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KR102579246B1 - HIV gp120을 표적화하는 항체 및 사용 방법 - Google Patents

HIV gp120을 표적화하는 항체 및 사용 방법 Download PDF

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KR102579246B1
KR102579246B1 KR1020217003050A KR20217003050A KR102579246B1 KR 102579246 B1 KR102579246 B1 KR 102579246B1 KR 1020217003050 A KR1020217003050 A KR 1020217003050A KR 20217003050 A KR20217003050 A KR 20217003050A KR 102579246 B1 KR102579246 B1 KR 102579246B1
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마그들레느 에스. 훙
마누 칸워
크레이그 에스. 페이스
더그 레더
매튜 로베르트 슈나우어
로레다나 세라피니
헤더 테레사 스티븐슨
네이션 디. 톰슨
헬렌 유
수에 장
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

HIV gp120에 결합하고 HIV를 중화시키는 항체가 개시된다. 또한, 이러한 항체를 단독으로 사용하거나 또는 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 다른 치료제와 조합하여 사용하는 방법이 개시된다.

Description

HIV gp120을 표적화하는 항체 및 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 7월 3일에 출원된 미국 가출원 번호 62/693,642 및 2019년 2월 25일에 출원된 미국 가출원 번호 62/810,191의 35 U.S.C. § 119(e) 하의 이익을 주장하며, 이들 가출원은 모든 목적을 위해 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출되었고 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는 서열 목록을 함유한다. 2019년 6월 10일에 창출된, 상기 ASCII 카피는 1232_P2F_SL.txt로 명명되고 그 크기가 899,216 바이트이다.
분야
본 개시내용은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 항체 및 그의 항원-결합 단편에 관한 것이다.
인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염 및 관련 질환은 전 세계적으로 주요 공중 보건 문제이다. HIV 감염에 대해 가장 최근에 승인된 요법은 바이러스 리버스 트랜스크립타제, 프로테아제 효소 및 인테그라제를 표적화한다. 그러나 이러한 기존 약물에 대한 HIV의 내성, 장기적인 독성, 및 환자의 일일 투약 레지멘에 대한 준수 부족이 이들 요법과 연관이 있어 왔다. 따라서, 치료 용도에 적합한 유리한 특성을 가진 새로운 항-HIV 항체를 발견하고 개발하는 것이 중요하다.
WO 2012/158948에는 HIV에 감염된 공여자의 기억 B 세포로부터 유래된 인간 항-HIV 항체가 기재되어 있으며, 이는 복수 개의 클레이드로부터의 HIV-1 종에 의한 감염을 억제할 수 있다. 항-HIV 항체는 또한 예를 들어, WO 2005/058963, WO 2013/090644, WO 2014/063059 및 EP 0690132B1에 개시되어 있다. 항체의 치료 용도는 환자 내 바이러스 적용범위, 약동학, 다중특이성 및 다른 특성으로 인해 제한될 수 있다. 따라서, 치료 용도를 위한 새로운 항-HIV 항체가 필요하다.
본 개시내용은 HIV를 치료 또는 예방하기 위한 조성물을 제공한다. 보다 구체적으로, 본원에는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 외피 (Env) 당단백질 gp120 (gp120)에 결합하는 항체가 제공된다. 본 개시내용은 광범위 중화 항-HIV 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한 항-HIV 항체 및 그의 항원-결합 단편, 이러한 항체 및 그의 단편을 함유하는 제약 조성물, 및 HIV 감염의 치료 및 예방에 있어서 이들 항체 및 그의 단편을 사용하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 인간 면역결핍 바이러스-1 (HIV-1) 외피 당단백질 gp120에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 이러한 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 (VH) 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 VH 및 경쇄 가변 영역 (VL) CDR을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH CDR 및 VL CDR은 서열식별번호(SEQ ID NO): 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각; 서열식별번호: 159, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각; 서열식별번호: 137, 160, 139, 140, 141, 및 142 각각; 서열식별번호: 137, 161, 139, 140, 141, 및 142 각각; 서열식별번호: 137, 162, 139, 140, 141, 및 142 각각; 서열식별번호: 137, 163, 139, 140, 141, 및 142 각각; 서열식별번호: 137, 138, 164, 140, 141, 및 142 각각; 서열식별번호: 159, 138, 164, 140, 141, 및 142 각각; 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 165, 및 142 각각; 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 166, 및 142 각각; 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 167, 및 142 각각; 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 168, 및 142 각각; 서열식별번호: 137, 138, 154, 140, 141, 및 142 각각, 또는 서열식별번호: 137, 138, 139, 570, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는다. 일부 경우에, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 74a, 74b, 74c, 및 74d (카바트 넘버링)에 상응하는 위치에서의 VH의 프레임워크 영역 3 (FR3)에 서열식별번호: 453 또는 서열식별번호: 627에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH CDR 및 VL CDR은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 가지며, 여기서 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 74a, 74b, 74c, 및 74d (카바트 넘버링)에 상응하는 위치에서의 VH의 프레임워크 영역 3 (FR3)에 서열식별번호: 627에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 하기 아미노산 서열: RVSLTRHASWDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR (서열식별번호: 628) 또는 RVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR (서열식별번호: 629)을 포함하는 VH의 FR3을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 하기 아미노산 서열: RVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR (서열식별번호: 629)을 포함하는 VH의 FR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH CDR 및 VL CDR은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 가지며, 여기서 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 하기 아미노산 서열: RVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR (서열식별번호: 629)을 포함하는 VH의 FR3을 포함한다.
또 다른 측면에서, VH CDR 및 VL CDR은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각; 또는 서열식별번호: 153, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는다. 특정 경우에, 이러한 항체의 VH는 하기 중 하나 이상을 갖는다: 위치 3에서의 히스티딘, 위치 5에서의 세린, 위치 72에서의 글루타민, 위치 76에서의 티로신, 위치 82c에서의 발린, 위치 89에서의 이소류신 (카바트에 따른 위치 넘버링). 특정 경우에, 이러한 항체의 VL은 하기 중 하나 이상을 갖는다: 위치 14에서의 아르기닌, 위치 60에서의 알라닌, 위치 83에서의 발린, 및 위치 98에서의 이소류신 (카바트에 따른 위치 넘버링). 일부 경우에, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 74a, 74b, 74c, 및 74d (카바트 넘버링)에 상응하는 위치에서의 VH의 프레임워크 영역 3 (FR3)에 서열식별번호: 453 또는 서열식별번호: 627에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 하기 아미노산 서열: RVSLTRHASWDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR (서열식별번호: 628) 또는 RVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR (서열식별번호: 629)을 포함하는 VH의 FR3을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 하기 아미노산 서열: RVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR (서열식별번호: 629)을 포함하는 VH의 FR3을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 74a, 74b, 74c, 및 74d (카바트 넘버링)에 상응하는 위치에서의 VH의 프레임워크 영역 3 (FR3)에 서열식별번호: 627에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 하기 아미노산 서열: RVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR (서열식별번호: 629)을 포함하는 VH의 FR3을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 하기 아미노산 서열: RVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR (서열식별번호: 629)을 포함하는 VH의 FR3을 포함하고, 서열식별번호: 278에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 서열식별번호: 477에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VH 및 서열식별번호: 278에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VL을 포함하고, 하기 아미노산 서열: RVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR (서열식별번호: 629)을 포함하는 VH의 FR3을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 서열식별번호: 477에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VH를 포함하고, 하기 아미노산 서열: RVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR (서열식별번호: 629)을 포함하는 VH의 FR3을 포함하고, 서열식별번호: 278에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
전술한 항체는 표시된 위치 (카바트에 따른 위치 넘버링)에서의 하기 아미노산: 위치 5에서의 발린, 위치 10에서의 글루탐산, 위치 12에서의 리신, 위치 23에서의 리신, 위치 28에서의 아스파라긴, 위치 30에서의 아르기닌, 위치 32에서의 티로신, 위치 68에서의 트레오닌, 위치 69에서의 메티오닌, 위치 72에서의 히스티딘, 위치 76에서의 페닐알라닌, 위치 78에서의 알라닌, 위치 82a에서의 세린, 위치 82b에서의 아르기닌, 위치 89에서의 트레오닌, 위치 99에서의 티로신, 위치 105에서의 글루타민, 또는 위치 108에서의 메티오닌 중 하나 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18개)을 갖는 VH를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체는 표시된 위치 (카바트에 따른 위치 넘버링)에서의 하기 아미노산: 위치 28에서의 아스파라긴, 위치 30에서의 아르기닌, 위치 32에서의 티로신, 위치 72에서의 히스티딘 및 위치 99에서의 티로신 (예를 들어, 위치 28에서의 아스파라긴, 위치 30에서의 아르기닌, 위치 32에서의 티로신, 위치 73에서의 히스티딘 및 위치 98에서의 티로신, 여기서 아미노산 위치는 서열식별번호: 477에 대한 것임)을 갖는 VH를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 표시된 위치 (카바트에 따른 위치 넘버링)에서의 하기 아미노산: 위치 28에서의 아스파라긴, 위치 30에서의 아르기닌, 위치 32에서의 티로신, 위치 72에서의 히스티딘 및 위치 99에서의 티로신 (예를 들어, 위치 28에서의 아스파라긴, 위치 30에서의 아르기닌, 위치 32에서의 티로신, 위치 73에서의 히스티딘 및 위치 98에서의 티로신, 여기서 아미노산 위치는 서열식별번호: 477에 대한 것임)을 갖는 VH를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 표시된 위치 (카바트에 따른 위치 넘버링)에서의 하기 아미노산: 위치 28에서의 아스파라긴, 위치 30에서의 아르기닌, 위치 32에서의 티로신, 위치 72에서의 히스티딘, 위치 74a에서의 페닐알라닌 및 위치 99에서의 티로신 (예를 들어, 위치 28에서의 아스파라긴, 위치 30에서의 아르기닌, 위치 32에서의 티로신, 위치 73에서의 히스티딘, 위치 76에서의 페닐알라닌 및 위치 98에서의 티로신, 여기서 아미노산 위치는 서열식별번호: 477에 대한 것임)을 갖는 VH를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 서열식별번호: 477에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VH 및 서열식별번호: 278에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VL을 포함하고, 표시된 위치 (카바트에 따른 위치 넘버링)에서의 하기 아미노산: 위치 28에서의 아스파라긴, 위치 30에서의 아르기닌, 위치 32에서의 티로신, 위치 72에서의 히스티딘 및 위치 99에서의 티로신 (예를 들어, 위치 28에서의 아스파라긴, 위치 30에서의 아르기닌, 위치 32에서의 티로신, 위치 73에서의 히스티딘 및 위치 98에서의 티로신, 여기서 아미노산 위치는 서열식별번호: 477에 대한 것임)을 갖는 VH를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 서열식별번호: 477에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VH 및 서열식별번호: 278에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VL을 포함하고, 표시된 위치 (카바트에 따른 위치 넘버링)에서의 하기 아미노산: 위치 28에서의 아스파라긴, 위치 30에서의 아르기닌, 위치 32에서의 티로신, 위치 72에서의 히스티딘, 위치 74a에서의 페닐알라닌 및 위치 99에서의 티로신 (예를 들어, 위치 28에서의 아스파라긴, 위치 30에서의 아르기닌, 위치 32에서의 티로신, 위치 73에서의 히스티딘, 위치 76에서의 페닐알라닌 및 위치 98에서의 티로신, 여기서 아미노산 위치는 서열식별번호: 477에 대한 것임)을 갖는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, VL은 표시된 위치 (카바트에 따른 위치 넘버링)에서의 하기 아미노산: 위치 18에서의 아르기닌, 위치 39에서의 리신, 위치 40에서의 프롤린, 위치 56에서의 트레오닌, 위치 65에서의 세린, 위치 72에서의 트레오닌, 위치 76에서의 세린, 위치 77에서의 세린, 위치 99에서의 트레오닌, 위치 99에서의 글리신, 위치 103에서의 아스파라긴, 또는 위치 106에서의 이소류신 중 하나 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개)을 포함한다. 다른 실시양태에서, VL은 표시된 위치 (카바트에 따른 위치 넘버링)에서의 하기 아미노산: 위치 18에서의 아르기닌, 위치 19에서의 알라닌, 위치 65에서의 세린, 위치 72에서의 트레오닌 또는 히스티딘, 위치 74에서의 리신, 위치 76에서의 세린, 위치 77에서의 세린, 위치 98에서의 페닐알라닌, 또는 위치 99에서의 글리신 중 하나 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개)을 포함한다. 특정 실시양태에서, VL은 위치 19 (카바트 넘버링)에서의 알라닌을 포함한다. 또한 다른 실시양태에서, VH는 표시된 위치 (카바트에 따른 위치 넘버링)에서의 하기 아미노산: 위치 72에서의 히스티딘, 위치 76에서의 페닐알라닌, 또는 위치 74a에서의 페닐알라닌 중 하나 이상을 포함한다. 다른 실시양태에서, VL은 표시된 위치 (카바트에 따른 위치 넘버링)에서의 하기 아미노산: 위치 18에서의 아르기닌, 위치 19에서의 알라닌, 위치 65에서의 세린, 위치 72에서의 트레오닌, 위치 76에서의 세린, 위치 77에서의 세린, 위치 98에서의 페닐알라닌, 또는 위치 99에서의 글리신 중 하나 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 서열식별번호: 477에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VH 및 서열식별번호: 278에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VL을 포함하고, 표시된 위치 (카바트에 따른 위치 넘버링)에서의 하기 아미노산: 위치 28에서의 아스파라긴, 위치 30에서의 아르기닌, 위치 32에서의 티로신, 위치 72에서의 히스티딘, 위치 76에서의 페닐알라닌, 및 위치 74a에서의 페닐알라닌, 및 위치 99에서의 티로신 (예를 들어, 위치 28에서의 아스파라긴, 위치 30에서의 아르기닌, 위치 32에서의 티로신, 위치 73에서의 히스티딘, 위치 76에서의 페닐알라닌 및 위치 98에서의 티로신, 여기서 아미노산 위치는 서열식별번호: 477에 대한 것임)을 갖는 VH를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 서열식별번호: 477에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VH 및 서열식별번호: 278에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VL을 포함하고, 위치 19 (카바트 넘버링)에서의 알라닌을 갖는 VL을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 서열식별번호: 477에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VH 및 서열식별번호: 278에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VL을 포함하고, 표시된 위치 (카바트에 따른 위치 넘버링)에서의 하기 아미노산: 위치 28에서의 아스파라긴, 위치 30에서의 아르기닌, 위치 32에서의 티로신, 위치 72에서의 히스티딘, 위치 76에서의 페닐알라닌, 및 위치 74a에서의 페닐알라닌, 및 위치 99에서의 티로신을 갖는 VH를 포함하고, 표시된 위치 (카바트에 따른 위치 넘버링)에서의 하기 아미노산: 위치 19에서의 알라닌을 갖는 VL를 포함한다.
특정 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 332 내지 342 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 항체는 인간 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 인간 IgG1 Fc 영역은 IgG1m17 (서열식별번호: 348)이다.
전술한 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (EU 넘버링에 따라 넘버링된 위치): (i) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 236에서의 알라닌, 위치 330에서의 류신; (ii) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린; (iii) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 236에서의 알라닌, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린; (iv) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 330에서의 류신, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린; (v) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 236에서의 알라닌, 위치 330에서의 류신, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린; 또는 (vi) 위치 243에서의 류신, 위치 292에서의 프롤린, 위치 300에서의 류신, 위치 305에서의 이소류신, 위치 396에서의 류신, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린을 포함하는 인간 IgG1 Fc 영역을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (EU 넘버링에 따라 넘버링된 위치): 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 236에서의 알라닌, 위치 330에서의 류신, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린을 포함하는 인간 IgG1 Fc 영역을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 인간 IgG1 Fc 영역을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, (EU 넘버링에 따라 넘버링된 위치): 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 236에서의 알라닌, 위치 330에서의 류신, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린을 포함하는 인간 IgG1 Fc 영역을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 서열식별번호: 477에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VH 및 서열식별번호: 278에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VL을 포함하며, 인간 IgG1 Fc 영역을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 서열식별번호: 477에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VH 및 서열식별번호: 278에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VL을 포함하고, (EU 넘버링에 따라 넘버링된 위치): 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 236에서의 알라닌, 위치 330에서의 류신, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린을 포함하는 인간 IgG1 Fc 영역을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체는 인간 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 경우에, 인간 카파 경쇄 불변 영역은 Km3 (서열식별번호: 351)이다. 특정 실시양태에서, 인간 카파 경쇄 불변 영역은 Km3 (서열식별번호: 351)이다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 인간 카파 경쇄 불변 영역 Km3 (서열식별번호: 351)을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 서열식별번호: 477에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VH 및 서열식별번호: 278에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VL을 포함하며, 인간 카파 경쇄 불변 영역 Km3 (서열식별번호: 351)을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 서열식별번호: 477에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VH 및 서열식별번호: 278에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VL을 포함하고, (EU 넘버링에 따라 넘버링된 위치): 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 236에서의 알라닌, 위치 330에서의 류신, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린을 포함하는 인간 IgG1 Fc 영역, 및 인간 카파 경쇄 불변 영역 Km3 (서열식별번호: 351)을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 다른 항-HIV 항체, 예컨대 항체 A와 비교하여 개선되거나, 연장되거나, 증강되거나 또는 증가된, 포유동물 (예를 들어, 비-인간 영장류, 인간)에서의 혈청 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 적어도 약 3일, 예를 들어, 적어도 약 4일, 적어도 약 5일, 적어도 약 6일, 적어도 약 7일, 적어도 약 8일, 적어도 약 9일, 적어도 약 10일, 적어도 약 12일, 적어도 약 14일, 적어도 약 16일, 적어도 약 18일, 적어도 약 20일, 적어도 약 21일, 적어도 약 24일, 적어도 약 28일, 적어도 약 30일, 또는 그 초과의 인간에서의 혈청 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 다른 항-HIV 항체, 예컨대 항체 A와 비교하여 개선되거나, 증강되거나 또는 증가된, HIV-감염된 세포의 사멸 효능을 갖는다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 다른 항-HIV 항체, 예컨대 항체 A와 비교하여 개선되거나, 연장되거나, 증강되거나 또는 증가된, 포유동물 (예를 들어, 비-인간 영장류, 인간)에서의 혈청 반감기를 갖는다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 다른 항-HIV 항체, 예컨대 항체 A와 비교하여 개선되거나, 증강되거나 또는 증가된, HIV-감염된 세포의 사멸 효능을 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 HIV-1 외피 당단백질 gp120에 결합하는 항체를 제공한다. 항체는 VH CDR 1-3을 포함하는 VH 및 VL CDR 1-3을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각; 또는 서열식별번호: 153, 138, 154, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는다. 항체는 (EU 넘버링에 따라 넘버링된 위치): (i) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 236에서의 알라닌, 위치 330에서의 류신; (ii) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린; (iii) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 236에서의 알라닌, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린; (iv) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 330에서의 류신, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린; (v) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 236에서의 알라닌, 위치 330에서의 류신, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린; 또는 (vi) 위치 243에서의 류신, 위치 292에서의 프롤린, 위치 300에서의 류신, 위치 305에서의 이소류신, 위치 396에서의 류신, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린을 포함하는 인간 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 VH CDR 1-3을 포함하는 VH 및 VL CDR 1-3을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 가지며, 여기서 항체는 (EU 넘버링에 따라 넘버링된 위치): 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 236에서의 알라닌, 위치 330에서의 류신, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린을 포함하는 인간 IgG1 Fc 영역을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체는 위치 19 (카바트 넘버링)에서의 알라닌을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 74a, 74b, 74c, 및 74d (카바트 넘버링)에 상응하는 위치에서의 VH의 프레임워크 영역 3 (FR3)에 서열식별번호: 453 또는 서열식별번호: 627에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 74a, 74b, 74c, 및 74d (카바트 넘버링)에 상응하는 위치에서의 VH의 프레임워크 영역 3 (FR3)에 서열식별번호: 627에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 하기 아미노산 서열: RVSLTRHASWDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR (서열식별번호: 628) 또는 RVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR (서열식별번호: 629)을 포함하는 VH의 FR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 하기 아미노산 서열: RVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR (서열식별번호: 629)을 포함하는 VH의 FR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 332 내지 342 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 항체는 서열식별번호: 182 및 223 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 VL을 포함한다. 일부 경우에, 항체는 서열식별번호: 220 및 276 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 VL을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 477 및 278 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 VL을 포함한다. 다른 실시양태에서, 인간 IgG1 Fc 영역은 IgG1m17 (서열식별번호: 348)이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 경우에, 인간 카파 경쇄 불변 영역은 Km3 (서열식별번호: 351)이다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 다른 항-HIV 항체, 예컨대 항체 A 및/또는 항체 B와 비교하여 개선되거나, 연장되거나, 증강되거나 또는 증가된, 포유동물 (예를 들어, 비-인간 영장류, 인간)에서의 혈청 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 적어도 약 3일, 예를 들어, 적어도 약 4일, 적어도 약 5일, 적어도 약 6일, 적어도 약 7일, 적어도 약 8일, 적어도 약 9일, 적어도 약 10일, 적어도 약 12일, 적어도 약 14일, 적어도 약 16일, 적어도 약 18일, 적어도 약 20일, 적어도 약 21일, 적어도 약 24일, 적어도 약 28일, 적어도 약 30일, 또는 그 초과의 인간에서의 혈청 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체는 다른 항-HIV 항체, 예컨대 항체 A 및/또는 항체 B와 비교하여 개선되거나, 증가되거나 또는 증강된, HIV-감염된 세포의 사멸 효능을 갖는다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하며, 여기서 항체는 (EU 넘버링에 따라 넘버링된 위치): 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린을 포함하는 인간 IgG1 Fc 영역을 포함하고, 다른 항-HIV 항체, 예컨대 항체 A 및/또는 항체 B와 비교하여 개선되거나, 연장되거나, 증강되거나 또는 증가된, 포유동물 (예를 들어, 비-인간 영장류, 인간)에서의 혈청 반감기를 갖는다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하며, 여기서 항체는 (EU 넘버링에 따라 넘버링된 위치): 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 236에서의 알라닌, 위치 330에서의 류신을 포함하는 인간 IgG1 Fc 영역을 포함하고, 다른 항-HIV 항체, 예컨대 항체 A 및/또는 항체 B와 비교하여 개선되거나, 증강되거나 또는 증가된, HIV-감염된 세포의 사멸 효능을 갖는다.
또한 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 VH 및 VL은 각각: (1) 서열식별번호: 184 및 223; (2) 서열식별번호: 185 및 223; (3) 서열식별번호: 182 및 225; (4) 서열식별번호: 185 및 225; (5) 서열식별번호: 186 및 223; (6) 서열식별번호: 187 및 223; (7) 서열식별번호: 188 및 223; (8) 서열식별번호: 189 및 223; (9) 서열식별번호: 190 및 223; (10) 서열식별번호: 191 및 223; (11) 서열식별번호: 192 및 223; (12) 서열식별번호: 193 및 223; (13) 서열식별번호: 194 및 223; (14) 서열식별번호: 195 및 223; (15) 서열식별번호: 196 및 223; (16) 서열식별번호: 197 및 223; (17) 서열식별번호: 198 및 223; (18) 서열식별번호: 199 및 223; (19) 서열식별번호: 200 및 223; (20) 서열식별번호: 201 및 223; (21) 서열식별번호: 202 및 223; (22) 서열식별번호: 203 및 223; (23) 서열식별번호: 204 및 223; (24) 서열식별번호: 205 및 223; (25) 서열식별번호: 206 및 223; (26) 서열식별번호: 207 및 223; (27) 서열식별번호: 208 및 223; (28) 서열식별번호: 209 및 223; (29) 서열식별번호: 182 및 226; (30) 서열식별번호: 182 및 227; (31) 서열식별번호: 182 및 229; (32) 서열식별번호: 182 및 230; (33) 서열식별번호: 182 및 231; (34) 서열식별번호: 182 및 232; (35) 서열식별번호: 182 및 233; (36) 서열식별번호: 182 및 234; (37) 서열식별번호: 182 및 235; (38) 서열식별번호: 182 및 236; (39) 서열식별번호: 182 및 237; (40) 서열식별번호: 182 및 238; (41) 서열식별번호: 182 및 239; (42) 서열식별번호: 182 및 240; (43) 서열식별번호: 182 및 241; (44) 서열식별번호: 182 및 242; (45) 서열식별번호: 182 및 243; (46) 서열식별번호: 182 및 244; (47) 서열식별번호: 182 및 245; (48) 서열식별번호: 182 및 246; (49) 서열식별번호: 182 및 247; (50) 서열식별번호: 182 및 248; (51) 서열식별번호: 182 및 249; (52) 서열식별번호: 182 및 250; (53) 서열식별번호: 182 및 251; (54) 서열식별번호: 182 및 252; (55) 서열식별번호: 182 및 253; (56) 서열식별번호: 210 및 238; (57) 서열식별번호: 211 및 238; (58) 서열식별번호: 212 및 238; (59) 서열식별번호: 210 및 240; (60) 서열식별번호: 211 및 240; (61) 서열식별번호: 212 및 240; (62) 서열식별번호: 213 및 223; (63) 서열식별번호: 214 및 223; (64) 서열식별번호: 215 및 223; (65) 서열식별번호: 216 및 223; (66) 서열식별번호: 217 및 223; (67) 서열식별번호: 218 및 223; (68) 서열식별번호: 182 및 254; (69) 서열식별번호: 213 및 254; (70) 서열식별번호: 214 및 254; (71) 서열식별번호: 215 및 254; (72) 서열식별번호: 216 및 254; (73) 서열식별번호: 217 및 254; (74) 서열식별번호: 218 및 254; (75) 서열식별번호: 182 및 255; (76) 서열식별번호: 213 및 255; (77) 서열식별번호: 214 및 255; (78) 서열식별번호: 215 및 255; (79) 서열식별번호: 216 및 255; (80) 서열식별번호: 217 및 255; (81) 서열식별번호: 218 및 255; (82) 서열식별번호: 182 및 256; (83) 서열식별번호: 213 및 256; (84) 서열식별번호: 214 및 256; (85) 서열식별번호: 215 및 256; (86) 서열식별번호: 216 및 256; (87) 서열식별번호: 217 및 256; (88) 서열식별번호: 218 및 256; (89) 서열식별번호: 182 및 257; (90) 서열식별번호: 213 및 257; (91) 서열식별번호: 214 및 257; (92) 서열식별번호: 215 및 257; (93) 서열식별번호: 216 및 257; (94) 서열식별번호: 217 및 257; (95) 서열식별번호: 218 및 257; (96) 서열식별번호: 182 및 258; (97) 서열식별번호: 213 및 258; (98) 서열식별번호: 214 및 258; (99) 서열식별번호: 215 및 258; (100) 서열식별번호: 216 및 258; (101) 서열식별번호: 217 및 258; (102) 서열식별번호: 218 및 258; (103) 서열식별번호: 182 및 259; (104) 서열식별번호: 213 및 259; (105) 서열식별번호: 214 및 259; (106) 서열식별번호: 215 및 259; (107) 서열식별번호: 216 및 259; (108) 서열식별번호: 217 및 259; (109) 서열식별번호: 218 및 259; (110) 서열식별번호: 182 및 260; (111) 서열식별번호: 182 및 261; (112) 서열식별번호: 182 및 262; (113) 서열식별번호: 182 및 263; (114) 서열식별번호: 182 및 264; (115) 서열식별번호: 182 및 265; (116) 서열식별번호: 182 및 266; (117) 서열식별번호: 182 및 267; (118) 서열식별번호: 182 및 268; (119) 서열식별번호: 182 및 269; (120) 서열식별번호: 182 및 270; (121) 서열식별번호: 182 및 271; (122) 서열식별번호: 182 및 272; (123) 서열식별번호: 219 및 273; (124) 서열식별번호: 191 및 274; (125) 서열식별번호: 182 및 275; (126) 서열식별번호: 220 및 277; (127) 서열식별번호: 182 및 278; (128) 서열식별번호: 182 및 279; (129) 서열식별번호: 182 및 280; (130) 서열식별번호: 182 및 281; (131) 서열식별번호: 182 및 282; (132) 서열식별번호: 221 및 228; (133) 서열식별번호: 221 및 283; (134) 서열식별번호: 182 및 284; (135) 서열식별번호: 221 및 285; (136) 서열식별번호: 182 및 286; (137) 서열식별번호: 221 및 287; (138) 서열식별번호: 221 및 288; (139) 서열식별번호: 221 및 289; (140) 서열식별번호: 182 및 290; (141) 서열식별번호: 221 및 291; (142) 서열식별번호: 182 및 292; (143) 서열식별번호: 221 및 293; (144) 서열식별번호: 221 및 294; (145) 서열식별번호: 221 및 295; (146) 서열식별번호: 182 및 296; (147) 서열식별번호: 221 및 297; (148) 서열식별번호: 182 및 298; (149) 서열식별번호: 221 및 299; (150) 서열식별번호: 221 및 300; (151) 서열식별번호: 221 및 301; (152) 서열식별번호: 182 및 302; (153) 서열식별번호: 221 및 303; (154) 서열식별번호: 182 및 304; (155) 서열식별번호: 221 및 305; (156) 서열식별번호: 182 및 306; (157) 서열식별번호: 182 및 307; (158) 서열식별번호: 182 및 308; (159) 서열식별번호: 182 및 309; (160) 서열식별번호: 220 및 310; (161) 서열식별번호: 220 및 311; (162) 서열식별번호: 182 및 228; (163) 서열식별번호: 465 및 276; (164) 서열식별번호: 466 및 276; (166) 서열식별번호: 182 및 479; (167) 서열식별번호: 465 및 479; (168) 서열식별번호: 466 및 479; (169) 서열식별번호: 182 및 480; (170) 서열식별번호: 465 및 480; (171) 서열식별번호: 466 및 480; (172) 서열식별번호: 182 및 481; (173) 서열식별번호: 182 및 482; (174) 서열식별번호: 465 및 482; (175) 서열식별번호: 466 및 482; (176) 서열식별번호: 182 및 483; (177) 서열식별번호: 182 및 484; (178) 서열식별번호: 465 및 484; (179) 서열식별번호: 466 및 484; (180) 서열식별번호: 182 및 485; (181) 서열식별번호: 182 및 486; (182) 서열식별번호: 465 및 486; (183) 서열식별번호: 466 및 486; (184) 서열식별번호: 182 및 487; (185) 서열식별번호: 182 및 488; (186) 서열식별번호: 465 및 488; (187) 서열식별번호: 466 및 488; (188) 서열식별번호: 182 및 489; (189) 서열식별번호: 465 및 489; (190) 서열식별번호: 466 및 489; (191) 서열식별번호: 182 및 491; (192) 서열식별번호: 465 및 491; (193) 서열식별번호: 466 및 491; (194) 서열식별번호: 182 및 492; (195) 서열식별번호: 465 및 492; (196) 서열식별번호: 466 및 492; (197) 서열식별번호: 182 및 493; (198) 서열식별번호: 182 및 494; (199) 서열식별번호: 465 및 494; (200) 서열식별번호: 466 및 494; (201) 서열식별번호: 182 및 277; (202) 서열식별번호: 465 및 277; (203) 서열식별번호: 466 및 277; (204) 서열식별번호: 182 및 495; (205) 서열식별번호: 465 및 495; (206) 서열식별번호: 466 및 495; (207) 서열식별번호: 182 및 496; (208) 서열식별번호: 465 및 496; (209) 서열식별번호: 466 및 496; (210) 서열식별번호: 182 및 497; (211) 서열식별번호: 465 및 497; (212) 서열식별번호: 466 및 497; (213) 서열식별번호: 182 및 498; (214) 서열식별번호: 182 및 499; (215) 서열식별번호: 465 및 499; (216) 서열식별번호: 466 및 499; (217) 서열식별번호: 182 및 500; (218) 서열식별번호: 182 및 501; (219) 서열식별번호: 465 및 501; (220) 서열식별번호: 466 및 501; (221) 서열식별번호: 182 및 502; (222) 서열식별번호: 182 및 503; (223) 서열식별번호: 182 및 504; (224) 서열식별번호: 182 및 505; (225) 서열식별번호: 182 및 506; (226) 서열식별번호: 182 및 507; (227) 서열식별번호: 182 및 508; (228) 서열식별번호: 182 및 509; (229) 서열식별번호: 182 및 510; (230) 서열식별번호: 182 및 511; (231) 서열식별번호: 182 및 512; (232) 서열식별번호: 182 및 513; (233) 서열식별번호: 182 및 514; (234) 서열식별번호: 182 및 515; (235) 서열식별번호: 467 및 223; (236) 서열식별번호: 468 및 223; (237) 서열식별번호: 469 및 223; (238) 서열식별번호: 470 및 223; (239) 서열식별번호: 471 및 223; (240) 서열식별번호: 472 및 223; (241) 서열식별번호: 473 및 223; (242) 서열식별번호: 474 및 223; (243) 서열식별번호: 475 및 223; (244) 서열식별번호: 476 및 223; (245) 서열식별번호: 182 및 516; (246) 서열식별번호: 182 및 276; (247) 서열식별번호: 182 및 569; (248) 서열식별번호: 477 및 223; (249) 서열식별번호: 477 및 278; (250) 서열식별번호: 477 및 292; 또는 (251) 서열식별번호: 478 및 276에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, VH 및 VL은 서열식별번호: 182 및 275 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, VH 및 VL은 서열식별번호: 182 및 278 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 서열식별번호: 182 및 223 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, VH 및 VL은 서열식별번호: 182 및 292 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, VH 및 VL은 서열식별번호: 465 및 276 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, VH 및 VL은 서열식별번호: 466 및 276 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, VH 및 VL은 서열식별번호: 182 및 491 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 서열식별번호: 465 및 491 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, VH 및 VL은 서열식별번호: 466 및 491 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, VH 및 VL은 서열식별번호: 182 및 493 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 서열식별번호: 220 및 276 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, VH 및 VL은 서열식별번호: 182 및 516 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, VH 및 VL은 서열식별번호: 182 및 276 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, VH 및 VL은 서열식별번호: 182 및 569 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 서열식별번호: 477 및 223 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 서열식별번호: 477 및 278 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 서열식별번호: 477 및 292 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, VH 및 VL은 서열식별번호: 478 및 276 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 181-221 및 465-478로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 VH 및 서열식별번호: 222-311, 479-516 및 569로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 477에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VH 및 서열식별번호: 278에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 인간 IgG1 Fc 영역을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 인간 IgG1 Fc 영역은 IgG1m17 (서열식별번호: 348)이다. 특정 실시양태에서, 항체는 (EU 넘버링에 따라 넘버링된 위치): (i) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 236에서의 알라닌, 위치 330에서의 류신; (ii) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린; (iii) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 236에서의 알라닌, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린; (iv) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 330에서의 류신, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린; (v) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 236에서의 알라닌, 위치 330에서의 류신, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린; 또는 (vi) 위치 243에서의 류신, 위치 292에서의 프롤린, 위치 300에서의 류신, 위치 305에서의 이소류신, 위치 396에서의 류신, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린을 포함하는 인간 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 경우에, 인간 카파 경쇄 불변 영역은 Km3 (서열식별번호: 351)이다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 다른 항-HIV 항체, 예컨대 항체 A 및/또는 항체 B와 비교하여 개선되거나, 연장되거나, 증강되거나 또는 증가된, 포유동물 (예를 들어, 비-인간 영장류, 인간)에서의 혈청 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편는 적어도 약 3일, 예를 들어, 적어도 약 4일, 적어도 약 5일, 적어도 약 6일, 적어도 약 7일, 적어도 약 8일, 적어도 약 9일, 적어도 약 10일, 적어도 약 12일, 적어도 약 14일, 적어도 약 16일, 적어도 약 18일, 적어도 약 20일, 적어도 약 21일, 적어도 약 24일, 적어도 약 28일, 적어도 약 30일, 또는 그 초과의 인간에서의 혈청 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 다른 항-HIV 항체, 예컨대 항체 A 및/또는 항체 B와 비교하여 개선되거나, 증강되거나 또는 증가된, HIV-감염된 세포의 사멸 효능을 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체를 제공하며, 여기서 중쇄 및 경쇄는 표 X 및 XI 각각에 제시된 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄는 서열식별번호: 2 및 49 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄는 서열식별번호: 2 및 100 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄는 서열식별번호: 42 및 101 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄는 서열식별번호: 2 및 103 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄는 서열식별번호: 2 및 117 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄는 서열식별번호: 517 및 101 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄는 서열식별번호: 518 및 101 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄는 서열식별번호: 2 및 542 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄는 서열식별번호: 517 및 542 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄는 서열식별번호: 518 및 542 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄는 서열식별번호: 2 및 544 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄는 서열식별번호: 2 및 567 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄는 서열식별번호: 2 및 568 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄는 서열식별번호: 529 및 49 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄는 서열식별번호: 529 및 103 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄는 서열식별번호: 529 및 117 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄는 서열식별번호: 530 및 101 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 1-47 및 517-530으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 중쇄 (HC) 및 서열식별번호: 48-136 및 531-567로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 경쇄 (LC)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 529에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 중쇄 (HC) 및 서열식별번호: 103에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 경쇄 (LC)를 포함한다. 일부 실시양태에서, VL 내의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 그 초과의 N-연결된 글리코실화 부위가 시알릴화된다. 일부 실시양태에서, VL 내의 N-연결된 글리코실화 부위는 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 그 초과의 시알산 점유율 (예를 들어, 1개 또는 2개의 말단 시알산 잔기를 포함하는 글리칸)을 갖는다.
관련 측면에서, 인간 면역결핍 바이러스-1 (HIV-1) 외피 당단백질 gp120에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로서, (i) 중쇄 가변 영역 (VH) 상보성 결정 영역 1-3 (CDR 1-3)을 포함하는 VH 및 (ii) 경쇄 가변 영역 (VL) CDR 1-3을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3은 (i) 서열식별번호: 159, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각; (ii) 서열식별번호: 137, 160, 139, 140, 141, 및 142 각각; (iii) 서열식별번호: 137, 161, 139, 140, 141, 및 142 각각; (iv) 서열식별번호: 137, 162, 139, 140, 141, 및 142 각각; (v) 서열식별번호: 137, 163, 139, 140, 141, 및 142 각각; (vi) 서열식별번호: 137, 138, 164, 140, 141, 및 142 각각; (vii) 서열식별번호: 159, 138, 164, 140, 141, 및 142 각각; (viii) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 165, 및 142 각각; (ix) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 166, 및 142 각각; (x) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 167, 및 142 각각; (xi) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 168, 및 142 각각; (xii) 서열식별번호: 137, 138, 154, 140, 141, 및 142 각각, 또는 (xiii) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 가지며, 여기서 VL 내의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 그 초과의 N-연결된 글리코실화 부위가 시알릴화되는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 제공된다. 특정 실시양태에서, 인간 면역결핍 바이러스-1 (HIV-1) 외피 당단백질 gp120에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로서, (i) 중쇄 가변 영역 (VH) 상보성 결정 영역 1-3 (CDR 1-3)을 포함하는 VH 및 (ii) 경쇄 가변 영역 (VL) CDR 1-3을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 가지며, 여기서 VL 내의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 그 초과의 N-연결된 글리코실화 부위가 시알릴화되는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 제공된다. 특정 실시양태에서, 인간 면역결핍 바이러스-1 (HIV-1) 외피 당단백질 gp120에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로서, (i) 중쇄 가변 영역 (VH) 상보성 결정 영역 1-3 (CDR 1-3)을 포함하는 VH 및 (ii) 경쇄 가변 영역 (VL) CDR 1-3을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 가지며, 여기서 표시된 위치 (카바트에 따른 위치 넘버링)에서의 하기 아미노산: 위치 28에서의 아스파라긴, 위치 30에서의 아르기닌, 위치 32에서의 티로신, 위치 72에서의 히스티딘, 위치 76에서의 페닐알라닌, 및 위치 74a에서의 페닐알라닌, 및 위치 99에서의 티로신 (예를 들어, 위치 28에서의 아스파라긴, 위치 30에서의 아르기닌, 위치 32에서의 티로신, 위치 73에서의 히스티딘, 위치 76에서의 페닐알라닌 및 위치 98에서의 티로신, 여기서 아미노산 위치는 서열식별번호: 477에 대한 것임)을 갖는 VH를 포함하며, 여기서 VL 내의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 그 초과의 N-연결된 글리코실화 부위가 시알릴화되는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 제공된다. 일부 실시양태에서, VL 내의 N-연결된 글리코실화 부위는 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 그 초과의 시알산 점유율 (예를 들어, 1개 또는 2개의 말단 시알산 잔기)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 카바트 넘버링에 따른 VL 아미노산 위치 72에서의 아스파라긴 (N72)이 시알릴화된다. 일부 실시양태에서, VL 내의 시알릴화된 N-연결된 글리코실화 부위는 1 내지 5개의 시알산 잔기, 예를 들어, 1 내지 4개의 시알산 잔기, 예를 들어, 1 내지 3개의 시알산 잔기, 예를 들어, 1 내지 2개의 시알산 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, VL은 N-아세틸뉴라민산 (NANA)으로 시알릴화된다. 일부 실시양태에서, 시알산 잔기는 이중안테나형 구조로 존재한다. 일부 실시양태에서, 시알산 잔기는 복합 N-연결된 글리칸 구조로 존재한다. 일부 실시양태에서, 시알산 잔기는 혼성 N-연결된 글리칸 구조로 존재한다.
추가 측면에서, gp120에 결합하는 제1 항원 결합 아암으로서, (i) VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3; 또는 (ii) 청구항 1 내지 63 중 어느 한 항의 VH 및 VL을 포함하는 제1 항원 결합 아암; 및 제2 항원에 결합하는 제2 항원 결합 아암을 포함하는 이중특이적 항체가 제공된다. 특정 실시양태에서, gp120에 결합하는 제1 항원 결합 아암으로서, 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 바와 같은 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3을 포함하는 제1 항원 결합 아암; 및 제2 항원에 결합하는 제2 항원 결합 아암을 포함하는 이중특이적 항체가 제공된다. 특정 실시양태에서, gp120에 결합하는 제1 항원 결합 아암으로서, 서열식별번호: 477 및 278 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 VL을 포함하는 제1 항원 결합 아암; 및 제2 항원에 결합하는 제2 항원 결합 아암을 포함하는 이중특이적 항체가 제공된다. 일부 실시양태에서, 제2 항원은 CD3, FcγRI (CD64), FcγRII (CD32), FcγRIII (CD16); CD89, CCR5, CD4, gp41, 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1 (KIR3DL1), 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1 (KIR3DL1), 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1 (KIR2DL1), 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 2 (KIR2DL2), 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 3 (KIR2DL3), 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 C1 (KLRC1), 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 C2 (KLRC2), 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 C3 (KLRC3), 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 C4 (KLRC4), 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 D1 (KLRD1), 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 K1 (KLRK1), 자연 세포독성 촉발 수용체 3 (NCR3 또는 NKp30), 자연 세포독성 촉발 수용체 2 (NCR2 또는 NK-p44), 자연 세포독성 촉발 수용체 1 (NCR1 또는 NK-p46), CD226 (DNAM-1), 세포독성 및 조절 T 세포 분자 (CRTAM 또는 CD355), 시그널링 림프구성 활성화 분자 패밀리 구성원 1 (SLAMF1), CD48 (SLAMF2), 림프구 항원 9 (LY9 또는 SLAMF3), CD244 (2B4 또는 SLAMF4), CD84 (SLAMF5), SLAM 패밀리 구성원 6 (SLAMF6 또는 NTB-A), SLAM 패밀리 구성원 7 (SLAMF7 또는 CRACC), CD27 (TNFRSF7), 세마포린 4D (SEMA4D 또는 CD100), 및 CD160 (NK1), 및 gp120의 제2 에피토프로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용은 또한, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 HIV 감염을 치료하기 위한 제2 작용제 (예를 들어, 하나 이상의 부가의 작용제)를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 제약 조성물은 잠복 역전 작용제 (LRA) 또는 면역자극제, 예를 들어, 톨-유사 수용체 (TLR)의 효능제, 예를 들어, TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, 및/또는 TLR10의 효능제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, LRA는 TLR7 효능제 또는 TLR8 효능제이다. 특정 경우에, TLR7 효능제는 베사톨리모드, 이미퀴모드, 및 레시퀴모드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 추가로 포함하며, 여기서 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 gp120에의 결합에 대해 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 항원-결합 단편과 경쟁하지 않는다. 일부 실시양태에서, HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 HIV에 대항한 광범위 중화 항체 (bNAb)의 VH 및 VL 가변 도메인과 경쟁하거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (i) N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프 (V3) 및/또는 높은 만노스 패치; (ii) 제2 가변 루프 (V2) 및/또는 Env 삼량체 정점; (iii) gp120/gp41 계면; 또는 (iv) gp120의 침묵 면으로 이루어진 군으로부터 선택된 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합한다. 일부 실시양태에서, HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프 (V3) 및/또는 높은 만노스 패치 내의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하고, GS-9722, PGT-121.60, PGT-121.66, PGT-121, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 제2 가변 루프 (V2) 및/또는 Env 삼량체 정점 내의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하고, PG9, PG16, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGT-145, CH01, CH59, PGDM1400, CAP256, CAP256-VRC26.08, CAP256-VRC26.09, CAP256-VRC26.25, PCT64-24E 및 VRC38.01로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 항체 또는 항원-결합 단편은 gp120/gp41 계면 내의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하고, PGT-151, CAP248-2B, 35O22, 8ANC195, ACS202, VRC34 및 VRC34.01로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 gp120 침묵 면의 에피토프 또는 영역에 결합하고, VRC-PG05 및 SF12로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 막 근위 영역 (MPER) 내의 gp41의 에피토프 또는 영역에 결합한다. 일부 실시양태에서, HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 막 근위 영역 (MPER) 내의 gp41의 에피토프 또는 영역에 결합하고, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2, 및 LN01로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 gp41 융합 펩티드의 에피토프 또는 영역에 결합하고, VRC34 및 ACS202로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 PGT121.60 또는 PGT121.66의 VH 및 VL을 포함한다. 특정 경우에, HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 443 및/또는 서열식별번호: 447의 VH 및 VL을 포함한다. 다른 경우에, HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 454 내의 VH 및 서열식별번호: 455 내의 VL을 포함한다. 또한 다른 경우에, HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 454 내의 VH 및 서열식별번호: 456 내의 VL을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산, 뉴클레오티드, 또는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시양태에서, 핵산 또는 핵산들은 DNA, cDNA 또는 mRNA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵산 또는 핵산들은 서열식별번호: 181-221 및 465-478로 이루어진 군으로부터 선택된 VH를 코딩하고, 서열식별번호: 572-581로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖고; 서열식별번호: 222-311, 479-516 및 569로 이루어진 군으로부터 선택된 VL를 코딩하고, 서열식별번호: 582-595로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 핵산 또는 핵산들은 서열식별번호: 1-47 및 517-530으로 이루어진 군으로부터 선택된 HC를 코딩하고, 서열식별번호: 596-605로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖고; 서열식별번호: 48-136 및 531-567로 이루어진 군으로부터 선택된 LC를 코딩하고, 서열식별번호: 606-619로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 조절 서열에 작동가능하게 연결된 핵산 또는 핵산들을 포함하는 발현 벡터 또는 발현 벡터들을 제공한다. 일부 실시양태에서, 이러한 발현 벡터 또는 발현 벡터들은 플라스미드 벡터 또는 바이러스 벡터를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 핵산 또는 핵산들, 또는 발현 벡터 또는 발현 벡터들, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 추가로 제공된다. 본원에 기재된 바와 같은 핵산 또는 핵산들, 또는 발현 벡터 또는 발현 벡터들을 포함하는 지질 나노입자가 추가로 제공된다.
또한 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 핵산 또는 핵산들, 또는 발현 벡터 또는 발현 벡터들을 포함하는 숙주 세포, 또는 숙주 세포 집단을 제공한다. 일부 실시양태에서, 세포 또는 세포 집단은 진핵 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포 또는 세포 집단은 포유동물 세포, 인간 세포, 햄스터 세포, 곤충 세포, 식물 세포 또는 효모 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 포유동물 세포는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포 또는 인간 세포, 예를 들어, 인간 배아 신장 세포 또는 인간 B-세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는, 발현된 항원 결합 분자, 예를 들어, 발현된 항체 또는 항원-결합 단편의 가변 도메인 (Fv) 내의 N-연결된 글리코실화 부위를 우세하게 시알릴화한다. 일부 실시양태에서, 세포는 발현된 항체 또는 항원-결합 단편의 가변 도메인 (Fv) 내의 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 또는 그 초과의 N-연결된 글리코실화 부위를 시알릴화한다. 일부 실시양태에서, 세포는 발현된 항체 또는 항원-결합 단편의 VL 내의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 또는 그 초과의 N-연결된 글리코실화 부위를 시알릴화한다. 일부 실시양태에서, 카바트 넘버링에 따른 VL 아미노산 위치 72에서의 아스파라긴 (N72)이 시알릴화된다. 일부 실시양태에서, VL 내의 시알릴화된 N-연결된 글리코실화 부위는 1 내지 5개의 시알산 잔기, 예를 들어, 1 내지 4개의 시알산 잔기, 예를 들어, 1 내지 3개의 시알산 잔기, 예를 들어, 1 내지 2개의 시알산 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, VL은 N-아세틸뉴라민산 (NANA)으로 시알릴화된다. 일부 실시양태에서, 시알산 잔기는 이중안테나형 구조로 존재한다. 일부 실시양태에서, 시알산 잔기는 복합 N-연결된 글리칸 구조로 존재한다. 일부 실시양태에서, 시알산 잔기는 혼성 N-연결된 글리칸 구조로 존재한다.
또한 또 다른 측면에서, 본원에는 본원에 기재된 항체의 항원-결합 단편이 제공된다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 단편은 scFv, sc(Fv)2, Fab, F(ab)2, Fab', F(ab')2, Facb 또는 Fv 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 기재된 바와 같은 항원-결합 항체 단편을 포함한 키메라 항원 수용체 (CAR)가 추가로 제공된다. 특정 실시양태에서, CAR은 T-세포, B-세포, 대식 세포 또는 NK 세포 상에 발현된다. 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 포함한 CAR T-세포가 추가로 제공된다. 특정 실시양태에서, T-세포는 CD4+ T-세포, CD8+ T-세포, 또는 그의 조합이다. 특정 실시양태에서, 세포는 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 세포는 자가이다. 특정 실시양태에서, 세포는 동종이계이다.
또한 또 다른 측면에서, 본원에는 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 생산하는 방법이 제공된다. 방법은 세포 배양물에서 숙주 세포를 배양하는 단계 및 세포 배양물로부터 항체 또는 항원-결합 단편을 단리하는 단계를 수반한다. 특정 경우에, 방법은 항체 또는 항원-결합 단편을 인간 대상체에게의 투여에 적합한 멸균성 제약 조성물로 제형화하는 것을 추가로 수반한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 HIV의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 대상체에서 HIV를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체에게 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 수반한다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 HIV 감염을 치료하는 제2 작용제 (예를 들어, 하나 이상의 부가의 작용제)를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 방법은 대상체에게 TLR7 효능제를 투여하는 것을 포함한다. 특정 경우에, TLR7 효능제는 베사톨리모드, 이미퀴모드, 및 레시퀴모드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 gp120에의 결합에 대해 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 항원-결합 단편과 경쟁하지 않는다. 일부 실시양태에서, HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 HIV에 대항한 광범위 중화 항체 (bNAb)의 VH 및 VL 가변 도메인과 경쟁하거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (i) N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프 (V3) 및/또는 높은 만노스 패치; (ii) 제2 가변 루프 (V2) 및/또는 Env 삼량체 정점; (iii) gp120/gp41 계면; 또는 (iv) gp120의 침묵 면으로 이루어진 군으로부터 선택된 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합한다. 일부 실시양태에서, HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프 (V3) 및/또는 높은 만노스 패치 내의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하고, GS-9722, GS-9722, PGT-121.60, PGT-121.66, PGT-121, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 제2 가변 루프 (V2) 및/또는 Env 삼량체 정점 내의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하고, PG9, PG16, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGT-145, CH01, CH59, PGDM1400, CAP256, CAP256-VRC26.08, CAP256-VRC26.09, CAP256-VRC26.25, PCT64-24E 및 VRC38.01로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 항체 또는 항원-결합 단편은 gp120/gp41 계면 내의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하고, PGT-151, CAP248-2B, 35O22, 8ANC195, ACS202, VRC34 및 VRC34.01로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 gp120 침묵 면의 에피토프 또는 영역에 결합하고, VRC-PG05 및 SF12로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 막 근위 영역 (MPER) 내의 gp41의 에피토프 또는 영역에 결합한다. 일부 실시양태에서, HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 막 근위 영역 (MPER) 내의 gp41의 에피토프 또는 영역에 결합하고, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2, 및 LN01로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 gp41 융합 펩티드의 에피토프 또는 영역에 결합하고, VRC34 및 ACS202로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 PGT121.60 또는 PGT121.66의 VH 및 VL을 포함한다. 특정 경우에, HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 443 및/또는 서열식별번호: 447의 VH 및 VL을 포함한다. 다른 경우에, HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 454 내의 VH 및 서열식별번호: 455 내의 VL을 포함한다. 또한 다른 경우에, HIV에 결합하고/거나, 이를 억제하고/거나, 이를 중화시키는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 454 내의 VH 및 서열식별번호: 456 내의 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 대상체에게 항-HIV 백신과 공동-투여된다. 다양한 실시양태에서, 항-HIV 백신은 바이러스 백신을 포함한다. 특정 실시양태에서, 바이러스 백신은 아레나바이러스, 아데노바이러스, 폭스바이러스, 및 랍도바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스로부터의 것이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 HIV의 억제를 필요로 하는 인간 대상체에서 HIV를 억제하는 방법에 관한 것이다. 방법은 대상체에게 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 수반한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 물질이 하기에 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 그 전체 내용이 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 출원이 우선할 것이다. 물질, 방법 및 예는 단지 예시적이며, 제한하려는 의도가 아니다.
도 1은 항체 A-1 스트레스 패널 상에서 시행된 ADCC 리포터 검정의 결과를 예시한다. 6주 동안 pH 5.9 제형 완충액에서 37℃ 하에 스트레스를 받은 샘플은 다른 샘플에 비해 활성이 크게 감소한 것으로 나타났다.
도 2는 스트레스 패널에서 측정된 바와 같은 시간 경과에 따른 W74a 산화의 동역학을 예시한다. 다이아몬드: 항체 A-1, 25℃, pH 5.9. 열린 원: 항체 A-1, 37℃, pH 5.9. 열린 삼각형: 항체 A-1, 37℃, pH 7.4. 산화 정도는 37℃에서 6주 동안 스트레스를 받은 pH 5.9 샘플에서 가장 큰데, 이는 W74a 산화가 이러한 조건에서 관찰된 효능 상실의 원인일 수 있음을 시사한다. pH 5.9 조건에서 관찰된 중쇄 W74a에서의 상당한 산화에 덧붙여, 경쇄 위치 N26에서 탈아미드화의 꾸준한 백분율이, 세포 배양물로부터 나오는 구조물 상에서 관찰되었고 pH 7.4 인큐베이션 조건에서 추가로 증가되었다.
도 3은 스트레스 패널에서 측정된 바와 같은 시간 경과에 따른 N26 탈아미드화 (아스파르트산, 이소아스파르트산 및 아스파르틸 숙신이미드 중간체로의 산화 포함)의 동역학을 예시한다. 다이아몬드: 항체 A-1, 25℃, pH 5.9. 열린 원: 항체 A-1, 37℃, pH 5.9. 열린 삼각형: 항체 A-1, 37℃, pH 7.4. 탈아미드화 정도는 6주 동안 37℃에서 스트레스를 받은 pH 7.4 샘플에서 가장 높았다.
도 4는 7개의 mAb 변이체의 중화 프로파일의 도트 플롯 표현을 예시한 것이다. 항체는 하위유형 B 혈장 바이러스 클론 (n=133) 및 단리물 (n=19)로부터의 Env로 위형화된 152개의 환자 유래 HIV-1 패널에 대항하여 스크리닝되었다. 각각의 도트는 하나의 바이러스에 대한 중화 IC95를 나타낸다. 괄호 안 (폭/중앙값 IC95). 폭은 IC95 ≤50 mg/mL로 중화된 바이러스 %를 나타낸다. 중앙값 IC95 값은 IC95 ≤50 mg/mL을 갖는 바이러스를 사용하여 계산되었다. (1) 항체 A-1 (89%/2.66 μg/mL); (2) 1.1.90-1 (86%/2.59 μg/mL); (3) 1.1.64-1 (92%/2.25 μg/mL); (4) 1.1.10-1 (86%/1.93 μg/mL); (5) 1.52.1-1 (83%/3.66 μg/mL); (6) 1.52.90 (78%/4.42 μg/mL); (7) 1.1.138-1 (82%/2.59 μg/mL).
도 5는 3개의 mAb의 중화 프로파일의 도트 플롯 표현을 예시한 것이다. 항체는 하위유형 B 혈장 단리물로부터의 Env로 위형화된 142개의 HIV-1 패널에 대항하여 스크리닝되었다. 괄호 안 (폭/중앙값 IC95)은 도 4에 대해서와 동일하게 정의된다. 각각의 도트는 하나의 바이러스에 대한 중화 IC95를 나타낸다. (1) 항체 A (87%/1.72 μg/mL); (2) 항체 A-1 (87%/1.09 μg/mL); (3) 1.52.64-1 (86%/2.0 μg/mL).
도 6은 이펙터 세포 사멸 활성을 증강시키는 IgG1 Fc에서의 돌연변이 (예를 들어, EU 넘버링에 따른 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 236에서의 알라닌, 위치 330에서의 류신 (DEAL))가 생체내 혈청 반감기를 단축시킬 수 있다는 것을 예시한다. 이러한 단축된 혈청 반감기는 FcRn 결합을 증강시키는 IgG1 Fc에서의 돌연변이 (예를 들어, EU 넘버링에 따른 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린 (LS))를 또한 혼입함으로써 부분적으로 또는 전체적으로 역전될 수 있다. 나이브 시노몰구스 원숭이 (n=3)에게 IV 투여된 PGT121-WT (원), PGT121-DEAL (삼각형), PGT121.60 (정사각형), PGT121-LS (다이아몬드) 및 A-1 (실선 원)에 대한 예시적인 용량 정규화된 약동학 프로파일이 도시되어 있다. 각각의 부호는 측정된 평균 (± SD) 혈청 농도이다.
도 7은 나이브 수컷 시노몰구스 원숭이 (n=3)에게 정맥내 (IV) 투여한 후 항체 A (삼각형), 항체 A-1 로트 14 (원), 항체 A-1 로트 22 (열린 삼각형), 항체 A-1 로트 3 (열린 원), 항체 A-1 로트 10 (정사각형), 및 항체 A-1 로트 7 (열린 정사각형)에 대한 약동학적 프로파일을 예시한다. 각각의 부호는 측정된 평균 (± SD) 혈청 농도이다.
도 8은 나이브 수컷 및 암컷 시노몰구스 원숭이 (n=3)에게 IV 투여한 후 1.52.64-1의 3개 로트의 평균 혈청 (± SD) 농도-시간 프로파일을 예시한다. 로트 4 (열린 정사각형)는 0.5 mg/kg의 IV 볼루스로 서서히 투여되는 반면, 로트 18-PP21 (열린 원) 및 로트 14525-32 (원)는 30분 IV 주입을 통해 30 mg/kg으로 투여되었다. 각각의 부호는 측정된 평균 (± SD) 혈청 농도이다.
본 개시내용은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)를 표적화하는 항체를 제공한다. 본원에 기재된 항체는 HIV 외피 (Env) 단백질 gp120 (gp120)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 이들은 HIV 중화 항체이다. 특정 실시양태에서, 이들 항체는 HIV를 광범위하게 중화시킨다.
HIV-1은 HIV의 주요 패밀리이며 전 세계 모든 감염의 95%를 차지한다. HIV-2는 주로 몇몇 서아프리카 국가에서 볼 수 있다. HIV 바이러스는 특이적 군 M, N, O 및 P로 나뉘며, 그 중 M은 "주요" 군이며 전 세계적으로 HIV/AIDS의 대부분에 대해 책임이 있다. 유전적 서열에 근거하여, 군 M은 별개의 지리적 위치에서의 유병률에 따라 하위유형 (클레이드라고도 함)으로 추가로 세분된다.
군 M "하위유형" 또는 "클레이드"는 유전적 서열 데이터에 의해 규정된 HIV-1 군 M의 하위유형이다. 군 M 하위유형의 예는 하위유형 A-K를 포함한다. 하위유형 중 일부는 더 독성이 있거나 상이한 의약에 내성이 있는 것으로 공지되어 있다. 또한 상이한 하위유형의 바이러스 사이의 재조합으로부터 유래된 "순환 재조합 형태" 또는 CRF가 있으며, 이들은 각각 숫자가 주어진다. CRF12_BF는, 예를 들어, 하위유형 B와 F 사이의 재조합이다. 하위유형 A는 서아프리카에서 흔하다. 하위유형 B는 유럽, 미국, 일본, 태국 및 호주에서 우세한 형태이다. 하위유형 C는 남부 아프리카, 동부 아프리카, 인도, 네팔 및 중국 일부에서 우세한 형태이다. 하위유형 D는 일반적으로 동부 및 중앙 아프리카에서만 볼 수 있다. 하위유형 E는 비재조합으로서 확인된 적이 없으며, 하위유형 A와 CRF01_AE로서만 재조합된다. 하위유형 F는 중앙 아프리카, 남미 및 동유럽에서 발견되었다. 하위유형 G (및 CRF02_AG)는 아프리카와 중부 유럽에서 발견되었다. 하위유형 H는 중앙 아프리카로 제한된다. 하위유형 I은 원래, 여러 하위유형의 "복합" 재조합을 위한 cpx와 함께, 현재 CRF04_cpx로서 설명되는 균주를 기재하기 위해 사용되었다. 하위유형 J는 주로 북아프리카, 중앙 아프리카, 서아프리카 및 카리브해에서 발견된다. 하위유형 K는 콩고 민주 공화국과 카메룬으로 제한된다. 이들 하위유형은 종종, 하위-하위유형, 예컨대 A1 및 A2 또는 F1 및 F2로 추가로 분할된다. 2015년에, 하위유형 A, 하위유형 D, 및 하위유형 G와 하위유형 D 프로테아제의 재조합인 균주 CRF19가 쿠바에서 AIDS로의 급속한 진행과 상당한 연관이 있는 것으로 밝혀졌다.
본 개시내용은 HIV-감염된 세포의 표면 상의 gp120 폴리펩티드를 표적화하는 중화 항체 (예를 들어, 광범위 중화 Ab)를 제공한다. 어떠한 가설에도 얽매이지는 않지만, 바이러스 외피 단백질에 대항한 중화 항체는 감수성 세포의 감염을 차단함으로써 HIV-1 노출에 대항한 적응 면역 방어를 제공할 수 있다. 광범위 중화는 항체가 상이한 클레이드로부터의 HIV-1 단리물을 중화시킬 수 있다는 것을 나타낸다. 따라서, 본 개시내용에 의해 포괄된 항체는 교차-클레이드 결합 활성을 갖는다.
HIV 외피 당단백질 gp120
외피 당단백질 gp120 (또는 gp120)은 HIV 외층의 일부인 120 kDa 당단백질이다. 이는 그 자체가, gp41 단백질에 의해 함께 연결되고 막에 고정된 gp120의 3개 분자로 이루어진 바이러스 막 스파이크로서 제시된다. Gp120은 세포 표면 수용체와의 상호작용을 통해 숙주 세포로의 HIV 진입을 촉진하기 때문에 바이러스 감염에 필수적이다. 이러한 수용체는 DC-SIGN, 헤파란 술페이트 프로테오글리칸, CD4 수용체, C-C 모티프 케모카인 수용체 5 (CCR5) 및 C-X-C 모티프 케모카인 수용체 4 (CXCR4)를 포함한다. 헬퍼 T-세포 상의 CD4에 대한 결합은 gp120 및 gp41에서의 일련의 입체형태적 변화의 시작을 유도하여 바이러스와 숙주 세포 막의 융합을 초래한다.
Gp120은 HIV env 유전자에 의해 코딩된다. env 유전자는 약 850개 아미노산의 유전자 산물을 코딩한다. 주요 env 산물은 단백질 gp160으로서, 이는 세포성 프로테아제 푸린에 의해 세포질 세망에서 gp120 (약 480개 아미노산) 및 gp41 (약 345개 아미노산)으로 절단된다.
HIV 클론 WITO의 예시적인 gp160 폴리펩티드의 아미노산 서열이 하기에 제공된다 (V3 초가변 루프는 볼드체이고, N332 잠재적 N-연결된 글리코실화 부위는 볼드체로 밑줄 그어져 있음):
Figure 112021011859012-pct00001
예시적인 gp120 폴리펩티드의 아미노산 서열이 하기에 제공된다 (V3 초가변 루프는 볼드체이고, N332 잠재적 N-연결된 글리코실화 부위는 볼드체로 밑줄 그어져 있음):
Figure 112021011859012-pct00002
또 다른 예시적인 gp120 폴리펩티드의 아미노산 서열 (bioafrica.net/proteomics/ENV-GP120prot.html 참조)이 하기에 제공된다 (V3 초가변 루프는 볼드체이고, N332 잠재적 N-연결된 글리코실화 부위는 볼드체로 밑줄 그어져 있음):
Figure 112021011859012-pct00003
독립적인 인간 면역결핍 바이러스 유형 1 (HIV-1) 단리물 사이의 게놈 다양성이, 동일한 환자로부터의 순차적 단리물 간에, 심지어 단일 환자 단리물 내에서도 그 정도가 더 낮다는 것은 HIV-1의 널리 공지된 특징이다. 이러한 서열 이질성이 게놈 전체에 분포되어 있지만, 대부분의 이질성은 env 유전자에 있다. 여러 상이한 단리물로부터의 예측된 아미노산 서열을 비교한 결과, 서열 이질성이 표면 당단백질 gp120의 5개의 초가변 영역 (V1 내지 V5로 지명됨)에 클러스터링되어 있는 것으로 밝혀졌다. V3 영역은 단지 35개 아미노산 길이에 불과하지만, 상당한 서열 가변성을 나타낸다. 이러한 가변성에도 불구하고, V3 영역은 CD4+ 세포와의 상호작용을 매개하는 결정인자를 포함한다. gp120 가변성에 있어서의 증가는 더 높은 수준의 바이러스 복제를 초래하여, 다양한 HIV-1 변이체에 의해 감염된 개체에서의 바이러스 적응성이 증가한다는 것을 시사한다. 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 더 높은 수준의 바이러스 복제는 숙주 면역 반응 압력 (예를 들어, 면역 반응 탈출) 및/또는 바이러스 복제 속도를 최대화하기 위해 각각의 개별 숙주에 대한 적응에 기인할 수 있다. 잠재적인 N-연결된 글리코실화 부위 (PNGS)에서의 가변성은 또한 바이러스 적응성을 증가시킨다. PNGS는 장쇄 탄수화물이 gp120의 높은 가변 영역에 결합할 수있게 해준다. 따라서, env에서의 PNGS의 수와 정확한 위치는 숙주 면역 반응, 특히 중화 항체에 어느 정도 감수성을 제공함으로써, 바이러스의 적응성 또는 각각의 바이러스 변이체의 복제 능력에 영향을 미칠 수 있다.
gp120의 V3 영역의 컨센서스 서열 (문헌 [Milich et al., J. Virol., 67(9):5623-5634 (1993)])이 하기에 제공된다:
Figure 112021011859012-pct00004
본원에 기재된 항체 변이체는 HIV gp120의 CD4 결합 부위 (CD4bs)에 결합한다. CD4 결합 부위 (CD4bs)는 gp120의 β1-α1, 루프 D, β20-β21 (브리징 시트) 및 β24-α5 내에 위치한 구조적으로 보존된 부위를 수반하며, 이는 CD4 결합을 결정하고 CD4bs 유도된 항체의 에피토프에 수반된다 (Qiao, et al., Antiviral Res. 2016 Aug;132:252-61). gp120의 CD4bs는 Thr278, Asp279, Ala281, Thr283, Asp368, Trp427, Glu460, Ser461, Glu462, Leu452, Leu453 및 Arg476으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기를 수반하는 항-CD4bs 항체에 의해 인식되는 입체형태적 에피토프를 형성한다. 아미노산 잔기 및 위치 넘버링은 HXB2 하위유형 B HIV-1 단리물을 참조하며, 이는 하기에 제공된 NCBI Ref Seq No. NP_057856.1의 잔기 1-511에 상응한다. gp120 CD4bs에 기여할 수 있는 잔기 Thr278, Asp279, Asn280, Ala281, Thr283, Asp368, Trp427, Leu452, Leu453, Gly459, Glu464, Ser465, Glu466, Ile467, Gly472, Gly473 및 Arg476은 볼드체로 밑줄 그어져 있다:
Figure 112021011859012-pct00005
gp120 CD4bs에 기여하는 아미노산 잔기를 묘사하는 3차원 모델이, 예를 들어, 문헌 [Canducci, et al., Retrovirology. 2009 Jan 15;6:4; Falkowska, et al., J Virol. 2012 Apr;86(8):4394-403; 및 Li, et al., J. Virol. 2012 Oct;86(20):11231-41; Gristick, et al., Nat Struct Mol Biol. 2016 Oct;23(10):906-915; Kwon, et al., Nat Struct Mol Biol. 2015 Jul;22(7):522-31; Liu, et al., Nat Struct Mol Biol. 2017 Apr;24(4):370-378; Chen, et al., Science. 2009 Nov 20;326(5956):1123-7 및 Lyumkis, et al., Science. 2013 Dec 20;342(6165):1484-90]에 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 변이체는 gp120 CD4bs에의 결합에 대해 항-CD4bs 항체 b12, CH103, 1NC9, 12A12, VRC01, VRC07-523, N6, 3BNC117, NIH45-46 및/또는 PGV04 (VRC-PG04)와 경쟁한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 변이체는 항-CD4bs 항체 b12, CH103, 1NC9, 12A12, VRC01, VRC07-523, N6, 3BNC117, NIH45-46 및/또는 PGV04 (VRC-PG04)에 의해 결합된 에피토프와 중첩되거나 동일한 에피토프에 결합한다.
항-gp120 항체
본 개시내용은 항-gp120 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 이러한 항체는 세포 표면 상에 발현된 HIV-1 항원에 결합하고, 감염된 세포를 제거 또는 사멸시킨다.
특정 실시양태에서, 이러한 항체는 HIV-1을 표적화하는 중화 항체 (예를 들어, 모노클로날)이다. "중화 항체"는 HIV가 숙주에서 및/또는 시험관내 표적 세포에서 감염을 개시할 수 있고/거나 영속시킬 수 있는 능력을 중화시키는 항체이다. 본 개시내용은 중화 모노클로날 인간 항체를 제공하며, 여기서 항체는 HIV로부터의 항원, 예를 들어, gp120 폴리펩티드를 인식한다. 특정 실시양태에서, "중화 항체"는 중화 지수 >1.5 또는 >2.0으로 HIV-1 바이러스, 예를 들어, SF162 및/또는 JR-CSF의 진입을 억제할 수 있다 (Kostrikis LG et al., J. Virol., 70(1): 445-458 (1996)).
일부 실시양태에서, 이러한 항체는 HIV-1을 표적화하는 광범위 중화 항체 (예를 들어, 모노클로날)이다. "광범위 중화 항체"는 중화 검정에서 (다양한 클레이드 및 클레이드 내의 상이한 균주로부터의) 2종 이상의 HIV-1 바이러스 종을 중화시키는 항체를 의미한다. 광범위 중화 항체는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개 또는 그 초과의 상이한 HIV-1 균주를 중화시킬 수 있으며, 이러한 균주는 동일하거나 상이한 클레이드에 속한다. 일부 실시양태에서, 광범위한 중화 항체는 적어도 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 상이한 클레이드에 속하는 다수의 HIV-1 종을 중화시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 중화 검정에서 유입 바이러스의 약 50%를 중화시키는 항체의 억제 농도는 약 0.0001 μg/mL 미만, 약 0.001 μg/mL 미만, 약 0.01 μg/mL 미만, 약 0.1 μg/mL 미만, 약 0.5 μg/mL 미만, 약 1.0 μg/mL 미만, 약 5 μg/mL 미만, 약 10 μg/mL 미만, 약 25 μg/mL 미만, 약 50 μg/mL 미만, 또는 약 100 μg/mL 미만일 수 있다.
특정 실시양태에서, 이러한 항체는 광범위하고 강력한 활성을 나타내며 고도로 활성인 효능작용 항-CD4 결합 부위 항체 (HAAD) 군 내에 속한다. 이러한 항체는 gp120에 대한 숙주 수용체 CD4 단백질의 결합을 모방한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 그의 중쇄 가변 영역 내에 위치 50에서의 트립토판; 위치 58에서의 아스파라긴; 위치 71에서의 아르기닌; 및 위치 100에서의 트립토판을 포함한다 (카바트에 따른 위치 넘버링). 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 그의 경쇄 가변 영역 내에 위치 67에서의 트립토판 또는 페닐알라닌; 및 위치 96에서의 글루탐산을 포함한다 (카바트에 따른 위치 넘버링). 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 그의 경쇄 가변 영역 내에 위치 67에서의 트립토판 및 위치 96에서의 글루탐산을 포함한다 (카바트에 따른 위치 넘버링). 특정 경우에, 경쇄 가변 영역은 프레임워크 영역 3 내의 N-연결된 글리코실화 부위를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 그의 중쇄 가변 영역 내에 위치 50에서의 트립토판; 위치 58에서의 아스파라긴; 위치 71에서의 아르기닌; 및 위치 100에서의 트립토판을 포함하고; 그의 경쇄 가변 영역 내에 위치 67에서의 트립토판 또는 페닐알라닌; 및 위치 96에서의 글루탐산을 포함한다 (카바트에 따른 위치 넘버링). 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 그의 중쇄 가변 영역 내에 위치 50에서의 트립토판; 위치 58에서의 아스파라긴; 위치 71에서의 아르기닌; 및 위치 100에서의 트립토판을 포함하고; 그의 경쇄 가변 영역 내에 위치 67에서의 트립토판 및 위치 96에서의 글루탐산을 포함한다 (카바트에 따른 위치 넘버링). 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 그의 중쇄 가변 영역 내에 위치 50에서의 트립토판; 위치 58에서의 아스파라긴; 위치 71에서의 아르기닌; 및 위치 100에서의 트립토판을 추가로 포함하고; 그의 경쇄 가변 영역 내에 위치 67에서의 트립토판 및 위치 96에서의 글루탐산을 포함한다 (카바트에 따른 위치 넘버링). 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 그의 경쇄 가변 영역 내에 위치 67에서의 트립토판 및 위치 96에서의 글루탐산을 추가로 포함한다 (카바트에 따른 위치 넘버링). 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 그의 중쇄 가변 영역 내에 위치 50에서의 트립토판; 위치 58에서의 아스파라긴; 위치 71에서의 아르기닌; 및 위치 100에서의 트립토판을 추가로 포함하고; 그의 경쇄 가변 영역 내에 위치 67에서의 트립토판 및 위치 96에서의 글루탐산을 포함하고 (카바트에 따른 위치 넘버링) 그의 경쇄 가변 영역 내에 위치 67에서의 트립토판 및 위치 96에서의 글루탐산을 포함한다 (카바트에 따른 위치 넘버링).
예시적인 HAAD는 본원에 개시된 항체 뿐만 아니라 문헌 [Scheid et al., Science, 333:1633-1637 (2011); 및 West et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, E2083-E2090 (2012)]에 개시된 것들을 포함한다. 연구에 따르면, 항체 A와 항체 B는 1명의 환자로부터의 동일한 B 세포 계통의 것이고, 그의 경쇄 가변 영역 내의 4개 아미노산 위치와 그의 중쇄 가변 영역 내의 10개 아미노산 위치에서 상이한 것으로 밝혀졌다 (Scheid et al., 2011). 예시적인 항체는 항체 A, 항체 B, 및 항체 A의 중쇄 및 항체 B의 경쇄를 포함하는 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
표 I은 카바트, 코티아, 및 IMGT 정의에 따른 항체 A 및 항체 B의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역 (CDR)을 제공한다.
표 I. 항체 A 및 항체 B의 CDR
Figure 112021011859012-pct00006
본 출원의 예시적인 항체의 상보성 결정 영역 (CDR)이 하기에 제공된다: 카바트 정의 (표 II 및 V), 코티아 정의 (표 III 및 VI), 및 IMGT 정의 (표 IV 및 VII)에 따른 CDR. 하기에 열거된 CDR을 포함하는 항체가 본 출원에 의해 포괄된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항-gp120 항체 또는 그의 gp120 결합 단편은 하기에 제공된 카바트, 코티아, 또는 IMGT 정의에 따른 항체 A 또는 항체 B의 6개 CDR을 포함하는 것 외에도, 또한 카바트 위치 74a에서의 트립토판 (W) 또는 페닐알라닌 (F), 카바트 위치 74b에서의 아스파르트산 (D), 카바트 위치 74c에서의 페닐알라닌 (F), 및 카바트 위치 74d에서의 아스파르트산 (D)를 포함하며; 즉, 그의 VH 또는 중쇄 도메인의 프레임워크 영역 3 내에 WDFD (서열식별번호: 453) 또는 FDFD (서열식별번호: 627) 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항-gp120 항체 또는 그의 gp120 결합 단편은 항체 A의 6개 CDR을 포함하는 것 외에도, 또한 카바트 위치 74a에서의 페닐알라닌 (F), 카바트 위치 74b에서의 아스파르트산 (D), 카바트 위치 74c에서의 페닐알라닌 (F), 및 카바트 위치 74d에서의 아스파르트산 (D)을 포함하며; 즉, 그의 VH 또는 중쇄 도메인의 프레임워크 영역 3 내에 FDFD (서열식별번호: 627) 서열을 포함한다. 결정학적 연구에 따르면, VH 카바트 위치 번호 74a, 74b, 74c 및 74d에서의 프레임워크 영역 3이 항원 표적 gp120과 직접적으로 접촉하여 본원에 기재된 항체 변이체의 파라토프의 일부를 형성하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 문헌 [Lee, et al., Immunity (2017) 46(4): 690-702 (Figure 1G, identifying residue W71d); Klein, et al., Cell. (2013) 153(1):126-38 (Figures 4 and 5); 및 Zhou, et al., (2013) Immunity (2013) 39 245-258 (Table 1)]을 참조하며; 5V8L, 5V8M, 4JPV 및 4LSV의 결정화된 구조의 리본 다이어그램은 rcsb.org에서 볼 수 있다.
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본원에 개시된 항체 각각의 6개의 CDR을 포함하는 항-gp120 항체 또는 그의 gp120 결합 단편이 본 출원에 포괄된다 (예를 들어, 표 I-VII 참조). 특정 실시양태에서, 이들 항-gp120 항체 또는 그의 gp120 결합 단편 중 하나 이상은 또한 카바트 위치 74a에서의 트립토판 (W) 또는 페닐알라닌 (F), 카바트 위치 74b에서의 아스파르트산 (D), 카바트 위치 74c에서의 페닐알라닌 (F), 및 카바트 위치 74d에서의 아스파르트산 (D)을 포함한다. 본 개시내용은 또한, 본원에 개시된 항-HIV 항체의 임의의 다른 CDR 정의 (예를 들어, 오네게르(Honegger) 정의, 증강된 코티아 정의, AbM 정의, 접촉 정의, 예를 들어, www.bioinf.org.uk/abs/#cdrdef 참조)에 따른 CDR을 포함하는 항-gp120 항체 또는 그의 gp120 결합 단편을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 특정 경우에, 본원에 개시된 항-gp120 항체 또는 gp120 결합 단편은 항체 A 및/또는 항체 B와 비교하여 개선된, HIV-1 감염된 표적 CD4 T 세포의 사멸 능력을 갖는다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 477 및 278 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 VL, 또는 서열식별번호: 529 및 103 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HC 및 LC를 포함하는 항체는 항체 A 및/또는 항체 B와 비교하여 개선된, HIV-1 감염된 표적 CD4 T 세포의 사멸 능력을 갖는다. 특정 경우에, 본원에 개시된 항-gp120 항체 또는 gp120 결합 단편은 ADCC 검정에서 HIV-감염된 세포 (예를 들어, HIV-1-감염된 세포)의 NK 세포 매개된 사멸의 0.05 내지 2 μg/mL의 EC50을 갖는다. 특정 경우에, 본원에 개시된 항-gp120 항체 또는 gp120 결합 단편은 0.05 내지 1.5 μg/mL의 EC50을 갖는다. 특정 경우에, 본원에 개시된 항-gp120 항체 또는 gp120 결합 단편은 0.05 내지 1.0 μg/mL의 EC50을 갖는다. 특정 경우에, 본원에 개시된 항-gp120 항체 또는 gp120 결합 단편은 0.05 내지 0.85 μg/mL의 EC50을 갖는다. 특정 경우에, 본원에 개시된 항-gp120 항체 또는 gp120 결합 단편은 0.05 내지 0.75 μg/mL의 EC50을 갖는다. 특정 경우에, 본원에 개시된 항-gp120 항체 또는 gp120 결합 단편은 0.05 내지 0.5 μg/mL의 EC50을 갖는다. 특정 경우에, 본원에 개시된 항-gp120 항체 또는 gp120 결합 단편은 0.05 내지 0.3 μg/mL의 EC50을 갖는다. 특정 경우에, 본원에 개시된 항-gp120 항체 또는 gp120 결합 단편은 0.07 내지 0.2 μg/mL의 EC50을 갖는다.
본 출원의 예시적인 항체의 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)의 아미노산 서열이 표 VIII 및 IX 각각에 제공된다. 본 개시내용의 일부 검정에 사용되는 대조군 (예를 들어, 항체 C 및 항체 D)의 VH 및 VL의 아미노산 서열이 또한 포함된다.
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일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-gp120 항체 또는 gp120 결합 단편은 서열식별번호: 181-221 및 465-478로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 VH 및 서열식별번호: 222-311, 479-516 및 569로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 VL을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-gp120 항체 또는 gp120 결합 단편은 서열식별번호: 181-221 및 465-478로 이루어진 군으로부터 선택된 VH, 및 서열식별번호: 222-311, 479-516 및 569로 이루어진 군으로부터 선택된 VL을 갖는다.
폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드 서열을 비교할 때, 두 서열 중의 뉴클레오티드 또는 아미노산의 서열이 하기에 기재된 바와 같이 최대 상응도를 위해 정렬될 때 동일한 경우, 두 서열이 "동일한" 것으로 언급한다. 두 서열 사이의 비교는 전형적으로, 서열 유사성의 국소 영역을 확인하고 이를 비교하기 위해 비교 창 전체에 걸쳐 서열을 비교함으로써 수행된다. 본원에 사용된 바와 같은 "비교 창"은 두 서열을 최적으로 정렬한 후 한 서열을 동일한 수의 인접 위치의 참조 서열과 비교할 수 있는 적어도 약 20개의 인접 위치, 통상적으로 30 내지 약 75개, 40 내지 약 50개의 인접 위치의 세그먼트를 지칭한다.
비교를 위한 서열의 정렬은 디폴트 파라미터를 사용하여 생물정보학 소프트웨어의 레이저진(Lasergene) 제품군 (DNASTAR, 인크.(DNASTAR, Inc.), 미국 위스콘신주 매디슨)에서 메갈라인(Megalign) 프로그램을 사용하여 시행될 수 있다. 이러한 프로그램은 하기 참고문헌에 기재된 여러 정렬 체계를 구현한다: Dayhoff, M.O. (1978) A model of evolutionary change in proteins - Matrices for detecting distant relationships. In Dayhoff, M.O. (ed.) Atlas of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research Foundation, Washington DC Vol. 5, Suppl. 3, pp. 345-358; Hein J. (1990) Unified Approach to Alignment and Phylogenes pp. 626-645 Methods in Enzymology vol. 183, Academic Press, Inc., San Diego, CA; Higgins, D.G. and Sharp, P.M. (1989) CABIOS 5: 151-153; Myers, E.W. and Muller W. (1988) CABIOS 4:11-17; Robinson, E.D. (1971) Comb. Theor 77: 105; Santou, N. Nes, M. (1987) Mol. Biol. Evol. 4:406-425; Sneath, P.H.A. and Sokal, R.R. (1973) Numerical Taxonomy - the Principles and Practice of Numerical Taxonomy, Freeman Press, San Francisco, CA; Wilbur, W.J. and Lipman, D.J. (1983) Proc. Natl. Acad., Sci. USA 80:726-730.
대안적으로, 비교를 위한 서열의 정렬은 문헌 [Smith and Waterman (1981) Add. APL. Math 2:482]의 국소 동일성 알고리즘에 의해, 문헌 [Needleman and Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:443]의 동일성 정렬 알고리즘에 의해, 문헌 [Pearson and Lipman (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 2444]의 유사성 검색 방법에 의해, 이들 알고리즘의 컴퓨터화된 이행 (위스콘신 제네틱스 소프트웨어 패키지, 제네틱스 컴퓨터 그룹 (GCG) (미국 위스콘신주 매디슨 사이언스 드라이브 575)에서의 GAP, BESTFIT, BLAST, FASTA, 및 TFASTA)에 의해, 또는 검사에 의해 시행될 수 있다.
퍼센트 서열 동일성 및 서열 유사성을 결정하는데 적합한 알고리즘의 한 예는 문헌 [Altschul et al. (1977) Nucl. Acids Res. 25:3389-3402 및 Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410]에 각각 기재되는 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘이다. BLAST 및 BLAST 2.0은, 예를 들어, 본원에 기재된 파라미터와 함께 사용되어, 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드에 대한 퍼센트 서열 동일성을 결정할 수 있다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 국립 생명 공학 정보 센터를 통해 공개적으로 이용가능하다.
하나의 예시적인 예에서, 누적 점수는 뉴클레오티드 서열의 경우에는, 파라미터 M (매칭 잔기 쌍에 대한 보상 점수; 항상 >0) 및 N (미스매칭 잔기에 대한 페널티 점수; 항상 <0)을 사용하여 계산될 수 있다. 각각의 방향에서 워드 히트의 연장은 누적 정렬 점수가 최대 달성 값으로부터 수량 X만큼 떨어질 때; 누적 점수가 하나 이상의 부정적인 스코어링 잔기 정렬의 축적으로 인해 0 이하로 될 때; 또는 어느 한 서열의 끝에 도달할 때 중지된다. BLAST 알고리즘 파라미터 W, T 및 X는 정렬의 감도와 속도를 결정한다. BLASTN 프로그램 (뉴클레오티드 서열의 경우)은 디폴트로서 워드 길이 (W) 11, 예상치 (E) 10, BLOSUM62 스코어링 매트릭스 (문헌 [Henikoff and Henikoff (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 10915] 참조) 정렬, (B) 50, 예상치 (E) 10, M=5, N=-4 및 두 가닥의 비교를 사용한다.
아미노산 서열의 경우, 스코어링 매트릭스가 누적 점수를 계산하기 위해 사용될 수 있다. 각각의 방향에서 워드 히트의 연장은 누적 정렬 점수가 최대 달성 값으로부터 수량 X만큼 떨어질 때; 누적 점수가 하나 이상의 부정적인 스코어링 잔기 정렬의 축적으로 인해 0 이하로 될 때; 또는 어느 한 서열의 끝에 도달할 때 중지된다. BLAST 알고리즘 파라미터 W, T 및 X는 정렬의 감도와 속도를 결정한다.
한 접근법에서, "서열 동일성의 백분율"은 적어도 20개 위치의 비교 창에 걸쳐 최적으로 정렬된 2개의 서열을 비교함으로써 결정되며, 여기서 비교 창 내의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열의 일부분은 두 서열의 정렬을 위한 참조 서열 (부가 또는 결실을 포함하지 않음)과 비교 시, 20 퍼센트 이하, 통상적으로 5 내지 15 퍼센트, 또는 10 내지 12 퍼센트의 부가 또는 결실 (즉, 갭)을 포함할 수 있다. 백분율은 동일한 핵산 염기 또는 아미노산 잔기가 두 서열에서 발생하는 위치의 수를 결정하여 매칭된 위치의 수를 산출하고, 이러한 매칭된 위치의 수를 참조 서열 내의 총 위치 수 (즉, 창 크기)로 나누고, 그 결과에 100을 곱하여 서열 동일성의 백분율을 산출함으로써 계산된다.
본 개시내용에는 본원에 개시된 항체 중 임의의 것의 VH를 포함하는 항-gp120 항체 또는 그의 gp120 결합 단편이 포괄된다. 특정 실시양태에서, 항-gp120 항체 또는 그의 gp120 결합 단편은 항체 A-1, 항체 1.1.64-1, 항체 1.90-1, 항체 2.2.1-1, 항체 2.3.1-1, 항체 3.1.5-1, 항체 2.2.5-1, 항체 2.3.5-1, 항체 1.1.119-1, 항체 1.1.104-1, 항체 1.52.64-1, 항체 2.4.1-1, 항체 1.1.54-1, 또는 항체 2-1 중 어느 하나의 VH를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-gp120 항체 또는 그의 gp120 결합 단편은 항체 1.52.64-1의 VH를 포함한다.
본 개시내용에는 상기 개시된 항체 중 임의의 것의 VL를 포함하는 항-gp120 항체 또는 그의 gp120 결합 단편이 포괄된다. 특정 실시양태에서, 항-gp120 항체 또는 그의 gp120 결합 단편은 항체 A-1, 항체 1.1.64-1, 항체 1.1.90-1, 항체 2.2.1-1, 2.3.1-1, 항체 3.1.5-1, 항체 2.2.5-1, 2.3.5-1, 항체 1.1.119-1, 항체 1.1.104-1, 항체 1.52.64-1, 항체 2.4.1-1, 항체 1.1.54-1, 또는 항체 B-1-1 중 어느 하나의 VL을 포함한다. 또한, 본원에 개시된 항체 중 임의의 것의 VH 및 VL을 포함하는 항-gp120 항체 또는 그의 gp120 결합 단편이 포괄된다. 특정 실시양태에서, 항-gp120 항체 또는 그의 gp120 결합 단편은 항체 A-1, 항체 1.1.64-1, 항체 1.1.90-1, 항체 2.2.1-1, 항체 2.3.1-1, 항체 3.1.5-1, 항체 2.2.5-1, 항체 2.3.5-1, 항체 1.1.119-1, 항체 1.1.104-1, 항체 1.52.64-1, 항체 2.4.1-1, 항체 1.1.54-1, 또는 항체 B-1 중 어느 하나의 VH 및 VL을 포함한다. 또한 본 개시내용에는 전술한 VL 및/또는 VH 서열 중 임의의 것의 CDR을 포함하는 항체가 포괄된다.
특정 경우에, 항-gp120 항체 또는 그의 gp120 결합 단편은 본원에 개시된 항체 중 임의의 것의 VH 아미노산 서열 외에도, 0 내지 10개 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개)의 아미노산 치환을 갖는 하기 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함한다:
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특정 실시양태에서, 항-gp120 항체 또는 그의 gp120 결합 단편은 서열식별번호: 477에 제시된 VH 아미노산 서열, 및 0 내지 10개 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개)의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 438에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함한다.
본 출원의 예시적인 항체의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열이 표 X 및 XI 각각에 제시된다. 본 개시내용의 다수의 검정에 사용되는 대조군 항체 (예를 들어, 항체 C 및 항체 D-1)의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열이 또한 포함된다.
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일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-gp120 항체 또는 gp120 결합 단편은 서열식별번호: 1-47 및 517-530으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 중쇄 (HC) 및 서열식별번호: 48-136 및 531-567로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 경쇄 (LC)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-gp120 항체 또는 gp120 결합 단편은 서열식별번호: 1-47 및 517-530으로 이루어진 군으로부터 선택된 HC 및 서열식별번호: 48-136 및 531-567로 이루어진 군으로부터 선택된 LC를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-gp120 항체 또는 gp120 결합 단편은 서열식별번호: 529에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 중쇄 (HC) 및 서열식별번호: 103에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 경쇄 (LC)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-gp120 항체 또는 gp120 결합 단편은 서열식별번호: 529에 제시된 아미노산 서열을 갖는 HC 및 서열식별번호: 103에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LC를 갖는다.
본 개시내용에는 본원에 개시된 항체 중 임의의 것의 중쇄를 포함하는 항-gp120 항체 또는 그의 gp120 결합 단편이 포괄된다. 특정 실시양태에서, 항-gp120 항체 또는 그의 gp120 결합 단편은 항체 A-1, 항체 1.1.64-1, 항체 1.1.90-1, 항체 2.2.1-1, 항체 2.3.1-1, 항체 3.1.5-1, 항체 2.2.5-1, 항체 2.3.5-1, 항체 1.1.119-1, 항체 1.1.104-1, 항체 1.52.64-1, 항체 2.4.1-1, 항체 1.1.54-1, 또는 항체 B-1 중 어느 하나의 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-gp120 항체 또는 그의 gp120 결합 단편은 항체 1.52.64-1의 중쇄를 포함한다.
본 개시내용에는 본원에 개시된 항체 중 임의의 것의 경쇄를 포함하는 항-gp120 항체 또는 그의 gp120 결합 단편이 포괄된다. 특정 실시양태에서, 항-gp120 항체 또는 그의 gp120 결합 단편은 항체 A-1, 항체 1.1.64-1, 항체 1.1.90-1, 항체 2.2.1-1, 항체 2.3.1-1, 항체 3.1.5-1, 항체 2.2.5-1, 항체 2.3.5-1, 항체 1.1.119-1, 항체 1.1.104-1, 항체 1.52.64-1, 항체 2.4.1-1, 항체 1.1.54-1, 또는 항체 B-1 중 어느 하나의 경쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-gp120 항체 또는 그의 gp120 결합 단편은 항체 1.52.64-1의 경쇄를 포함한다.
또한 본원에 개시된 항체 중 임의의 것의 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-gp120 항체 또는 그의 gp120 결합 단편이 포괄된다. 특정 실시양태에서, 항-gp120 항체 또는 그의 gp120 결합 단편은 항체 A-1, 항체 1.1.64-1, 항체 1.1.90-1, 항체 2.2.1-1, 항체 2.3.1-1, 항체 3.1.5-1, 항체 2.2.5-1, 항체 2.3.5-1, 항체 1.1.119-1, 항체 1.1.104-1, 항체 1.52.64-1, 항체 2.4.1-1, 항체 1.1.54-1, 또는 항체 B-1 중 어느 하나의 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-gp120 항체 또는 그의 gp120 결합 단편은 항체 1.52.64-1의 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
본 개시내용에는 상기 제시된 VH 및/또는 VL 아미노산 치환 중 임의의 것을 포함하는 항-gp120 항체 또는 그의 gp120 결합 단편이 포괄된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-gp120 항체 중 임의의 것의 가변 중쇄는 CH1 도메인 및 힌지 영역을 포함하는 중쇄 불변 영역에 연결된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-gp120 항체 중 임의의 것의 가변 중쇄는 CH3 도메인을 포함하는 중쇄 불변 영역에 연결된다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항-gp120 항체 중 임의의 것의 가변 중쇄는 IgG4로부터의 CH1 도메인, 힌지 영역 및 CH2 도메인, 및 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4로부터의) CH3 도메인을 포함하는 중쇄 불변 영역에 연결된다. 일부 경우에, 본 개시내용의 항-gp120 항체 중 임의의 것의 가변 중쇄는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4로부터의 CH1 도메인, 힌지 영역, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는 중쇄 불변 영역에 연결된다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항-gp120 항체 중 임의의 것의 가변 중쇄는 IgG1 (예를 들어, 인간 IgG1, 예를 들어, IgG1m3 알로타입)로부터의 CH1 도메인, CH2 도메인 및 CH3 도메인, 및 IgG3 힌지 영역 (예를 들어, WO 2017/096221에서 "IgG3 C-"로 지명된 "개방" IgG3 힌지 영역 (예를 들어, 상기 PCT 공보의 도 2A 참조))을 포함하는 중쇄 불변 영역에 연결된다. 이러한 IgG3 힌지 영역은 개선된 Fab 아암 유연성 및 삼량체 내 상호작용에 충분한 200A° 거리 전체에 걸쳐 있을 수 있는 능력을 나타낼 것으로 예상된다. 특정 실시양태에서, 이러한 키메라 항체는 키메라 항체의 안정성을 증가시키는 중쇄 불변 영역에 하나 이상의 부가의 돌연변이를 함유한다. 특정 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 항체의 특성을 변형시키는 (예를 들어, 이펙터 기능을 증가시키고, 약동학을 개선하며, Fc 수용체 결합을 증가 또는 감소시키고, 항체 글리코실화를 증가 또는 감소시키며, C1q에 대한 결합을 증가 또는 감소시키고, 반감기를 증가시키는) 치환을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-gp120 항체는 IgG 항체 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)이다. 한 실시양태에서, 항체는 인간 IgG1이다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 인간 IgG2이다. 일부 실시양태에서, 항체는 키메라 중쇄 불변 영역을 갖는다 (예를 들어, 인간 IgG4의 CH1, 힌지 및 CH2 영역, 및 인간 IgG1의 CH3 영역을 가짐). 특정 실시양태에서, 항체는 VH CDR 1-3을 포함하는 VH 및 VL CDR 1-3을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 가지며, 항체는 인간 IgG1이다. 특정 실시양태에서, 항-gp120 항체 또는 gp120 결합 단편은 서열식별번호: 477에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VH 및 서열식별번호: 278에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VL을 가지며, 항체는 인간 IgG1이다.
IgG 항체는 다양한 알로타입 및 이소알로타입으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 G1m1; nG1m2; G1m3; G1m17,1; G1m17,1,2; G1m3,1; 또는 G1m17의 알로타입을 갖는 IgG1 중쇄를 포함한다. 이들 알로타입 또는 이소알로타입 각각은 IgG1 중쇄 불변 영역 (Fc) 내의 표시된 위치 (EU 넘버링)에서의 하기 아미노산 잔기를 특징으로 한다: G1m1: D356, L358; nG1m1: E356, M358; G1m3: R214, E356, M358, A431; G1m17,1: K214, D356, L358, A431; G1m17,1,2: K214, D356, L358, G431; G1m3,1: R214, D356, L358, A431; 및 G1m17: K214, E356, M358, A431. 특정 실시양태에서, 항체는 VH CDR 1-3을 포함하는 VH 및 VL CDR 1-3을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 가지며, 항체는 G1m1; nG1m2; G1m3; G1m17,1; G1m17,1,2; G1m3,1; 또는 G1m17의 알로타입을 갖는 IgG1 중쇄를 갖는다. 특정 실시양태에서, 항-gp120 항체 또는 gp120 결합 단편은 서열식별번호: 477에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VH 및 서열식별번호: 278에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VL을 가지며, 항체는 G1m1; nG1m2; G1m3; G1m17,1; G1m17,1,2; G1m3,1; 또는 G1m17의 알로타입을 갖는 IgG1 중쇄를 갖는다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 항-gp120 항체의 VH 중 임의의 것은 하기 제공된 야생형 IgG1m3 서열에 직접적으로 연결되거나, 또는 개재 아미노산 서열 (예를 들어, G-S 링커)을 통해 연결된다 (대표적인 알로타입 결정 잔기는 볼드체로 표시됨).
Figure 112021011859012-pct00045
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 항-gp120 항체의 VH 중 임의의 것은 하기 제공된 야생형 IgG1m17 서열에 직접적으로 연결되거나, 또는 개재 아미노산 서열 (예를 들어, G-S 링커)을 통해 연결된다 (대표적인 알로타입 결정 잔기는 볼드체로 표시됨).
IgG1m17:
Figure 112021011859012-pct00046
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항-gp120 항체의 VH는 서열식별번호: 348 내의 1 내지 10개 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개)의 아미노산 치환 (예를 들어, 이펙터 기능을 개선하고/거나 반감기를 증가시키기 위해 이루어진 치환)을 갖는 IgG1m17 서열에 직접적으로 연결되거나, 또는 개재 아미노산 서열 (예를 들어, G-S 링커)을 통해 연결된다. (예를 들어, IgG1, 예컨대 IgG1m17)의 Fc 영역에서의 예시적인 아미노산 치환은 S239D, I332E, G236A, A330L, M428L, N434S; S239D, I332E, G236A, A330L; S239D, I332E, M428L, N434S; S239D, I332E, A330L, M428L, N434S; F243L, R292P, Y300L, V305I, P396L, M428L, N434S; 및 S239D, I332E, G236A, A330L을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-gp120 항체는 인간 IgG1/인간 카파 항체이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 Km1; Km1,2; 또는 Km3으로부터 선택된 알로타입을 갖는 카파 경쇄를 포함한다. 이들 알로타입 각각은 경쇄 내의 표시된 위치 (EU 넘버링)에서의 하기 아미노산 잔기를 특징으로 한다: Km1: V153, L191; Km1,2: A153, L191; 및 Km3: A153, V191. 특정 실시양태에서, 항체는 VH CDR 1-3을 포함하는 VH 및 VL CDR 1-3을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 가지며, 항체는 Km1; Km1,2; 또는 Km3으로부터 선택된 알로타입을 갖는 카파 경쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 VH CDR 1-3을 포함하는 VH 및 VL CDR 1-3을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 가지며, 항체는 알로타입 Km3을 갖는 카파 경쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 VH CDR 1-3을 포함하는 VH 및 VL CDR 1-3을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 가지며, 항체는 인간 IgG1/인간 카파 항체, 예컨대 인간 IgG1/Km3이다. 특정 실시양태에서, 항-gp120 항체 또는 gp120 결합 단편은 서열식별번호: 477에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VH 및 서열식별번호: 278에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VL을 가지며, 인간 IgG1/인간 카파 항체, 예컨대 인간 IgG1/Km3이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항-gp120 항체는 하기 아미노산 서열 중 하나를 포함하는 인간 카파 경쇄를 포함하며, 여기서 대표적인 알로타입 결정 잔기가 볼드체로 표시된다:
Figure 112021011859012-pct00047
한 실시양태에서, 본 개시내용의 항-gp120 항체는 인간 카파 경쇄인 Km3을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 항-gp120 항체의 VL은 야생형 인간 Km3 서열 (서열식별번호: 351)에 직접적으로 연결되거나, 또는 개재 아미노산 서열 (예를 들어, G-S 링커)을 통해 연결된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항-gp120 항체의 VL은 서열식별번호: 351 내에 1 내지 5개 (즉, 1, 2, 3, 4, 5개)의 아미노산 치환을 갖는 돌연변이체 인간 Km3 서열에 직접적으로 연결되거나, 또는 개재 아미노산 서열 (예를 들어, G-S 링커)을 통해 연결된다.
특정 실시양태에서, 항-gp120 항체는 인간 IgG1/인간 람다 항체이다. 각각의 개별 인간은 람다1, 람다2, 람다3, 람다4, 람다5, 람다6, 및 람다7로부터 선택된 경쇄를 코딩하는, 7개 내지 11개의 상이한 람다 경쇄 유전자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 람다1, 람다2, 람다3, 람다4, 람다5, 람다6, 및 람다7로부터 선택된 람다 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 하기 아미노산 서열 중 하나를 포함하는 람다 경쇄를 포함하며, 여기서 대표적인 람다 결정 잔기가 볼드체로 표시된다:
Figure 112021011859012-pct00048
한 실시양태에서, 항-gp120 항체는 인간 IgG1m17/인간 Km3 항체이다. 불변 영역 (경쇄 및/또는 중쇄)은 1 내지 10개 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개)의 아미노산 치환 (예를 들어, 이펙터 기능을 개선하고/거나 반감기를 증가시키기 위해 이루어진 치환)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 비-푸코실화된다. 일부 실시양태에서, 항체는 하나 이상의 태그를 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 태그는 아비딘 태그를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 VH CDR 1-3을 포함하는 VH 및 VL CDR 1-3을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 가지며, 항체는 인간 IgG1m17/인간 Km3 항체이다. 특정 실시양태에서, 항체는 VH CDR 1-3을 포함하는 VH 및 VL CDR 1-3을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 가지며, 항체는 인간 IgG1m17/인간 Km3 항체이며, 여기서 중쇄 불변 영역은 1 내지 10개의 아미노산 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 VH CDR 1-3을 포함하는 VH 및 VL CDR 1-3을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 가지며, 항체는 인간 IgG1m17/인간 Km3 항체이며, 여기서 중쇄 불변 영역은 서열식별번호: 348과 비교하여 하기 아미노산 치환을 포함한다: S239D, I332E, G236A, A330L, M428L, N434S. 특정 실시양태에서, 항-gp120 항체 또는 gp120 결합 단편은 서열식별번호: 477에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VH 및 서열식별번호: 278에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VL을 가지며, 인간 IgG1/인간 카파 항체, 예컨대 인간 IgG1/Km3이며, 여기서 중쇄 불변 영역은 서열식별번호: 348과 비교하여 하기 아미노산 치환을 포함한다: S239D, I332E, G236A, A330L, M428L, N434S. 특정 실시양태에서, 이들 치환은 이펙터 기능을 개선한다. 특정 실시양태에서, 이들 치환은 반감기를 증가시킨다. 특정 실시양태에서, 이들 치환은 이펙터 기능을 개선하고 반감기를 개선한다.
특정 실시양태에서, gp120에 결합하는 항체는 본원에 개시된 항-gp120 항체의 VH의 아미노산 서열 및 본원에 개시된 항-gp120 항체의 VL의 아미노산 서열을 포함한다. 항-gp120 항체의 예시적인 VH 및 VL 아미노산 서열은 서열식별번호: 182 및 223 각각; 서열식별번호: 182 및 275 각각; 서열식별번호: 182 및 278 각각; 서열식별번호: 182 및 292 각각; 서열식별번호: 220 및 276 각각; 서열식별번호: 465 및 276 각각; 서열식별번호: 466 및 276 각각; 서열식별번호: 182 및 491 각각; 서열식별번호: 465 및 491 각각; 서열식별번호: 466 및 491 각각; 서열식별번호: 182 및 493 각각; 서열식별번호: 182 및 516 각각; 서열식별번호: 182 및 276 각각; 서열식별번호: 182 및 569 각각; 서열식별번호: 477 및 223 각각; 서열식별번호: 477 및 278 각각; 서열식별번호: 477 및 292 각각; 및 서열식별번호: 478 및 276 각각에 제시된 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 477 및 278 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 VL을 포함한다. 특정 실시양태에서, 이들 항체 각각은 인간 IgG1m17/인간 Km3 항체이다. 특정 실시양태에서, 이들 항체는 서열식별번호: 348 및/또는 351에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 이들 항체는 서열식별번호: 348 및/또는 351 각각 내에 10개 이하 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개)의 아미노산 치환 (예를 들어, 이펙터 기능을 개선하고/거나 반감기를 증가시키기 위해 이루어진 치환)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 VH CDR 1-3을 포함하는 VH 및 VL CDR 1-3을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 가지며, 항체는 서열식별번호: 348 및/또는 351 내에 1 내지 10개의 아미노산 서열 치환을 갖는, 서열식별번호: 348 및 351에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 VH CDR 1-3을 포함하는 VH 및 VL CDR 1-3을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 가지며, 항체는 서열식별번호: 348 내에 1 내지 10개의 아미노산 서열 치환을 갖는, 서열식별번호: 348 및 351에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 VH CDR 1-3을 포함하는 VH 및 VL CDR 1-3을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 가지며, 항체는 서열식별번호: 348 내에 하기 아미노산 치환을 갖는, 서열식별번호: 348 및 351에 제시된 아미노산 서열을 포함한다: S239D, I332E, G236A, A330L, M428L, N434S. 특정 실시양태에서, 항체는 VH CDR 1-3을 포함하는 VH 및 VL CDR 1-3을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 가지며, 항체는 IgGm17/인간 Km3 항체이다. 특정 실시양태에서, 항체는 VH CDR 1-3을 포함하는 VH 및 VL CDR 1-3을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 가지며, 항체는 서열식별번호: 351에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 인간 카파 경쇄 및 서열식별번호: 348에 제시된 아미노산 서열을 갖는 알로타입을 갖는 IgG1 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 477 및 278 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 VL을 포함하고; 서열식별번호: 348 및/또는 351 내에 1 내지 10개의 아미노산 서열 치환을 갖는, 서열식별번호: 348 및 351에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 477 및 278 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 VL을 포함하고, 서열식별번호: 348 내에 1 내지 10개의 아미노산 서열 치환을 갖는, 서열식별번호: 348 및 351에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 477 및 278 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 VL을 포함하고, 서열식별번호: 348 내에 하기 아미노산 치환을 갖는, 서열식별번호: 348 및 351에 제시된 아미노산 서열을 포함한다: S239D, I332E, G236A, A330L, M428L, N434S. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 477 및 278 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 VL을 포함하고, IgGm17/인간 Km3 항체이다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 477 및 278 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 VL을 포함하고, 항체는 서열식별번호: 351에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 인간 카파 경쇄 및 서열식별번호: 348에 제시된 아미노산 서열을 갖는 알로타입을 갖는 IgG1 중쇄를 포함한다.
특정 실시양태에서, gp120에 결합하는 항체는 본원에 개시된 항-gp120 항체의 중쇄 및 본원에 개시된 항-gp120 항체의 경쇄의 아미노산 서열을 포함한다. 항-gp120 항체의 예시적인 중쇄 및 경쇄 서열은 서열식별번호: 2 및 49 각각; 서열식별번호: 2 및 100 각각; 서열식별번호: 42 및 101 각각; 서열식별번호: 2 및 103 각각; 서열식별번호: 517 및 101 각각; 서열식별번호: 518 및 101 각각; 서열식별번호: 2 및 542 각각; 서열식별번호: 517 및 542 각각; 서열식별번호: 2 및 117 각각; 서열식별번호: 518 및 542 각각; 서열식별번호: 2 및 544 각각; 서열식별번호: 2 및 567 각각; 서열식별번호: 2 및 568 각각; 서열식별번호: 529 및 49 각각; 서열식별번호: 529 및 103 각각; 서열식별번호: 529 및 117 각각; 및 서열식별번호: 530 및 101 각각에 제시된 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, gp120에 결합하는 항체는 서열식별번호: 529에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열식별번호: 103에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들어, 이러한 항체의 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 제조 및 발현함으로써 만들 수 있다.
다중특이적 항체
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 다중특이적 항체를 제공한다. 다중특이적 항체는 2개 이상의 상이한 에피토프에 결합하는 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체, 3가 항체, 4가 항체)이다. 상기 기재된 항-gp120 항체는 다중특이적 항체의 일부로서 포함될 수 있다. 다중특이적 항체는 이러한 다중특이적 항체의 항-gp120 항체 결합 부위에 의해 결합되지 않는 적어도 하나의 다른 항원 또는 하나의 다른 에피토프에 대한 결합 부위를 가질 수 있다. 항-gp120 포함 다중특이적 항체는 이량체화 도메인 및 3개 이상 (예를 들어, 3개, 4개, 5개, 6개)의 항원 결합 부위를 포함할 수 있다. 예시적인 이량체화 도메인은 Fc 영역을 포함한다 (또는 이로 이루어진다). 항-gp120 포함 다중특이적 항체는 3개 내지 약 8개 (즉, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개)의 항원 결합 부위를 포함할 수 있다 (또는 이로 이루어질 수 있다). 다중특이적 항체는 임의적으로, 적어도 하나의 폴리펩티드 쇄 (예를 들어, 2개의 폴리펩티드 쇄, 3개의 폴리펩티드 쇄)를 포함하며, 여기서 폴리펩티드 쇄(들)는 3개 이상의 가변 도메인을 포함한다. 예를 들어, 폴리펩티드 쇄(들)는, 예를 들어, VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fc, 또는 VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-VD3-(X3)n-Fc를 포함할 수 있으며, 여기서 VD1은 제1 가변 도메인이고, VD2는 제2 가변 도메인이며, VD3은 제3 가변 도메인이고, Fc는 Fc 영역의 폴리펩티드 쇄이며, X1, X2, 및 X3은 아미노산 또는 펩티드 스페이서를 나타내고, n은 0 또는 1이다. 특정 경우에, 가변 도메인은 각각 scFv일 수 있다. 다중특이적 항체는 항체의 폴리펩티드 쇄를 코딩하는 핵산의 재조합 발현에 의해 용이하게 생산될 수 있다.
이중특이적 항체
한 측면에서, 다중특이적 항체는 이중특이적 항체이다. 이중특이적 항체는 2개의 상이한 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 항체이다. 이중특이적 항체는 2개의 "아암"을 갖는다. 이중특이적 항체의 하나의 아암은 하나의 에피토프에 결합하고, 다른 아암은 또 다른 에피토프에 결합한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체의 하나의 하암은 제1 항원에 결합하고, 이중특이적 항체의 다른 아암은 제2 항원에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체의 2개의 아암은 동일한 항원 (예를 들어, gp120)의 2개의 상이한 에피토프에 결합한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 gp120에 특이적으로 결합하고 제2 항원에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 제2 항원은 감염된 세포에 세포성 방어 메커니즘을 집중시키고 국소화하기 위한 백혈구 상의 촉발 분자이다. 일부 경우에, 제2 항원은 T-세포 수용체 분자 (예를 들어, CD3, CD4); IgG에 대한 Fc 수용체 (FcγR), 예컨대 FcγRI (CD64), FcγRII (CD32), FcγRIII (CD16); CD89; HIV-1 항원 (예를 들어, gp41); CCR5; KIR 패밀리 구성원, 예컨대 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1 (KIR3DL1), 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1 (KIR3DL1), 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1 (KIR2DL1), 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 2 (KIR2DL2), 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 3 (KIR2DL3); NKG2 패밀리 수용체, 예컨대, 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 C1 (KLRC1), 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 C2 (KLRC2), 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 C3 (KLRC3), 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 C4 (KLRC4), 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 D1 (KLRD1), 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 K1 (KLRK1); 자연 세포독성 촉발 수용체, 예컨대 자연 세포독성 촉발 수용체 3 (NCR3 또는 NKp30), 자연 세포독성 촉발 수용체 2 (NCR2 또는 NK-p44), 자연 세포독성 촉발 수용체 1 (NCR1 또는 NK-p46), CD226 (DNAM-1), 세포독성 및 조절 T 세포 분자 (CRTAM 또는 CD355); SLAM 패밀리 구성원, 예컨대 시그널링 림프구성 활성화 분자 패밀리 구성원 1 (SLAMF1), CD48 (SLAMF2), 림프구 항원 9 (LY9 또는 SLAMF3), CD244 (2B4 또는 SLAMF4), CD84 (SLAMF5), SLAM 패밀리 구성원 6 (SLAMF6 또는 NTB-A), SLAM 패밀리 구성원 7 (SLAMF7 또는 CRACC); CD27 (TNFRSF7), 세마포린 4D (SEMA4D 또는 CD100), 또는 CD160 (NK1)이다. 특정 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제2 아암은 gp120의 상이한 에피토프에 결합한다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용의 이중특이적 항체 분자는 이중-가변-도메인 항체 (DVD-Ig)를 포함하며, 여기서 각각의 경쇄 및 중쇄는 짧은 펩티드 연결을 통해 나란히 2개의 가변 도메인을 함유한다 (Wu et al., Generation and Characterization of a Dual Variable Domain Immunoglobulin (DVD-Ig™) Molecule, In: Antibody Engineering, Springer Berlin Heidelberg (2010)). 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 화학적으로 연결된 이중특이적 (Fab')2 단편이다. 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체는 Tandab (즉, 각각의 표적 항원에 대해 2개의 결합 부위를 갖는 4가 이중특이적 항체를 생성하는 2개의 단일 쇄 디아바디의 융합)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 이중특이적 항체는 다가 분자를 생성하는 디아바디와 scFv의 조합인 플렉시바디이다. 또한 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체는 단백질 키나제 A에서의 "이량체화 및 도킹 도메인"을 기반으로 하는 "도킹 및 잠금" 분자를 포함하며, 이는 Fab에 적용될 때, 상이한 Fab 단편에 연결된 2개의 동일한 Fab 단편으로 이루어진 3가 이중특이적 결합 단백질을 산출할 수 있다. 또 다른 예에서, 본 개시내용의 이중특이적 항체는, 예를 들어, 인간 Fab-아암의 양쪽 말단에 융합된 2개의 scFv를 포함하는 "스콜피온 분자"를 포함한다. 또한 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 이중특이적 항체는 디아바디를 포함한다.
이중특이적 항체의 예시적인 클래스는 이종이량체화를 강제하기 위해 상보적인 CH3 도메인을 갖는 IgG-유사 분자; 완전한 길이의 IgG 항체가 여분의 Fab 단편 또는 Fab 단편의 일부와 융합되는 IgG 융합 분자; 단일 쇄 Fv 분자 또는 안정화된 디아바디가 중쇄 불변 도메인, Fc-영역 또는 그의 일부와 융합되는 Fc 융합 분자; 상이한 Fab-단편이 함께 융합되는 Fab 융합 분자; 분자의 양측이 각각, 적어도 2개의 상이한 항체의 Fab 단편 또는 Fab 단편의 일부를 함유하는 재조합 IgG-유사 이중 표적화 분자; 상이한 단일 쇄 Fv 분자 또는 상이한 디아바디 또는 상이한 중쇄 항체 (예를 들어 도메인 항체, 나노바디)가 서로 융합되거나 또는 또 다른 단백질 또는 운반체 분자와 융합되는 scFv- 및 디아바디-기반 및 중쇄 항체 (예를 들어, 도메인 항체, 나노바디)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
Fab 융합 이중특이적 항체의 예는 F(ab)2 (메다렉스(Medarex)/AMGEN), 이중 작용 또는 Bis-Fab (제넨테크(Genentech), 도킹 및 잠금 (DNL) (이뮤노메딕스(ImmunoMedics)), 2가 이중특이적 (바이오테크놀(Biotecnol)) 및 Fab-Fv (UCB-셀텍(Celltech))을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
scFv-, 디아바디-기반 및 도메인 항체의 예는 이중특이적 T 세포 인게이저(Engager) (BITE) (마이크로메트(Micromet)), 탠덤 디아바디 (Tandab) (아피메드(Affimed)), 이중 친화성 재표적화 기술 (DART) (매크로제닉스(MacroGenics)), 단일 쇄 디아바디 (아카데믹(Academic)), TCR-유사 항체 (AIT, 리셉토로직스(ReceptorLogics)), 인간 혈청 알부민 ScFv 융합물 (메리맥(Merrimack)) 및 COMBODY (에피겐 바이오테크(Epigen Biotech)), 이중 표적화 나노바디 (아블링스(Ablynx)), 및 이중 표적화 중쇄 단독 도메인 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
항원-결합 단편
본 개시내용은 본원에 개시된 항-gp120 항체의 항원-결합 단편을 포괄한다. 항원-결합 항체 단편 (예를 들어, scFv, sc(Fv)2, Fab, F(ab)2, Fab', F(ab')2, Facb, 및 Fv)은, 예를 들어, 재조합 방법에 의해 또는 무손상 항체의 단백질 분해적 소화에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 항체 단편은 전체 항체를 효소, 예컨대 파파인, 펩신 또는 플라스민으로 처리함으로써 수득될 수 있다. 전체 항체의 파파인 소화는 F(ab)2 또는 Fab 단편을 생산하고; 전체 항체의 펩신 소화는 F(ab')2 또는 Fab'를 산출하며; 전체 항체의 플라스민 소화는 Facb 단편을 산출한다.
대안적으로, 항체 단편은 재조합에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 관심 항체 단편을 코딩하는 핵산을 구축하고, 이를 발현 벡터 내로 도입하며, 적합한 숙주 세포에서 발현할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Co, M.S. et al., J. Immunol., 152:2968-2976 (1994); Better, M. and Horwitz, A.H., Methods in Enzymology, 178:476-496 (1989); Plueckthun, A. and Skerra, A., Methods in Enzymology, 178:476-496 (1989); Lamoyi, E., Methods in Enzymology, 121:652-663 (1989); Rousseaux, J. et al., Methods in Enzymology, (1989) 121:663-669 (1989); 및 Bird, R.E. et al., TIBTECH, 9:132-137 (1991)]을 참조한다. 항체 단편은 이. 콜라이(E. coli)에서 발현되고 이로부터 분비될 수 있으므로, 이러한 단편을 다량으로 쉽게 생산할 수 있다. 항체 단편은 항체 파지 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 대안적으로, Fab'-SH 단편은 이. 콜라이로부터 직접 회수될 수 있고 화학적으로 커플링시켜 F(ab)2 단편을 형성할 수 있다 (Carter et al., Bio/Technology, 10:163-167 (1992)). 또 다른 접근법에 따르면, F(ab')2 단편은 재조합 숙주 세포 배양물로부터 직접 단리될 수 있다. 재이용 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하는, 생체내 반감기가 증가된 Fab 및 F(ab')2 단편은 미국 특허 번호 5,869,046에 기재되어 있다.
미니바디
또한 본 개시내용에는 gp120에 결합하는 미니바디가 포괄된다. 미니바디는 디아바디, 단일 쇄 (scFv), 및 단일 쇄 (Fv)2 (sc(Fv)2)를 포함한다.
"디아바디"는 유전자 융합에 의해 구축된 2가 미니바디이다 (예를 들어, 문헌 [Holliger, P. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 90:6444-6448 (1993)]; EP 404,097; WO 93/11161 참조). 디아바디는 2개의 폴리펩티드 쇄로 구성된 이량체이다. 디아바디의 각각의 폴리펩티드 쇄의 VL 및 VH 도메인은 링커에 의해 결합된다. 링커를 구성하는 아미노산 잔기의 수는 2개 내지 12개의 잔기 (예를 들어, 3-10개의 잔기 또는 5개 또는 약 5개의 잔기)일 수 있다. 디아바디에서 폴리펩티드의 링커는 전형적으로 너무 짧아서 VL과 VH를 서로 결합시킬 수 없다. 따라서, 동일한 폴리펩티드 쇄에 코딩된 VL 및 VH는 단일 쇄 가변 영역 단편을 형성할 수 없고, 대신 상이한 단일 쇄 가변 영역 단편과 이량체를 형성한다. 그 결과, 디아바디는 2개의 항원-결합 부위를 가지고 있다.
scFv는 링커를 이용하여 VH와 VL을 연결함으로써 수득된 단일 쇄 폴리펩티드 항체이다 (예를 들어, 문헌 [Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 85:5879-5883 (1988); 및 Plickthun, "The Pharmacology of Monoclonal Antibodies" Vol.113, Ed Resenburg and Moore, Springer Verlag, New York, pp.269-315, (1994)] 참조). 연결될 VH 및 VL의 순서는 특별히 제한되지 않으며, 임의의 순서로 배열될 수 있다. 배열의 예는 [VH] 링커 [VL]; 또는 [VL] 링커 [VH]를 포함한다. scFv에서 H 쇄 V 영역 및 L 쇄 V 영역은 본원에 기재된 임의의 항-gp120 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로부터 유래될 수 있다.
sc(Fv)2는 2의 VH와 2개의 VL이 링커에 의해 연결되어 단일 쇄를 형성하는 미니바디이다 (Hudson, et al., J. Immunol. Methods, (1999), 231: 177-189). sc(Fv)2는, 예를 들어, scFv를 링커와 연결함으로써 제조될 수 있다. 본 개시내용의 sc(Fv)2는 바람직하게, 2개의 VH와 2개의 VL이 단일 쇄 폴리펩티드의 N 말단으로부터 시작하여, VH, VL, VH, 및 VL ([VH] 링커 [VL] 링커 [VH] 링커 [VL])의 순서로 배열되는 항체를 포함하나; 2개의 VH와 2개의 VL의 순서는 상기 배열로 제한되지 않으며, 임의의 순서로 배열될 수 있다. 배열의 예가 하기에 열거된다:
[VL] 링커 [VH] 링커 [VH] 링커 [VL]
[VH] 링커 [VL] 링커 [VL] 링커 [VH]
[VH] 링커 [VH] 링커 [VL] 링커 [VL]
[VL] 링커 [VL] 링커 [VH] 링커 [VH]
[VL] 링커 [VH] 링커 [VL] 링커 [VH].
정상적으로, 4개의 항체 가변 영역이 연결될 때 3개의 링커가 필요하며; 사용된 링커는 동일하거나 상이할 수 있다. 미니바디의 VH 및 VL 영역을 연결하는 링커에 대해서는 특별한 제한이 없다. 일부 실시양태에서, 링커는 펩티드 링커이다. 약 3개 내지 25개의 잔기 (예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18개)를 포함하는 임의의 단일 쇄 펩티드가 링커로서 사용될 수 있다. 이러한 펩티드 링커의 예는 하기를 포함한다: Ser; Gly Ser; Gly Gly Ser; Ser Gly Gly; Gly Gly Gly Ser (서열식별번호: 427); Ser Gly Gly Gly (서열식별번호: 428); Gly Gly Gly Gly Ser (서열식별번호: 429); Ser Gly Gly Gly Gly (서열식별번호: 430); Gly Gly Gly Gly Gly Ser (서열식별번호: 431); Ser Gly Gly Gly Gly Gly (서열식별번호: 432); Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser (서열식별번호: 433); Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly (서열식별번호: 434); (Gly Gly Gly Gly Ser)n (서열식별번호: 435) (여기서, n은 하나 이상의 정수임); 및 (Ser Gly Gly Gly Gly)n (서열식별번호: 436) (여기서, n은 하나 이상의 정수임).
특정 실시양태에서, 링커는 합성 화합물 링커 (화학적 가교-결합제)이다. 시장에서 입수가능한 가교-결합제의 예는 N-히드록시숙신이미드 (NHS), 디숙신이미딜수베레이트 (DSS), 비스(술포숙신이미딜)수베레이트 (BS3), 디티오비스(숙신이미딜프로피오네이트) (DSP), 디티오비스(술포숙신이미딜프로피오네이트) (DTSSP), 에틸렌글리콜 비스(숙신이미딜숙시네이트) (EGS), 에틸렌글리콜 비스(술포숙신이미딜숙시네이트) (술포-EGS), 디숙신이미딜 타르트레이트 (DST), 디술포숙신이미딜 타르트레이트 (술포-DST), 비스[2-(숙신이미도옥시카르보닐옥시)에틸]술폰 (BSOCOES), 및 비스[2-(술포숙신이미도옥시카르보닐옥시)에틸]술폰 (술포-BSOCOES)을 포함한다.
미니바디 중의 VH 또는 VL의 아미노산 서열은 변형, 예컨대 치환, 결실, 부가, 및/또는 삽입을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 변형은 항-gp120 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR 중 하나 이상에서 이루어질 수 있다. 특정 실시양태에서, 변형은 항-gp120 미니바디의 VH 및/또는 VL 도메인의 하나 이상의 CDR에서의 1개, 2개, 또는 3개의 아미노산 치환을 수반할 수 있다. 이러한 치환은 항-gp120 미니바디의 결합 및/또는 기능적 활성을 개선하기 위해 이루어진다. 다른 실시양태에서, 항-gp120 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR의 1개, 2개, 또는 3개의 아미노산이 결실되거나 또는 부가될 수 있는데, 단 VH와 VL이 연합될 때 gp120 결합 및/또는 기능적 활성이 있어야 한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 및 그의 항원-결합 단편은 시그널 펩티드를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 및 그의 항원-결합 단편은 N-말단 시그널 펩티드를 포함한다. 시그널 펩티드는, 예를 들어, 천연 또는 야생형 이뮤노글로불린 단백질로부터의, 또는 이종 폴리펩티드 (예를 들어, 비-이뮤노글로불린 단백질)로부터의 내인성 시그널 펩티드일 수 있다. 일부 실시양태에서, 이종 시그널 펩티드는 분비된 단백질, 예를 들어, 혈청 단백질, 이뮤노글로불린 또는 시토카인으로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 시그널 펩티드는 혈청 알부민 시그널 펩티드 (예를 들어, 아미노산 서열 KWVTFISLLFLFSSAYS (서열식별번호: 620)을 가짐)로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 시그널 펩티드는 MDPKGSLSWRILLFLSLAFELSYG (서열식별번호: 621), MSVPTQVLGLLLLWLTDARC (서열식별번호: 622), METDTLLLWVLLLWVPGSTG (서열식별번호: 623), MKWVTFISLLFLFSSAYS (서열식별번호: 624), MRCLAEFLGLLVLWIPGAIG (서열식별번호: 625), 및 MDPKGSLSWRILLFLSLAFELSYG (서열식별번호: 626)로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 시그널 펩티드는, 예를 들어, 세포로부터 분비된 후 절단되어 성숙한 융합 단백질을 형성하도록 설계될 수 있다. 본 융합 단백질을 발현하는데 사용할 수 있는 세포에서 단백질을 분비하는 변형된 인간 혈청 알부민 시그널 펩티드는, 예를 들어, 문헌 [Attallah, et al., Protein Expr Purif. (2017) 132:27-33]에 기재되어 있다. 본원에 기재된 항체 및 그의 항원-결합 단편을 발현하는데 사용하기 위한 시그널 펩티드 서열의 선택에 대한 부가의 지침이, 예를 들어, 문헌 [Kober, et al., Biotechnol Bioeng. (2013) 110(4):1164-73; Gibson, et al., Biotechnol Bioeng. 2017 Sep;114(9):1970-1977; Lin, et al., Biotechnol J. 2017 Sep;12(9). doi: 10.1002/biot.201700268 (PMID 28727292); Ramezani, et al., Protein Expr Purif. 2017 Jul;135:24-32; 및 Haryadi, et al., PLoS One. 2015 Feb 23;10(2):e0116878]에 기재되어 있다. 적절하게, 중쇄 및 경쇄, 또는 그의 항원-결합 단편은 개별 단백질로서 발현될 때 동일하거나 상이한 시그널 펩티드를 가질 수 있다.
Fc 변형
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 IgG1m17 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 348)과 비교 시 중쇄 불변 영역 (Fc)에서의 하나 이상의 아미노산 서열 변형을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 다른 항-HIV-항체, 예컨대 항체 A 또는 항체 B와 비교 시 중쇄 불변 영역 (Fc)에서의 하나 이상의 아미노산 서열 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이들 변형은 항체 A 또는 항체 B와 비교 시 변형된 항체의 안정성을 증가시키거나 또는 결합 친화성을 증가시킨다. 특정 실시양태에서, 이들 변형은 항체 A 또는 항체 B와 비교 시 변형된 항체의 안정성을 증가시키거나 또는 이펙터 기능을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이들 변형 중 특정의 것은 항체 A 또는 항체 B와 비교 시 상기 항체의 약동학을 개선한다. 특정 실시양태에서, 이들 변형 중 특정의 것은 항체 A 또는 항체 B와 비교 시 상기 항체의 반감기를 증가시킨다. 다른 실시양태에서, 이들 변형 중 특정의 것은 항체 A 또는 항체 B와 비교 시 상기 항체의 항체 이펙터 기능을 증가시키고 약동학을 개선한다. 다른 실시양태에서, 이들 변형 중 특정의 것은 항체 A 또는 항체 B와 비교 시 상기 항체의 항체 이펙터 기능을 증가시키고 반감기를 증가시킨다. 특정 실시양태에서, 항체는 VH CDR 1-3을 포함하는 VH 및 VL CDR 1-3을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 가지며, 항체는 서열식별번호: 348과 비교 시 하나 이상의 아미노산 서열 변형을 갖는 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-gp120 항체 또는 gp120 결합 단편은 서열식별번호: 477에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VH 및 서열식별번호: 278에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VL을 갖는다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 477 및 278 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 VL을 포함하고, 서열식별번호: 348과 비교 시 하나 이상의 아미노산 서열 변형을 갖는 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이들 치환은 이펙터 기능을 개선한다. 일부 실시양태에서, 이들 치환은 반감기를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이들 치환은 이펙터 기능을 개선하고 반감기를 증가시킨다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 변형은 하기 Fc 아미노산 치환 (EU 넘버링) 또는 그의 조합으로부터 선택된다: L234F; L235E; G236A; S239D; F243L; D265E; D265A; S267E; H268F; R292P; N297Q; N297A; S298A; S324T; I332E; S239D; A330L; L234F; L235E; P331S; F243L; Y300L; V305I; P396L; S298A; E333A; K334A; E345R; L235V; F243L; R292P; Y300L; P396L; M428L; E430G; N434S; G236A, S267E, H268F, S324T, 및 I332E; G236A, S239D, 및 I332E; S239D, A330L, I332E; L234F, L235E, 및 P331S; F243L, R292P, Y300L, V305I, 및 P396L; G236A, H268F, S324T, 및 I332E; S239D, H268F, S324T, 및 I332E; S298A, E333A, 및 K334A; L235V, F243L, R292P, Y300L, 및 P396L; S239D, I332E; S239D, S298A, 및 I332E; G236A, S239D, I332E, M428L, 및 N434S; G236A, S239D, A330L, I332E, M428L, 및 N434S; S239D, I332E, G236A 및 A330L; M428L 및 N434S; M428L, N434S; G236A, S239D, A330L, 및 I332E; 및 G236A 및 I332E. 특정 실시양태에서, 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 그 초과의 아미노산 치환이 Fc 영역 내로 도입되어 항체의 이펙터 기능을 변경 (예를 들어, 증가)시킨다. 예를 들어, 이들 치환은 아미노산 잔기 236, 239, 330 및 332 (EU 넘버링에 따름)로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에 위치한다. 이들 위치는 상기 항체가 개선된 이펙터 기능을 갖도록 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체는 VH CDR 1-3을 포함하는 VH 및 VL CDR 1-3을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 가지며, 항체는 서열식별번호: 348과 비교하여 하기 변형 (EU 넘버링)을 갖는 중쇄 불변 영역을 포함한다: S239D, I332E, G236A, A330L, M428L, N434S. 특정 실시양태에서, 항-gp120 항체 또는 gp120 결합 단편은 서열식별번호: 477에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VH 및 서열식별번호: 278에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VL을 가지며, 서열식별번호: 348과 비교하여 하기 변형 (EU 넘버링)을 갖는 중쇄 불변 영역을 포함한다: S239D, I332E, G236A, A330L, M428L, N434S. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 477 및 278 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 VL을 포함하고, 서열식별번호: 348과 비교하여 하기 변형 (EU 넘버링)을 갖는 중쇄 불변 영역을 포함한다: S239D, I332E, G236A, A330L, M428L, N434S. 일부 실시양태에서, 이들 치환은 이펙터 기능을 개선한다. 일부 실시양태에서, 이들 치환은 반감기를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이들 치환은 이펙터 기능을 개선하고 반감기를 증가시킨다.
특정 경우에, 본 출원의 항체는 활성화 FcγR에 대한 Fc의 결합을 증강시킴으로써 이펙터 기능을 증가 또는 증강시키는 돌연변이를 포함한다. 일부 경우에, 본 출원의 항체는 항체의 약동학적 반감기를 증가시키는 돌연변이를 포함한다.
항체의 반감기를 증가시키는 돌연변이는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 불변 영역은 위치 252 (EU 넘버링)에서 메티오닌에서 티로신으로의 치환, 위치 254 (EU 넘버링)에서 세린에서 트레오닌으로의 치환, 및 위치 256 (EU 넘버링)에서 트레오닌에서 글루탐산으로의 치환을 포함한다. 예를 들어, 미국 특허 번호 7,658,921을 참조한다. "YTE 돌연변이체"로서 지명된 이러한 유형의 돌연변이체는 동일한 항체의 야생형 버전에 비해 4배 증가된 반감기를 나타낸다 (Dall'Acqua t al., J Biol Chem, 281: 23514-24 (2006); Robbie et al., Antimicrob Agents Chemotherap., 57(12):6147-6153 (2013)). 특정 실시양태에서, 항체는 위치 251-257, 285-290, 308-314, 385-389, 및 428-436 (EU 넘버링)에서의 아미노산 잔기의 1개, 2개, 3개 또는 그 초과의 아미노산 치환을 포함하는 IgG 불변 도메인을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 T250Q 및 M428L (EU 넘버링) 돌연변이를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 (예를 들어, 듀오바디(Duobodies)®)는 H433K 및 N434F (EU 넘버링) 돌연변이를 포함한다.
접합된 항체
본원에 개시된 항체 중 임의의 것은 거대 분자 물질, 예컨대 중합체 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), PEG로 변형된 폴리에틸렌이민 (PEI) (PEI-PEG), 폴리글루탐산 (PGA), N-(2-히드록시프로필) 메타크릴아미드 (HPMA) 공중합체), 히알루론산, 방사성 물질 (예를 들어, 90Y, 131I, 125I, 35S, 3H, 121In, 99Tc), 형광 물질 (예를 들어, 플루오레세인 및 로다민), 발광 물질 (예를 들어, 루미놀), Qdot, 합텐, 효소 (예를 들어, 글루코스 옥시다제), 금속 킬레이트제, 비오틴, 아비딘, 및 약물을 포함한 다양한 분자에 결합되는 접합된 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은, 예를 들어, HIV 감염된 세포로 전달하고 이를 사멸시키기 위해, 세포독성제와 접합된다. 다양한 실시양태에서, 세포독성제은 작은 유기 화합물 또는 억제성 핵산, 예를 들어, 짧은 억제성 RNA (siRNA), 마이크로RNA (miRNA)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE), 모노메틸 아우리스타틴 F (MMAF), 칼리케아미신, 안사미토신, 메이탄신 또는 그의 유사체 (예를 들어, 메르탄신/엠탄신 (DM1), 라브탄신/소라브탄신 (DM4)), 안트라실린 (예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신), 피 롤로벤조디아제핀 (PBD) DNA 가교-결합제 SC-DR002 (D6.5), 듀오카르마이신, 미세관 억제제 (MTI) (예를 들어, 탁산, 빈카 알칼로이드, 에포틸론), 피롤로벤조디아제핀 (PBD) 또는 그의 이량체, 듀오카르마이신 (A, B1, B2, C1, C2, D, SA, CC-1065) 및 슈도모나스(Pseudomonas) 외독소로 이루어진 군으로부터 선택된 세포독성제와 접합된다.
전술한 접합된 항체는 본원에 기재된 항체 또는 그의 저 분자량 형태에 대해 화학적 변형을 수행함으로써 제조될 수 있다. 항체를 변형하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, US 5,057,313 및 US 5,156,840).
핵산
본 개시내용은 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들, 이러한 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터, 및 이러한 폴리뉴클레오티드 또는 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포 (예를 들어, 햄스터 세포 또는 인간 세포를 포함한 포유동물 세포, 식물 세포, 효모 세포, 이. 콜라이 세포를 포함한 박테리아 세포)를 제공한다. 본원에는 본원에 제공된 항체 중 임의의 것을 코딩하는 뉴클레오티드 서열(들)을 포함하는 폴리뉴클레오티드 뿐만 아니라 이러한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터(들), 예를 들어, 숙주 세포, 예를 들어, 포유동물 세포에서의 효율적인 발현을 위한 발현 벡터가 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 핵산 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 이러한 핵산 분자는 본 출원의 항체 중쇄 (또는 그의 단편) 또는 항체 경쇄 (또는 그의 단편), 또는 둘 다를 코딩한다. 다른 실시양태에서, 핵산은 DNA, cDNA, 또는 mRNA이다. 일부 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 숙주 세포에서의 발현을 증강시키도록 코돈-최적화된다.
한 측면에서, 본 개시내용은 gp120에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편의 VH, VL, 또는 VH 및 VL을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 특정 경우에, VH 및 VL은 서열식별번호: 182 및 275; 182 및 278; 182 및 279; 182 및 280; 182 및 281; 182 및 282; 182 및 292; 182 및 304; 182 및 307; 182 및 309; 220 및 310; 또는 220 및 311에 각각 제시된 아미노산을 갖는다.
또 다른 측면에서, 본원에는 본원에 기재된 항체의 CDR, 경쇄, 또는 중쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 이러한 폴리뉴클레오티드는 본원에 기재된 항체의 VL CDR을 포함하는 경쇄 또는 경쇄 가변 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다 (예를 들어, 상기 표 참조). 상기 폴리뉴클레오티드는 본원에 기재된 항체의 VH CDR을 포함하는 중쇄 또는 중쇄 가변 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다 (예를 들어, 상기 표 참조). 한 실시양태에서, 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 140, 141, 및 142 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR을 갖는 가변 경쇄 또는 경쇄를 코딩한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 137, 138, 및 139 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR을 갖는 가변 중쇄 또는 중쇄를 코딩한다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 275, 278, 279, 280, 281, 282, 292, 304, 307, 309, 310 또는 311에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 코딩한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 182 또는 220에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인을 코딩한다. 또한 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 49, 100, 101, 103, 104, 105, 106, 107, 117, 129, 132, 134, 135, 또는 136에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 코딩한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 2 또는 42에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 코딩한다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 278에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 코딩한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 477에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인을 코딩한다. 또한 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 103에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 코딩한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 529에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 코딩한다.
일부 실시양태에서, 핵산 또는 핵산들은 서열식별번호: 181-221 및 465-478로 이루어진 군으로부터 선택된 VH를 코딩하고, 서열식별번호: 572-581로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖고; 서열식별번호: 222-311, 479-516 및 569로 이루어진 군으로부터 선택된 VL을 코딩하고, 서열식별번호: 582-595로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 핵산 또는 핵산들은 서열식별번호: 1-47 및 517-530으로 이루어진 군으로부터 선택된 HC를 코딩하고, 서열식별번호: 596-605로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖고; 서열식별번호: 48-136 및 531-567로 이루어진 군으로부터 선택된 LC를 코딩하고, 서열식별번호: 606-619로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 핵산 분자 또는 분자들은 원하는 숙주 세포, 예를 들어, 인간 세포, 포유동물 세포, 효모 세포, 식물 세포, 곤충 세포, 또는 박테리아 세포, 예를 들어, 이. 콜라이 세포에서의 발현을 증강시키도록 코돈-편향된다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같은, 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공되며, 여기서 폴리뉴클레오티드는 코돈-편향되고/거나, 대체 이종 시그널 서열을 포함하고/거나 mRNA 불안정성 요소가 제거된다. 코돈-편향된 핵산을 생성하는 방법은, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,965,726; 6,174,666; 6,291,664; 6,414,132; 및 6,794,498에 기재된 방법을 적응시킴으로써 수행될 수 있다. 원하는 숙주 세포에서의 항체 또는 항원-결합 단편의 발현에 바람직한 코돈 사용 빈도가, 예를 들어, kazusa.or.jp/codon/; 및 genscript.com/tools/codon-frequency-table에 제공된다.
포유동물 숙주 세포에서의 발현 개선을 위해 코돈-편향된, 본원에 기재된 항-gp120 항체 및 항원-결합 단편의 VH 및 VL을 코딩하는 예시적인 폴리뉴클레오티드가 표 XII 및 XIII에 제공된다. 포유동물 숙주 세포에서의 발현 개선을 위해 코돈-편향된, 본원에 기재된 항-gp120 항체 및 항원-결합 단편의 HC 및 LC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 표 XIV 및 XV에 제공된다.
적절하게, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들의 3'-말단은 다중 탠덤 정지 코돈, 예를 들어, 2개 이상의 탠덤 TAG ("앰버"), TAA ("오커") 또는 TGA ("오팔" 또는 "엄버") 정지 코돈을 포함한다. 다중 탠덤 정지 코돈은 동일하거나 상이할 수 있다. 폴리뉴클레오티드가 mRNA인 실시양태에서, 이러한 폴리뉴클레오티드의 3'-말단은 폴리-A 꼬리를 포함할 수 있다.
또한 본 개시내용에는, 예를 들어, 코돈 최적화, 이종 시그널 서열로의 대체 및 mRNA 불안정성 요소의 제거에 의해 최적화되는, 항-gp120 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-CD3 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-CD16 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 항-CD89 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 포괄된다. 최적화된 핵산을 생성하는 방법은, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,965,726; 6,174,666; 6,291,664; 6,414,132; 및 6,794,498에 기재된 방법을 적응함으로써 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드는 지질 나노입자 (LNP)로 제형화되거나 캡슐화된다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "지질 나노입자"는 약 10 내지 약 1000 나노미터의 평균 직경을 가지며, 친유성 분자를 가용화할 수 있는 고체 지질 코어 매트릭스를 포함하는 하나 이상의 구형 나노입자를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 지질 코어는 계면 활성제 (예를 들어, 유화제)에 의해 안정화되고, 트리글리세리드 (예를 들어, 트리스테아린), 디글리세리드 (예를 들어, 글리세롤 바헤네이트), 모노글리세리드 (예를 들어, 글리세롤 모노스테아레이트), 지방산 (예를 들어, 스테아르산), 스테로이드 (예를 들어, 콜레스테롤) 및 왁스 (예를 들어, 세틸 팔미테이트) (그의 조합 포함) 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 지질 나노입자는, 예를 들어, 문헌 [Petrilli et al., Curr Pharm Biotechnol. 15:847-55, 2014]; 및 미국 특허 번호 6,217,912; 6,881,421; 7,402,573; 7,404,969; 7,550,441; 7,727,969; 8,003,621; 8,691,750; 8,871,509; 9,017,726; 9,173,853; 9,220,779; 9,227,917; 및 9,278,130 (이들 각각은 그 전체 내용이 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 광범위 중화 항체를 코딩하는 LNP-캡슐화된 mRNA 분자는, 예를 들어, 문헌 [Pardi, et al., Nat Commun. (2017) 8:14630]에 기재되어 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드는 이온화가능한 양이온성 지질/포스파티딜콜린/콜레스테롤/PEG-지질로 구성된 LNP에서, 예를 들어, 약 50:10:38.5:1.5 mol mol-1의 몰 비로 각각 제형화되거나 캡슐화된다.
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벡터 및 숙주 세포
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 핵산(들)을 포함하는 벡터를 포괄한다. 벡터는 임의의 유형의 것, 예를 들어, 재조합 벡터, 예컨대 발현 벡터일 수 있다. 벡터는 플라스미드, 코스미드, 박테리아 인공 염색체 (BAC) 및 효모 인공 염색체 (YAC), 및 박테리오파지 또는 식물 또는 동물 (인간 포함) 바이러스로부터 유래된 벡터를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 벡터는 제안된 숙주 세포에 의해 인식되는 복제 기점을 포함할 수 있으며, 발현 벡터의 경우에는, 프로모터 및 숙주 세포에 의해 인식되는 다른 조절 영역을 포함할 수 있다. 부가의 실시양태에서, 벡터는 프로모터 및 임의적으로 부가의 조절 요소에 작동가능하게 연결된 본 개시내용의 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 특정 벡터는 이들이 도입된 숙주에서 자가 복제할 수 있다 (예를 들어, 박테리아 복제 기점을 가진 벡터는 박테리아에서 복제할 수 있다). 다른 벡터는 숙주 내로의 도입 시 숙주의 게놈에 통합될 수 있으며, 이에 의해 숙주 게놈과 함께 복제된다. 벡터는 본원에 개시된 항체의 재조합 생산에 적합한 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
벡터의 선택은 후속 재조합 절차와 사용된 숙주에 의존적이다. 벡터의 숙주 세포 내로의 도입은 특히, 인산칼슘 형질감염, 바이러스 감염, DEAE-덱스트란-매개 형질감염, 리포펙타민 형질감염 또는 전기천공에 의해 수행될 수 있다. 벡터는 자가 복제할 수 있거나, 또는 그들이 통합된 염색체와 함께 복제할 수 있다. 특정 실시양태에서, 벡터는 하나 이상의 선택 마커를 포함한다. 마커의 선택은 선택한 숙주 세포에 좌우될 수 있다. 이는 카나마이신, 네오마이신, 퓨로마이신, 히그로마이신, 제오신, 단순 포진 바이러스로부터의 티미딘 키나제 유전자 (HSV-TK), 및 마우스로부터의 디히드로폴레이트 리덕타제 유전자 (dhfr)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항체를 단리하는데 사용될 수 있는 단백질 또는 펩티드를 코딩하는 하나 이상의 핵산 분자에 작동가능하게 연결된, 본원에 기재된 항체를 코딩하는 하나 이상의 핵산 분자를 포함하는 벡터가 또한 본 개시내용에 포함된다. 이들 단백질 또는 펩티드는 글루타티온-S-트랜스퍼라제, 말토스 결합 단백질, 금속-결합 폴리히스티딘, 녹색 형광 단백질, 루시페라제 및 베타-갈락토시다제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 사용되는 벡터는 pcDNA™3.1+ (써모피셔(ThermoFisher), 미국 매사추세츠주)이다.
본 개시내용은 또한, 본원에 기재된 핵산 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 다양한 숙주 세포 중 임의의 것이 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 숙주 세포는 원핵 세포, 예를 들어, 이. 콜라이이다. 또 다른 실시양태에서, 숙주 세포는 진핵 세포, 예를 들어, 효모 세포, 식물 세포 (예를 들어, 담배 식물 세포), 또는 포유동물 세포, 예컨대 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포 (예를 들어, CHO-S, CHOZN®, CHO-K1, CHO-K1a, CHO DG44, ExpiCHO™), COS 세포, BHK 세포, NSO 세포 또는 바우스(Bowes) 흑색종 세포이다. 인간 숙주 세포의 예는 특히, HeLa, 911, AT1080, A549, 293 및 HEK293 (예를 들어, HEK293E, HEK293T, Expi293™) 세포이다. 또한, 항체 (예를 들어, scFv)는 효모 세포, 예컨대 피키아(Pichia) (예를 들어, 문헌 [Powers et al., J Immunol Methods. 251:123-35 (2001)] 참조), 한세울라(Hanseula), 또는 사카로미세스(Saccharomyces)에서 발현될 수 있다. 트랜스제닉 담배 식물 및 배양된 식물 세포에서의 항체 생산은, 예를 들어, 문헌 [Sacks, et al., Plant Biotechnol J. (2015) 13(8):1094-105; Klimyuk, et al., Curr Top Microbiol Immunol. (2014) 375:127-54 및 Cramer, et al., Curr Top Microbiol Immunol. (1999) 240:95-118]에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 숙주 세포는, N-연결된 글리코실화 부위를 이뮤노글로불린 항원 결합 도메인의 가변 영역으로 우세하게 시알릴화한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은, 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는, 발현된 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 가변 도메인 (Fv, 특히 VL) 내의 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 또는 그 초과의 N-연결된 글리코실화 부위를 시알릴화하는 숙주 세포에서 발현된다. 일부 실시양태에서, 상기 세포는 발현된 항체 또는 항원-결합 단편의 VL 내의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 또는 그 초과의 N-연결된 글리코실화 부위를 시알릴화한다. 일부 실시양태에서, VL 내의 N-연결된 글리코실화 부위는 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 그 초과의 시알산 점유율 (예를 들어, 1개 또는 2개의 말단 시알산 잔기를 포함하는 글리칸)을 갖는다. 본원에 사용된 바와 같은, "점유율"은 예측된 아미노산 글리코실화 부위에 글리칸이 부착되는 시간의 백분율을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 카바트 넘버링에 따른 VL 아미노산 위치 72에서의 아스파라긴 (N72)이 시알릴화된다. 일부 실시양태에서, VL 내의 시알릴화된 N-연결된 글리코실화 부위는 1 내지 5개의 시알산 잔기, 예를 들어, 1 내지 4개의 시알산 잔기, 예를 들어, 1 내지 3개의 시알산 잔기, 예를 들어, 1 내지 2개의 시알산 잔기를 포함한다. 인간 및 햄스터 숙주 세포는 N-아세틸뉴라민산 (NANA)으로 우세하게 시알릴화된다. 일부 실시양태에서, VL은 N-아세틸뉴라민산 (NANA)으로 시알릴화되거나 또는 우세하게 시알릴화된다. 마우스 숙주 세포는 N-글리콜릴뉴라민산 (NGNA)으로 우세하게 시알릴화된다. 일부 실시양태에서, VL은 N-아세틸뉴라민산 (NGNA)으로 시알릴화되거나 또는 우세하게 시알릴화된다. 일부 실시양태에서, 시알산 잔기는 이중안테나형 구조로 존재한다. 일부 실시양태에서, 시알산 잔기는 복합 N-연결된 글리칸 구조로 존재한다 (예를 들어, 원래 2개의 N-아세틸글루코사민보다 더 많은 것을 포함하여, 거의 임의의 수의 다른 유형의 사카라이드를 함유할 수 있다). 일부 실시양태에서, 시알산 잔기는 혼성 N-연결된 글리칸 구조로 존재한다 (예를 들어, 분지의 한쪽에는 만노스 잔기를 함유할 수 있는 반면, 다른 쪽에서는 N-아세틸글루코사민이 복합 분지를 개시한다).
용어 "핵산 분자"는 뉴클레오티드의 중합체성 형태를 지칭하며, RNA, cDNA, 게놈 DNA 및 합성 형태의 센스 가닥과 안티-센스 가닥 둘 다, 및 상기의 혼합 중합체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 핵산 분자는 용어 폴리뉴클레오티드와 상호교환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오티드는 리보뉴클레오티드, 데옥시뉴클레오티드 또는 한 유형의 뉴클레오티드의 변형된 형태, 및 그의 조합을 지칭한다. 상기 용어는 또한, 단일 가닥 및 이중 가닥 형태의 DNA를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 폴리뉴클레오티드, 예를 들어, cDNA 또는 mRNA는 자연적으로 발생하는 뉴클레오티드; 및 자연적으로 발생하고/거나 비-자연적으로 발생하는 뉴클레오티드 연결에 의해 함께 연결된 변형된 뉴클레오티드 중 하나 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 핵산 분자는 화학적으로 또는 생화학적으로 변형될 수 있거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이, 비-자연 또는 유도체화된 뉴클레오티드 염기를 함유할 수 있다. 이러한 변형은, 예를 들어, 표지, 메틸화, 하나 이상의 자연적으로 발생하는 뉴클레오티드를 유사체로 치환하는 것, 뉴클레오티드간 변형, 예컨대 하전되지 않은 연결 (예를 들어, 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포르아미데이트, 카르바메이트 등), 하전된 연결 (예를 들어, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등), 펜던트 모이어티 (예를 들어, 폴리펩티드), 삽입제 (예를 들어, 아크리딘, 소랄렌 등), 킬레이트제, 알킬화제 및 변형된 연결 (예를 들어, 알파 아노머성 핵산 등)을 포함한다. 상기 용어는 또한, 단일 가닥, 이중 가닥, 부분적 이중체화, 삼중체, 헤어핀, 원형 및 자물쇠 입체형태를 포함한 임의의 위상적 입체형태를 포함하는 것으로 의도된다. 핵산 서열에 대한 언급은 달리 명시되지 않는 한 그의 보체를 포괄한다. 따라서, 특별한 서열을 갖는 핵산 분자에 대한 언급은 그의 상보적 서열과 함께, 그의 상보적 가닥을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어는 또한, 코돈-최적화된 핵산을 포함한다.
용어 "작동가능하게 연결된"은 통상적으로 물리적으로 연결되고 서로 기능적 관계에 있는 2개 이상의 핵산 서열 요소를 지칭한다. 예를 들어, 프로모터가 코딩 서열의 전사 또는 발현을 개시하거나 조절할 수 있는 경우, 이러한 프로모터는 코딩 서열에 작동가능하게 연결되며, 이러한 경우 코딩 서열은 프로모터의 "제어 하에 있는" 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같은, "치환"은 상이한 아미노산 또는 뉴클레오티드 각각에 의한 하나 이상의 아미노산 또는 뉴클레오티드의 대체를 의미한다.
"단리된" 핵산은 그의 자연 환경의 구성 요소로부터 분리된 핵산 분자를 지칭한다. 단리된 핵산은 통상적으로 핵산 분자를 함유하는 세포에 함유된 핵산 분자를 포함하지만, 핵산 분자는 염색체 외적으로 존재하거나 또는 그의 자연 염색체 위치와 상이한 염색체 위치에 존재한다. "항체 또는 그의 단편을 코딩하는 단리된 핵산"은 단일 벡터 또는 별도의 벡터에서 이러한 핵산 분자(들) 및 숙주 세포에서 하나 이상의 위치에 존재하는 이러한 핵산 분자(들)을 포함한, 항체 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 하나 이상의 핵산 분자 (또는 그의 단편)를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "벡터"는 그와 연결되는 또 다른 핵산을 번식시킬 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 이러한 용어는 자기 복제 핵산 구조로서의 벡터 뿐만 아니라 그것이 도입된 숙주 세포의 게놈에 통합된 벡터를 포함한다. 일부 벡터는 본 출원의 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오티드를 전달하는데 적합하다. 특정 벡터는 그에 작동가능하게 연결되는 핵산의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 발현 벡터로서 지칭된다.
용어 "숙주 세포", "숙주 세포주" 및 "숙주 세포 배양물"은 상호교환가능하게 사용되며, 세포의 자손을 포함하여, 외인성 핵산이 도입된 세포를 지칭한다. 숙주 세포는 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"를 포함하며, 이는 계대 수에 관계없이 1차 형질전환된 세포 및 그로부터 유래된 자손을 포함한다. 자손은 핵산 함량이 모 세포와 완전히 동일하지 않을 수 있지만, 돌연변이를 함유할 수 있다. 원래 형질전환된 세포에서 스크리닝되거나 선택된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이체 자손이 본원에 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 폴리뉴클레오티드 "변이체"는 전형적으로, 하나 이상의 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입에 있어서 본원에 구체적으로 개시된 폴리뉴클레오티드와 상이한 폴리뉴클레오티드이다. 이러한 변이체는 자연적으로 발생할 수 있거나, 또는 예를 들어, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 서열 중 하나 이상을 변형시키고 본원에 기재된 바와 같은 코딩된 폴리펩티드의 하나 이상의 생물학적 활성을 평가하고/거나 관련 기술분야에 널리 공지된 다수의 기술 중 임의의 것을 사용함으로써 합성적으로 생성될 수 있다.
용어 "변이체"는 또한, 하나 이상의 뉴클레오티드 또는 아미노산 돌연변이를 포함하는 임의의 자연적으로 발생하거나 또는 조작된 분자를 지칭할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 항원-결합 항체 단편을 포함한 키메라 항원 수용체 (CAR)가 추가로 제공된다. 특정 실시양태에서, CAR은 T-세포 또는 NK 세포 상에 발현된다. 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 포함한 CAR T-세포가 추가로 제공된다. 특정 실시양태에서, T-세포는 CD4+ T-세포, CD8+ T-세포, 또는 그의 조합이다. 특정 실시양태에서, 세포는 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 세포는 자가이다. 특정 실시양태에서, 세포는 동종이계이다.
항체를 생산하는 방법
gp120에 결합하는 단일 특이적 항체, 및 gp120 및 인간 CD3 (예를 들어, 인간 CD3ε 또는 인간 CD3δ) 또는 gp120 및 CD89에 결합하는 이중특이적 항체는 항체의 합성을 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 화학적 합성 또는 재조합 발현 기술에 의해 생산될 수 있다.
단일 특이적 항체를 제조하는 방법은 관련 기술분야에 매우 널리 공지되어 있다. 이중특이적 항체를 제조하는 방법은, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,731,168; 5,807,706; 5,821,333; 및 미국 출원 공개 번호 2003/020734 및 2002/0155537에 기재되어 있다. 이중특이적 4가 항체, 및 이를 제조하는 방법은, 예를 들어, WO 02/096948 및 WO 00/44788에 기재되어 있으며, 이들 둘 다의 개시내용은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다. 또한, 이중특이적 항체를 제조하는 것에 관한 다른 공보는 WO 91/00360, WO 92/08802, WO92/05793, 및 WO 93/17715; 문헌 [Tutt et al., J. Immunol. 147:60-69 (1991)]; 미국 특허 번호 4,474,893; 4,714,681; 4,925,648; 5,573,920; 5,601,819 및 9,212,230; 및 문헌 [Kostelny et al., J. Immunol. 148:1547-1553 (1992)]을 포함한다.
이중특이적 항체를 제조하는 또 다른 예시적인 방법은 놉-인투-홀 기술에 의한 것이다 (Ridgway et al., Protein Eng., 9:617-621 (1996); WO 2006/028936). 이중특이적 항체를 제조하는데 있어서 가장 큰 단점인 Ig 중쇄의 염기 쌍 오류 문제는 IgG 중의 CH3 도메인의 계면을 형성하는 선택된 아미노산을 돌연변이시킴으로써 이러한 기술에서 감소된다. 2개의 중쇄가 직접적으로 상호작용하는 CH3 도메인 내의 위치에서, 작은 측쇄 (홀)를 갖는 아미노산이 하나의 중쇄의 서열 내로 도입되고 큰 측쇄 (놉)를 갖는 아미노산이 다른 중쇄 상에서 상호작용하는 대응물 잔기 위치 내로 도입된다. 일부 경우에, 본 개시내용의 항체는 이중특이적 항체를 우선적으로 형성하기 위해 2개의 폴리펩티드 사이의 계면에서 상호작용하는 선택된 아미노산을 돌연변이시킴으로써 CH3 도메인을 변형시킨 이뮤노글로불린 쇄를 갖는다. 이중특이적 항체는 동일한 서브클래스 또는 상이한 서브클래스의 이뮤노글로불린 쇄로 구성될 수 있다. 한 경우에, gp120 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 "놉 쇄"에 T366W (EU 넘버링) 돌연변이를 포함하고 "홀 쇄"에 T366S, L368A, Y407V (EU 넘버링) 돌연변이를 포함한다. 특정 실시양태에서, 부가의 쇄 간 디술피드 브릿지는, 예를 들어, "놉 쇄"에 Y349C 돌연변이를 도입하고 "홀 쇄"에 E356C 돌연변이 또는 S354C 돌연변이를 도입함으로써 CH3 도메인 사이에 도입된다. 특정 실시양태에서, R409D, K370E 돌연변이가 "놉 쇄"에 도입되고 D399K, E357K 돌연변이가 "홀 쇄"에 도입된다. 다른 실시양태에서, Y349C, T366W 돌연변이가 상기 쇄 중 하나에 도입되고 E356C, T366S, L368A, Y407V 돌연변이가 그 대응물 쇄에 도입된다. 일부 실시양태에서. Y349C, T366W 돌연변이가 하나의 쇄에 도입되고 S354C, T366S, L368A, Y407V 돌연변이가 그 대응물 쇄에 도입된다. 일부 실시양태에서, Y349C, T366W 돌연변이가 하나의 쇄에 도입되고 S354C, T366S, L368A, Y407V 돌연변이가 그 대응물 쇄에 도입된다. 또한 다른 실시양태에서, Y349C, T366W 돌연변이가 하나의 쇄에 도입되고 S354C, T366S, L368A, Y407V 돌연변이 그 대응물 쇄에 도입된다 (모두 EU 넘버링).
이중특이적 항체를 제조하는 또 다른 예시적인 방법은 이중특이적 T-세포 인게이저 (BiTEs®) 플랫폼을 사용하는 것이다. BiTE는 가요성 펩티드 링커 (예를 들어, GGGGS (서열식별번호: 429))를 통해 제1 scFv (예를 들어, gp120에 결합하는 scFv)를 제2 scFv (예를 들어, 인간 CD3에 결합하는 scFv)와 유전적으로 융합시킴으로써 제조된다. 예를 들어, 문헌 [Staerz et al., Nature, 314:628-631 (1985); Mack et al., PNAS, 92:7021-7025 (1995); Huehls et al., Immunol. Cell Biol., 93:290-296 (2015)]을 참조한다.
이중특이적 항체를 제조하는 또 다른 예시적인 방법은 이중-친화성 재표적화 (DART) 플랫폼을 사용하는 것이다. 이러한 기술은 문헌 [Holliger et al., PNAS, 90:6444-6448 (1993)]의 디아바디 포맷을 기반으로 하고, VH 및 VL 쇄의 안정성과 최적의 쌍형성을 위해 추가로 개선되었다 (Johnson et al., J Mol. Biol., 399:436-449 (2010); Sung et al., J Clin Invest., 125(11): 4077-4090 (2015)).
이중특이적 항체를 제조하는 또 다른 예시적인 방법은 3작용성 혼성체 항체 플랫폼인 트리오맙(Triomab)®을 사용하는 것이다. 이러한 플랫폼은 상이한 이소형의 2가지 완전한 길이의 항체인 마우스 IgG2a 및 래트 IgG2b의 절반으로 구성된 키메라 구축을 이용한다. 이러한 기술은 종 우선적인 중쇄/경쇄 쌍형성 연합에 의존한다. 문헌 [Lindhofer et al., J Immunol., 155:219-225 (1995)]을 참조한다.
이중특이적 항체를 제조하는 추가의 예시적인 방법은 TandAb® 플랫폼을 사용하는 것이다. 이러한 기술은 디아바디 개념을 기반으로 하지만, 쇄 내 쌍형성을 방지하기 위해 짧은 링커를 포함하는 단일 폴리펩티드 쇄 VH1-VL2-VH2-VL1로서 설계된다. 이러한 단일 쇄의 헤드-투-테일 이량체화는 4가 동종이량체의 형성을 초래한다 (Kipriyanov et al., J Mol. Biol., 293:41-56 (1999)).
이중특이적 항체를 제조하는 또 다른 방법은 크로스Mab 기술이다. 크로스Mab는 2개의 완전한 길이의 항체의 절반으로 구성된 키메라 항체이다. 올바른 쇄 쌍형성을 위해, 2가지 기술을 조합한다: (i) 두 중쇄 사이의 올바른 쌍형성을 선호하는 놉-인투-홀; 및 (ii) 두 Fab 중 하나의 중쇄와 경쇄 사이의 교환을 통해 경쇄 염기 쌍 오류를 회피하는 비대칭을 도입한다. 문헌 [Ridgway et al., Protein Eng., 9:617-621 (1996); Schaefer et al., PNAS, 108:11187-11192 (2011)]을 참조한다. 크로스Mab는 2개 이상의 표적을 표적화하거나 또는 2:1 포맷과 같은 하나의 표적에 대해 2가를 도입하기 위해 2개 이상의 항원-결합 도메인을 조합할 수 있다.
본 개시내용의 항체는 박테리아 또는 진핵 세포에서 생산될 수 있다. 항체는 또한, 진핵 세포, 예컨대 형질전환된 세포주 (예를 들어, CHO-기반 또는 CHO-기원 세포주 (예를 들어, CHO-S, CHO DG44, ExpiCHO™, CHOZN® ZFN-변형된 GS-/- CHO 세포주, CHO-K1, CHO-K1a), 293E, 293T, COS, NIH3T3)에서 생산될 수 있다. 또한, 항체 (항체 단편, 예를 들어, Fab, scFv 포함)는 효모 세포, 예컨대 피키아 (예를 들어, 문헌 [Powers et al., J Immunol Methods. 251:123-35 (2001)] 참조), 한세울라, 또는 사카로미세스에서 발현될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 CHO 세포주, 예를 들어, CHO-S, CHO DG44, ExpiCHO™, CHOZN®, CHO-K1 또는 CHO-K1a 세포주에서 생산된다. 관심 항체를 생산하기 위해, 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 구축하고, 이를 발현 벡터에 도입한 다음, 적합한 숙주 세포에서 발현한다. 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 재조합 발현 벡터를 제조하고, 숙주 세포를 형질감염시키고, 형질전환체를 선택하고, 숙주 세포를 배양하고, 항체를 회수한다.
항체가 박테리아 세포 (예를 들어, 이. 콜라이)에서 발현되어야 하는 경우, 발현 벡터는 박테리아 세포에서 벡터의 증폭을 허용하는 특징을 가져야 한다. 부가적으로, 이. 콜라이, 예컨대 JM109, DH5α, HB101, 또는 XL1-Blue를 숙주로서 사용하는 경우, 벡터는 이. 콜라이에서 효율적인 발현을 허용할 수 있는 프로모터, 예를 들어, lacZ 프로모터 (문헌 [Ward et al., 341:544-546 (1989)]), araB 프로모터 (문헌 [Better et al., Science, 240:1041-1043 (1988)]), 또는 T7 프로모터를 가져야만 한다. 이러한 벡터의 예는, 예를 들어, M13-시리즈 벡터, pUC-시리즈 벡터, pBR322, pBluescript, pCR-스크립트, pGEX-5X-1 (파마시아(Pharmacia)), "QIA익스프레스 시스템(QIAexpress system)" (QIAGEN), pEGFP, 및 pET를 포함한다 (이러한 발현 벡터가 사용될 때, 숙주는 바람직하게, T7 RNA 폴리머라제를 발현하는 BL21임). 발현 벡터는 항체 분비를 위한 시그널 서열을 함유할 수 있다. 이. 콜라이의 주변 세포질로의 생산을 위해, pelB 시그널 서열 (문헌 [Lei et al., J. Bacteriol., 169:4379 (1987)])이 항체 분비를 위한 시그널 서열로서 사용될 수 있다. 박테리아 발현의 경우, 염화칼슘 방법 또는 전기천공 방법을 사용하여 발현 벡터를 박테리아 세포에 도입할 수 있다.
항체가 동물 세포, 예컨대 CHO, CHO-S, CHO DG44, CHOZN®, ExpiCHO™, CHO-K1, CHO-K1a, COS, 및 NIH3T3 세포에서 발현되어야 하는 경우, 발현 벡터는 이들 세포에서의 발현에 필요한 프로모터, 예를 들어, SV40 프로모터 (문헌 [Mulligan et al., Nature, 277:108 (1979)]), MMLV-LTR 프로모터, EF1α 프로모터 (문헌 [Mizushima et al., Nucleic Acids Res., 18:5322 (1990)]), 또는 CMV 프로모터를 포함한다. 이뮤노글로불린 또는 그의 도메인을 코딩하는 핵산 서열에 덧붙여, 재조합 발현 벡터는 부가의 서열, 예컨대 숙주 세포에서의 벡터의 복제를 조절하는 서열 (예를 들어, 복제 기점) 및 선택가능한 마커 유전자를 보유할 수 있다. 선택가능한 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포의 선택을 용이하게 한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,399,216, 4,634,665 및 5,179,017 참조). 예를 들어, 전형적으로 선택가능한 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포에 대해 약물, 예컨대 G418, 히그로마이신 또는 메토트렉세이트에 대한 내성을 부여한다. 선택가능한 마커를 수반한 벡터의 예는 pMAM, pDR2, pBK-RSV, pBK-CMV, pOPRSV, 및 pOP13을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체는 포유동물 세포에서 생산된다. 항체를 발현하기 위한 예시적인 포유동물 숙주 세포는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO 세포, 예를 들어, CHO-S, CHO DG44, ExpiCHO™, CHOZN®, CHO-K1 또는 CHO-K1a 세포 포함) (예를 들어, 문헌 [Kaufman and Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601-621]에 기재된 바와 같이, DHFR 선택가능한 마커와 함께 사용되는, 문헌 [Urlaub and Chasin (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220]에 기재된 dhfr - CHO 세포 포함), 인간 배아 신장 293 세포 (예를 들어, 293, 293E, 293T), COS 세포, NIH3T3 세포, 인간 B-세포, 림프구성 세포주, 예를 들어, NS0 골수종 세포 및 SP2 세포, 및 트랜스제닉 동물, 예를 들어, 트랜스제닉 포유동물로부터의 세포를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 세포는 유방 상피 세포이다.
항체 발현을 위한 예시적인 시스템에서, 본 개시내용의 항체의 항체 중쇄 및 항체 경쇄를 코딩하는 재조합 발현 벡터는 인산칼슘-매개 형질감염에 의해 dhfr - CHO 세포 내로 도입된다. 구체적 실시양태에서, dhfr - CHO 세포는 DG44 세포주, 예컨대 DG44i의 세포이다 (예를 들어, 문헌 [Derouaz et al., Biochem Biophys Res Commun., 340(4):1069-77 (2006)] 참조). 재조합 발현 벡터 내에서, 항체 중쇄 및 경쇄 유전자는 각각 인핸서/프로모터 조절 요소 (예를 들어, SV40, CMV, 아데노바이러스 등으로부터 유래됨, 예컨대 CMV 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 요소 또는 SV40 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 요소)에 작동적으로 연결되어 유전자의 높은 수준의 전사를 구동시킨다. 재조합 발현 벡터는 또한 메토트렉세이트 선택/증폭을 사용하여 벡터로 형질감염시킨 CHO 세포의 선택을 허용하는 DHFR 유전자를 보유한다. 이와 같이 선택된 형질전환체 숙주 세포는 항체 중쇄 및 경쇄의 발현을 허용하도록 배양되고 항체는 배양 배지로부터 회수된다.
항체는 또한 트랜스제닉 동물에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,849,992에는 트랜스제닉 포유동물의 유선에서 항체를 발현하는 방법이 기재되어 있다. 밀크-특이적 프로모터 및 관심 항체를 코딩하는 핵산 및 분비를 위한 시그널 서열을 포함하는 트랜스진이 구축된다. 이러한 트랜스제닉 포유동물의 암컷에 의해 생산된 유즙은 그 안에 분비된 관심 항체를 포함한다. 항체는 유즙으로부터 정제되거나, 또는 일부 적용의 경우에는 직접적으로 사용될 수 있다. 본원에 기재된 핵산 중 하나 이상을 포함하는 동물이 또한 제공된다.
본 개시내용의 항체는 숙주 세포의 내부 또는 외부 (예컨대, 배지)로부터 단리될 수 있고 실질적으로 순수하고 균질한 항체로서 정제될 수 있다. 항체 정제를 위해 흔히 사용되는 단리 및 정제 방법이 항체의 단리 및 정제에 사용될 수 있으며, 임의의 특별한 방법으로 제한되지 않는다. 항체는, 예를 들어, 칼럼 크로마토그래피, 여과, 한외 여과, 염석, 용매 침전, 용매 추출, 증류, 면역 침전, SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기 영동, 등전위 포커싱, 투석 및 재결정화를 적절하게 선택하고 조합함으로써 단리 및 정제될 수 있다. 크로마토그래피는, 예를 들어, 친화성 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 크로마토그래피, 겔 여과, 역상 크로마토그래피 및 흡착 크로마토그래피를 포함한다 (Strategies for Protein Purification and Characterization: A Laboratory Course Manual. Ed Daniel R. Marshak et al., Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996). 크로마토그래피는 액상 크로마토그래피, 예컨대 HPLC 및 FPLC를 사용하여 수행될 수 있다. 친화성 크로마토그래피에 사용되는 칼럼은 단백질 A 칼럼 및 단백질 G 칼럼을 포함한다. 단백질 A 칼럼을 사용하는 칼럼의 예는 하이퍼 D, POROS 및 세파로스 FF (GE 헬스케어 바이오사이언시스(GE Healthcare Biosciences))를 포함한다. 본 개시내용은 또한, 이러한 정제 방법을 사용하여 고도로 정제되는 항체를 포함한다.
제약 조성물
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 항체, 또는 본원에 기재된 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 제약상 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 치료상 유효량의 항체 또는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
다양한 제약상 허용되는 희석제, 담체 및 부형제, 및 제약 조성물의 제조 및 사용을 위한 기술은 본 개시내용에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지될 것이다. 예시적인 제약 조성물 및 제약상 허용되는 희석제, 담체 및 부형제는 또한 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. (Lippincott, Williams & Wilkins 2003); Loyd V. Allen Jr (Editor), "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 22nd Edition, 2012, Pharmaceutical Press; Brunton, Knollman and Hilal-Dandan, "Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics," 13th Edition, 2017, McGraw-Hill Education / Medical; McNally and Hastedt (Editors), "Protein Formulation and Delivery, 2nd Edition, 2007, CRC Press; Banga, "Therapeutic Peptides and Proteins: Formulation, Processing, and Delivery Systems," 3rd Edition, 2015, CRC Press; Lars Hovgaard, Frokjaer and van de Weert (Editors), "Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins," 2nd Edition, 2012, CRC Press; Carpenter and Manning (Editors), "Rational Design of Stable Protein Formulations: Theory and Practice," 2002, Springer (Pharmaceutical Biotechnology (Book 13)); Meyer (Editor), "Therapeutic Protein Drug Products: Practical Approaches to Formulation in the Laboratory, Manufacturing, and the Clinic, 2012, Woodhead Publishing; 및 Shire, "Monoclonal Antibodies: Meeting the Challenges in Manufacturing, Formulation, Delivery and Stability of Final Drug Product, 2015, Woodhead Publishing]에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 각각의 담체, 희석제 또는 부형제는 제약 조성물의 다른 성분과 상용성일 수 있고 대상체에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용된다". 종종, 제약상 허용되는 담체는 수성 pH-완충 용액이다. 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제로서 제공될 수 있는 물질의 일부 예는 하기를 포함한다: 멸균수; 완충제, 예를 들어, 인산염-완충 염수; 당, 예컨대 락토스, 글루코스, 트레할로스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 형 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; 알긴산; 주사용 증류수; 등장 염수; 링거 용액; 에틸 알콜; 인산염 완충 용액; 아미노산 (예를 들어, 아스파르테이트, 아스파라긴, 글루타메이트, 글루타민, 히스티딘, 리신을 포함하나 이에 제한되지 않는 하전된 아미노산); 및 제약 제형에 이용되는 다른 무독성 상용성 물질. 습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향료 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
제약 조성물의 제형화 및 전달 방법은 일반적으로, 치료할 부위 및 질환에 따라 적응될 것이다. 예시적인 제형은 비경구 투여, 예를 들어, 정맥내, 동맥내, 근육내 또는 피하 투여에 적합한 것을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 이는 미셀, 리포좀 또는 약물 방출 캡슐에 캡슐화된 제형 (서방출용으로 설계된 생체적합성 코팅 내에 혼입된 활성제); 섭취가능한 제형; 국소용 제형, 예컨대 크림, 연고 및 젤; 및 다른 제형, 예컨대 흡입제, 에어로졸 및 스프레이를 포함한다.
사용 방법
본 개시내용은 HIV 감염 또는 관련 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 항체 또는 항체들 또는 이러한 항체 또는 항체들을 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 유효량를 제공하는 단계를 포함하는, 상기 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)에서 HIV 감염 또는 관련 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같은, 대상체에 대한 요법의 투여와 관련하여 용어 "유효량"은 원하는 예방적 또는 치료적 효과를 달성하는 요법의 양을 지칭한다. 폴리뉴클레오티드는 벡터, 예를 들어, 바이러스 벡터에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 관련 질환 또는 장애는 HIV 감염에 의해 유발된다. 다른 실시양태에서, 이는 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS)이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 바이러스학적으로 억제된 HIV 감염 포유동물인 반면, 다른 실시양태에서 대상체는 치료 경험이 없는 HIV 감염 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 치료 경험이 없는 대상체는 103개 내지 105개 카피/ml의 바이러스 부하를 가지며, 특정 실시양태에서, 바이러스학적으로 억제된 대상체는 < 50개 카피/ml의 바이러스 부하를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 포유동물, 예를 들어, 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 HIV, 예를 들어, HIV-1 또는 HIV-2 감염 또는 관련 질환 또는 장애, 예를 들어, AIDS가 있는 것으로 진단되었거나, 또는 HIV, 예를 들어, HIV-1 또는 HIV-2 감염 또는 관련 질환 또는 장애, 예를 들어, AIDS가 발생할 위험이 있는 것으로 간주된다. HIV 관련 질환 또는 장애의 발생 위험이 있는 대상체는 감염된 사람과 접촉했거나 또는 일부 다른 방식으로 HIV에 노출된 환자를 포함한다. 예방제의 투여는 HIV 관련 질환 또는 장애의 특징적인 증상이 나타나기 전에 이루어질 수 있으며, 이에 따라 질환 또는 장애가 예방되거나 또는 대안적으로, 그의 진행이 지연된다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 서열식별번호: 477에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VH 및 서열식별번호: 278에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VL을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 477에 제시된 VH 서열 및 서열식별번호: 278에 제시된 VL 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 서열식별번호: 529에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 중쇄 및 서열식별번호: 103에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 경쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 529에 제시된 중쇄 서열 및 서열식별번호: 103에 제시된 경쇄 서열을 포함한다.
또한 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)에서 HIV 바이러스 역가, 바이러스 복제, 바이러스 증식, 또는 HIV 바이러스 DNA, HIV 프로바이러스 DNA 또는 HIV 바이러스 단백질의 양에 있어서의 증가를 예방 또는 억제하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 HIV 역가, 바이러스 복제, 또는 대상체 중의 하나 이상의 HIV 균주 또는 단리물의 HIV 단백질의 양에 있어서의 증가를 예방하는데 유효한, 본원에 기재된 항체 또는 항체들 (또는 그의 항원-결합 단편) 또는 이러한 항체 또는 항체들 (또는 그의 항원-결합 단편)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 양을, 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은, 예를 들어, 본 개시내용의 항체 또는 항체들이 대상체에게 제공되기 전 및 후의 하나 이상의 시점에서 HIV 바이러스 또는 프로바이러스 DNA 또는 단백질의 양을 측정하는 것을 추가로 포함한다. 대상체에서 HIV 바이러스 또는 프로바이러스 DNA 또는 단백질의 양을 결정하기 위한 방법 및 바이오 마커는 관련 기술분야에 공지되어 있고 이용가능하며, 예를 들어, 문헌 [Siliciano, J.D. et al., Curr Opin. HIV AIDS, 5(6):491-7 (2010), 및 Rouzioux, C. et al., Curr Opin HIV AIDS, 8(3):170-5 (2013)]에 기재되어 있다.
특정 측면에서, 본 개시내용의 항체 또는 항체들은, 예를 들어, 특정 바이러스, 예컨대 본원에 기재된 HIV 단리물을 억제하는 방법, 특정 바이러스, 예컨대 본원에 기재된 HIV 단리물의 감염을 예방적으로 억제 또는 예방하는 방법, 샘플 중의 특정 바이러스, 예컨대 본원에 기재된 HIV 단리물의 검출 방법, 특정 바이러스, 예컨대 본원에 기재된 HIV 단리물을 억제하는 방법, 또는 특정 바이러스, 예컨대 본원에 기재된 HIV 단리물의 진단 방법에 사용될 수 있다.
포유동물 대상체, 예를 들어 인간의 생체내 치료를 위해, 대상체에게 본원에 기재된 항체 또는 항체들을 포함하는 제약 조성물이 투여되거나 제공될 수 있다. 생체내 요법에 사용될 때, 본원에 기재된 항체 또는 항체들은 전형적으로, 치료상 유효량 (즉, 환자의 바이러스 부담 및/또는 바이러스 저장소를 제거 또는 감소시키는 양)으로 환자에게 투여되거나 제공된다. 항체는, 예컨대 정맥내 투여, 예를 들어, 볼루스로서 또는 일정 기간에 걸친 연속 주입, 근육내, 복강내, 뇌척수내, 피하, 관절내, 활액내, 척수내, 구강, 국소 또는 흡입 경로에 의해서나, 이에 제한되지는 않는 공지된 방법에 따라 포유동물 대상체, 예를 들어, 인간에게 투여되거나 제공된다. 항체는 가능한 경우, 표적 세포 부위에서 비경구적으로, 또는 정맥내로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 대상체에 대한 항체 또는 항체들의 투여는 정맥내 경로를 통해 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에 대한 항체 또는 항체들의 투여는 피하 경로를 통해 이루어진다. 부가의 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 대상체에게 전신으로, 비경구로 또는 국부적으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 항체 또는 항체들의 치료상 유효량을, HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 항체 또는 항체들의 치료상 유효량을, HIV 감염의 예방을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, HIV 감염을 예방하는 방법을 제공한다.
조합 요법
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 HIV 감염이 있거나 또는 감염 발생 위험이 있는 인간 대상체에서 HIV 감염을 치료 (예를 들어, 장기간 또는 연장된 억제 포함)하거나 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본원에 개시된 항체 또는 항체들, 또는 그의 제약 조성물의 치료상 유효량을, 하나 이상 (예를 들어, 1개, 2개, 3개, 1개 또는 2개, 또는 1개 내지 3개)의 부가의 치료제의 치료상 유효량과 조합하여 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 서열식별번호: 477에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VH 및 서열식별번호: 278에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VL을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 477에 제시된 VH 서열 및 서열식별번호: 278에 제시된 VL 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 서열식별번호: 529에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 중쇄 및 서열식별번호: 103에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 경쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 529에 제시된 중쇄 서열 및 서열식별번호: 103에 제시된 경쇄 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, HIV 감염이 있거나 또는 감염 발생 위험이 있는 인간 대상체에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 본원에 개시된 항체 또는 항체들, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료상 유효량을, 하나 이상 (예를 들어, 1개, 2개, 3개, 1개 또는 2개, 또는 1개 내지 3개)의 부가의 치료제의 치료상 유효량과 조합하여 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 임의적으로 하나 이상의 부가의 치료제와 함께, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 1회 이상 투여한 후, 대상체는 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년 또는 그 초과 동안 항레트로바이러스 치료 (ART)의 부재 하에 HIV 또는 AIDS 증상을 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 결합 분자의 1회 이상의 투여 후, 대상체는 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년 또는 그 초과 동안 항레트로바이러스 치료 (ART)의 부재 하에, 500개 미만, 예를 들어, 400개 미만, 300개 미만, 200개 미만, 100개 미만, 50개 미만 카피/혈액 ml의 바이러스 부하를 갖는다.
다수의 임상 연구에 따르면 HIV에 감염된 개체를 단일 광범위 중화 항체 (bNAb)로 치료하면 감수성 바이러스가 일시적으로 억제된 다음, 내성 바이러스가 신속하게 증식하는 것으로 나타났는데, 이 중 다수는 희귀한 기존 바이러스 변이체인 것으로 보인다.
항체 A 및 항체 B는 이전에, 시험관 내에서 시험된 118개의 교차-클레이드 바이러스의 96%를 중화시키는 것으로 나타났다 (Scheid et al., Science, 333: 1633-1637 (2011)). 임상 시험 결과, 항체 치료를 받은 많은 HIV 감염 환자는 그의 혈장 HIV 단리물이 항체에 대해 감수성인 것으로 보였음에도 불구하고, 희귀한 기존의 내성 클론을 나타낸 것으로 밝혀졌다 (Caskey et al., Nature, 522:487-491 (2016); Scheid et al., Nature, 535:556-560 (2016)). 이들 결과는 항체 A가 상이한 환자 (환자 간 폭)로부터 수집된 HIV 단리물에 대항하여 시험될 때 광범위할 수 있지만, 개별 환자 (환자 내 폭) 내에서 바이러스 단리물의 100%를 중화시키지 않을 수 있다는 것을 시사하였다.
PGT121 계통의 일부이며 동일한 공여자로부터 채취하고 유사한 중화 폭을 가진 10-1074로서 공지된 항체가 또한 임상 시험에서 시험되었다 (Mouquet et al., PNAS, 109:E3268-3277 (2012); Caskey et al., Nature Medicine, 23:185-191 (2017)). 10-1074는 원래, 50 μg/mL 미만의 IC50에서 시험된 60개의 바이러스의 대략 66%를 중화시키는 것으로 나타났다 (상기 문헌 [Mouquet et al., PNAS] 참조). 10-1074 시험은 10-1074 요법을 받은 많은 환자가 그의 혈장 HIV 단리물이 이러한 항체에 대해 감수성인 것으로 보였음에도 불구하고, 내성 클론이 있었다는 것을 보여주었다 (상기 문헌 [Caskey et al. Nature Medicine] 참조). 이러한 데이터는 대부분의 환자가 10-1074에 내성이 있는 희귀한 기존의 바이러스 변이체를 보유할 수 있다는 것을 시사한다. 이들 10-1074 내성 변이체는 PGT121과 상관된 교차내성을 보였으며, 이는 10-1074와 PGT121 사이의 밀접한 진화적 관계와 일치한다. 그러나, 10-1074 임상 시험 동안 단리된 거의 모든 내성 바이러스는 항체 A에 의한 중화에 감수성이었다 (상기 문헌 [Caskey et al.] 참조). 이러한 데이터는 상보적 bNAb를 사용하는 조합 항체 요법이 더 완전한 환자 내 바이러스 적용범위를 허용할 수 있다는 것을 시사한다.
bNAb 조합은 완전한 환자 내 바이러스 적용범위를 달성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 본원에 개시된 항체 중 임의의 것의 동일한 CDR, VH, VL, VH 및 VL, 중쇄, 경쇄, 또는 중쇄 및 경쇄를 갖는 항체, 및 또 다른 항-HIV bNAb 항체 (즉, 다수의 HIV-1 바이러스 균주를 중화시키는 중화 항체)를 포함한다. 다양한 bNAb가 관련 기술분야에 공지되어 있고, 본 발명에 사용될 수 있다. 그 예는 항체 12A12, 12A21, NIH45-46, bANC131, 8ANC134, IB2530, INC9, 8ANC195, 8ANC196, 10-259, 10-303, 10-410, 10-847, 10-996, 10-1074, 10-1121, 10-1130, 10-1146, 10-1341, 10-1369, 및 10-1074GM을 포함하여, 미국 특허 번호 8673307, 9,493,549, 9,783,594, WO2014/063059, WO2012/158948, WO2015/117008, 및 PCT/US2015/41272, 및 WO2017/096221에 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 부가의 예는 문헌 [Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012), Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013), Scheid, et al., Science, 333: 1633-1637 (2011), Scheid, et al., Nature, 458:636-640 (2009), Eroshkin et al., Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014), Mascola et al., Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)]에 기재된 것, 예컨대 2F5, 4E10, M66.6, CAP206-CH12, 10E81 (이들 모두는 gp41의 MPER에 결합함); PG9, PG16, CH01-04 (이들 모두는 V1V2-글리칸에 결합함), 2G12 (외부 도메인 글리칸에 결합함); b12, HJ16, CH103-106, VRC01-03, VRC-PG04, 04b, VRC-CH30-34, 3BNC62, 3BNC89, 3BNC91, 3BNC95, 3BNC104, 3BNC176, 및 8ANC131 (이들 모두는 CD4 결합 부위에 결합함)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (i) N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프 (V3) 및/또는 높은 만노스 패치; (ii) 제2 가변 루프 (V2) 및/또는 Env 삼량체 정점; (iii) gp120/gp41 계면; 또는 (iv) gp120의 침묵 면으로 이루어진 군으로부터 선택된 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 제2의 비-경쟁 광범위 중화 항체 (bNAb))와 조합되거나 또는 공동-투여된다. 광범위 중화 항체에 의해 결합된 gp120의 전술한 에피토프 또는 영역이, 예를 들어, 문헌 [McCoy, Retrovirology (2018) 15:70; Sok and Burton, Nat Immunol. 2018 19(11):1179-1188; Possas, et al., Expert Opin Ther Pat. 2018 Jul;28(7):551-560; 및 Stephenson and Barouch, Curr HIV/AIDS Rep (2016) 13:31-37] (이들은 모든 목적을 위해 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프 (V3) 및/또는 높은 만노스 패치 내의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하고 GS-9722, PGT-121.60, PGT-121.66, PGT-121, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 또는 이를 포함하는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 제2의 비-경쟁 광범위 중화 항체 (bNAb))와 조합되거나 또는 공동-투여된다. N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프 (V3) 및/또는 높은 만노스 패치 내의 gp120에 결합하고 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로서 사용될 수 있는 부가의 광범위 중화 항체가, 예를 들어, WO 2012/030904; WO 2014/063059; WO 2016/149698; WO 2017/106346; WO 2018/075564, WO 2018/125813 및 WO 2018/237148 (이들은 모든 목적을 위해 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 조합 요법은 본원에 개시된 항체 중 임의의 것의 동일한 CDR, VH, VL, VH 및 VL, 중쇄, 경쇄, 또는 중쇄 및 경쇄를 갖는 항체, 및 US2017/0190763A1의 표 1 및 2로부터의 항체 중 임의의 것의 동일한 CDR, VH, VL, VH 및 VL, 중쇄, 경쇄, 또는 중쇄 및 경쇄를 갖는 또 다른 항-HIV 항체 (예를 들어, GS-9722, PGT-121.60, PGT-121.66, PGT-121, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-133, 또는 PGT-134)를 포함한다. 이러한 개선되거나 최적화된 PGT121 버전은 증강된 약물 유사 특성, 감소된 면역원성, 증강된 ADCC 및 적합한 약동학적 특성을 가지고 있다. 이러한 항체는 비리온 또는 감염된 세포의 표면 상에 발현된 HIV 외피 당단백질에 결합하는 것으로 나타났으며, 바이러스의 직접적인 중화 뿐만 아니라 이들 세포의 강력한 NK, 단핵구 및 PBMC 사멸 둘 다를 매개하는 것으로 나타났다. 이러한 특성은 항체가 바이러스를 중화시킴으로써 HIV 감염을 치료하고, 감염된 개체에서의 잠재적 HIV 감염 세포를 사멸하고 제거하여, 잠재적으로 HIV에 대한 살균 치료법으로 이어질 수 있게 한다.
한 실시양태에서, 조합 요법은 본원에 개시된 항체 중 임의의 것의 동일한 CDR, VH, VL, VH 및 VL, 중쇄, 경쇄, 또는 중쇄 및 경쇄를 갖는 항체, 및 하기 서열을 갖는 항체의 동일한 CDR, VH, VL, VH 및 VL, 중쇄, 경쇄, 또는 중쇄 및 경쇄를 갖는 항체를 포함한다:
Figure 112021011859012-pct00065
한 실시양태에서, 조합 요법은 본원에 개시된 항체 중 임의의 것의 동일한 CDR, VH, VL, VH 및 VL, 중쇄, 경쇄, 또는 중쇄 및 경쇄를 갖는 항체, 및 다른 부가의 항-HIV 항체, 예컨대 US2017/0190763에 개시된 것의 동일한 CDR, VH, VL, VH 및 VL, 중쇄, 경쇄, 또는 중쇄 및 경쇄를 갖는 항체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 부가의 항-HIV 항체는 하기 제공된 VH (또는 중쇄) 및 VL (또는 경쇄)을 포함하는 항체를 포함한다:
중쇄 (VH 밑줄침):
Figure 112021011859012-pct00066
경쇄 (VL 밑줄침):
Figure 112021011859012-pct00067
한 실시양태에서, 조합 요법은 본원에 개시된 항체 중 임의의 것의 동일한 CDR, VH, VL, VH 및 VL, 중쇄, 경쇄, 또는 중쇄 및 경쇄를 갖는 항체, 및 또 다른 항-HIV 항체의 동일한 CDR, VH, VL, VH 및 VL, 중쇄, 경쇄, 또는 중쇄 및 경쇄를 갖는 항체 (그의 중쇄가 서열식별번호: 40에 제시된 아미노산 서열을 가지며, 그의 경쇄가 하기 제공된 서열을 가짐)를 포함한다:
경쇄 (VL 밑줄침):
Figure 112021011859012-pct00068
한 실시양태에서, 조합 요법은 본원에 개시된 항체 중 임의의 것의 동일한 CDR, VH, VL, VH 및 VL, 중쇄, 경쇄, 또는 중쇄 및 경쇄를 갖는 항체, 및 하기 언급된 항체의 동일한 CDR, VH, VL, VH 및 VL, 중쇄, 경쇄, 또는 중쇄 및 경쇄를 갖는 항체를 포함한다:
Figure 112021011859012-pct00069
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 제2 가변 루프 (V2) 및/또는 Env 삼량체 정점 내의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하고 PG9, PG16, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGT-145, CH01, CH59, PGDM1400, CAP256, CAP256-VRC26.08, CAP256-VRC26.09, CAP256-VRC26.25, PCT64-24E 및 VRC38.01로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 또는 이를 포함하는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 제2의 비-경쟁 광범위 중화 항체 (bNAb))과 조합되거나 또는 공동-투여된다. 제2 가변 루프 (V2) 및/또는 Env 삼량체 정점 내의 gp120에 결합하고 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로서 사용될 수 있는 부가의 광범위 중화 항체가, 예를 들어, WO 2010/107939; WO 2012/030904; WO 2018/075564 및 WO 2018/125813 (이들은 모든 목적을 위해 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 gp120/gp41 계면 내의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하고 PGT-151, CAP248-2B, 35O22, 8ANC195, ACS202, VRC34 및 VRC34.01로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 또는 이를 포함하는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 제2의 비-경쟁 광범위 중화 항체 (bNAb))과 조합되거나 또는 공동-투여된다. gp120/gp41 계면 내의 gp120에 결합하고 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로서 사용될 수 있는 부가의 광범위 중화 항체가, 예를 들어, WO 2011/038290; WO 2012/030904 및 WO2017/079479 (이들은 모든 목적을 위해 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 gp120 침묵 면의 에피토프 또는 영역에 결합하고 VRC-PG05 및 SF12로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 또는 이를 포함하는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 제2의 비-경쟁 광범위 중화 항체 (bNAb))과 조합되거나 또는 공동-투여된다. 예를 들어, 문헌 [Schoofs, et al., "Broad and Potent Neutralizing Antibodies Recognize the Silent Face of the HIV Envelope," Immunity (2019) May 14. pii: S1074-7613(19)30194-3 (PMID 31126879)]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 막 근위 영역 (MPER) 내의 gp41의 에피토프 또는 영역에 결합하는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 제2의 비-경쟁 광범위 중화 항체 (bNAb))과 조합되거나 또는 공동-투여된다. MPER 내의 gp41에 결합하고 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로서 사용될 수 있는 부가의 광범위 중화 항체가, 예를 들어, WO 2011/034582; WO 2011/038290; WO 2011/046623 및 WO 2013/070776 (이들은 모든 목적을 위해 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 막 근위 영역 (MPER) 내의 gp41의 에피토프 또는 영역에 결합하고 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2, 및 LN01로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 또는 이를 포함하는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 제2의 비-경쟁 광범위 중화 항체 (bNAb))과 조합되거나 또는 공동-투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 gp41 융합 펩티드의 에피토프 또는 영역에 결합하고 VRC34 및 ACS202로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 또는 이를 포함하는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 제2의 비-경쟁 광범위 중화 항체 (bNAb))과 조합되거나 또는 공동-투여된다.
조합 요법에서 제2 치료제로서 사용될 수 있는 부가의 광범위 중화 항체가, 예를 들어, 미국 특허 번호 8,673,307; 9,493,549; 9,783,594; 및 WO 2012/154312; WO2012/158948; WO 2013/086533; WO 2013/142324; WO2014/063059; WO 2014/089152, WO 2015/048462; WO 2015/103549; WO 2015/117008; WO2016/014484; WO 2016/154003; WO 2016/196975; WO 2016/149710; WO2017/096221; WO 2017/133639; WO 2017/133640 (이들은 모든 목적을 위해 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 부가의 예는 문헌 [Sajadi, et al., Cell. (2018) 173(7):1783-1795; Sajadi, et al., J Infect Dis. (2016) 213(1):156-64; Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012), Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013), Scheid, et al., Science, 333: 1633-1637 (2011), Scheid, et al., Nature, 458:636-640 (2009), Eroshkin et al., Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014), Mascola et al., Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)] (이들은 모든 목적을 위해 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것, 예컨대 2F5, 4E10, M66.6, CAP206-CH12, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, DH511.11P, 7b2, 및 LN01 (이들 모두는 gp41의 MPER에 결합함); PG9, PG16, CH01-04 (이들 모두는 V1V2-글리칸에 결합함), 2G12 (외부 도메인 글리칸에 결합함)를 포함한다.
조합 요법에 사용되는 본 개시내용의 항-gp120 항체의 예시적인 VH 및 VL 아미노산 서열은 서열식별번호: 182 및 275 각각; 서열식별번호: 182 및 278 각각; 서열식별번호: 182 및 279 각각; 서열식별번호: 182 및 280 각각; 서열식별번호: 182 및 281 각각; 서열식별번호: 182 및 282 각각; 서열식별번호: 182 및 292 각각; 서열식별번호: 182 및 304 각각; 서열식별번호: 182 및 307 각각; 서열식별번호: 182 및 309 각각; 서열식별번호: 182 및 310 각각; 서열식별번호: 220 및 310 각각; 서열식별번호: 477 및 223 각각; 서열식별번호: 477 및 278 각각; 서열식별번호: 477 및 292 각각; 및 서열식별번호: 220 및 311 각각에 제시된 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조합 요법에 사용되는 항-gp120 항체의 VH 및 VL 아미노산 서열은 서열식별번호: 477 및 278 각각에 제시된 서열이다. 특정 실시양태에서, gp120에 결합하는 이중특이적 항체의 아암은 본원에 개시된 항-gp120 항체의 중쇄의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, gp120에 결합하는 이중특이적 항체의 아암은 본원에 개시된 항-gp120 항체의 경쇄의 아미노산 서열을 포함한다. 조합 요법에 사용되는 본 개시내용의 항-gp120 항체의 예시적인 중쇄 및 경쇄 서열은 서열식별번호: 2 및 49 각각; 서열식별번호: 2 및 100 각각; 서열식별번호: 42 및 101 각각; 서열식별번호: 2 및 103 각각; 서열식별번호: 2 및 104 각각; 서열식별번호: 2 및 105 각각; 서열식별번호: 2 및 106 각각; 서열식별번호: 2 및 107 각각; 서열식별번호: 2 및 117 각각; 서열식별번호: 2 및 129 각각; 서열식별번호: 2 및 132 각각; 서열식별번호: 2 및 134 각각; 서열식별번호: 2 및 569 각각; 서열식별번호: 42 및 135 각각; 서열식별번호: 529 및 49 각각; 서열식별번호: 529 및 103 각각; 서열식별번호: 529 및 117 각각; 및 서열식별번호: 42 및 136 각각에 제시된 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조합 요법에 사용되는 항-gp120 항체의 중쇄 및 경쇄 서열은 서열식별번호: 529 및 103 각각에 제시된 서열이다.
한 실시양태에서, 하나 이상 (예를 들어, 1개, 2개, 3개, 1개 또는 2개, 또는 1개 내지 3개)의 부가의 치료제와 조합된, 본원에 개시된 항체 또는 그의 제약 조성물, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 항체 또는 그의 제약 조성물의 치료상 유효량을, HIV 감염을 치료하는데 적합한 하나 이상의 부가의 치료제의 치료상 유효량과 조합하여, HIV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항체 또는 그의 제약 조성물은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 그 초과의 부가의 치료제와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항체 또는 그의 제약 조성물은 2개의 부가의 치료제와 조합된다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 항체 또는 그의 제약 조성물은 3개의 부가의 치료제와 조합된다. 추가 실시양태에서, 본원에 개시된 항체 또는 그의 제약 조성물은 4개의 부가의 치료제와 조합된다. 1개, 2개, 3개, 4개 또는 그 초과의 부가의 치료제는 동일한 클래스의 치료제로부터 선택된 상이한 치료제일 수 있고/거나, 이들은 상이한 클래스의 치료제로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 하나 이상의 부가의 치료제와 함께 투여된다. 하나 이상의 부가의 치료제와 본원에 개시된 항체의 공동-투여는 일반적으로, 본원에 개시된 항체 및 하나 이상의 부가의 치료제를 동시에 또는 순차적으로 투여하여, 치료상 유효량의 본원에 개시된 항체와 하나 이상의 부가의 치료제 둘 다가 환자의 신체에 존재하도록 하도록 하는 것을 지칭한다. 순차적으로 투여되는 경우, 조합은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
공동-투여는 하나 이상의 부가의 치료제의 단위 투여량을 투여하기 전에 또는 후에 본원에 개시된 항체의 단위 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본원에 개시된 항체는 하나 이상의 부가의 치료제를 투여한 지 몇 초, 몇 분 또는 몇 시간 내에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 몇 초 또는 몇 분 내에 하나 이상의 부가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 하나 이상의 부가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 몇 초 또는 몇 분 내에 본원에 개시된 항체의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 항체의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 몇 시간 (예를 들어, 1 내지 12시간) 후에, 하나 이상의 부가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 또한 다른 실시양태에서, 하나 이상의 부가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 몇 시간 (예를 들어, 1 내지 12시간) 후에, 본원에 개시된 항체의 단위 용량이 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 환자에게 동시 투여를 위한 단일 투여 형태, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로서 하나 이상의 부가의 치료제와 조합된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 HIV를 치료하는데 유용한 부가의 치료제(들)를 임의적으로 함유할 수 있는 액상물로서 제형화된다. 특정 실시양태에서, 이러한 액상물은 HIV를 치료하기 위한 또 다른 활성 성분, 예컨대 또 다른 항-HIV 항체 또는 그의 항원-결합 단편, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, 약동학적 인핸서, 및 그의 조합을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 부가의 치료제는 잠복 역전 작용제 (LRA), 예를 들어, 톨-유사 수용체 (TLR)의 효능제, 예를 들어, TLR1 (NCBI 유전자 ID: 7096), TLR2 (NCBI 유전자 ID: 7097), TLR3 (NCBI 유전자 ID: 7098), TLR4 (NCBI 유전자 ID: 7099), TLR5 (NCBI 유전자 ID: 7100), TLR6 (NCBI 유전자 ID: 10333), TLR7 (NCBI 유전자 ID: 51284), TLR8 (NCBI 유전자 ID: 51311), TLR9 (NCBI 유전자 ID: 54106), 및/또는 TLR10 (NCBI 유전자 ID: 81793)의 효능제이다. 일부 실시양태에서, LRA는 TLR7 효능제이다. 다른 실시양태에서, 부가의 치료제는 잠복 역전 작용제 (LRA), 예를 들어, TLR8 효능제이다. TLR 효능제의 예는 베사톨리모드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 부가의 예는 미국 특허 번호 8,367,670에 기재된 화합물 및 미국 특허 출원 공개 번호 2016/0289229에 기재된 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명의 항체는 TLR7 효능제, 예컨대 베사톨리모드와 조합될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체는 TLR8 효능제, 예를 들어, GS-9688과 조합될 수 있다. 한 실시양태에서, 부가의 치료제는 TLR 조정제이다. TLR 조정제는 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, 및 TLR13의 조정제를 포함할 수 있다. TLR3 조정제의 예는 린타톨리모드, 폴리-ICLC, RIBOXXON®, 아폭심(Apoxxim), RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475, 및 ND-1.1을 포함한다. TLR7 조정제의 예는 GS-9620, GSK-2245035, 이미퀴모드, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, 림탑(Limtop), TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795, 및 US20100143301 (길리애드 사이언시즈(Gilead Sciences)), US20110098248 (길리애드 사이언시즈), 및 US20090047249 (길리애드 사이언시즈)에 개시된 화합물을 포함한다. TLR8 조정제의 예는 GS-9688, 모톨리모드(motolimod), 레시퀴모드, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463, 및 US20140045849 (얀센(Janssen)), US20140073642 (얀센), WO2014/056953 (얀센), WO2014/076221 (얀센), WO2014/128189 (얀센), US20140350031 (얀센), WO2014/023813 (얀센), US20080234251 (어레이 바이오파르마(Array Biopharma)), US20080306050 (어레이 바이오파르마), US20100029585 (벤티알엑스 파르마(Ventirx Pharma)), US20110092485 (벤티알엑스 파르마), US20110118235 (벤티알엑스 파르마), US20120082658 (벤티알엑스 파르마), US20120219615 (벤티알엑스 파르마), US20140066432 (벤티알엑스 파르마), US20140088085 (벤티알엑스 파르마), US20140275167 (노비라 테라퓨틱스(Novira Therapeutics)), 및 US20130251673 (노비라 테라퓨틱스)에 개시된 화합물을 포함한다. TLR9 조정제의 예는 BB-001, BB-006, CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레프톨리모드 (MGN-1703), 리테니모드, 및 CYT-003-QbG10을 포함한다.
일부 실시양태에서, 부가의 치료제는 DExD/H-박스 헬리카제 58 (DDX58; RIG-I, RIG1, RIGI, RLR-1, SGMRT2로서 공지되기도 함; NCBI 유전자 ID: 23586)의 효능제이다. 예시적인 RIG-I 효능제는 문헌 [Hemann, et al., J Immunol May 1, 2016, 196 (1 Supplement) 76.1]에 기재된 KIN1148이다. 부가의 RIG-I 효능제는, 예를 들어, 문헌 [Elion, et al., Cancer Res. (2018) 78(21):6183-6195; 및 Liu, et al., J Virol. (2016) 90(20):9406-19]에 기재되어 있다. RIG-I 효능제는, 예를 들어, 인비보젠(Invivogen) (invivogen.com)으로부터 상업적으로 이용가능하다.
특정 실시양태에서, 이러한 제형은 1일 1회 투여에 적합하다.
일부 실시양태에서, 부가의 치료제는 항-HIV 작용제일 수 있다. 일부 경우에, 부가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제, HIV 캡시드 억제제, HIV Tat 또는 Rev 억제제, 면역 조정제 (예를 들어, 면역자극제), 면역 치료제, 항체-약물 접합체, 유전자 변형제, 유전자 편집자 (예컨대 CRISPR/Cas9, 징크 핑거 뉴클레아제, 귀소 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법 (예컨대 키메라 항원 수용체 T-세포, CAR-T, 및 조작된 T-세포 수용체, TCR-T, 자가 T-세포 요법), 잠복 역전 작용제, HIV 캡시드를 표적화하는 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료용 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계통 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로사이클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 사이클린 의존성 키나제 억제제, 프로단백질 전환효소 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, HIV 백신, 및 그의 조합일 수 있다.
일부 실시양태에서, 부가의 치료제는 HIV를 위한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 (융합) 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복 역전 작용제, 캡시드 억제제, 면역-기반 요법, PI3K 억제제, HIV 항체, 및 이중특이적 항체, 및 "항체-유사" 치료용 단백질, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
조합 약물
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 HIV 조합 약물과 조합된다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 서열식별번호: 477에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VH 및 서열식별번호: 278에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 VL을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 477에 제시된 VH 서열 및 서열식별번호: 278에 제시된 VL 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각에 제시된 서열을 갖는 VH CDR 및 VL CDR을 포함하고, 서열식별번호: 529에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 중쇄 및 서열식별번호: 103에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 예컨대 100% 동일한 경쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 529에 제시된 중쇄 서열 및 서열식별번호: 103에 제시된 경쇄 서열을 포함한다. 본 개시내용의 항체와 함께 이용될 수 있는 조합 약물의 예는 ATRIPLA® (에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); COMPLERA® (EVIPLERA®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); STRIBILD® (엘비테그라비르, 코비시스타트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); TRUVADA® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); DESCOVY® (테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈); ODEFSEY® (테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 및 릴피비린); GENVOYA® (테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트, 및 엘비테그라비르); 다루나비르, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 및 코비시스타트; 에파비렌즈, 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테노포비르 및 라미부딘; 테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 및 릴피비린; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 코비시스타트, 및 엘비테그라비르; COMBIVIR® (지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); EPZICOM® (LIVEXA®; 아바카비르 술페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); KALETRA® (ALUVIA®; 로피나비르 및 리토나비르); TRIUMEQ® (돌루테그라비르, 아바카비르, 및 라미부딘); TRIZIVIR® (아바카비르 술페이트, 지도부딘, 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 아타자나비르 및 코비시스타트; 아타자나비르 술페이트 및 코비시스타트; 아타자나비르 술페이트 및 리토나비르; 다루나비르 및 코비시스타트; 돌루테그라비르 및 릴피비린; 돌루테그라비르 및 릴피비린 염산염; 돌루테그라비르, 아바카비르 술페이트, 및 라미부딘; 라미부딘, 네비라핀, 및 지도부딘; 랄테그라비르 및 라미부딘; 도라비린, 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 도라비린, 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실; 돌루테그라비르 + 라미부딘, 라미부딘 + 아바카비르 + 지도부딘, 라미부딘 + 아바카비르, 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 라미부딘 + 지도부딘 + 네비라핀, 로피나비르 + 리토나비르, 로피나비르 + 리토나비르 + 아바카비르 + 라미부딘, 로피나비르 + 리토나비르 + 지도부딘 + 라미부딘, 테노포비르 + 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 릴피비린 염산염, 로피나비르, 리토나비르, 지도부딘 및 라미부딘; Vacc-4x 및 로미뎁신; 및 APH-0812를 포함한다.
다른 HIV 약물
본 개시내용의 항체와 조합될 수 있는, HIV를 치료하기 위한 다른 약물의 예는 아세만난, 알리스포리비르, 반렉(BanLec), 데페리프론, 가미뮨, 메텐케팔린, 날트렉손, 프로라스틴, REP 9, RPI-MN, VSSP, H1바이러스, SB-728-T, 1,5-디카페오일퀸산, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, AAV-eCD4-Ig 유전자 요법, MazF 유전자 요법, 블록아이드(BlockAide), ABX-464, AG-1105, APH-0812, BIT-225, CYT-107, HGTV-43, HPH-116, HS-10234, IMO-3100, IND-02, MK-1376, MK-2048, MK-4250, MK-8507, MK-8591, NOV-205, PA-1050040 (PA-040), PGN-007, SCY-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, 이뮤글로(Immuglo), 및 VIR-576을 포함한다.
HIV 프로테아제 억제제
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편는 HIV 프로테아제 억제제와 조합된다. 본 개시내용의 항체와 조합될 수 있는 HIV 프로테아제 억제제의 예는 암프레나비르, 아타자나비르, 브레카나비르, 다루나비르, 포삼프레나비르, 포삼프레나비르 칼슘, 인디나비르, 인디나비르 술페이트, 로피나비르, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 리토나비르, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 티프라나비르, DG-17, TMB-657 (PPL-100), T-169, BL-008, MK-8122, TMB-607, 및 TMC-310911을 포함한다.
HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제와 조합된다. 본 개시내용의 항체와 조합될 수 있는 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제는 다피비린, 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 도라비린, 에파비렌즈, 에트라비린, 렌티난, 네비라핀, 릴피비린, ACC-007, AIC-292, KM-023, PC-1005, 및 엘술파비린 (VM-1500.)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제와 조합된다. 본 개시내용의 항체와 조합될 수 있는 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제의 예는 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 아즈부딘, 엠트리시타빈, 테노포비르, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, VIDEX® 및 VIDEX EC® (디다노신, ddl), 아바카비르, 아바카비르 술페이트, 알로부딘, 아프리시타빈, 센사부딘, 디다노신, 엘부시타빈, 페스티나비르, 포살부딘 티독실, CMX-157, 다피비린, 도라비린, 에트라비린, OCR-5753, 테노포비르 디소프록실 오로테이트, 포지부딘 티독실, 라미부딘, 포스파지드, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, 로바포비르 에탈라페나미드 (GS-9131), GS-9148, MK-8504, MK-8591, MK-858, VM-2500 및 KP-1461을 포함한다.
HIV 인테그라제 억제제
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 HIV 인테그라제 억제제와 조합된다. 본 개시내용의 항체와 조합될 수 있는 HIV 인테그라제 억제제의 예는 엘비테그라비르, 쿠르쿠민, 쿠르쿠민의 유도체, 키코르산, 키코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산의 유도체, 카페산 펜에틸 에스테르, 카페산 펜에틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, 랄테그라비르, 돌루테그라비르, JTK-351, 빅테그라비르, AVX-15567, 카보테그라비르 (오래 지속되는 주사제), 디케토 퀴놀린-4-1 유도체, 인테그라제-LEDGF 억제제, 레드긴스, M-522, M-532, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, 스틸벤디술폰산, T-169, VM-3500 및 카보테그라비르를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 HIV 비-촉매 부위, 또는 알로스테릭 인테그라제 억제제 (NCINI)와 조합된다. 본 개시내용의 항체와 조합될 수 있는 HIV 비-촉매 부위, 또는 알로스테릭 인테그라제 억제제 (NCINI)는 CX-05045, CX-05168, 및 CX-14442를 포함한다.
HIV 진입 억제제
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 HIV 진입 억제제와 조합된다. 본 개시내용의 항체와 조합될 수 있는 HIV 진입 (융합) 억제제의 예는 세니크리비록, CCR5 억제제, gp41 억제제, CD4 부착 억제제, gp120 억제제, 및 CXCR4 억제제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 CCR5 억제제와 조합된다. 본 개시내용의 항체와 조합될 수 있는 CCR5 억제제의 예는 압라비록, 비크리비록, 마라비록, 세니크리비록, 레론리맙 (PRO-140), 아답타비르 (RAP-101), 니페비록 (TD-0232), 항-GP120/CD4 또는 CCR5 이중특이적 항체, B-07, MB-66, 폴리펩티드 C25P, TD-0680, 및 vMIP (하이미푸(Haimipu))를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 gp41 억제제와 조합된다. 본 개시내용의 항체와 조합될 수 있는 gp41 억제제의 예는 알부비르티드, 엔푸비르티드, BMS-986197, 엔푸비르티드 바이오베터, 엔푸비르티드 바이오시밀러, HIV-1 융합 억제제 (P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, PIE-12 삼량체 및 시푸비르티드를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 CD4 부착 억제제와 조합된다. 본 개시내용의 항체와 조합될 수 있는 CD4 부착 억제제의 예는 이발리주맙 및 CADA 유사체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 gp120 억제제와 조합된다. 본 개시내용의 항체와 조합될 수 있는 gp120 억제제의 예는 라다-108 (리셉톨) 3B3-PE38, 반렉, 벤토나이트-기반 나노 의약, 포스템사비르 트로메타민, IQP-0831, 및 BMS-663068을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 CXCR4 억제제와 조합된다. 본 개시내용의 항체와 조합될 수 있는 CXCR4 억제제의 예는 플레릭사포르, ALT-1188, N15 펩티드, 및 vMIP (하이미푸)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 HIV 성숙 억제제와 조합된다. 본 개시내용의 항체와 조합될 수 있는 HIV 성숙 억제제의 예는 BMS-955176, GSK-3640254 및 GSK-2838232를 포함한다.
잠복 역전 작용제
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 잠복 역전 작용제 (LRA)와 조합된다. 본 개시내용의 항체와 조합될 수 있는 잠복 역전 작용제의 예는 톨-유사 수용체 (TLR) 효능제 (TLR7 효능제, 예를 들어, GS-9620 및 TLR8 효능제, 예를 들어, GS-9688 포함), 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 프로테아솜 억제제, 예컨대 벨케이드, 단백질 키나제 C (PKC) 활성화제, Smyd2 억제제, BET-브로모도메인 4 (BRD4) 억제제, 이오노마이신, IAP 길항제 (아폽토시스 단백질의 억제제, 예컨대 APG-1387, LBW-242), SMAC 모방제 (TL32711, LCL161, GDC-0917, HGS1029, AT-406 포함), PMA, SAHA (수베라닐로히드록삼산, 또는 수베로일, 아닐리드, 및 히드록삼산), NIZ-985, IL-15 조정 항체 (IL-15, IL-15 융합 단백질 및 IL-15 수용체 효능제, 예를 들어, ALT-803 포함), JQ1, 디술피람, 암포테리신 B, 및 유비퀴틴 억제제, 예컨대 라르가졸 유사체, APH-0812, 및 GSK-343을 포함한다. HDAC 억제제의 예는 로미뎁신, 보리노스타트, 및 파노비노스타트를 포함한다. PKC 활성화제의 예는 인돌락탐, 프로스트라틴, 인게놀 B, 및 DAG-락톤을 포함한다.
톨-유사 수용체 (TLR) 효능제
다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 항원-결합 단편은 톨-유사 수용체 (TLR)의 효능제, 예를 들어, TLR1 (NCBI 유전자 ID: 7096), TLR2 (NCBI 유전자 ID: 7097), TLR3 (NCBI 유전자 ID: 7098), TLR4 (NCBI 유전자 ID: 7099), TLR5 (NCBI 유전자 ID: 7100), TLR6 (NCBI 유전자 ID: 10333), TLR7 (NCBI 유전자 ID: 51284), TLR8 (NCBI 유전자 ID: 51311), TLR9 (NCBI 유전자 ID: 54106), 및/또는 TLR10 (NCBI 유전자 ID: 81793)의 효능제와 조합된다. 공동-투여될 수 있는 TLR7 효능제의 예는 AL-034, DSP-0509, GS-9620 (베사톨리모드), LHC-165, TMX-101 (이미퀴모드), GSK-2245035, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, 림탑, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7854, RG-7795, 및 US20100143301 (길리애드 사이언시즈), US20110098248 (길리애드 사이언시즈), 및 US20090047249 (길리애드 사이언시즈), US20140045849 (얀센), US20140073642 (얀센), WO2014/056953 (얀센), WO2014/076221 (얀센), WO2014/128189 (얀센), US20140350031 (얀센), WO2014/023813 (얀센), US20080234251 (어레이 바이오파르마), US20080306050 (어레이 바이오파르마), US20100029585 (벤티알엑스 파르마), US20110092485 (벤티알엑스 파르마), US20110118235 (벤티알엑스 파르마), US20120082658 (벤티알엑스 파르마), US20120219615 (벤티알엑스 파르마), US20140066432 (벤티알엑스 파르마), US20140088085 (벤티알엑스 파르마), US20140275167 (노비라 테라퓨틱스), 및 US20130251673 (노비라 테라퓨틱스)에 개시된 화합물을 포함하나 제한되지 않는다. 공동-투여될 수 있는 TLR7/TLR8 효능제는 NKTR-262, 텔라톨리모드 및 BDB-001이다. 공동-투여될 수 있는 TLR8 효능제의 예는 E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드, 레시퀴모드, GS-9688, VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052, 및 US20140045849 (얀센), US20140073642 (얀센), WO2014/056953 (얀센), WO2014/076221 (얀센), WO2014/128189 (얀센), US20140350031 (얀센), WO2014/023813 (얀센), US20080234251 (어레이 바이오파르마), US20080306050 (어레이 바이오파르마), US20100029585 (벤티알엑스 파르마), US20110092485 (벤티알엑스 파르마), US20110118235 (벤티알엑스 파르마), US20120082658 (벤티알엑스 파르마), US20120219615 (벤티알엑스 파르마), US20140066432 (벤티알엑스 파르마), US20140088085 (벤티알엑스 파르마), US20140275167 (노비라 테라퓨틱스), 및 US20130251673 (노비라 테라퓨틱스)에 개시된 화합물을 포함하나 제한되지 않는다. 공동-투여될 수 있는 TLR9 효능제의 예는 AST-008, 코비톨리모드, CMP-001, IMO-2055, IMO-2125, 리테니모드, MGN-1601, BB-001, BB-006, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레피톨리모드 (MGN-1703), CYT-003, CYT-003-QbG10, 틸소톨리모드 및 PUL-042를 포함하나 제한되지 않는다. TLR3 효능제의 예는 린타톨리모드, 폴리-ICLC, RIBOXXON®, 아폭심, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475, 및 ND-1.1을 포함한다. TLR4 효능제의 예는 G-100, 및 GSK-1795091을 포함한다.
히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제
다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 항원-결합 단편은 히스톤 데아세틸라제, 예를 들어, 히스톤 데아세틸라제 9 (HDAC9, HD7, HD7b, HD9, HDAC, HDAC7, HDAC7B, HDAC9B, HDAC9FL, HDRP, MITR; 유전자 ID: 9734)의 억제제와 조합된다. HDAC 억제제는 아벡시노스타트, ACY-241, AR-42, BEBT-908, 벨리노스타트, CKD-581, CS-055 (HBI-8000), CUDC-907 (피메피노스타트), 엔티노스타트, 기비노스타트, 모세티노스타트, 파노비노스타트, 프라시노스타트, 퀴시노스타트 (JNJ-26481585), 레스미노스타트, 리콜리노스타트, 로미뎁신, SHP-141, 발프로산 (VAL-001), 보리노스타트, 티노스타무스틴, 레메티노스타트, 엔티노스타트를 포함하나 제한되지 않는다.
캡시드 억제제
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 캡시드 억제제와 조합된다. 본 개시내용의 항체와 조합될 수 있는 캡시드 억제제의 예는 캡시드 중합 억제제 또는 캡시드 붕괴 화합물, HIV 뉴클레오캡시드 p7 (NCp7) 억제제, 예컨대 아조디카르본아미드, HIV p24 캡시드 단백질 억제제, GS-6207, AVI-621, AVI-101, AVI-201, AVI-301, 및 AVI-CAN1-15 시리즈를 포함한다.
면역-기반 요법
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 면역-기반 요법과 조합된다. 본 개시내용의 항체와 조합될 수 있는 면역-기반 요법의 예는 톨-유사 수용체 (TLR) 조정제 (예를 들어, 효능제), 예컨대 TLR1, TLR 2, TLR 3, TLR 4, TLR 5, TLR 6, TLR 7, TLR 8, TLR 9, TLR 10, TLR 11, TLR 12, 및/또는 TLR 13 효능제; 프로그램된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1) 조정제; 프로그램된 사멸-리간드 1 (PD-L1) 조정제; IL-15 효능제 (예를 들어, ALT-803); 데르마비르; 인터류킨-7; 플라퀘닐 (히드록시클로로퀸); 프로류킨 (알데스류킨, IL-2); 인터페론 알파; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n3; 페길화 인터페론 알파; 인터페론 감마; 히드록시우레아; 미코페놀레이트 모페틸 (MPA) 및 그의 에스테르 유도체 미코페놀레이트 모페틸 (MMF); 리바비린; 린타톨리모드, 중합체 폴리에틸렌이민 (PEI); 게폰; IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질, AM-0015, ALT-803, NIZ-985, NKTR-255, 노름페론, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 재조합 인터류킨-15, RPI-MN, GS-9620, GS-9688, STING 조정제, RIG-I 조정제, NOD2 조정제, SB-9200, 및 IR-103을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 TLR 효능제와 조합된다. TLR 효능제의 예는 베사톨리모드 (GS-9620), 레피톨리모드, 틸소톨리모드, 린타톨리모드, DSP-0509, AL-034, G-100, 코비톨리모드, AST-008, 모톨리모드, GSK-1795091, GSK-2245035, VTX-1463, GS-9688, LHC-165, BDB-001, RG-7854, 및 텔라톨리모드를 포함하나 제한되지 않는다.
면역 체크포인트 수용체 단백질 조정제
다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 항원-결합 단편은 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제와 조합되고/거나 하나 이상의 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 자극제, 활성화제 또는 효능제와 조합된다. 억제성 면역 체크포인트의 차단 또는 억제는 T 세포 또는 NK 세포 활성화를 긍정적으로 조절할 수 있고, 감염된 세포의 면역 탈출을 방지할 수 있다. 자극성 면역 체크포인트의 활성화 또는 자극은 감염 치료제에서 면역 체크포인트 억제제의 효과를 증대시킬 수 있다. 다양한 실시양태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 T 세포 반응을 조절한다 (예를 들어, 문헌 [Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]에서 고찰됨). 다양한 실시양태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 NK 세포 반응을 조절한다 (예를 들어, 문헌 [Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75 및 Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]에서 고찰됨).
면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 예는 CD27, CD70; CD40, CD40LG; CD47, CD48 (SLAMF2), 막 횡단 및 이뮤노글로불린 도메인 함유 2 (TMIGD2, CD28H), CD84 (LY9B, SLAMF5), CD96, CD160, MS4A1 (CD20), CD244 (SLAMF4); CD276 (B7H3); V-세트 도메인 함유 T 세포 활성화 억제제 1 (VTCN1, B7H4); V-세트 면역 조절성 수용체 (VSIR, B7H5, VISTA); 이뮤노글로불린 슈퍼패밀리 구성원 11 (IGSF11, VSIG3); 자연 킬러 세포 세포독성 수용체 3 리간드 1 (NCR3LG1, B7H6); HERV-H LTR-연합 2 (HHLA2, B7H7); 유도가능 T 세포 공동-자극제 (ICOS, CD278); 유도가능 T 세포 공동자극제 리간드 (ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 4 (TNFRSF4, OX40); TNF 슈퍼패밀리 구성원 4 (TNFSF4, OX40L); TNFRSF8 (CD30), TNFSF8 (CD30L); TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILR1), TNFRSF9 (CD137), TNFSF9 (CD137L); TNFRSF10B (CD262, DR5, TRAILR2), TNFRSF10 (TRAIL); TNFRSF14 (HVEM, CD270), TNFSF14 (HVEML); CD272 (B 및 T 림프구 관련 (BTLA)); TNFRSF17 (BCMA, CD269), TNFSF13B (BAFF); TNFRSF18 (GITR), TNFSF18 (GITRL); MHC 클래스 I 폴리펩티드-관련 서열 A (MICA); MHC 클래스 I 폴리펩티드-관련 서열 B (MICB); CD274 (CD274, PDL1, PD-L1); 프로그램된 세포 사멸 1 (PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4 (CTLA4, CD152); CD80 (B7-1), CD28; 넥틴 세포 접착 분자 2 (NECTIN2, CD112); CD226 (DNAM-1); 폴리오바이러스 수용체 (PVR) 세포 접착 분자 (PVR, CD155); PVR 관련 이뮤노글로불린 도메인 함유 (PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역 수용체 (TIGIT); T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 도메인 함유 4 (TIMD4; TIM4); A형 간염 바이러스 세포성 수용체 2 (HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9 (LGALS9); 림프구 활성화 3 (LAG3, CD223); 시그널링 림프구성 활성화 분자 패밀리 구성원 1 (SLAMF1, SLAM, CD150); 림프구 항원 9 (LY9, CD229, SLAMF3); SLAM 패밀리 구성원 6 (SLAMF6, CD352); SLAM 패밀리 구성원 7 (SLAMF7, CD319); UL16 결합 단백질 1 (ULBP1); UL16 결합 단백질 2 (ULBP2); UL16 결합 단백질 3 (ULBP3); 레티노산 조기 전사체 1E (RAET1E; ULBP4); 레티노산 조기 전사체 1G (RAET1G; ULBP5); 레티노산 조기 전사체 1L (RAET1L; ULBP6); 림프구 활성화 3 (CD223); 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1 (KIR, CD158E1); 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 C1 (KLRC1, NKG2A, CD159A); 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 K1 (KLRK1, NKG2D, CD314); 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 C2 (KLRC2, CD159c, NKG2C); 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 C3 (KLRC3, NKG2E); 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 C4 (KLRC4, NKG2F); 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1 (KIR2DL1); 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 2 (KIR2DL2); 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 3 (KIR2DL3); 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1 (KIR3DL1); 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 D1 (KLRD1); 및 SLAM 패밀리 구성원 7 (SLAMF7)을 포함하나 제한되지 않는다.
다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 항원-결합 단편은 하나 이상의 T-세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제와 조합된다. 예시적인 T-세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 CD274 (CD274, PDL1, PD-L1); 프로그램된 세포 사멸 1 리간드 2 (PDCD1LG2, PD-L2, CD273); 프로그램된 세포 사멸 1 (PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4 (CTLA4, CD152); CD276 (B7H3); V-세트 도메인 함유 T 세포 활성화 억제제 1 (VTCN1, B7H4); V-세트 면역 조절성 수용체 (VSIR, B7H5, VISTA); 이뮤노글로불린 슈퍼패밀리 구성원 11 (IGSF11, VSIG3); TNFRSF14 (HVEM, CD270), TNFSF14 (HVEML); CD272 (B 및 T 림프구 관련 (BTLA)); PVR 관련 이뮤노글로불린 도메인 함유 (PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역 수용체 (TIGIT); 림프구 활성화 3 (LAG3, CD223); A형 간염 바이러스 세포성 수용체 2 (HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9 (LGALS9); 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1 (KIR, CD158E1); 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1 (KIR2DL1); 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 2 (KIR2DL2); 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 3 (KIR2DL3); 및 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1 (KIR3DL1)을 포함하나 제한되지 않는다. 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 FLT3L-Fc 융합 단백질, 동종이량체, 이종이량체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, LNP 및/또는 제약 조성물은 하나 이상의 T-세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 효능제 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 T-세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 CD27, CD70; CD40, CD40LG; 유도가능 T 세포 공동-자극제 (ICOS, CD278); 유도가능 T 세포 공동자극제 리간드 (ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 4 (TNFRSF4, OX40); TNF 슈퍼패밀리 구성원 4 (TNFSF4, OX40L); TNFRSF9 (CD137), TNFSF9 (CD137L); TNFRSF18 (GITR), TNFSF18 (GITRL); CD80 (B7-1), CD28; 넥틴 세포 접착 분자 2 (NECTIN2, CD112); CD226 (DNAM-1); CD244 (2B4, SLAMF4), 폴리오바이러스 수용체 (PVR) 세포 접착 분자 (PVR, CD155)를 포함하나 제한되지 않는다. 예를 들어, 문헌 [Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]을 참조한다.
다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 항원-결합 단편은 하나 이상의 NK-세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제와 조합된다. 예시적인 NK-세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1 (KIR, CD158E1); 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1 (KIR2DL1); 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 2 (KIR2DL2); 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 3 (KIR2DL3); 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1 (KIR3DL1); 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 C1 (KLRC1, NKG2A, CD159A); 및 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 D1 (KLRD1, CD94)을 포함하나 제한되지 않는다. 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 FLT3L-Fc 융합 단백질, 동종이량체, 이종이량체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, LNP 및/또는 제약 조성물은 하나 이상의 NK-세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 효능제 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 NK-세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 CD16, CD226 (DNAM-1); CD244 (2B4, SLAMF4); 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 K1 (KLRK1, NKG2D, CD314); SLAM 패밀리 구성원 7 (SLAMF7)을 포함하나 제한되지 않는다. 예를 들어, 문헌 [Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75; Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54; 및 Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 (CD274), PD-1 (PDCD1) 또는 CTLA4의 단백질성 (예를 들어, 항체 또는 그의 단편, 또는 항체 모방체) 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 (CD274), PD-1 (PDCD1) 또는 CTLA4의 작은 유기 분자 억제제를 포함한다.
공동-투여될 수 있는 CTLA4의 억제제의 예는 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884, BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN-2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, BPI-002 뿐만 아니라 다중특이적 억제제 FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308 (PD-1/CTLA4), MGD-019 (PD-1/CTLA4), KN-046 (PD-1/CTLA4), MEDI-5752 (CTLA4/PD-1), XmAb-20717 (PD-1/CTLA4), 및 AK-104 (CTLA4/PD-1)를 포함하나 제한되지 않는다.
공동-투여될 수 있는 PD-L1 (CD274) 또는 PD-1 (PDCD1)의 억제제의 예는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 피딜리주맙, AMP-224, MEDI0680 (AMP-514), 스파르탈리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, BMS-936559, CK-301, PF-06801591, BGB-A317 (티스렐리주맙), GLS-010 (WBP-3055), AK-103 (HX-008), AK-105, CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, AGEN-2034, JS-001 (토리팔리맙), JNJ-63723283, 제놀림주맙 (CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210 (캄렐리주맙), Sym-021, ABBV-181, PD1-PIK, BAT-1306, (MSB0010718C), CX-072, CBT-502, TSR-042 (도스타를리맙), MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001 (WBP-3155, KN-035, IBI-308 (신틸리맙), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015 (IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450, MDX1105-01, GS-4224, GS-4416, INCB086550, MAX10181 뿐만 아니라 다중특이적 억제제 FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308 (PD-1/CTLA4), MGD-013 (PD-1/LAG-3), FS-118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-1/CTLA4), KN-046 (PD-1/CTLA4), MEDI-5752 (CTLA4/PD-1), RO-7121661 (PD-1/TIM-3), XmAb-20717 (PD-1/CTLA4), AK-104 (CTLA4/PD-1), M7824 (PD-L1/TGFβ-EC 도메인), CA-170 (PD-L1/VISTA), CDX-527 (CD27/PD-L1), LY-3415244 (TIM3/PDL1), 및 INBRX-105 (4-1BB/PDL1)를 포함하나 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, CD274 또는 PDCD1의 소분자 억제제는 GS-4224, GS-4416, INCB086550 및 MAX10181로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CTLA4의 소분자 억제제는 BPI-002를 포함한다.
다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 항원-결합 단편은 항-TIGIT 항체, 예컨대 BMS-986207, RG-6058, AGEN-1307과 조합된다.
TNF 수용체 슈퍼패밀리 (TNFRSF) 구성원 효능제 또는 활성화제
다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 항원-결합 단편은 하나 이상의 TNF 수용체 슈퍼패밀리 (TNFRSF) 구성원의 효능제, 예를 들어, TNFRSF1A (NCBI 유전자 ID: 7132), TNFRSF1B (NCBI 유전자 ID: 7133), TNFRSF4 (OX40, CD134; NCBI 유전자 ID: 7293), TNFRSF5 (CD40; NCBI 유전자 ID: 958), TNFRSF6 (FAS, NCBI 유전자 ID: 355), TNFRSF7 (CD27, NCBI 유전자 ID: 939), TNFRSF8 (CD30, NCBI 유전자 ID: 943), TNFRSF9 (4-1BB, CD137, NCBI 유전자 ID: 3604), TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILR1, NCBI 유전자 ID: 8797), TNFRSF10B (CD262, DR5, TRAILR2, NCBI 유전자 ID: 8795), TNFRSF10C (CD263, TRAILR3, NCBI 유전자 ID: 8794), TNFRSF10D (CD264, TRAILR4, NCBI 유전자 ID: 8793), TNFRSF11A (CD265, RANK, NCBI 유전자 ID: 8792), TNFRSF11B (NCBI 유전자 ID: 4982), TNFRSF12A (CD266, NCBI 유전자 ID: 51330), TNFRSF13B (CD267, NCBI 유전자 ID: 23495), TNFRSF13C (CD268, NCBI 유전자 ID: 115650), TNFRSF16 (NGFR, CD271, NCBI 유전자 ID: 4804), TNFRSF17 (BCMA, CD269, NCBI 유전자 ID: 608), TNFRSF18 (GITR, CD357, NCBI 유전자 ID: 8784), TNFRSF19 (NCBI 유전자 ID: 55504), TNFRSF21 (CD358, DR6, NCBI 유전자 ID: 27242), 및 TNFRSF25 (DR3, NCBI 유전자 ID: 8718) 중 하나 이상의 효능제와 조합된다.
공동-투여될 수 있는 항-TNFRSF4 (OX40) 항체의 예는 MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562 (타보릭시주맙), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368, 및 WO2016179517, WO2017096179, WO2017096182, WO2017096281, 및 WO2018089628에 기재된 것들을 포함하나 제한되지 않는다.
공동-투여될 수 있는 항-TNFRSF5 (CD40) 항체의 예는 RG7876, SEA-CD40, APX-005M 및 ABBV-428을 포함하나 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 항-TNFRSF7 (CD27) 항체 바를리루맙 (CDX-1127)이 공동-투여된다.
공동-투여될 수 있는 항-TNFRSF9 (4-1BB, CD137) 항체의 예는 우렐루맙, 우토밀루맙 (PF-05082566), AGEN2373 및 ADG-106을 포함하나 제한되지 않는다.
공동-투여될 수 있는 항-TNFRSF18 (GITR) 항체의 예는 MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323, 및 WO2017096179, WO2017096276, WO2017096189, 및 WO2018089628에 기재된 것들을 포함하나 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, TNFRSF4 (OX40)와 TNFRSF18 (GITR)을 공동-표적화하는 항체 또는 그의 단편이 공동-투여된다. 이러한 항체는, 예를 들어, WO2017096179 및 WO2018089628에 기재되어 있다.
이중특이적 및 삼중특이적 자연 킬러 (NK)-세포 인게이저
다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 항원-결합 단편은 이중특이적 NK-세포 인게이저 (BiKE) 또는 삼중특이적 NK-세포 인게이저 (TriKE) (예를 들어, Fc를 갖지 않음), 또는 NK 세포 활성화 수용체, 예를 들어, CD16A, C-유형 렉틴 수용체 (CD94/NKG2C, NKG2D, NKG2E/H 및 NKG2F), 자연 세포독성 수용체 (NKp30, NKp44 및 NKp46), 킬러 세포 C-유형 렉틴-유사 수용체 (NKp65, NKp80), Fc 수용체 FcγR (항체-의존성 세포 세포독성을 매개함), SLAM 패밀리 수용체 (예를 들어, 2B4, SLAM6 및 SLAM7), 킬러 세포 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR) (KIR-2DS 및 KIR-3DS), DNAM-1 및 CD137 (41BB)에 대항한 이중특이적 항체 (예를 들어, Fc를 가짐)와 조합된다. 공동-투여될 수 있는 예시적인 항-CD16 이중특이적 항체, BiKE 또는 TriKE는 AFM26 (BCMA/CD16A) 및 AFM-13 (CD16/CD30)을 포함한다. 적절하게, 항-CD16 결합 이중특이적 분자는 Fc를 가질 수 있거나 갖지 않을 수 있다. BiKE 및 TriKE는, 예를 들어, 문헌 [Felices, et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333-346; Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]에 기재되어 있다. 삼중특이적 NK 세포 인게이저 (TRiKE)의 예는 OXS-3550, 및 CD16-IL-15-B7H3 TriKe를 포함한다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 PI3K 억제제와 조합된다. 본 개시내용의 항체와 조합될 수 있는 PI3K 억제제의 예는 이델라리십, 알펠리십, 부파를리십, CAI 오로테이트, 코판리십, 두벨리십, 제다톨리십, 네라티닙, 파눌리십, 페리포신, 픽틸리십, 필라랄리십, 푸퀴티닙 메실레이트, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, 소놀리십, 타셀리십, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765, 및 ZSTK-474를 포함한다.
알파-4/베타-7 길항제
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 알파-4/베타-7 길항제와 조합된다. 본 개시내용의 항체와 조합될 수 있는 인테그린 알파-4/베타-7 길항제의 예는 PTG-100, TRK-170, 압리루맙, 에트롤리주맙, 카로테그라스트 메틸, 및 베돌리주맙을 포함한다.
본 개시내용의 항체와 조합될 수 있는 HIV 항체, 이중특이적 항체, 및 "항체-유사" 치료용 단백질의 예는 DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체, bNAb (광범위 중화 HIV-1 항체), BMS-936559, TMB-360, 및 HIV gp120 또는 gp41을 표적화하는 것, HIV를 표적화하는 항체 동원 분자, 항-CD63 모노클로날 항체, 항-GB 바이러스 C 항체, 항-GP120/CD4, CCR5 이중특이적 항체, 항-nef 단일 도메인 항체, 항-Rev 항체, 낙타과 유래 항-CD18 항체, 낙타과 유래 항-ICAM-1 항체, DCVax-001, gp140 표적화된 항체, gp41-기반 HIV 치료용 항체, 인간 재조합 mAb (PGT-121), 이발리주맙, 이뮤글로, MB-66을 포함한다. 이러한 방식으로 HIV를 표적화하는 것의 예는 바비툭시맙, UB-421, C2F5, 2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 8ANC195, 3-BNC-117, 3BNC117-LS, 3BNC60, D1D2, 10-1074, 10-1074-LS, GS-9722, DH411-2, BG18, PGT145, PGT121, PGT122, PGT-151, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-128, MDX010 (이필리무맙), DH511, DH511-2, N6, N6LS, N49P6, N49P7, N49P7.1, N49P9, N49P11, N60P1.1, N60P25.1, N60P2.1, N60P31.1, N60P22, NIH 45-46, PG9, PG16, 2Dm2m, 4Dm2m, 6Dm2m, PGDM1400, MDX010 (이필리무맙), VRC01, VRC-01-LS, A32, 7B2, 10E8, VRC-07-523, VRC07-523LS, 10E8VLS, 3810109, 10E8v4, IMC-HIV, iMabm36, eCD4-Ig, IOMA, CAP256-VRC26.25, DRVIA7, VRC-HIVMAB080-00-AB, VRC-HIVMAB060-00-AB, P2G12, VRC07 및 SF12를 포함한다. HIV 이중특이적 및 삼중특이적 항체의 예는 MGD014, TMB-이중특이적, SAR-441236, VRC-01/PGDM-1400/10E8v4, 10E8.4/iMab, 10E8v4/PGT121-VRC01을 포함한다. 생체내 전달된 bnAB, 예컨대 AAV8-VRC07; 항-HIV 항체 VRC01을 코딩하는 mRNA; 및 3BNC117을 코딩하는 조작된 B-세포의 예 (Hartweger et al., J. Exp. Med. (2019), 1301).
약동학적 인핸서
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 약동학적 인핸서와 조합된다. 본 개시내용의 항체와 조합될 수 있는 약동학적 인핸서의 예는 코비시스타트 및 리토나비르를 포함한다.
부가의 치료제
본 개시내용의 항체와 조합될 수 있는 부가의 치료제의 예는 WO 2004/096286 (길리애드 사이언시즈), WO 2006/015261 (길리애드 사이언시즈), WO 2006/110157 (길리애드 사이언시즈), WO 2012/003497 (길리애드 사이언시즈), WO 2012/003498 (길리애드 사이언시즈), WO 2012/145728 (길리애드 사이언시즈), WO 2013/006738 (길리애드 사이언시즈), WO 2013/159064 (길리애드 사이언시즈), WO 2014/100323 (길리애드 사이언시즈), US 2013/0165489 (펜실베니아 대학교), US 2014/0221378 (재팬 타바코(Japan Tobacco)), US 2014/0221380 (재팬 타바코), WO 2009/062285 (베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)), WO 2010/130034 (베링거 인겔하임), WO 2013/006792 (파르마 리소시즈(Pharma Resources)), US 20140221356 (길리애드 사이언시즈), US 20100143301 (길리애드 사이언시즈) 및 WO 2013/091096 (베링거 인겔하임)에 개시된 화합물을 포함한다.
HIV 백신
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 HIV 백신과 조합된다. 다양한 실시양태에서, HIV 백신은 T-세포 반응을 유발시킨다. 본원에 기재된 항체 및 그의 단편과 조합될 수 있는 예시적인 백신은 바이러스 벡터화 백신 (예를 들어, 아레나바이러스, 아데노바이러스, 폭스바이러스, 랍도바이러스) 뿐만 아니라 핵산-기반 백신 (예를 들어, DNA, RNA 및 자기 복제 RNA)을 포함하나 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 항-HIV 백신은 하나 이상의 폴리펩티드 백신 면역원을 포함한다. 본 개시내용의 항체와 조합될 수 있는 HIV 백신의 예는 펩티드 백신, 재조합 서브유닛 단백질 백신, 생 벡터 백신, DNA 백신, CD4 유래 펩티드 백신, 백신 조합, 아데노바이러스 벡터 백신, 침팬지 아데노바이러스 백신 (예를 들어, ChAdOX1, ChAd68, ChAd3 등), 콕사키바이러스 기반 백신, 고릴라 아데노바이러스 백신, 아레나바이러스 백신 (LCMV, 피친데), 홍역 바이러스 기반 백신, 수두 대상 포진 바이러스 기반 백신, 인간 파라인플루엔자 바이러스 3 (PIV3) 기반 백신, 폭스바이러스 기반 백신 (변형된 백시니아 바이러스 안카라 (MVA), NYVAC, 및 ALVAC 균주); 랍도바이러스-기반 백신, 예컨대 VSV 및 마라바바이러스; 알파바이러스-기반 백신, 예컨대 셈리키 삼림열 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스 및 신드비스 바이러스 (문헌 [Lauer, Clinical and Vaccine Immunology, (2017), DOI: 10.1128/CVI.00298-16] 참조); LNP 제형화된 mRNA 기반 치료용 백신; LNP-제형화된 자기 복제 RNA/자기 증폭 RNA 백신, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), 단량체성 gp120 HIV-1 하위유형 C 백신, 레뮨(Remune), ITV-1, 콘트레 비르(Contre Vir), Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, 멀티클레이드 DNA 재조합 아데노바이러스-5 (rAd5), rAd5 gag-pol env A/B/C 백신, 펜백스(Pennvax)-G, 펜백스-GP, 펜백스-G/MVA-CMDR, HIV-TriMix-mRNA 백신, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, 폴리-ICLC 아주반트화 백신, 타트이뮨(TatImmune), GTU-멀티HIV (FIT-06), gp140[델타]V2.TV1+MF-59, rVSVIN HIV-1 gag 백신, SeV-Gag 백신, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env 클레이드 C+Ad4-mGag), 팍스백스(Paxvax), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, 프리백스타트(PreVaxTat), AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, rcAD26.MOS1.HIV-Env, Ad26.Mod.HIV 백신, Ad26.Mod.HIV + MVA 모자이크 백신 + gp140, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, IHV-001, 및 바이러스-유사 입자 백신, 예컨대 슈도비리온 백신, CombiVICHvac, LFn-p24 B/C 융합 백신, GTU-기반 DNA 백신, HIV gag/pol/nef/env DNA 백신, 항-TAT HIV 백신, 접합 폴리펩티드 백신, 수지상 세포 백신 (예를 들어, 예컨대 데르마비르), gag-기반 DNA 백신, GI-2010, gp41 HIV-1 백신, HIV 백신 (PIKA 아주반트), I i-key/MHC 클래스 II 에피토프 혼성 펩티드 백신, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, 멀티클레이드 Env 백신, MVA 백신, 펜백스-GP, pp71-결핍성 HCMV 벡터 HIV gag 백신, 재조합 펩티드 백신 (HIV 감염), NCI, rgp160 HIV 백신, RNActive HIV 백신, SCB-703, 타트 오이이(Tat Oyi) 백신, TBC-M4, 치료용 HIV 백신, UBI HIV gp120, Vacc-4x + 로미뎁신, 변이체 gp120 폴리펩티드 백신, rAd5 gag-pol env A/B/C 백신, DNA.HTI 및 MVA.HTI, VRC-HIVDNA016-00-VP + VRC-HIVADV014-00-VP, INO-6145, JNJ-9220, gp145 C.6980; eOD-GT8 60량체 기반 백신, PD-201401, env (A, B, C, A/E)/gag (C) DNA 백신, gp120 (A,B,C,A/E) 단백질 백신, PDPHV-201401, Ad4-EnvCN54, EnvSeq-1 Envs HIV-1 백신 (GLA-SE 아주반트화), HIV p24gag 프라임-부스트 플라스미드 DNA 백신, 아레나바이러스 벡터-기반 백신 (백스웨이브(Vaxwave), 테라티(TheraT)), MVA-BN HIV-1 백신 레지멘, UBI HIV gp120, mRNA 기반 예방용 백신, 및 TBL-1203HI를 포함한다.
산아 제한 (피임) 조합 요법
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 산아 제한 또는 피임 레지멘과 조합된다. 본 개시내용의 항체와 조합될 수 있는, 산아 제한 (피임)을 위해 사용되는 치료제는 시프로테론 아세테이트, 데소게스트렐, 디에노게스트, 드로스피레논, 에스트라디올 발레레이트, 에티닐 에스트라디올, 에티노디올, 에토노게스트렐, 레보메폴레이트, 레보노르게스트렐, 리네스트레놀, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메스트라놀, 미페프리스톤, 미소프로스톨, 노메게스트롤 아세테이트, 노렐게스트로민, 노르에틴드론, 노르에티노드렐, 노르게스티메이트, 오르멜록시펜, 세게스테르손 아세테이트, 울리프리스탈 아세테이트, 및 그의 임의의 조합을 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 항체, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 ATRIPLA® (에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); COMPLERA® (EVIPLERA®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); STRIBILD® (엘비테그라비르, 코비시스타트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); TRUVADA® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF +FTC); DESCOVY® (테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈); ODEFSEY® (테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 및 릴피비린); GENVOYA® (테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트, 및 엘비테그라비르); 아데포비르; 아데포비르 디피복실; 코비시스타트; 엠트리시타빈; 테노포비르; 테노포비르 디소프록실; 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테노포비르 알라페나미드; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; TRIUMEQ® (돌루테그라비르, 아바카비르, 및 라미부딘); 돌루테그라비르, 아바카비르 술페이트, 및 라미부딘; 랄테그라비르; 랄테그라비르 및 라미부딘; 마라비록; 엔푸비르티드; ALUVIA® (KALETRA®; 로피나비르 및 리토나비르); COMBIVIR® (지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); EPZICOM® (LIVEXA®; 아바카비르 술페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); TRIZIVIR® (아바카비르 술페이트, 지도부딘, 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 릴피비린; 릴피비린 염산염; 아타자나비르 술페이트 및 코비시스타트; 아타자나비르 및 코비시스타트; 다루나비르 및 코비시스타트; 아타자나비르; 아타자나비르 술페이트; 돌루테그라비르; 엘비테그라비르; 리토나비르; 아타자나비르 술페이트 및 리토나비르; 다루나비르; 라미부딘; 프로라스틴; 포삼프레나비르; 포삼프레나비르 칼슘 에파비렌즈; 에트라비린; 넬피나비르; 넬피나비르 메실레이트; 인터페론; 디다노신; 스타부딘; 인디나비르; 인디나비르 술페이트; 테노포비르 및 라미부딘; 지도부딘; 네비라핀; 사퀴나비르; 사퀴나비르 메실레이트; 알데스류킨; 잘시타빈; 티프라나비르; 암프레나비르; 델라비르딘; 델라비르딘 메실레이트; 라다-108 (리셉톨); 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 에파비렌즈, 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 포스파지드; 라미부딘, 네비라핀, 및 지도부딘; 아바카비르; 및 아바카비르 술페이트로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 그 초과의 부가의 치료제와 조합된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체, 또는 그의 제약 조성물은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제 및 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제와 조합된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 항체, 또는 그의 제약 조성물은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 및 HIV 프로테아제 억제 화합물과 조합된다. 부가의 실시양태에서, 본원에 개시된 항체, 또는 그의 제약 조성물은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항체, 또는 그의 제약 조성물은 리버스 트랜스크립타제의 적어도 하나의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 인테그라제 억제제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 항체, 또는 그의 제약 조성물은 리버스 트랜스크립타제의 2개의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제와 조합된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항체, 또는 그의 제약 조성물은 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 항체, 또는 그의 제약 조성물은 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
또한 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 항체, 또는 그의 제약 조성물은 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 부가의 치료제 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 부가의 치료제와 조합된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 항체, 또는 그의 제약 조성물은 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 부가의 치료제, 및 제2 부가의 치료제와 조합되며, 여기서 제2 부가의 치료제는 엠트리시타빈이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체, 또는 그의 제약 조성물은 시프로테론 아세테이트, 데소게스트렐 , 디에노게스트, 드로스피레논, 에스트라디올 발레레이트, 에티닐 에스트라디올, 에티노디올, 에토노게스트렐, 레보메폴레이트, 레보노르게스트렐, 리네스트레놀, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메스트라놀, 미페프리스톤, 미소프로스톨, 노메게스트롤 아세테이트, 노렐게스트로민, 노르에틴드론, 노르에티노드렐, 노르게스티메이트, 오르멜록시펜, 세게스테르손 아세테이트, 울리프리스탈 아세테이트, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 부가의 치료제 (피임제)와 조합된다.
유전자 요법 및 세포 요법
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 유전자 또는 세포 요법 레지멘과 조합된다. 유전자 요법 및 세포 요법은 유전자를 침묵시키기 위한 유전적 변형; 감염된 세포를 직접 사멸시키는 유전적 접근법; 감염된 세포에 대한 면역 반응을 증강시키기 위해 환자 자신의 면역 체계의 대부분을 대체하도록 설계되거나, 또는 감염된 세포를 사멸시키거나 감염된 세포를 찾아 사멸시키기 위해 환자 자신의 면역 체계를 활성화시키도록 설계된 면역 세포의 주입; 감염에 대항하여 내인성 면역 반응성을 추가로 변경하기 위해 세포성 활성을 변형시키는 유전적 접근법을 포함하나 제한되지 않는다. 수지상 세포 요법의 예는 AGS-004를 포함한다. CCR5 유전자 편집 작용제는 SB-728T를 포함한다. CCR5 유전자 억제제는 Cal-1을 포함한다. 일부 실시양태에서, C34-CCR5/C34-CXCR4 발현 CD4-양성 T-세포가 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 공동-투여된다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 AGT-103-형질도입된 자가 T-세포 요법 또는 AAV-eCD4-Ig 유전자 요법과 공동-투여된다.
유전자 편집자
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 유전자 편집자, 예를 들어, HIV 표적화된 유전자 편집자와 조합된다. 다양한 실시양태에서, 게놈 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 복합체, 징크 핑거 뉴클레아제 복합체, TALEN 복합체, 귀소 엔도뉴클레아제 복합체, 및 메가뉴클레아제 복합체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예시적인 HIV 표적화 CRISPR/Cas9 시스템은 EBT-101을 포함하나 제한되지 않는다.
CAR-T-세포 요법
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 집단과 공동-투여될 수 있으며, 여기서 CAR은 HIV 항원 결합 도메인을 포함한다. HIV 항원은 HIV 외피 단백질 또는 그의 일부분, gp120 또는 그의 일부분, gp120 상의 CD4 결합 부위, gp120 상의 CD4-유도된 결합 부위, gp120 상의 N 글리칸, gp120의 V2, gp41 상의 막 근위 영역을 포함한다. 면역 이펙터 세포는 T-세포 또는 NK 세포이다. 일부 실시양태에서, T-세포는 CD4+ T-세포, CD8+ T-세포, 또는 그의 조합이다. 세포는 자가 또는 동종이계일 수 있다. HIV CAR-T의 예는 VC-CAR-T, CMV-N6-CART, 항-CD4 CART-세포 요법, CD4 CAR을 발현하도록 유전적으로 조작된 자가 조혈 줄기 세포 및 C46 펩티드를 포함한다.
TCR-T-세포 요법
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 TCR-T-세포 집단과 조합된다. TCR-T-세포는 바이러스-감염된 세포의 표면 상에 존재하는 HIV 유래 펩티드를 표적화하도록 조작된다.
B-세포 요법
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 광범위 중화 항체, 예컨대 3BNC117을 발현하도록 유전적으로 변형된 B 세포 집단과 조합된다 (Hartweger, et al., J. Exp. Med. 2019, 1301, Moffett, et al., Sci. Immunol. 4, eaax0644 (2019) 17 May 2019).
키트
본 개시내용은 또한, 본원에 기재된 하나 이상의 항체 또는 항원 결합 단편, 또는 그의 접합체를 포함하는 키트를 포괄한다. 한 경우에, 본원에는 본원에 기재된 제약 조성물의 성분 중 하나 이상, 예컨대 본원에 제공된 하나 이상의 항체로 채워진 하나 이상의 용기 (예를 들어, 바이알, 앰풀)를 포함하는 제약 팩 또는 키트가 제공된다. 일부 경우에, 키트는 본원에 기재된 제약 조성물을 함유한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 항체, 또는 그의 제약 조성물을, 하나 이상 (예를 들어, 1개, 2개, 3개, 1개 또는 2개, 또는 1개 내지 3개)의 부가의 치료제 (예컨대 상기 개시된 것)와 조합하여 포함하는 키트가 제공된다.
일부 실시양태에서, 키트는 하나 이상의 용기 내에, 상기 항체 또는 항원-결합 단편, 또는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들의 하나 이상의 단일 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 별도의 용기 내에, 상기 항체 또는 항원-결합 단편 및 HIV 감염을 치료하기 위한 제2 작용제 (예를 들어, 하나 이상의 부가의 작용제)의 하나 이상의 단일 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 톨-유사 수용체 (TLR) 효능제의 하나 이상의 단일 용량을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, TLR 효능제는 TLR7 효능제 또는 TLR8 효능제이다. 일부 실시양태에서, TLR7 효능제는 베사톨리모드, 이미퀴모드, 및 레시퀴모드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 항원-결합 단편의 하나 이상의 단일 용량, 및 제2, 제3 또는 제4 항-HIV 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 하나 이상의 단일 용량을 포함하며, 여기서 제2, 제3 또는 제4 항-HIV 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 (i) N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프 (V3) 및/또는 높은 만노스 패치; (ii) 제2 가변 루프 (V2) 및/또는 Env 삼량체 정점; (iii) gp120/gp41 계면; 또는 (iv) gp120의 침묵 면으로 이루어진 군으로부터 선택된 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합한다. 일부 실시양태에서, 제2 항-HIV 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프 (V3) 및/또는 높은 만노스 패치에 결합한다. 일부 실시양태에서, 제2 항-HIV 항체는 GS-9722, PGT-121, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 항-HIV 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 GS-9722 및 PGT-121로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 2개 이상의 단일 용량을 포함하며, 여기서 단일 용량은 동일하다. 일부 실시양태에서, 키트는 2개 이상의 단일 용량을 포함하며, 여기서 단일 용량은 상이하다.
임의적으로 그러한 용기(들)와 연합된 것은 의약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관이 규정한 형식의 통지일 수 있으며, 이러한 통지는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매 기관의 승인을 반영한다.
실시예
하기 실시예는 다양한 실시양태를 예시하기 위해 제공되며 본 출원의 범주를 제한하는 것으로 해석되서는 안된다. 구체적 물질이 언급되는 한, 이는 단지 예시를 위한 것이며 본 출원을 제한하려는 의도가 아니다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 출원의 범주를 벗어나지 않고 독창적인 능력을 발휘하지 않고 동등한 수단 또는 반응물을 개발할 수 있다.
실시예 1: 항체 A의 ADCC 활성
항체에 의한 HIV 감염된 표적 CD4+ T 세포의 ADCC는 독립적인 건강한 공여자로부터의 HIV 감염된 CEM.NKr.CCR5+Luc+ 세포 및 1차 인간 NK 이펙터 세포를 사용하여 시험관 내에서 검정되었다.
본 연구는 PGT121 감수성 바이러스와 PGT121 내성 바이러스 둘 다 및 항체 A의 Fc에 대한 변형 (Fc 변형)을 갖는 항체를 포함하였다. 표 1은 5 mg/mL의 인간 혈청 IgG의 존재 하에 검정되고 3명의 독립적인 인간 공여자로부터의 1차 인간 NK 세포 및 바이러스 단리물 92US712 또는 92US657로 감염된 CEM.NKr.CCR5+Luc+ 세포를 사용한 경우의, 항체 A, A-1, A-2, A-3, A-4, A-5 및 A-6의 사멸 효능과 효력을 요약한다.
표 1. ADCC 활성
Figure 112021011859012-pct00070
Emax < 10%인 용량 반응에 대해 >100 μg/mL로 표시된 EC50
Fc-변형된 항체는 독립적인 공여자로부터의 1차 인간 NK 세포 및 상이한 바이러스 단리물로 감염된 표적 세포에 의해 시험관 내에서의 항체 A와 비교하여 HIV-1 감염된 표적 CD4 T 세포의 증가된 사멸을 나타냈다 (표 1). 일부 공여자로부터의 1차 NK 세포를 사용한 경우에는 항체 A-매개 최소 사멸 (Emax <10%)이 나타난 반면, 다른 공여자로부터의 NK 세포를 사용한 경우에는 사멸이 검출가능하였다. 항체 A와 비교하여, Fc-변형된 항체는 3명의 독립적인 건강한 공여자로부터의 1차 인간 NK 세포로 수행된 ADCC 검정에서 관찰된 바와 같이, HIV-1 감염된 세포의 증가된 효능 (EC50) 및 최대 사멸 (Emax)을 나타냈다 (표 1). 관찰된 효능 상의 증가는 항체 A가 활성인 공여자의 약 10배 내지 40배의 범위였다. CEM.NKr.CCR5+Luc+ 세포를 PGT121.60에 의한 중화 (예를 들어, 감염된 세포 사멸)에 내성이 있는 22개의 독특한 바이러스 클론으로 감염시킴으로써 22개의 감염된 표적 세포 배양물의 패널을 생성하였다 (WO 2017/106346 참조). 항체 A-1 및 항체 PGT121.60의 ADCC 활성 및 폭은 경쟁하는 혈청 IgG의 부재 하에 건강한 공여자로부터의 1차 인간 NK 이펙터 세포를 사용하여 감염된 표적 세포의 상기 패널에 대항하여 평가되었다. PGT121.60에 의해 ADCC에 내성이 있는 감염된 표적 세포 배양물의 86% (19/22)가 항체 A-1에 의해 사멸되었다 (Emax >30%). 항체 A-1은 PGT121.60에 내성이 있는 HIV 균주로 감염된 세포의 ADCC를 매개하였다. 이러한 평가의 결과가 표 2에 요약되어 있다.
표 2. 항체 A-1 및 항체 PGT121.60에 의한 내성 PGT121.60의 감염된 세포 사멸. 숫자는 두 공여자로부터의 ADCC Emax (%) 평균을 나타낸다.
Figure 112021011859012-pct00071
항체-의존성 세포성 세포독성은 또한, 표적 세포로서 HIV 감염된 1차 CD4+ T 세포를 사용하고 이펙터 세포로서 자가 1차 NK 세포, 단핵구 및 호중구를 사용하여 평가되었다.
NK 세포, 단핵구 및 CD4+ T 세포는 건강한 공여자로부터 수득된 PBMC로부터 단리된 반면, 호중구는 건강한 공여자로부터의 전혈로부터 단리되었다. 낮은 세포 표면 항원 발현 수준을 유지하고 잠복 감염된 CD4+ T 세포 상에서의 항원 발현 수준을 잠재적으로 모방하기 위해 T-세포 활성화의 부재 하에 전체 CD4+ T 세포를 스핀펙션하였다. 사용된 바이러스 단리물은 8176 및 92US076 (항체 A 중화 감수성) 및 8398 (항체 A 중화 내성)이었다. FcγR 결합에 대해 이펙터 mAb와 경쟁하는 1 mg/ml 비특이적 인간 혈청 IgG의 존재 하에 검정을 수행하였다. 항체-의존성 사멸은 유동 세포계수법을 사용하여 p24+ CD4 T 세포 상의 감소로써 측정되었다.
사멸 AUC, EC50 (μg/mL) 및 Emax (%) 값이 표 3 내지 11에 표로 작성되어 있다.
표 3. NK 세포에 의한 사멸 AUC
Figure 112021011859012-pct00072
표 4. NK 세포에 의한 사멸 EC50
Figure 112021011859012-pct00073
표 5. NK 세포에 의한 사멸 Emax
Figure 112021011859012-pct00074
표 6. 단핵구에 의한 사멸 AUC
Figure 112021011859012-pct00075
표 7. 단핵구에 의한 사멸 EC50
Figure 112021011859012-pct00076
표 8. 단핵구에 의한 사멸 Emax
Figure 112021011859012-pct00077
표 9. 호중구에 의한 사멸 AUC
Figure 112021011859012-pct00078
표 10. 호중구에 의한 사멸 EC50
Figure 112021011859012-pct00079
표 11. 호중구에 의한 사멸 Emax
Figure 112021011859012-pct00080
표 3 내지 11에 제시된 결과는 CEM 세포의 NK-매개 ADCC와 일치하여, Fc-조작된 mAb (1.52.64-1, A-1 및 PGT121.60)가 또한, 항체 A와 비교하여 NK 세포, 단핵구 및 호중구에 의한 HIV 감염된 1차 CD4 T 세포의 증가된 사멸을 나타냈다는 것을 입증해준다.
실시예 2: 항체 캠페인
항체 A와 항체 B의 서열을 인간 생식 계열과 비교한 결과, CDR 내부와 외부 둘 다에서 몇 가지 돌연변이, 삽입 및 결실이 있는 것으로 밝혀졌다. 간단하게, 중쇄 프레임워크 영역 3 (HC FR3)에서 생식 계열 미스매치의 연속 영역이 중쇄 (HC)의 위치 72-78에서 확인되었다. HC FR3 내의 위치 74와 75 사이에 4개의 아미노산 삽입이 확인되었다. 경쇄 (LC)의 위치 27-30에서의 CDR L1에서 생식 계열 결실이 확인되었다. 생식 계열 미스매치의 연속 영역은 위치 65-77에서의 경쇄 프레임워크 영역 3 (LC FR3)에서 확인되었다. N72 연결된 컨센서스 글리코실화 모티프는 위치 72-74에서의 LC FR3에서 확인되었다. CDR L3에서의 생식 계열 결실은 위치 92-95에서 확인되었다. 인간 IgG 경쇄에서 고도로 보존되는 2개의 잔기 (F98 및 G99)가 항체 A와 항체 B 둘 다에서 돌연변이되었다.
ExpiCHO 발현된 항체 A의 질량 분광측정법 연구를 시행하여, LC 위치 72-74에 글리코실화가 있었는지를 결정하였다. 가속된 스트레스 및 효능 검정을 시행하여, 항체 A 또는 그의 변이체에 존재하는 임의의 화학적 책임 (예를 들어 산화, 탈아미드화 등)이 있었는지를 알아보았다. 높은 정도의 체세포 과다돌연변이로 인해, 잠재적으로 면역원성인 모티프를 확인하기 위해 1차 서열의 T-세포 에피토프 맵핑이 시행되었다. 부가적으로, N72 글리코실화 모티프 없이 및/또는 인간 생식 계열과 전반적으로 더 가깝게 매칭하는 새로운 항체를 생성하기 위해, 반복적인 단백질 조작 캠페인이 시행되었다. 임의의 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 이러한 캠페인은 면역원성의 감소된 위험, 항체 A 또는 항체 B와 동등하거나 더 나은 HIV 중화 효능 및 폭, 및/또는 개선된 생물 물리학적 특성 및 발달 특성을 포함하나 이에 제한되지는 않는 원하는 특성을 갖는 새로운 항체를 산출할 수 있다.
표 12는 본원에 개시된 항-gp120 항체의 VH 및 VL CDR (카바트 정의에 따름)의 서열식별번호를 제공한다.
Figure 112021011859012-pct00081
Figure 112021011859012-pct00082
Figure 112021011859012-pct00083
Figure 112021011859012-pct00084
Figure 112021011859012-pct00085
Figure 112021011859012-pct00086
Figure 112021011859012-pct00087
Figure 112021011859012-pct00088
Figure 112021011859012-pct00089
표 13은 본원에 개시된 항-gp120 항체의 VH, VL, 중쇄 및 경쇄의 서열식별번호를 제공한다.
Figure 112021011859012-pct00090
Figure 112021011859012-pct00091
Figure 112021011859012-pct00092
Figure 112021011859012-pct00093
Figure 112021011859012-pct00094
Figure 112021011859012-pct00095
Figure 112021011859012-pct00096
Figure 112021011859012-pct00097
Figure 112021011859012-pct00098
실시예 3: 질량 분광측정법 분석
항체 A-1은 ExpiCHO 세포에서 일시적으로 발현되었고 단백질 A는 표준 방법을 사용하여 정제되었다. 샘플은 4 M 구아니딘 염산염과 50 mM DTT (최종 농도)를 사용하고 60℃에서 20분 동안 가열함으로써 변성 및 환원시켰다. 워터스 시냅(Waters Synapt) G2Si 혼성체 비행 시간 질량 분광측정기의 공급원에 주입하기 전에 환원된 중쇄 및 경쇄가 BEH C4 역상 크로마토그래피 칼럼 상에서 분리되었기 때문에, 샘플을 온라인으로 탈염하였다. 다중 하전된 단백질 피크 패킷은 최대 엔트로피 디컨볼루션(Maximum Entropy deconvolution) 알고리즘을 사용하여 디컨볼루션되었다. 그 결과는 항체 A 경쇄가 글리코실화되었다는 것을 보여준다. 관찰된 경쇄 질량 스펙트럼은 부가의 글리칸 관련 질량 이질성을 가진 G0-글리칸 변형의 존재를 밝혀낸다. 이러한 관찰은 항체 A VL 도메인에서의 N72 컨센서스 글리코실화 모티프 (NLT)의 존재와 일치하고, 이러한 위치에서 글리코실화를 보여주는 항체 A의 이전 결정 구조와 일치한다 (Zhou et al., Immunity, 39:245-258 (2013); Klein et al., Cell, 153:126-138 (2013)).
실시예 4: 가속된 스트레스-유발 효능 상실
화학적 책임을 확인하기 위해, 가속된 열 안정성 연구 (스트레스 패널)가 A-1에 대해 수행되었다. 항체는 25℃ 및 37℃ 하의 pH 5.9에서 스트레스를 받았고 (제형 유사 스트레스), 37℃ 하의 pH 7.4에서 스트레스를 받았다 (모의 생리적 유사 스트레스). 2주, 4주 및 6주 외에도, 샘플을 T0에서 꺼내어 동결시켰다. 다른 방법을 이행하기 전에 선택 샘플을 스트레스-유발 효능 상실에 관하여 스크리닝하였다. 스트레스 받은 A-1 샘플에 이용된 효능 검정은 세포 표면 상의 FcγRIIIa 수용체가 기능적 mAb의 Fc 및 Fab 도메인을 통해 표적 세포에 테더링될 때 루시페라제를 발현하는 리포터 세포를 사용하는 ADCC 리포터 검정이었다. 이러한 검정에서 표적 세포는 A-1 Fab에 결합하는 HIV Env 당단백질을 발현한다. 루시페라제는 상기 검정에서 측정된 빛을 생산하는 과잉 발광 기질을 화학량론적으로 전환시킨다. 반응 곡선은 항체 효능을 나타낸다.
도 1에 도시된 바와 같이, A-1에 대한 가장 유의미한 효능 상실은 pH 5.9 조건에서 발생하였다. 다음으로, 본 발명자들은 스트레스 패널 상에서 펩티드 맵핑을 시행하여, pH 5.9에서의 활성 상실로 이어지는 스트레스-유발 화학 변형을 확인하였다. 본 발명자들은 부가적으로, pH 7.4 스트레스 받은 샘플 상에서 펩티드 맵을 시행하여, 생리적 유사 조건 하에서 발생하기 쉬운 변형을 확인하였다.
항체 A-1 스트레스 패널 샘플은 엔도프로테이나제 Lys-C로 소화시키기 전에 아이오도아세트아미드로 변성, 환원 및 알킬화시켰다. 이후에, 써모(Thermo) Q-이그잭티브 HF 질량 분광측정기 상에서 역상 LC-MS/MS에 의해 단백질 소화물을 분석하였다. 펩티드 맵은 써모 펩파인더 앤 엑스칼리버(Thermo Pepfinder and Xcalibur) 소프트웨어를 사용하여 분석되었으며, 이온 목록은 마이크로소프트 엑셀에서 추가로 분석되었다. 본 발명자들의 ADCC 리포터 데이터가 pH 5.9 조건에서 가장 유의미한 효능 상실을 시사하였기 때문에, 본 발명자들은 시간 경과에 따라 발생하는 변형에 대한 이온 목록을 검색하였지만, 그것은 pH 5.9 조건에 대해 독특하였다. pH 5.9 조건에 독특한 가장 유의미한 스트레스-유발, 시간 의존적 변형은 산소의 부가로서 펩티드 T55GQPNNPRQFQGRVSLTRHASWDFDTFSFYMDLK88 (T55-K88) (서열식별번호: 630) 상에서 관찰된 mAb 중쇄에서의 트립토판 76의 산화 (+15.99 Da), 및 키누레닌으로의 추가 전환 (+3.99 Da)이었다. 이러한 전환의 상대적 정량화를 위해, 2개의 산화된 변이체에 대한 펩파인더 이온 목록 출력으로부터의 피크 강도를 합한 다음, 모든 변형 및 비-변형 T55-K88 펩티드 피크 강도의 합과 비교하였다. 결과적으로 합산된, 다양한 스트레스 조건에 대한 산화된 펩티드 출력이 도 2에 제시된다. 이러한 연구를 기반으로 하여, 본 발명자들은 W74a (카바트, FR3 삽입) 산화를 항체 A-1의 제약 안정성에 대한 잠재적 위험으로서 확인하였다.
pH 5.9 조건에서 관찰된 중쇄 W74a에서의 유의미한 산화에 더하여, 경쇄 위치 N26에서 대략 8 내지 9% 탈아미드화가 T0에서 구축물에 대해 관찰되었고 pH 7.4 인큐베이션 조건에서 추가로 증가되었다. 보고된 탈아미드화의 백분율은 아스파르트산 (+0.98 Da), 이소아스파르트산 (+0.98), 및 아스파르틸 숙신이미드 (-17.03 Da)로 탈아미드화된 아스파라긴의 조합을 반영하고, 이는 경쇄 펩티드 D1IQMTQSPSSLSASVGDTVTITCQANGYLNWYQQRRGK38 (서열식별번호: 631) 상에서 관찰되었다. 그 결과가 도 3에 도시된다.
항체 프레임워크, 중쇄 잔기의 일부이긴 하지만, W74a는 항체 파라토프의 일부를 형성하는 특이한 프레임워크 삽입 루프 내에서 발견되므로, HIV gp120과 직접 접촉한다 (Lee et al. 2017. Immunity 46: 690-702). 경쇄 잔기 N26은 항체 A-1에서 특이한 생식 계열 결실에 의해 형성되는 CDR1에서의 NG 탈아미드화 위험 모티프의 일부이다. W74a와 마찬가지로, N26은 파라토프의 일부를 형성하며 HIV gp120의 요소와 접촉할 것으로 예측된다. 이용가능한 구조 모델을 기반으로 하여, 본 발명자들은 W74a 산화 부위와 N26 탈아미드화 모티프를 제거하도록 설계된 15개의 돌연변이체 패널을 설계하였다. 돌연변이를 HIV 중화 검정 (실시예 10 참조)에서 스크리닝하여, W74a를 제거하였지만 항체 A-1의 중화 효능 또는 폭에 최소한의 영향을 미치는 변이체를 확인하였다.
실시예 5: T-세포 에피토프 맵핑
면역원성을 평가하고 면역 우성 T-세포 에피토프를 확인하기 위해, 안티토프 에피-스크린 T-세포 에피토프 맵핑 검정을 사용하여, 전체 항체 A LC 및 HC Fv 서열을 포괄하는 중복되는 15량체 펩티드를 스크리닝하였다. 상기 검정의 배경 공여자 반응 (n=50 공여자)은 8%였고, 반응의 >10%는 이러한 검정에서 양성으로서 간주될 것이다. 항체 A HC 및 LC에 대한 T-세포 에피토프 맵핑 결과는 항체 A 경쇄에서 18%의 공여자 반응률을 갖는 추정상의 T-세포 에피토프를 함유하는 단일 펩티드, GDTVTITCQANGYLN (서열식별번호: 320)을 확인하였다.
안티토프 iTope 알고리즘을 사용한 코어 9량체의 컴퓨터를 이용한 예측은 VTITCQANG (서열식별번호: 321)를 펩티드 내의 잠재적인 MHCII 결합 9량체 코어로서 확인하였으며, 잔기 V19가 P1 앵커 위치이다. 이러한 에피토프의 C-말단은 공동-결정 구조에서 관찰되는 바와 같이 gp120 항원과 접촉하는 것으로 공지되는 CDR L1 내의 비-생식 계열 잔기와 중첩된다. CDR L1의 생식 계열 복귀를 통한 항원 결합 붕괴를 피하기 위해, 이러한 에피토프는 P1 앵커 위치에 LC V19A 돌연변이를 도입함으로써 제거되었다.
실시예 6: 항체 특징규명
항체 A에 대한 생식 계열 복귀 및 글리칸 제거의 생물 물리적 및 기능적 영향을 평가하기 위해, 스캐닝 및 조합 돌연변이 유발을 사용하여 부가의 항체를 생성하였다. 항체 A-1에 대한 EC50 농도의 단일 포인트 ELISA 검정은 3개의 독특한 HIV gp120 항원 각각에 대해 384 웰 포맷으로 시행되었고, 플레이트 대조군으로 정규화되었다. Fab 용융 온도 (Tm)에 대한 돌연변이의 영향을 평가하기 위해 DSF 검정을 병렬로 시행하였다. 그 결과가 표 14에 제시된다.
표 14. ELISA 및 DSF에 의한 항체 특징규명
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그 결과는 일부 생식 계열 복귀 및 조합 변형이 gp120 결합 및/또는 Fv 열 안정성에 영향을 미쳤다는 것을 나타내었다. 이들 데이터를 기반으로 하여, 여러 차례의 조작이 시행되었다. V19A 돌연변이 (이는 상기 제시된 예측 T-세포 에피토프를 제거할 수 있음) 및 경쇄 위치 N72 (카바트 넘버링)에서 만들어진 돌연변이 (이는 N72-연결된 Fv 글리칸을 제거할 수 있음)를 다른 돌연변이와 조합하여, 개선된 기능적 및 생물 물리적 특성을 가진 항체를 확인하였다. 이로써 생성된 항체는 발현 역가 분석, 다중특이성 분석 및/또는 HIV 중화 검정에 의해 특징규명되었다.
실시예 7: 글리코실화 모티프가 없는 항체의 발현 역가 분석
ELISA 및 DSF 스크리닝 캠페인을 위해 단백질을 발현하고 정제할 때, 글리코실화 모티프가 결여된 항체에 대해 감소된 발현 역가가 관찰되었다. 개선된 단백질 발현을 가진 항체를 확인하기 위해 추가 돌연변이가 생성되었다.
항체는 제조업체의 프로토콜 (써모피셔 사이언티픽(ThermoFisher Scientific), 미국 매사추세츠주)에 따라 엑스피펙타민(Expifectamine)™ 293 시스템을 사용하여 Expi293F™ 세포에서 발현되었다. 50 ml 셉타벤트(SeptaVent)™ (옵티멈 프로세싱(Optimum Processing), 미국 캘리포니아주)에서 30 ml 규모로 형질감염을 수행하였다. 간단하게, 형질감염당 30 μg의 총 중쇄 및 경쇄 (HC:LC의 비율은 2:3임) 발현 플라스미드를 사용하였다. 옵티MEM 중의 희석된 DNA를 희석된 엑스피펙타민™ 293 시약에 부가하여 복합체 형성을 허용하였다. 실온에서 20분 동안 인큐베이션한 후, 시약 DNA 복합체를 250만개/mL로 시딩된 28 mL의 세포에 부가하였다. 배양물은 4일 동안 250 rpm으로 진탕시키면서 8% CO2에서 37℃ 하에 인큐베이션하였다. 500x g에서 15분 동안 원심 분리함으로써 정화된 상청액을 수거하였다. 항체는 160 μL MaSelectSuRe 수지 (GE 헬스케어(GE Healthcare), 미국 뉴저지주)로 미리 패킹된 피팁스(Phytips) (피넥서스(PhyNexus), 미국 캘리포니아주)를 사용하여 해밀턴(Hamilton) STAR 액체 처리기 (해밀턴, 미국 네바다주)에 의해 정제되었다. 30 mL 형질감염된 용적 각각은 3개의 피팁스를 사용하여 정제되었다. 항체의 포획 후, 수지를 100 mM Na아세테이트 pH 3.5로 용출하기 전에 1 x PBS로 세척하였다. 용출된 샘플은 1/10 용적의 1 M 트리스 pH 8.0으로 중화시켰다. 샘플은 4℃에서 밤새 저장되었다. 용출 플레이트를 1000x g에서 10분 동안 원심 분리하여, 침전물이 있는 경우 이를 제거하였다. 정화된 용출액의 농도는 A280에서의 그의 흡광도를 측정함으로써 결정되었다. 항체 각각의 역가는 다음과 같이 표현된다 (mg/L): [농도 (mg/mL) x 용출액 용적 (mL) * 1000] / 30 mL. 글리코실화 부위 돌연변이 및 발현 역가는 표 15에 요약되어 있다.
표 15. 글리코실화 부위 돌연변이 및 발현 역가
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표 15에서의 결과는 "NLT" 글리코실화 컨센서스 모티프가 결여된 모든 항체가 감소된 발현 역가를 나타냈다는 것을 보여준다. 이는 N72-연결된 글리칸의 제거가 단백질 발현에 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 것을 시사한다. 그 결과는 또한, L73F 생식 계열 복귀가 발현 역가를 체계적으로 감소시킨다는 것을 보여준다. 시험된 돌연변이 중에서, N72H, N72T 및 T74K가 가장 높은 발현 역가를 보였으며 추가 분석을 위해 이월되었다.
실시예 8: 포유동물 디스플레이
HIV Env에 대한 결합을 유지하면서 Fab 글리칸을 제거하고, 발현 역가를 개선하고/거나 다중특이성을 감소시키는 돌연변이를 확인하기 위해, R65, W67, E70, N72, L73, 및 T74를 포함한 6개 부위에서 다양한 삼량체 올리고 (진스크립트(GenScript)) 세트를 사용하여 조합 경쇄 돌연변이 라이브러리를 설계하고 구축하였다. ~18,000개의 항체를 정착시킨 합성된 경쇄 라이브러리를, C-말단에서 인간 PDGFR 막 횡단 도메인과 융합된 항체 A 중쇄를 함유하는 변형된 pcDNA5/FRT 벡터 (인비트로젠(Invitrogen))로 서브클로닝하였다.
안정적으로 형질감염된 세포에서 항체를 디스플레이하기 위해, 구축된 발현 벡터를 제조업체의 지침 (R758-07, 인비트로젠)에 따라 Flp-In-CHO 세포에 대한 pOG44로 공동-형질감염시켰다. 형질감염된 세포를 선택한 다음, 히그로마이신 보충된 배양 배지에서 유지하였다. 항체 디스플레이 및 HIV Env에 대한 결합은 항-인간 IgG (Fcγ 특이적) 및 HIV BG505.SOSSIP (문헌 [J. Virol., 89(10):5318-29 (2015)]) 염색 후 FACS에 의해 분석되었다. FACS 분류 후 수집된 세포를 DNA 추출 및 후속 PCR-시퀀싱 분석을 위해 확장하여, 회수된 돌연변이를 확인하였다. FACS 분류 전 및 후에 시퀀싱을 위해 100개 초과의 클론을 골라내었다. 그 다음, 두 번의 연속적인 FACS 분류로부터 회수된 서열을 조사하였다.
그 결과, LC FR3 영역 내에 TRRGQQYNLT (서열식별번호: 332), RRWGQNYNFT (서열식별번호: 333), TRRGQDYIFS (서열식별번호: 334), RRRGQDYILA (서열식별번호: 335), RRRGQNYTFT (서열식별번호: 336), RRFGQDYILT (서열식별번호: 337), TRFGQNYSLQ (서열식별번호: 338), 또는 TRRGQNYTLA (서열식별번호: 339), TRRGQQYTLP (서열식별번호: 340), TRRGQDYILA (서열식별번호: 341), 또는 SRFGQKYQLS (서열식별번호: 342)의 서열을 가진 항체가 원하는 발현 수준을 갖고 있고 HIV BG505.SOSSIP에 대한 결화 친화성을 보유하고 있는 것으로 나타났다. 서열식별번호: 334, 서열식별번호: 337 및 서열식별번호: 342에서의 돌연변이가 항체 1.1.110-1, 1.1.111-1, 1.1.113-1, 2.1.3-1, 2.1.4-1 및 1.1.112-1로 혼입되었다.
실시예 9: 다중특이성 평가
치료용 항체의 다중특이성은 약동학적 특성에 악영향을 미치고 잠재적인 안전성 문제를 일으킬 수 있다. 항체 A는 4-항원 패널 ELISA 검정에서 이중 가닥 DNA 및 리포폴리사카라이드에 대해 다중반응성인 것으로 밝혀졌다 (Science, 333(6049):1633-1637 (2011)). 본원에 평가된 항체의 다중특이성 위험은 항-핵 항체 (문헌 [Genes Immun., 13(5): 399-410 (2012)]), 항카르디오리핀 (문헌 [Hum Antibodies, 14(3-4): 59-67 (2005)]), 항-바큘로바이러스 입자 ELISA (문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 114(5):944-949 (2017)]), 및 FACS-기반 HEK-293 및 HEp2 세포 결합 검정 (문헌 [J. Virol., 88(21):12669-82 (2014)])을 포함한 다수의 검정에서 시험되었다. 다중특이성을 비교하기 위해, 2개의 다중특이성 bNAb인 항체 C와 항체 D (문헌 [J. Virol., 88(21):12669-82 (2014)])가 양성 대조군으로서 사용되었고; 리툭시맙 (미오덤 메디칼 서플라이(Myoderm Medical Supply))의 임상 샘플을 다중특이성의 낮은 위험에 대한 벤치마크로서 사용하였다. 시험된 물품은 ELISA 검정에서 1 μM로 희석되었고, OD450 값은 배수 변화를 계산하기 위해 대조군 (항체 없음)으로 정규화되었다. 세포 결합 검정에서, HEK293 또는 HEp2 세포를 투과시킨 다음, 연속 희석된 시험된 제품과 함께 인큐베이션하였다. 염색된 샘플을 FACS 분석하고 MFI (평균 형광 강도)를 항-인간 IgG-Fcγ 2차 항체 단독 염색된 대조군으로 정규화하였다. 상대 결합 시그널을 항체 농도에 대항하여 플로팅하고 비선형 반응 곡선에 피팅하였다. 각각의 시험된 항체의 비-특이적 세포 결합은 결합 AUC (곡선 아래 영역)로써 나타내었다.
N72 글리칸이 제거된 (점 돌연변이 유발을 통함) 3개의 단일 돌연변이체가 가장 높은 발현 역가를 나타낸다 (표 5). A-1 다중특이성에 대한 이들의 기여를 평가하기 위해, 돌연변이체를 전술한 바와 같이 항-핵 항체 (ANA) 및 항-카르디오리핀 ELISA 검정에서 시험하였다. 2개의 독립적인 검정의 결과가 표 16에 제시된다. 이러한 결과는 N72 글리칸의 제거가 다중특이성을 증가시킬 수 있다는 것을 시사한다. 시험된 돌연변이 중에서, N72T 및 N72H 돌연변이가 가장 낮은 다중특이성 점수를 나타낸다.
표 16: 다중특이성 평가
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N72T, V19A 및 표 14 및 표 23에 제시된 기능적 분석에 기초하여 선택된 다른 돌연변이를 갖는 항체를, 다중특이성 평가를 위해 ANA 및 항-카르디오리핀 ELISA 검정에서 시험하였다. 이러한 분석의 결과가 표 17에 제시된다.
표 17. N72T 돌연변이를 가진 항체의 다중특이성 평가
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표 17에서의 결과는 N72 글리칸이 결여된 모든 항체가 항체 A-1와 비교하여 증가된 다중특이성을 나타냈다는 것을 보여준다. N72T 및 V19A 돌연변이를 함유하는 항체 1.1.54는 N72T 돌연변이 단독을 함유한 항체 1.1.10과 비교하여 감소된 다중특이성을 나타냈다. 이는 T-세포 에피토프를 제거하기 위해 도입된 V19A 돌연변이가, 본원에 개시된 항체의 다중특이성을 감소시키는데 있어서 예상치 못한 혜택을 가질 수 있음을 시사한다.
감소된 다중특이성을 갖는 항체를 확인하기 위해, 항체 A-1에 대한 5 세트의 돌연변이 (표 18)로 구성된 32개 구성원 조합 패널을, 전술한 바와 같은 ANA, 항-카르디오리핀 ELISA, HEK293 및 HEp2 결합 검정에서 시험하였다.
표 18. 32개 구성원 조합 라이브러리를 생성하는데 사용되는 돌연변이
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검정 결과를 요약하고, 각각의 검정에서의 리툭시맙에 대한 각각의 시험된 항체의 비율로서 계산한 다중특이성 점수 (P-점수)를 사용하여 비교하였다 (표 19). 평균 P-점수 값을 사용하여, 시험된 항체의 다중특이성의 위험에 순위를 매겼다. 조합 데이터세트에서 각각의 돌연변이의 기여도를 통계적으로 분석하기 위해, 표 19에 열거된 돌연변이 세트의 존재 또는 부재 하에 각각의 조합 항체에 대해 쌍을 이룬 비교를 수행하였다. 본원에서 시험된 32개 구성원 조합 항체 패널의 맥락에서, 시험된 5개의 돌연변이 세트 각각에 대해 16개의 독립적인 비교를 시행하였다.
표 19. 조합 항체의 다중특이성 점수 (P-점수)
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16개의 쌍형 조합 각각에 대해, 표 19에 제시된 7개의 검정 전체에 걸친 평균 P-점수를, 대응표본 T-검정을 사용하여 비교하였다. 그 결과는 경쇄 N72H 돌연변이의 도입 뿐만 아니라 세트 5 돌연변이의 도입으로 인해 다중특이성이 증가한다는 것을 보여주었다. 그 결과는 경쇄 V19A 또는 V98F+V99G 돌연변이의 도입으로 인해 다중특이성이 감소한다는 것을 보여주었다. 세트 4 돌연변이의 도입 시 다중특이성에 있어서 보통 정도이긴 하지만 통계상 유의미하지 않은 감소가 관찰되었다. 이러한 통계 분석과 일치하여, 가장 낮은 평균 다중특이성 점수를 가진 항체는 V19A 돌연변이, V98F+V99G 돌연변이, 및 세트 4 돌연변이를 혼입한 항체 1.1.90이었다.
그 다음, 항체 A-1 및 B-1을 다중특이성 검정에서 비교하였다. 부가적으로, 하기 돌연변이를 가진 항체를 다양한 조합으로 시험하였다: N72T, N72H, V19A, V98F+V99G, 세트 4 돌연변이, 또는 서열식별번호: 37에서 확인된 돌연변이. 항체는 바큘로바이러스 입자 (BVP) ELISA에서 시험하였고, 그 결과가 표 20에 요약되어있다. 시험 물품은 각각의 실험에서 1 μM 농도로 이중으로 검정하였고, BVP 점수를 mAb 없는 배경에 대한 OD450의 비율로서 계산하였다.
표 20. BVP 점수
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표 20에서의 결과는 항체 B-1이 항체 A-1과 비교하여 감소된 다중특이성을 나타냈다는 것을 보여준다. 항체 A와 마찬가지로, 항체 1.1.42 또는 항체 2.1.2에서 N72H 돌연변이를 사용하여 N72 글리칸을 제거하면 다중특이성이 증가하였다. 포유동물 디스플레이를 통해 발견된 돌연변이를 항체 1.1.111에 혼입하면 다중특이성이 증가할 수 있는 반면, 동일한 돌연변이를 항체 2.1.3에 혼입하면 N72H 돌연변이와 비교하여 다중특이성이 감소할 수 있다. V19A 돌연변이를 부가하면 (예를 들어, 항체 1.1.113 또는 항체 2.1.4), 두 경우 모두에서 다중특이성을 체계적으로 낮출 수 있다.
중화 폭과 효능이 개선되고 이상적으로는 N72 연결된 글리칸이 결여된 항체를 확인하기 위해, 96개 항체로 구성된 부가의 패널이 생성되었다. 이러한 패널은 항체 A로부터 유래된 항체 가변 도메인 또는 항체 A와 항체 B 둘 다의 조합 요소의 맥락에서 포유동물 디스플레이로부터 유래된 돌연변이 및 다양한 N72 돌연변이 뿐만 아니라 세트 1, 3 및 4 돌연변이 (표 18)의 효과를 시험하였다. 라이브러리는 또한, 항체 A와 항체 B 간에 상이한 각각의 아미노산이 항체 A의 맥락에서 개별적으로 시험되는 스캐닝 돌연변이 유발 캠페인을 포함하였다. 상기 패널은 고 처리량 방법을 사용하여 생산되었으며, 샘플 농도 상의 변이에 대해 정규화된 고 처리량 BVP ELISA를 사용하여 검정되었다. 이러한 검정의 결과가 표 21에 제시된다.
표 21: BVP 점수
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표 21의 첫 번째 및 마지막 행에 제시된, 항체 A-1의 2가지 별도의 생산 실행에 대한 결과는 5.5 내지 8.1의 BVP 점수를 가졌다. N72에 돌연변이를 혼입한 항체는 체계적으로 더 높은 BVP 점수를 가졌으며, 이는 N72 연결된 글리칸을 제거하면 다중특이성을 증가시킬 수 있다는 것을 명확하게 보여주는 상기 결과와 일치하였다. N72가 결여되고 항체 B 경쇄 또는 중쇄 (또는 이들 쇄로부터 유래된 돌연변이)를 혼입한 것으로 선택된 항체, 예컨대 항체 3.1.10-1, 2.3.14-1, 1.1.54-1, 3.1.5-1, 및 2.3.5-1은 항체 A-1과 비교하여 증가된 BVP ELISA 점수를 나타내지 않았다.
N72 연결된 글리칸을 갖거나 또는 이러한 글리칸이 결여된 12개의 항체로 구성된 부가 패널을 생산하여, 다중특이성에 있어서의 글리칸의 역할을 추가로 평가하였다. 일부 항체는 Expi293 및 CHO-S 세포 둘 다에서 생산되었다. 상기 검정에서 확인된, 다중특이성을 감소시킬 수 있는 돌연변이가 이러한 패널에 혼입되었다. 이러한 검정의 결과가 표 22에 제시된다. 경쇄 N72 연결된 글리코실화 모티프를 보유하는 항체는 N72 연결된 글리코실화 모티프가 결여된 항체보다 상대적으로 더 낮은 BVP 점수를 가졌다.
표 22: BVP 점수. 각각의 항체에 대한 N>=3
Figure 112021011859012-pct00113
실시예 10: HIV 중화 검정
항체에 대한 항원 인식의 폭을 평가하기 위해, 다양한 바이러스 단리물과 클론을 사용하여 HIV 중화 검정을 시행하였다. 항체의 HIV 중화 효능 (μg/mL의 IC50으로서 표현됨)은 환자 혈장 샘플 (NIH AIDS 시약 프로그램)로부터 증폭된 단리물 및 클론을 포함하는 복제 적격한 하위유형 B 바이러스 패널 및 실험실 적응된 HIV-1 균주 BaL에 대항한 CEM-NKr-CCR5-Luc 리포터 세포 기반 검정 (문헌 [Trkola et al., (1999), J. Virol., 73(11):8966-74])에서 측정되었다.
표 23. HIV 중화 효능
Figure 112021011859012-pct00114
일부 항체는 ELISA 검정에서 기능 상실을 디스플레이하지 않았지만 (표 14), HIV 중화 검정에서는 감소된 효능을 나타냈다 (표 23). 몇 가지 항체는 바이러스 중화 활성에 있어서 변화가 없었거나 또는 중화 효능에서 약간의 증가를 나타냈다.
표 24. 돌연변이를 혼입한 항체에 대한 HIV 중화 효능
Figure 112021011859012-pct00115
표 24에 제시된 바와 같이, N72 글리칸이 결여된 항체는 92US727 바이러스를 중화시키는데 있어서 감소된 효능을 나타냈다. 항체 1.1.54-1 (V19A +N72T)은 항체 1.1.10-1 (N72T 함유)과 비교하여 92US727 바이러스에 대해 증가된 중화 효능을 나타냈다. 이는 N72T 돌연변이와 조합하여, V19A가 다중특이성을 감소시킬 수 있고 선택 바이러스에 대한 중화 효능을 개선할 수 있다는 것을 시사한다.
표 25. 확장된 바이러스 패널을 사용한 항체에 대한 HIV 중화 효능
Figure 112021011859012-pct00116
Figure 112021011859012-pct00117
이러한 검정에서 프로파일링된 항체 중에서, N72T 및 V19A 돌연변이를 함유하는 항체 1.1.54가 가장 높은 중화 효능을 나타냈다 (표 25).
표 26. 선택 항체의 HIV 중화 효능
Figure 112021011859012-pct00118
HIV 중화 효능은 포유동물 디스플레이를 통해 확인된 선택 항체 (항체 1.1.110, 1.1.111 및 1.1.112) 및 감소된 다중특이성을 나타낸 항체 (항체 1.1.90 및 1.1.64)에 대해 시험되었다. 포유동물 디스플레이를 통해 확인된 항체의 경우에 바이러스 92US727 및 7141에 대항한 효능 상실이 관찰되었다 (표 26).
표 27. 선택 항체에 대한 HIV 중화 결과
Figure 112021011859012-pct00119
표 27에 제시된 HIV 중화 결과는 N72 글리칸의 제거 (2.1.3-1, 2.1.4-1, 1.1.54-1, 1.1.111-1 및 1.1.113-1)가, N72 글리칸을 보유하는 항체 (항체 B-1, A-1, 1.1.90-1)와 비교하여 선택 바이러스 (즉, 7141, 92US727)에 대한 중화 감수성의 상실을 초래할 수 있다는 것을 시사한다.
표 21에 제시된 고 처리량 BVP ELISA에서 시험된 항체는 4개의 바이러스에 대항한 HIV 중화 검정에서 조사되었다. 이러한 연구의 결과가 표 28에 제시된다.
표 28. HIV 중화 결과
Figure 112021011859012-pct00120
Figure 112021011859012-pct00121
Figure 112021011859012-pct00122
위치 N72에서의 돌연변이를 보유하는 모든 항체는 92US727 바이러스에 대해 기능 상실을 나타냈다. 중앙값 효능이 가장 높은 항체는 항체 1.1.64였다. 일부 항체는 항체 A-1과 비교하여 중앙값 중화 효능이 개선된 것으로 나타났다. 감소된 BVP ELISA 점수를 갖는 N72T 돌연변이를 함유하는 항체 중에서, 항체 2.3.5가 또한 HIV 중화 검정에서 증가된 효능을 나타냈다.
A-1 가변 도메인에서 중쇄 W74a 산화 모티프 및 경쇄 N26 탈아미드화 모티프를 제거하도록 설계된 변이체 패널에 대한 부가의 중화 검정을 시행하였다. 평가 결과가 표 29 및 30에 제시된다. 그 결과는 많은 변이체가 기능 상실을 나타낸 반면, 선택 변이체는 A-1과 더 유사한 효능을 보유했다는 것을 보여준다.
표 29: 화학적 책임을 제거하도록 설계된 A-1 변이체에 대한 HIV 중화 결과
Figure 112021011859012-pct00123
표 30: 확장된 바이러스 패널 상의 선택된 A-1 변이체에 대한 HIV 중화 결과
Figure 112021011859012-pct00124
그 다음, 환자 바이러스 유래 외피로 위형화된 리포터 바이러스를 사용하는, 페노센스(PhenoSense)™ HIV 중화 검정 (모노그램 바이오사이언시스(Monogram Biosciences); 또한, 문헌 [Richman, et al., Proc Natl Acad Sci USA. (2003) 100(7):4144-9, Whitcomb, et al., Antimicrob Agents Chemother. (2007) 51(2):566-75] 참조)을 사용하여, 선택 A-1 변이체를 중화 폭 및 효능에 대한 돌연변이의 영향에 관하여 프로파일링하였다 (표 31). 패널은 총 152개의 Env 벡터 (환자당 하나의 벡터)를 포함하였는데, 133개의 클로날 벡터 및 19개의 단리물 (샘플링된 혈장에서 준종을 나타냄)을 수반한다. 간단하게, 위형 바이러스를 항체의 5배 연속 희석액과 함께 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, CD4, CCR5 및 CXCR4 (CD4+/CCR5+/CXCR4+/U87)를 발현하는 U87 세포를 감염시키는데 사용하였다. HIV 감염성을 중화시킬 수 있는 항체의 능력은 바이러스와 세포를 인큐베이션한 지 72시간 후에 루시페라제 활성을 측정함으로써 평가되었다. 바이러스 및 항체 대조군을 이용하여, 실행 내에서 플레이트 대 플레이트 성능을 모니터링하고 시간 경과에 따른 실행 비교를 허용하였다. 모든 시험 항체는 HIV-1 NL4.3 (CXCR4 지향성), JRCSF (CCR5 지향성) 및 MLV (비-HIV 특이성 대조군)로 이루어진 바이러스의 대조군 패널에 대항하여 스크리닝되었다. 광범위 중화 HIV+ 혈장 샘플이 항체 대조군으로서 제공되었다. 일부 돌연변이는 활성에 대해 더 미묘한 영향을 미쳐 약간의 활성 감소 또는 약간의 활성 증가를 유도하는 반면, 다른 돌연변이는 중화 폭의 현저한 손실을 유도하였다 (표 31 및 도 4).
표 31: 선택 항체의 중화 효능 및 폭을, 프리-ART 혈장으로부터 수득된 152개의 환자 유래 하위유형 B 바이러스에 대항하여 프로파일링하였다.
Figure 112021011859012-pct00125
a 폭은 IC95 ≤ 50 μg/mL로 중화된 바이러스 %를 나타낸다.
b IC95 ≤ 50 μg/mL인 바이러스만을 사용하여 계산된 중앙값 및 기하 평균 IC95 값.
12개의 선도 변이체의 패널을 설계하기 위해, 상기 제시된 중화 데이터를 다중특이성 스크리닝 (실시예 9) 및 면역원성 스크리닝 (실시예 11)의 결과와 조합하였다. 그 다음, 표 22에 제시된 BVP ELISA에서 시험된 12개의 Expi293-발현된 항체의 패널을, 확장된 바이러스 패널에 대항한 HIV 중화 검정에서 조사하였다. N72-연결된 글리칸을 보유하는 항체에 대한 결과는 표 32에 제시되는 반면, N72-연결된 글리칸이 결여된 항체에 대한 결과는 표 33에 제시된다.
표 32: 확장된 바이러스 패널을 사용하여 시험된 N72-연결된 글리칸을 보유하는 7개 항체의 HIV 중화 효능
Figure 112021011859012-pct00126
Figure 112021011859012-pct00127
표 33: 확장된 바이러스 패널을 사용하여 N72 글리칸이 결여된 5개 항체의 HIV 중화 효능
Figure 112021011859012-pct00128
Figure 112021011859012-pct00129
표 32 및 33에서의 결과는 시험된 12개의 항체 변이체 모두가 확장된 바이러스 패널 상에서 유사한 바이러스 중화 효능 값을 갖고 있다는 것을 보여준다. 하위유형 B 환자 바이러스 유래 외피로 위형화된 141개의 리포터 바이러스 패널을 사용하여, 변이체의 서브세트를 또한, 페노센스 중화 검정을 통해 중화 폭 및 효능에 관하여 프로파일링하였다 (표 34 및 도 5). 각각의 외피 벡터는 1명의 환자로부터 샘플링된 단리물을 포함하였다. 변이체는 거의 동등한 수준의 중화 효능 및 폭을 나타냈다.
표 34: 하위유형 B 혈장 단리물로부터의 Env로 위형화된 HIV-1에 대항하여 프로파일링된 mAb 변이체의 중화 활성
Figure 112021011859012-pct00130
a 폭은 IC95 ≤ 50 μg/mL로 중화된 바이러스 %를 나타낸다.
b IC95 ≤ 50 μg/mL인 바이러스만을 사용하여 계산된 중앙값 및 기하 평균 IC95 값.
실시예 11: 시험관내 전체 분자 T-세포 증식 및 IL2 방출
숙주 항-약물 항체 (ADA) 반응은 치료용 항체의 효능과 약동학에 부정적인 영향을 미칠 수 있으며, 이로써 생성되는 면역 복합체는 안전성 문제를 일으킬 수 있다 (Pratt KP. 2018. Antibodies. 7:19, Krishna M and Nadler SG. 2016. Front. Immunol. 7:21). 그 결과로서, 바이오 치료제의 전반적인 면역원성 위험을 평가하기 위해, 시험관내 T-세포 증식 및 IL2 방출 검정, 예컨대 에피스크린(EpiScreen)™ (압제나 리미티드(Abzena Ltd.))이 개발되었다. 에피스크린™은 효소 결합 면역 흡착 스폿 (ELISpot) 검정을 통한 바이오 치료제 유도된 IL2 방출을 측정하고, 세계 인구에서 발현되는 HLA 알로타입을 나타내기 위해 선택된 50명의 공여자로부터 수득된 CD8+ T-세포 고갈된 1차 PMBC 배양물에 3H-티미딘의 혼입을 통한 T-세포 증식을 측정한다. 고도의 면역원성인 단백질, 예컨대 키홀 림펫 헤모시아닌 (KLH)은 공여자의 >80%에서 IL2 방출과 T-세포 증식 둘 다를 유도할 것이며, 높은 비율의 임상 면역원성을 가진 것으로 승인된 바이오 치료제, 예컨대 알렘투주맙(Alemtuzumab) 및 인플릭시맙(Infliximab)은 공여자의 25% 내지 40%에서 반응률을 유도할 것인 반면, 면역원성 위험이 낮은 바이오 치료제는 전형적으로, 공여자 반응률 ≤10%를 나타낸다. 에피스크린™에서의 공여자 반응률은 임상 ADA 비율과 상관 관계가 있는 것으로 밝혀졌다 (Baker and Jones 2007. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 10: 219-227).
표 35는 Expi293 세포에서 일시적으로 발현되고 단백질 A 및 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 정제된 항 gp120 bNAb 패널에 대한 에피스크린™ 검정 결과를 제시한다. 또한 A33 항체와 KLH가 양성 대조군으로 제시된다. 면역원성 양성 대조군 단백질과 달리, A-1을 포함하여 시험된 많은 항-gp120 항체는 비정상적으로 높은 T-세포 증식률을 나타내지만, 상대적으로 낮은 IL2 방출률을 갖는다. 이러한 데이터는 표적의 부재 하에서는, A-1 및 다른 항-gp120 bNAb가 공지되지 않은 메커니즘을 통해 시험관내 1차 인간 PBMC에서 3H-티미딘 혼입을 직접 자극할 수 있다는 것을 시사한다. 이러한 공지되지 않은 메커니즘 ("표적을 벗어난 활성"으로서 후술되기도 함)은 생체 내에서 번역되는 경우에 안전성 책임을 제시할 수 있었다.
표 35: 50명의 공여자로부터의 PBMC 상에서 시험된 10개의 Expi293™ 발현된 항-gp120 Ab에 대한 에피스크린™ 결과.
Figure 112021011859012-pct00131
반응률 (%)은 표시된 검정에서의 반응을 보여주는 50명의 공여자의 퍼센트를 나타낸다.
항체 E, F, G, H, I, J, K, L, L-1, E-6 및 E-7의 중쇄 및 경쇄가 표 36에 제공된다.
Figure 112021011859012-pct00132
Figure 112021011859012-pct00133
Figure 112021011859012-pct00134
Figure 112021011859012-pct00135
A-1의 예상치 못한 표적을 벗어난 활성을 더 잘 이해하기 위해, 본 발명자들은 A-1 경쇄에서 N72 연결된 글리코실화 모티프가 결여된 본원에 기재된 변이체 및 A-1 대해 제2 에피스크린 검정을 시행하였다. 발현-숙주-의존성 N72 연결된 글리칸 조성 변화 (하기 실시예 14)가 A-1의 표적을 벗어난 활성에 영향을 미칠 수 있는지를 결정하기 위해, 제2 에피스크린 검정을 위한 단백질은 Expi293™ 세포주가 아닌 ExpiCHO™ 세포주에서 발현되었다. 이러한 에피스크린™ 검정의 결과가 표 37에 제시된다. ExpiCHO 세포주에서 발현된 항체 A-1은 Expi293 세포에서 발현된 A-1 (32%) 보다 더 낮은 T-세포 증식률 (16%)을 나타냈으며, 이는 발현 세포주 및 관련 N72-연결된 글리칸 조성 변화가 에피스크린™에서 관찰되는 추정상의 표적을 벗어난 활성에 영향을 미칠 수 있다는 것을 시사한다. 예기치 못하게도, 항체 경쇄에 N72-연결된 글리코실화 부위가 결여된 항체 A-1의 모든 변이체는 훨씬 더 높은 T-세포 증식률을 나타냈다. 그 결과는 N72-연결된 Fab 글리칸의 조성이 표적을 벗어난 T-세포 증식 활성을 조정하는데 있어서 일정 역할을 할 수 있지만, N72-연결된 Fab 글리칸의 제거가 표적을 벗어난 활성을 강화시킨다는 것을 시사한다.
표 37: 50명의 공여자로부터의 PBMC 상에서 시험된 7개의 ExpiCHO™ 발현된 항-gp120 Ab에 대한 에피스크린™ 결과.
Figure 112021011859012-pct00136
반응률 (%)은 표시된 검정에서의 반응을 보여주는 50명의 공여자의 퍼센트를 나타낸다.
에피스크린™ 검정은 1차 PBMC 배양물에서 3H-티미딘 혼입을 측정하기 때문에, IL2-방출의 부재 하에서는 A-1 및 그의 변이체에 대해 관찰된 표적을 벗어난 활성이, PBMC에 존재하는 임의의 세포 유형의 증식 (예를 들어, T-세포 증식 대신 B-세포 증식)을 수반할 수 있다는 것이 가능하다. ExpiCHO™ 유래 A-1 및 N72-글리칸이 결여된 그의 변이체가 T-세포의 증식을 자극하는지를 결정하기 위해, 본 발명자들은 이어서, 동일한 10명의 공여자로부터 채취한 CD8+ T-세포 고갈된 PBMC 또는 CD8+ 및 CD4+ T-세포 고갈된 PBMC를 사용하여 에피스크린™ 검정을 시행하였다. 음성 대조군의 경우, 본 발명자들은 이전에 에피스크린™에서 낮은 공여자 반응률을 보였던 Expi293 유래 항체 L을 선택하였다 (예를 들어, WO 2017/106346 참조). 이러한 검정의 결과가 표 38에 제시된다. 그 결과는 CD4+ T-세포의 부재 하에서는 3H-티미딘 혼입률이 감소한다는 것을 분명히 보여준다. 이러한 데이터는 A-1 및 그의 변이체에 대해 관찰된 표적을 벗어난 활성이 T-세포의 존재에 의존적이라는 것을 보여준다. HIV가 T 세포를 감염시키고 이에 잠복 저장소를 확립함에 따라, 표적을 벗어난 항-gp120 항체 유도된 T-세포 증식은 잠재적으로 HIV-1 저장소를 확장 할 수 있으며, 따라서 HIV-1 저장소를 고갈시키려는 HIV 치료 전략의 일부로서 바람직하지 않을 것이다.
표 38: CD4+ T-세포의 존재 하에 (+CD4) 또는 부재 하에 (-CD4) 10명의 공여자로부터의 PBMC 상에서 시험된 3개의 항-gp120 Ab에 대한 에피스크린™ 결과.
Figure 112021011859012-pct00137
반응률 (%)은 표시된 검정에서의 반응을 보여주는 10명의 공여자의 퍼센트를 나타낸다.
실시예 15에서 후술되는 바와 같이, A-1 N72-연결된 경쇄 글리칸의 분자 조성 및 이에 따른 약동학은 발현 숙주 및 이에 따른 경쇄 N72-연결된 Fab 글리칸의 시알릴화 함량에 따라 극적으로 변할 수 있다. 표 35 내지 38에 보고된 에피스크린 검정의 결과에 기반하여, 본 발명자들은 A-1 N72-연결된 경쇄 글리칸의 분자 조성이 본원에 기재된 관찰된 표적을 벗어난 T-세포 증식 활성에 영향을 미칠 수도 있다고 가정하였다. 이러한 아이디어를 시험하기 위해, 본 발명자들은 ExpiCHO 또는 CHO-S 유래 A-1 또는 그의 변이체를 사용하여 T-세포 증식을 측정하는 10명의 공여자 에피스크린을 시행하였다. 실시예 14 및 15에 기재된 바와 같이, CHO-S 유래 A-1은 Expi293™ 또는 ExpiCHO™ 유래 물질보다 상당히 더 높은 N72-글리칸 시알릴화 함량을 갖는다. 이러한 에피스크린의 결과가 표 39에 제시된다. CHO-S 세포주에서 발현된 항체 A-1 및 1.1.90-1은 표적을 벗어난 T-세포 증식을 나타내지 않았다. 이러한 스크린에서는 공여자의 수가 적긴 하였지만, 이러한 데이터는 A-1 발현 세포주 및 관련 N72-연결된 경쇄 글리칸 조성이 약동학 뿐만 아니라 에피스크린™ 검정에서 관찰된 표적을 벗어난 활성을 조정할 수 있었다는 것을 시사하였다.
표 39: 10명의 공여자로부터의 PBMC 상에서 시험된 6개의 ExpiCHO™ 또는 CHO-S 발현된 항-gp120 Ab에 대한 에피스크린™ T-세포 증식 결과.
Figure 112021011859012-pct00138
반응률 (%)은 표시된 검정에서의 반응을 보여주는 50명의 공여자의 퍼센트를 나타낸다.
표 39에 제시된 예비 결과에 근거하여, 본 발명자들은 이어서, ExpiCHO 또는 CHO-S 세포주에서 발현된 A-1 및 그의 변이체를 포함한 7개의 항-gp120 항체 패널 상에서 50명의 공여자 에피스크린™을 시행하였다. 이러한 스크린의 결과가 표 40에 제시되며, 이는 높은 수준의 시알산을 N72-연결된 경쇄 글리코실화 부위 내로 혼입하는 CHO-S 세포주를 사용하여 생성될 때 A-1이 매우 낮은 T-세포 증식 및 IL2 방출을 명확하게 보여준다는 것을 나타낸다 (실시예 14-15 참조). 그 결과는 A-1의 선택된 변이체가 동일한 방식으로 생산되고 시험될 때 T-세포 증식률을 추가로 감소시켰음을 추가로 입증해 준다.
표 40: 50명의 공여자로부터의 PBMC 상에서 시험된 7개의 항-gp120 Ab에 대한 에피스크린™ 결과.
Figure 112021011859012-pct00139
반응률 (%)은 표시된 검정에서의 반응을 보여주는 50명의 공여자의 퍼센트를 나타낸다.
실시예 12: 시험관내 결합 검정
항체 치료제의 약동학 (PK) 및 약력학 (PD)은 가변 도메인을 통한 표적 단백질에 대한 특이적 결합에 의해 매개되고/거나 선천 면역 세포 상의 Fc-감마 수용체 (FcγR), 내피 세포 상의 신생아 Fc 수용체 (FcRn) 및 순환 보체 단백질 C1q에 대한 결합에 의해 매개된다 (Nimmerjahn and Ravetch. 2008. Nat. Rev. Immunol. 8:34-47, Rogers et al. 2014. Immunol. Res. 59:203-210, Kuo TT and Aveson VG. 2011. MAbs 3:422-430). 항체 가변 도메인 또는 Fc 도메인의 유전적 조작은 이들 수용체에 대한 결합에 영향을 미치고 PK 및 PD에 영향을 미칠 수 있다. 따라서 본 발명자들은 표면 플라스몬 공명 (SPR) 및 효소 결합 면역 흡착 검정 (ELISA)을 포함한 다양한 통상적인 시험관내 결합 검정을 사용하여 본원에 기재된 선택된 항체의 상대적 친화도를 평가하였다.
인간 및 시노몰구스 마카크 (시노) Fc 결합 수용체 (FcγR, FcRn)에 대한 본원에 기재된 선택된 항체의 시험관내 결합 해리 상수 (KD)는 비아코어(Biacore) 4000 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 바이오센서 및 C1 또는 CM4 센서 칩 (GE 헬스케어)을 사용하여 결정되었다. 비오티닐화된 인간 FcRn은 이뮤니트랙(Immunitrack)으로부터 구입하였다. 비오티닐화된 시노몰구스 마카크 FcRn 및 인간 FcγRIIIB-NA1 및 FcγRIIIB-NA2는 아크로 바이오시스템즈(Acro Biosystems)로부터 구입하였다. 인간 FcγRIIA-167H, FcγRIIA-167R, FcγRIIIA-176F, FcγRIIIA-176V, FcγRIIB/C, FcγRI, 및 시노몰구스 마카크 FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB 및 FcγRIII은 R&D 시스템즈로부터 구입하였다.
인간 FcRn 결합 검정의 경우, 600 RU의 스트렙타비딘을 표준 NHS/EDC 커플 링을 사용하여 C1 센서 칩에 아민 커플링하였다. 고정화 완충액은 PBS+0.005% 트윈 20, pH 7.4였다. 스트렙타비딘은 10 mM NaAc pH 4.5에서 50 μg/ml로 제조되었다. 활성화, 커플링 및 차단 단계는 각각 10 μl/min에서 10분 동안 실행되었다. 비오티닐화된 인간 FcRn은 약 20의 상대 단위 (RU)로 포획되었다. mAb 샘플 A-1, A 및 1.52.64-1은 1 μM 이하의 2배 농도 시리즈를 사용하여 FcRn 표면에 대한 결합에 관하여 시험되었다. 데이터는 pH 6.0 및 pH 7.4에서 삼중으로 수집되었다. 정상 상태에서의 반응 데이터는 단순한 결합 등온선에 피팅하였다.
인간 FcγRIIA 및 FcγRIIIA는 CM4 센서 칩 상에서 4가지 상이한 밀도 (약 100 RU, 약 250 RU, 약 375 RU 및 약 725 RU)로 아민 커플링되었다. 3개의 mAb 샘플은 1 μM 이하의 2배 희석 시리즈에서 PBS pH 7.4 + 트윈20 (0.005%) 실행 완충액에서 결합에 관하여 시험되었다. 각각의 mAb 농도 시리즈는 각각의 상호작용에 대해 8개의 데이터 세트를 생성하는 4개의 수용체 밀도 표면 각각에 대해 2회 시험되었다. 정상 상태에서의 반응 데이터는 단순한 결합 등온선에 피팅하였다.
인간 FcRIIB/C는 3가지 상이한 수준 (50, 400 및 800 RU)에서 CM4 센서 칩에 아민 커플링되었다. 3개의 mAb는 2배 희석 시리즈에서 최고 농도로서 2 μM을 사용하여 시험되었다. 농도 시리즈는 저 밀도, 중간 밀도 및 고 밀도 수용체 표면 전체에 걸쳐 각각의 항체에 대해 삼중으로 실행되었다. 정상 상태에서의 반응 데이터는 단순한 결합 등온선에 피팅되었다.
인간 FcγRIIIB 결합 친화도를 결정하기 위해, 각각의 시험 항체는 2가지 밀도 (약 100 RU 및 약 800 RU)에서 CM4 센서 칩에 아민 커플링되었다. 인간 FcγRIIIB 샘플은 0.5 μM 이하의 2배 농도 시리즈를 사용하여 결합에 관하여 시험되었다. 정상 상태에서의 반응 데이터는 단순한 결합 등온선에 피팅되었다.
인간 FcγRI 결합 친화도를 결정하기 위해, 각각의 시험 항체는 2가지 밀도 (약 100 RU 및 약 800 RU)에서 CM4 센서 칩에 아민 커플링되었다. 인간 FcγRI는 2 단계 적정 시리즈 (3 nM 및 30 nM)를 사용하여 결합에 관하여 시험되었다. 반응은 단순한 역학 모델에 피팅되었다.
시노몰구스 마카크 FcRn 결합 친화도를 결정하기 위해, 600 RU의 스트렙타비딘은 표준 NHS/EDC 커플링을 사용하여 C1 센서 칩에 아민 커플링되었다. 고정화 완충액은 PBS+0.005% 트윈 20, pH 7.4였다. 스트렙타비딘은 10 mM NaAc pH 4.5에서 50 μg/ml로 제조되었다. 활성화, 커플링 및 차단 단계는 각각 10 μl/min에서 10분 동안 실행되었다. 비오티닐화된 시노 FcRn은 약 20 RU로 포획되었다. 항체는 1 μM 이하의 2배 농도 시리즈를 사용하여 FcRn 표면에 대한 결합에 관하여 시험되었다. 데이터는 pH 6.0 및 pH 7.4에서 삼중으로 수집되었다. 정상 상태에서의 반응 데이터는 단순한 결합 등온선에 피팅되었다.
시노몰구스 마카크 FcγRIIA, FcγRIIB, FcγRIII 및 FcγRI 결합 친화도를 결정하기 위해, 각각의 시험 항체는 2가지 밀도 (약 100 RU 및 약 800 RU)에서 CM4 센서 칩에 아민 커플링되었다. 시노 FcγRIIA 및 FcγRIIB는 1 μM 이하의 2배 농도 시리즈에서 시험되었다. FcγRIII는 500 nM 이하의 2배 농도에서 시험되었다. 시노 FcγRI는 2 단계 적정 (3 nM 및 30 nM)을 사용하여 결합에 관하여 시험되었다. 정상 상태에서의 FcγRIIA, FcγRIIB, FcγRIII에서의 반응 데이터는 단순한 결합 등온성에 피팅되었다. FcγRI에 대한 반응은 단순한 역학 모델에 피팅되었다.
표면 플라즈몬 공명 (SPR)에 의해 결정된 결합 상수의 전체 세트가 표 41에 제시된다. 그 데이터는 유전적으로 조작된 Fc 도메인을 갖는 항체 A의 변이체가 인간 및 시노 FcγR 및 FcRn 단백질 둘 다에 대해 증강된 결합 친화도를 가진다는 것을 보여준다.
표 41: SPR에 의해 결정된 Fc 수용체 결합 상수 (KD)
Figure 112021011859012-pct00140
용량 반응 결합 ELISA를 시행하여 본원에 기재된 항체의 상대적인 C1q 결합 친화도를 결정하였다. 이러한 검정을 시행하기 위해, 384-웰 맥시소르프(Maxisorp) 플레이트를 4℃에서 밤새 PBS pH 7.4 중의 5 μg/mL 하의 항체 용액 25 μl로 코팅하였다. 이어서, 플레이트를 PBS 중 1% BSA 75 μL로 2시간 동안 차단하고 PBS + 0.05% 트윈 20 (PBST)으로 4회 세척하였다. 다음으로, PBS+5% BSA 중의 인간 C1q 단백질의 3배 연속 희석액 25 μL를 플레이트에 부가하였다. 플레이트를 600 rpm에서 1시간 동안 진탕시키면서 인큐베이션하고, PBST로 4회 세척한 다음, 25 μL의 항-C1q-HRP 접합된 폴리클로날 항체를 PBS+5% BSA에 부가하였다. 플레이트를 600 rpm에서 15분 동안 진탕하면서 인큐베이션하고, PBST로 8회 세척한 다음, 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB) 기질을 사용하여 현상하고 HCl로 켄칭하였다. 450 nM에서의 흡광도는 스펙트라맥스(spectramax) m5 플레이트 판독기를 사용하여 판독되었고, EC50 값은 4-파라미터 용량 반응 피트를 사용하여 결정되었다.
C1q 결합 ELISA에 대한 평균 EC50 값은 3가지 독립적인 검정으로부터 계산되었으며 표 42에 제시된다.
표 42: ELISA (n=3 검정)에 의해 결정된 C1q 결합 EC50 값
Figure 112021011859012-pct00141
그 결과는 항체 A의 Fc 조작된 변이체가 C1q 결합 친화도를 상당히 감소시켰다는 것을 보여준다.
본원에 기재된 항체의 상대적 gp120 결합 친화도를 결정하기 위해 용량 반응 결합 ELISA를 시행하였다. 본 검정을 시행하기 위해, 384 웰 맥시소르프 플레이트를 25 μl의 5 μg/ml gp120으로 코팅하고 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 플레이트를 PBS 0.05% 트윈 20으로 4회 세척하고, 600 rpm에서 진탕시키면서 실온에서 1시간 동안 75 μl의 PBS 5% BSA로 차단하였다. 차단 후, 웰을 흡인하고 1차 항체의 3배 연속 희석액 25 μL를 부가하며 600 rpm에서 진탕시키면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 PBS 0.05% 트윈 20으로 4회 세척하고 PBS 1% BSA에서 1/10,000로 희석된 염소 항-인간 IgG (H+L) HRP 2차 항체 25 μl를 부가하고, 30분 동안 600 rpm에서 진탕시키면서 실온 하에 인큐베이션하였다. 그 다음, 플레이트를 PBS 0.05% 트윈 20으로 4회 세척하고 25 μl의 신선한 TMB 기질을 부가하였다. 플레이트를 600 rpm에서 진탕시키면서 90초 동안 현상하고, 25 μl 1 M HCl로 켄칭하였다. 흡광도는 스펙트라맥스 m5 플레이트 판독기 상에서 A450에서 판독되었다.
평균 EC50 값은 3가지 독립적인 ELISA 검정으로부터 계산되었으며 표 43에 제시된다.
표 43: ELISA에 의해 결정된 gp120 결합 EC50 값
Figure 112021011859012-pct00142
그 결과는 시험된 모든 항체가 유사한 친화도로 HIV gp120 단백질에 결합한다는 것을 시사한다.
실시예 13: 혈청 반감기에 대한 Fc 돌연변이의 효과
본 실시예에서는, 이펙터 세포 사멸을 증강시키고/거나 FcRn 결합을 증강시키는 IgG1 Fc 돌연변이를 혈청 반감기에 대한 효과에 관하여 평가하였다. 그 데이터는 이펙터 세포 사멸 활성을 증강시키는 IgG1 Fc에서의 돌연변이 (예를 들어, EU 넘버링에 따른 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 236에서의 알라닌, 위치 330에서의 류신 (DEAL))가 생체내 혈청 반감기를 단축시킬 수 있다는 결론과 일치한다. 이러한 단축된 혈청 반감기는 또한 FcRn 결합을 증강시키는 IgG1 Fc에서의 돌연변이 (예를 들어, EU 넘버링에 따른 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린 (LS))를 혼입함으로써 부분적으로 또는 전체적으로 회복될 수 있다.
PGT121-WT, PGT121-DEAL, PGT121.60, PGT121-LS (예를 들어, WO 2017/106346에 기재됨), 및 본 출원으로부터의 A-1은 이들의 기본 약동학 (PK) 프로파일의 특징을 규명하기 위해 단일 정맥내 (IV) 주사를 통해 10 mg/kg 또는 0.5 mg/kg (A-1)으로 시노모로구스 마카크 원숭이 (코반스(Covance), 미국 텍사스주)에게 투여되었다. 원숭이로부터 수집된 혈청 샘플은 비-구획 PK 분석 (NCA)에 의해 혈청 농도-시간 프로파일을 결정하고 평균 혈청 PK 파라미터를 계산하기에 충분한 선택성과 감수성의 생물 분석 방법을 사용하여 분석되었다. 생물 분석 방법은 포획 시약으로서 클레이드 B gp120 항원 (이뮨-테크(Immune-tech), 미국 캘리포니아주)을 활용하고, 2차 시약으로서 비오틴 접합된 염소 항-인간 IgG 항체 (서던 바이오테크(Southern Biotech), 미국 알라바마주)를 활용하였으며, 전기 화학적 검출을 위해 SULFO-TAG 표지된 스트렙타비딘 (메소스케일 디스커버리(MesoScale Discovery) 미국 메릴랜드주)을 사용하였다.
도 6에 도시된 PGT121-WT, PGT121-DEAL, PGT121.60, PGT121-LS 및 A-1의 측정된 혈청 농도 대 시간 프로파일을 사용하여 표 44에 제시된 평균 (± SD) PK 파라미터를 계산하였다.
표 44: 나이브 시노몰구스 원숭이 (n=3)에서 IV 투여 후 PGT121-WT, PGT121-DEAL, PGT121.60, PGT121-LS, 및 A-1의 약동학적 파라미터.
Figure 112021011859012-pct00143
PK 분석은 PGT121-WT에 Fc 돌연변이 (DEAL)를 포함시키면, PGT121-WT의 경우 청소율 (Cl)이 7.0 ± 1.9 mL/일/kg인 것과 비교하여 PGT121-DEAL의 경우 청소율이 9.9 ± 1.5 mL/일/kg로 증가함으로써 PK에 부정적으로 영향을 미쳤고, PGT121-WT의 경우 반감기 (t1/2)가 10.6 ± 1.3일인 것과 비교하여 반감기가 7.7 ± 1.3일로 감소되었다는 것을 나타내었다. DEAL 돌연변이를 함유하는 Fc가 있는 항체 (PGT121.60 및 A-1)에 FcRn 결합 돌연변이 (LS)를 포함시키면, Cl 값은 각각 7.0 ± 1.9 및 7.2 ± 0.7 mL/일/kg이 되었고, t1/2 값은 각각 9.7 ± 0.8 및 8.7 ± 0.8일이 되었으며, 이는 PGT121-WT의 PK와 거의 동등한 수준이다. PGT121-WT에 LS 단독을 포함시키면 Cl이 2.9 ± 0.4 mL/일/kg으로 감소되었고, PGT121-LS의 경우에는 t1/2가 19.9 ± 2.1일로 증가하였다. PK 분석은 Fc-증강 돌연변이 DEAL의 도입이 항체 PK를 감소시키며 (증강된 FcgR 결합에 기인하는 것으로 예상됨), 이는 LS FcRn 결합 돌연변이를 포함함으로써 회복될 수 있다는 것을 뒷받침해준다.
실시예 14. 경쇄 Fab 글리칸 프로파일 평가
잠재적으로 간섭하는 중쇄 Fc 글리칸의 부재 하에 경쇄 Fab 글리칸 프로파일을 단리하고 분석하기 위해 2가지 기술이 사용되었다. 이들 실험의 주요 목표는 하나 이상의 시알산 기로 종결되는 경쇄 글리칸의 상대적 백분율 (퍼센트 시알릴화로서 후술됨)을 이해하는 것이었다. 제1 접근법 ("방법 1")은 환원된 무손상 경쇄의 역상 질량 분광측정법이었다. 이러한 기술에서, 디컨볼루션된 질량 스펙트럼에서 관찰된 질량 이동은 질량 이동에 상응하는 생합성 N-글리칸 경로로부터 공지된 글리칸 구조에 배정된다. 시알릴화된 형태의 상대적 정량화는 시알릴화된 종에 대한 디컨볼루션된 피크 높이를 합하고 이러한 값을 모든 시알릴화된 피크 높이와 비-시알릴화된 피크 높이의 합계로 나눔으로써 수득된다. 제2 방법 ("방법 2")은 나머지 단백질을 단리하고 나머지 경쇄 Fab 글리칸을 방출하기 전에 Fc 글리칸의 선택적 효소 방출 (순수한 수성 조건 하에서)에 의존하는 경쇄 fab 글리칸 상에서의 시알릴화를 정량화하는 것이다. 그런 다음, Fc 및 Fab 글리칸에 상응하는 별도의 분취액을 형광 표지하고 (워터스 라피플루오르(Waters RapiFluor)), HILIC 크로마토그래피에 의해 분석, 확인 및 정량화한다. 본원에 기재되고 이들 기술 중 하나에 의해 분석된 다수의 항체에 대한 퍼센트 Fab 시알릴화 값이 하기 표 45A 및 45B에 제시된다.
표 45A. 항체 A-1의 경쇄 Fab 글리칸 평가
Figure 112021011859012-pct00144
1선택적 fab 글리칸 (VL) 방출, 표지화 및 친수성 상호작용 액체 크로마토그래피 (HILIC) 방법으로부터 유래된 확인 및 피크 백분율. 모든 확인은 관찰된 단일동위원소 질량 및 공지된 생합성 경로를 기반으로 하지만, 일부 항목에 대해서는 이성질체성 변이체가 가능하다.
2공지되지 않은 시스템 및 시약 피크 합계.
3시알릴화된 글리칸의 합계; 하나 이상의 시알산 (N-아세틸뉴라민산) 잔기 (밑줄침)에서 종결되는 것으로 확인된 N-글리칸의 합계.
표 45B. 항체 A-1 및 1.52.64-1을 비교하는 경쇄 Fab 글리칸 평가
Figure 112021011859012-pct00145
1환원된 경쇄 LC/MS
2선택적 Fab 글리칸 방출, 표지화, 및 HILIC 크로마토그래피
실시예 15: 항체 약동학에 대한 Fv 돌연변이 및 Fv-글리코실화 프로파일의 효과
본원에 기재된 항체 A 및 몇 가지 조작된 항체를 시노몰구스 마카크 원숭이에게 투여하여 약동학 (PK) 프로파일의 특징을 규명하였다. 특정 경우에, 항체 A-1 변이체는 PK에 대한 N72-연결된 Fab 글리칸 시알릴화의 영향을 평가하기 위해 상이한 발현 세포주에서 일시적으로 또는 안정적으로 생산되었다. 퍼센트 Fab 글리칸 시알릴화는 실시예 14에 기재된 바와 같이 LCMS를 사용하여 결정되었다. 원숭이로부터 수집된 혈청 샘플은 비-구획 PK 분석 (NCA)에 의해 혈청 농도-시간 프로파일 및 평균 혈청 PK 파라미터를 결정하기에 충분한 선택성과 감수성의 생물 분석 방법을 사용하여 분석되었다. 생물 분석 방법은 포획 시약으로서 클레이드 B gp120 항원 (이뮨-테크, 미국 캘리포니아주)을 활용하고, 2차 시약으로서 비오틴 접합된 염소 항-인간 IgG 항체 (서던 바이오테크, 미국 알라바마주)를 활용하였으며, 전기 화학적 검출을 위해 SULFO-TAG 표지된 스트렙타비딘 (메소스케일 디스커버리, 미국 메릴랜드주)을 사용하였다.
상이한 세포주에서 일시적으로 발현된 항체 A 및 몇 가지 조작된 변이체의 생체내 배치는 군당 3마리 (n=3)의 나이브 수컷 시노몰구스 원숭이 (코반스, 미국 텍사스주)에서 단일 정맥내 (IV) 투여 후 특징규명되었다. 측정된 평균 ± 표준 편차 (SD) 혈청 농도-시간 프로파일이 도 7에 도시된다. 0.5 mg/kg IV로 투여된 Expi293™ (써모피셔 사이언티픽, 미국 매사추세츠주)에서 일시적으로 발현된 항체 A의 약동학적 분석은 17.9 ± 1.0의 청소율 (Cl) 값 및 8.9 ± 1.7일의 상응하는 반감기 (t1/2)를 나타냈으며, 이는 유사한 조건 하에 Expi293™에서 발현된 항체 A-1 로트 3 (18.7 ± 2.3 mL/일/kg의 Cl 및 7.6 ± 0.3일의 t1/2)과 거의 동등한 수준이였다 (표 46).
낮은 시알산 또는 높은 만노스를 함유하는 가변 도메인 Fab 글리칸을 갖는 항체는 변경된 PK를 가질 수 있다 (Liu L. 2015. J. Pharm. Sci. 104:1866-1884). 글리칸 조성은 단백질 발현 조건의 결과로서 변경될 수 있으므로, A-1의 생체내 배치는 % Fab 글리칸 시알릴화 함량에 대해 특징규명된 부가의 일시적으로 발현된 로트, 즉 CHO-S (로트 14), CHO-기원 (로트 22) (시그마 알드리치(Sigma-Aldrich), 미국 미주리주), Tuna293™ (로트 10) (레이크파르마(LakePharma), 미국 캘리포니아주), ExpiCHO™ (로트 7) (써모피셔 사이언티픽, 미국 매사추세츠주)를 사용하여 평가되었다. 나이브 수컷 시노몰구스 원숭이 (코반스, 미국 텍사스주)에서 0.5 mg/kg (로트 14, 22, 및 10) 또는 5.0 mg/kg (로트 7)의 단일 IV 용량 투여 후에 항체를 특징규명하였다. 항체 A-1의 각각의 로트의 측정된 평균 (± SD) 혈청 농도-시간 프로파일이 도 7에 도시된다. 로트 7은 직접 비교를 위해 용량 정규화되었다. 시험된 항체 A-1 로트의 약동학적 분석은 % Fab 시알릴화 함량에 기반한 가변 PK를 보여주었다 (표 46). 84% Fab 글리칸 시알릴화를 갖는 항체 A-1 로트 14는 7.2 ± 0.7 mL/일/kg의 최저 청소율 (Cl) 값을 가진 반면, Cl은 10.7 ± 1.7의 Cl을 갖는 항체 A-1 로트 22 (73%), 18.7 ± 2.3 mL/일/kg의 Cl을 갖는 항체 A-1 로트 3, 68.7 ± 19.8 mL/일/kg의 Cl을 갖는 항체 A-1 로트 10 (5%) 및 120 ± 46.7 mL/일/kg의 Cl을 갖는 항체 A-1 로트 7 (<1%)의 경우에 점진적으로 더 신속하였다. 데이터는 단백질 발현 조건이 Fab 글리칸 조성 및 이에 따른 PK에 영향을 미칠 수 있다는 것을 뒷받침 해준다.
표 46: 나이브 수컷 시노몰구스 원숭이 (n=3)에서 IV 투여 후 항체 A 및 몇 가지 조작된 변이체의 약동학.
Figure 112021011859012-pct00146
ND = 결정되지 않음
가변 도메인 N72-연결된 글리칸 및 다중특이성을 제거하기 위한 단백질 변형의 영향을 평가하기 위해, 1.1.54-1 및 1.37.51-1 (N72-연결된 글리칸이 제거되지 않은 2개의 항체)의 생체내 PK를 평가하였다. 두 항체 모두 유사한 조건 하에서 ExpiCHO™ 포유동물 세포 발현 시스템에서 일시적으로 발현되어 A-1의 PK를 감소 시켰다 (상기 로트 7). 항체는 3마리의 나이브 수컷 시노몰구스 원숭이 (코반스, 미국 텍사스주)에 5 mg/kg의 단일 IV 볼루스 용량을 투여한 후에 특징규명되었다. PK 분석 (표 46)은 1.1.54-1 및 1.37.51-1이 Cl (각각 12 ± 1 및 15 ± 12 mL/일/kg)에 있어서 거의 동등한 수준이었지만, A-1 로트 7 (120 ± 47 mL/일/kg의 Cl)에 비해 상당히 개선되었다는 것을 입증해 주었는데, 이는 가변 도메인 N72-연결된 글리칸을 제거하는 단백질 변형이 본원에 기재된 항체 변이체의 PK를 개선할 수 있다는 것을 뒷받침 해준다. 글리칸을 제거하는 것은 고도로 시알릴화된 로트와 동일한 청소율를 달성하지 못하였는데, 이는 N72-연결된 글리칸이 비-특이적 단백질 상호작용을 감소시키기 위해 존재할 수 있다는 것을 뒷받침 해준다.
CHO-S에서의 일시적 발현으로부터 유래된 1.52.64-1 (로트 4)의 PK, 또는 CHO-기원 세포의 안정한 풀 (로트 18-PP21)로부터 또는 클론적으로 선택된 CHO-기원 세포주 (로트 14525-32)로부터 유래된 1.52.64-1의 PK는 나이브 수컷 및 암컷 시노몰구스 원숭이 (n=3)에서 단일 IV 투여 후에 연구되었다. 제0일-제14일 동안 평균 ± SD 혈청 농도-시간 프로파일이 도 8에 제시된다. NCA의 결과가 표 47에 제시된다. 1.52.64-1 (로트 4)은 대략 75% Fab 시알릴화를 함유하였다. 1.52.64-1 로트 4를 0.5 mg/kg IV 볼루스로 서서히 투여하면, 7.8 ± 0.6 mL/일/kg의 시노몰구스 원숭이 청소율이 초래되었으며; 이는 유사한 조건 하에 CHO-S에서 발현 된 A-1 로트 14와 동등하다 (7.2 ± 0.7 mL/일/kg).
표 47: 나이브 수컷 및 암컷 시노몰구스 원숭이 (n=3)에서 IV 투여 후 1.52.64-1의 3개 로트의 약동학적 파라미터.
Figure 112021011859012-pct00147
1.52.64-1 로트 18-PP21은 CHO-기원 안정한 발현 시스템으로부터 대략 49% Fab 시알릴화를 갖는 물질을 산출한 반면, 로트 14525-32는 대략 84% Fab 시알릴화를 갖는 물질을 산출하였다. 1.52.64-1 로트 18-PP21 및 로트 14525-32는 30 mg/kg에서 30분 IV 주입을 통해 투여되었다. PK 분석에 따르면, 로트 18-PP21은 로트 14525-32에 비해 노출이 감소되었는데, 이는 각각 7.9 ± 1.3 mL/일/kg과 비교하여 20.8 ± 9.5 mL/일/kg의 증가된 청소율 때문이다. 증가된 청소율은 감소된 % Fab 글리칸 시알릴화와 일치한다 (49% 대 84%). 전임상 PK 평가의 전체성은 Fab 글리칸 구조를 함유하는 항체 A 변이체가 바람직한 항체 약동학을 달성할 높은 Fab 글리칸 시알릴화 (예를 들어, ≥ 75%)를 갖는 항체를 산출하기 위해 제어된 단백질 생산 조건을 필요로 한다는 것을 입증해 준다.
실시예 16: 높은 시알릴화 세포주의 선택
전술한 데이터와 분석을 고려하여, 본 발명자들은 고도로 시알릴화된 항체를 생산하기 위한 세포주를 단리하였다. 이를 달성하기 위해, 세포주 개발 (CLD)은 본원에 기재된 바와 같이 고도로 시알릴화된 항-gp120 항체를 발현하는 세포주의 확인에 편향되었다. 간단하게, CHO-기반 개발 세포주는 본원에 기재된 항체 변이체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 벡터로 형질감염시켰다. 바이오리액터 성능 및 제품 품질 (% 시알릴화 포함)에 관하여 다수의 안정한 풀을 평가하였다. 높은 수준의 시알릴화 (예를 들어, 적어도 약 75% 시알릴화됨)를 갖는 항체를 발현하는 안정한 풀이 클론 생성을 위해 선택되었다. 클로날 세포주 단리를 더 높은 시알릴화쪽으로 추가 편향시키기 위해, 가장 높은 % 시알릴화 (대략 95% 시알릴화됨)를 갖는 모 안정한 풀로부터 생성된 클로날 세포주가, 클론 생성 워크 플로우 전체에 걸쳐 과도하게 표현되었다. 다수의 클로날 세포주를 바이오리액터 성능 및 제품 품질 (% 시알릴화 포함)에 관하여 평가하고, 고도로 시알릴화된 항체 (> 85%)를 발현하는 클로날 세포주가, 마스터 세포 은행 (MCB) 제조를 위한 선도 세포주로서 선택되었다.
다른 실시양태
본 발명이 상세한 설명과 연계해서 설명되었지만, 전술한 설명은 예시하기 위한 것이고 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니며, 본 발명의 범주는 첨부된 청구항의 범위에 의해서 규정된다. 다른 측면, 이점 및 변형은 하기 청구범위의 범주 내에 있다.
SEQUENCE LISTING <110> GILEAD SCIENCES, INC. <120> ANTIBODIES THAT TARGET HIV GP120 AND METHODS OF USE <130> 1232.P2F <140> <141> <150> 62/810,191 <151> 2019-02-25 <150> 62/693,642 <151> 2018-07-03 <160> 653 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 455 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 Gln Val Arg Leu Ser Gln Ser Gly Gly Gln Met Lys Lys Pro Gly Asp 1 5 10 15 Ser Met Arg Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ile Asn Cys 20 25 30 Pro Ile Asn Trp Ile Arg Leu Ala Pro Gly Lys Arg Pro Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Met Lys Pro Arg Trp Gly Ala Val Ser Tyr Ala Arg Gln Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Met Tyr Ser Glu Thr Ala Phe 65 70 75 80 Leu Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Lys Tyr Cys Thr Ala Arg Asp Tyr Tyr Asn Trp Asp Phe 100 105 110 Glu His Trp Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 643 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Glu Thr Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Lys Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Phe 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr His Cys Gln His Tyr Ala Gly Tyr Ser Ala 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 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Ala Ala Pro Ser Val Phe 100 105 110 Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val 115 120 125 Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp 130 135 140 Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr 145 150 155 160 Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr 165 170 175 Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val 180 185 190 Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly 195 200 205 Glu Cys 210 <210> 647 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 647 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Glu Ser Leu Arg Gln Ser 20 25 30 Asn Gly Lys Thr Ser Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Val Phe Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Ser 50 55 60 Asp Arg Phe Val Gly Ser Gly Ser Gly Thr 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Synthetic polypeptide" <400> 649 Glu Val Val Ile Thr Gln Ser Pro Leu Phe Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Ala Ala Ser Leu Ser Cys Lys Cys Ser His Ser Leu Gln His Ser 20 25 30 Thr Gly Ala Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Thr 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile His Leu Ala Thr His Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ser Asp Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Gly 85 90 95 Leu His Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 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Claims (149)

  1. 인간 면역결핍 바이러스-1 (HIV-1) 외피 당단백질 gp120에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로서, (i) 중쇄 가변 영역 (VH) 상보성 결정 영역 1-3 (CDR 1-3)을 포함하는 VH 및 (ii) 경쇄 가변 영역 (VL) CDR 1-3을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3은 하기에 제시된 서열을 가지며:
    (i) 서열식별번호: 159, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    (ii) 서열식별번호: 137, 160, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    (iii) 서열식별번호: 137, 161, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    (iv) 서열식별번호: 137, 162, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    (v) 서열식별번호: 137, 163, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    (vi) 서열식별번호: 137, 138, 164, 140, 141, 및 142 각각;
    (vii) 서열식별번호: 159, 138, 164, 140, 141, 및 142 각각;
    (viii) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 165, 및 142 각각;
    (ix) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 166, 및 142 각각;
    (x) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 167, 및 142 각각;
    (xi) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 168, 및 142 각각;
    (xii) 서열식별번호: 137, 138, 154, 140, 141, 및 142 각각; 또는
    (xiii) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    74a, 74b, 74c, 및 74d (카바트 넘버링)에 상응하는 위치에서의 VH의 프레임워크 영역 3 (FR3)에 서열식별번호: 627에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인
    항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  2. 제1항에 있어서, VH가 표시된 위치 (카바트에 따른 위치 넘버링)에서의 하기 아미노산: 위치 5에서의 발린, 위치 10에서의 글루탐산, 위치 12에서의 리신, 위치 23에서의 리신, 위치 28에서의 아스파라긴, 위치 30에서의 아르기닌, 위치 32에서의 티로신, 위치 68에서의 트레오닌, 위치 69에서의 메티오닌, 위치 72에서의 히스티딘, 위치 76에서의 페닐알라닌, 위치 78에서의 알라닌, 위치 82a에서의 세린, 위치 82b에서의 아르기닌, 위치 89에서의 트레오닌, 위치 99에서의 티로신, 위치 105에서의 글루타민, 또는 위치 108에서의 메티오닌 중 하나 이상을 포함하는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 아미노산 서열: RVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR (서열식별번호: 629)을 포함하는 VH의 FR3을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, VL이 표시된 위치 (카바트에 따른 위치 넘버링)에서의 하기 아미노산: 위치 18에서의 아르기닌, 위치 39에서의 리신, 위치 40에서의 프롤린, 위치 56에서의 트레오닌, 위치 65에서의 세린, 위치 72에서의 트레오닌, 위치 76에서의 세린, 위치 77에서의 세린, 위치 99에서의 트레오닌, 위치 99에서의 글리신, 위치 103에서의 아스파라긴, 또는 위치 106에서의 이소류신 중 하나 이상을 포함하는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, VL이 표시된 위치 (카바트에 따른 위치 넘버링)에서의 하기 아미노산: 위치 18에서의 아르기닌, 위치 19에서의 알라닌, 위치 65에서의 세린, 위치 72에서의 트레오닌 또는 히스티딘, 위치 74에서의 리신, 위치 76에서의 세린, 위치 77에서의 세린, 위치 98에서의 페닐알라닌, 또는 위치 99에서의 글리신 중 하나 이상을 포함하는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, VL이 서열식별번호: 332 내지 342 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 인간 IgG1 Fc 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  8. 제7항에 있어서, 인간 IgG1 Fc 영역이 IgG1m17 (서열식별번호: 348)인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, (EU 넘버링에 따라 넘버링된 위치):
    (i) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 236에서의 알라닌, 위치 330에서의 류신;
    (ii) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린;
    (iii) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 236에서의 알라닌, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린;
    (iv) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 330에서의 류신, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린;
    (v) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 236에서의 알라닌, 위치 330에서의 류신, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린; 또는
    (vi) 위치 243에서의 류신, 위치 292에서의 프롤린, 위치 300에서의 류신, 위치 305에서의 이소류신, 위치 396에서의 류신, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린
    을 포함하는 인간 IgG1 Fc 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 인간 카파 경쇄 불변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  11. 제10항에 있어서, 인간 카파 경쇄 불변 영역이 Km3 (서열식별번호: 351)인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 적어도 3일 또는 그 초과의 인간에서의 혈청 반감기를 갖는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  13. 인간 면역결핍 바이러스-1 (HIV-1) 외피 당단백질 gp120에 결합하는 항체로서, (i) 중쇄 가변 영역 (VH) 상보성 결정 영역 1-3 (CDR 1-3)을 포함하는 VH 및 (ii) 경쇄 가변 영역 (VL) CDR 1-3을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3은 하기에 제시된 서열을 가지며:
    (i) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각; 또는
    (ii) 서열식별번호: 153, 138, 154, 140, 141, 및 142 각각,
    여기서 항체는 (EU 넘버링에 따라 넘버링된 위치):
    (i) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 236에서의 알라닌, 위치 330에서의 류신;
    (ii) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린;
    (iii) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 236에서의 알라닌, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린;
    (iv) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 330에서의 류신, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린;
    (v) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 236에서의 알라닌, 위치 330에서의 류신, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린; 또는
    (vi) 위치 243에서의 류신, 위치 292에서의 프롤린, 위치 300에서의 류신, 위치 305에서의 이소류신, 위치 396에서의 류신, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린
    을 포함하는 인간 IgG1 Fc 영역을 포함하는 것인
    항체.
  14. 제13항에 있어서, 항체가 위치 19 (카바트 넘버링)에서의 알라닌을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 항체.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 74a, 74b, 74c, 및 74d (카바트 넘버링)에 상응하는 위치에서의 VH의 프레임워크 영역 3 (FR3)에 서열식별번호: 627에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체.
  16. 제13항 또는 제14항에 있어서, 하기 아미노산 서열: RVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR (서열식별번호: 629)을 포함하는 VH의 FR3을 포함하는 항체.
  17. 제13항 또는 제14항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 332 내지 342 중 어느 하나에 제시된 VL 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
  18. 제13항 또는 제14항에 있어서, 인간 IgG1 Fc 영역이 IgG1m17 (서열식별번호: 348)인 항체.
  19. 제13항 또는 제14항에 있어서, 항체가 인간 카파 경쇄 불변 영역을 포함하는 것인 항체.
  20. 제19항에 있어서, 인간 카파 경쇄 불변 영역이 Km3 (서열식별번호: 351)인 항체.
  21. 제13항 또는 제14항에 있어서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 적어도 3일 또는 그 초과의 인간에서의 혈청 반감기를 갖는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  22. 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로서, 여기서 VH 및 VL은 하기 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편:
    (1) 서열식별번호: 184 및 223;
    (2) 서열식별번호: 185 및 223;
    (3) 서열식별번호: 182 및 225;
    (4) 서열식별번호: 185 및 225;
    (5) 서열식별번호: 186 및 223;
    (6) 서열식별번호: 187 및 223;
    (7) 서열식별번호: 188 및 223;
    (8) 서열식별번호: 189 및 223;
    (9) 서열식별번호: 190 및 223;
    (10) 서열식별번호: 191 및 223;
    (11) 서열식별번호: 192 및 223;
    (12) 서열식별번호: 193 및 223;
    (13) 서열식별번호: 194 및 223;
    (14) 서열식별번호: 195 및 223;
    (15) 서열식별번호: 196 및 223;
    (16) 서열식별번호: 197 및 223;
    (17) 서열식별번호: 198 및 223;
    (18) 서열식별번호: 199 및 223;
    (19) 서열식별번호: 200 및 223;
    (20) 서열식별번호: 201 및 223;
    (21) 서열식별번호: 202 및 223;
    (22) 서열식별번호: 203 및 223;
    (23) 서열식별번호: 204 및 223;
    (24) 서열식별번호: 205 및 223;
    (25) 서열식별번호: 206 및 223;
    (26) 서열식별번호: 207 및 223;
    (27) 서열식별번호: 208 및 223;
    (28) 서열식별번호: 209 및 223;
    (29) 서열식별번호: 182 및 226;
    (30) 서열식별번호: 182 및 227;
    (31) 서열식별번호: 182 및 229;
    (32) 서열식별번호: 182 및 230;
    (33) 서열식별번호: 182 및 231;
    (34) 서열식별번호: 182 및 232;
    (35) 서열식별번호: 182 및 233;
    (36) 서열식별번호: 182 및 234;
    (37) 서열식별번호: 182 및 235;
    (38) 서열식별번호: 182 및 236;
    (39) 서열식별번호: 182 및 237;
    (40) 서열식별번호: 182 및 238;
    (41) 서열식별번호: 182 및 239;
    (42) 서열식별번호: 182 및 240;
    (43) 서열식별번호: 182 및 241;
    (44) 서열식별번호: 182 및 242;
    (45) 서열식별번호: 182 및 243;
    (46) 서열식별번호: 182 및 244;
    (47) 서열식별번호: 182 및 245;
    (48) 서열식별번호: 182 및 246;
    (49) 서열식별번호: 182 및 247;
    (50) 서열식별번호: 182 및 248;
    (51) 서열식별번호: 182 및 249;
    (52) 서열식별번호: 182 및 250;
    (53) 서열식별번호: 182 및 251;
    (54) 서열식별번호: 182 및 252;
    (55) 서열식별번호: 182 및 253;
    (56) 서열식별번호: 210 및 238;
    (57) 서열식별번호: 211 및 238;
    (58) 서열식별번호: 212 및 238;
    (59) 서열식별번호: 210 및 240;
    (60) 서열식별번호: 211 및 240;
    (61) 서열식별번호: 212 및 240;
    (62) 서열식별번호: 213 및 223;
    (63) 서열식별번호: 214 및 223;
    (64) 서열식별번호: 215 및 223;
    (65) 서열식별번호: 216 및 223;
    (66) 서열식별번호: 217 및 223;
    (67) 서열식별번호: 218 및 223;
    (68) 서열식별번호: 182 및 254;
    (69) 서열식별번호: 213 및 254;
    (70) 서열식별번호: 214 및 254;
    (71) 서열식별번호: 215 및 254;
    (72) 서열식별번호: 216 및 254;
    (73) 서열식별번호: 217 및 254;
    (74) 서열식별번호: 218 및 254;
    (75) 서열식별번호: 182 및 255;
    (76) 서열식별번호: 213 및 255;
    (77) 서열식별번호: 214 및 255;
    (78) 서열식별번호: 215 및 255;
    (79) 서열식별번호: 216 및 255;
    (80) 서열식별번호: 217 및 255;
    (81) 서열식별번호: 218 및 255;
    (82) 서열식별번호: 182 및 256;
    (83) 서열식별번호: 213 및 256;
    (84) 서열식별번호: 214 및 256;
    (85) 서열식별번호: 215 및 256;
    (86) 서열식별번호: 216 및 256;
    (87) 서열식별번호: 217 및 256;
    (88) 서열식별번호: 218 및 256;
    (89) 서열식별번호: 182 및 257;
    (90) 서열식별번호: 213 및 257;
    (91) 서열식별번호: 214 및 257;
    (92) 서열식별번호: 215 및 257;
    (93) 서열식별번호: 216 및 257;
    (94) 서열식별번호: 217 및 257;
    (95) 서열식별번호: 218 및 257;
    (96) 서열식별번호: 182 및 258;
    (97) 서열식별번호: 213 및 258;
    (98) 서열식별번호: 214 및 258;
    (99) 서열식별번호: 215 및 258;
    (100) 서열식별번호: 216 및 258;
    (101) 서열식별번호: 217 및 258;
    (102) 서열식별번호: 218 및 258;
    (103) 서열식별번호: 182 및 259;
    (104) 서열식별번호: 213 및 259;
    (105) 서열식별번호: 214 및 259;
    (106) 서열식별번호: 215 및 259;
    (107) 서열식별번호: 216 및 259;
    (108) 서열식별번호: 217 및 259;
    (109) 서열식별번호: 218 및 259;
    (110) 서열식별번호: 182 및 260;
    (111) 서열식별번호: 182 및 261;
    (112) 서열식별번호: 182 및 262;
    (113) 서열식별번호: 182 및 263;
    (114) 서열식별번호: 182 및 264;
    (115) 서열식별번호: 182 및 265;
    (116) 서열식별번호: 182 및 266;
    (117) 서열식별번호: 182 및 267;
    (118) 서열식별번호: 182 및 268;
    (119) 서열식별번호: 182 및 269;
    (120) 서열식별번호: 182 및 270;
    (121) 서열식별번호: 182 및 271;
    (122) 서열식별번호: 182 및 272;
    (123) 서열식별번호: 219 및 273;
    (124) 서열식별번호: 191 및 274;
    (125) 서열식별번호: 182 및 275;
    (126) 서열식별번호: 220 및 277;
    (127) 서열식별번호: 182 및 278;
    (128) 서열식별번호: 182 및 279;
    (129) 서열식별번호: 182 및 280;
    (130) 서열식별번호: 182 및 281;
    (131) 서열식별번호: 182 및 282;
    (132) 서열식별번호: 221 및 228;
    (133) 서열식별번호: 221 및 283;
    (134) 서열식별번호: 182 및 284;
    (135) 서열식별번호: 221 및 285;
    (136) 서열식별번호: 182 및 286;
    (137) 서열식별번호: 221 및 287;
    (138) 서열식별번호: 221 및 288;
    (139) 서열식별번호: 221 및 289;
    (140) 서열식별번호: 182 및 290;
    (141) 서열식별번호: 221 및 291;
    (142) 서열식별번호: 182 및 292;
    (143) 서열식별번호: 221 및 293;
    (144) 서열식별번호: 221 및 294;
    (145) 서열식별번호: 221 및 295;
    (146) 서열식별번호: 182 및 296;
    (147) 서열식별번호: 221 및 297;
    (148) 서열식별번호: 182 및 298;
    (149) 서열식별번호: 221 및 299;
    (150) 서열식별번호: 221 및 300;
    (151) 서열식별번호: 221 및 301;
    (152) 서열식별번호: 182 및 302;
    (153) 서열식별번호: 221 및 303;
    (154) 서열식별번호: 182 및 304;
    (155) 서열식별번호: 221 및 305;
    (156) 서열식별번호: 182 및 306;
    (157) 서열식별번호: 182 및 307;
    (158) 서열식별번호: 182 및 308;
    (159) 서열식별번호: 182 및 309;
    (160) 서열식별번호: 220 및 310;
    (161) 서열식별번호: 220 및 311;
    (162) 서열식별번호: 182 및 228;
    (163) 서열식별번호: 465 및 276;
    (164) 서열식별번호: 466 및 276;
    (165) 서열식별번호: 182 및 479;
    (166) 서열식별번호: 465 및 479;
    (167) 서열식별번호: 466 및 479;
    (168) 서열식별번호: 182 및 480;
    (169) 서열식별번호: 465 및 480;
    (170) 서열식별번호: 466 및 480;
    (171) 서열식별번호: 182 및 481;
    (172) 서열식별번호: 182 및 482;
    (173) 서열식별번호: 465 및 482;
    (174) 서열식별번호: 466 및 482;
    (175) 서열식별번호: 182 및 483;
    (176) 서열식별번호: 182 및 484;
    (177) 서열식별번호: 465 및 484;
    (178) 서열식별번호: 466 및 484;
    (179) 서열식별번호: 182 및 485;
    (180) 서열식별번호: 182 및 486;
    (181) 서열식별번호: 465 및 486;
    (182) 서열식별번호: 466 및 486;
    (183) 서열식별번호: 182 및 487;
    (184) 서열식별번호: 182 및 488;
    (185) 서열식별번호: 465 및 488;
    (186) 서열식별번호: 466 및 488;
    (187) 서열식별번호: 182 및 489;
    (188) 서열식별번호: 465 및 489;
    (189) 서열식별번호: 466 및 489;
    (190) 서열식별번호: 182 및 491;
    (191) 서열식별번호: 465 및 491;
    (192) 서열식별번호: 466 및 491;
    (193) 서열식별번호: 182 및 492;
    (194) 서열식별번호: 465 및 492;
    (195) 서열식별번호: 466 및 492;
    (196) 서열식별번호: 182 및 493;
    (197) 서열식별번호: 182 및 494;
    (198) 서열식별번호: 465 및 494;
    (199) 서열식별번호: 466 및 494;
    (200) 서열식별번호: 182 및 277;
    (201) 서열식별번호: 465 및 277;
    (202) 서열식별번호: 466 및 277;
    (203) 서열식별번호: 182 및 495;
    (204) 서열식별번호: 465 및 495;
    (205) 서열식별번호: 466 및 495;
    (206) 서열식별번호: 182 및 496;
    (207) 서열식별번호: 465 및 496;
    (208) 서열식별번호: 466 및 496;
    (209) 서열식별번호: 182 및 497;
    (210) 서열식별번호: 465 및 497;
    (211) 서열식별번호: 466 및 497;
    (212) 서열식별번호: 182 및 498;
    (213) 서열식별번호: 182 및 499;
    (214) 서열식별번호: 465 및 499;
    (215) 서열식별번호: 466 및 499;
    (216) 서열식별번호: 182 및 500;
    (217) 서열식별번호: 182 및 501;
    (218) 서열식별번호: 465 및 501;
    (219) 서열식별번호: 466 및 501;
    (220) 서열식별번호: 182 및 502;
    (221) 서열식별번호: 182 및 503;
    (222) 서열식별번호: 182 및 504;
    (223) 서열식별번호: 182 및 505;
    (224) 서열식별번호: 182 및 506;
    (225) 서열식별번호: 182 및 507;
    (226) 서열식별번호: 182 및 508;
    (227) 서열식별번호: 182 및 509;
    (228) 서열식별번호: 182 및 510;
    (229) 서열식별번호: 182 및 511;
    (230) 서열식별번호: 182 및 512;
    (231) 서열식별번호: 182 및 513;
    (232) 서열식별번호: 182 및 514;
    (233) 서열식별번호: 182 및 515;
    (234) 서열식별번호: 467 및 223;
    (235) 서열식별번호: 468 및 223;
    (236) 서열식별번호: 469 및 223;
    (237) 서열식별번호: 470 및 223;
    (238) 서열식별번호: 471 및 223;
    (239) 서열식별번호: 472 및 223;
    (240) 서열식별번호: 473 및 223;
    (241) 서열식별번호: 474 및 223;
    (242) 서열식별번호: 475 및 223;
    (243) 서열식별번호: 476 및 223;
    (244) 서열식별번호: 182 및 516;
    (245) 서열식별번호: 182 및 276;
    (246) 서열식별번호: 182 및 569;
    (247) 서열식별번호: 477 및 223;
    (248) 서열식별번호: 477 및 278;
    (249) 서열식별번호: 477 및 292; 또는
    (250) 서열식별번호: 478 및 276.
  23. 제22항에 있어서, VH 및 VL이 서열식별번호: 182 및 275 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
  24. 제22항에 있어서, VH 및 VL이 서열식별번호: 182 및 278 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
  25. 제22항에 있어서, VH 및 VL이 서열식별번호: 182 및 223 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
  26. 제22항에 있어서, VH 및 VL이 서열식별번호: 182 및 292 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
  27. 제22항에 있어서, VH 및 VL이 서열식별번호: 465 및 276 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
  28. 제22항에 있어서, VH 및 VL이 서열식별번호: 466 및 276 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
  29. 제22항에 있어서, VH 및 VL이 서열식별번호: 182 및 491 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
  30. 제22항에 있어서, VH 및 VL이 서열식별번호: 465 및 491 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
  31. 제22항에 있어서, VH 및 VL이 서열식별번호: 466 및 491 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
  32. 제22항에 있어서, VH 및 VL이 서열식별번호: 182 및 493 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
  33. 제22항에 있어서, VH 및 VL이 서열식별번호: 220 및 276 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
  34. 제22항에 있어서, VH 및 VL이 서열식별번호: 182 및 516 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
  35. 제22항에 있어서, VH 및 VL이 서열식별번호: 477 및 278 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
  36. 제22항에 있어서, VH 및 VL이 서열식별번호: 478 및 276 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
  37. 제1항, 제2항, 제13항, 제14항, 및 제22항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 중쇄 가변 영역 (VH) 상보성 결정 영역 1-3 (CDR 1-3)을 포함하는 VH 및 (ii) 경쇄 가변 영역 (VL) CDR 1-3을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3은 하기에 제시된 서열을 가지며:
    (i) 서열식별번호: 159, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    (ii) 서열식별번호: 137, 160, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    (iii) 서열식별번호: 137, 161, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    (iv) 서열식별번호: 137, 162, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    (v) 서열식별번호: 137, 163, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    (vi) 서열식별번호: 137, 138, 164, 140, 141, 및 142 각각;
    (vii) 서열식별번호: 159, 138, 164, 140, 141, 및 142 각각;
    (viii) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 165, 및 142 각각;
    (ix) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 166, 및 142 각각;
    (x) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 167, 및 142 각각;
    (xi) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 168, 및 142 각각;
    (xii) 서열식별번호: 137, 138, 154, 140, 141, 및 142 각각; 또는
    (xiii) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    서열식별번호: 181-221 및 465-478로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 VH 및 서열식별번호: 222-311, 479-516 및 569로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 VL을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  38. 제22항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 IgG1 Fc 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  39. 제38항에 있어서, 인간 IgG1 Fc 영역이 IgG1m17 (서열식별번호: 348)인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  40. 제22항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, (EU 넘버링에 따라 넘버링된 위치):
    (i) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 236에서의 알라닌, 위치 330에서의 류신;
    (ii) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린;
    (iii) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 236에서의 알라닌, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린;
    (iv) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 330에서의 류신, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린;
    (v) 위치 239에서의 아스파르트산, 위치 332에서의 글루탐산, 위치 236에서의 알라닌, 위치 330에서의 류신, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린; 또는
    (vi) 위치 243에서의 류신, 위치 292에서의 프롤린, 위치 300에서의 류신, 위치 305에서의 이소류신, 위치 396에서의 류신, 위치 428에서의 류신, 및 위치 434에서의 세린
    을 포함하는 인간 IgG1 Fc 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  41. 제22항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 인간 카파 경쇄 불변 영역을 포함하는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  42. 제41항에 있어서, 인간 카파 경쇄 불변 영역이 Km3 (서열식별번호: 351)인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  43. 제22항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 적어도 3일 또는 그 초과의 인간에서의 혈청 반감기를 갖는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  44. 제1항, 제2항, 제13항, 제14항, 및 제22항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, scFv, sc(Fv)2, Fab, F(ab)2, Fab', F(ab')2, Facb 또는 Fv 단편을 포함하는 항원-결합 단편.
  45. 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체로서, 여기서 중쇄 및 경쇄는 하기 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체:
    (1) 서열식별번호: 2 및 49;
    (2) 서열식별번호: 5 및 49;
    (3) 서열식별번호: 6 및 49;
    (4) 서열식별번호: 2 및 50;
    (5) 서열식별번호: 6 및 50;
    (6) 서열식별번호: 7 및 49;
    (7) 서열식별번호: 8 및 49;
    (8) 서열식별번호: 9 및 49;
    (9) 서열식별번호: 10 및 49;
    (10) 서열식별번호: 11 및 49;
    (11) 서열식별번호: 12 및 49;
    (12) 서열식별번호: 13 및 49;
    (13) 서열식별번호: 14 및 49;
    (14) 서열식별번호: 15 및 49;
    (15) 서열식별번호: 16 및 49;
    (16) 서열식별번호: 17 및 49;
    (17) 서열식별번호: 18 및 49;
    (18) 서열식별번호: 19 및 49;
    (19) 서열식별번호: 20 및 49;
    (20) 서열식별번호: 21 및 49;
    (21) 서열식별번호: 22 및 49;
    (22) 서열식별번호: 23 및 49;
    (23) 서열식별번호: 24 및 49;
    (24) 서열식별번호: 25 및 49;
    (25) 서열식별번호: 26 및 49;
    (26) 서열식별번호: 27 및 49;
    (27) 서열식별번호: 28 및 49;
    (28) 서열식별번호: 29 및 49;
    (29) 서열식별번호: 30 및 49;
    (30) 서열식별번호: 2 및 51;
    (31) 서열식별번호: 2 및 52;
    (32) 서열식별번호: 2 및 53;
    (33) 서열식별번호: 2 및 54;
    (34) 서열식별번호: 2 및 55;
    (35) 서열식별번호: 2 및 56;
    (36) 서열식별번호: 2 및 57;
    (37) 서열식별번호: 2 및 58;
    (38) 서열식별번호: 2 및 59;
    (39) 서열식별번호: 2 및 60;
    (40) 서열식별번호: 2 및 61;
    (41) 서열식별번호: 2 및 62;
    (42) 서열식별번호: 2 및 63;
    (43) 서열식별번호: 2 및 64;
    (44) 서열식별번호: 2 및 65;
    (45) 서열식별번호: 2 및 66;
    (46) 서열식별번호: 2 및 67;
    (47) 서열식별번호: 2 및 68;
    (48) 서열식별번호: 2 및 69;
    (49) 서열식별번호: 2 및 70;
    (50) 서열식별번호: 2 및 71;
    (51) 서열식별번호: 2 및 72;
    (52) 서열식별번호: 2 및 73;
    (53) 서열식별번호: 2 및 74;
    (54) 서열식별번호: 2 및 75;
    (55) 서열식별번호: 2 및 76;
    (56) 서열식별번호: 2 및 77;
    (57) 서열식별번호: 2 및 78;
    (58) 서열식별번호: 31 및 63;
    (59) 서열식별번호: 32 및 63;
    (60) 서열식별번호: 33 및 63;
    (61) 서열식별번호: 31 및 65;
    (62) 서열식별번호: 32 및 65;
    (63) 서열식별번호: 33 및 65;
    (64) 서열식별번호: 34 및 49;
    (65) 서열식별번호: 35 및 49;
    (66) 서열식별번호: 36 및 49;
    (67) 서열식별번호: 37 및 49;
    (68) 서열식별번호: 38 및 49;
    (69) 서열식별번호: 39 및 49;
    (70) 서열식별번호: 2 및 79;
    (71) 서열식별번호: 34 및 79;
    (72) 서열식별번호: 35 및 79;
    (73) 서열식별번호: 36 및 79;
    (74) 서열식별번호: 37 및 79;
    (75) 서열식별번호: 38 및 79;
    (76) 서열식별번호: 39 및 79;
    (77) 서열식별번호: 2 및 80;
    (78) 서열식별번호: 34 및 80;
    (79) 서열식별번호: 35 및 80;
    (80) 서열식별번호: 36 및 80;
    (81) 서열식별번호: 37 및 80;
    (82) 서열식별번호: 38 및 80;
    (83) 서열식별번호: 39 및 80;
    (84) 서열식별번호: 2 및 81;
    (85) 서열식별번호: 34 및 81;
    (86) 서열식별번호: 35 및 81;
    (87) 서열식별번호: 36 및 81;
    (88) 서열식별번호: 37 및 81;
    (89) 서열식별번호: 38 및 81;
    (90) 서열식별번호: 39 및 81;
    (91) 서열식별번호: 2 및 82;
    (92) 서열식별번호: 34 및 82;
    (93) 서열식별번호: 35 및 82;
    (94) 서열식별번호: 36 및 82;
    (95) 서열식별번호: 37 및 82;
    (96) 서열식별번호: 38 및 82;
    (97) 서열식별번호: 39 및 82;
    (98) 서열식별번호: 2 및 83;
    (99) 서열식별번호: 34 및 83;
    (100) 서열식별번호: 35 및 83;
    (101) 서열식별번호: 36 및 83;
    (102) 서열식별번호: 37 및 83;
    (103) 서열식별번호: 38 및 83;
    (104) 서열식별번호: 39 및 83;
    (105) 서열식별번호: 2 및 84;
    (106) 서열식별번호: 34 및 84;
    (107) 서열식별번호: 35 및 84;
    (108) 서열식별번호: 36 및 84;
    (109) 서열식별번호: 37 및 84;
    (110) 서열식별번호: 38 및 84
    (111) 서열식별번호: 39 및 84;
    (112) 서열식별번호: 2 및 85;
    (113) 서열식별번호: 2 및 86;
    (114) 서열식별번호: 2 및 87;
    (115) 서열식별번호: 2 및 88;
    (116) 서열식별번호: 2 및 89;
    (117) 서열식별번호: 2 및 90;
    (118) 서열식별번호: 2 및 91;
    (119) 서열식별번호: 2 및 92;
    (120) 서열식별번호: 2 및 93;
    (121) 서열식별번호: 2 및 94;
    (122) 서열식별번호: 2 및 95;
    (123) 서열식별번호: 2 및 96;
    (124) 서열식별번호: 2 및 97;
    (125) 서열식별번호: 40 및 98;
    (126) 서열식별번호: 12 및 99;
    (127) 서열식별번호: 2 및 100;
    (128) 서열식별번호: 41 및 49;
    (129) 서열식별번호: 42 및 101;
    (130) 서열식별번호: 42 및 102;
    (131) 서열식별번호: 2 및 103;
    (132) 서열식별번호: 2 및 104;
    (133) 서열식별번호: 2 및 105;
    (134) 서열식별번호: 2 및 106;
    (135) 서열식별번호: 2 및 107;
    (136) 서열식별번호: 43 및 49;
    (137) 서열식별번호: 44 및 49;
    (138) 서열식별번호: 45 및 49;
    (139) 서열식별번호: 46 및 49;
    (140) 서열식별번호: 47 및 53;
    (141) 서열식별번호: 47 및 108;
    (142) 서열식별번호: 2 및 109;
    (143) 서열식별번호: 47 및 110;
    (144) 서열식별번호: 2 및 111;
    (145) 서열식별번호: 47 및 112;
    (146) 서열식별번호: 47 및 113;
    (147) 서열식별번호: 47 및 114;
    (148) 서열식별번호: 2 및 115;
    (149) 서열식별번호: 47 및 116;
    (150) 서열식별번호: 2 및 117;
    (151) 서열식별번호: 47 및 118;
    (152) 서열식별번호: 47 및 119;
    (153) 서열식별번호: 47 및 120;
    (154) 서열식별번호: 2 및 121;
    (155) 서열식별번호: 47 및 122;
    (156) 서열식별번호: 2 및 123;
    (157) 서열식별번호: 47 및 124;
    (158) 서열식별번호: 47 및 125;
    (159) 서열식별번호: 47 및 126;
    (160) 서열식별번호: 2 및 127;
    (161) 서열식별번호: 47 및 128;
    (162) 서열식별번호: 2 및 129;
    (163) 서열식별번호: 47 및 130;
    (164) 서열식별번호: 2 및 131;
    (165) 서열식별번호: 2 및 132;
    (166) 서열식별번호: 2 및 133;
    (167) 서열식별번호: 2 및 134;
    (168) 서열식별번호: 42 및 135;
    (169) 서열식별번호: 42 및 136;
    (170) 서열식별번호: 517 및 101;
    (171) 서열식별번호: 518 및 101;
    (172) 서열식별번호: 2 및 531;
    (173) 서열식별번호: 517 및 531;
    (174) 서열식별번호: 518 및 531;
    (175) 서열식별번호: 2 및 532;
    (176) 서열식별번호: 517 및 532;
    (177) 서열식별번호: 518 및 532;
    (178) 서열식별번호: 2 및 533;
    (179) 서열식별번호: 2 및 534;
    (180) 서열식별번호: 517 및 534;
    (181) 서열식별번호: 518 및 534;
    (182) 서열식별번호: 2 및 535;
    (183) 서열식별번호: 2 및 536;
    (184) 서열식별번호: 517 및 536;
    (185) 서열식별번호: 518 및 536;
    (186) 서열식별번호: 2 및 537;
    (187) 서열식별번호: 2 및 538;
    (188) 서열식별번호: 517 및 538;
    (189) 서열식별번호: 518 및 538;
    (190) 서열식별번호: 2 및 539;
    (191) 서열식별번호: 2 및 540;
    (192) 서열식별번호: 517 및 540;
    (193) 서열식별번호: 518 및 540;
    (194) 서열식별번호: 2 및 541;
    (195) 서열식별번호: 517 및 541;
    (196) 서열식별번호: 518 및 541;
    (197) 서열식별번호: 2 및 542;
    (198) 서열식별번호: 517 및 542;
    (199) 서열식별번호: 518 및 542;
    (200) 서열식별번호: 2 및 543;
    (201) 서열식별번호: 517 및 543;
    (202) 서열식별번호: 518 및 543;
    (203) 서열식별번호: 2 및 544;
    (204) 서열식별번호: 2 및 545;
    (205) 서열식별번호: 517 및 545;
    (206) 서열식별번호: 518 및 545;
    (207) 서열식별번호: 2 및 102;
    (208) 서열식별번호: 517 및 102;
    (209) 서열식별번호: 518 및 102;
    (210) 서열식별번호: 2 및 546;
    (211) 서열식별번호: 517 및 546;
    (212) 서열식별번호: 518 및 546;
    (213) 서열식별번호: 2 및 547;
    (214) 서열식별번호: 517 및 547;
    (215) 서열식별번호: 518 및 547;
    (216) 서열식별번호: 2 및 548;
    (217) 서열식별번호: 517 및 548;
    (218) 서열식별번호: 518 및 548;
    (219) 서열식별번호: 2 및 549;
    (220) 서열식별번호: 2 및 550;
    (221) 서열식별번호: 517 및 550;
    (222) 서열식별번호: 518 및 550;
    (223) 서열식별번호: 2 및 551;
    (224) 서열식별번호: 2 및 552;
    (225) 서열식별번호: 517 및 552;
    (226) 서열식별번호: 518 및 552;
    (227) 서열식별번호: 2 및 553;
    (228) 서열식별번호: 2 및 554;
    (229) 서열식별번호: 2 및 555;
    (230) 서열식별번호: 2 및 556;
    (231) 서열식별번호: 2 및 557;
    (232) 서열식별번호: 2 및 558;
    (233) 서열식별번호: 2 및 559;
    (234) 서열식별번호: 2 및 560;
    (235) 서열식별번호: 2 및 561;
    (236) 서열식별번호: 2 및 562;
    (237) 서열식별번호: 2 및 563;
    (238) 서열식별번호: 2 및 564;
    (239) 서열식별번호: 2 및 565;
    (240) 서열식별번호: 2 및 566;
    (241) 서열식별번호: 519 및 49;
    (242) 서열식별번호: 520 및 49;
    (243) 서열식별번호: 521 및 49;
    (244) 서열식별번호: 522 및 49;
    (245) 서열식별번호: 523 및 49;
    (246) 서열식별번호: 524 및 49;
    (247) 서열식별번호: 526 및 49;
    (248) 서열식별번호: 527 및 49;
    (249) 서열식별번호: 528 및 49;
    (250) 서열식별번호: 2 및 567;
    (251) 서열식별번호: 2 및 568;
    (252) 서열식별번호: 2 및 101;
    (253) 서열식별번호: 529 및 49;
    (254) 서열식별번호: 529 및 103;
    (255) 서열식별번호: 529 및 117; 또는
    (256) 서열식별번호: 530 및 101.
  46. 제45항에 있어서, 중쇄 및 경쇄가 서열식별번호: 2 및 49 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 항체.
  47. 제45항에 있어서, 중쇄 및 경쇄가 서열식별번호: 2 및 100 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 항체.
  48. 제45항에 있어서, 중쇄 및 경쇄가 서열식별번호: 42 및 101 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 항체.
  49. 제45항에 있어서, 중쇄 및 경쇄가 서열식별번호: 2 및 103 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 항체.
  50. 제45항에 있어서, 중쇄 및 경쇄가 서열식별번호: 2 및 117 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 항체.
  51. 제45항에 있어서, 중쇄 및 경쇄가 서열식별번호: 517 및 101 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 항체.
  52. 제45항에 있어서, 중쇄 및 경쇄가 서열식별번호: 518 및 101 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 항체.
  53. 제45항에 있어서, 중쇄 및 경쇄가 서열식별번호: 2 및 542 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 항체.
  54. 제45항에 있어서, 중쇄 및 경쇄가 서열식별번호: 517 및 542 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 항체.
  55. 제45항에 있어서, 중쇄 및 경쇄가 서열식별번호: 518 및 542 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 항체.
  56. 제45항에 있어서, 중쇄 및 경쇄가 서열식별번호: 2 및 544 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 항체.
  57. 제45항에 있어서, 중쇄 및 경쇄가 서열식별번호: 2 및 567 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 항체.
  58. 제45항에 있어서, 중쇄 및 경쇄가 서열식별번호: 529 및 103 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 항체.
  59. 제45항에 있어서, 중쇄 및 경쇄가 서열식별번호: 530 및 101 각각에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 항체.
  60. 제1항, 제2항, 제13항, 제14항, 제22항 내지 제36항, 및 제45항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 중쇄 가변 영역 (VH) 상보성 결정 영역 1-3 (CDR 1-3)을 포함하는 VH 및 (ii) 경쇄 가변 영역 (VL) CDR 1-3을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3은 하기에 제시된 서열을 가지며:
    (i) 서열식별번호: 159, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    (ii) 서열식별번호: 137, 160, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    (iii) 서열식별번호: 137, 161, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    (iv) 서열식별번호: 137, 162, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    (v) 서열식별번호: 137, 163, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    (vi) 서열식별번호: 137, 138, 164, 140, 141, 및 142 각각;
    (vii) 서열식별번호: 159, 138, 164, 140, 141, 및 142 각각;
    (viii) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 165, 및 142 각각;
    (ix) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 166, 및 142 각각;
    (x) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 167, 및 142 각각;
    (xi) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 168, 및 142 각각;
    (xii) 서열식별번호: 137, 138, 154, 140, 141, 및 142 각각; 또는
    (xiii) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    74a, 74b, 74c, 및 74d (카바트 넘버링)에 상응하는 위치에서의 VH의 프레임워크 영역 3 (FR3)에 서열식별번호: 627에 제시된 아미노산 서열을 포함하고;
    서열식별번호: 1-47 및 517-530으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 중쇄 (HC) 및 서열식별번호: 48-136 및 531-567로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 경쇄 (LC)를 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  61. 제1항, 제2항, 제13항, 제14항, 제22항 내지 제36항, 및 제45항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, VL 내의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 그 초과의 N-연결된 글리코실화 부위가 시알릴화되는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  62. 인간 면역결핍 바이러스-1 (HIV-1) 외피 당단백질 gp120에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로서, (i) 중쇄 가변 영역 (VH) 상보성 결정 영역 1-3 (CDR 1-3)을 포함하는 VH 및 (ii) 경쇄 가변 영역 (VL) CDR 1-3을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3은 하기에 제시된 서열을 가지며:
    (i) 서열식별번호: 159, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    (ii) 서열식별번호: 137, 160, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    (iii) 서열식별번호: 137, 161, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    (iv) 서열식별번호: 137, 162, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    (v) 서열식별번호: 137, 163, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    (vi) 서열식별번호: 137, 138, 164, 140, 141, 및 142 각각;
    (vii) 서열식별번호: 159, 138, 164, 140, 141, 및 142 각각;
    (viii) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 165, 및 142 각각;
    (ix) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 166, 및 142 각각;
    (x) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 167, 및 142 각각;
    (xi) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 168, 및 142 각각;
    (xii) 서열식별번호: 137, 138, 154, 140, 141, 및 142 각각, 또는
    (xiii) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각,
    여기서 VL 내의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 그 초과의 N-연결된 글리코실화 부위가 시알릴화되는 것인
    항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  63. 제62항에 있어서, 카바트 넘버링에 따른 VL 아미노산 위치 72에서의 아스파라긴 (N72)이 시알릴화되는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
  64. 제62항에 있어서, VL 내의 시알릴화된 N-연결된 글리코실화 부위가 1 내지 5개의 시알산 잔기를 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
  65. 제62항에 있어서, VL이 N-아세틸뉴라민산 (NANA)으로 시알릴화되는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  66. 제62항에 있어서, 시알산 잔기가 이중안테나형 구조로 존재하는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  67. 제62항에 있어서, 시알산 잔기가 복합 N-연결된 글리칸 구조로 존재하는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  68. 제62항에 있어서, 시알산 잔기가 혼성 N-연결된 글리칸 구조로 존재하는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  69. 제62항에 있어서, 글리칸이 말단에 시알릴화되는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  70. 하기를 포함하는 이중특이적 항체:
    gp120에 결합하는 제1 항원 결합 아암으로서,
    (i) 중쇄 가변 영역 (VH) 상보성 결정 영역 1-3 (CDR 1-3)을 포함하는 VH 및 (ii) 경쇄 가변 영역 (VL) CDR 1-3을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 VH CDR 1-3 및 VL CDR 1-3은 하기에 제시된 서열을 가지며:
    (i) 서열식별번호: 159, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    (ii) 서열식별번호: 137, 160, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    (iii) 서열식별번호: 137, 161, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    (iv) 서열식별번호: 137, 162, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    (v) 서열식별번호: 137, 163, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    (vi) 서열식별번호: 137, 138, 164, 140, 141, 및 142 각각;
    (vii) 서열식별번호: 159, 138, 164, 140, 141, 및 142 각각;
    (viii) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 165, 및 142 각각;
    (ix) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 166, 및 142 각각;
    (x) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 167, 및 142 각각;
    (xi) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 168, 및 142 각각;
    (xii) 서열식별번호: 137, 138, 154, 140, 141, 및 142 각각; 또는
    (xiii) 서열식별번호: 137, 138, 139, 140, 141, 및 142 각각;
    74a, 74b, 74c, 및 74d (카바트 넘버링)에 상응하는 위치에서의 VH의 프레임워크 영역 3 (FR3)에 서열식별번호: 627에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항원 결합 아암; 및
    제2 항원에 결합하는 제2 항원 결합 아암.
  71. 제70항에 있어서, 제2 항원이 CD3, FcγRI (CD64), FcγRII (CD32), FcγRIII (CD16); CD89, CCR5, CD4, gp41, 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1 (KIR3DL1), 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1 (KIR3DL1), 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1 (KIR2DL1), 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 2 (KIR2DL2), 킬러 세포 이뮤노글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 3 (KIR2DL3), 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 C1 (KLRC1), 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 C2 (KLRC2), 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 C3 (KLRC3), 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 C4 (KLRC4), 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 D1 (KLRD1), 킬러 세포 렉틴 유사 수용체 K1 (KLRK1), 자연 세포독성 촉발 수용체 3 (NCR3 또는 NKp30), 자연 세포독성 촉발 수용체 2 (NCR2 또는 NK-p44), 자연 세포독성 촉발 수용체 1 (NCR1 또는 NK-p46), CD226 (DNAM-1), 세포독성 및 조절 T 세포 분자 (CRTAM 또는 CD355), 시그널링 림프구성 활성화 분자 패밀리 구성원 1 (SLAMF1), CD48 (SLAMF2), 림프구 항원 9 (LY9 또는 SLAMF3), CD244 (2B4 또는 SLAMF4), CD84 (SLAMF5), SLAM 패밀리 구성원 6 (SLAMF6 또는 NTB-A), SLAM 패밀리 구성원 7 (SLAMF7 또는 CRACC), CD27 (TNFRSF7), 세마포린 4D (SEMA4D 또는 CD100), 및 CD160 (NK1), 및 gp120의 제2 에피토프로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 이중특이적 항체.
  72. 제1항, 제2항, 제13항, 제14항, 제22항 내지 제36항, 제45항 내지 제59항, 및 제62항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 HIV를 치료, 예방, 또는 억제하기 위한 제약 조성물.
  73. 제72항에 있어서, HIV 감염을 치료하기 위한 제2 작용제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  74. 제72항에 있어서, 톨-유사 수용체 (TLR) 효능제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  75. 제72항에 있어서, TLR 효능제가 TLR2 효능제, TLR3 효능제, TLR7 효능제, TLR8 효능제 또는 TLR9 효능제인 제약 조성물.
  76. 제72항에 있어서, TLR7 효능제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  77. 제76항에 있어서, TLR7 효능제가 베사톨리모드, 이미퀴모드, 및 레시퀴모드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  78. 제72항에 있어서, HIV에 결합하고, 이를 억제하고, 이를 중화시키는 것 중 하나 이상인 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  79. 제1항, 제2항, 제13항, 제14항, 제22항 내지 제36항, 제45항 내지 제59항, 및 제62항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하며, HIV에 결합하고, 이를 억제하고, 이를 중화시키는 것 중 하나 이상인 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 추가로 포함하며, 여기서 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 gp120에의 결합에 대해 제1항, 제2항, 제13항, 제14항, 제22항 내지 제36항, 제45항 내지 제59항, 및 제62항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편과 경쟁하지 않는 것인 HIV를 치료, 예방, 또는 억제하기 위한 제약 조성물.
  80. 제79항에 있어서, HIV에 결합하고, 이를 억제하고, 이를 중화시키는 것 중 하나 이상인 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편이, HIV에 대항한 광범위 중화 항체 (bNAb)의 VH 및 VL 가변 도메인과 경쟁하거나 또는 이를 포함하는 것인 제약 조성물.
  81. 제79항에 있어서, HIV에 결합하고, 이를 억제하고, 이를 중화시키는 것 중 하나 이상인 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하는 것인 제약 조성물:
    i. N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프 (V3);
    ii. 제2 가변 루프 (V2);
    iii. gp120/gp41 계면; 또는
    iv. gp120의 침묵 면.
  82. 제81항에 있어서, HIV에 결합하고, 이를 억제하고, 이를 중화시키는 것 중 하나 이상인 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편이, N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 제3 가변 루프 (V3) 내의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하고, GS-9722, PGT-121, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 또는 이를 포함하는 것인 제약 조성물.
  83. 제81항에 있어서, HIV에 결합하고, 이를 억제하고, 이를 중화시키는 것 중 하나 이상인 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편이, 제2 가변 루프 (V2) 내의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하고, PG9, PG16, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGT-145, CH01, CH59, PGDM1400, CAP256, CAP256-VRC26.08, CAP256-VRC26.09, CAP256-VRC26.25, PCT64-24E 및 VRC38.01로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 또는 이를 포함하는 것인 제약 조성물.
  84. 제81항에 있어서, 제2 항체 또는 항원-결합 단편이, gp120/gp41 계면 내의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하고, PGT-151, CAP248-2B, 35O22, 8ANC195, ACS202, VRC34 및 VRC34.01로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 또는 이를 포함하는 것인 제약 조성물.
  85. 제81항에 있어서, HIV에 결합하고, 이를 억제하고, 이를 중화시키는 것 중 하나 이상인 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편이, gp120 침묵 면의 에피토프 또는 영역에 결합하고, VRC-PG05 및 SF12로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 또는 이를 포함하는 것인 제약 조성물.
  86. 제79항에 있어서, HIV에 결합하고, 이를 억제하고, 이를 중화시키는 것 중 하나 이상인 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편이, 막 근위 영역 (MPER) 내의 gp41의 에피토프 또는 영역에 결합하는 것인 제약 조성물.
  87. 제86항에 있어서, HIV에 결합하고, 이를 억제하고, 이를 중화시키는 것 중 하나 이상인 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편이, 막 근위 영역 (MPER) 내의 gp41의 에피토프 또는 영역에 결합하고, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2, 및 LN01로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 또는 이를 포함하는 것인 제약 조성물.
  88. 제79항에 있어서, HIV에 결합하고, 이를 억제하고, 이를 중화시키는 것 중 하나 이상인 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편이, gp41 융합 펩티드의 에피토프 또는 영역에 결합하고, VRC34 및 ACS202로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 또는 이를 포함하는 것인 제약 조성물.
  89. 제78항에 있어서, HIV에 결합하고, 이를 억제하고, 이를 중화시키는 것 중 하나 이상인 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 PGT121.60 또는 PGT121.66의 VH 및 VL을 포함하는 것인 제약 조성물.
  90. 제78항에 있어서, HIV에 결합하고, 이를 억제하고, 이를 중화시키는 것 중 하나 이상인 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 454 내의 VH 및 서열식별번호: 455 내의 VL을 포함하는 것인 제약 조성물.
  91. 제78항에 있어서, HIV에 결합하고, 이를 억제하고, 이를 중화시키는 것 중 하나 이상인 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 454 내의 VH 및 서열식별번호: 456 내의 VL을 포함하는 것인 제약 조성물.
  92. 제1항, 제2항, 제13항, 제14항, 제22항 내지 제36항, 제45항 내지 제59항, 및 제62항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산 또는 핵산들.
  93. 제92항에 있어서, 핵산 또는 핵산들이 DNA, cDNA 또는 mRNA를 포함하는 것인 핵산 또는 핵산들.
  94. 제92항에 있어서, 서열식별번호: 181-221 및 465-478로 이루어진 군으로부터 선택된 VH를 코딩하고 서열식별번호: 572-581로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖고; 서열식별번호: 222-311, 479-516 및 569로 이루어진 군으로부터 선택된 VL를 코딩하고 서열식별번호: 582-595로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 핵산 또는 핵산들.
  95. 제92항에 있어서, 서열식별번호: 1-47 및 517-530으로 이루어진 군으로부터 선택된 HC를 코딩하고 서열식별번호: 596-605로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖고; 서열식별번호: 48-136 및 531-567로 이루어진 군으로부터 선택된 LC를 코딩하고 서열식별번호: 606-619로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 핵산 또는 핵산들.
  96. 조절 서열에 작동가능하게 연결된 제92항의 핵산 또는 핵산들을 포함하는 발현 벡터 또는 발현 벡터들.
  97. 제96항에 있어서, 발현 벡터 또는 발현 벡터들이 플라스미드 벡터 또는 바이러스 벡터를 포함하는 것인 발현 벡터 또는 발현 벡터들.
  98. 제92항의 핵산 또는 핵산들, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 HIV를 치료, 예방, 또는 억제하기 위한 제약 조성물.
  99. 제92항의 핵산 또는 핵산들을 포함하는 지질 나노입자 (LNP).
  100. 제44항에 따른 항원-결합 단편을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR).
  101. 제100항의 CAR을 포함하는 CAR T-세포.
  102. 제92항의 핵산 또는 핵산들을 포함하는 숙주 세포 또는 세포 집단.
  103. 제102항에 있어서, 세포 또는 세포 집단이 진핵 세포를 포함하는 것인 숙주 세포 또는 세포 집단.
  104. 제102항에 있어서, 세포 또는 세포 집단이 포유동물 세포, 곤충 세포, 식물 세포 또는 효모 세포를 포함하는 것인 세포 또는 세포 집단.
  105. 제102항에 있어서, 포유동물 세포가 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포인 세포 또는 세포 집단.
  106. 제102항에 있어서, 포유동물 세포가 인간 세포인 세포 또는 세포 집단.
  107. 제106항에 있어서, 세포가 인간 배아 신장 세포 또는 인간 B-세포인 세포 또는 세포 집단.
  108. 제102항에 있어서, 세포가, 발현된 항체 또는 항원 결합 단편의 가변 도메인 (Fv) 내의 N-연결된 글리코실화 부위를 우세하게 시알릴화하는 것인 세포 또는 세포 집단.
  109. 제108항에 있어서, 발현된 항체 또는 항원 결합 단편의 가변 도메인 (Fv) 내의 적어도 50%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 또는 그 초과의 N-연결된 글리코실화 부위가 시알릴화되는 것인 세포 또는 세포 집단.
  110. 제108항에 있어서, VL 내의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 또는 그 초과의 N-연결된 글리코실화 부위가 시알릴화되는 것인 세포 또는 세포 집단.
  111. 제108항에 있어서, 카바트 넘버링에 따른 VL 아미노산 위치 72에서의 아스파라긴 (N72)이 시알릴화되는 것인 세포 또는 세포 집단.
  112. 제108항에 있어서, VL 내의 시알릴화된 N-연결된 글리코실화 부위가 1 내지 5개의 시알산 잔기를 포함하는 것인 세포 또는 세포 집단.
  113. 제108항에 있어서, VL이 N-아세틸뉴라민산 (NANA)으로 시알릴화되는 것인 세포 또는 세포 집단.
  114. 제108항에 있어서, 시알산 잔기가 이중안테나형 구조로 존재하는 것인 세포 또는 세포 집단.
  115. 제108항에 있어서, 시알산 잔기가 복합 N-연결된 글리칸 구조로 존재하는 것인 세포 또는 세포 집단.
  116. 제108항에 있어서, 시알산 잔기가 혼성 N-연결된 글리칸 구조로 존재하는 것인 세포 또는 세포 집단.
  117. 제108항에 있어서, 글리칸이 말단에 시알릴화되는 것인 세포 또는 세포 집단.
  118. 하기 단계를 포함하는, 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 생산하는 방법:
    제102항의 숙주 세포를 세포 배양물에서 배양하는 단계; 및
    세포 배양물로부터 항체 또는 항원-결합 단편을 단리하는 단계.
  119. 제118항에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편을 멸균성 제약 조성물로 제형화하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  120. 제72항에 있어서, HIV의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 대상체에서 HIV를 치료 또는 예방하기 위해 사용되는 제약 조성물.
  121. 제120항에 있어서, 항-HIV 백신을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  122. 제121항에 있어서, 항-HIV 백신이 바이러스 백신을 포함하는 것인 제약 조성물.
  123. 제122항에 있어서, 바이러스 백신이 아레나바이러스, 아데노바이러스, 폭스바이러스, 및 랍도바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스로부터의 것인 제약 조성물.
  124. 제72항에 있어서, HIV의 억제를 필요로 하는 인간 대상체에서 HIV를 억제하기 위해 사용되는 제약 조성물.
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