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KR102555664B1 - 과립 제제 - Google Patents

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KR102555664B1
KR102555664B1 KR1020197007437A KR20197007437A KR102555664B1 KR 102555664 B1 KR102555664 B1 KR 102555664B1 KR 1020197007437 A KR1020197007437 A KR 1020197007437A KR 20197007437 A KR20197007437 A KR 20197007437A KR 102555664 B1 KR102555664 B1 KR 102555664B1
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valine
leucine
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isoleucine
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야스시 다니카와
치사토 마키노
노부타카 니노미야
준 고사카
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이에이 파마 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 복용감이 개선된 이소류신, 류신 및 발린을 포함하는 과립 제제를 제공한다. 본 발명은, 이소류신, 류신 및 발린 유효 성분으로서 포함하는 과립 제제로서, 겔화제를 포함하는 과립 제제에 관한 것이다.

Description

과립 제제
본 발명은 과립 제제에 관한 것이다. 구체적으로는 본 발명은 이소류신, 류신 및 발린을 포함하는 과립 제제에 관한 것이다.
이소류신, 류신 및 발린을 포함하는 의약품으로서는, 간 질환 등에 유효한 치료약인 리박트(등록 상표, 이하 동일하다.) 배합 과립이 시판되고 있다.
리박트 배합 과립은 1포(4.15g) 중에 4g의 유효 성분을 포함하고, 식사 섭취량이 충분함에도 불구하고 저알부민 혈증을 나타내는 비대상성 간경변 환자의 저알부민 혈증의 개선에 사용되고 있다(비특허문헌 1).
첨부 문서 분지쇄 아미노산 제제 일본 약전 이소류신·류신·발린 과립 리박트(등록 상표) 배합 과립 2016년 4월 개정(제17판)
리박트 배합 과립은, 대량의 아미노산 성분을 포함하는 과립 제제인 점에서, 아미노산에서 유래되는 쓴맛이나 과립의 입 안 잔여물과 같은 복용감의 더 한층의 개선이 요구되고 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 복용감이 개선된 이소류신, 류신 및 발린을 포함하는 과립 제제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과, 이소류신, 류신 및 발린을 포함하는 과립 제제에 있어서, 겔화제를 배합함으로써, 상기 과제를 해결할 수 있음을 알아내고, 본 발명을 완성하였다.
즉 본 발명은 이하와 같다.
(1)
이소류신, 류신 및 발린 유효 성분으로서 포함하는 과립 제제로서, 겔화제를 포함하는 과립 제제.
(2)
겔화제가 카르복시비닐 중합체 또는 폴리에틸렌옥시드인, (1)에 기재된 과립 제제
(3)
겔화제가 50만 이상의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌옥시드인, (1) 또는 (2)에 기재된 과립 제제.
(4)
겔화제가 분말 첨가되어 있는, (1) 내지 (3) 중 어느 한 항에 기재된 과립 제제.
(5)
과립 제제 전체량에 대하여, 겔화제를 0.05 내지 2％ 포함하는, (1) 내지 (4) 중 어느 한 항에 기재된 과립 제제.
(6)
이소류신/류신/발린=1/1.9 내지 2.2/1.1 내지 1.3의 중량비로 포함하는, (1) 내지 (5) 중 어느 한 항에 기재된 과립 제제.
(7)
과립 제제 전체량에 대하여, 이소류신, 류신 및 발린을 80％ 이상 포함하는, (1) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 과립 제제.
(8)
결합제 및/또는 교미제를 더 포함하는, (1) 내지 (7) 중 어느 한 항에 기재된 과립 제제.
(9)
이소류신, 류신 및 발린을 유효 성분으로서 포함하는 과립 제제의 제조 방법으로서,
이소류신, 류신 및 발린을 포함하는 과립에, 겔화제를 첨가하는 제조 방법.
(10) 겔화제를 분말 첨가하는, (9)에 기재된 제조 방법.
본 발명에 따르면, 복용감이 개선된 이소류신, 류신 및 발린을 포함하는 과립 제제를 제공할 수 있다.
도 1은 실시예 1의 과립 제제의 용출 시험에 있어서의 결과를 나타낸다.
도 2는 비교예 1의 과립 제제의 용출 시험에 있어서의 결과를 나타낸다.
본 발명을, 발명을 실시하기 위한 형태에 의해 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이하의 발명을 실시하기 위한 형태에 한정되는 것은 아니며, 각종 변형되어 실시할 수 있다.
본 발명의 과립 제제는 이소류신, 류신 및 발린을 유효 성분으로서 포함하고, 겔화제를 포함한다.
본 발명의 과립 제제에 있어서, 유효 성분으로서 사용되는 이소류신, 류신 및 발린은, 분지쇄 아미노산으로서 알려지는 아미노산이다.
본 발명에 있어서는 각각 D체, L체를 사용해도 되고, D체와 L체의 임의의 혼합비의 혼합물을 사용해도 되고, DL체를 사용해도 된다.
이소류신, 류신 및 발린은 각각 화학 합성품이어도 발효품이어도 된다.
일본 약전 제17 개정에 있어서(각각 483, 1711 내지 1712, 1248 페이지), L-이소류신, L-류신 및 L-발린으로서 기재되어 있는 규격을 만족시키는 것을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 이소류신, 류신 및 발린을 유효 성분으로서 포함한다는 것은, 본 발명의 과립 제제를 의약품으로서 사용한 경우에, 효능 효과를 발휘하는 성분으로서, 이소류신, 류신 및 발린을 포함하고 있다는 것을 의미한다.
이소류신, 류신 및 발린을 유효 성분으로서 포함하는 의약품의 효능 효과로서는, 일본에 있어서는, 시판 제품인 리박트 배합 과립에서의 효능 효과인 「식사 섭취량이 충분함에도 불구하고 저알부민 혈증을 나타내는 비대상성 간경변 환자의 저알부민 혈증의 개선」이 알려져 있지만, 본 발명의 이소류신, 류신 및 발린을 유효 성분으로서 포함하는 과립 제제의 효능 효과로서는, 이러한 효능 효과에만 한정되지 않는다.
본 발명에 있어서는 유효 성분으로서, 다른 성분을 포함하는 것도 무방하지만, 이소류신, 류신 및 발린만을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 과립 제제는 이소류신, 류신 및 발린을 유효 성분으로서 포함함으로써, 의약용 과립 제제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 과립 제제에 있어서, 이소류신, 류신 및 발린의 함유비는 특별히 한정되지 않지만, 중량비로서 이소류신/류신/발린=1/1.9 내지 2.2/1.1 내지 1.3인 것이 바람직하다.
이소류신, 류신 및 발린의 함유량은 적절히 설정되지만, 과립 제제 전체량에 대한 질량％로서, 그 함유량의 하한값으로서 80％ 이상인 것이 바람직하고, 90％ 이상인 것이 보다 바람직하고, 95％ 이상인 것이 더욱 바람직하다.
이소류신, 류신 및 발린의 함유량의 상한값으로서는 특별히 한정되지 않지만, 이소류신, 류신 및 발린의 함유량은 100％ 미만인 것이 바람직하고, 99％ 이하인 것이 보다 바람직하고, 98％ 이하인 것이 더욱 바람직하고, 97％ 이하인 것이 보다 더욱 바람직하다.
이소류신, 류신 및 발린의 함유량은, 상한값 및 하한값으로서 바람직한 값으로서 기재하는 각각의 값을 조합한 범위이면 된다.
본 발명의 과립 제제는 겔화제를 포함한다.
본 발명에 있어서 겔화제란, 물을 포함함으로써 겔화되는 기재인 제제 첨가물인 것을 의미한다.
겔화제로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 히프로멜로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시비닐 중합체, 알긴산나트륨, 카라기난, 크산탄검, 타마린드검, 펙틴, 로커스트빈검, 젤란검, 한천 및 폴리에틸렌옥시드 등을 들 수 있다.
겔화능과 겔화 속도의 관점에서, 카르복시비닐 중합체 및 폴리에틸렌옥시드가 바람직하고, 폴리에틸렌옥시드가 보다 바람직하다. 겔화제는 1종으로 사용해도 되고, 2종 이상의 혼합물로서 사용해도 된다.
겔화제의 평균 분자량은, 겔화능과 겔화 속도와 같은 지표의 관점에서, 겔화제의 종류에 의해 적절히 설정된다.
겔화능은, 예를 들어 겔화제를 고농도, 저농도로 물에 용해시켰을 때의 외관을 관찰함으로써 확인할 수 있다.
또한, 겔화 속도는, 겔화제를 물에 첨가 용해 후에 교반하고, 경시적으로 겔화의 상황을 관찰해감으로써 확인할 수 있다.
겔화능의 측정 농도로서는, 예를 들어 고농도(10w/v％) 및 저농도(1w/v％)가, 겔화 속도의 측정 농도로서는, 예를 들어 10w/v％ 등을 들 수 있다.
폴리에틸렌옥시드에 있어서는, 그 평균 분자량의 하한값으로서, 15만 이상의 평균 분자량을 갖는 것이 바람직하고, 50만 이상의 평균 분자량을 갖는 것이 보다 바람직하고, 100만 이상의 평균 분자량을 갖는 것이 더욱 바람직하고, 200만 이상의 평균 분자량을 갖는 것이 보다 더욱 바람직하다.
폴리에틸렌옥시드의 평균 분자량의 상한값으로서는 특별히 한정되지 않지만, 폴리에틸렌옥시드의 평균 분자량은 1000만 이하인 것이 바람직하고, 500만 이하인 것이 보다 바람직하다.
폴리에틸렌옥시드의 평균 분자량은, 상한값 및 하한값으로서 바람직한 값으로서 기재하는 각각의 값을 조합한 범위이면 된다.
본 발명에 있어서 겔화제의 평균 분자량은, 제품에 표시되는 값이어도 되지만, 겔화제의 용액의 점도를 측정함으로써, 점도 평균 분자량으로서 측정할 수 있다.
본 발명의 과립 제제에 포함되는 겔화제는, 분말 첨가되어 존재하고 있는 것이 바람직하다.
겔화제의 분말 첨가는 이소류신, 류신 및 발린을 포함하는 소과립(素顆粒)에 대하여 행해진다. 소과립에 대하여, 겔화제가 분말 첨가됨으로써 과립 제제로 하여, 과립의 표면에 겔화제가 분말 첨가된 상태로 존재하게 된다.
본 발명의 과립 제제에 있어서 겔화제가 분말 첨가되어 있는 경우, 과립 표면에 겔화제가 분말 첨가된 상태로 존재하고 있으므로, 본 발명의 과립 제제는 소위 코팅 과립(피복 과립)로서, 과립 표면에 겔화제가 코팅되어 있는 과립 제제와는 상이하다.
코팅 과립에 있어서는, 이소류신, 류신 및 발린을 포함하는 소과립에 대하여 코팅액에 의해 코팅된다. 이 경우, 겔화제는 코팅액 중에 포함된다.
과립 제제에 있어서, 겔화제가 분말 첨가되어 존재하고 있는 것은, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 체 분류 등에 의해 분리함으로써 얻어진 분말의 겔화능 등을 평가함으로써 확인할 수 있다. 또한, 분광 화상 관찰 등에 의해, 겔화제가 분말 첨가되어 존재하고 있는 것을 확인할 수도 있다.
겔화제의 함유량은 겔화제의 종류에 의해 적절히 설정되지만, 겔화능과 겔화 속도의 관점에서, 과립 제제 전체량에 대한 질량％로서, 0.01 내지 5％인 것이 바람직하고, 0.05 내지 2％인 것이 보다 바람직하고, 0.05 내지 1％인 것이 더욱 바람직하다. 겔화제의 함유량은 상기 범위 내에서 0.1％ 이상이어도 된다.
본 발명의 과립 제제는 종래 공지된 방법에 의해 제조한, 이소류신, 류신 및 발린을 포함하는 과립에, 겔화제를 첨가함으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서 이소류신, 류신 및 발린은, 일본 특허 제3228288호에 기재되는 방법에 의해, 이소류신, 류신 및 발린인 고형 원료 아미노산을 혼합 분쇄하여 입도를 조정해도 된다.
혼합 분쇄는 이소류신, 류신 및 발린을 미리 혼합한 후에 분쇄하는 방법, 또는 이소류신, 류신 및 발린을 혼합하면서 분쇄하는 방법을 모두 이용할 수 있다.
고형 원료 아미노산의 혼합에 있어서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 컨테이너식 혼합기 등의 용기 회전형 혼합기, 유동층형 혼합기 등의 에어 교반형 혼합기, 교반 블레이드 및 교반 리본의 회전에 의한 교반 혼합기, 분체 수송 라인 중에서 혼합하는 라인 혼합기 또는 분쇄기 등의 원료 공급구에 설치되는 피더형 혼합기를 이용할 수 있다.
고형 원료 아미노산의 분쇄에 있어서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 해머 밀이나 핀 밀 등의 충격식(고속 회전식) 분쇄기, 볼 밀 등의 텀블러식(매체식) 분쇄기 또는 제트 밀 등의 유체식(기류식) 분쇄기를 이용할 수 있다.
본 발명의 이소류신, 류신 및 발린을 포함하는 과립의 제조에 있어서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 고속 교반 조립(造粒)기, 유동층 조립기, 플라네터리 믹서, 건식 압편(壓扁) 조립기, 파쇄 조립기, 압출 조립기, 전동 조립기, 분무 건조 조립기 또는 코팅 조립기를 이용할 수 있다.
고속 교반 조립기 또는 압출 조립기를 사용하여, 과립을 제조하는 것이 바람직하다.
압출 조립기로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 전(前) 압출식 조립기, 디스크 펠릿터식 조립기, 링 다이식 조립기, 바스켓식 조립기, 오실레이팅식 조립기 및 실린더식 조립기 등을 들 수 있다.
과립을 제조하는 경우에는, 일본 약전 또는 의약품 첨가물 규격 등의 규격을 만족시키고 있는 의약용으로서 사용할 수 있는 공지된 첨가제를 배합할 수 있다. 첨가제로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 결합제, 활택제, 착색제, 가소제, 계면 활성제, 감미료, 교미제, 교취제 및 향료 등으로서 알려진 첨가제를 들 수 있고, 그 중에서도 결합제 및/또는 교미제가 바람직하다.
첨가제는 1종으로 사용해도 되고, 2종 이상의 혼합물로서 사용해도 된다.
결합제로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 등의 셀룰로오스 유도체, 옥수수 전분, 소맥 전분 등의 전분류, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 폴리비닐알코올, 아크릴산폴리머 등의 합성 고분자류 및 아라비아 고무, 젤라틴 등의 천연 고분자류 등을 들 수 있다.
교미제로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 시트르산, 타르타르산, 아스파탐, 사카린, 사카린 나트륨, 에리트리톨, 크실리톨, 만니톨 및 스테비아 등을 들 수 있다. 교미제에는, 감미료로서 알려지는 첨가제도 포함된다.
교취제 및 향료로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 멘톨, 레몬 플레이버, 슈가리스, 스위트 플레이버 및 스트로베리 오일 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서는, 적합하게는 이소류신, 류신 및 발린을 포함하는 과립에 대하여, 일본 특허 제3405342호에 기재되는 방법에 의해, 교미제 및/또는 교취제가 과립의 표면에 부착된다.
교미제 및/또는 교취제가 부착되는 과립의 입도는, 통상의 유동화층값에 있어서 용이하게 유동 상태를 유지할 수 있는 한, 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로는 100 내지 2000㎛이며, 바람직하게는 200 내지 1700㎛ 정도이다.
교미제 및/또는 교취제를 과립에 부착시키기 위한 유동화 장치로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 프로인트 산교(주)제의 유동 건조 장치 「플로우 드라이어」, 프로인트 산교(주)제의 유동층 조립 코팅 장치 「플로우 코터」, (주) 파우렉스제의 「글라트 GPCG」, (주)달톤제 「마루메라이저」 및 (주)기꾸스이 세이사꾸쇼제 「멀티프로세서」 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서는, 이소류신, 류신 및 발린을 포함하는 과립, 바람직하게는 교미제 및/또는 교취제가 부착되어 있는 과립에, 겔화제를 혼합한다.
본 발명에 있어서는, 이소류신, 류신 및 발린을 포함하는 과립, 바람직하게는 교미제 및/또는 교취제가 부착되어 있는 과립에, 겔화제를 분말 첨가하여 혼합하는 것이 적합하다.
이러한 혼합 방법으로서는, 대략 균일하게 혼합하게 할 수 있는 방법이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 일반적인 용기 회전형 혼합기(예, V형, 이중 원추형, 회전 요동형 등), 용기 고정형 혼합기(예, 리본형, 원추 스크루형 등) 또는 기류 교반형 혼합기 등의 혼합기를 사용한 방법을 들 수 있다.
분포기 등에 의해 각각의 제제의 규정량을 정해진 용기에 투입하여 혼합하는 방법을 이용해도 된다.
이소류신, 류신 및 발린을 포함하는 과립에, 겔화제를 분말 첨가하여 혼합함으로써, 겔화제가 분말 첨가된 상태로 존재하는 과립 제제가 얻어진다.
본 발명의 과립 제제는, 겔화제를 첨가한 과립을 포함하지만, 이러한 과립은 일본 약전에 규정되어 있는 과립제이다(일본 약전 제17 개정라면 11페이지를 참조.).
본 발명에 있어서, 과립 제제의 입도는 일반적으로는 100 내지 2000㎛이며, 바람직하게는 200 내지 1700㎛ 정도이다.
본 발명에 있어서 입도란, 입자의 평균 입자 직경을 의미하지만, 일본 약전 제17 개정 기재된 일반 시험법 3.04 「입도 측정법」 제2법 「체 분류법」에 의해 측정할 수 있다(95 내지 97페이지). 또한, 일본 약전 제17 개정 기재된 일반 시험법 6.03 「제제의 입도 시험법」에 의해 측정해도 된다(135 페이지).
본 발명의 과립 제제는, 본 발명의 과립 제제의 제조 방법에 의해 얻어지는 과립 제제일 수 있다.
본 발명의 과립 제제는, 아미노산에서 유래되는 쓴맛이나 과립의 입 안 잔여물과 같은 복용감이 개선되어 있다.
본 발명에 있어서는, 겔화제를 분말 첨가해두는 것에 의한, 이소류신, 류신 및 발린을 유효 성분으로서 포함하는 과립 제제의 복용감의 개선 방법을 제공한다. 복용감의 개선으로서는, 아미노산에서 유래되는 쓴맛의 개선이나, 과립 제제의 입 안 잔여물 개선 등을 들 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 기초하여 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것에 전혀 한정되지 않는다. 당업자는 본 발명의 의의를 일탈하지 않고 각종 양태로 본 발명을 변경할 수 있으며, 이러한 변경도 본 발명의 범위에 포함된다.
실시예 1
표 1에 기재하는 처방에 기초하여, 과립 제제를 조제하였다.
L-이소류신, L-류신 및 L-발린의 혼합물에 대하여, 포비돈(콜리돈, 90F), 폴리비닐알코올(부분 비누화물), 타르타르산 및 사카린나트륨 수화물의 수용액을 첨가하여, 교반 조립기에 의해 조립하고, 정립(整粒), 건조시킴으로써 소과립을 얻었다.
소과립에 대하여, 향료를 전연하여 정립한 후, 폴리에틸렌옥시드(평균 분자량: 500만)를 분말 첨가하여, 과립 제제를 조제하였다.
비교예 1
표 1에 기재하는 처방에 기초하여, 과립 제제를 조제하였다.
실시예 1과 동일하게 하여 소과립을 얻었다.
소과립에 대하여, 포비돈(콜리돈, 90F)의 수용액을 사용하여 코팅한 후, 향료를 전연하여 정립함으로써, 과립 제제를 조제하였다.
Figure 112019026075532-pct00001
실시예 1 및 비교예 1에서 조제한 과립 제제를 사용하여, 삼키기 쉬움, 과립이 남기 어려움, 쓴맛의 약함을 지표로 하여, 관능 평가를 행하였다. (n=9)
삼키기 쉬움에 대해서는, 복용하였을 때의 양쪽 과립 제제를 비교하여, 삼키기 쉬운 쪽을 선택하였다.
과립이 남기 어려움에 대해서는, 복용하였을 때의 양쪽 과립 제제를 비교하여, 입 안에 남기 어려운 쪽을 선택하였다.
쓴맛의 약함에 대해서는, 양쪽 과립 제제를 비교하여, 쓴맛이 약한 쪽을 선택하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure 112019026075532-pct00002
실시예 1의 과립 제제는, 리박트 배합 과립의 처방인 비교예 1의 과립 제제에 대하여, 삼키기 쉬움, 과립이 남기 어려움, 쓴맛에 대하여 우수한 점에서, 복용감이 우수한 과립 제제인 것을 알았다.
실시예 1 및 비교예 1에서 조제한 과립 제제를 사용하여, 일본 약전 제17 개정에 있어서의 용출 시험 제2액을 사용한 패들법에 의한 용출 시험에 의해, 용출성을 평가하였다(141 내지 145페이지 일반 시험법 6.10 「용출 시험법」).
결과를 도 1 및 도 2에 도시한다.
실시예 1의 과립 제제는, 비교예 1의 과립 제제에 대하여, 초기(5분값)에서의 용출성이 낮은 것이 확인되었지만, 15분 이후에 있어서는 양쪽 제제 모두 거의 100％의 용출성을 나타내는 것이 확인되었다. 실시예 1의 과립 제제도, 리박트 배합 과립과 동일한 약효를 나타낸다고 생각되었다.
실시예 2 내지 4
폴리에틸렌옥시드(평균 분자량: 500만)의 함량이, 과립 제제 전체량에 대하여 0.1％, 1％ 또는 2％가 되도록 한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 과립 제제를 조제하였다.
실시예 5 내지 7
평균 분자량이 50만, 100만 또는 200만인 폴리에틸렌옥시드를 사용하는 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 과립 제제를 조제하였다.
실시예 1 내지 7에서 조제한 과립 제제를 사용하여, 이물감, 쓴맛, 연하(嚥下) 용이성을 지표로 하여, 관능 평가를 행하였다. (n=10)
각 지표에 대하여, 느끼지 못함: 1점, 그다지 느끼지 못함: 2점, 그럭저럭 느낌: 3점, 느낌: 4점으로 하여 점수를 부여하고, 평균값을 구하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure 112019026075532-pct00003
본 발명의 과립 제제는, 현행 제제의 리박트 배합 과립에 대하여 개량된 복용성을 갖는다고 생각되기 때문에, 의약용 과립 제제로서 산업상 이용 가능성을 갖는다.

Claims (10)

  1. 이소류신, 류신 및 발린을 유효 성분으로서 포함하는 과립 제제로서, 겔화제를 포함하고,
    상기 겔화제는 50만 이상 500만 이하의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌옥시드이고, 분말 첨가되어 있고,
    과립 제제 전체량에 대하여, 겔화제를 0.1 내지 2질량％ 포함하는 과립 제제.
  2. 제1항에 있어서, 이소류신/류신/발린=1/1.9 내지 2.2/1.1 내지 1.3의 중량비로 포함하는 과립 제제.
  3. 제1항에 있어서, 과립 제제 전체량에 대하여, 이소류신, 류신 및 발린을 80질량％ 이상 포함하는 과립 제제.
  4. 제1항에 있어서, 결합제 및/또는 교미제를 더 포함하는 과립 제제.
  5. 이소류신, 류신 및 발린을 유효 성분으로서 포함하는 과립 제제의 제조 방법으로서,
    이소류신, 류신 및 발린을 포함하는 과립에, 겔화제를 분말 첨가하고,
    상기 겔화제는 50만 이상 500만 이하의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌옥시드이고,
    겔화제는 과립 제제 전체량에 대하여 0.1 내지 2질량％ 포함되는 것인 제조 방법.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
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