JP5515943B2 - 分岐鎖アミノ酸を含有する顆粒、およびその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を含有する、医薬製剤用の顆粒、およびその製造方法に関する。

イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として含む医薬用顆粒製剤は、肝疾患に有効な治療薬である。
これらの分岐鎖アミノ酸には、苦味や特有のアミノ酸臭があり、また前記分岐鎖アミノ酸を経口服用する際の１回あたりの服用量が多いため、製剤化に際しては、苦味や臭いの低減、あるいは顆粒製剤の低容量化を図るべく、種々工夫がなされてきた。

本出願人は、特開２００２−１７３４２３号公報において、粒度が２０μｍ〜７００μｍであるイソロイシン粒子およびロイシン粒子と、粒度が１ｍｍ以下のバリン粒子からなる３種の分岐鎖アミノ酸粒子のみを有効成分とし、配合割合が重量比でイソロイシン：ロイシン：バリン＝１：１．９〜２．２：１．１〜１．３であり、且つ酸味剤としてクエン酸、リンゴ酸、酢酸、酒石酸およびアスコルビン酸から選ばれる少なくとも１種の有機酸を含有することを特徴とする医薬用顆粒製剤を開示し、分岐鎖アミノ酸特有の苦味や風味の悪さを改善し、服用にあたって不快感の少ない医薬用顆粒製剤を提供できることを示した（特許文献１）。

また、特開２００２−１４５７６９号公報においては、配合割合が重量比でイソロイシン：ロイシン：バリン＝１：１．９〜２．２：１．１〜１．３であり、粒度が０．５ｍｍ以下の粒子が８０％以上であり、粒度が０．１８ｍｍ未満の粒子が２０％未満である造粒粒子からなる、イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸のみを有効成分とする医薬用顆粒製剤を開示しており、造粒粒子の粒度分布を調整することにより、該アミノ酸成分に固有の苦味が低減されて、異物感が弱く服用しやすくなるという効果が得られること、および該粒度分布を有する顆粒製剤は包装のしやすいものとなることを示した（特許文献２）。

さらに、特開２００３−２１２７６８号公報において、粒度が１０μｍ〜１０００μｍであるイソロイシン、ロイシンおよびバリンの３種の分岐鎖アミノ酸の粒子混合物に、酸を添加して造粒することを特徴とする、イソロイシン、ロイシンおよびバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分とする顆粒の製造方法を開示し、これにより一服用当たりの服用量を少量とすることができ、服用性の改善に大きな効果をもたらすことができる旨、示した（特許文献３）。

顆粒製剤を製造する場合、一般的には、含量均一性確保、溶解性向上等の要求を満たすため、有効成分を５０μｍ以下に粉砕して使用することが多いが、そのようにして製造された顆粒は、造粒方法の種類や造粒条件等により若干の差違はあるものの、通常、その比容積が２．０ｍＬ／ｇ以上となってしまう。上記３種の分岐鎖アミノ酸粒子の場合には、該分岐鎖アミノ酸の１回の服用量が４ｇ〜５ｇ程度であることから、通常の方法で粉砕、造粒および整粒して顆粒製剤を製造すると、その容積は８ｍＬ〜１０ｍＬ程度となり、口中で嵩張って極めて呑み込みにくいものとなる。上記のように、本出願人は、酸を添加することにより嵩密度を向上させて、１回の服用量あたりの顆粒の容積を低減することを示したが、できるだけ余分な添加成分を用いずに、顆粒製剤の比容積を低減することが望まれる。

特開２００２−１７３４２３号公報 特開２００２−１４５７６９号公報 特開２００３−２１２７６８号公報

本発明は、肝疾患に対する有効な治療薬であるイソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分とする顆粒製剤を提供するにあたり、比容積が低減され、服用に際して不快感の少ない顆粒を得ることを目的とするものである。

上記の課題を解決するため鋭意検討した結果、本発明者らは、分岐鎖アミノ酸粒子を含有する混合物を造粒した後、整粒を２分〜１０時間と、通常の整粒時間に比べて長時間実施することにより、酸等を添加しなくても上記の課題を解決することができることを見いだし、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は次の［１］〜［１８］に関する。

［１］イソロイシン、ロイシンおよびバリンの粒子を含有する混合物を造粒し、その後２分〜１０時間整粒して得られる、イソロイシン、ロイシンおよびバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を含有する顆粒。
［２］５分〜５時間整粒して得られる、上記［１］に記載の顆粒。
［３］１５分〜３時間整粒して得られる、上記［１］に記載の顆粒。
［４］３０分〜１時間整粒して得られる、上記［１］に記載の顆粒。
［５］重量比が、イソロイシン：ロイシン：バリン＝１：１．９〜２．２：１．１〜１．３である、イソロイシン、ロイシンおよびバリンの粒子を含有する混合物を造粒し、整粒して得られる、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の顆粒。
［６］造粒が湿式造粒である、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の顆粒。
［７］湿式造粒が押し出し造粒である、上記［６］に記載の顆粒。
［８］整粒が球形整粒である、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の顆粒。
［９］比容積が２．０ｍＬ／ｇ未満である、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の顆粒。
［１０］比容積が１．９４ｍＬ／ｇ以下である、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の顆粒。
［１１］比容積が１．９３ｍＬ／ｇ以下である、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の顆粒。
［１２］イソロイシン、ロイシンおよびバリンの粒子を含有する混合物を造粒し、その後２分〜１０時間整粒する、イソロイシン、ロイシンおよびバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を含有する顆粒の製造方法。
［１３］５分〜５時間整粒する、上記［１２］に記載の製造方法。
［１４］１５分〜３時間整粒する、上記［１２］に記載の製造方法。
［１５］３０分〜１時間整粒する、上記［１２］に記載の製造方法。
［１６］造粒が湿式造粒である、上記［１２］〜［１５］のいずれかに記載の製造方法。［１７］湿式造粒が押し出し造粒である、上記［１６］に記載の製造方法。
［１８］整粒が球形整粒である、上記［１２］〜［１７］のいずれかに記載の製造方法。

本発明により、イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を含有する顆粒において、比容積が低減され、経口による服用に際して不快感の少ない顆粒製剤を提供することができる。

本発明に係る顆粒は、イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸の粒子を含有する混合物を造粒し、通常の整粒時間に比べて長時間整粒して製造される。

本発明において「顆粒」とは、第１５改正日本薬局方に記載されている顆粒剤および散剤を含む意であり、その顆粒中の粒子の粒度分布が、たとえば０．５ｍｍ以下の粒子が８０重量％以上であり、０．１８ｍｍ未満の粒子が２０重量％未満である製剤をいう。ここで「粒度」とは、上記の顆粒粒子について、第１５改正日本薬局方で規定された３０号（目開０．５ｍｍ）と８３号（目開０．１８ｍｍ）の篩を用いて、ロータップ式篩振とう機で振とうして得られた粒度である。

本発明の顆粒において、有効成分である３種の分岐鎖アミノ酸のうち、イソロイシンとしては、Ｄ−体、Ｌ−体、ＤＬ−体のいずれをも用いることができる。一般的に発酵法で製造された粒度が１ｍｍ以下の粒子で、第１５改正日本薬局方医薬品各条に記載された規格を満たすものが用いられるが、それに限られるものではない。

また、ロイシンとしては、Ｄ−体、Ｌ−体、ＤＬ−体のいずれをも用いることができる。一般的に発酵法または抽出法で製造された粒度が１ｍｍ以下の粒子で、第１５改正日本薬局方医薬品各条に記載された規格を満たすものが用いられるが、それに限られるものではない。

さらにまた、バリンとしては、Ｄ−体、Ｌ−体、ＤＬ−体のいずれをも用いることができる。一般的に発酵法または合成法で製造された粒度が１ｍｍ以下の粒子で、第１５改正日本薬局方医薬品各条に記載された規格を満たすものが用いられるが、それに限られるものではない。

本発明においては、上記イソロイシン、ロイシンおよびバリンの粒度に関係なく、比容積の低減を図ることができる。ただし、顆粒製造時の粉粒体の取り扱い等を考慮すると、粒度が１０μｍ〜１０００μｍである粒子を用いることが好ましく、１００μｍ〜８００μｍである粒子がさらに好ましく用いられ、１５０μｍ〜５００μｍである粒子が特に好ましく用いられる。前記イソロイシン、ロイシンおよびバリンの粒子の粒度の調整方法に特に制限はなく、通常の粉砕法が採用される。粉砕に使用できる粉砕機としては、ハンマーミル等の衝撃式（高速回転式）粉砕機、ボールミル等のタンブラー式（媒体式）粉砕機およびジェットミル等の流体式（気流式）粉砕機等が挙げられる。

なお、上記分岐鎖アミノ酸の粒度は、以下の方法で測定して得られる値である。すなわち、レーザー回折／散乱式粒度分布測定装置（堀場製作所製、ＬＡ−９１０）を用い、２−プロパノール２００ｍＬを循環槽に入れて、撹絆、超音波照射しながら５分間循環させた後、対照の測定（測定時は超音波を停止する）を行い、次いで、循環槽に２−プロパノール２００ｍＬを入れ、透過率が約８５％になるように測定するアミノ酸の試料を投入し、撹絆、超音波照射をしながら４分間循環させ、超音波を停止した５分後に粒径測定を行う。得られた平均粒子径は、体積を基準とするメジアン径を用いて示される。

本発明の顆粒においては、イソロイシン、ロイシンおよびバリンは、重量比で、イソロイシン：ロイシン：バリン＝１：１．９〜２．２：１．１〜１．３で含有されることが好ましい。イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸の顆粒全量に対する含有量としては、８０重量％〜１００重量％、好ましくは９０重量％〜１００重量％、より好ましくは９４重量％〜９７重量％とするのが適切である。

本発明の顆粒を得るには、上記分岐鎖アミノ酸の粒子を含有する混合物を造粒する。造粒に際しては、結合剤を使用することができる。結合剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロースフタル酸エステル等のセルロース誘導体；トウモロコシデンプン、コムギデンプン等のデンプン類；ポリビニルピロリドン、アクリル酸ポリマーなどの合成高分子類；アラビアゴム、ゼラチン等の天然高分子類など、一般的な医薬品用の結合剤であって、日本薬局方あるいは医薬品添加物規格等の規格を満たしているものであれば、特に制限なく使用することができる。また、その使用量についても、通常の造粒が可能な範囲で用いることができる。

分岐鎖アミノ酸粉体と他の粉粒体もしくは添加成分との混合は、製剤化に際して用いられる一般的な混合方法により行うことができ、水平円筒型混合機、Ｖ型混合機、二重円錐型混合機、揺動回転型混合機、単軸リボン型混合機、複軸パドル型混合機、回転働型混合機、円錐スクリュー型混合機等を用いて行う。

本発明においては、一般的な造粒法により分岐鎖アミノ酸の粒子を含有する混合物を造粒することができ、乾式造粒、湿式造粒のいずれをも用いることができるが、撹拌混合造粒、噴霧乾燥造粒、流動層造粒、転動造粒、転動流動層造粒、押し出し造粒などの湿式造粒が好ましく、なかでも押し出し造粒が特に好ましい。ここで、撹拌混合造粒は、攪拌されている粒子に結合液を添加し、種々の形状の羽根の回転により剪断、転動、圧密作用などを与え、粒子と粒子の架橋形成を進行させ、微小粒の生成、結合（会合）と破砕（解離）を繰り返し、粒子の成長を生じさせて造粒粒子を形成する造粒法である。噴霧乾燥造粒は、高温気流中に液体を分散させて乾燥する造粒法である。流動層造粒は、通常流動層、循環流型流動層、強制循環型流動層、噴流層等の流動層にて、粉体層を流動状態に保ちながら結合液を噴霧して、粉体どうしを凝集造粒させる造粒法である。転動造粒は、粒子の原料粉体を各種の容器中にて、攪拌羽根の作用により転動させ、結合液をスプレーにより噴霧しつつ、粒子間の架橋形成により微粒を生成させ、転動・回転の運動を粒子に与えることにより粒の成長を促進する造粒法であり、皿型（バン型）造粒機、ドラム型造粒機、振動型造粒機等を用いて行う。転動流動層造粒とは、攪拌造粒と流動層造粒の特徴を併せ持った機構で、粒子を転動、流動、攪拌させながら結合液を噴霧して、粒子間の架橋形成を進行させ造粒粒子を形成する造粒法である。押し出し造粒とは、水または結合液を加えて混練し、可塑性を付与した粉末を多数の穴のあいたスクリーンまたはダイからスクリュー、ローラー等により押し出して造粒することをいい、前押し出し式造粒機、ディスクペレッター式造粒機、リングダイ式造粒機、バスケット式造粒機、オシレーティング式造粒機、シリンダー式造粒機等を使用して行う。

次いで、本発明においては、造粒した粉末を整粒する。整粒は、２分〜１０時間と、通常の整粒時間（数十秒）に比べて長時間行うことを特徴とする。整粒とは、造粒された顆粒の形状、大きさを一定の形状、大きさに揃えることをいい、摩砕整粒、分級機能付解砕整粒、破砕整粒、湿式連続整粒、回転式遠心砕塊整粒、高速または低速回転型整粒、球形整粒等が挙げられる。なお、整粒時間は、５分〜５時間とすることが好ましく、１０分〜４時間とすることがより好ましく、１５分〜３時間とすることがさらに好ましく、２０分〜２時間とすることが特に好ましく、実際の製造工程等を考慮すると、３０分〜１時間とすることが最も好ましい。

本発明においては、上記の整粒方法のうち、球形整粒が好ましく用いられる。「球形整粒」とは、粉末を転がして球形に整粒することをいい、好ましくは、球形整粒機（「マルメライザー」、株式会社ダルトン製等）を用いて行うことができる。

なお、本発明において使用する上記造粒機や整粒機には、これらの機器を構成する円盤や撹拌羽根、解砕羽根、篩等は、機器への取り付けが可能である限り、あらゆる形状、種類のものを用いることができる。

本発明において、整粒される造粒粉末は湿潤した造粒粉末、乾燥した造粒粉末のいずれをも使用することができるが、湿潤した造粒粉末が好ましい。湿潤した造粒粉末とは、造粒後に乾燥を行わずに湿潤した状態の粉末である。乾燥した造粒粉末とは、造粒後に乾燥を行った粉末であり、流動層乾燥機、棚段乾燥機等を使用してもよく、また自然乾燥してもよい。

上記した造粒および整粒を経て製造される本発明の顆粒には、その造粒に際して、若干の矯味剤を添加したり、若干のコーティングを付加的に施すことで、さらに苦味を低減することができることはいうまでもない。前記矯味剤としては、アスパルテーム、サッカリンナトリウム水和物、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、スクロースおよびアセスルファムカリウム等が挙げられる。前記コーティング剤としては、スクロース等の糖衣剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類などの水溶性フィルムコーティング剤、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマー等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然高分子などの腸溶性フィルムコーティング剤などが挙げられる。

さらに、本発明の顆粒を製造するにあたっては、賦形剤、崩壊剤、香味剤、着色剤、滑沢剤、滑沢化剤、流動化剤、光沢化剤、安定剤、界面活性剤、可塑剤、カプセル皮膜、可溶化剤、還元剤、緩衝剤、甘味剤、基剤、揮散補助剤、共力剤、懸濁剤、硬化剤、抗酸化剤、吸収促進剤、吸着剤、香料、効力増強剤、剤皮、支持体、持続化剤、湿潤剤、湿潤調整剤、充填剤、消泡剤、清涼化剤、摂食促進剤、接着剤、増強剤、咀嚼剤、帯電防止剤、等張化剤、軟化剤、乳化剤、燃焼剤、粘着剤、粘着増強剤、粘稠化剤、発炎抑制剤、発熱剤、発泡剤、ｐＨ調整剤、皮膚保護剤、浮遊剤、分散剤、噴射剤、崩壊補助剤、芳香剤、防錆剤、防湿剤、放出制御膜、防腐剤、捕捉剤、保存剤、無痛化剤、誘引剤、溶解剤、溶解補助剤、溶剤、離型剤等、通常製剤化に際して用いられる一般的な添加剤を用いることができる。

本発明の分岐鎖アミノ酸を含有する顆粒は、比容積が低減され、経口による服用に適する。本発明の顆粒の比容積は、２．０ｍＬ／ｇ未満であることが好ましく、１．９４ｍＬ／ｇ以下であることがより好ましく、１．９３ｍＬ／ｇ以下であることが特に好ましい。比容積が２．０ｍＬ／ｇ以上であると、１回あたりの通常の服用量である４ｇ程度の分岐鎖アミノ酸を含有する顆粒を調製したとき、当該顆粒の比容積が８ｍＬ以上と嵩高くなってしまい、経口で服用するのが困難となるからである。なお、工業的な製造条件等を考慮すれば、本発明の分岐鎖アミノ酸を含有する顆粒の比容積は、通常１．５ｍＬ／ｇ以上となる。本発明においては、前記比容積は、メスシリンダーに顆粒を流し込み、容積および重量を測定し、得られた値から比容積を計算することにより測定される。

次に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例によって限定されるものではない。

［実施例１］整粒時間が１時間の場合
（１）Ｌ−イソロイシン ４７６ｇ、Ｌ−ロイシン ９５２ｇ、Ｌ−バリン ５７２ｇ（Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンおよびＬ−バリンの重量比＝１：２：１．２）、ポリビニルピロリドンＫ９０ ４０．５ｇ、ポリビニルアルコール(部分けん化物) １６．５ｇをハイスピードミキサー（ＦＳ−１０ＪＤ、深江パウテック株式会社製）中で５分間混合した（アジテータ回転数：３００ｒｐｍ、チョッパー回転数：１５００ｒｐｍ）。
（２）サッカリンナトリウム水和物 ８．５ｇを水 ４５５ｇに溶解させて結合液とした。
（３）（１）で得られた混合物に（２）の結合液を添加し、５分間混合した（アジテータ回転数：３００ｒｐｍ、チョッパー回転数：１５００ｒｐｍ）。
（４）（３）で得られた混合物を押し出し造粒機（「ペレッターダブル」、株式会社ダルトン製、スクリーン孔径：１．０ｍｍ）にて処理し、さらに整粒機（「マルメライザー」、株式会社ダルトン製）にて１時間処理し、得られた造粒物を流動層乾燥機（ＦＬＯ−１型、フロイント産業株式会社製）で乾燥した。

［実施例２］整粒時間が３０分の場合
整粒機による処理時間を３０分とした他は、実施例１と同様に調製した。

［実施例３］整粒時間が４５分の場合
整粒機による処理時間を４５分とした他は、実施例１と同様に調製した。

［実施例４］整粒時間が７０分の場合
整粒機による処理時間を７０分とした他は、実施例１と同様に調製した。

上記実施例１〜４で得られた顆粒の組成を、表１に示す。

［比較例１］整粒時間が１分の場合
（１）上記の実施例１の場合と同様に、Ｌ−イソロイシン ４７６ｇ、Ｌ−ロイシン ９５２ｇ、Ｌ−バリン ５７２ｇ、ポリビニルピロリドンＫ９０ ４０．５ｇ、ポリビニルアルコール(部分けん化物) １６．５ｇを混合し、サッカリンナトリウム水和物 ８．５ｇを水 ４５５ｇに溶解させた水溶液を結合液として添加、混合した。
（２）上記（１）で得られた混合物を押し出し造粒機（「ペレッターダブル」、株式会社ダルトン製、スクリーン孔径：１．０ｍｍ）にて処理し、さらに整粒機（「マルメライザー」、株式会社ダルトン製）にて１分間処理し、得られた造粒物を流動層乾燥機（ＦＬＯ−１型、フロイント産業株式会社製）で乾燥した。

［比較例２］整粒時間が１０秒の場合
整粒機による処理時間を１０秒とした他は、比較例１と同様に調製した。

［比較例３］整粒時間が０秒の場合
整粒機による処理を行わない他は、比較例１と同様に調製した。

上記比較例１〜３で得られた顆粒の組成は、表１に示す組成と同じである。

［比容積の測定］
実施例１〜４および比較例１〜３で得られた顆粒の比容積を、次のようにして測定した。すなわち、各実施例および比較例で得られた顆粒を、それぞれメスシリンダーに流し込んで容積および重量を測定し、得られた測定値から計算して求めた。測定結果は表２に示した。

表２より明らかなように、本発明の実施例１〜４で得られた顆粒の比容積は、１．８８ｍＬ／ｇ〜１．９３ｍＬ／ｇで、いずれも２．０ｍＬ／ｇ未満であった。これに対して、比較例１〜３で得られた顆粒の比容積は、２．１８ｍＬ／ｇ〜２．６３ｍＬ／ｇで、いずれも２．０ｍＬ／ｇ以上であった。

上述したように、本発明は、イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を含有する顆粒において、比容積が低減され、経口による服用に際して不快感の少ない顆粒製剤を提供するものである。

本出願は、わが国で出願された特願２００９−２３０６０２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (14)

1. イソロイシン、ロイシンおよびバリンの粒子を含有する混合物を押し出し造粒し、その後２分〜１０時間球形整粒して得られ、比容積が２．０ｍＬ／ｇ未満である、イソロイシン、ロイシンおよびバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を、顆粒全量に対し８０重量％〜１００重量％含有する顆粒。
2. イソロイシン、ロイシンおよびバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を、顆粒全量に対し９０重量％〜１００重量％含有する、請求項１に記載の顆粒。
3. イソロイシン、ロイシンおよびバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を、顆粒全量に対し９４重量％〜９７重量％含有する、請求項１に記載の顆粒。
4. ５分〜５時間球形整粒して得られる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の顆粒。
5. １５分〜３時間球形整粒して得られる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の顆粒。
6. ３０分〜１時間球形整粒して得られる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の顆粒。
7. さらに添加剤として、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールを含有する混合物を押し出し造粒し、その後球形整粒して得られる、請求項３に記載の顆粒。
8. 混合物中のイソロイシン、ロイシンおよびバリンの重量比が、イソロイシン：ロイシン：バリン＝１：１．９〜２．２：１．１〜１．３である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の顆粒。
9. 比容積が１．９４ｍＬ／ｇ以下である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の顆粒。
10. 比容積が１．９３ｍＬ／ｇ以下である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の顆粒。
11. イソロイシン、ロイシンおよびバリンの粒子を含有する混合物を押し出し造粒し、その後２分〜１０時間球形整粒する、比容積が２．０ｍＬ／ｇ未満で、イソロイシン、ロイシンおよびバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を、顆粒全量に対し８０重量％〜１００重量％含有する顆粒の製造方法。
12. ５分〜５時間球形整粒する、請求項１１に記載の製造方法。
13. １５分〜３時間球形整粒する、請求項１１に記載の製造方法。
14. ３０分〜１時間球形整粒する、請求項１１に記載の製造方法。