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KR102526986B1 - 면역 크로마토그래피를 이용한 신속 진단 키트 - Google Patents

면역 크로마토그래피를 이용한 신속 진단 키트 Download PDF

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KR102526986B1
KR102526986B1 KR1020200159469A KR20200159469A KR102526986B1 KR 102526986 B1 KR102526986 B1 KR 102526986B1 KR 1020200159469 A KR1020200159469 A KR 1020200159469A KR 20200159469 A KR20200159469 A KR 20200159469A KR 102526986 B1 KR102526986 B1 KR 102526986B1
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Abstract

본 발명은 면역 크로마토그래피를 이용하여 분석물질을 신속하게 검출하기 위한 진단키트에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명에 따른 신속 진단키트는 검체 패드, 중간 패드, 접합체 패드, 멤브레인 및 흡수 패드를 포함하는 스트립을 포함하며, 검체 패드와 중간 패드가 중첩되는 부분 및 중간 패드와 접합체 패드가 중첩되는 부분을 일정 비율로 조절함으로써, 짧은 시간 내에 분석물질의 존재 여부를 보다 정확하고 간편하게 진단할 수 있다.

Description

면역 크로마토그래피를 이용한 신속 진단 키트{A rapid diagnostic kit using immunochromatography}
본 발명은 면역 크로마토그래피를 이용하여 분석물질을 신속하게 검출하기 위한 진단키트에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 검체 패드, 중간 패드, 접합체 패드, 멤브레인 및 흡수 패드를 포함하는, 면역 크로마토그래피 스트립을 이용한 신속 진단 키트에 관한 것이다.
면역 크로마토그래피 분석법은 항원-항체 반응을 이용하여, 미량의 분석물질(analyte)을 단시간에 정성 또는 정량적으로 분석할 수 있는 방법으로서, 각종 질병의 진단 또는 검사에 다양하게 사용되고 있다. 이러한 면역 크로마토그래피 분석에는 검출하고자 하는 분석물질과 반응하여 변화를 나타낼 수 있는 반응물질을 포함하는 스트립(strip) 또는 상기 스트립을 플라스틱 케이스에 장착한 디바이스 형태의 분석장치가 일반적으로 사용되고 있다. 통상적인 스트립은 액상 검체를 수용하는 검체 패드, 육안 또는 센서를 이용하여 감지할 수 있는 시그널을 발생시키는 표지를 항원, 항체 등의 리간드(ligand)에 접합시킨 접합체(conjugate)를 함유하는 접합체 패드, 검체 중의 분석물질 및/또는 상기 접합체와 특이적으로 결합하는 결합제(항체 또는 항원)를 고정시킨 다공성 멤브레인 패드 및 액상 검체를 최종적으로 수용하는 흡수 패드로 구성되며, 이러한 기능성 패드들은 상기 나열한 순서대로 일부 중첩된 형태로 연결되어 고체 지지체 상에 부착되어 연속적으로 배열된다. 상기 스트립이 플라스틱 케이스 내부에 장착되어 사용되는 경우, 상부 케이스에는 검체 패드의 위치에 검체를 적하하기 위한 검체 투입구가, 다공성 멤브레인 패드의 결합제가 고정된 위치에는 검사 결과를 확인하기 위한 결과 확인창이 형성된다.
이와 같이, 스트립을 이용한 면역 크로마토그래피 분석법에 있어서, 검체 패드에 액상 검체를 적하하면, 액상 검체는 모세관 현상에 의하여 접합체 패드 및 다공성 멤브레인 패드를 통과하여 이동하며, 최종적으로 흡수 패드에 수용된다. 이때, 상기 접합체 패드에 함유되어 있던 접합체도 액상 검체와 함께 이동하여, 검체 중에 분석하고자 하는 물질이 존재하면, 접합체가 분석물질을 매개하여 다공성 멤브레인 패드에 고정된 결합제와 결합하거나(통상, "샌드위치(sandwich) 반응"이라 한다.), 접합체와 분석물질이 경쟁적으로 결합제와 결합함으로써 (통상, "경쟁(competition) 반응"이라 한다.), 검체 중 분석물질의 존재 여부를 육안으로 또는 센서를 이용하여 감지할 수 있다.
종래 기술에서는, 스트립을 이용한 면역 크로마토그래피법은 측방 유동에 의해 액상 검체가 기능성 패드상을 이동하므로 검체의 유동을 정확히 제어하는 것이 진단 결과의 정확도, 즉 특이성 및 민감도에 중요하며, 검체가 기능성 패드를 통과하는 속도에 따라 검사 결과가 나오는 시간이 달라지게 된다. 그런데, 액상 검체는 그 종류에 따라 유동성에 차이가 있어 검체가 접합체 패드 내의 접합체와 만나는 속도가 검체마다 다르고, 접합체 패드 내에서 검체에 함유된 분석물질이 접합체와 반응하는 정도가 다르기 때문에 면역 진단 키트의 정확도와 재현성이 저하되는 문제점이 있다.
이에, 본 발명자들은 검체 분석의 정확도와 재현성을 향상시키기 위하여 예의 연구노력한 결과, 검체 패드와 접합체 패드 사이에 중간 패드를 배치하고, 검체 패드와 중간 패드가 중첩되는 부분 및 중간 패드와 접합체 패드가 중첩되는 부분을 일정한 비율로 조절함으로써, 검체에 따른 유동성의 차이를 줄이고 유동속도를 조절할 수 있어 면역 진단 키트의 성능을 일정하게 유지할 수 있을 뿐만 아니라 보다 정확하고 신속하게 면역 진단 결과를 얻을 수 있음을 밝혀내었다.
따라서, 본 발명의 목적은 정확도 및 재현성이 개선되고 신속하게 진단가능한 면역 크로마토그래피를 이용한 진단키트를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
(a) 검체 투입구 및 결과 확인창이 구비된 상부 케이스;
(b) 상기 상부 케이스에 대응하여 조립되도록 구비된 하부 케이스; 및
(c) 검체 패드(sample pad), 표지물질을 포함하는 접합체 패드(conjugate pad), 멤브레인(membrane) 및 흡수 패드(absorption pad)를 순서대로 포함하는 스트립
을 포함하는, 면역 크로마토그래피를 이용한 신속 진단키트로서,
상기 검체 패드와 접합체 패드 사이에 중간 패드(intermediate pad)가 배치되며, 중간 패드의 한쪽 말단은 검체 패드와 중첩되고, 중간 패드의 다른 말단은 접합체 패드와 중첩되어 있는, 면역 크로마토그래피를 이용한 신속 진단키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 면역 크로마토그래피를 이용한 신속 진단키트에 있어서, 검체 패드와 중간 패드가 중첩되는 부분의 길이 및 중간 패드와 접합체 패드가 중첩되는 부분의 길이는 각각 중간 패드의 전체 길이에 대해 0.1 내지 0.3의 비율 내인, 면역 크로마토그래피를 이용한 신속 진단키트를 제공한다.
본 발명에 따라 검체 패드와 중간 패드의 중첩 부분의 길이 및 중간 패드와 접합체 패드의 중첩 부분의 길이가 각각 중간 패드의 전체 길이에 대해 0.1 내지 0.3의 비율로 조절된 면역 진단키트는 정확도가 개선되어 분석물질의 발색 수준이 높게 나타나므로, 육안으로 또는 센서로 발색신호값을 쉽게 읽을 수 있다.
또한, 본 발명의 한 구현예에서, 상기 면역 크로마토그래피를 이용한 신속 진단키트는 상부 케이스 또는 하부 케이스의 안쪽에 배치된 하나 이상의 리브(rib)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 하나 이상의 리브는 중간 패드 및/또는 접합체 패드를 눌러 줄 수 있다. 예컨대, 상기 하나 이상의 리브는 검체의 진행 방향을 기준으로 중간 패드의 상류 부분 및/또는 접합체 패드의 하류 부분을 눌러 줄 수 있다. 하나 이상의 리브를 통해 스트립 내에서 검체의 흐름이 조절되어 오버플로우(overflow) 현상이 방지될 수 있다.
본 발명에 따른 신속 진단키트는 검체 패드와 접합체 패드 사이에 중간 패드를 배치시키고, 검체 패드와 중간 패드가 중첩되는 부분 및 중간 패드와 접합체 패드가 중첩되는 부분을 일정 비율(0.1~0.3)로 조절함으로써 짧은 시간내에 분석물질의 존재 여부를 보다 정확하고 간편하게 진단할 수 있다. 또한, 상부 케이스 또는 하부 케이스의 안쪽에 리브를 배치하여 중간 패드 및/또는 접합체 패드를 눌러 줌으로써, 접합체 패드에서 검체 내 분석물질이 접합체와 충분히 반응하도록 하고, 검체의 오버플로우로 인한 검사 결과의 오류를 줄일 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 신속 진단키트에 사용되는 스트립의 구조를 예시한 것으로서, 스트립은 검체 패드(1), 중간 패드(2), 접합체 패드(3), 멤브레인(4)(제1 검사선(5), 제2 검사선(6) 및 대조선(7)) 및 흡수 패드(8)를 포함한다.
도 2는 본 발명에 따른 신속 진단키트를 구성하는 스트립에서 중간 패드의 전체 길이(L0)에 대하여 검체 패드와 중간 패드가 중첩되는 부분(L2)의 비율(L2/L0=0.1~0.3) 및 중간 패드와 접합체 패드가 중첩되는 부분(L1)의 비율(L1/L0=0.1~0.3)을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따른 면역 크로마토그래피를 이용한 신속 진단키트에 사용되는 상부 케이스의 한 예를 도시한 것이다.
도 4는 본 발명에 따른 면역 크로마토그래피를 이용한 신속 진단키트에 사용되는 하부 케이스의 한 예를 도시한 것이다.
이하 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명에서 용어 "면역 크로마토그래피"는 항원-항체반응에 기초한 면역반응 원리와 다공성 매질을 통하여 모세관 현상에 의해 이동상(mobile phase)과 함께 분석물질을 포함하는 검체가 이동하는 크로마토그래피 원리를 결합시킨 분석방법이다. 간략히 살펴보면, 다공성 막(membrane)에 분석하고자 하는 항체 또는 항원을 미리 분주시켜 고정하고 막의 일 말단으로부터 상기 고정시켜 놓은 항체 또는 항원을 향해 검체를 전개시켜 혈액 중의 항원 또는 항체와의 반응을 관찰하는 것이다.
본원에서 용어 "검체"는 분석물질을 포함하는 분석대상 화합물 또는 조성물을 가리키며, 본 발명에서 사용될 수 있는 시료는 전개용 매질을 이동할 수 있어야 하므로 액체상 또는 액체와 유사한 유동성 있는 물질이다. 예컨대, 상기 검체는 전혈, 혈장 및 혈청과 같은 혈액 시료이거나 비강이나 인후 등에서 채취한 분비물일 수 있다.
본 발명에서 용어 "분석물질"은 검체 중 분석의 대상이 되는 물질로서, 하나 이상의 에피토프(epitope) 또는 부착 부위(binding site) 또는 리간드(ligand)를 갖는, 검출 또는 측정되는 화합물 또는 조성물을 의미한다. 분석물질은 항체, 항원, 핵산 압타머(nucleic acid aptamer), 합텐(hapten), 항원 단백질, DNA, DNA 결합성 단백질(DNA-binding protein), SARS-CoV-2 바이러스, 호르몬, 종양 특이적 마커(tumor-specific marker) 및 조직 특이적 마커(tissue-specific marker)를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 예컨대, 분석물질은 SARS-CoV-2 IgG 및 SARS-CoV-2 IgM과 같은 SARS-CoV-2 항체일 수 있다.
면역크로마토그래피는 매질을 따라 분석물질을 포함하는 이동상이 이동하는 크로마토그래피의 원리를 이용한다. 따라서, 면역크로마토그래피용 스트립을 이용한 면역분석을 위해서는 분석물질을 포함하는 검체를 스트립을 따라 이동시키기 위한 이동상을 필요로 한다. 이에 따라, 본 발명의 면역분석용 키트는 완충액을 추가로 포함할 수 있다. 상기 완충액은 면역크로마토그래피용 스트립을 따라 검체를 이동시키는 이동상으로서 작용할 뿐만 아니라, 접합체를 용해시키는 용매로 작용할 수 있으며, 필요에 따라서는 검체를 희석시키기 위한 희석액으로서의 역할도 겸할 수 있다. 또한, 전혈을 검체로 사용할 경우 전혈분석을 위해 적혈구 등의 혈구성분을 용해(lysis)시키기 위한 성분을 추가로 포함할 수 있다. 상기 완충액으로는 10 mM 내지 1 M 농도의 인산염 완충액(phosphate buffered solution; PBS), 비이온성 또는 양쪽성 계면활성제 또는 이들의 혼합물 등 통상의 완충액을 제한없이 사용할 수 있으며, 항원-항체 반응 등 원하는 반응의 종류에 따라 적절히 선택될 수 있다.
본 발명은
(a) 검체 투입구 및 결과 확인창이 구비된 상부 케이스;
(b) 상기 상부 케이스에 대응하여 조립되도록 구비된 하부 케이스; 및
(c) 검체 패드(sample pad), 표지물질을 포함하는 접합체 패드(conjugate pad), 멤브레인(membrane) 및 흡수 패드(absorption pad)를 순서대로 포함하는 스트립
을 포함하는, 면역 크로마토그래피를 이용한 신속 진단키트로서,
상기 검체 패드와 접합체 패드 사이에 중간 패드(intermediate pad)가 배치되며, 중간 패드의 한쪽 말단은 검체 패드와 중첩되고, 중간 패드의 다른 말단은 접합체 패드와 중첩되어 있는, 면역 크로마토그래피를 이용한 신속 진단키트를 제공한다.
상기 검체 패드는 검체와 검체 희석용액이 주입되는 곳으로 전혈의 경우 이곳에서 적혈구 분리 작용이 일어난다. 검체 패드는 분석이 행해질 검체를 수용하여 함유하기에 충분한 기공성(porosity)을 갖는 물질로 구성되며 지지대 상에 배치된다. 검체 패드는 임의의 적합한 다공성 흡수 물질로서 구성될 수 있다. 이러한 물질로서는 섬유성 종이, 종이와 같은 셀룰로스 물질로 된 미세 기공 멤브레인, 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 유도체, 니트로셀룰로스, 유리 섬유, 천연 발생 면(cotton), 나일론과 같은 직물 또는 다공성 겔 등이 있지만 이로만 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 신속 진단키트를 구성하는 스트립에서 검체 패드와 접합체 패드 사이에 중간 패드가 배치되며 중간 패드의 한쪽 말단은 검체 패드와 중첩되고, 중간 패드의 다른 말단은 접합체 패드와 중첩된다.
스트립을 제조함에 있어 상업적인 규모의 대량 생산에 사용가능한 소재의 종류는 제한적이고, 해당의 소재가 낮은 함수량을 가지는 경우 크로마토그래피 전개의 조절에 한계가 발생하는 문제가 있다. 본 발명에 따른 신속 면역진단키트는 검체 패드와 접합체 패드 사이에 중간 패드를 삽입하는 것에 의해 함수량을 증가시켜 샘플이 접합체와 만나는 용적을 증가시킴으로써 항원-항체 반응을 충분히 일어날 수 있도록 하여 검사 결과를 향상시킬 수 있다. 중간패드는 폴리에틸렌, 니트로셀룰로스-유리섬유 혼합체 등으로 제조할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
한편, 검체가 혈액인 경우, 전혈, 혈장 및 혈청은 매질상 유동속도가 서로 상이하여 검체가 접합체 패드에 머무르는 시간 역시 검체의 종류에 따라 달라지게 된다. 또한, 비강이나 인후에서 채취한 분비물을 검체로 하는 경우 사람에 따라 분비물의 점도가 상이하므로, 면역진단키트에 검체가 유동하는 속도가 달라지게 된다. 이처럼 검체마다 유동속도의 차이로 인해 면역 진단 키트의 성능을 일정하게 유지하기가 쉽지 않다. 이와 같이 검체가 접합체와 만나는 속도를 조절하지 않으면 검사 결과가 위음성으로 나타나는 경우가 증가하는 문제점이 있다.
이를 해결하기 위해 본 발명에서는 검체의 종류에 따른 유동성의 차이를 최소화하기 위해 적절한 흡수 용량의 확보가 필요하며 중간 패드의 길이를 조절하는 것에 의해 검체의 유동 속도를 조절함으로써 검체가 접합체와 만나는 속도가 제어 가능하게 되어 검사결과가 위음성으로 나올 가능성을 줄이고 면역 진단 키트의 양산 품질을 균일하게 유지할 수 있도록 한다.
도 2는 본 발명에 따른 신속 진단키트를 구성하는 스트립에서 검체 패드와 중간 패드가 중첩되는 부분(L2)과 중간 패드와 접합체 패드가 중첩되는 부분(L1)을 나타낸 것이다. 검체 패드와 중간 패드가 중첩되는 부분의 길이(L2) 및 중간 패드와 접합체 패드가 중첩되는 부분의 길이(L1)를 각각 중간 패드 전체 길이(L0)에 대해 0.1 내지 0.3의 비율을 조절하는 경우 발색도가 향상되었다.
L1/L0=0.1~0.3
L2/L0=0.1~0.3
L0: 중간 패드의 전체 길이
L1: 중간 패드와 접합체 패드가 중첩되는 부분의 길이
L2: 검체 패드와 중간체 패드가 중첩되는 부분의 길이
본 발명에 따른 신속 진단키트를 구성하는 스트립에서는 접합체 패드가 중간 패드와 멤브레인 사이에 배치되어 있다. 접합체 패드 내에는 확산 가능하게 부착된 접합체(conjugate)가 그 내에 스며들어 있으며, 접합체는 분석물질에 특이적으로 부착되는 리간드와 표지물질을 포함한다.
본 발명에서는 항원-항체 반응을 육안으로 또는 센서를 이용하여 용이하게 확인할 수 있도록 하기 위하여 표지물질을 이용한다. 또한 이러한 표지물질이 분석하고자 하는 분석물질과 결합할 수 있도록 분석물질에 특이적으로 결합할 수 있는 리간드를 표지물질에 연결시켜 이용할 수 있다. 본 발명의 용어 "접합체(conjugate)"는 상기 표지물질과 리간드를 연결시킨 결합체를 의미한다. 상기 표지물질과 리간드는 물리적 또는 화학적으로 연결시킬 수 있다. 즉, 표지물질과 리간드가 수동 흡착(passive adsorption)에 의해 연결되도록 할 수 있고, 반응성 그룹을 가지도록 표지물질을 개질시켜 리간드와 공유결합으로 연결되도록 할 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 상기 표지물질과 리간드의 연결은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 용어 "표지물질"은 육안 또는 센서를 이용하여 감지할 수 있는 신호를 발생시키는 물질을 의미한다. 상기 표지물질로는 라텍스 입자, 금 입자, 유색 폴리스티렌 미세입자, 효소, 형광성 염료, 전도성 고분자, 또는 자성입자 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한 상기 신호는 발광 등과 같이 표지물질의 내재적 특성에 의해 자체적으로 발생할 수 있는 것이거나, 형광 등과 같이 외부의 자극에 의해 발생하는 것일 수 있다. 상기 표지물질의 한 예로서 금 나노 입자, 발색 효소 또는 형광물질을 사용할 수 있다.
본 발명의 용어 "리간드"는 서로 특이적으로 결합하는 물질을 의미한다. 예를 들어, 항원에 대해 특이적으로 결합하는 항체, 항체에 대해 특이적으로 결합하는 항원, 특정 수용체에 특이적으로 결합하는 리간드 등이 서로 리간드로 작용한다. 이외에도 본 발명에서 리간드는 상기 정의된 특성을 나타내는 물질이면 제한없이 사용될 수 있다. 본 명세서 전반에서 사용된 리간드의 의미는 특정 수용체에 특이적으로 결합하는 리간드라고 구체화하여 표기되지 않는 한 상기 정의된 바와 같이 서로 특이적으로 결합하는 물질을 의미한다.
상기 접합체는 표지물질과 리간드를 각각 기지농도의 용액으로 제조하여 혼합시킨 후 일정시간 반응하도록 하여 제조할 수 있다. 이때, 각각의 용액의 농도 및 혼합비율은 표지물질과 리간드의 결합비를 고려하여 결정할 수 있다. 상기 표지물질과 리간드의 결합은 하나의 표지물질에 하나의 리간드가 결합하는 경우, 하나의 표지물질에 복수개의 리간드가 결합하는 경우, 또는 복수개의 표지물질이 하나의 리간드에 결합하는 경우일 수 있다. 구체적인 결합비는 중요하지 않으나, 바람직한 양태는 일정한 비율을 유지하는 것일 수 있다. 상기 결합비는 표지물질과 리간드의 종류에 따라 변할 수 있으며, 이들의 상대적인 크기 및 결합자리의 갯수 등을 고려하여 예측될 수 있다.
상기한 바와 같이 각각 기지농도의 표지물질과 리간드를 혼합하여 반응시킴으로서 기지농도의 접합체 용액을 얻을 수 있다. 상기 접합체 용액은 일정 농도의 접합체 분자가 용액 상에 균일하게 분산되어 있는 분산액의 형태이다.
상기 접합체 분산액은 내부대조군(internal control)으로 이용할 수 있도록 신호검출을 위한 표지물질 및 대조선에 고정된 리포터 분자와 반응하는 리간드를 포함하는 또 다른 접합체 분자를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 추가적인 접합체는 위에서 언급한 접합체 제조방법과 동일한 방법에 의하여 균일한 분산액의 형태로 제조되어 상기 접합체 용액에 혼합될 수 있다. 상기 추가적인 접합체 분자에 이용되는 표지물질은 상기한 접합체에 이용된 것과 동일 또는 상이한 것일 수 있다.
본 발명에 따른 신속 진단키트를 구성하는 스트립은 검체 내 분석물질을 포획하기 위한 검사선이 형성된 다공성 멤브레인 패드 및 상기 다공성 멤브레인 패드의 일 말단에 검체 이송을 위한 구동력을 제공하는 흡수 패드를 구비할 수 있다. 상기 흡수 패드는 다공성 멤브레인 패드에 일부 중첩되어 위치할 수 있다. 상기 멤브레인으로는 니트로셀룰로스 멤브레인(nitrocellulose membrane), 유리섬유(glass fiber) 멤브레인, 폴리에테르술폰(polyethersulfone; PES) 멤브레인, 셀룰로스(cellulose) 멤브레인, 나일론(nylon) 멤브레인 및 이들의 조합을 이용할 수 있으며, 바람직하게는 5 내지 15 μm의 기공을 가지는 니트로셀룰로스 멤브레인이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 흡수 패드는 과량의 검체 또는 완충액을 흡수할 수 있는 재질로 구성될 수 있다. 상기 흡수 패드는 과량의 검체 또는 검체 전개액을 흡수하여 제거함으로써 연속적인 유체 이동을 유도하며, 본 발명에서 제공하는 키트의 검사 결과를 교란시키지 않도록 하는 역할을 수행한다. 상기 흡수 패드의 재질은 특별히 이에 제한되지 않으나, 바람직하게는 면, 액체 흡수성 겔 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 신속 진단키트를 구성하는 스트립은 추가적으로 하부에 고체 지지대(backing card)를 포함하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 지지대로는 플라스틱 재질의 지지대를 이용할 수 있으며, 상기 고체 지지대 상에 스트립을 부착하여 제조함으로 내구성을 높일 수 있고, 취급 및 보관을 용이하게 할 수 있다. 또한, 추가적인 외부 케이스 장착을 용이하게 할 수 있다. 상기 고체 지지대로 사용될 수 있는 플라스틱 재질로는 폴리프로필렌(polypropylene) 필름, 폴리에스테르(polyester) 필름, 폴리카보네이트(polycarbonate) 필름, 아크릴(acrylic) 필름 등이 이용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 신속 진단키트를 구성하는 스트립은 추가적으로 케이스 내에 고정될 수 있다. 하부 케이스의 내부에는 상기 면역크로마토그래피용 스트립을 적절한 위치에 배치시키고 고정 또는 압착시키기 위한 다수의 가이드 및/또는 스트립 지지부가 구비될 수 있다. 선택적으로 하부 케이스에 구비된 가이드 및 스트립 지지부에 대응되는 위치에 가이드 및 스트립 지지부가 상부 케이스에도 구비된 것일 수 있다. 즉, 상기 가이드 및/또는 스트립 지지부는 필요에 따라 하부 케이스에 형성되거나, 또는 상부 케이스 및 하부 케이스 모두에 형성될 수 있다. 또한, 상부 케이스에는 검체 투입구 및 검사선에 상응하는 위치에 표지물질로부터의 신호를 검출하기 위한 결과 확인창을 구비할 수 있다. 상기 검체 투입구는 다공성 멤브레인의 일 말단에 즉, 검사선을 기준으로 흡수 패드가 위치한 반대편 말단에 검사선과 검체가 멤브레인을 따라 전개될 수 있도록 충분히 이격된 지점에 홀 또는 슬릿 등의 형태로 형성될 수 있다. 상기 결과 확인창은 다공성 멤브레인 상에 검사선이 위치한 지점 및/또는 경우에 따라서 추가적으로 대조선이 형성되어 있는 경우 대조선까지 포함하여 외부로부터 육안으로 또는 센서를 통해 식별 가능하기에 충분한 크기로 형성될 수 있다. 상기 검사선 및/또는 대조선을 확인할 수 있는 한 그 크기 및 모양은 제한없이 형성될 수 있다.
상기 상부 및 하부 케이스는 통상의 플라스틱 소재를 이용하여 제조될 수 있으며, 예를 들어 폴리카보네이트, 아크릴로니트릴부타디엔스티렌(acrylonitrile butadiene styrene; ABS) 등의 소재가 이용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 상부 및 하부 케이스는 별도로 제작하여 결합 홈, 결합 돌기 등을 구비하여 통상의 수단으로 결합될 수 있고, 경우에 따라서는 일체형으로 제조될 수 있다.
본 발명은 한 구현예로서, 상부 케이스 또는 하부 케이스의 안쪽에 배치된 하나 이상의 리브(rib)를 추가로 포함하는, 면역 크로마토그래피를 이용한 신속 진단키트를 제공한다. 하나 이상의 리브는 서로 이격되어 나란히 배치되거나(도 3), 서로 수직으로 교차할 수 있다. 상기 하나 이상의 리브는 중간 패드 및/또는 접합체 패드를 눌러줄 수 있다. 예컨대, 상기 하나 이상의 리브는 검체의 진행 방향을 기준으로 중간 패드의 상류 부분 및/또는 접합체 패드의 하류 부분을 눌러줄 수 있다.
검체 속에 포함된 분석물질은 접합체 패드에서 접합체와 반응하게 되는데, 이때 검체가 접합체 패드에 머무르는 시간이 면역 진단 키트의 성능을 결정하는 주요 인자 중 하나이다. 본 발명에서는 신속 진단키트의 상부 케이스 또는 하부 케이스에 리브를 배치하여 리브가 중간 패드 및/또는 접합체 패드를 눌러주도록 함으로써 접합체 패드 상에서 분석물질이 접합체와 반응할 수 있는 시간을 충분히 확보하게 하여 면역 진단 키트의 정확도를 높일 수 있다. 리브는 압착에 의해 검체의 흐름을 제어하는 역할을 하므로, 오버플로우 현상을 방지하는 효과도 있다.
[실시예]
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 하며, 이들 실시예는 본 발명의 예시를 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 금 나노입자-항체 접합체의 합성
금 나노입자 콜로이드 용액(BBInternational, 20 nm) 1 mL에 0.1 M의 붕산 완충액(Borate buffer)(pH 8.5) 0.1 mL를 넣고, 1 mg/mL의 제2 항-SARS-CoV-2 IgG 항체 10 μL를 넣어 30분간 반응시켰다. 상기 반응 후 1%(w/v)의 BSA(Bovine serum albumin, Sigma)를 인산완충식염수(Phosphate buffered saline: PBS)에 녹인 용액을 0.1 mL를 첨가하여 15분간 상온에서 반응시켰다. 상기 반응 후, 10,000 rpm, 4℃에서 20분간 원심분리하여 3차례에 걸쳐 10 mM의 PBS에 1 mg/mL 농도로 녹인 BSA(Bovine serum albumin, Sigma) 용액 1 mL을 넣어 정제 후 회수하여 금 나노입자-항체 접합체를 합성하였다.
실시예 2: 면역 크로마토그래피용 스트립의 제조
4 x 25 mm2 멤브레인에 제1 항-SARS-CoV-2 IgG 항체를 포획항체로 0.4 μg을 분주하고 건조하여 코팅한 다음, 1 OD(Optical density; 광학밀도) 금 나노입자 10 mL에 제2 항-SARS-CoV-2 IgG 항체 400 ng를 접합한 접합체 용액 5 μL를 4 x 10 mm2 접합체 패드에 함침하고 건조하였다.
실시예 3: 검체 패드와 중간 패드의 중첩 비율 및 중간 패드와 접합체 패드의 중첩 비율에 따른 진단키트의 발색 수준 평가
4x4 mm2, 4x6 mm2, 4x8 mm2 및 4x10 mm2(L0=4/6/8/10mm)로 제작한 중간 패드를 검체 패드와의 중첩 비율(L2/L0)과 접합체 패드와의 중첩 비율(L1/L0)을 0.05에서 0.45까지 0.05 단위로 배치한 스트립을 각각 제작한 후, 열처리 불화화된 SARS-CoV-2 바이러스를 10,000 TCID50/mL로 전개액에 희석하여 15분간 전개시킨 다음, 발색도 기준표(표 1)를 이용하여 발색 수준을 평가하였다. 발색 평가 결과를 아래 표 2에 나타내었다.
Figure 112020126732197-pat00001
검체 패드와 중간 패드의 중첩 비율(L2/L0) 및 중간 패드와 접합체 패드의 중첩 비율(L1/L0)에 따른 진단키트의 발색 수준 평가 결과
L0= 4 mm L1/L0
0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 0.45
L2/L0 0.05 3 5 6 6 5 5 3 2 2
0.10 5 7 8 8 7 7 5 4 4
0.15 6 8 9 9 8 7 6 5 4
0.20 6 8 9 9 8 7 6 5 4
0.25 6 8 9 9 8 8 6 5 3
0.30 6 8 9 9 8 7 6 5 4
0.35 5 7 8 8 7 7 5 4 4
0.40 3 5 6 6 5 5 3 2 2
0.45 2 4 5 5 4 4 2 1 1
L0= 6 mm L1/L0
0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 0.45
L2/L0 0.05 4 6 7 7 6 6 4 3 3
0.10 6 8 9 9 8 8 6 5 5
0.15 7 9 10 10 9 8 7 6 5
0.20 7 9 10 10 9 8 7 6 6
0.25 7 9 10 10 9 9 7 6 6
0.30 7 9 10 10 9 8 7 6 5
0.35 6 8 9 9 8 8 6 5 5
0.40 4 6 7 7 6 6 4 3 3
0.45 3 5 6 6 5 5 3 2 2
L0= 8 mm L1/L0
0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 0.45
L2/L0 0.05 5 7 8 8 7 7 5 4 4
0.10 7 9 10 10 9 9 7 6 6
0.15 8 10 11 11 10 10 8 7 7
0.20 8 10 11 11 10 10 8 7 7
0.25 8 10 11 11 10 10 8 7 7
0.30 8 10 11 11 10 10 8 7 6
0.35 7 9 10 10 9 9 7 6 6
0.40 5 7 8 8 7 7 5 4 4
0.45 4 6 7 7 6 6 4 3 3
L0= 10 mm L1/L0
0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 0.45
L2/L0 0.05 5 7 8 8 7 7 5 4 4
0.10 7 9 10 10 9 9 7 6 6
0.15 8 10 11 11 10 10 8 7 7
0.20 9 10 11 12 11 10 9 8 7
0.25 8 10 11 11 10 10 9 8 7
0.30 8 10 11 11 10 10 8 7 7
0.35 7 9 10 10 9 9 7 6 6
0.40 5 7 8 8 7 7 5 4 4
0.45 4 6 7 7 6 6 4 3 3
　
상기 실험 결과로부터 상위　20%의 높은 발색 수준을 보이는 검체 패드와 중간 패드의 중첩 비율 및 중간 패드와 접합체 패드의 중첩 비율은 각각 0.1　내지　0.3의 범위이며,　해당 비율의 조절 및　중간 패드의 길이(L0) 조절에 의해 진단키트의 발색 수준을 원하는 발색 신호값으로 조정 가능하다.
1: 검체 패드
2: 중간 패드
3: 접합체 패드
4: 멤브레인
5: 제1 검사선
6: 제2 검사선
7: 대조선
8: 흡수 패드
9: 지지대
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (11)

  1. (a) 검체 투입구 및 결과 확인창이 구비된 상부 케이스;
    (b) 상기 상부 케이스에 대응하여 조립되도록 구비된 하부 케이스; 및
    (c) 검체 패드(sample pad), 표지물질을 포함하는 접합체 패드(conjugate pad), 멤브레인(membrane) 및 흡수 패드(absorption pad)를 순서대로 포함하는 스트립
    을 포함하는, 면역 크로마토그래피를 이용한 분석물질을 포함하는 검체의 신속 진단키트로서,
    상기 검체 패드와 접합체 패드 사이에 중간 패드(intermediate pad)가 배치되며, 중간 패드의 한쪽 말단은 검체 패드와 중첩되고, 중간 패드의 다른 말단은 접합체 패드와 중첩되어 있으며, 검체 패드와 중간 패드가 중첩되는 부분의 길이 및 중간 패드와 접합체 패드가 중첩되는 부분의 길이가 각각 중간 패드의 전체 길이에 대해 0.1 내지 0.3의 비율 내인, 면역크로마토그래피를 이용한 신속 진단키트.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    검체 패드와 중간 패드가 중첩되는 부분의 길이 및 중간 패드와 접합체 패드가 중첩되는 부분의 길이를 각각 중간 패드의 전체 길이에 대해 0.1 내지 0.3의 비율로 조절하는 것에 의해, 결과 확인창을 통해 육안으로 또는 센서로 발색 신호값을 읽을 수 있도록 구성된, 면역 크로마토그래피를 이용한 신속 진단키트.
  4. 제1항에 있어서,
    상부 케이스 또는 하부 케이스의 안쪽에 배치된 하나 이상의 리브(rib)를 추가로 포함하는, 면역 크로마토그래피를 이용한 신속 진단키트.
  5. 제4항에 있어서,
    하나 이상의 리브가 중간 패드 및/또는 접합체 패드를 눌러 주는, 면역 크로마토그래피를 이용한 신속 진단키트.
  6. 제5항에 있어서,
    하나 이상의 리브가 검체의 진행 방향을 기준으로 중간 패드의 상류 부분 및/또는 접합체 패드의 하류 부분을 눌러 주는, 면역 크로마토그래피를 이용한 신속 진단키트.
  7. 제4항에 있어서,
    하나 이상의 리브를 통해 스트립 내에서 검체의 흐름이 조절되어 오버플로우(overflow) 현상이 방지되는, 면역 크로마토그래피를 이용한 신속 진단키트.
  8. 제1항에 있어서,
    표지물질로 금 나노 입자, 발색 효소 또는 형광물질을 이용하는, 면역 크로마토그래피를 이용한 신속 진단키트.
  9. 제1항에 있어서,
    중간 패드가 폴리에틸렌 또는 니트로셀룰로스-유리섬유 혼합체로 구성되는 것인, 면역 크로마토그래피를 이용한 신속 진단키트.
  10. 제1항에 있어서,
    분석물질이 항체, 항원, 핵산 압타머(nucleic acid aptamer), 합텐(hapten), 항원 단백질, DNA, DNA 결합성 단백질(DNA-binding protein), SARS-CoV-2 바이러스, 호르몬, 종양 특이적 마커(tumor-specific marker) 및 조직 특이적 마커(tissue-specific marker)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인, 면역 크로마토그래피를 이용한 신속 진단키트.
  11. 제1항에 있어서,
    멤브레인이 검사선 및 대조선을 구비하고 있는, 면역 크로마토그래피를 이용한 신속 진단키트.

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