KR102524408B1 - 아모디아퀸 및 아르테수네이트계 약물을 유효성분으로 함유하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (a) 아모디아퀸(amodiaquine) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 아르테수네이트(artesunate)계 약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 PPAR-γ 및 PPAR-α를 모두 활성화시키는 아모디아퀸 및 SIRT-1을 활성화시키는 아르테수네이트계 약물을 유효성분으로 함유하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
최근 30여년 식생활의 서구화로 인해 가공식품과 동물성식품의 섭취 증가와 식물성식품 섭취 감소로 인한 환경 변화와 고령화로 인하여 당뇨, 동맥경화 및 암 등의 만성 퇴행성 질환 발병과 그에 따른 사망이 크게 증가하고 있다. 당대사성 질환은 고지방 및 고당질 식사에 의한 체내 에너지 대사의 불균형은 비만을 초래하고 인슐린 저항성과 대사성 염증을 유도하여 지질대사 이상 및 제2형 당뇨병 등 퇴행성 질환을 일으키고 있다. 당뇨병이란 췌장의 베타 세포에서 분비되는 당(glucose) 조절 호르몬인 인슐린이 체내에서 요구하는 양을 생성해내지 못하거나 인슐린이 세포에 제대로 작용하지 못하여 혈액 속의 포도당이 에너지로 이용되지 않고 혈액 속에 쌓여 고혈당을 유발하며 요 중에 당이 검출되는 증상을 말한다. 일반적으로 당뇨병은 치료를 위하여 인슐린이 필수적으로 요구되느냐의 여부에 따라 인슐린 의존형 당뇨병(제1형 당뇨병)과 인슐린 비의존형 당뇨병(제2형 당뇨병)으로 구분된다. 제2형 당뇨병은 인슐린 비의존성 당뇨로써, 인슐린 저항성으로 인해 인슐린 작용이 충분하지 못하거나 인슐린이 상대적으로 부족하여 발병하게 되는데, 전체 당뇨병 환자의 90%가 제2형 당뇨에 속하며, 주로 30대 이후에 발병하므로 성인형 당뇨병이라고도 한다.
당뇨가 오래 지속되면 체내 포도당의 흡수가 정상적으로 일어나지 않기 때문에 당질대사 및 지질대사 그리고 단백질 대사의 이상을 초래하여 고인슐린혈증, 신경 합병증, 당뇨성 망막증(비증식성 망막증, 증식성 망막증, 당뇨성 백내장), 신부전증, 성기능 장애, 피부질환(알레르기), 고혈압, 동맥 경화증, 뇌졸증(중풍), 심장병(심근경색증, 협심증, 심장마비), 괴저와 같은 여러 당뇨 합병증이 발병하게 된다. 따라서, 제2형 당뇨병의 다양한 원인과 병인을 이해하고 개선방안을 마련하기 위해 국내외적으로 포도당의 이송 및 대사과정, 인슐린 신호전달 체계 등에 관한 연구가 활발히 이루어지고 있으나, 아직까지 근원적으로 치료할 수 있는 약물을 개발하지 못하고 있는 실정이다.
현재 알려진 제2형 당뇨병 치료제는 크게 4가지로 분류할 수 있는데, 인슐린의 분비를 유도하는 설포닐우레아(sulfonylureas)계 약물, 근육세포로 당을 이동시키고 간에서 당의 합성을 억제하는 효과를 나타내는 비구아니드(biguanides)계, 소장에서 포도당을 만드는 효소를 억제시키는 알파-글루코시다제(α-glucosidase) 저해제, 지방세포 분화에 관계되는 PPAR(Peroxisome proliferator-activated receptors)-γ를 활성화시키는 티아졸리디온(TZD, thiazolidinedione)계 약물 등이 있다. 그러나 이러한 경구용 혈당 강하제 약물은 저혈당증 유발(설포닐우레아계 약물), 신장독성(비구아니드계 약물), 유산증(비구아니드계 약물), 설사와 배탈(알파-글루코시다제 저해제) 등 많은 부작용을 수반한다.
한편, 페록시좀(Peroxisome)은 이러한 대상 기능 이상의 원인이 되는 세포 내 소기관 중 하나로서, 산소, 포도당, 지질, 및 호르몬의 대사에 있어 중요한 역할을 하며, 세포 증식 및 분화의 조절, 염증 매개체들의 조절에도 폭 넓게 영향을 미친다. 또한 페록시좀은 지질대사와 포도당 대사를 통하여 인슐린 감수성뿐만 아니라 세포막과 비만세포의 형성에 영향을 주고, 산화적 스트레스에 영향을 주어 노화 및 종양 발생에 있어서 중요한 역할을 한다. 페록시좀 증식체 활성화 수용체(Peroxisome proliferator-activated receptors: PPAR)는 리간드(Lignad) 결합에 의해 유전자 발현을 조절하는 핵 수용체중 하나로써, 여러 가지 지방산이 내인성 리간드로 작용한다. 현재 밝혀진 PPAR은 페록시좀 증식체 활성화 수용체 알파(PPAR-α), 페록시좀 증식체 활성화 수용체 베타/델타(PPAR-β/δ), 및 페록시좀 증식체 활성화 수용체 감마(PPAR-γ)가 있다.
PPAR-γ는 지방 조직에서 가장 많이 발견되고, 그 밖에 혈관 내피, 대식세포, 및 췌장의 β세포에서 발견되며, 지방세포의 분화를 조절하고 전신 지질 항상성에 결정적인 역할을 한다. PPAR-γ의 전체적 또는 부분적 활성화 화합물은 제2형 당뇨병의 치료에 특히 효과적이다. 다만, PPAR-γ 활성화시 부작용으로 발생하는 비만, 이상지질혈증, 심혈관계질환, 지방간 등이 문제된다.
PPAR-α는 주로 혈관벽, 간, 심장, 근육, 신장, 및 갈색 지방조직 등에서 발견되며, 작용제인 피브레이트(fibrate)류와 함께 동맥경화증을 예방하거나 발병을 지연시키고, 지방 산화 촉진을 통한 항비만 작용을 한다.
따라서, PPAR의 작용에 의해 조절되는 각종 질환들의 예방, 개선, 또는 치료를 위하여 PPAR의 활성을 보다 효과적으로 조절할 수 있는 새로운 화합물 발굴에 대한 필요성이 제기되고 있다.
또한, SIRT1은 효모에서 수명연장 효과를 유도하는 것으로 알려진 Sirtuins 단백질의 포유류 동족체로 NAD+ 를 cofactor로 요구하는 히스톤 탈아세틸 효소류에 속한다. 지금까지 동물에서 발견된 Sirtuins로는 SIRT1-7까지 총 7종이 있으며 이들은 작용하는 위치와 기능에서 서로 차이가 있고, 이중 SIRT1은 핵에서 활성화되어 대사, 염증반응, 퇴행성 뇌질환 및 대사질환과 관련 된 다양한 기질의 활성을 조절한다. 간, 지방, 췌장 등 여러 조직에서 SIRT1의 발현 및 활성이 증가되면 PPARγ, FOXO1 등의 전사요소와 UCP1-3의 미토콘드리아의 에너지 대사와 관련된 단백질들의 직접적인 탈아세틸화 혹은 p300, NcoR, PGC1α 등 coregulator의 탈아세틸화에 의한 간접적인 활성 조절로 간에서는 해당작용을 막고 지방조직에서는 지방 축적을 감소시키며 췌장에서는 인슐린감수성을 증가시킬 뿐만 아니라 근육조직에서 에너지 대사를 증진시킴으로써 열 발산에 의한 체중감소를 일으키게 된다. SIRT1 유전자를 과발현 시킨 mouse에 고지방식으로 식사를 줄 경우 보통 mouse 보다 지방으로 인한 염증을 감소시키며 당 내성(glucose tolerance)도 증가하며 또한 지방간 생성도 막아주는 것으로 연구결과가 나타났고 그 이유는 PGC1α의 활성과 염증을 유발하는 cytokine들의 억제로 인한 것으로 보고가 되어져 있다.
본 발명은 (a) 아모디아퀸(amodiaquine) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 아르테수네이트(artesunate)계 약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 (a) 하기 화학식 1로 표시되는 아모디아퀸(amodiaquine) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 하기 화학식 2로 표시되는 아르테수네이트(artesunate)계 약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 2에서 R은 케톤기, 하이드록시기, C1 내지 C6 알콕시기 또는 
이다.
상기 아르테수네이트(artesunate)계 약물은 하기 화학식 3으로 표시되는 아르테수네이트(artesunate), 하기 화학식 4로 표시되는 아르테미시닌(artemisinin), 하기 화학식 5로 표시되는 디하이드로아르테미시닌(dihydroartemisinin), 화학식 6으로 표시되는 아르테메터(artemeter) 또는 화학식 7로 표시되는 아르테모틸(Artemotil)일 수 있다:
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
상기 아모디아퀸(amodiaquine) 및 상기 아르테수네이트(artesunate)계 약물의 몰비는 10:1 내지 1:10일 수 있다.
상기 제2형 당뇨병 예방 또는 치료는 인슐린 저항성 개선 및 포도당 흡수능 촉진을 통한 것일 수 있다.
상기 조성물 내 아모디아퀸(amodiaquine) 및 아르테수네이트(artesunate)계 약물의 농도는 각각 1 μM 내지 25 μM 일 수 있다.
본 발명에 따른 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 (a) 아모디아퀸(amodiaquine) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 아르테수네이트(artesunate)계 약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 것으로, 상기 아모디아퀸은 PPAR-γ 및 PPAR-α를 모두 활성화시킬 수 있고, 상기 아르테수네이트계 약물은 SIRT-1을 활성화시킬 수 있다. 따라서, 상기 아모디아퀸 및 아르테수네이트계 약물을 복합제제로 이용한 경우, 단독제제의 경우에 비해, 인슐린 저항성 개선 및 포도당 흡수능 촉진에 큰 상승 효과를 보이는바, 제2형 당뇨병 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대된다.
도 1(a) 및 도 1(b)는 쥐 유래 근육세포인 C2C12 myotube 세포주에서 아모디아퀸 및 아르테수네이트에 대한 세포 독성 여부를 각각 확인한 그래프이다.
도 2는 팔미트산에 의해 유도된 인슐린 저항성 상태의 쥐 유래 근육세포인 C2C12 myotube 세포주에서 아모디아퀸 및 아르테수네이트의 복합제제가 인슐린 저항성 개선에 효과를 가지는지 여부를 확인한 그래프이다.
도 3은 팔미트산에 의해 유도된 인슐린 저항성 상태의 쥐 유래 근육세포인 C2C12 myotube 세포주에서 아모디아퀸 및 아르테수네이트의 복합제제가 포도당 흡수 촉진에 효과를 가지는지 여부를 확인한 그래프이다.
도 2는 팔미트산에 의해 유도된 인슐린 저항성 상태의 쥐 유래 근육세포인 C2C12 myotube 세포주에서 아모디아퀸 및 아르테수네이트의 복합제제가 인슐린 저항성 개선에 효과를 가지는지 여부를 확인한 그래프이다.
도 3은 팔미트산에 의해 유도된 인슐린 저항성 상태의 쥐 유래 근육세포인 C2C12 myotube 세포주에서 아모디아퀸 및 아르테수네이트의 복합제제가 포도당 흡수 촉진에 효과를 가지는지 여부를 확인한 그래프이다.
본 발명자들은 PPAR-α와 PPAR-γ를 모두 활성화시킬 수 있는 아모디아퀸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 SIRT-1을 활성화시킬 수 있는 아르테수네이트계 약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 혼합한 복합제제의 경우, 단독제제의 경우에 비해, 인슐린 저항성 개선 및 포도당 흡수능 촉진에 큰 상승 효과를 보이는바, 제2형 당뇨병을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
구체적으로, 본 발명의 실시예에서는 근육세포에서 아모디아퀸 및 아르테수네이트에 대한 세포 독성이 없음을 각각 확인하였고(실시예 1 참고), 팔미트산에 의해 유도된 인슐린 저항성 상태의 근육세포에서 아모디아퀸 및 아르테수네이트의 복합제제가 인슐린 저항성 개선에 효과를 가짐을 확인하였으며(실시예 2 참고), 팔미트산에 의해 유도된 인슐린 저항성 상태의 근육세포에서 아모디아퀸 및 아르테수네이트의 복합제제가 포도당 흡수 촉진에 효과를 가짐을 확인하였다(실시예 3 참고).
그 결과, 아모디아퀸 및 아르테수네이트의 복합제제를 처리한 경우, 단독제제를 처리한 경우에 비해, 인슐린 저항성 개선 및 포도당 흡수능 촉진에 큰 상승 효과를 보임을 확인하였다.
따라서, 본 발명은
(a) 하기 화학식 1로 표시되는 아모디아퀸(amodiaquine) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
(b) 하기 화학식 2로 표시되는 아르테수네이트(artesunate)계 약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 2에서 R은 케톤기, 하이드록시기, C1 내지 C6 알콕시기 또는 
이다.
이와 동시에, PPAR-γ 활성화에 따른 부작용으로서, PPAR-α(Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha) 활성화에 반응하는 비만, 이상지질혈증, 심혈관계질환 및 지방간으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 예방 또는 치료하기 위한 것일 수 있다. 이때, 상기 이상지질혈증은 고지혈증(hyperlipidemia), 고중성지방혈증(Hypertriglyceridemia), 및 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
먼저, 상기 아모디아퀸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 PPAR-α와 PPAR-γ를 모두 활성화시킬 수 있는 것으로, 단독제제로 사용하더라도, PPAR-γ(Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma) 활성화에 반응하는 제2형 당뇨병을 예방 또는 치료할 수 있고, 동시에, PPAR-γ 활성화에 따른 부작용으로서, PPAR-α(Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha) 활성화에 반응하는 비만, 이상지질혈증, 심혈관계질환 및 지방간으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 예방 또는 치료할 수 있다.
다음으로, 상기 아르테수네이트계 약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 SIRT-1을 활성화시킬 수 있는 것으로, 구체적으로, 상기 아르테수네이트계 약물은 하기 화학식 3으로 표시되는 아르테수네이트(artesunate), 하기 화학식 4로 표시되는 아르테미시닌(artemisinin), 하기 화학식 5로 표시되는 디하이드로아르테미시닌(dihydroartemisinin), 화학식 6으로 표시되는 아르테메터(artemeter) 또는 화학식 7로 표시되는 아르테모틸(artemotil)일 수 있고, 아르테수네이트(artesunate)인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다:
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
그렇지만, 아모디아퀸 또는 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 단독제제로 사용하거나, 아르테수네이트계 약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 단독제제로 사용하는 경우에, 인슐린 저항성 개선 및 포도당 흡수능 촉진 효과는 미미한 수준에 불과하다. 그러나, 이들에 대한 복합제제의 경우에는 인슐린 저항성 개선 및 포도당 흡수능 촉진에 큰 상승 효과를 보인다.
상기 아모디아퀸 및 상기 아르테수네이트계 약물의 몰비는 10:1 내지 1:10일 수 있고, 2:1 내지 1:2인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이때, 아모디아퀸의 몰비가 너무 작아지게 되면 PPAR-γ 및 PPAR-α를 충분히 활성화시키지 못하는 문제점이 있고, 따라서, PPAR-γ 활성화에 따른 부작용을 발생시키는 문제점이 있으며, 아르테수네이트계 약물의 몰비가 너무 작아지게 되면 SIRT-1을 충분히 활성화시키지 못하는 문제점이 있다.
또한, 상기 조성물 내 아모디아퀸 및 아르테수네이트계 약물의 농도는 각각 1 μM 내지 25 μM일 수 있고, 상기 조성물 내 아모디아퀸의 농도는 1 μM 내지 25 μM이고, 상기 조성물 내 아르테수네이트계 약물의 농도는 1 μM 내지 12.5 μM인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이때, 상기 조성물 내 아모디아퀸 및 아르테수네이트계 약물의 농도가 너무 높아지게 되면, 세포 독성에 따른 문제점이 생긴다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 당뇨병에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
이에, 약학적 조성물로 제조하기 위하여 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제, 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제, 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소, 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 치료효과를 증진시키기 위하여, 바람직하게는 병용되는 약물과 동시에(simultaneous), 별도로(separate), 또는 순차적(sequential)으로 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 투여, 비강 내 투여, 경기관지 투여, 동맥 주사, 정맥 주사, 피하 주사, 근육 주사, 또는 복강 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 일일 투여량은 약 0.0001㎎/㎏ 내지 100mg/kg이고, 바람직하게는 8㎎/㎏ 내지 20㎎/㎏이며, 하루 일회 내지 수회 나누어 투여하는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 약학적 조성물의 일일 투여량이 8㎎/㎏ 내지 20㎎/㎏를 유지하는 경우, PPAR-γ 및 PPAR-α와, SIRT-1을 모두 활성화시킬 수 있으면서도, 세포 독성으로 인한 문제점을 최소화할 수 있는 이점을 가진다.
본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중, 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께, 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.
한편, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 제2형 당뇨병을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 이와 동시에, PPAR-γ 활성화에 따른 부작용으로서, PPAR-α(Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha) 활성화에 반응하는 비만, 이상지질혈증, 심혈관계질환 및 지방간으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐 (mouse), 쥐 (rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다.
나아가, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 포함하는 제2 당뇨병을 예방 또는 치료하기 위한 용도를 제공한다. 이와 동시에, PPAR-γ 활성화에 따른 부작용으로서, PPAR-α(Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha) 활성화에 반응하는 비만, 이상지질혈증, 심혈관계질환 및 지방간으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 예방 또는 치료하기 위한 것일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
하기 실시예에서 사용한 아모디아퀸, 알테수네이트, 인슐린, C2C12 myotube 세포주의 인슐린 저항성 유도를 위한 팔미트산(PA, Palmitic acid)은 Sigma Aldrich에서 구입하였다.
한편, C2C12 myoblast 세포주를 10% Fetal bovine serum(FBS)(Hyclone사)을 함유한 DMEM 배지(Hyclone사)에서 배양하였다. 세포밀도가 약 80~90%가 되었을 때 2% horse serum(Gibco사)을 함유한 DMEM 배지(Hyclone사)로 48시간에 한번씩 6일간 치환하여 C2C12 myoblast 세포주를 C2C12 myotube 세포주로 세포분화를 유도하여 완전히 분화시켰다.
실시예 1. 근육 세포에서 알테수네이트 및 아모디아퀸에 대한 세포 독성 여부 확인
C2C12 myoblast 세포주에서 알테수네이트 및 아모디아퀸에 대한 세포 독성을 나타내는 농도를 확인하기 위하여, Cell Count Kit-8(CCK8) 키트(Dojindo사)를 이용한 세포 활성 실험을 진행하였다. 96 well plate에 10% FBS를 함유한 DMEM 배지에서 배양하였다. 세포밀도가 약 80~90%가 되었을 때, Serum이 포함되어 있지 않은 DMEM 배지로 치환하고 알테수네이트 및 아모디아퀸을 농도별로 처리하였다.
그 결과, 도 1(a)에 나타난 바와 같이, 아모디아퀸은 25μM까지 약 80% 활성을 나타내었고, 도 1(b)에 나타난 바와 같이, 알테수네이트는 12.5μM까지 약 80% 활성을 나타내었다. 따라서, 조성물 내 아모디아퀸의 최적 농도는 25μM 이하이고, 알테수네이트의 최적 농도는 12.5μM인 것으로 볼 수 있다.
실시예 2. 팔미트산에 의해 유도된 인슐린 저항성 상태의 근육 세포에서 알테수네이트 및 아모디아퀸의 복합제제가 인슐린 저항성 개선에 효과를 가지는지 여부 확인(Akt 인산화 정도 측정)
완전히 분화된 C2C12 myotube 세포주에 250mM 팔미트산을 함유한 DMEM 배지와 함께 5 및 10 μM 농도의 아모디아퀸과 5 및 10 μM 농도의 알테수네이트를 16시간 동안 각각 또는 복합으로 처리하였다. 그 후 100nM 인슐린을 15분간 처리하고 웨스턴블로팅을 통해 Akt 인산화 정도를 확인하였다. 이때, 항체는 Cell signaling 사에서 구입하였다.
그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 아모디아퀸 및 알테수네이트를 각각 처리한 군에 비하여, 아모디아퀸 및 알테수네이트를 복합 처리한 군의 경우, Akt 인산화 정도를 크게 증가시켰다. 따라서, 아모디아퀸 및 알테수네이트의 복합제제가 근육 세포에서 인슐린 저항성을 크게 개선하는 효과가 있다고 볼 수 있다.
실시예 3. 팔미트산에 의해 유도된 인슐린 저항성 상태의 근육 세포에서 알테수네이트와 아모디아퀸의 복합제가 포도당 흡수 촉진에 효과를 가지는지 여부 확인
완전히 분화된 C2C12 myotube 세포주에 250mM 팔미트산를 함유한 DMEM 배지와 함께 5 및 10 μM 농도의 아모디아퀸과 5 및 10 μM 농도의 알테수네이트를 16시간 동안 각각 또는 복합으로 처리하였다. 그 후 포도당이 없는 DMEM 배지로 치환하고 5 및 10 μM 농도의 아모디아퀸과 5 및 10 μM 농도의 알테수네이트를 4시간 동안 처리 하였다. 그 후 100nM 인슐린과 200μg/mL 2-NBDG를 30분간 함께 처리하고 PBS로 2회 씻어내 준 후 Glucose uptake cell-based assay kit(Cayman사)에서 제공하는 어세이 버퍼를 100μL 넣고 485/535nm(exitation/emmision)로 측정하였다.
그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, 아모디아퀸 및 알테수네이트를 각각 처리한 군에 비하여, 아모디아퀸 및 알테수네이트를 복합 처리한 군의 경우, 포도당 흡수치를 크게 증가시켰다. 따라서, 아모디아퀸 및 알테수네이트의 복합제제가 근육 세포 내부로 포도당 흡수를 촉진시키는 효과가 있다고 볼 수 있다.
실시예 4. 아모디아퀸 및 알테수네이트의 복합제가 아모디아퀸 및 로지글리타존에 비해 인슐린 저항성 개선에 효과를 가지는지 여부 비교 확인(Akt 인산화 정도 측정)
완전히 분화된 C2C12 myotube 세포에 500mM 팔미트산 들어있는 DMEM 배지와 함께 아모디아퀸 (5, 10μM)과 각각 알테수네이트 (5, 10μM), 로지글리타존 (5, 10μM)를 24시간 동안 복합으로 처리하였다. 그 후 100nM 인슐린을 10분간 처리하고 웨스턴블로팅을 통해 Akt의 인산화 정도를 확인하였다.
그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이, 아모디아퀸 5μM 및 알테수네이트 10μM를 복합 처리한 군이 아모디아퀸 5μM 및 로지글리타존(5μM, 10μM) 를 복합 처리한 군에 비해 Akt의 인산화 정도를 더욱 증가시켰다. 또한, 아모디아퀸 10μM 및 알테수네이트(5, 10μM)를 복합 처리한 군이 아모디아퀸 10μM 및 로지글리타존(5μM, 10μM)를 복합 처리한 군에 비해 Akt의 인산화 정도를 더욱 증가시켰다. 따라서, 아모디아퀸 및 알테수네이트 복합제제가 아모디아퀸 및 로지글리타존 복합제제에 비해 인슐린 저항성을 개선하는 효과가 더 뛰어나다고 볼 수 있다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해되어야 한다.
Claims (5)
- (a) 하기 화학식 1로 표시되는 아모디아퀸(amodiaquine) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
(b) 하기 화학식 3으로 표시되는 아르테수네이트(artesunate) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
,
[화학식 3]
여기서, 상기 아모디아퀸 및 상기 아르테수네이트의 몰비는 2:1 내지 1:2이다.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 제2형 당뇨병 예방 또는 치료는 인슐린 저항성 개선 및 포도당 흡수능 촉진을 통한 것인, 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물 내 아모디아퀸(amodiaquine) 및 아르테수네이트(artesunate)의 농도는 각각 1 μM 내지 25 μM인, 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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| PCT/KR2021/011037 WO2022039523A1 (ko) | 2020-08-19 | 2021-08-19 | 제2형 당뇨병의 예방, 개선 또는 치료를 위한 아모디아퀸 및 아르테수네이트계 약물을 유효성분으로 함유하는 조성물의 용도 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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