KR102512518B1 - 페마피브레이트를 함유하는 의약 - Google Patents
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Abstract
간경변 환자에게 대한 적절한 페마피브레이트에 의한 치료 방법을 제공하는 것. 본 발명은, 간경변 환자에 있어서의 페마피브레이트의 사용에 관한 것이다. 상세하게는, 페마피브레이트에 의한 치료를 필요로 하는 간경변 환자에 대하여, 페마피브레이트를, 간 기능 정상자에게의 투여량보다도 감량해서 투여하는 투여 계획에 관한 것이다.
Description
본 발명은, 페마피브레이트를 함유하는 의약 키트에 관한 것이다.
페마피브레이트(화학명: (2R)-2-[3-({1,3-벤즈옥사졸-2-일[3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노}메틸)페녹시]부탄산) 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물은, PPARα 활성화 작용을 갖는 화합물이며, 지질 이상증 등의 질환의 예방이나 치료에 유용하다는 것이 알려져 있다 (특허문헌 1).
PPARα 활성화 작용을 갖는 다른 화합물로서는, 예를 들어 페노피브레이트 및 베자피브레이트가 알려져 있고, 이들 화합물은 의약품으로서 널리 사용되고 있다. 페노피브레이트의 배설 경로는 신장이라는 것이 보고되어 있지만, 페노피브레이트는 간장애를 악화시키는 경우가 있다는 이유에서, 간장애가 있는 환자에게는 투여가 금지되고, 또한 간기능 검사값의 이상 변동이 나타날 우려가 있다는 이유에서, 간기능 검사에 이상이 있는 환자 또는 간장애의 기왕력이 있는 환자에게는 신중하게 투여할 필요가 있다 (비특허문헌 1). 또한, 베자피브레이트는 주로 신장을 거쳐 뇨 중으로 배설되지만, 혈중 농도가 상승할 우려가 있다는 이유에서, 간장애 또는 그 기왕력이 있는 환자에게는 신중하게 투여할 필요가 있다 (비특허문헌2). 한편, 비특허문헌 3에 보고가 있는 바와 같이, 페마피브레이트는, 페노피브레이트 및 베자피브레이트와 상이하고, 대부분 신장으로부터 배설되지 않기 때문에 신장 장애 환자도 유효하고 또한 안전하게 사용할 수 있는 치료약으로서 기대되고 있는 가운데, 지금까지, 구체적인 대사 경로 및 배설 경로는 밝혀져 있지 않고, 또한, 간장애가 있는 환자에게 페마피브레이트를 투여했을 경우, 구체적으로 약물 노출이 어느 정도 증가할지에 대해서는 기재도 시사도 없다.
"리피딜(등록 상표)정" 첨부 문서. 2017년 2월 개정(제6판)
"베자톨(등록 상표)SR정" 첨부 문서. 2017년 1월 개정(제14판)
메디컬·뷰포인트 Vol.36 No.10, 2015년10월10일
본 발명의 과제는, 간경변 환자에게 대한 적절한 페마피브레이트에 의한 치료 방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 달성하기 위해서, 본 발명자들이 예의 검토를 행한 결과, 페마피브레이트는 페노피브레이트나 베자피브레이트와 대사·배설 경로가 다름에도 불구하고, 간장애 환자에게 페마피브레이트를 투여했을 경우, 간 기능 정상자에게 투여했을 경우에 비하여, 지방간 환자에서는 특기해야 할 페마피브레이트에 대한 노출의 증가는 인정되지 않은 한편, 간경변 환자에서는 약물 노출이 증가하는 것 및 유효하며 안전하게 페마피브레이트에 의한 치료를 행하기 위해서는 투여량을 감소시키는 것이 좋다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은, 이하의 [1] 내지 [37]을 제공한다.
[1] 페마피브레이트에 의한 치료를 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 의약 키트로서,
페마피브레이트, 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약, 및
상기 환자가 간경변 환자인 경우에는 상기 의약을 감량하는 것이 기재된 설명서
를 포함하는, 의약 키트.
[2] 제1항에 있어서, 페마피브레이트에 의한 치료가 고지혈증, 지질이상증, 동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 염증, 비알코올성 지방성 간염, 원발성 담즙성 간경변 및 심장 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 복수의 질환의 치료인 것인, 의약 키트.
[3] 제1항 또는 제2항에 있어서, 페마피브레이트, 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약이 페마피브레이트를 함유하는 의약인 것인, 의약 키트.
[4] 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 경도의 간경변 환자인 경우에는, 상기 의약을 간 기능 정상인에 투여할 경우의 투여량의 1/2 이하로 감량하는 것이 기재된 설명서를 포함하는, 의약 키트.
[5] 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 경도의 간경변 환자인 경우에는, 상기 의약을 페마피브레이트로서 1일당 0.1 mg 내지 0.2 mg 투여하는 것이 기재된 설명서를 포함하는, 의약 키트.
[6] 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 경도의 간경변 환자인 경우에는, 상기 의약을 페마피브레이트로서 1회 0.05 mg을 1일 2회 투여하는 것이 기재된 설명서를 포함하는, 의약 키트.
[7] 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 경도의 간경변 환자인 경우에는, 상기 의약을 페마피브레이트로서 1회 0.1 mg을 1일 2회 투여하는 것이 기재된 설명서를 포함하는, 의약 키트.
[8] 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 중등도의 간경변 환자인 경우에는, 상기 의약을 간 기능 정상인에 투여할 경우의 투여량의 1/4 이하로 감량하는 것이 기재된 설명서를 포함하는, 의약 키트.
[9] 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 중등도의 간경변 환자인 경우에는, 상기 의약을 페마피브레이트로서 1일당 0.05 mg 내지 0.1 mg 투여하는 것이 기재된 설명서를 포함하는, 의약 키트.
[10] 상기 환자가 중등도의 간경변 환자일 경우에는, 상기 의약을, 페마피브레이트로서 1회 0.025mg를 1일 2회 투여하는 것이 기재된 설명서를 포함하는, 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 기재된 의약 키트.
[11] 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 중등도의 간경변 환자인 경우에는, 상기 의약을 페마피브레이트로서 1회 0.05 mg을 1일 2회 투여하는 것이 기재된 설명서를 포함하는, 의약 키트.
[12] 페마피브레이트에 의한 치료를 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 의약 키트로서,
페마피브레이트, 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약, 및
상기 환자가 간경변 환자인 경우에는 필요에 따라 상기 의약의 감량을 고려하는 것이 기재된 설명서
를 포함하는, 의약 키트.
[13] 제12항에 있어서, 페마피브레이트에 의한 치료가 고지혈증, 지질이상증, 동맥 경화증, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 염증, 비알코올성 지방성 간염, 원발성 담즙성 간경변 및 심장 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 복수의 질환의 치료인 것인, 의약 키트.
[14] 제12항 또는 제13항에 있어서, 페마피브레이트, 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약이 페마피브레이트를 함유하는 의약인 것인, 의약 키트.
[15] 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 경도의 간경변 환자인 경우에는, 필요에 따라 상기 의약의 감량을 고려하는 것이 기재된 설명서를 포함하는, 의약 키트.
[16] 페마피브레이트에 의한 치료를 필요로 하는 간경변 환자를 치료하기 위한 약제로서, 페마피브레이트, 이의 염 또는 이들의 용매화물을 포함하고, 간 기능 정상인에게 투여하는 경우의 페마피브레이트 투여량보다 감량하여 투여되는, 약제.
[17] 제16항에 있어서, 페마피브레이트에 의한 치료가 고지혈증, 지질이상증, 동맥 경화증, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 염증, 비알코올성 지방성 간염, 원발성 담즙성 간경변 및 심장 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 복수의 질환의 치료인 것인, 약제.
[18] 제16항 또는 제17항에 있어서, 페마피브레이트를 포함하는, 약제.
[19] 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 경도의 간경변 환자에게, 간 기능 정상인에게 투여하는 경우의 페마피브레이트 투여량의 1/2 이하로 감량하여 투여되는, 약제.
[20] 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 경도의 간경변 환자에게 페마피브레이트로서 1일당 0.1 mg 내지 0.2 mg 투여되는, 약제.
[21] 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 경도의 간경변 환자에게 페마피브레이트로서 1회 0.05 mg이 1일 2회 투여되는, 약제.
[22] 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 경도의 간경변 환자에게 페마피브레이트로서 1회 0.1 mg이 1일 2회 투여되는, 약제.
[23] 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 중등도의 간경변 환자에게, 간 기능 정상인에게 투여하는 경우의 페마피브레이트 투여량의 1/4 이하로 감량하여 투여되는, 약제.
[24] 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 중등도의 간경변 환자에게 페마피브레이트로서 1일당 0.05 mg 내지 0.1 mg 투여되는, 약제.
[25] 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 중등도의 간경변 환자에게 페마피브레이트로서 1회 0.025 mg이 1일 2회 투여되는, 약제.
[26] 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 중등도의 간경변 환자에게 페마피브레이트로서 1회 0.05 mg이 1일 2회 투여되는, 약제.
[27] 간경변 환자에게 페마피브레이트, 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약을 간 기능 정상인에게 투여하는 경우의 페마피브레이트 투여량보다 감량하여 투여하는 것을 포함하는, 페마피브레이트를 이용한 치료 방법.
[28] 제27항에 있어서, 고지혈증, 지질이상증, 동맥 경화증, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 염증, 비알코올성 지방성 간염, 원발성 담즙성 간경변 및 심장 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 복수의 질환을 치료하기 위한 방법인 것인, 치료 방법.
[29] 제27항 또는 제28항에 있어서, 페마피브레이트, 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약이 페마피브레이트를 함유하는 의약인 것인, 치료 방법.
[30] 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 경도의 간경변 환자에게 상기 의약을 간 기능 정상인에게 투여하는 경우의 페마피브레이트 투여량의 1/2 이하로 감량하여 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법.
[31] 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 경도의 간경변 환자에게 상기 의약을 페마피브레이트로서 1일당 0.1 mg 내지 0.2 mg 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법.
[32] 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 경도의 간경변 환자에게 상기 의약을 페마피브레이트로서 1회 0.05 mg을 1일 2회 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법.
[33] 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 경도의 간경변 환자에게 상기 의약을 페마피브레이트로서 1회 0.1 mg을 1일 2회 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법.
[34] 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 중등도의 간경변 환자에게 상기 의약을 간 기능 정상인에게 투여하는 경우의 페마피브레이트 투여량의 1/4 이하로 감량하여 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법.
[35] 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 중등도의 간경변 환자에게 페마피브레이트로서 1일당 0.05 mg 내지 0.1 mg 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법.
[36] 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 중등도의 간경변 환자에게 페마피브레이트로서 1회 0.025 mg을 1일 2회 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법.
[37] 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 중등도의 간경변 환자에게 페마피브레이트로서 1회 0.05 mg을 1일 2회 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법.
본 발명에 따르면, 간경변 환자에 대하여도, 약물 노출을 컨트롤하여 유효하며 안전하게 페마피브레이트에 의한 치료를 행할 수 있다.
제1 양태에 있어서, 본 발명은, 페마피브레이트에 의한 치료를 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 의약 키트로서,
페마피브레이트, 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약, 및
상기 환자가 간경변 환자인 경우에는 상기 의약을 감량하는 것이 기재된 설명서
를 포함하는, 의약 키트를 제공한다.
제2 양태에 있어서, 본 발명은, 페마피브레이트에 의한 치료를 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 의약 키트로서,
페마피브레이트, 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약, 및
상기 환자가 간경변 환자인 경우에는 필요에 따라 상기 의약의 감량을 고려하는 것이 기재된 설명서
를 포함하는, 의약 키트를 제공한다.
제3 양태에 있어서, 본 발명은, 페마피브레이트에 의한 치료를 필요로 하는 간경변 환자를 치료하기 위한 약제로서, 페마피브레이트, 이의 염 또는 이들의 용매화물을 포함하고, 간 기능 정상자에게 투여할 경우의 페마피브레이트의 투여량보다도 감량해서 투여되는, 약제를 제공한다.
제4 양태에 있어서, 본 발명은, 간경변 환자에 대하여, 페마피브레이트, 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약을, 간 기능 정상자에게 투여할 경우의 페마피브레이트의 투여량보다도 감량해서 투여하는 것을 포함하는, 페마피브레이트를 사용한 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에 있어서, 페마피브레이트란, (2R)-2-[3-({1,3-벤즈옥사졸-2-일[3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노}메틸)페녹시]부탄산을 의미하고, 이하의 화학식 (A):
에 의해 표시된다. 당해 화합물은, 예를 들어 특허문헌 1 등에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명의 일 형태에 있어서, 페마피브레이트의 염 또는 용매화물을 사용할 수도 있다. 염 및 용매화물은 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 페마피브레이트의 염으로서는, 약학적으로 허용할 수 있는 것이라면 특별히 제한은 없지만, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염; 암모늄염, 트리알킬아민염 등의 유기 염기염; 염산염, 황산염 등의 무기산염; 아세트산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다. 페마피브레이트 혹은 그의 염의 용매화물로서는, 수화물, 알코올화물(예를 들어 에탄올화물) 등을 들 수 있다.
본 발명의 일 형태에 있어서, 페마피브레이트, 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약은, 다른 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제, 로션제, 연고제, 주사제, 좌제 등의 제형으로 만들 수 있다. 이들의 제제는, 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 일 형태에 있어서, 페마피브레이트, 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약은, 경구 투여 또는 비경구 투여에 의해 투여될 수 있지만, 경구 투여가 바람직하다.
본 명세서에 있어서, "페마피브레이트에 의한 치료를 필요로 하는 환자"란,페마피브레이트, 이의 염 또는 이들의 용매화물을 투여함으로써, 증상이 소실되거나 완화될 가능성이 있는 1개 이상의 질환에 이환되어 있는 환자를 의미한다. 관계되는 질환으로서는, 한정하는 것이 아니지만, 예를 들어 고지혈증, 지질이상증, 동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 염증, 비알콜성 지방성 간염, 원발성 담즙성 간경변 및 심장 질환으로부터 선택되는 1개 또는 복수를 들 수 있다.
간경변은, 장기간에 걸치는 간 조직의 상해에 기초하는 변화이며, 간실질 세포의 감소, 간섬유화와 구조 개축에 의한 혈류 장애, 문맥-대순환 션트 형성 등에 의해, 문맥압 항진, 복수, 간성뇌증, 폐 장애, 심장 장애, 신장 장애, 혈청 나트륨 저하 등이 보여진다. 본 명세서에 있어서, "경도의 간경변"이란, 차일드퍼(Child-Pugh) 분류를 따르면 "A"로 분류되는 간장애도를 나타내는 간경변을 말하고, "중등도의 간경변"란, 차일드퍼 분류를 따르면 "B"로 분류되는 간장애도를 나타내는 간경변을 말한다. 여기서, 차일드퍼 분류란, 표 1에 나타내는 각 항목의 포인트를 가산해서 그 합계점에 의해 간장애의 중증도를 분류하는 방법이며, 합계점이 5 내지 6점의 경우에 "A(경도)", 7 내지 9점의 경우에 "B(중등도)", 10 내지 15점의 경우에 "C(중증)"라고 판정된다.
| 증상·검사값 | 포인트 | ||
| １ | ２ | ３ | |
| 뇌증※ | 없음 | １또는２ | ３또는４ |
| 복수증 | 없음 | 경미 | 중등도 |
| 혈청 빌리루빈(mg/dL) | <2 | 2~3 | >3 |
| 혈청 알부민(g/dL) | >3.5 | 2.8~3.5 | <2.8 |
| 프로트롬빈 활성값(%) | 70< | 40~70 | <40 |
※ 뇌증은 다음의 평가 척도로 평가
당업자라면 신체 소견, 혈액 생화학적 검사 소견, 복수의 혈액 생화학적 검사 소견을 조합한 스코어링 시스템, 엘라스토그래피를 포함한 화상 진단, 복강경하 육안 소견, 간생검 조직 소견을, 적절히 조합하여 환자가 간경변인지 여부의 진단을 할 수 있다. 또한, 당업자라면 상기 차일드퍼 분류에 따라, 환자의 간장애 중증도를 판정할 수 있다.
본 명세서에 있어서, "설명서"란, 의사, 치과 의사, 약사 및/또는 환자용 의약품의 사용에 관한 설명서를 의미하고, 예를 들어 당해 의약품의 용법·용량, 약효 약리, 약물 동태, 부작용, 사용상 주의 등이 기재되어 있는 설명서를 말한다. 설명서로서는, 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 첨부 문서(package insert 또는 product labeling), 인터뷰 폼, 제품 정보(Product Information), 처방 정보(Prescribing Information) 등을 들 수 있다. 본 발명의 일 형태에 있어서, 설명서는, 바람직하게는 첨부 문서이다.
본 명세서에 있어서, "의약을 감량하는 것"이란, 간 기능이 정상적인 환자에 대하여 투여할 경우의 당해 의약의 투여량보다도 저감시키는 것을 의미하고, "투여량"이란, 1일 또는 1회에 투여되는 페마피브레이트로서의 유효 성분의 양을 의미한다.
본 발명의 일 형태에 있어서, 간경변 환자에 대하여 페마피브레이트에 의한 치료를 행할 때에, 간 기능 정상자에게 투여할 경우의 투여량의 3/4 이하, 2/3 이하, 1/2 이하, 1/3 이하 또는 1/4 이하로 감량하여 투여해도 된다. 또한, 본 발명의 일 형태에 있어서, 간경변 환자에 대하여 페마피브레이트에 의한 치료를 행할 때에, 간 기능 정상자에게 투여할 경우의 투여량의 0.9배, 0.8배, 0.75배, 0.7배, 0.6배, 0.5배, 0.4배, 0.3배, 0.25배, 0.2배 또는 0.1배로 감량해서 투여해도 된다.
예를 들어 간 기능 정상자에게 투여할 경우의 투여량의 1/2로 감량해서 투여하기 위해서는, 간 기능 정상자에 대하여 페마피브레이트를 1회 0.1mg 내지 0.2mg를 1일 2회 투여함으로써 치료 효과가 얻어지는 경우에는, 간경변 환자에 대하여는 1회 0.05mg 내지 0.1mg를 1일 2회 투여하면 좋고, 또한, 간 기능 정상자에 대하여 페마피브레이트를 1일당 0.2mg 내지 0.4mg를 투여함으로써 치료 효과가 얻어지는 경우에는, 간경변 환자에 대하여는 1일당 0.1mg 내지 0.2mg를 투여하면 좋다. 마찬가지로, 예를 들어 간 기능 정상자에게 투여할 경우의 투여량의 1/4로 감량해서 투여하기 위해서는, 간 기능 정상자에 대하여 페마피브레이트를 1회 0.1mg 내지 0.2mg를 1일 2회 투여함으로써 치료 효과가 얻어지는 경우에는, 간경변 환자에 대하여는 1회 0.025mg 내지 0.05mg를 1일 2회 투여하면 좋고, 또한, 간 기능 정상자에 대하여 페마피브레이트를 1일 0.2mg 내지 0.4mg를 투여함으로써 치료 효과가 얻어지는 경우에는, 간경변 환자에 대하여는 1일 0.05mg 내지 0.1mg를 투여하면 좋다.
본 발명의 일 형태에 있어서, 차일드퍼 분류 A의 간경변 환자(경도의 간경변 환자)에 대하여 페마피브레이트에 의한 치료를 행하는 경우에는, 페마피브레이트를, 간 기능 정상자에게 투여할 경우의 투여량의 1/2이하로 감량하여 투여한다. 예를 들어 간 기능 정상자에 대하여 페마피브레이트를 1회 0.1mg 내지 0.2mg를 1일 2회 투여함으로써 치료 효과가 얻어지는 경우에는, 차일드퍼 분류 A의 간경변 환자에 대하여는 1회 0.05mg 내지 0.1mg를 1일 2회 투여하면 좋다. 또한, 간 기능 정상자에 대하여 페마피브레이트를 1일 0.2mg 내지 0.4mg를 투여함으로써 치료 효과가 얻어지는 경우에는, 차일드퍼 분류 A의 간경변 환자에 대하여는 1일 0.1mg 내지 0.2mg를 투여하면 좋다.
본 발명의 일 형태에 있어서, 차일드퍼 분류 B의 간경변 환자(중등도의 간경변 환자)에 대하여 페마피브레이트에 의한 치료를 행하는 경우에는, 페마피브레이트를, 간 기능 정상자에게 투여할 경우의 투여량의 1/4 이하로 감량하여 투여한다. 예를 들어 간 기능 정상자에 대하여 페마피브레이트를 1회 0.1mg 내지 0.2mg를 1일 2회 투여함으로써 치료 효과가 얻어지는 경우에는, 차일드퍼 분류 B의 간경변 환자에 대하여는 1회 0.025mg 내지 0.05mg를 1일 2회 투여하면 좋다. 또한, 간 기능 정상자에 대하여 페마피브레이트를 1일 0.2mg 내지 0.4mg를 투여함으로써 치료 효과가 얻어지는 경우에는, 차일드퍼 분류 B의 간경변 환자에 대하여는 1일 0.05mg 내지 0.1mg를 투여하면 좋다.
이하, 실시예로써 본 발명을 또한 상세하게 설명하지만, 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
실시예
실시예 1:간기능 장애자를 대상으로 한 페마피브레이트의 약물 동태 시험 간기능 장애가 페마피브레이트의 약물 동태에 끼치는 영향을 검토하기 위해서, 경도의 간경변 환자, 중등도의 간경변 환자, 지방간 환자 및 간 기능 정상자를 대상으로 한 임상 시험을 실시했다.
1. 피험자
피험자를, 표 2의 기준에 따라서 4군으로 분류했더니, 경도의 간경변 환자군이 8명, 중등도의 간경변 환자군이 6명, 지방간 환자군이 10명 및 간 기능 정상자군이 8명이 되었다.
| 기준 | |
| 경도의 간경변 환자군 | 간경변 진단을 받고 있으며, 또한, 차일드퍼 분류 A로 분류되는 피험자 |
| 중등도의 간경변 환자군 | 간경변 진단을 받고 있으며, 또한, 차일드퍼 분류 B로 분류되는 피험자 |
| 지방간 환자군 | ALT가 45 IU/L 이상이고, 복부 초음파 검사 등의 각종 영상 검사에 의해 지방간의 진단을 확인한 피험자 |
| 간기능 정상자군 | 간 질환의 합병이 없고, AST, ALT, γ-GTP, ALP가 기준값 범위 내이고, 총 빌리루빈이 기준값 범위 내이거나, 총 빌리루빈이 기준값 범위 외에서 체질성 황달이라고 의사가 판단하고, 복부 초음파 검사 등의 각종 영상 검사에 의해 이상이 인정되지 않은 피험자 |
2. 시험 방법
(1) 투여 및 측정
피험자에 대하여, 공복시(10시간 이상의 절식)에 치험약(페마피브레이트) 0.2mg를 단회 경구 투여했다. 치험약 투여 직전, 치험약 투여 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48 시간 후의 총 16 시점에서 채혈을 행하고, 고속 액체 크로마토그래피·탠덤 매스 스펙트로메트리(High-Performance Liquid Chromatography/Tandem Mass Spectrometry:LC-MS-MS법)에 의해, 페마피브레이트 미변화체의 혈장 중 농도를 측정하였다.
(2) 해석
약물 동태를 검토하기 위해서, 페마피브레이트 미변화체의 약물 동태 파라미터(최고 농도(Cmax) 및 무한대 시간까지의 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-t))에 대해서, 간 기능 정상자에게 대한 각 간기능 장애자군의 기하 평균값의 비 및 그 90% 신뢰 구간을 산출해서 평가했다.
3. 결과
페마피브레이트 미변화체의 Cmax 및 AUC0-t 각각에 대해서, 간 기능 정상자군에 대한 각 간기능 장애 환자군의 비를, 표 3에 나타낸다.
| Cmax | AUC0-t | |
| 지방간 환자군 (n=10) |
1.198 [0.819,1.750] |
1.194 [0.836,1.707] |
| 경도의 간경변 환자군 Child-Pugh 분류 A(n=8) |
2.329 [1.561,3.475] |
2.076 [1.425,3.026] |
| 중등도의 간경변 환자군 Child-Pugh 분류 B(n=6） |
3.882 [2.520,5.980] |
4.191 [2.790,6.294] |
Cmax 및 AUC0-t의 기하 평균값에 관해서, 간 기능 정상자군에 대한 간경변 환자군의 비는, 경도의 간경변 환자군(Child-Pugh 분류 A)에서 약 2배, 중등도의 간경변 환자군(Child-Pugh 분류 B)에서 약 4배를 나타냈다. 또한, 지방간 환자군은 간 기능 정상자군의 약 1.2배를 나타냈다. 즉, 간 기능 정상자군과 비교하여 Cmax 및 AUC0-t는, 지방간 환자에서 약간 높은 값이었지만 임상적으로 문제가 될 만한 것은 아니고, 간경변 환자에서는 약물 노출의 증가가 인정되었다. 이상으로부터, 페마피브레이트를 경도의 간경변 환자에게 투여할 때에는 투여량을 1/2로, 중등도의 간경변 환자에게 투여할 때에는 투여량을 1/4로 하는 등, 간경변 환자에게 페마피브레이트를 투여할 때에는 용량을 조정할 필요가 있다고 생각되었다.
본 발명에 따르면, 간경변 환자에 대하여, 유효성과 안전성의 균형이 잡힌, 페마피브레이트에 의한 치료 방법을 제공할 수 있다.
Claims (37)
- 페마피브레이트에 의한 치료를 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 의약 키트로서,
페마피브레이트; 이의 염; 또는 페마피브레이트 또는 이의 염의 용매화물을 함유하는 의약 및
상기 환자가 간경변 환자인 경우에는 상기 의약을 감량하는 것이 기재된 설명서
를 포함하고,
페마피브레이트에 의한 치료는 고지혈증, 지질이상증, 동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 염증, 비알코올성 지방성 간염, 원발성 담즙성 간경변 및 심장 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 복수의 질환의 치료인 의약 키트. - 삭제
- 제1항에 있어서, 페마피브레이트; 이의 염; 또는 페마피브레이트 또는 이의 염의 용매화물을 함유하는 의약은 페마피브레이트를 함유하는 의약인 의약 키트.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 환자가 경도의 간경변 환자인 경우에는, 상기 의약을 간 기능 정상인에 투여할 경우의 투여량의 1/2 이하로 감량하는 것이 기재된 설명서를 포함하는 의약 키트.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 환자가 경도의 간경변 환자인 경우에는, 상기 의약을 페마피브레이트로서 1일당 0.1 mg 내지 0.2 mg 투여하는 것이 기재된 설명서를 포함하는 의약 키트.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 환자가 경도의 간경변 환자인 경우에는, 상기 의약을 페마피브레이트로서 1회 0.05 mg을 1일 2회 투여하는 것이 기재된 설명서를 포함하는 의약 키트.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 환자가 경도의 간경변 환자인 경우에는, 상기 의약을 페마피브레이트로서 1회 0.1 mg을 1일 2회 투여하는 것이 기재된 설명서를 포함하는 의약 키트.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 환자가 중등도의 간경변 환자인 경우에는, 상기 의약을 간 기능 정상인에 투여할 경우의 투여량의 1/4 이하로 감량하는 것이 기재된 설명서를 포함하는, 의약 키트.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 환자가 중등도의 간경변 환자인 경우에는, 상기 의약을 페마피브레이트로서 1일당 0.05 mg 내지 0.1 mg 투여하는 것이 기재된 설명서를 포함하는 의약 키트.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 환자가 중등도의 간경변 환자인 경우에는, 상기 의약을 페마피브레이트로서 1회 0.025 mg을 1일 2회 투여하는 것이 기재된 설명서를 포함하는 의약 키트.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 환자가 중등도의 간경변 환자인 경우에는, 상기 의약을 페마피브레이트로서 1회 0.05 mg을 1일 2회 투여하는 것이 기재된 설명서를 포함하는 의약 키트.
- 페마피브레이트에 의한 치료를 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 의약 키트로서,
페마피브레이트; 이의 염; 또는 페마피브레이트 또는 이의 염의 용매화물을 함유하는 의약 및
상기 환자가 간경변 환자인 경우에는 필요에 따라 상기 의약의 감량을 고려하는 것이 기재된 설명서
를 포함하고,
페마피브레이트에 의한 치료는 고지혈증, 지질이상증, 동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 염증, 비알코올성 지방성 간염, 원발성 담즙성 간경변 및 심장 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 복수의 질환의 치료인 의약 키트. - 삭제
- 제12항에 있어서, 페마피브레이트; 이의 염; 또는 페마피브레이트 또는 이의 염의 용매화물을 함유하는 의약이 페마피브레이트를 함유하는 의약인 의약 키트.
- 제12항 또는 제14항에 있어서, 상기 환자가 경도의 간경변 환자인 경우에는, 필요에 따라 상기 의약의 감량을 고려하는 것이 기재된 설명서를 포함하는 의약 키트.
- 페마피브레이트에 의한 치료를 필요로 하는 간경변 환자를 치료하기 위한 약제로서, 페마피브레이트; 이의 염; 또는 페마피브레이트 또는 이의 염의 용매화물을 포함하고, 간 기능 정상인에게 투여하는 경우의 페마피브레이트 투여량보다 감량하여 투여되고,
페마피브레이트에 의한 치료는 고지혈증, 지질이상증, 동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 염증, 비알코올성 지방성 간염, 원발성 담즙성 간경변 및 심장 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 복수의 질환의 치료인 약제. - 삭제
- 제16항에 있어서, 페마피브레이트를 포함하는 약제.
- 제16항 또는 제18항에 있어서, 경도의 간경변 환자에게 간 기능 정상인에게 투여하는 경우의 페마피브레이트 투여량의 1/2 이하로 감량하여 투여되는 약제.
- 제16항 또는 제18항에 있어서, 경도의 간경변 환자에게 페마피브레이트로서 1일당 0.1 mg 내지 0.2 mg 투여되는 약제.
- 제16항 또는 제18항에 있어서, 경도의 간경변 환자에게 페마피브레이트로서 1회 0.05 mg이 1일 2회 투여되는 약제.
- 제16항 또는 제18항에 있어서, 경도의 간경변 환자에게 페마피브레이트로서 1회 0.1 mg이 1일 2회 투여되는 약제.
- 제16항 또는 제18항에 있어서, 중등도의 간경변 환자에게 간 기능 정상인에게 투여하는 경우의 페마피브레이트 투여량의 1/4 이하로 감량하여 투여되는 약제.
- 제16항 또는 제18항에 있어서, 중등도의 간경변 환자에게 페마피브레이트로서 1일당 0.05 mg 내지 0.1 mg 투여되는 약제.
- 제16항 또는 제18항에 있어서, 중등도의 간경변 환자에게 페마피브레이트로서 1회 0.025 mg이 1일 2회 투여되는 약제.
- 제16항 또는 제18항에 있어서, 중등도의 간경변 환자에게 페마피브레이트로서 1회 0.05 mg이 1일 2회 투여되는 약제.
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