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TWI646960B - 慢性腎臟病之進展抑制或改善用製劑 - Google Patents

慢性腎臟病之進展抑制或改善用製劑 Download PDF

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TWI646960B
TWI646960B TW104106006A TW104106006A TWI646960B TW I646960 B TWI646960 B TW I646960B TW 104106006 A TW104106006 A TW 104106006A TW 104106006 A TW104106006 A TW 104106006A TW I646960 B TWI646960 B TW I646960B
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家永和治
Kazuharu Ienaga
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日本臟器製藥股份有限公司
Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd.
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Abstract

本發明之目的在提供對腎臟機能惡化進展快速之慢性腎臟病患者投與，而抑制或改善該病情之進展之藥劑。
本發明乃有關含有5-羥基-1-甲基乙內醯脲為有效成分之慢性腎臟病之進展抑制或改善用製劑。本發明藥劑在腎機能惡化進展快速之慢性腎臟病患者能表現顯著效果。本發明藥劑作為抑制或改善病情進展快速之慢性腎臟病患者之腎臟機能惡化、且安全性高之藥劑為非常有用者，該病情進展快速之慢性腎臟病患者之腎臟機能惡化係至今尚無服用方便而有效之治療藥劑者。

Description

慢性腎臟病之進展抑制或改善用製劑
本發明乃有關含有5-羥基-1-甲基乙內醯脲(IUPAC名稱為5-羥基-1-甲基咪唑啶-2,4-二酮)(下文中或稱為本發明化合物)做為有效成分之慢性腎臟病之進展抑制或改善用製劑。
慢性腎臟病(CKD：chronic kidney disease)乃由美國腎臟基金會(NKF)在2002年所倡議之較新疾病概念。其原因有各種全身疾病或腎臟疾病，其代表性疾病有糖尿病、高血壓、慢性腎炎等。CKD乃定義為下列(1)及(2)項之任一項或兩項持續3個月以上者。
(1)由尿檢驗、影像/病理診斷、血液檢驗等而確認存在有腎障礙，特別是有0.15g/gCr以上之蛋白尿(30g/gCr以上之白蛋白尿)。(「/gCr」單位乃意指「每1g肌酸酐(Creatinine)計」)。
(2)絲球體過濾量(GFR)降低到低於60ml/分鐘/1.73m2。(有關GFR在下文中另述之)。
近年來，隨著糖尿病、高血壓等生活習慣疾病發生頻 率之增加，CKD也一路增加。例如在日本CKD患者數已高達1330萬人，幾乎占成人人口之約13%(也就是大約8人就有1人為該病患者)(參考日本腎臟學會編印「CKD診療導報2012年」)。
罹患CKD時之問題，首先由於腎機能之降低而無法排泄身體內之老廢物或水分。因此發生水腫，身體疲累狀況。又，因為尿毒症而引起嘔吐或頭痛，食欲不振等現象。更惡化時，引起心肌梗塞、心臟衰竭、腦中風等心血管疾病(CVD：cardiovascular diseases)或肺水腫等併發症，提高生命之危機。
當CKD進展到末期腎衰竭(ESKD：end-stage kidney disease)時，就必須做透析或腎臟移植。例如在日本透析患者一直增加，在2011年已超過30萬人數。這成為醫療費用增大之原因之一，在醫療經濟上造成嚴重問題。透析治療一般每週需要3次，每次必須費時4至5小時，對於患者之日常生活成為很大負擔，大大影響生活品質(QOL)。因此，防止成為ESKD而需透析治療之狀態或儘量延緩導入透析治療之時期成為重要問題(這種導入透析治療開始前之CKD稱為「CKD保存期」。)因此，極期待開發出具有抑制CKD進展之效果，且安全性高之藥劑。
人類之腎臟機能藉由絲球體過濾量(GFR：glomerular filtration rate，係每單位時間計，由腎臟所有絲球體所過濾之血漿量)表示之。GFR降低就代表腎臟機能降低。其後果就是無法排泄體內之肌酸酐(Cr)或尿素氮(BUN) 等代產物到尿中，而蓄積在體內。反映上述現象，血液檢驗時其肌酸酐或尿素氮值會升高。要正確測定GFR值，必須要進行菊糖清除率(inulin clearance)或肌酸酐清除率(creatinine clearance)等煩雜之檢驗。但是在平常之診療中無法進行此種煩雜之檢驗，所以採用藉由血液檢驗測定血清肌酸(sCr：sero-creatine)值，由該值和年齡、性別等求得推算絲球體過濾量(eGFR：estimated glomerular filtration rate)之簡便方法。例如適合於日本人之eGFR之計算式乃提示於日本腎臟學會編印之「依據明證之CKD診療導報，2013年」等。又，CKD之病期(stage)可大約區分為5期(第1期至第5期)，第3期(stage 3)以上為GFR值低於60ml/分鐘/1.73m2(下文中略去GFR值之單位而表示之)，而成為CKD(參考上述CKD之定義(2)項)。GFR值低於15為第5期(stage 5)當做ESKD。
正常之健康人，其GFR值呈現60以上之值。在GFR值為低於60之病期(stage)3以上之CKD患者，血液中開始蓄積肌酸酐等代謝產物，血清肌酸酐值或尿素氮值開始顯著上升。在一年中，GFR值僅惡化低於10之緩慢進展性之患者，要到達ESKD而導入透析之時間還殘留某種程度之時限。這種患者可使用正常化對血壓或血糖之治療方法，或戒煙，限制攝取食鹽或蛋白質等之食療方法而可延緩病狀之進展，進行防止成為ESKD之對策(這種治療方法稱為CKD之「保存療法」。)。高血壓為CKD之發病及進展，以及CVD發病之最大危險因素，所以控制血壓 成為特別重要。降血壓劑以血管收縮素(angiotensin)轉化酶(ACE)阻礙劑及血管收縮素II受容體拮抗劑(ARB)為中心，再隨患者配合以利尿劑，鈣拮抗劑等組合而使用之。
CKD之腎臟機能之經時性變化，可經由經時性進行GFR值之製圖而知悉之。換言之，以eGFR值為縱軸，時間(時期)為橫軸而描畫曲線，就可知腎臟機能之惡化速度。一般，CKD係GFR值由左上向著右下方直線性降低。該直線之傾斜值藉由食療方法或藥劑療法盡量加以變小，就能延緩成為ESKD而需要透析治療所需時期。
CKD之腎臟機能之經時性變化，可謂由血清肌酸(sCr)值之倒數(1/sCr，下文中稱為「sCr值倒數」)作圖也能瞭解之。因為sCr值倒數和GFR值成比例所致。使用sCr值評估腎臟機能時，正常的基準值之範圍，一般在男性為0.5至1.1mg/dL，女性為0.4至0.8mg/dL(下文中省略其單位)。肌酸酐在肌肉中產生，所以跟肌肉量成為正比量，一般男性較女性高10至20%。又，幾乎不隨年齡而變動。高齡者隨年齡而腎絲球體過濾量會降低，由於肌肉量也減低，所以sCr值幾乎成為一定。使用sCr值評估腎臟機能時，當男性為1.2至1.3，女性為0.9至1.0之際，隨清況而必須做過程觀察。結果，一般，中等程度之CKD係sCr值超過1.5，重症則成為2.4以上。當sCr值超過5時，病情很難恢復，而sCr值10成為開始透析之指標。一般在醫療現場中，觀察數個月之GFR值，sCr值倒數或sCr值之經過，瞭解該患者之CKD之惡化速度，再檢討適當之 對策。
CKD患者中，以GFR值製圖時之直線之傾斜值或以sCr值倒數製圖時之直線之傾斜比較緩慢之患者以及急傾斜之患者。前者之患者可藉由食療方法或藥劑法使朝向ESKD進展速度延緩(延長CKD保存期之時期)在某種程度上成為可行。然而，GFR值或sCr值倒數快速降低之病狀進行惡化之患者，就幾乎沒有有效抑制用治療藥劑存在。所以患者成為ESKD之情況，除了食療方法或藥劑療法之外，就需要透析，如同前述患者之生活品質(QOL)極為受損。
在上述情況下，在日本一種球形吸附碳製劑係以「進展性慢性腎衰竭之有關尿毒症病情之改善以及遲延導入透析期」為其適應症之製劑而公認其功能。其實，該製劑主要就是一種活性碳。藉由服用該製劑(1次2g，每日3次合計6g)，在CKD患者中之尿毒症毒素在腸管內被吸附，而跟糞便一起排泄到體外，據此，顯示改善尿毒症病情或遲延導入透析期之效果。例如在日本之球形吸附碳製劑之先期產品之「克力美丁(註冊商標)」所隨附使用說明書中，記述對「進行性慢性腎衰竭患者」，當該製劑以1日6g(2g×3次)投與24週之臨床試驗(雙盲檢比較試驗)時，sCr值倒數傾斜值，由投藥前之-329±245×10-5dL/mg/週(下文中省略單位)、顯著地改善成為-222±378(在安慰劑群，投藥前為-293±184，投藥後為-274±279)。據此，可確知「克力美丁(註冊商標)乃係帶給CKD患者福音的劃時代之製 劑。該製劑自從1991年在日本承認以來，根據該藥劑之「藥劑訪談報」，目前在韓國、台灣、菲律賓等亞洲國家已有市販，然而在歐美國家等尚未販售。
其實，上述劃時代之藥劑之球形吸附碳製劑也有若干問題存在。首先，該球形吸附碳製劑每天需要服用6g的劑量，做為醫藥品而言，這是一個非常大的劑量，就成了問題。在日本，該球形吸附碳製劑以膠囊劑和細粒劑(散劑)之劑型販售。膠囊劑每粒為200mg裝，所以1次需要服用10粒，一天要服用30粒。這會使患者難於依照醫師之指示服用。所以在2000年，出現追加劑型之細粒劑(散劑)。細粒劑為1包2g裝，1次用水服用1包，但是服用時不小心就弄得滿嘴變黑，所以就利用袋狀的煎餅紙裝好後服用(有時還分包服用)，或把該藥劑沈澱在杯底中，利用吸管吸用等需要花一點功夫的飲用方法被推薦使用。此必需每天服用3次。而且服用球形吸附碳製劑則大便呈黑色。綜之，球形吸附碳製劑之服用上依然不良好，仍然留下服用上問題。又，球形吸附碳製劑之服用，還有發生便秘或食欲不振之副作用的問題。一旦發生便秘，該製劑之效果就降低。加之，球形吸附碳製劑是一種吸附化學物質用藥劑，所以例如和高血壓或糖尿病等之藥劑一起服用時，該藥劑之有效成分會被吸附，而有降低其藥效之難題存在。因此，該球形吸附碳製劑之使用說明書中，於「重要基本注意事項」中記載有「本製劑和其他藥劑併用時，要考慮本製劑係一種吸附劑，避免跟本製劑同時服用 他種藥劑」，而禁止和其他藥劑之同時服用。從上述現狀而觀，對於CKD患者而言，極期待能研研究開發出一種具有優異藥效，副作用少，容易服用，且可以和其他藥劑同時服用之新穎製劑。
本發明化合物之5-羥基-1-甲基乙內醯脲乃係本發明專利申請人之一之日本臟器製藥公司所發現之藥物(參照日本特開昭57-114578號，日本專利第1616338號)。之後，本發明化合物經解明可抑制尿毒症毒素之產生，對於腎衰竭有效(參照專利文獻1)。專利文獻1中記載於經口投與腺嘌呤而誘發慢性腎衰竭鼠之動物試驗中，本發明化合物具有降低尿素氮、肌酸酐等之尿毒症毒素之作用。然而，對於人類之本發明化合物之最適劑量或對於何種CKD患者投與時，是否顯示抑制CKD進展之顯著效果皆無任何記載。
又，本發明化合物有關臨床試驗結果，已在1997年及1999年之相關學會中有所報告(參照非專利文獻1及2)。上述文獻中，顯示本發明化合物可抑制糖尿病性慢性腎衰竭(diabetic chronic renal failure，下文中簡稱為「糖尿病性CRF」)患者之sCr值倒數(1/sCr)之降低。然而，對於患者之病情未分為進展性或非進展性而比較本發明化合物之藥效。另外，上述臨床試驗中所示本發明化合物之效果也未達顯著之地步，所以本發明化合物之研究開發未有後續之進展。另外，有關非專利文獻1及2，會在下文中參考例欄中詳述之。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開平3-72463號
[非專利文獻]
[非專利文獻1] XVth International Congress of Nephrology, Buenos Aires. 385, 1997 (演講序號：1534)
[非專利文獻2] J. Am. Soc. Neph., 10, 131A, 1999 (演講序號：A0675)
本發明之課題在提供一種CKD之進展抑制或改善製劑，該CKD之進展抑制或改善製劑係抑制或改善急速進展性之CKD患者之腎臟機能之惡化、且作為醫藥品為極為有用者，而該急速進展性之CKD患者之腎臟機能之惡化係至今尚無有效且便於服用之治療藥劑者。
本發明研究者使用含有本發明化合物為有效成分之藥劑(下文中簡稱為本發明藥劑)，藉由CKD患者為對象之臨床試驗，對於CKD之效果進行更詳細之研究。其結果，發現比較大用量服用本發明化合物，對於CKD患者中，腎臟機能之降低快速進展之患者，具有選擇性且顯著的效果，終於完成了本發明。本發明化合物乃屬非常低 毒性且幾乎沒有副作用。因此，在比較大用量投與之CKD患者在安全性上並無問題。又，本發明藥劑可經口投與，和其他藥劑同時服用也無問題。所以本發明藥劑做為CKD之進展抑制或改善劑極為有用。
本發明藥劑對於CKD患者中，針對腎臟機能之降低快速進展之患者，顯示選擇性之顯著效果。雖然，本發明藥劑之投與量比較大量，然而未有問題之副作用發生。所以，本發明藥劑作為抑制或改善急速進展性之CKD患者之腎臟機能之惡化、並且安全性非常高、便於服用、且可與其他藥劑同時使用之藥劑，為極為有用者，而該急速進展性之CKD患者之腎臟機能之惡化係至今尚無有效且便於服用之治療藥劑者。。
第1圖示經口投與本發明化合物1日200mg或400mg於糖尿病性CRE患者，再針對投與被檢驗藥之前後之腎臟機能之變化，藉由對於sCr值倒數值之回歸直線之斜率，比較其結果者。
第2圖示對於不同進展性之CKD患者，分別經口投與安慰劑，或本發明化合物1日800mg或1600mg，再針對投與前後之腎臟機能之變化，藉由對於sCr值倒數值之回歸直線之斜率，比較其結果者。
第3圖示對於腎臟機能之惡化快速進行之CKD患者，分別經口投與安慰劑，或本發明化合物1日 800mg時，所得sCr值倒數值傾斜之變化(各被檢驗者5人之平均值)圖。
第4圖示快速進展性之CKD患者中，就所有投與安慰劑之5名被檢驗者及投與被檢驗藥劑800mg/日之5名被檢驗者，所得sCr值倒數值傾斜之變化圖。
本發明乃有關含有5-羥基-1-甲基乙內醯脲(本發明化合物)為有效成分之慢性腎臟病(CKD)之進展抑制或改善用製劑。
本發明中，有效成分之5-羥基-1-甲基乙內醯脲(本發明化合物)，可列舉例如其與鈉、鉀等鹼金屬之鹽，鈣、鎂等鹼土金屬之鹽，或鋁等金屬之鹽，或與氨、有機胺等鹼類之鹽。上述鹽類可藉由周知方法，從其遊離化合物製成，或鹽類之互換反應而製得之。
本發明化合物也包括其光學異構物，當有其水合物或溶劑合物，錯化合物等狀態存在時，本發明包括其任一者。又，本發明化合物已知存在有I型及II型之結晶多形物之結晶，本發明化合物包括上述結晶形，以及包括所有可能形成之各種結晶形(結晶多形)。本發明化合物之製造方法，或其結晶多形物公開於日本特開昭57-114578號公報，國際公開WO 03/084934號公報等。
本發明化合物在必要時，可組合使用適合其劑型之賦形劑、結合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、稀釋劑等各種醫藥用添加劑調配而製劑。其中，對於患者最 方便使用之劑型為經口劑。該經口劑可調製成為錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、液劑、糖漿劑等各種劑型。
製成經口劑時所用添加劑，例如賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑等。該賦形劑之例如乳糖等之糖類、甘露糖醇等之糖醇、結晶纖維素、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉等澱粉類。該結合劑之例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、α化澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、支鏈澱粉、結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米澱粉、明膠等。該崩解劑之例如羧甲基纖維素(Carmellose)、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、低取代度羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯酮、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、羧甲基纖維素鉀等。該潤滑劑之例如滑石、硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、硬化油、硬脂酸等。其他，尚可適度組合使用增量劑、潤濕化劑、緩衝劑、保存劑、香料等，還可添加矯味劑、芳香劑等。又，製成錠劑時，可以利用高分子化合物等適當之塗膜劑施加於裸錠而製成塗膜錠劑等。該塗膜劑可使用一般常用之羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等，塗膜助劑可利用聚乙二醇6000、聚山梨糖醇酯、氧化鈦、氧化鐵紅等色素等。
本發明藥劑製成每錠含有本發明化合物400mg之錠劑時之配方例之一如下述，但是本發明不受其任何限制。
(單位為mg/錠) (裸錠)
(劑皮)
本發明化合物之理想之投與量，隨投與對象(患者之年齡、體重等)，疾病種類或病情輕重、劑型、投與方法、投與期間等而異，然而，依據下列實施例所記載之臨床試驗結果而言，就經口投與人體而獲得所欲效果而言，一般對於成人係每日使用本發明化合物800±200mg，其中以800±100mg為較佳，又，以800mg為更佳。該1日量可藉由1次投與，或分為2至3次投與之。
[實施例]
其次，將使用本發明藥劑(劑型為錠劑)之臨 床試驗結果示如下述。首先，將已往所進行臨床試驗結果以參考例表示，其後，再將新近所進行臨床試驗結果以實施例表示，藉此更具體說明本發明之意義，但是本發明不受其任何限制。
參考例 臨床試驗結果(1)
首先，就非專利文獻1及2所示臨床試驗記述之。該非專利文獻2乃非專利文獻1之臨床試驗之後續報告。下文中，有關此兩文獻之臨床試驗以「舊臨床試驗」稱呼之。
舊臨床試驗中，以糖尿病性CRF患者為對象，使用被檢驗藥每日1次經口投與24週，評估本發明化合物之有效性和安全性。被檢驗者係由受有糖尿病性CRF之保存療法之患者中，選擇能滿足以下選擇基準者。
1)sCr值在1.5mg/dL以上，且恆常保持繼續上升者。
2)肌酸酐清除率為低於50mL/分鐘者。
3)有糖尿病性神經障礙者。
上述舊臨床試驗之結果，藉由被檢驗者之藥劑投與前後之sCr值倒數傾斜之變化比較之。
非專利文獻2中，就舊臨床試驗之概要或結果公開如下述。(非專利文獻2中，「藥劑」乃指含有本發明化合物之錠劑。又，該藥劑或本發明化合物亦有以「NZ-419」之研究開發號碼記載之處)。
「登載有26病例(平均55.8歲)，分為200mg投與群(13例)及400mg投與群(13例)之兩群。其中，有4病例因為併發症狀惡化而脫除。臨床效果藉由sCr值倒數值(1/sCr)評 估之。在藥劑服用前，至少在3個月以上期間測定sCr值5次，做為被檢驗者之對照控管值。在即將最初服用藥劑之前sCr值為1.7至4.0mg/dL範圍。藥劑投與後在第2、4、8、12、16、20及24週分別測定其sCr值。藉由對於時間之1/sCr值製圖，經由最小二乘法獲得回歸直線。然後就藥劑投與前後之回歸直線之斜率比較之。從統計學上確認下述差異係顯著，此乃表示由於藥劑其斜率之嚴重度獲得緩和。
200mg/日群(n=11)：前；-0.00075±0.00066，後；-0.00046±0.00043(p=0.01)
400mg/日群(n=11)：前；-0.00098±0.00077，後；-0.00066±0.00097(p=0.02)(平均±S.D.)
藥劑之嚴重副作用在臨床檢查試驗或臨床症狀中未見到。又，在臨床試驗期間也沒有藥劑之蓄積。」
第1圖乃將上述結果製圖表示者。
又，非專利文獻1中，其最後結果部分如以下記載之點有異於非專利文獻2。
「200mg/日群(n=12)：前；-0.00078±0.00064，後；-0.00040±0.00047(p=0.016)
400mg/日群(n=11)：前；-0.00098±0.00077，後；-0.00068±0.00096(p=0.024)」
實施例 臨床試驗結果(2)
舊臨床試驗結果乃表示本發明化合物對於糖尿病性CRF有一定之效果。然而，由第1圖可知其效果並未評估 為驚人顯著者。因此，本發明化合物做為對於糖尿病性CRF或CKD用途之治療劑之研究開發就此中斷。
上述情況下，將CKD患者，按照其腎臟機能之惡化快速者和緩和者分別後，調查本發明化合物之效果之構思出現。其結果，將CKD患者在被檢驗藥投與前1個月之sCr值倒數值(1/sCr)之變化在0.01dL/mg以上之腎臟機能之惡化快速進展之患者(下文中，稱之為「快速進展性之CKD患者」，以及該變化為低於0.01dL/mg之患者(下文中稱之為「緩慢進展性之CKD患者」)加以區分而進行比較本發明化合物效果的臨床試驗(下文中稱為「新臨床試驗」)。其1個月計sCr值倒數值之變化在0.01dL/mg以上之基準，乃係沿襲上述球形吸附碳製劑(「克力美丁(註冊商標)」)適用之際採用者。又，新臨床試驗中，本發明化合物之投與量，也若干程度採用大量，以便查明和舊臨床試驗結果之不同效果。新臨床試驗之概要和結果分述如下。
以CKD為第3期或第4期之患者為對象，為評估本發明化合物之有效性及安全性進行臨床試驗。從被診斷為CKD而接受保存療法之患者中，選定能滿足下述選定基準之被檢驗患者。
．不論性別，但是排除妊娠婦或授乳者等。
．年齡在20至75歲範圍。
．GFR值為15至59。
．血清肌酸酐(sCr)值在開始試驗時為1.5至5.0mg/dL範圍，從52週前到開始試驗時，其測定次數在3次以上， 最初和最後之檢查值之差為0.2mg/dL以上(上升)之患者。
．在試驗開始前3個月期間，使用過被認為能抑制CKD之進展之藥劑(例如球形吸附碳製劑等)或新近開始食療法之患者除外。
．其他，有腦血管障礙之症狀之患者，罹患感染症之患者，有消化性潰瘍症之患者除外。
然後，將之區分為快速進展性之CKD患者以及緩慢進展性之CKD患者。
其結果，新臨床試驗中，投與含有本發明化合物為有效成分之錠劑(被檢驗藥)，與不含有效成分，但外觀上跟被檢驗藥無法分別之製劑(安慰劑)之不同投與群合計6群。詳言之，緩慢進展性之CKD患者包括安慰劑投與群，被檢驗藥800mg投與群，被檢驗藥1600mg投與群之3群，以及快速進展性之CKD患者包括安慰劑投與群，被檢驗藥800mg投與群，被檢驗藥1600mg投與群之3群，合計6群。此處，重量乃指被檢驗藥中所含有本發明化合物之重量，並表示其1日投與量。又，新臨床試驗中，投藥以1日1次而進行。被檢驗藥採用每錠劑含有本發明化合物400mg者。因此，被檢驗藥800mg之投與意指服用被檢驗藥2錠，而被檢驗藥1600mg之投與意指服用被檢驗藥4錠。安慰劑中，替代本發明化合物之有效成分而改用乳糖，並以其他添加劑量調整使全體重量和被檢驗藥相同，。將被檢驗藥和安慰劑一併稱為「治驗劑」。
對於被檢驗者1日1次經口投與治驗劑，繼 續投與24週。投與時期盡量在早餐前30分鐘。對於投與治驗劑前後之sCr值倒數(1/sCr)之回歸直線之斜率加以比較，藉此評估對於CKD之進展之治驗劑之效果。顯著差檢定採用Dunett檢定而進行之。
具體而言，就治驗劑投與前24週和開始投與後24週之腎臟機能之變化，藉由對於sCr值倒數(1/sCr)之回歸直線之斜率而評估之。其結果示如第2圖，藉由本發明化合物800mg/日之投與，在快速進展性之CKD患者之腎臟機能惡化之進展，獲得顯著抑制或改善。該結果在統計學上也確認顯著，緩慢進展性之CKD患者未見到此種效果，而對於快速進展性之CKD患者有選擇性效果。另外，在1600mg/日投與群，雖然，快速進展性之CKD患者確認有一定之效果，但不是很顯著的結果。緩慢進展性之CKD患者就無效了。又在快速進展性之CKD患者之安慰劑投與群，完全看不到腎臟機能之變化。
第3圖乃將上述結果以sCr值倒數斜率之變化表示者。在快速進展性之CKD患者群中，安慰劑投與群(被檢驗者5名平均值)，當向右下方之斜率在治療前後幾乎沒有什麼變化時，本發明化合物800mg/日投與群(被檢驗者5名平均值)，其向右下方之斜率在治療後不僅沒有衰減，反而向右上方上升，表示腎臟機能惡化之進展獲得抑制或改善(參照第3圖中右側圖面之實線)。雖然病例數有限，該結果較之上述「克力美丁(註冊商標)」之效果為優。第4圖乃作為參考，表示快速進展性之CKD患者中，安慰 劑投與群之被檢驗者5名及被檢驗藥800mg/日投與群之被檢驗者5名之所有sCr值倒數斜率之變化者。從該圖中可知被檢驗藥800mg/日投與群之5名被檢驗者之所有腎臟機能之惡化皆獲得顯著抑制或改善。另外也可知安慰劑投與群之5名被檢驗者之腎臟機能之惡化之進展完全未被抑制(未變化)(參照第3圖中之左側圖上之實線)。又，包括1600mg/日投與群之所有病例中，未觀察到成為問題之嚴重副作用，確認本發明藥劑具有非常高之安全性。
如前述，對於快速進展性之CKD患者，已往尚無有效之可抑制其腎臟機能之進展，且服用方便之治療劑存在。在這種情況下，本發明化合物之效果顯然突出，其腎臟機能幾乎保持在開始治療時之狀態，因此，可以大幅度地遲延導入透析時期，甚至尚可期待回避透析。據此，自然可以防止患者之生活品質(QOL)之降低，還可能延長其生存期間(延壽)。一般而言，藥劑治療乃在病情變成嚴重前投與時可獲得效果，病情嚴重時多半沒有什麼效果。然而，本發明化合物之效果如同第2圖至第4圖所示，在病情尚未嚴重之緩慢進展性之CKD患身上未見其效果，在有早期導入透析危機之快速進展性之CKD患者則表現效果之選擇性功能。又，如果能延遲快速進展性之CKD患者之導入透析時期，尚可期待在抑制國家醫療費之增加上有所貢獻。
[產業上之可利用性]
本發明藥劑之有效成分之5-羥基-1-甲基乙 內醯脲，在CKD患者中，對於腎臟機能之惡化快速進展之患者顯示顯著之效果。所以本發明藥劑對已往尚無有效而容易服用之治療劑可用之上述患者，作為能抑制或改善其腎臟機能之惡化之進展，且安全性高，服用方便之藥劑非常有用。

Claims (6)

  1. 一種5-羥基-1-甲基咪唑啶-2,4-二酮之用途，係用於製造慢性腎臟病之進展抑制或改善劑，該5-羥基-1-甲基咪唑啶-2,4-二酮係對於血清肌酸酐值倒數之每1個月上升0.01dL/mg以上之慢性腎臟病患者每1日經口投與800±100mg。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之5-羥基-1-甲基咪唑啶-2,4-二酮之用途，其中，每1日之投與量係800mg。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之5-羥基-1-甲基咪唑啶-2,4-二酮之用途，其中，慢性腎臟病患者之慢性腎臟病之病期係第3期或第4期。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之5-羥基-1-甲基咪唑啶-2,4-二酮之用途，其中，經口投與為每1日1次。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之5-羥基-1-甲基咪唑啶-2,4-二酮之用途，其中，前述慢性腎臟病之進展抑制或改善劑為錠劑。
  6. 如申請專利範圍第4項所述之5-羥基-1-甲基咪唑啶-2,4-二酮之用途，其中，前述慢性腎臟病之進展抑制或改善劑為錠劑。
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