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KR102507847B1 - 페닐 프탈라진 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

페닐 프탈라진 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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KR102507847B1
KR102507847B1 KR1020170141503A KR20170141503A KR102507847B1 KR 102507847 B1 KR102507847 B1 KR 102507847B1 KR 1020170141503 A KR1020170141503 A KR 1020170141503A KR 20170141503 A KR20170141503 A KR 20170141503A KR 102507847 B1 KR102507847 B1 KR 102507847B1
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South Korea
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chlorophenyl
phthalazin
piperazin
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amino
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이가영
이춘호
정명기
김효수
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서울대학교병원
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112017106770823-pat00126

상기 식에서, X, L1, L2, L3, A, R1, R2, R3, R4 및 n은 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

페닐 프탈라진 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물{Phenyl phthalazine derivative, method for the preparation thereof, and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있는 신규한 페닐 프탈라진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
최근에는 비만에 의한 합병증 발생에 있어서 기존에 알려진 혈액학적 그리고 대사적 요인 외에도 지방에서 분비되는 호르몬인 "아디포카인(adipokine)"이 중요한 작용을 한다는 것이 알려지면서 이들의 작용을 조절함으로써 관련 질환을 예방하거나 치료할 수 있을 것으로 기대되고 있다.
아디포카인의 중요성은 선천적으로 지방 조직 결핍이 있는 동물 모델이나 사람에게서 심한 인슐린 저항성, 고혈당, 고지혈증, 지방간 등이 발견되는 것으로 입증되었다. 현재까지 알려져 있는 아디포카인으로 대표적인 것은, leptin, adiponectin, TNF-alpha, Resistin, interleukin-6, plasminogen activator inhibitor-1, TGF-beta 등이 있다(Nat Rev Immunol, 2011, 11(2), 85-97). Resistin은 비만인 쥐에서 인슐린 저항성을 중재하는 물질로서 처음 발견되었다.
설치류의 Resistin은 지방 세포에서 분비되고, 이는 비만 관련 인슐린 저항성과 2형 당뇨와 연관이 있는 것으로 추정된다(Nature, 2001, 409, 307-312). 하지만, 인간의 Resistin은 설치류의 Resistin과는 사뭇 다르다. 인간 Resistin은 cytokine으로서 단핵구(monocyte)에서 분비되어 만성 염증을 유도한다. 이러한 만성 염증은 당뇨, 비만, 간질환, 동맥경화, 류마티스 관절염 및 다른 심혈관계 질환들로 이어질 수 있다(Diabetes Metab J, 2013, 37, 404-414).
Resistin은 12.5 KDa의 작은 단백질이며 1개의 monomer 6개가 서로 결합하여 hexamer를 이루고 있다(Science 2004, 304, 1154-1158). 최근 연구에서 인간 Resistin의 수용체가 CAP1이라는 것이 세계 최초로 밝혀졌다. Resistin은 CAP1을 통해 cAMP를 증가시키고, PKA, NFkB 신호전달 체계를 통해 염증 cytokine의 발현을 유도한다. 또한, 연구 내용에서는 인간 Resistin이 monocyte내의 CAP1과 직접적으로 binding하여 cAMP의 농도, PKA의 activity 및 NF-kappaB와 연관된 inflammatory cytokine의 transcription에 관여하며, overexpression된 CAP1은 Resistin과 함께 cAMP-dependent signaling activity를 향상시키는 것을 보고하고 있다. 특히, transgenic mouse model을 사용하여 CAP1이 overexpression된 monocyte가 adipose tissue의 염증을 더욱 악화시키는 결과를 확인하였고, 반대로 CAP1을 억제할 경우 in vitro와 in vivo 모두에서 Resistin에 의한 염증 활성이 감소하는 것이 확인되었다(Cell Metab, 2014, 19(3), 484-497).
따라서, Resistin과 CAP1의 작용을 효과적으로 조절하는 약물을 개발함으로써 관련 질환, 특히 심혈관 질환을 예방하거나 치료할 수 있을 것으로 예상된다.
본 발명은 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있는 신규한 페닐 프탈라진 유도체, 및 이의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 페닐 프탈라진 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017106770823-pat00001
상기 화학식 1에서,
X는 CH, 또는 N이고,
L1은 단일 결합, C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌, NH, O, 또는 SO2이고,
L2는 단일 결합, C1-4 알킬렌, -O-(C1-4 알킬렌)-, -(C1-4 알킬렌)-O-, CO, NH, NHCO, O, OCO, SO2, 또는 COCHNH2이고,
L3는 단일 결합, 또는 -O-이고,
A는 N(질소)이거나, 또는 1개 또는 2개의 질소를 포함하는 5-원 내지 9-원 헤테로사이클로알칸 고리 또는 헤테로바이사이클로알칸 고리이고,
R1은 수소, C1-4 알킬, 카르복시기로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 4-메틸피페라진-1-카보닐, 카르복시, 몰폴리노, (C1-4 알킬)술포닐, (피페리디닐)술포닐, 또는 (피페라지닐)술포닐이고,
R2는 비치환되거나 또는 아미노, 카르복시, -COO(C1-4 알킬), -CONH2, 벤질옥시, 또는 이미다졸로 치환된 C1-5 알킬; 비치환되거나 또는 아미노로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 아미노; NH(C1-4 알킬); N(C1-4 알킬)2; 하이드록시; 카르복시; -COO(C1-4 알킬); 페닐; 또는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로고리기이고,
R3는 수소, 또는 C1-4 알킬이고,
R4는 수소, 또는 할로겐이고,
n은 1 또는 2이고, 단 A가 N인 경우 n은 1이다.
바람직하게는, L1은 단일 결합, -CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, NH, O, 또는 SO2이다.
바람직하게는, L2는 단일 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-(CH2)-, -(CH2CH2)-O-, CO, NH, NHCO, O, OCO, SO2, 또는 COCHNH2이다.
바람직하게는, R1은 수소, 메틸, 카르복시기로 치환된 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, 4-메틸피페라진-1-카보닐, 카르복시, 몰폴리노, 메틸술포닐, (피페리딘-1-일)술포닐, 또는 (피페라진-1-일)술포닐이다.
바람직하게는, R2는 비치환되거나 또는 아미노, 카르복시, -COO(에틸), -CONH2, 벤질옥시, 또는 이미다졸로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 또는 이소펜틸; 비치환되거나 또는 아미노로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸; 아미노; 메틸아미노; 디메틸아미노; 하이드록시; 카르복시; -COO(에틸); 페닐; 몰폴리노; 피롤리디닐; 테트라하이드로-2H-피라닐; 또는 피리딘이다.
바람직하게는, A는 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 1,2,3,5-테트라하이드로피리딘, 1,4-디아제판, 옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 및 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 고리이다.
바람직하게는, A는 하기 중 어느 하나이다:
Figure 112017106770823-pat00002
바람직하게는, L3는 단일 결합이고, A는 아래의 화학식 1'로 표시된다:
[화학식 1']
Figure 112017106770823-pat00003
상기 화학식 1'에서,
Y는 N이고
Figure 112017106770823-pat00004
는 단일 결합이거나, 또는 Y는 C이고
Figure 112017106770823-pat00005
는 이중 결합이고,
Z는 CH, 또는 N이고,
n1은 1 또는 2이고,
n2는 1, 2 또는 3이다.
바람직하게는, n1은 1이고, n2는 1, 2, 또는 3이거나; 또는 n1은 2이고, n2는 3이다.
바람직하게는, Y는 N이고
Figure 112017106770823-pat00006
는 단일 결합이고, Z는 N이다.
바람직하게는,
X는 N이고,
L1은 단일 결합이고,
L2는 단일 결합, C1-4 알킬렌, -(C1-4 알킬렌)-O-, CO, NH, NHCO, 또는 SO2이고,
R1은 수소, C1-4 알킬, 또는 할로겐이고,
R2는 비치환되거나 또는 아미노로 치환된 C1-4 알킬; C3-6 사이클로알킬; 아미노; N(C1-4 알킬)2; 하이드록시; 몰폴리노; 또는 피롤리디닐이고,
n1은 1이고,
n2는 1, 또는 2이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다:
1) 2-(4-(4-페닐프탈라진-1-일)피페라진-1-일)에탄올,
2) 1-(4-(4-p-톨릴프탈라진-1-일)피페라진-1-일)에타논,
3) 1-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-4-페닐프탈라진,
4) 2-(1-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)에탄올,
5) 2-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)-N,N-디메틸에탄아민,
6) 1-(4-클로로페닐)-4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프탈라진,
7) 1-(4-클로로페닐)-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)프탈라진,
8) 4-(1-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)몰폴린,
9) 1-(4-클로로페닐)-4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)프탈라진,
10) (4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메타논,
11) 2-(1-(6-(4-클로로페닐)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)에탄올,
12) 사이클로프로필(4-(4-(4-플루오로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)메타논,
13) 사이클로프로필(4-(4-(2-플루오로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)메타논,
14) 사이클로프로필(4-(4-(3-플루오로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)메타논,
15) (4-(4-(3-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메타논,
16) 사이클로프로필(4-(4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)메타논,
17) 4-(4-(4-(사이클로프로판카보닐)피페라진-1-일)프탈라진-1-일)벤조니트릴,
18) 사이클로프로필(4-(4-(4-니트로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)메타논,
19) 사이클로프로필(4-(4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)메타논,
20) 사이클로프로필(4-(4-페닐이소퀴놀린-1-일)피페라진-1-일)메타논,
21) 사이클로프로필(4-(4-(4-플루오로페닐)이소퀴놀린-1-일)피페라진-1-일)메타논,
22) (4-(4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-1-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메타논,
23) 사이클로프로필(4-(4-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1-일)피페라진-1-일)메타논,
24) (E)-(4-(4-(4-클로로스티릴)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메타논,
25) (E)-(4-(4-(4-클로로스티릴)이소퀴놀린-1-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메타논,
26) (E)-사이클로프로필(4-(4-스티릴이소퀴놀린-1-일)피페라진-1-일)메타논,
27) (E)-사이클로프로필(4-(4-(3-페닐프로프-1-에닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)메타논,
28) (E)-사이클로프로필(4-(4-(3-페닐프로프-1-에닐)이소퀴놀린-1-일)피페라진-1-일)메타논,
29) (4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)-1,4-디아제판-1-일)(사이클로프로필)메타논,
30) 1-(4-클로로페닐)-4-(4-(2-메톡시에틸)-1,4-디아제판-1-일)프탈라진,
31) 2-아미노-1-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)에타논,
32) 1-(4-클로로페닐)-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)프탈라진,
33) 1-(4-클로로페닐)-4-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일술포닐)피페라진-1-일)프탈라진,
34) 1-(4-클로로페닐)-4-(4-(사이클로펜틸술포닐)피페라진-1-일)프탈라진,
35) (1-아미노사이클로부틸)(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)메타논,
36) (R)-2-아미노-1-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)프로판-1-온,
37) 1-(4-클로로페닐)-4-(4-(사이클로프로필술포닐)피페라진-1-일)프탈라진,
38) 2-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)에탄아민,
39) 1-(4-클로로페닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)프탈라진,
40) 1-(4-클로로페닐)-4-(4-에톡시피페리딘-1-일)프탈라진,
41) 1-(4-클로로페닐)-4-(4-(사이클로프로필메톡시)피페리딘-1-일)프탈라진,
42) 1-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페리딘-4-일 사이클로프로판카르복실레이트,
43) 2-아미노-1-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온,
44) 2-아미노-1-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸프로판-1-온,
45) N-(1-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드,
46) 1-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민,
47) (S)-2-아미노-1-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)-3-메틸부탄-1-온,
48) (4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논,
49) 1-(4-클로로페닐)-4-(1-(사이클로프로필술포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)프탈라진,
50) 1-(4-클로로페닐)-4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)프탈라진,
51) (R)-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)(피롤리딘-2-일)메타논,
52) (1-아미노사이클로프로필)(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)메타논,
53) N1-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)-N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민,
54) 1-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)-N-에틸피롤리딘-3-아민,
55) N1-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)-N1,N3-디메틸프로판-1,3-디아민,
56) (4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메타논,
57) (R)-1-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)-N-메틸피페리딘-3-아민,
58) (1-아미노사이클로펜틸)(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)메타논,
59) (S)-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)(피롤리딘-2-일)메타논,
60) (2S,3S)-2-아미노-1-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)-3-메틸펜탄-1-온,
61) (S)-2-아미노-1-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온,
62) (S)-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페리딘-1-일)(피롤리딘-2-일)메타논,
63) (2S,3S)-2-아미노-1-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸펜탄-1-온,
64) 2-아미노-1-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온,
65) 에틸 2-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)아세테이트,
66) 에틸 2-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)-2-메틸프로파노에이트,
67) 1-(4-벤질-1,4-디아제판-1-일)-4-(4-클로로페닐)프탈라진,
68) 2-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)아세트산,
69) (S)-2-아미노-1-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)-2,2-디메틸피페라진-1-일)-3-메틸부탄-1-온,
70) (R)-2-아미노-1-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)-2-메틸피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온,
71) (S)-2-아미노-1-((R)-4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)-2-메틸피페라진-1-일)-3-메틸부탄-1-온,
72) (S)-2-아미노-1-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)-2-메틸피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온,
73) (S)-2-아미노-1-((S)-4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)-2-메틸피페라진-1-일)-3-메틸부탄-1-온,
74) (S)-2-아미노-1-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온,
75) (S)-2-아미노-1-((S)-4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)-3-메틸피페라진-1-일)-3-메틸부탄-1-온,
76) (S)-2-아미노-1-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판-1-온,
77) 2-아미노-1-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)-3,3-디메틸부탄-1-온,
78) (4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)(피페리딘-2-일)메타논,
79) (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-1-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)프로판-1-온,
80) (S)-2-아미노-1-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)-2-페닐에타논,
81) (S)-5-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-카보닐)피페라진-2-온,
82) 2-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)-2-메틸프로판산,
83) 3-아미노-4-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)-4-옥소부탄산,
84) 4-아미노-5-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜탄아미드,
85) 3-아미노-4-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)-4-옥소부탄아미드,
86) 4-아미노-5-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜탄산,
87) 1-(4-클로로페닐)-4-(테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-6(2H,7H,7aH)-일)프탈라진,
88) 1-(4-클로로페닐)-4-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)프탈라진,
89) 1-(7-클로로-4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민,
90) 1-(6-클로로-4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민,
91) 1-(4-(4-클로로페닐)-6-플루오로프탈라진-1-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민,
92) 1-(4-(4-클로로페닐술포닐)프탈라진-1-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민,
93) 1-(4-(4-클로로페녹시)프탈라진-1-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민,
94) 2-아미노-1-(4-(4-(4-클로로페녹시)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온,
95) (S)-1-(4-클로로페닐)-4-(피롤리딘-3-일옥시)프탈라진,
96) 1-(4-클로로페닐)-4-(피페리딘-3-일옥시)프탈라진,
97) N-(4-클로로페닐)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)프탈라진-1-아민,
98) 1-(4-(4-클로로벤질)프탈라진-1-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민,
99) 3-(4-(4-(2-아미노-2-메틸프로파노일)피페라진-1-일)프탈라진-1-일)벤조산,
100) 2-아미노-2-메틸-1-(4-(4-(4-몰폴리노페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)프로판-1-온,
101) 2-아미노-2-메틸-1-(4-(4-(4-(메틸술포닐)페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)프로판-1-온,
102) 2-아미노-2-메틸-1-(4-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)프로판-1-온,
103) 2-아미노-2-메틸-1-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)프로판-1-온,
104) 3-(4-(4-(4-(2-아미노-2-메틸프로파노일)피페라진-1-일)프탈라진-1-일)페닐)프로판산,
105) 4-(4-(4-(2-아미노-2-메틸프로파노일)피페라진-1-일)프탈라진-1-일)벤조산,
106) 2-아미노-2-메틸-1-(4-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)프로판-1-온,
107) 2-아미노-2-메틸-1-(4-(4-(4-(피페리딘-1-일술포닐)페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)프로판-1-온, 및
108) 2-아미노-2-메틸-1-(4-(4-(3-(피페라진-1-일술포닐)페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)프로판-1-온.
또한, 본 발명의 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
상기 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 이때 금속염으로서, 특히 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염을 제조하는 것이 바람직하다.
그외 약학적으로 허용가능하지 않은 화학식 1로 표시되는 화합물의 염 또는 용매화물은, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물 제조에서 중간체로 이용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 등의 용매화물 및 가능한 모든 입체 이성질체를 제한없이 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물 및 입체 이성질체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 결정 형태로 제조될 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
또한, 본 발명은 일례로 하기 반응식 1과 같은 제조 방법으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112017106770823-pat00007
상기 반응식 1에서, X, L1, L2, L3, A, R1, R2, R3, R4 및 n는 앞서 정의한 바와 같고, X'는 할로겐이다. 보다 바람직하게는, X'는 클로로이다.
상기 반응은 트리에틸아민 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 반응은 70℃ 내지 80℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 반응의 용매는 n-부탄올이 바람직하다.
또한, 상기 화학식 1에서, L3는 단일 결합이고, A는 상기 화학식 1'로 표시되고, 상기 화학식 1'에서, Y는 N이고
Figure 112017106770823-pat00008
는 단일 결합인 경우, 일례로 하기 반응식 2를 통하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112017106770823-pat00009
상기 반응식 2에서, X, Z, L1, L2, R1, R2, n1 및 n2는 앞서 정의한 바와 같고, X'는 할로겐이다. 보다 바람직하게는, X'는 클로로이다.
상기 반응은 트리에틸아민 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 반응은 70℃ 내지 80℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 반응의 용매는 n-부탄올이 바람직하다.
또한, 상기 화학식 1에서, L3는 단일 결합이고, A는 상기 화학식 1'로 표시되고, 상기 화학식 1'에서, Y는 C이고
Figure 112017106770823-pat00010
는 이중 결합인 경우, 일례로 하기 반응식 3을 통하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112017106770823-pat00011
상기 반응식 3에서, X, Z, L1, L2, R1, R2, n1 및 n2는 앞서 정의한 바와 같고, X'는 할로겐이고, X"는 B(OH)2이다. 보다 바람직하게는, X'는 클로로이다.
상기 반응은 Pd(PPh3)4 및 Na2CO3의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 반응은 100℃ 내지 120℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 반응의 용매는 디옥산, 디메틸포름아마이드, 물, 또는 이의 혼합 용매가 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법은 상기 반응식 1 및 2에 한정되는 것은 아니며, 필요에 따라 변형이 가능하다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 구체적인 제조 방법은 이하 실시예를 통하여 보다 구체화할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은, resistin과 CAP1의 결합을 억제함으로써, 결과적으로 염증 cytokine의 발현을 억제하여, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 상기 심혈관계 질환은, 동맥경화, 고혈압, 협심증, 심근경색, 또는 뇌졸중을 포함한다.
본 발명의 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액 등의 첨가물을 함유할 수 있다.
적당한 담체로는 예를 들어, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 아이소프로필미리스테이트 등이 있고, 희석액으로는 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화합물들은 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 또한, 국소 작용을 위해 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
투여 방법에 따라, 상기 약학적 조성물은 본 발명의 화합물을 0.001 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 60 중량% 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 2 -(4-(4- 페닐프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)에탄올의 제조
Figure 112017106770823-pat00012
1-클로로-4-페닐프탈라진(0.1 g, 0.42 mmol)과 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올(0.11 mL, 0.83 mmol)을 n-부탄올(3 mL)에 용해하였다. 내부 온도를 70℃ 내지 80℃로 유지하며, 3시간 동안 교반한 후 TLC로 반응 종결을 확인하였다. 반응액을 감압 농축한 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.12 g, 86.5%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 7.93(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.27(s, 1H), 7.21(m, 2H), 7.07(d, 1H), 6.69(d, 1H), 5.05(d, 2H), 3.76(s, 3H), 3.11(t, 2H), 2.81(t, 2H), 1.96(s, 4H)
이하, 실시예 2 내지 11은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 반응물을 사용하여 각각 제조하였다.
실시예 2: 1 -(4-(4-p- 톨릴프탈라진 -1-일)피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure 112017106770823-pat00013
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.29(d, 1H), 8.00(t, 2H), 7.91(t, 1H), 7.54(d, 2H), 7.41(d, 2H), 3.91(t, 2H), 3.87(t, 2H), 3.58(t, 2H), 3.51(t, 2H), 2.47(s, 3H), 2.20(s, 3H)
실시예 3: 1 -(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일)-4- 페닐프탈라진의 제조
Figure 112017106770823-pat00014
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.24(d, 1H), 7.91(d, 2H), 7.85(d, 1H), 7.64(d, 2H), 7.56(m, 3H), 4.00(m, 2H), 3.95(t, 2H), 2.99(t, 2H), 2.82(t, 2H), 2.45(s, 3H), 2.17(t, 2H)
실시예 4: 2 -(1-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페리딘-4-일)에탄올의 제조
Figure 112017106770823-pat00015
1H NMR (500 MHz, CDCl3) : 8.11 (d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.83(t, 1H), 7.78(t, 1H), 7.68(d, 2H), 7.51(d, 2H), 4.02(d, 2H), 3.80(t, 2H), 3.17(t, 2H), 1.94(d, 2H), 1.79(m, 1H), 1.64(m, 4H)
실시예 5: 2 -(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)- N,N - 디메틸 에탄아민의 제조
Figure 112017106770823-pat00016
1H NMR (500 MHz, CDCl3) : 8.12(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.83(t, 1H), 7.78(t, 1H), 7.68(d, 2H), 7.51(d, 2H), 3.70(m, 4H), 2.80(m, 4H), 2.77(m, 4H), 2.52(s, 6H)
실시예 6: 1 -(4- 클로로페닐 )-4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일) 프탈라진의 제조
Figure 112017106770823-pat00017
1H NMR (500 MHz, CDCl3) : 8.25(d, 1H), 8.19(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.88(t, 1H), 7.81(t, 1H), 7.69(d, 2H), 7.53(m, 3H), 6.77(d, 1H), 6.69(t, 1H), 3.86(br, 4H), 3.73(br, 4H)
실시예 7: 1 -(4- 클로로페닐 )-4-(4-( 피롤리딘 -1-일)피페리딘-1-일) 프탈라진의 제조
Figure 112017106770823-pat00018
1H NMR (500 MHz, CDCl3) : 8.13(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.97(t, 1H), 7.80(t, 1H), 7.67(d, 2H), 7.52(d, 2H), 4.07(d, 2H), 3.82(s, 2H), 3.16(t, 2H), 2.93(br, 2H), 2.49(br, 2H), 2.28(m, 3H), 2.08(br, 2H), 1.58(br, 2H)
실시예 8: 4 -(1-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페리딘-4-일) 몰폴린의 제조
Figure 112017106770823-pat00019
1H NMR (500 MHz, CDCl3) : 8.09(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.83(t, 1H), 7.77(t, 1H), 7.68(d, 2H), 7.51(d, 2H), 4.06(d, 2H), 3.78(m, 3H), 3.15(t, 2H), 2.66(br, 3H), 2.50(br, 1H), 2.09(m, 2H), 1.88(m, 2H), 1.60(br, 2H)
실시예 9: 1 -(4- 클로로페닐 )-4-(4-(2- 메톡시에틸 )피페라진-1-일) 프탈라진의 제조
Figure 112017106770823-pat00020
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.23(d, 1H), 7.98(t, 1H), 7.92(m, 2H), 7.65(d, 2H), 7.60(d, 2H), 3.61(m, 6H), 3.38(s, 3H), 2.87(m, 4H), 2.74(t, 2H)
실시예 10: (4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)( 사이클로프 로필)메타논의 제조
Figure 112017106770823-pat00021
1H NMR (500 MHz, CDCl3) : 8.14(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.88(t, 1H), 7.81(t, 1H), 7.69(d, 2H), 7.53(d, 2H), 4.00(m, 4H), 3.70(br, 2H), 3.55(br, 2H), 1.83(m, 1H), 1.06(m, 2H), 0.83(m, 2H)
실시예 11: 2 -(1-(6-(4- 클로로페닐 ) 피리다진 -3-일)피페리딘-4-일)에탄올의 제조
Figure 112017106770823-pat00022
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 7.91(d, 2H), 7.81(d, 1H), 7.47(d, 2H), 7.31(d, 1H), 4.43(d, 2H), 3.65(t, 2H), 3.00(t, 2H), 1.85(d, 2H), 1.80(m, 1H), 1.52(m, 2H), 1.27(m, 2H)
실시예 12: 사이클로프로필(4-(4-(4-플루오로페닐)프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)메타논의 제조
Figure 112017106770823-pat00023
단계 1) (4-(4-클로로프탈라진-1-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메타논의 제조
1,4-디클로로프탈라진(1.0 g, 5.03 mmol)과 피페라진(0.70 g, 10.06 mmol)을 n-부탄올(10 mL)에 용해하였다. 내부 온도를 70℃ 내지 80℃로 유지하며, 3시간 동안 교반한 후 TLC로 반응 종결을 확인하였다. 반응액을 감압 농축한 후 얻어진 잔사를 디클로로메탄(10 mL)에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 이후 사이클로프로판카보닐 클로라이드(0.55 mL, 6.04 mmol)와 트리에틸아민(0.84 mL, 6.04 mmol)을 넣고 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인하고 반응액을 물로 씻어준 뒤, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 이에 목적한 중간체(1.3 g, 81.7%)를 얻었다.
단계 2) 사이클로프로필(4-(4-(4-플루오로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)메타논의 제조
상기 제조한 (4-(4-클로로프탈라진-1-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메타논(0.05 g, 0.16 mmol), Pd(PPh3)4(0.01 g, 0.02 mmol), (4-플루오로페닐)보론산(0.02 g, 0.24 mmol)을 디옥산(2 mL)와 2N Na2CO3 수용액(1 mL)에 녹였다. 반응액을 마이크로웨이브 유기 합성기를 이용하여 120℃에서 30분간 반응시켰다. TLC로 반응 종결을 확인하고 반응물에 물(5 mL)을 넣고 에틸 아세테이트(5 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 MgSO4를 이용해 건조시킨 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 크로마토그래프로 분리 정제하여 목적한 표제화합물 (0.02 g, 36.8%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.32(d, 1H), 8.00(dd, 1H), 7.95(m, 2H), 7.70(dd, 2H), 7.34(t, 2H), 4.10(br, 2H), 3.92(br, 2H), 3.63(br, 2H), 3.53(br, 2H), 2.05(m, 1H), 0.93(m, 2H), 0.87(m, 2H)
이하, 실시예 13 내지 30은 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 반응물을 사용하여 각각 제조하였다.
실시예 13: 사이클로프로필(4-(4-(2-플루오로페닐)프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)메타논의 제조
Figure 112017106770823-pat00024
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.33(d, 1H), 8.01(t, 1H), 7.93(t, 1H), 7.71(d, 1H), 7.63(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.41(t, 1H), 7.35(t, 1H), 4.11(br, 2H), 3.93(br, 2H), 3.66(br, 2H), 3.57(br, 2H), 2.05(m, 1H), 0.94(m, 2H), 0.86(m, 2H)
실시예 14: 사이클로프로필(4-(4-(3-플루오로페닐)프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)메타논의 제조
Figure 112017106770823-pat00025
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.34(d, 1H), 8.03(t, 1H), 7.96(m, 2H), 7.62(dd, 1H), 7.49(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.35(t, 1H), 4.10(br, 2H), 3.93(br, 2H), 3.66(br, 2H), 3.56(br, 2H), 2.06(m, 1H), 0.93(m, 2H), 0.87(m, 2H)
실시예 15: (4-(4-(3- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)( 사이클로프 로필)메타논의 제조
Figure 112017106770823-pat00026
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.32(d, 1H), 8.02(t, 1H), 7.95(d, 2H), 7.70(s, 1H), 7.60(s, 3H), 4.11(br, 2H), 3.93(br, 2H), 3.65(br, 2H), 3.55(br, 2H), 2.07(m, 1H), 0.94(m, 2H), 0.87(m, 2H)
실시예 16: 사이클로프로필(4-(4-(4-메톡시페닐)프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)메타논의 제조
Figure 112017106770823-pat00027
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.32(d, 1H), 8.04(d, 1H), 8.03(t, 1H), 7.99(t, 1H), 7.60(d, 2H), 7.14(d, 2H), 4.10(br, 2H), 3.90(br, 2H), 3.61(br, 2H), 3.51(br, 2H), 2.05(m, 1H), 0.94(m, 2H), 0.87(m, 2H)
실시예 17: 4 -(4-(4-( 사이클로프로판카보닐 )피페라진-1-일) 프탈라진 -1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112017106770823-pat00028
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.35(d, 1H), 8.03(t, 1H), 7.96(m, 4H), 7.87(d, 2H), 4.11(br, 2H), 3.93(br, 2H), 3.66(br, 2H), 3.56(br, 2H), 2.06(m, 1H), 0.94(m, 2H), 0.87(m, 2H)
실시예 18: 사이클로프로필(4-(4-(4-니트로페닐)프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)메타논의 제조
Figure 112017106770823-pat00029
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.75(d, 2H), 8.34(d, 1H), 8.04(t, 1H), 7.96(m, 4H), 4.11(br, 2H), 3.93(br, 2H), 3.66(br, 2H), 3.58(br, 2H), 2.07(m, 1H), 0.94(m, 2H), 0.87(m, 2H)
실시예 19: 사이클로프로필(4-(4- (2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)메타논의 제조
Figure 112017106770823-pat00030
1H NMR (500 MHz, MeOD) :8.27(d, 1H), 7.97(t, 1H), 7.89(t, 1H), 7.74(d, 1H), 7.47(t, 1H), 6.97(d, 1H), 6.90(d, 1H), 4.08(br, 2H), 3.90(m, 5H), 3.62(br, 2H), 3.52(br, 2H), 2.03(m, 1H), 0.93(m, 2H), 0.85(m, 2H)
실시예 20: 사이클로프로필(4-(4-페닐이소 퀴놀린-1-일)피페라진-1-일) 메타논 의 제조
Figure 112017106770823-pat00031
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.27(d, 1H), 7.98(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.62(m, 2H), 7.48(m,2H), 7.42(m, 3H), 4.03(br, 2H), 3.87(br, 2H), 3.44(br, 2H), 3.34(br, 2H), 2.03(m, 1H), 0.92(m, 2H), 0.85(m, 2H)
실시예 21: 사이클로프로필(4-(4-(4-플루오로페닐) 이소퀴놀린-1-일)피페라진-1-일)메타논의 제조
Figure 112017106770823-pat00032
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.27(d, 1H), 7.96(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.62(m, 2H), 7.41(m, 2H), 7.21(m, 2H), 4.02(br, 2H), 3.86(br, 2H), 3.42(br, 2H), 3.33(br, 2H), 1.99(m, 1H), 0.92(m, 2H), 0.84(m, 2H)
실시예 22: (4-(4-(4- 클로로페닐 )이소퀴놀린-1-일)피페라진-1-일)( 사이클로 프로필)메타논의 제조
Figure 112017106770823-pat00033
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.27(d, 1H), 7.97(s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.63(m, 2H), 7.47(d, 2H), 7.39(d, 2H), 4.03(br, 2H), 3.86(br, 2H), 3.44(br, 2H), 3.25(br, 2H), 2.00(m, 1H), 0.92(m, 2H), 0.85(m, 2H)
실시예 23: 사이클로프로필(4-(4-(4-메톡시페닐) 이소퀴놀린-1-일)피페라진-1-일)메타논의 제조
Figure 112017106770823-pat00034
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.23(d, 1H), 7.94(s, 1H), 8.80(d, 1H), 7.59(m, 2H), 7.30(d, 2H), 7.01(d, 2H), 4.00(br, 2H), 3.83(br, 2H), 3.40(br, 2H), 3.31(br, 2H), 2.00(m, 1H), 0.92(m, 2H), 0.84(m, 2H)
실시예 24: (E)-(4-(4-(4- 클로로스티릴 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)( 사이 클로프로필)메타논의 제조
Figure 112017106770823-pat00035
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.47(d, 1H), 8.27(d, 1H), 8.00(m, 3H), 7.76(m, 3H), 7.46(d, 2H), 4.10(br, 2H), 3.91(br, 2H), 3.60(br, 2H), 3.50(br, 2H), 2.06(m, 1H), 0.93(m, 2H), 0.88(m, 2H)
실시예 25: (E)-(4-(4-(4- 클로로스티릴 )이소퀴놀린-1-일)피페라진-1-일)( 사 이클로프로필)메타논의 제조
Figure 112017106770823-pat00036
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.33(s, 1H), 8.26(d, 1H), 8.22(d, 1H), 7.77(m, 2H), 7.66(d, 1H), 7.62(d, 2H), 7.36(d, 2H), 7.12(d, 1H), 4.05(br, 2H), 3.88(br, 2H), 3.45(br, 2H), 3.36(br, 2H), 2.03(m, 1H), 0.93(m, 2H), 0.86(m, 2H)
실시예 26: (E)- 사이클로프로필(4-(4-스티릴이소 퀴놀린-1-일)피페라진-1-일)메타논의 제조
Figure 112017106770823-pat00037
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.34(s, 1H), 8.25(d, 1H), 8.22(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.65(m, 3H), 7.38(m, 2H), 7.28(t, 1H), 7.15(d, 1H), 4.05(br, 2H), 3.88(br, 2H), 3.45(br, 2H), 3.36(br, 2H), 2.04(m, 1H), 0.93(m, 2H), 0.86(m, 2H)
실시예 27: (E)- 사이클로프로필(4-(4- (3- 페닐프로프 -1- 에닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)메타논의 제조
Figure 112017106770823-pat00038
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.32(td, 1H), 8.27(td, 1H), 7.97(m, 2H), 7.33(d, 2H), 7.25(t, 2H), 7.17(t, 1H), 6.56(m, 2H), 4.19(d, 2H), 4.08(br, 2H), 3.90(br, 2H), 3.55(br, 2H), 3.45(br, 2H), 2.05(m, 1H), 0.93(m, 2H), 0.86(m, 2H)
실시예 28: (E)- 사이클로프로필(4-(4- (3- 페닐프로프 -1- 에닐 )이소퀴놀린-1-일)피페라진-1-일)메타논의 제조
Figure 112017106770823-pat00039
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.21(d, 1H), 8.11(s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.72(t, 1H), 7.61(t, 1H), 7.30(m, 3H), 7.21(m, 1H), 6.95(d, 1H), 6.34(td, 1H), 4.01(br, 2H), 3.85(br, 2H), 3.63(d, 2H), 3.38(br, 2H), 3.30(br, 2H), 2.01(m, 1H), 0.91(m, 2H), 0.84(m, 2H)
실시예 29: (4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)-1,4- 디아제판 -1-일)( 사이클 로프로필)메타논의 제조
Figure 112017106770823-pat00040
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.13(d, 1H), 7.97(t, 1H), 7.83(m, 2H), 7.70(d, 2H), 7.52(d, 2H), 4.07(d, 2H), 3.92-3.60(m, 6H), 2.11(m, 2H), 1.81(m, 1H), 1.00(m, 2H), 0.79(m, 2H)
실시예 30: 1 -(4- 클로로페닐 )-4-(4-(2- 메톡시에틸 )-1,4- 디아제판 -1-일) 프탈 라진의 제조
Figure 112017106770823-pat00041
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.26(d, 1H), 7.80(m, 3H), 7.65(d, 2H), 7.60(d, 2H), 4.06(m, 2H), 3.96(t, 2H), 3.66(m, 5H), 3.39(m, 4H), 3.20(m, 2H), 2.25(m, 2H)
실시예 31: 2 -아미노-1-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)에타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00042
단계 1) 1-(4-클로로페닐)-4-(피페라진-1-일)프탈라진의 제조
실시예 12의 단계 1에서의 피페라진을 터트-부틸 피페라진-1-카르복실레이트로 사용하였으며, 이어지는 추가 아실레이션은 진행하지 않고, 단계 2의 (4-플루오로페닐)보론산을 (4-클로로페닐)보론산으로 사용하여 중간체를 제조하였다.
얻어진 중간체 터트-부틸 4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-카르복실레이트(1.0 g, 2.35 mmol)를 디클로로메탄(8 mL)에 녹인 후 트리플루오로아세트산(2 mL)를 넣었다. 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 TLC로 반응 종결을 확인하였다. 반응물을 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어준 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적 화합물(0.55 g, 71.9%)을 얻었다.
단계 2) 터트-부틸 (2-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트의 제조
상기 얻어진 중간체 1-(4-클로로페닐)-4-(피페라진-1-일)프탈라진(0.03 g, 0.92 mmol), N-Boc-Gly(0.02 g, 1.35 mmol), EDC-HCl(0.03 g, 1.35 mmol), HOBt(0.02 g, 1.35 mmol)를 디클로로메탄(1 mL)에 녹인 후 DIPEA(0.02 uL, 1.84 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 철야 교반시킨 후 TLC로 반응 종결을 확인하였다. 반응물에 물(2 mL)를 넣고 디클로로메탄(2 mL)으로 두 번 씻어준 후 얻어진 잔사를 크로마토그래피(PLC)로 분리 정제하여 목적한 중간체(0.02 g, 60.3%) 를 얻었다.
단계 3) 2-아미노-1-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)에타논 하이드로클로라이드의 제조
얻어진 중간체 터트-부틸 (2-(4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트(0.02 g, 0.04 mmol)를 1N HCl 에틸 아세테이트 용액(1 mL)에 녹여준 후, 50℃ 내지 60℃에서 철야 교반하였다. 유기 용매에 녹지 않는 고체가 생성됨을 확인하고 반응액을 여과하였다. 얻어진 화합물을 감압 건조하여 목적한 화합물(0.01 g, 57.5%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.53(m, 1H), 8.30(m, 1H), 8.21(m, 2H), 7.77(m, 4H), 4.07(br, 2H), 3.99(br, 2H), 3.87(br, 2H), 3.83(br, 4H)
실시예 32: 1 -(4- 클로로페닐 )-4-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일) 프탈라진의 제조
Figure 112017106770823-pat00043
실시예 31의 단계 1)을 통해 얻어진 중간체 1-(4-클로로페닐)-4-(피페라진-1-일)프탈라진(0.03 g, 0.92 mmol), 트리에틸아민(0.02 mL, 0.14 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 녹여준 메탄술포닐 클로라이드(0.01 mL, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반시킨 후 TLC로 반응 종결을 확인하였다. 반응물에 물(2 mL)를 넣고 디클로로메탄(2 mL)으로 두 번 씻어준 후 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트와 n-헥산을 이용하여 결정화하였다. 얻어진 고체를 여과하여 목적한 화합물(0.02 g, 36.8%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.09(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.88(t, 1H), 7.82(t, 1H), 7.68(d, 2H), 7.53(d, 2H), 3.77(t, 4H), 3.54(t, 4H), 2.86(s, 3H)
이하, 실시예 33 및 34는 상기 실시예 32와 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 반응물을 사용하여 각각 제조하였다.
실시예 33: 1 -(4- 클로로페닐 )-4-(4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일술포닐 )피페라진-1-일)프탈라진의 제조
Figure 112017106770823-pat00044
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.13(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.95(t, 1H), 7.89(t, 1H), 7.70(d, 2H), 7.56(d, 2H), 4.10(dd, 2H), 3.77(br, 4H), 3.69(br, 4H), 3.40(t, 2H), 3.22(t, 1H), 2.01(m, 2H), 1.93(m, 2H)
실시예 34: 1 -(4- 클로로페닐 )-4-(4-( 사이클로펜틸술포닐 )피페라진-1-일) 프탈 라진의 제조
Figure 112017106770823-pat00045
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.09(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.88(t, 1H), 7.81(t, 1H), 7.67(d, 2H), 7.53(d, 2H), 3.69(br, 4H), 3.63(br, 4H), 3.51(m, 1H), 2.04(m, 4H), 1.82(m, 2H), 1.63(m, 2H)
이하, 실시예 35 및 36은 상기 실시예 31과 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 반응물을 사용하여 각각 제조하였다.
실시예 35: (1- 아미노사이클로부틸 )(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00046
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.54(m, 1H), 8.35(m, 1H), 8.24(m, 2H), 7.79(m, 4H), 3.98(br, 4H), 3.60(br, 4H), 2.68(m, 2H), 2.41(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.14(m, 1H)
실시예 36: (R)-2-아미노-1-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00047
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.56(m, 1H), 8.31(m, 1H), 8.23(m, 2H), 7.78(m, 4H), 4.53(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.92(m, 7H), 1.54(d, 3H)
이하, 실시예 37는 상기 실시예 32와 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 반응물을 사용하여 각각 제조하였다.
실시예 37: 1 -(4- 클로로페닐 )-4-(4-( 사이클로프로필술포닐 )피페라진-1-일) 프 탈라진의 제조
Figure 112017106770823-pat00048
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.28(d, 1H), 8.01(t, 1H), 7.95(m, 2H), 7.67(d, 2H), 7.61(d, 2H), 2.60(m, 1H), 1.09(m, 2H), 0.90(m, 2H)
이하, 실시예 38은 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 반응물을 사용하여 각각 제조하였다. 이때, 제조하고자 하는 화합물에 아민기가 존재하는 경우, 보호기(Boc)를 도입한 후 최종적으로 실시예 31의 단계 3과 유사하게 보호기 이탈 반응을 수행하였다.
실시예 38: 2 -(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일) 에탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00049
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.30(d, 1H), 7.99(t, 1H), 7.94(m, 2H), 7.68(d, 2H), 7.37(d, 2H), 3.88(d, 2H), 3.65(t, 2H), 3.26(d, 2H), 2.46(t, 2H), 1.92(d, 2H)
이하, 실시예 39 내지 42는 상기 실시예 32와 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 반응물을 사용하여 각각 제조하였다.
실시예 39: 1 -(4- 클로로페닐 )-4-(4- 메톡시피페리딘 -1-일) 프탈라진의 제조
Figure 112017106770823-pat00050
1H NMR (500 MHz, CDCl3) : 8.10(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.84(t, 1H), 7.77(t, 1H), 7.68(d, 2H), 7.51(d, 2H), 4.80(d, 2H), 3.87(d, 2H), 3.52(m, 1H), 3.44(s, 3H), 3.31(t, 2H), 2.18(d, 2H), 1.88(m, 2H)
실시예 40: 1 -(4- 클로로페닐 )-4-(4- 에톡시피페리딘 -1-일) 프탈라진의 제조
Figure 112017106770823-pat00051
1H NMR (500 MHz, CDCl3) : 8.09(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.82(t, 1H), 7.76(t, 1H), 7.68(d, 2H), 7.51(d, 2H), 3.89(d, 2H), 3.60(m, 2H), 3.31(m, 3H), 2.20(m, 2H), 1.90(m, 2H), 1.34(t, 3H)
실시예 41: 1 -(4- 클로로페닐 )-4-(4-( 사이클로프로필메톡시 )피페리딘-1-일) 프 탈라진의 제조
Figure 112017106770823-pat00052
1H NMR (500 MHz, CDCl3) : 8.09(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.83(t, 1H), 7.77(t, 1H), 7.67(d, 2H), 7.51(d, 2H), 3.88(d, 2H), 3.62(m, 1H), 3.38(d, 2H), 3.28(t, 2H), 2.17(d, 2H), 1.91(dd, 2H), 0.57(d, 2H), 0.24(d, 2H)
실시예 42: 1 -(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페리딘-4-일 사이클로프로 판카르복실레이트의 제조
Figure 112017106770823-pat00053
1H NMR (500 MHz, CDCl3) : 8.10(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.84(t, 1H), 7.78(t, 1H), 7.67(d, 2H), 7.53(d, 2H), 5.10(m, 1H), 3.81(m, 2H), 3.48(m, 2H), 2.16(m, 2H), 2.01(m, 3H), 1.65(m, 1H), 1.03(m, 2H), 0.88(m, 2H)
이하, 실시예 43 및 44는 상기 실시예 31과 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 반응물을 사용하여 각각 제조하였다.
실시예 43: 2 -아미노-1-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00054
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.47(d, 1H), 8.21(d, 1H), 8.13(m, 2H), 7.72(d, 4H), 4.03(br, 4H), 3.78(br, 4H), 1.75(s, 6H)
실시예 44: 2 -아미노-1-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)-5,6- 디하이드로 피리딘-1(2H)-일)-2-메틸프로판-1-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00055
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.45(d, 1H), 8.23(d, 1H), 7.83(t, 2H), 7,79(d, 2H), 7.72(d, 2H), 6.40(s, 1H), 4.03(br, 4H), 3.78(br, 3H), 1.60(s, 6H)
이하, 실시예 45 및 46은 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 반응물을 사용하여 각각 제조하였다. 이때, 제조하고자 하는 화합물에 아민기가 존재하는 경우, 보호기(Boc)를 도입한 후 최종적으로 실시예 31의 단계 3과 같이 보호기 이탈 반응을 수행하였다.
실시예 45: N-(1-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일) 피롤리딘 -3-일)아세트아미드의 제조
Figure 112017106770823-pat00056
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.41(d, 1H), 7.87(m, 3H), 7.62(d, 2H), 7.57(d, 2H), 4.52(t, 1H), 4.21(d, 1H), 4.11(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.80(m, 1H), 2.31(m, 1H), 2.09(m, 1H), 1.96(s, 3H)
실시예 46: 1 -(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)-N- 메틸피롤리딘 -3- 아민 하이 드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00057
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.76(d, 1H), 8.15(m, 3H), 7.71(m, 4H), 4.52-4.17(m, 6H), 2.89(s, 3H), 2.69(m, 1H), 2.49(m, 1H)
이하, 실시예 47은 상기 실시예 31과 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 반응물을 사용하여 각각 제조하였다.
실시예 47: (S)-2-아미노-1-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)-3-메틸부탄-1-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00058
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.53(d, 1H), 8.29(t, 1H), 8.20(m, 2H), 7.76(m, 4H), 4.43(d, 1H), 4.12(d, 1H), 3.99-3.88(m, 7H), 2.27(m, 1H), 1.16(d, 3H), 1.07(d, 3H)
실시예 48: (4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)-5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논의 제조
Figure 112017106770823-pat00059
단계 1) 터트-부틸 4-(4-클로로프탈라진-1-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조
1,4-디클로프탈라진(0.30 g, 0.97 mmol), Pd(PPh3)4(0.05 g, 0.10 mmol), 터트-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(0.37 g, 1.21 mmol)을 디옥산(6 mL)과 2N Na2CO3 수용액 (2 mL)에 녹였다. 반응액을 마이크로웨이브 유기 합성기를 이용하여 120℃에서 60분간 반응시켰다. TLC로 반응 종결을 확인하고 반응물에 물(5 mL)을 넣고 에틸 아세테이트(5 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조시킨 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 크로마토그래프로 분리 정제하여 목적한 화합물(0.11 g, 18.7%)을 얻었다.
단계 2) 터트-부틸 4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조
상기 단계 1에서 얻은 중간체(0.11 g, 0.32 mmol)에 Pd(PPh3)4(0.05 g, 0.03 mmol), (4-클로포페닐)보론산(0.06 g, 0.36 mmol)을 디옥산(5 mL)과 2N Na2CO3 수용액(2 mL)에 녹였다. 반응액을 마이크로웨이브 유기 합성기를 이용하여 120℃에서 30분간 반응시켰다. TLC로 반응 종결을 확인하고 반응물에 물(5 mL)을 넣고 에틸 아세테이트(5 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조시킨 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 크로마토그래프로 분리 정제하여 목적한 화합물(0.10 g, 74.5%)을 얻었다.
단계 3) 1-(4-클로로페닐)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)프탈라진의 제조
상기 단계 2에서 얻은 중간체(0.10 g, 0.24 mmol)를 디클로로메탄(3 mL)에 녹인 후 트리플루오로아세트산(0.50 mL)을 넣었다. 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 TLC로 반응 종결을 확인하였다. 반응물을 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어준 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 디클로로메탄과 n-헥산으로 씻어주어 목적한 화합물(0.07 g, 91.8%)을 얻었다.
단계 4) (4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논의 제조
상기 단계 3에서 얻은 중간체(0.03 g, 0.09 mmol), 트리에틸아민(0.02 mL, 0.11 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 녹여준 후, 사이클로프로판카보닐 클로라이드(0.01 mL, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 TLC로 반응 종결을 확인하였다. 반응물에 물(2 mL)을 넣고 디클로로메탄(2 mL)으로 두 번 씻어준 후 얻어진 잔사를 크로마토그래프로 분리 정제하여 목적한 화합물(0.02 g, 55.0%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) : 8.30(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.90(t, 2H), 7,72(d, 2H), 7.56(d, 2H), 6.20(s, 1H), 4.54-4.44(m, 2H), 4.07-4.01(m, 2H), 3.02-2.85(m, 2H), 1.90-1.83(m, 1H), 1.09(m, 2H), 0.85(m, 2H)
이하, 실시예 49 및 50은 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 반응물을 사용하여 각각 제조하였다.
실시예 49: 1 -(4- 클로로페닐 )-4-(1-( 사이클로프로필술포닐 )-1,2,3,6- 테트라 하이드로피리딘-4-일)프탈라진의 제조
Figure 112017106770823-pat00060
1H NMR (500 MHz, CDCl3) : 8.27(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.92(t, 1H), 7.88(t, 1H), 7.72(d, 2H), 7.56(d, 2H), 6.17(s, 1H), 4.20(d, 2H), 3.74(t, 2H), 3.00(d, 2H), 2.41(t, 1H), 1.28(m, 2H), 1.07(m, 2H)
실시예 50: 1 -(4- 클로로페닐 )-4-(4-( 사이클로프로필메틸 )피페라진-1-일) 프탈 라진의 제조
Figure 112017106770823-pat00061
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.50(m, 1H), 8.29(m, 1H), 8.22(m, 2H), 7.78(m, 4H), 3.95(br, 4H), 3.74(br, 3H), 3.67(br, 2H), 3.66(br, 4H)
이하, 실시예 51 및 52는 상기 실시예 31과 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 반응물을 사용하여 각각 제조하였다.
실시예 51: (R)-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)( 피롤리 딘-2-일)메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00062
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.56(d, 1H), 8.33(t, 1H), 8.22(m, 2H), 7.79(m, 4H), 3.93(m, 7H), 3.46(m, 2H), 3.39(m, 2H), 2.59(m, 1H), 2.11(m, 3H), 1.17(t, 1H)
실시예 52: (1- 아미노사이클로프로필 )(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00063
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.24(d, 1H), 7.93(m, 3H), 7.67(d, 2H), 7.60(d, 2H), 3.64(m, 4H), 2.98(m, 4H), 2.50(d, 2H), 0.67(m, 2H), 0.24(m, 2H)
이하, 실시예 53 내지 55는 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 반응물을 사용하여 각각 제조하였다. 이때, 제조하고자 하는 화합물에 아민기가 존재하는 경우, 보호기(Boc)를 도입한 후 최종적으로 실시예 31의 단계 3과 같이 보호기 이탈 반응을 수행하였다.
실시예 53: N1-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)- N1,N2 -디메틸에탄-1,2- 디아 민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00064
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.67(d, 1H), 8.30(t, 1H), 8.19(m, 2H), 7.78(m, 4H), 4.10(t, 2H), 3.57(s, 3H), 3.54(t, 2H), 2.82(s, 3H)
실시예 54: 1 -(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)-N- 에틸피롤리딘 -3- 아민 하이 드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00065
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.77(d, 1H), 8.22(m, 1H), 8.17(t, 1H), 8.13(m, 1H), 7.70(m, 4H), 4.52(br, 1H), 4.40(br, 1H), 4.27(m, 3H), 3.20(q, 2H), 2.70(m, 1H), 2.51(m, 1H), 1.42(t, 3H)
실시예 55: N1-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)- N1,N3 -디메틸프로판-1,3- 디 아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00066
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.62(d, 1H), 8.24(t, 1H), 8.14(m, 2H), 7.75(d, 2H), 7.72(d, 2H), 3.96(m, 2H), 3.59(s, 3H), 3.19(t, 2H), 2.76(s, 3H), 2.35(m, 2H)
실시예 56: (4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페리딘-1-일)( 사이클로프 로필)메타논의 제조
Figure 112017106770823-pat00067
단계 1) 터트-부틸 4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
실시예 48의 단계 2에서 얻은 중간체 터트-부틸 4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(0.07 g, 0.20 mmol)을 메탄올(1 mL)에 녹인 후 PtO2(5 mg, cat.)을 첨가하였다. 이 후 수소 가스로 치환하며 3시간 동안 실온에서 교반한 후 TLC로 반응 종결을 확인하였다. 반응물을 PLC plate로 분리하여 목적한 화합물(0.03 g, 42.5%)을 얻었다.
단계 2) (4-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메타논의 제조
상기 단계 1에서 얻은 중간체(0.03 g, 0.07 mmol)를 출발 물질로 하여 실시예 48의 단계 3 및 4와 동일한 방법으로, 목적한 화합물(0.01 g, 50.5%)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.54(d, 1H), 8.08(t, 1H), 8.05(d, 1H), 8.00(t, 1H), 7.69(d, 2H), 7.62(d, 2H), 4.70(d, 1H), 4.57(d, 1H), 4.09(m, 1H), 3.53(t, 1H), 3.03(t, 1H), 2.19(m, 2H), 2.06(m, 2H), 0.92(m, 2H), 0.85(m, 2H)
이하, 실시예 57은 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 반응물을 사용하여 각각 제조하였다. 이때, 제조하고자 하는 화합물에 아민기가 존재하는 경우, 보호기(Boc)를 도입한 후 최종적으로 실시예 31의 단계 3과 같이 보호기 이탈 반응을 수행하였다.
실시예 57: (R)-1-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)-N- 메틸피페리딘 -3- 아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00068
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.22(d, 1H), 7.97(t, 1H), 7.89(m, 2H), 7.62(d, 2H), 7.56(d, 2H), 4.00(m, 1H), 3.70(d, 1H), 3.15(m, 3H), 2.66(s, 3H), 2.19(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.61(m, 1H)
이하, 실시예 58 내지 60은 상기 실시예 31과 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 반응물을 사용하여 각각 제조하였다.
실시예 58: (1- 아미노사이클로펜틸 )(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00069
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.57(d, 1H), 8.33(m, 1H), 8.23(m, 2H), 7.80(d, 2H), 7.77(d, 2H), 3.94(m, 8H), 2.43(m, 2H), 2.07(m, 7H)
실시예 59: (S)-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)( 피롤리 딘-2-일)메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00070
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.59(d, 1H), 8.33(m, 1H), 8.23(m, 2H), 7.79(m, 4H), 4.08(m, 1H), 3.95(m, 7H), 3.40(m, 2H), 2.59(m, 1H), 2.10(m, 4H)
실시예 60: ( 2S,3S )-2-아미노-1-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)-3-메틸펜탄-1-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00071
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.58(d, 1H), 8.34(m, 1H), 8.23(s, 2H), 7.80(d, 2H), 7.75(d, 2H), 4.49(m, 1H), 4.16(m, 1H), 4.06(t, 1H), 3.96(m, 4H), 3.87(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.61(m, 1H), 1.29(m, 1H), 1.14(m, 3H), 1.01(m, 3H)
이하, 실시예 61 내지 64는 상기 실시예 56과 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 반응물을 사용하여 각각 제조하였다. 이때, 제조하고자 하는 화합물에 아민기가 존재하는 경우, 보호기(Boc)를 도입한 후 최종적으로 실시예 31의 단계 3과 같이 보호기 이탈 반응을 수행하였다.
실시예 61: (S)-2-아미노-1-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00072
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.96(d, 1H), 8.53(t, 1H), 8.41(d, 1H), 8.36(t, 1H), 7.90(d, 2H), 7.82(d, 2H), 4.80(m, 1H), 4.50(d, 1H), 4.42(d, 1H), 4.34(t, 1H), 4.23(t, 1H), 3.60(m, 2H), 3.17(m, 1H), 2.26(m, 3H), 2.10(m, 1H), 1.17(m, 3H), 1.06(m, 3H)
실시예 62: (S)-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페리딘-1-일)( 피롤리 딘-2-일)메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00073
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.95(d, 1H), 8.53(t, 1H), 8.41(d, 1H), 8.37(t, 1H), 7.79(d, 2H), 7.81(d, 2H), 4.75(m, 2H), 4.34(m, 1H), 4.14(m, 1H), 3.59(m, 1H), 3.45(m, 2H), 3.20(m, 1H), 2.61(m, 1H), 2.27-2.00(m, 7H)
실시예 63: ( 2S,3S )-2-아미노-1-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸펜탄-1-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00074
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.96(d, 1H), 8.53(t, 1H), 8.41(d, 1H), 8.36(t, 1H), 7.90(d, 2H), 7.82(d, 2H), 4.78(m, 1H), 4.51(m, 1H), 4.44(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.21(m, 1H), 3.61(m, 1H), 3.19(m, 1H), 2.27(m, 3H), 1.98(m, 2H), 1.60(m, 1H), 1.27(m, 1H), 1.13(m, 3H), 1.01(m, 3H)
실시예 64: 2 -아미노-1-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00075
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.72(d, 1H), 8.33(t, 1H), 8.26(d, 1H), 8.20(t, 1H), 7.78(d, 2H), 7.75(d, 2H), 4.56(m, 1H), 4.23(t, 1H), 3.44(m, 3H), 2.23(d, 2H), 2.09(d, 2H), 1.74(s, 6H)
이하, 실시예 65 및 66은 상기 실시예 32와 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 반응물을 사용하여 각각 제조하였다.
실시예 65: 에틸 2-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)아세테이트의 제조
Figure 112017106770823-pat00076
1H NMR (500 MHz, CDCl3) : 8.11(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.82(t, 1H), 7.76(d, 1H), 7.68(d, 2H), 7.50(d, 2H), 4.22(q, 2H), 3.67(m, 4H), 3.36(m, 2H), 2.92(s, 4H), 1.31(t, 3H)
실시예 66: 에틸 2-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)-2- 메 틸프로파노에이트의 제조
Figure 112017106770823-pat00077
1H NMR (500 MHz, CDCl3) : 8.13(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.82(t, 1H), 7.76(d, 1H), 7.68(d, 2H), 7.51(d, 2H), 4.34(q, 2H), 3.61(m, 4H), 2.93(m, 4H), 1.41(s, 6H), 1.32(t, 3H)
이하, 실시예 67은 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 반응물을 사용하여 각각 제조하였다.
실시예 67: 1 -(4- 벤질 -1,4- 디아제판 -1-일)-4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진의 제조
Figure 112017106770823-pat00078
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.23(d, 1H), 7.90(m, 2H), 7.86(d, 1H), 7.64(m, 5H), 7.37(d, 2H), 7.26(t, 2H), 3.96(m, 4H), 3.73(s, 2H), 2.98(m, 2H), 2.84(m, 2H), 2.15(m, 2H)
이하, 실시예 68은 상기 실시예 32와 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 반응물을 사용하여 각각 제조하였다.
실시예 68: 2 -(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)아세트산의 제조
Figure 112017106770823-pat00079
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.28(d, 1H), 8.03(t, 1H), 7.98(m, 2H), 7.67(d, 2H), 7.61(d, 2H), 3.83(m, 4H), 3.68(m, 2H), 3.56(m, 4H)
이하, 실시예 69 내지 81은 상기 실시예 31과 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 반응물을 사용하여 각각 제조하였다.
실시예 69: (S)-2-아미노-1-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)-2,2-디메틸피페라진-1-일)-3-메틸부탄-1-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00080
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.58(m, 1H), 8.13-8.05(m, 3H), 7.71(m, 4H), 4.37(m, 2H), 4.06(m, 4H), 2.29(m, 1H), 1.65(m, 6H), 1.16(d, 3H), 1.05(d, 3H), 0.95(t, 1H)
실시예 70: (R)-2-아미노-1-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)-2- 메틸피페 라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00081
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.38(m, 1H), 8.06(m, 3H), 7.68(m, 4H), 4.00(m, 3H), 3.44(m, 4H), 1.74(s, 6H), 1.56(m, 3H)
실시예 71: (S)-2-아미노-1-((R)-4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)-2- 메틸 피페라진-1-일)-3-메틸부탄-1-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00082
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.50(m, 1H), 8.26(m, 1H), 8.17(m, 2H), 7.74(m, 4H), 4.33(d, 1H), 4.10(m, 2H), 3.56(m, 4H), 2.26(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.50(d, 2H), 1.15(d, 3H), 1.05(d, 3H)
실시예 72: (S)-2-아미노-1-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)-2- 메틸피페 라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00083
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.34(d, 1H), 8.04(t, 1H), 7.99(m, 2H), 7.66(d, 2H), 7.63(d, 2H), 3.98(d, 1H), 3.85(d, 1H), 3.36-3.32(m, 5H), 1.75(s, 6H), 1.58(m, 3H)
실시예 73: (S)-2-아미노-1-((S)-4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)-2- 메틸 피페라진-1-일)-3-메틸부탄-1-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00084
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.53(d, 1H), 8.29(d, 1H), 8.19(m, 2H), 7.75(m, 4H), 4.51-4.34(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.09(m, 2H), 3.58(m, 1H), 3.45(m, 1h), 2.27(m, 1H), 1.67(m, 1H), 1.53(m, 2H), 1.16(d, 3H), 1.07(d, 3H)
실시예 74: (S)-2-아미노-1-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)-3- 메틸피페 라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00085
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.45(d, 1H), 8.13-8.05(m, 3H), 7.73(m, 4H), 4.26(m, 3H), 3.79(m, 4H), 1.78(d, 3H), 1.74(d, 3H), 1.35(m, 3H)
실시예 75: (S)-2-아미노-1-((S)-4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)-3- 메틸 피페라진-1-일)-3-메틸부탄-1-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00086
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.44(d, 1H), 8.15(m, 3H), 7.74(m, 4H), 4.38(m, 2H), 4.04(m, 1H), 3.78(m, 3H), 2.32(m, 1H), 1.41-1.25(m, 3H), 1.15(d, 3H), 1.04(d, 3H)
실시예 76: (S)-2-아미노-1-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판-1-온 디하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00087
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.78(m, 1H), 8.38(m, 1H), 8.05(m, 3H), 7.68(m, 4H), 7.48(d, 1H), 4.05-3.85(m, 4H), 3.64(m, 4H), 3.36(m, 2H)
실시예 77: 2 -아미노-1-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)-3,3-디메틸부탄-1-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00088
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.52(d, 1H), 8.26(t, 1H), 8.17(m, 2H), 7.75(m, 4H), 4.43(s, 1H), 4.21(d, 1H), 4.10(m, 1H), 3.94(m, 3H), 3.74(m, 3H), 1.16(s, 9H)
실시예 78: (4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)(피페리딘-2-일)메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00089
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.40(m, 1H), 8.12-8.06(m, 3H), 7.70(m, 4H), 4.41(d, 1H), 4.05(m, 1H), 3.89-3.74(m, 7H), 3.44(m, 2H), 3.08(m, 1H), 2.23(d, 1H), 2.00-1.91(m, 2H), 1.75-1.73(m, 3H)
실시예 79: (S)-2-아미노-3-( 벤질옥시 )-1-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00090
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.44-8.40(m, 1H), 8.18-8.11(m, 3H), 7.72(m, 4H), 7.39(m, 4H), 4.68(d, 1H), 4.61(d, 1H), 3.95(m, 1H), 3.85-3.77(m, 9H)
실시예 80: (S)-2-아미노-1-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)-2-페닐에타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00091
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.30(d, 1H), 8.05(m, 3H), 7.68(m, 4H), 7.54(m, 5H), 5.59(s, 1H), 4.01(m, 2H), 3.80(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.67(m, 3H), 3.15(m, 1H)
실시예 81: (S)-5-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1- 카보닐 )피페라진-2-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00092
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.51(d, 1H), 8.27(t, 1H), 8.18(m, 2H), 7.77(d, 2H), 7.75(d, 2H), 4.98(m, 1H), 4.09(m, 1H), 3.97-3.79(m, 10H), 3.59(m, 1H)
이하, 실시예 82는 상기 실시예 32와 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 반응물을 사용하여 각각 제조하였다.
실시예 82: 2 -(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)-2- 메틸프 로판산의 제조
Figure 112017106770823-pat00093
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.31(d, 1H), 8.03(t, 1H), 7.97(m, 2H), 7.66(d, 2H), 7.63(d, 2H), 3.89(br, 4H), 3.57(br, 4H), 1.57(s, 6H)
이하, 실시예 83 내지 86은 상기 실시예 31과 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 반응물을 사용하여 각각 제조하였다.
실시예 83: 3 -아미노-4-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)-4-옥소부탄산 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00094
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.59(d, 1H), 8.33(t, 1H), 8.21(m, 2H), 7.81(d, 2H), 7.65(d, 2H), 4.84(m, 2H), 4.06(m, 2H), 4.00-3.91(m, 6H), 3.02(m, 1H), 2.87(m, 1H)
실시예 84: 4 -아미노-5-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜탄아미드 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00095
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.58(d, 1H), 8.33(m, 1H), 8.23(m, 2H), 7.69(d, 2H), 7.74(d, 2H), 4.62(md, 1H), 4.04-3.93(m, 8H), 2.53(m, 2H), 2.20(m, 1H), 2.11(m, 1H)
실시예 85: 3 -아미노-4-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)-4-옥소부탄아미드 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00096
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.56(d, 1H), 8.32(m, 1H), 8.22(m, 2H), 7.80(d, 2H), 7.77(d, 2H), 4.82(m, 1H), 4.05(br, 1H), 3.97(m, 6H), 2.92(dd, 1H), 2.77(dd, 1H)
실시예 86: 4 -아미노-5-(4-(4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜탄산 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00097
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.58(d, 1H), 8.33(m, 1H), 8.23(m, 2H), 7.76(m, 4H), 4.65(s, 1H), 4.05-3.93(m, 8H), 2.60(br, 2H), 2.23-2.13(m, 2H)
이하, 실시예 87 내지 91은 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 반응물을 사용하여 각각 제조하였다. 이때, 제조하고자 하는 화합물에 아민기가 존재하는 경우, 보호기(Boc)를 도입한 후 최종적으로 실시예 31의 단계 3과 같이 보호기 이탈 반응을 수행하였다.
실시예 87: 1 -(4- 클로로페닐 )-4-( 테트라하이드로 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -6(2H,7H,7aH)-일)프탈라진 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00098
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.56(d, 1H), 8.28(t, 1H), 8.18(m, 2H), 7.78(d, 2H), 7.74(d, 2H), 4.11(m, 2H), 4.00(m, 2H), 3.81(t, 1H), 3.62(m, 1H), 3.45(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.43(m, 1H), 2.33(m, 2H), 2.16(m, 1H)
실시예 88: 1 -(4- 클로로페닐 )-4-( 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일)프탈라진 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00099
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.79(d, 1H), 8.21(t, 1H), 8.16(t, 1H), 8.10(d, 1H), 7.72(d, 2H), 7.68(d, 2H), 4.64(m, 3H), 4.40(t, 1H), 4.15(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.53(m, 2H), 2.45(m, 1H), 2.29(m, 1H)
실시예 89: 1 -(7- 클로로 -4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)-N- 메틸피롤리딘 -3-아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00100
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.68(d, 1H), 8.16(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.71(m, 4H), 4.51(m, 1H), 4.36(m, 1H), 4.26(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.09(m, 1H), 2.87(s, 3H), 2.69(m, 1H), 2.554(m, 1H)
실시예 90: 1 -(6- 클로로 -4-(4- 클로로페닐 ) 프탈라진 -1-일)-N- 메틸피롤리딘 -3-아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00101
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.75(d, 1H), 8.18(d, 1H), 8.01(s, 1H), 7.70(m, 4H), r4.51(br, 1H), 4.38(m, 2H), 4.26-4.19(m, 2H), 2.88(s, 3H), 2.70(m, 1H), 2.51(m, 1H)
실시예 91: 1 -(4-(4- 클로로페닐 )-6- 플루오로프탈라진 -1-일)-N- 메틸피롤리딘 -3-아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00102
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.85(dd, 1H), 7.98(t, 1H), 7.75-7.68(m, 5H), 4.53(m, 1H), 4.38(m, 2H), 4.25(m, 2H), 2.88(s, 3H), 2.70(m, 1H), 2.55(m, 1H)
실시예 92: 1 -(4-(4- 클로로페닐술포닐 ) 프탈라진 -1-일)-N- 메틸피롤리딘 -3- 아 민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00103
단계 1) 터트-부틸 (1-(4-((4-클로로페닐)싸이오)프탈라진-1-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트의 제조
1,4-디클로로프탈라진(0.10 g, 0.50 mmol)과 터트-부틸 메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트(0.11 g, 0.50 mmol)를 n-부탄올(3 mL)에 용해시켰다. 내부 온도를 70~80℃로 유지하며, 3시간 동안 교반한 후 TLC로 반응 종결을 확인하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(2.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 4-클로포벤젠티올(0.09 g, 1.2 eq.) 및 K2CO3(0.10 g, 1.5 eq.)을 가하였다. 반응물을 120℃로 가열하며 밤새 교반시킨 다음 TLC 상에서 출발 물질이 사라짐을 확인한 후, 에틸 아세테이트로 씻어주며 필터하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그라피(Hex : EA = 3 : 1)로 분리하여 목적한 화합물을 얻었다(0.03 g, 수율 12.9%).
단계 2) 터트-부틸 (1-(4-((4-클로로페닐)술포닐)프탈라진-1-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트의 제조
상기 단계 1에서 얻은 중간체(0.03 g, 1.0 eq.)를 디클로로메탄(2.0 mL)에 녹인 후, 3-클로로퍼벤조산(mCPBA)(0.03 g, 2.5 eq.)을 가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반한 후 TLC 상에서 출발 물질이 사라짐을 확인하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 preparative thin layer chromathography (Hex : EA = 1 : 1)로 분리 정제하여 목적한 화합물을 얻었다(0.02 g, 수율 62.3%).
단계 3) 1-(4-(4-클로로페닐술포닐)프탈라진-1-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드의 제조
상기 단계 2에서 얻은 중간체(0.02 g, 1.0 eq.)에 1N HCl in ethyl acetate (1.0 mL)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 흰색 고체가 생성됨을 확인하고 이를 필터하여 목적한 화합물을 얻었다(0.20 g, 수율 90.0%).
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.98(d, 1H), 8.67(m, 1H), 8.23(m, 2H), 8.07(d, 2H), 7.73(d, 2H), 4.46(m, 1H), 4.30(m, 2H), 4.15(m, 2H), 2.83(s, 3H), 2.63(m, 1H), 2.43(m, 1H)
실시예 93: 1 -(4-(4- 클로로페녹시 ) 프탈라진 -1-일)-N- 메틸피롤리딘 -3- 아민 하 이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00104
4-클로로벤젠싸이올 대신 4-클로로페놀을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 92의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체를 제조하였다. 상기 중간체를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 92의 단계 3과 동일한 방법으로 목적한 화합물을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.78(d, 1H), 8.75(d, 1H), 8.29(t, 1H), 8.23(t, 1H), 7.47(d, 2H), 7.38(d, 2H), 4.52(m, 1H), 4.35(m, 2H), 4.21(m, 2H), 2.88(s, 3H), 2.69(m, 1H), 2.57(m, 1H)
이하, 실시예 94는 상기 실시예 93과 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 반응물을 사용하여 제조하였다.
실시예 94: 2 -아미노-1-(4-(4-(4- 클로로페녹시 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00105
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.62(d, 1H), 8.56(d, 1H), 8.33(t, 1H), 8.25(t, 1H), 7.50(d, 2H), 7.37(d, 2H), 4.05(m, 4H), 3.96(m, 4H), 1.74(s, 6H)
실시예 95: (S)-1-(4- 클로로페닐 )-4-( 피롤리딘 -3- 일옥시 ) 프탈라진 하이드로 클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00106
1,4-디클로로프탈라진(0.10 g, 0.50 mmol)을 디클로로메탄(3 mL)에 녹인 후, NaOH(0.03 g, 0.75 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.05 g, 0.15 mmol), 및 터트-부틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(0.11 g, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후 TLC로 반응 종결을 확인하였다. 반응액에 디클로메탄(5 mL)을 첨가한 후, 물로 씻었다. 유기층을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 크로마토그래피로 분리하여 목적한 중간체(tert-butyl 3-(4-chlorophthalazin-1-yloxy)pyrrolidine-1-carboxylate)를 얻었다. 이후, 상기 중간체를 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 12의 단계 2의 반응과 유사한 방법으로 중간체를 제조한 후, 최종적으로 실시예 31의 단계 3과 유사하게 보호기 이탈 반응을 수행하여 목적한 화합물을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.77(d, 1H), 8.46(m, 1H), 8.32(m, 2H), 7.90(d, 2H), 7.83(d, 2H), 3.95(d, 1H), 3.85(dd, 1H), 3.68(m, 2H), 3.30(m, 1H), 2.69(m, 1H), 2.63(m, 1H)
이하, 실시예 96는 상기 실시예 95와 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 반응물을 사용하여 제조하였다.
실시예 96: 1 -(4- 클로로페닐 )-4-(피페리딘-3- 일옥시 ) 프탈라진 하이드로클로 라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00107
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.93(d, 1H), 8.47(m, 1H), 8.32(m, 2H), 7.89(d, 2H), 7.84(d, 2H), 3.83(d, 1H), 3.64(d, 1H), 3.49(d, 1H), 3.28(m, 1H), 2.41(m, 1H), 2.20(m, 2H), 1.98(d, 1H)
실시예 97: N-(4- 클로로페닐 )-4-(3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 프탈라진 -1-아민의 제조
Figure 112017106770823-pat00108
단계 1) 터트-부틸 (1-(4-((4-클로로페닐)아미노)프탈라진-1-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트의 제조
1,4-디클로로프탈라진(1.0 g, 5.03 mmol)과 터트-부틸 메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트(1.11 g, 5.03 mmol)를 n-부탄올(10 mL)에 용해시켰다. 내부 온도를 70~80℃로 유지하며, 3시간 동안 교반한 후 TLC로 반응 종결을 확인하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 1,4-디옥산(3.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 4-클로로아닐린(0.02 g, 1.2 eq.), rac-BINAP(0.22 g, 0.2 eq.), 팔라듐(II) 아세테이트(0.03 g, 0.1 eq.), 세슘 카보네이트(1.10 g, 2 eq.)를 가하였다. 반응물을 Microwave 하에 120℃로 30분간 반응시킨 다음 TLC 상에서 출발 물질이 사라짐을 확인한 후, 에틸 아세테이트로 씻어주며 여과하였다. 여액을 감압농축 하여 얻어진 잔사를 preparative thin layer chromathography (Hex : EA = 1 : 1) 로 분리 정제하여 목적한 중간체 터트-부틸 (1-(4-((4-클로로페닐)아미노)프탈라진-1-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트(0.02 g, 수율 32.2%)를 얻었다.
단계 2) N-(4-클로로페닐)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)프탈라진-1-아민의 제조
상기 단계 1에서 얻은 중간체(0.02 g, 1.0 eq.)에 1N HCl in ethyl acetate(1.0 mL)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 흰색 고체가 생성됨을 확인하고 이를 여과하여 목적한 화합물(0.10 g, 수율 58.2%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.33(t, 2H), 7.94(d, 2H), 7.64(d, 2H), 7.28(d, 2H), 3.83(m, 2H), 3.69(m, 1H), 3.66(m, 2H), 2.63(s, 3H), 2.38(m, 1H), 2.03(m, 1H)
실시예 98: 1 -(4-(4- 클로로벤질 ) 프탈라진 -1-일)-N- 메틸피롤리딘 -3- 아민 하이 드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00109
단계 1) 4-(4-클로로벤질)프탈라진-1(2H)-온의 제조
이소벤조퓨란-1(3H)-온(0.50 g, 1.0 eq.)을 메탄올(2.0 mL)과 에틸 아세테이트(10.0 mL)에 녹인 후 4-클로로벤즈알데하이드(0.52 g, 1.0 eq.)를 첨가하였다. NaOH(0.60 g, 4.0 eq.)를 메탄올(8.0 mL)에 녹여 상기 반응액에 첨가하였다. 이후 80℃에서 밤새 교반하였다. TLC 상에서 출발 물질이 사라짐을 확인한 후 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 물과 에틸 아세테이트를 투입하고, 추출한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 히드라진 하이드레이트(20.0 mL)를 투입한 후 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온에서 식히고 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 에탄올(10.0 mL)을 투입하고 얼음을 이용하여 0℃로 냉각시켰다. 투명한 붉은색의 고체가 결정화 됨을 확인하고 이를 필터하여 목적한 중간체 4-(4-클로로벤질)프탈라진-1(2H)-온(0.25 g, 수율 24.8 %)을 얻었다.
단계 2) 1-클로로-4-(4-클로로벤질)프탈라진의 제조
상기 단계 1에서 얻은 중간체(0.11 g, 1.0 eq.)를 아세토니트릴(2.0 mL)에 녹인 후 포스포릴 클로라이드(2.0 mL)와 N,N-디메틸포름아미드(few drops)를 첨가하였다. 반응액을 100℃로 가열하며 4시간 동안 반응시켰다. TLC 상에서 출발 물질이 사라짐을 확인한 후, 물과 saturated sodium hydrogen carbonate 수용액을 첨가하였다. 붉은색의 고체가 결정화 됨을 확인하고 이를 필터하여, 목적한 중간체 1-클로로-4-(4-클로로벤질)프탈라진(0.08 g, 수율 68.1 %)을 얻었다.
단계 3) 1-(4-(4-클로로벤질)프탈라진-1-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드의 제조
상기 단계 2에서 얻은 중간체(0.08 g, 0.28 mmol), 트리에틸아민(0.08 mL, 0.56 mmol)과 터트-부틸 메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트(0.06 g, 0.28 mmol)를 n-부탄올(5 mL)에 용해시켰다. 내부 온도를 70~80℃로 유지하며, 밤새 교반한 후 TLC로 반응 종결을 확인하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사에 물과 에틸 아세테이트를 투입하였다. 추출한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 1N HCl in ethyl acetate(2.0 mL)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 흰색 고체가 생성됨을 확인하고 이를 필터하여 목적한 화합물(0.10 g, 수율 10.1 %, 2-step)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.64(br, 1H), 8.29(d, 1H), 8.09(m, 2H), 7.31(m, 4H), 4.59(s, 2H), 4.41(br, 1H), 4.30(br, 2H), 4.13(br, 2H), 2.84(s, 3H), 2.63(m, 1H), 2.47(m, 1H), 2.15(s, 3H)
이하, 실시예 99 내지 108은 상기 실시예 31과 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 반응물을 사용하여 각각 제조하였다.
실시예 99: 3 -(4-(4-(2-아미노-2- 메틸프로파노일 )피페라진-1-일) 프탈라진 -1-일)벤조산 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00110
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.59(d, 1H), 8.43(s, 1H), 8.40(d, 1H), 8.33(t, 1H), 8.21(m, 2H), 8.02(d, 1H), 7.86(d, 1H), 4.06(m, 4H), 3.95(m, 4H), 1.77(s, 6H)
실시예 100: 2 -아미노-2- 메틸 -1-(4-(4-(4- 몰폴리노페닐 ) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00111
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.52(d, 1H), 8.43(d, 1H), 8.34(t, 1H), 8.22(t, 1H), 7.73(d, 2H), 7.29(d, 2H), 4.02(m, 4H), 3.88(m, 4H), 3.77(m, 4H), 3.42(m, 4H), 1.75(s, 6H)
실시예 101: 2 -아미노-2- 메틸 -1-(4-(4-(4-( 메틸술포닐 )페닐) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00112
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.61(d, 1H), 8.27(m, 3H), 8.22(t, 1H), 8.17(d, 1H), 8.03(d, 2H), 4.08-4.01(m, 8H), 1.77(s, 6H)
실시예 102: 2 -아미노-2- 메틸 -1-(4-(4-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐) 프탈라진 -1-일)피페라진-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00113
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.61(d, 1H), 8.30(t, 1H), 8.21(t, 1H), 8.17(d, 1H), 8.01(m, 4H), 4.07-4.01(m, 8H), 1.77(s, 6H)
실시예 103: 2 -아미노-2- 메틸 -1-(4-(4-(4-( 트리플루오로메톡시 )페닐) 프탈라 진-1-일)피페라진-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00114
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.60(d, 1H), 8.32(m, 1H), 8.22(m, 2H), 7.92(d, 2H), 7.63(d, 2H), 4.06(m, 4H), 3.95(m, 4H), 1.77(s, 6H)
실시예 104: 3 -(4-(4-(4-(2-아미노-2- 메틸프로파노일 )피페라진-1-일) 프탈라 진-1-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00115
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.54(d, 1H), 8.29(t, 1H), 8.26(d, 1H), 8.21(t, 1H), 7.73(d, 2H), 7.65(d, 2H), 4.03(br, 4H), 3.83(br, 4H), 3.11(m, 2H), 2.75(m, 2H), 1.75(s, 6H)
실시예 105: 4 -(4-(4-(2-아미노-2- 메틸프로파노일 )피페라진-1-일) 프탈라진 -1-일)벤조산 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00116
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.57(d, 1H), 8.34(d, 2H), 8.32(m, 1H), 8.22(m, 2H), 7.90(d, 2H), 4.05(br, 4H), 3.94(br, 4H), 1.76(s, 6H)
실시예 106: 2 -아미노-2- 메틸 -1-(4-(4-(4-(4- 메틸피페라진 -1- 카보닐 )페닐) 프 탈라진-1-일)피페라진-1-일)프로판-1-온 디하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00117
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.59(d, 1H), 8.32(t, 1H), 8.23(m, 2H), 7.92(d, 2H), 7.83(d, 2H), 4.07(m, 4H), 3.96(m, 4H), 3.61(m, 4H), 2.99(s, 3H), 1.76(s, 6H)
실시예 107: 2 -아미노-2- 메틸 -1-(4-(4-(4-(피페리딘-1- 일술포닐 )페닐) 프탈라 진-1-일)피페라진-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00118
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.56(d, 1H), 8.28(t, 1H), 8.19(m, 2H), 8.07(d, 2H), 8.00(d, 2H), 4.06(br, 4H), 3.95(br, 4H), 3.11(m, 4H), 1.76(s, 6H), 1.68(m, 4H), 1.50(m, 2H)
실시예 108: 2 -아미노-2- 메틸 -1-(4-(4-(3-(피페라진-1- 일술포닐 )페닐) 프탈라 진-1-일)피페라진-1-일)프로판-1-온 디하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017106770823-pat00119
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.56(d, 1H), 8.27(t, 1H), 8.23(m, 2H), 8.17(m, 1H), 8.11(d, 2H)., 7.99(t, 1H), 4,08(m, 4H), 3.97(m, 4H), 3.42(m, 4H), 3.36(m, 4H), 1.76(s, 6H)
실험예 : hResistin에 의한 TNF -α 분비 억제능 평가
THP-1(human monocyte) 세포주와 ELISA 시스템을 이용하여, 상기 실시예에서 제조한 화합물의 hResistin에 의한 TNF-α 분비 억제능(IC50)을 평가하였다. 상기 화합물은 hResistin 표적으로서, human monocyte(THP-1)에서 화합물의 human recombinant Resistin에 의한 TNF-α 분비 억제능을 평가하였다. TNF-α 분비 억제능은 항원항체반응을 이용하여 효소를 표식자로 항체량을 정량화하는 ELISA를 통해 평가하였다.
구체적으로, 배양된 세포를 1,500 rpm으로 2분간 spin-down 상층액 제거 후 10 mL complete RPMI-1640 media로 re-suspension하였다. LunaTM Automated Cell Counter를 사용하여 세포 수 계산 후 96 assay plate에 50 uL씩 분주하였다. 24시간 배양된 세포에 실험 물질을 농도에 맞춰 1시간 동안 처리한 후, 상층액을 수거하여 ELISA assay를 진행하였다. ELISA assay는 Flexstation 3를 이용하여 450 nm에서 흡광도(OD450nm)를 측정하였다. 각 실험 물질의 TNF-α 분비 억제능(IC50) 및 5 uM 농도에서의 억제능을 이하 표 1에 나타내었다.
실시예
번호		 IC50
(uM)		 Inhibition
(5 uM, %)		 실시예
번호		 IC50
(uM)		 Inhibition
(5 uM, %)		 실시예
번호		 IC50
(uM)		 Inhibition
(5 uM, %)
1 1 - 57 1.0 92.8 80 - 69.9
2 5 - 58 2.9 77.3 81 - 48.1
4 1.6 40.4 59 - 60.3 82 - 50.0
8 - 54.4 60 1.9 91.2 84 - 12.6
9 3.7 - 61 - 21.2 85 5.4 45.3
10 1.2 - 62 - 24.8 86 18.0 -
34 3 64.9 63 - 53.6 87 1.7 -
36 2.5 75.8 64 - 23.9 88 0.9 -
37 - 52.9 65 - 2.4 89 1.8 77.9
38 7.9 69.5 67 - 38.9 90 0.9 86.7
43 1.3 84.4 69 - 16.1 91 0.6 76.6
44 - 50.5 70 - 61.4 93 1.9 67.6
45 1.6 77.6 71 - 42.2 94 - 29.9
46 0.3 97.8 72 - 72.2 95 2.3 64.0
47 0.7 87.1 73 - 53.6 96 - 58.9
50 - 54 74 - 38.7 97 - 26.9
51 0.8 88.2 75 - 30.9 98 - 3.9
53 - 8.7 76 - 28.9 102 - 37.0
54 1.9 70.0 77 - 46.7 103 - 32.0
55 - 13.1 78 - 81.3 104 - 0.6
56 - 26.2 79 - 65.4

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112022089973868-pat00120

    상기 화학식 1에서,
    X는 N이고,
    L1은 단일 결합, C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌, NH, O, 또는 SO2이고,
    L3는 단일 결합이고,
    R1은 수소, C1-4 알킬, 카르복시기로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 4-메틸피페라진-1-카보닐, 카르복시, 몰폴리노, (C1-4 알킬)술포닐, (피페리디닐)술포닐, 또는 (피페라지닐)술포닐이고,
    R3는 수소, 또는 C1-4 알킬이고,
    R4는 수소, 또는 할로겐이고,
    n은 1 또는 2이고,
    A-L2-R2는 하기 화학식 1'로 표시되고,
    [화학식 1']
    Figure 112022089973868-pat00127

    상기 화학식 1'에서,
    Y는 N이고
    Figure 112022089973868-pat00128
    는 단일 결합이고,
    Z는 CH 또는 N이고,
    n1은 1 또는 2이고,
    n2는 1 또는 2이고.
    L2는 NH이고,
    R2는 비치환되거나 또는 아미노로 치환된 C1-5 알킬; 비치환되거나 또는 아미노로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 아미노; NH(C1-4 알킬); N(C1-4 알킬)2; 하이드록시; 몰폴리노; 또는 피롤리디닐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    L1은 단일 결합, -CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, NH, O, 또는 SO2인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 메틸, 카르복시기로 치환된 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, 4-메틸피페라진-1-카보닐, 카르복시, 몰폴리노, 메틸술포닐, (피페리딘-1-일)술포닐, 또는 (피페라진-1-일)술포닐인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R2는 비치환되거나 또는 아미노로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 또는 이소펜틸; 비치환되거나 또는 아미노로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸; 아미노; 메틸아미노; 디메틸아미노; 하이드록시; 몰폴리노; 또는 피롤리디닐인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
    46) 1-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민,
    54) 1-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)-N-에틸피롤리딘-3-아민,
    57) (R)-1-(4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)-N-메틸피페리딘-3-아민,
    89) 1-(7-클로로-4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민,
    90) 1-(6-클로로-4-(4-클로로페닐)프탈라진-1-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민,
    91) 1-(4-(4-클로로페닐)-6-플루오로프탈라진-1-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민,
    92) 1-(4-(4-클로로페닐술포닐)프탈라진-1-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민,
    93) 1-(4-(4-클로로페녹시)프탈라진-1-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민,
    97) N-(4-클로로페닐)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)프탈라진-1-아민, 및
    98) 1-(4-(4-클로로벤질)프탈라진-1-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민
    으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항 및 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 심혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 심혈관 질환은, 동맥경화, 고혈압, 협심증, 심근경색, 또는 뇌졸중인,
    약학적 조성물.
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