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KR102479789B1 - 이중 lsd1/hdac 억제제로서 사이클로프로필-아마이드 화합물 - Google Patents

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KR102479789B1
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alkyl
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methyl
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스리다란 라자고팔
마하난디샤 에스. 할루어
푸루쇼탐 데왕
칸난 무루간
씨.에이치. 두르가 프라산나 쿠마르
프라빈 아이어
찬드리카 물라칼라
다날라크쉬미 시바난단
스릭칼라 나이르
모흐. 자이누딘
수브라만얌 자나르단 탄트리
찬드루 가젠드란
스리람 라자고팔
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주빌런트 에피코어 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 신규한 화합물, 이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 조성물, 대사물 및 전구약물을 기술한다. 이 화합물은 악성 종양, 정신 분열증, 알츠하이머병, 파킨슨 병 등과 같은 세포 성장에 관여하는 질환에 대한 치료제 또는 완화제로서 유용하다.
Figure 112018104215118-pct00562

화학식 I

Description

이중 LSD1/HDAC 억제제로서 사이클로프로필-아마이드 화합물
화학식(I)의 신규한 유도체, 이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 조성물, 대사물 및 전구약물이 기술되어 있다.
Figure 112018104215118-pct00001
또한, 이런 화합물의 제조에 유용한 화학식(I)의 유도체의 상기 신규한 유도체, 이의 유사체, 입체 이성질체, 부분입체 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 조성물, 대사물, 전구약물 및 중간체의 제조 방법이 본 발명에 기술된다.
본 발명에 기술된 화합물은 리신 특이적 탈메틸화 효소(LSD) 및 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC)의 이중 억제제이며 또한 신생물성 세포에서 세포 성장을 정지시킴으로써 증식을 억제한다. 이들 화합물은 암, 정신 분열증, 알츠하이머병, 파킨슨 병 등을 치료하기 위한 예방제 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
전사 조절은 세포 분화, 증식 및 세포사멸에서 주요한 사건이다. 일련의 유전자의 전사 활성화는 세포 기능을 결정하고 다양한 요인에 의해 엄격히 조절된다. 이 과정에 관여하는 조절 메커니즘의 하나는 DNA의 3차 구조의 변형이며, 이는 표적 DNA 연대에 대한 전사 인자에 영향을 미친다. 뉴클레오좀 무결성은 코어 히스톤의 아세틸화 상태에 의해 조절되며, 결과는 전사에 대한 허용성이다. 전사 인자의 조절은 염색질의 구조 변화를 수반하는 것으로 생각된다. 뉴클레오좀에서 감긴 DNA에 대한 히스톤 단백질의 친화도를 변경하면 염색질의 구조를 변경한다. 하이포아세틸화 히스톤은 DNA에 더 큰 친화력을 가지고 있으며 단단히 결합된 DNA-히스톤 복합체를 형성하고 DNA가 전사 조절에 접근할 수 없도록 만든다. 히스톤의 아세틸 화 상태는 히스톤 아세틸 전이효소(HAT) 및 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC)의 균형 잡힌 활성에 의해 좌우된다.
인간 히스톤 탈아세틸화 효소(HDACs)는 두 구별된 부류인, HDAC 및 서투인으로 분류된다. HDAC는 효모 히스톤 탈아세틸화 효소, RPD 3(부류 I는 HDAC 1, 2, 3 및 8을 포함한다) 및 Hda 1(부류 II는 HDAC 4, 6, 7, 9 및 10을 포함한다)에 대한 유사성을 기초로 두 하위부류로 나뉜다. 모든 HDAC는 고도로 보존된 아연 의존성 촉매 도메인을 갖는다. 단백질 및 따라서 HDAC 효소 계열의 아세틸화 상태가 전사 및 세포 주기를 포함하는 여러 생물학적 과정의 조절에 결정적인 역할을 한다는 증거가 늘어나고 있다. 여러 구조적 부류의 HDAC 억제제가 확인되고 Marks et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1210-1215; L. Zhang, et.al., Medicinal Research Reviews, 2015, 35, 63-84; P.K. Agrawala, et.al., HOAJ Biology 2013, 2, 1-8에서 검토되었다. HDAC 활성을 억제할 수 있는 다른 화합물은 트리코스타틴 A(TSA), PXD101, 트로폭신(TPX), NaB, 부티르산 나트륨(NaB), 발프로산 나트륨(VPA), 사이클릭 하이드록사민산 함유 펩타이드(CHAPs), 뎁시펩타이드 FK-228, MGCDO103 및 MS-275이다. 상기 억제제는 종양 억제 유전자(예를 들어, p21waf1/cf1)를 탈억제하여, 시험관내 항 증식 효과 및 생체내 항 종양 효과를 초래할 수 있다. 현재, 다양한 암 치료를 위해 FDA에 의해 승인된 4개의 HDAC 억제제가 있다. 보리노스타트, 이스토닥스 및 벨리노스타트는 피부 T 세포 림프종 치료제로 승인되었으며 파니비노스타트는 다발성 골수종 치료제로 승인되었다.
리신 메틸 전이 효소 및 리신 탈메틸화 효소로 알려진 다른 그룹의 효소는 히스톤 메틸화의 조절에 관여한다. 리신 탈메틸화 효소(LSD1 및 LSD2)는 플라빈 아데닌 다이뉴클레오타이드(FAD) 의존성 효소적 산화를 통해 히스톤 H3(H3K4me 1/2)의 모노 및 다이메틸화 Lys4로부터 메틸기를 제거하고 부산물로서 포름알데하이드를 배출하는 것으로 알려져 있다. LSD1 매개 탈메틸화는 히스톤에 제한되지 않는다; p53, STAT3, E2F1 및 MYPT1과 같은 다른 비 히스톤 기질도 탈메틸화되어 세포 기능의 변화를 유도한다. LSD1은 다양한 암 세포 및 조직, 신경아세포종, 전립선암, 유방암, 백혈병, 폐암 및 방광암 세포에서 과발현된다. 작은 분자 또는 RNAi에 의한 LSD1의 억제는 친생존 유전자 발현 및 p53 전사 활성을 조절함으로써 암세포 성장 억제와 관련이 있는 것으로 알려져있다. LSD1의 몇몇 새로운 비가역적 억제제가 문헌에 기술되어 있으며, 두 화합물 ORY-1001 및 GSK-2879552가 1상 임상 테스트에 진입하였다(N. Miyata, et.al., J. Med.Chem, 54, 8236-8250, 2011, RP Clausen, et.al., Bioorg.Med.Chem., 19, 3625-3636, 2011; JW Hφjfeldt, et.al., Nature Drug Discovery, 12, 917-930, 2013, Manfred Jung and et. al., Clinical Epigenetics (2016) 8:57).
또 다른 최근 보고는 LSD1과 HDAC 간의 혼선은 성장 억제 및 세포사멸을 유도하는 유전자 발현의 변화와 관련되어 있음을 시사한다(Huang et.al.Carcinogenesis, 34, 1196-1207, 2013). 이런 및 다른 유사 연구는 LSD1과 HDAC의 억제가 유전자 발현을 조절하고 성장 억제를 유도하는데 시너지 효과를 나타낼 수 있음을 시사한다. 신 등(Neuro-Oncology, 13, 894-903, 2011)은 LSD1과 HDAC의 조합된 억제가 다형성 교모세포종(GBM, 공격적 뇌 종양의 형태)에서 세포 사멸의 주요 경로의 협동 조절을 유도할 수 있음을 입증하였다. 피스쿠스 등(백혈병, 1-10, 2014)은 LSD1 억제제 SP2509와 HDAC 억제제 파노비노스타트의 조합 치료가 배양 및 원발성 AML 아세포에 대해 상승적으로 치명적이라는 것을 보여주었다. 인간 AML 세포로 이식된 생쥐에서, SP2509와 파노비노스타트의 조합 치료는 SP2509 또는 파노비노스타트와 비교하여 생존율을 현저하게 향상시켰다.
콜 등은 LSD1/HDAC 이중 억제제 및 다양한 질병 상태 또는 장애의 치료에서 이들의 유용성을 개시하였다(US2017/0029366).
암에 대한 약물에 기초한 여러 화학요법 및 표적 치료법이 있지만, 암에 대한 효과적인 치료법은 아직 파악하기 어렵다. 또한, 획득된 내성의 발달 및 질병 재발은 여전히 다루어져야 할 중요한 문제이다. 따라서, 신호 경로에 더 강한 영향을 미치거나 세포 내에서 다중 경로 및 상호 배타적인 메커니즘에 영향을 줄 수 있는 암 치료에서의 새로운 메커니즘 기반 접근법에 대한 요구가 존재한다. 이와 관련하여, LSD-1/HDAC의 새로운 이중 억제제는 LSD-1 또는 HDAC 억제제 단독으로 치료하는 것과 비교하여 여러 암 치료에 더 우수한 효능을 나타낼 것이다.
본 발명의 한 목적은 화학식(I)의 화합물, 이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물을 제공하는 것이다.
Figure 112018104215118-pct00002
본 발명의 다른 목적은 화학식(I)의 신규한 유도체를 갖는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식(I)의 신규한 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 전구약물의 치료량을 투여함으로써 증식성 질환을 예방하거나 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00003
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물을 기술하며,
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 주제의 이들 및 다른 특징, 양태 및 장점은 다음의 설명을 참조하여 더 잘 이해될 것이다. 본 요약서는 개념의 발췌를 단순화된 형식으로 소개하기 위해 제공된다. 본 요약서는 본 발명의 주요 특징 또는 필수 특징을 식별하기 위한 것이 아니며 본 주제의 범위를 한정하는데 사용될 것으로 의도되지 않는다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
다음의 도면들은 본 명세서의 일부를 형성하고 본 발명의 양태을 더 설명하기 위해 포함된다. 본 발명은 본 발명에 제시된 특정 실시태양의 상세한 설명과 함께 도면을 참조하여 더 잘 이해될 수 있다.
도 1은 본 발명의 한 실시태양에 따라, MM.1S 세포에서 튜불린 및 히스톤 아세틸화의 조절을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 한 실시태양에 따라, 다발성 골수종 모델에서 효능 연구를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 한 실시태양에 따라, MV411 세포에서 CD86 및 CD11b의 조절을 나타낸다.
당업자는 본 발명이 구체적으로 기술된 것 이외의 변형 및 수정을 받을 수 있다는 것을 알 것이다. 본 발명은 이러한 모든 변형 및 수정을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 또한 본 명세서에서 개별적으로 또는 집합적으로 언급되거나 지시된 이런 모든 단계, 특징, 조성물 및 화합물, 및 이런 단계 또는 특징 중 하나 이상의 임의의 조합 및 전부의 조합을 포함한다.
정의
편의상, 본 발명을 추가로 설명하기 전에, 본 명세서에 사용된 특정 용어 및 예를 여기에 모은다. 이들 정의는 본 발명의 나머지 부분에 비추어 이해되어야 하며 당업자에 의해 이해되어야 한다. 본 명세서에서 사용된 용어는 당업자에게 인식되고 알려진 의미를 가지나, 편리함과 완벽함을 위해, 특정 용어 및 그 의미를 아래에 설명한다.
관사 "a", "an" 및 "the"는 관사의 문법적 목적어 중 하나 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 의미하는데 사용된다.
용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 포괄적이고, 개방된 의미로 사용되며, 이는 부가적인 요소가 포함될 수 있음을 의미한다. 본 명세서 전체에서, 문맥이 단어 "포함한다"를 요구하지 않는 경우, "포함한다" 및 "포함하는"과 같은 변형은 언급된 요소 또는 단계 또는 요소 또는 단계들의 그룹의 포함을 암시하나 임의의 다른 요소 또는 단계 또는 요소 또는 단계들의 그룹의 제외를 암시하지 않는 것으로 이해될 것이다.
용어 "포함하는"은 "포함하지만 이에 제한되지 않음"을 의미하는 것으로 사용된다. "포함하는" 및 "포함하지만 이에 제한되지 않음"은 상호 교환하여 사용된다.
여기 및 본 발명 전체에 제시된 구조식에서, 다음 용어는, 다르게 언급되지 않는 한, 다음 의미를 나타내었다.
또한, 화학식(I)의 화합물은 이의 유도체, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 대사물, 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염 및 조성물일 수 있다.
본 발명에 기술된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함 할 수 있으며, 따라서 이중 결합 이성질체(즉, 기하 이성질체), 위치 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체와 같은 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명에 기술된 화학 구조는 입체 이성질체적으로 순수한 형태(예를 들어, 기하학적으로 순수한, 거울상 이성질체적으로 순수한 또는 부분입체 이성질체 적으로 순수한) 및 거울상 이성질체 및 입체 이성질체 혼합물을 포함하는 예시되거나 확인된 화합물의 모든 가능한 거울상 이성질체 및 입체 이성질체를 포함한다. 거울상 이성질체 및 입체 이성질체 혼합물은 당업자에게 공지된 분리 기술 또는 키랄 합성 기술을 사용하여 이들의 성분 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체로 분리될 수 있다. 상기 화합물은 또한 에놀 형태, 케토 형태 및 이들의 혼합물을 포함하는 여러 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명에 기술된 화학 구조는 예시되거나 확인된 화합물의 모든 가능한 호변 이성질체 형태를 포함한다. 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 기하 이성질체와 같은 몇몇 이성질체 형태는 물리적 및/또는 화학적 방법에 의해 그리고 당업자에 의해 분리될 수 있음이 또한 이해된다. 약학적으로 허용가능한 용매화물은 수화물일 수 있거나 알콜, 에터 등과 같은 결정화의 다른 용매를 포함할 수 있다.
본 발명에 사용된 용어 "용매화물"은 용매를 함유하는 결정 격자를 의미한다.
용어 "수화물"은 용매가 물인 보다 특정한 용매화물 형태를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환체를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 양태에서, 허용가능한 치환체는 유기 화합물의 비사이클릭 및 사이클릭, 분지 및 비분지, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비 방향족 치환체를 포함한다. 예시적인 치환체는, 예를 들어, 상기한 것들을 포함한다. 허용가능한 치환체는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이며 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체 및/또는 헤테로 원자의 원자가를 만족시키는 본 발명에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환체를 가질 수 있다.
용어 "다형체"는 동일한 분자의 결정 형태를 의미하고, 상이한 다형체는, 예를 들어, 용융 온도, 융합 열, 용해도, 용해 속도 및/또는 결정 격자에서 분자의 배열 또는 형태의 변화에 의한 진동 스펙트럼과 같은 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다.
용어 "전구약물"은 투여시 활성 약리 물질이 되기 전에 대사 과정에 의한 화학적 전환을 거치는 화학식(I)의 화합물의 전구체를 의미한다. 일반적으로, 이런 전구약물은 생체 내에서 본 발명의 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 기능적 유도체일 것이다.
용어 "알킬"은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 단일 원자에 의해 분자의 나머지에 결합되는, 특정 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 쇄 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 6개 내지 14개 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼을 의미한다. 바람직한 아릴기는 페닐, 나프틸, 인다닐, 바이페닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "아릴알킬"은 하나 이상의 치환체로 임으로 치환될 수 있는 알킬기에 직접 결합된 아릴기를 의미한다. 바람직한 아릴알킬기는 -CH2C6H5, -C2H4C6H5 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로사이클일"은 하나 이상의 치환기로 임으로 치환될 수 있는 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클릭 고리 라디칼은 안정한 구조의 생성을 초래하는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다.
또한, 용어 "헤테로사이클일"은 탄소 원자 및 질소, 인, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로 원자로 구성되는 안정한 3원 내지 15원 고리 라디칼을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로시 클릭 고리 라디칼은 단환, 이환 또는 삼환 고리 시스템일 수 있고, 헤테로사이클릭 고리 라디칼에서 질소, 인, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 다양한 산화 상태로 산화될 수 있다. 또한, 질소 원자는 선택적으로 4급화될 수 있고; 고리 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다.
바람직한 헤테로사이클일기는 아제티딘일, 아크리딘일, 벤조다이옥솔일, 벤조다이옥산일, 벤조푸란일, 카바졸일, 신놀린일, 다이옥솔란일, 인돌리진일, 나프티리딘일, 퍼하이드로아제핀일, 페나진일, 페노티아진일, 페녹사진일, 프탈라진일, 피리딜, 프테리딘일, 퓨린일, 퀴나졸린일, 퀴니옥살린일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 테트라졸일, 이미다졸일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 2-옥소아제핀일, 아제핀일, 피롤일, 4-피페리돈일, 피롤리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 옥사졸일, 옥사졸린일, 트라이아졸일, 인단일, 아이소옥사졸일, 아이소옥사졸리딘일, 티아졸일, 티아졸린일, 티아졸리딘일, 아이소티아졸일, 퀴누클리딘일, 아이소티아졸리딘일, 인돌일, 아이소인돌일, 인돌린일, 아이소인돌린일, 옥타하이드로인돌일, 옥타하이드로아이소인돌일, 퀴놀일, 아이소퀴놀일, 디카하이드로아이소퀴놀일, 벤즈이미다졸일, 티아다이졸일, 벤조피란일, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸일, 티엔일, 모폴린일, 티오모폴린일, 티아모폴린일 설폭사이드, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피란일, 크로만일 및 아이소크로만일을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 방향족 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 고리 라디칼은 안정한 구조의 생성을 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 하나 이상의 치환체로 임으로 치환될 수 있는 알킬기에 직접 결합된 헤테로아릴기를 의미한다. 바람직한 헤테로아릴알킬기는 -CH2-피리딘일, -C2H4-푸릴 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "융합 헤테로사이클일"은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리를 의미하며, 폴리사이클릭 고리 시스템은 둘 이상의 고리, 바람직하게는 고리가 융합되거나 가교되거나 또는 스피로 고리 또는 이의 임의의 조합이 될 수 있는 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 고리를 함유하는 고리 시스템을 의미한다. 본 발명에 사용된 융합 고리는 2개의 고리가 두 고리에 공통인 2개의 인접한 고리 원자를 통해 서로 연결되어 있음을 의미한다. 융합 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 고리는 질소 또는 -CH-기에 의해 융합될 수있다.
본 발명에 사용된 용어 "가교 고리"는 고리가 고리의 임의의 두 개의 인접하지 않은 탄소 또는 질소 원자를 함께 연결하는 링커기(C(Rq)2)p를 포함한다는 것을 의미하며, 여기서 p는 1 또는 2이고 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다.
용어 "사이클로알킬"은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 약 3개 내지 12개 탄소 원자의 비 방향족 모노 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 폴리사이클릭 고리는 하나 이상의 고리 탄소 원자를 공동으로 갖는 둘 이상의 고리 시스템, 즉 스피로, 융합 또는 가교 구조를 함유하는 탄화수소 시스템을 나타낸다. 바람직한 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로옥탄일, 퍼하이드로나프틸, 아다만틸, 노르아다만틸 및 노르보르닐기, 가교 고리기 또는 스피로바이사이클릭기, 예를 들어, 스피로[4,4]비-2-일 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "알콕시"는 하나 이상의 치환체로 임으로 치환될 수 있는 분자의 나머지에 산소 결합을 통해 부착된 알킬기를 의미한다. 바람직한 알콕시기는 -OCH3, -OC2H5 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬티오"는 하나 이상의 치환체로 임으로 치환될 수 있는 분자의 나머지에 황 결합을 통해 부착된 알킬기를 의미한다. 바람직한 알킬티오기는 -SCH3, -SC2H5 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬아미노"는 하나 이상의 치환체로 임의의 치환될 수 있는 분자의 나머지에 아미노 결합을 통해 부착된 알킬기를 의미한다. 바람직한 알킬아미노기는 -NHCH3, -N(CH3)2 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "알켄일"은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 선택적으로 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 약 2개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알켄일은 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 아이소-프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일 등을 포함한 이에 제한되지 않는다.
용어 "알카인일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 탄소수 2개 내지 12개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. 바람직한 알카인일기는 에타인일, 프로파인일, 부타인일 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬아릴"은 하나 이상의 치환체로 임으로 치환될 수 있는 아릴기에 직접 결합된 알킬기를 의미한다. 바람직한 알킬아릴기는 제한없이 -CH2-페닐, -C2H4-페닐, C3H6-페닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "알켄일아릴"은 하나 이상의 치환체로 임으로 치환될 수 있는 아릴기에 직접 결합된 알켄일기를 의미한다. 바람직한 알켄일아릴기는 -CH=CH-페닐, -CH2-CH=CH-페닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "아릴알켄일"은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 알켄일기에 직접 결합된 아릴기를 의미한다. 바람직한 아릴알켄일기는 -C6H5-CH=CH-, -C6H5-CH=CH-CH2 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "아릴알카인일"은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 알카인일기에 직접 결합된 아릴기를 의미한다. 바람직한 아릴알켄일기는 -C6H5-에타인일, -C6H5-프로파인일 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "-CO-알킬아릴"은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬아릴기에 직접 결합된 카본일기를 지칭한다. 바람직한 "-CO-알킬아릴기는 -CO-CH2-페닐, -CO-C2H4-페닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "-CO-알켄일아릴"은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 알켄일아릴기에 직접 결합된 카본일기를 의미한다. 바람직한 "-CO-알켄일아릴"기는 -CO-CH=CH-페닐, -CO-CH2-CH=CH-페닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "-CO-헤테로사이클일"은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로사이클일기의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 직접 부착된 카본일기를 의미한다. 바람직한 "-CO-헤테로사이클일"기는 -CO- 피페라진일, -CO-N-피페르딘일(피페르딘일기의 질소를 통한 부착을 의미한다), -CO-C-피페리딘일(피페르딘일기의 탄소를 통한 부착을 의미한다) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬-O-아릴-"은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 산소 링커를 통해 아릴에 부착된 알킬기를 의미한다. 바람직한 기는 -(CH2)2-O-페닐- 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "-SO2 알킬아릴-"은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬아릴기에 부착된 -SO2-기를 의미한다. 바람직한 '-SO2 알킬아릴-'기는 -SO2-CH2-아릴 등을 포함한다.
부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 호변 이성질체 및 "E" 또는 "Z" 배위 이성질체 또는 "E" 및 "Z" 이성질체의 혼합물의 기하 이성질체를 포함하는 이성질체 형태가 화학식(I)의 화합물 그룹에 포함되는 것으로 이해된다. 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 기하 이성질체와 같은 일부 이성질체 형태는 물리적 및/또는 화학적 방법 및 당업자에 의해 분리될 수 있는 것으로 또한 이해된다.
본 발명에 개시된 화합물은 단일 입체 이성질체, 라세미체 및/또는 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 단일 입체 이성질체, 라세미체 및 이의 혼합물은 설명된 주제의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명에 개시된 화합물은 2H (D), 3H (T), c 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 35S, 36Cl 및 125I와 같으나 이에 제한되지 않는 화합물에 혼입될 수 있는 수소, 탄소, 산소, 불소, 염소, 요오드 및 황의 동위 원소를 포함한다. 예를 들어, 3H, 13C, 14C 등과 같은 방사성 동위원소인 원자들이 동위 원소적으로 표지된 본 발명의 화합물이 대사 연구, 운동 연구 및 약물의 조직 분포를 이해하는데 사용되는 양전자 방출 단층 촬영과 같은 이미징 기술에 사용될 수 있다. 수소가 중수소로 대체된 본 발명의 화합물은 생체 내 반감기와 같은 약물의 대사 안정성 및 약물 동태학 특성을 개선시킬 수 있다. 동위 원소로 표지된 18F인 본 발명의 화합물은 PET 이미징 연구로서 유용할 수 있다.
문구 "약학적으로 허용가능한"은 피험자에게 투여될 때 생리학적으로 견딜 수 있고 위장 장애 또는 어지럼증을 포함하나 이에 제한되지 않는 알레르기성 또는 유사한 부작용을 일반적으로 일으키지 않는 화합물 또는 조성물을 의미한다.
본 발명의 일부를 형성하는 약학적으로 허용가능한 염은 Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn 및 Mn 및 암모늄, 치환된 암모늄 염, 알루미늄 염 등과 같은 무기 염기로부터 유래된 염; N,N'-다이아세틸에틸렌다이아민, 글루카민, 트라이에틸아민, 콜린, 다이사이클로헥실아민, 벤질아민, 트라이알킬아민, 티아민, 구아니딘, 다이에탄올아민, α-페닐에틸아민, 피페리딘, 모르폴린, 피리딘, 하이드록시에틸피롤리딘 및 하이드록시에틸피페리딘 등과 같은 유기 염기의 염을 포함하며, 또한 염은 글리신, 알라닌, 시스틴, 시스테인, 리신, 아르기닌, 페닐알라닌, 구아니딘 등과 같은 아미노산 염을 포함한다. 염은 적절한 경우 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 붕산염, 할로겐화수소산염, 아세트산염, 타르타르산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 숙신산염, 팔모트산염, 메테인설폰산염, 토실산염, 벤조산염, 살리실산염, 하이드록시나프토산염, 벤젠설폰산염, 아스코르브산염, 글리세로인산염, 케토글루타르산염 등인 산 첨가염을 포함할 수 있다.
투여시 활성 약리학적 물질이 되기 전에 대사 과정에 의해 화학적 전환을 겪는 화학식(I)의 화합물의 전구약물이 본 발명에 기술되어 있다. 일반적으로, 이런 전구약물은 생체 내에서 본 발명의 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 기능적 유도체일 것이다.
본 발명에 기술된 화합물은 또한 임의의 고체 또는 액체 물리적 형태로 제조 될 수 있는데, 예를 들어 상기 화합물은 결정질 형태일 수 있고, 무정형 형태일 수 있으며 임의의 입자 크기를 가질 수 있다. 또한, 화합물 입자는 미세화되거나 나노화될 수 있거나, 응집되거나, 미립자 과립, 분말, 오일, 유성 현탁액 또는 고체 또는 액체 물리적 형태의 임의의 다른 형태일 수 있다.
본 발명에 기술된 화합물은 또한 다형성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 상이한 다형체를 포함한다. 용어 다형체는 X-선 회절, IR 스펙트럼, 용융점 등과 같은 특정 물리적 특성을 갖는 물질의 특정 결정 상태를 의미한다.
용어 "히스톤 탈아세틸화 효소" 및 "HDAC"은 히스톤 또는 튜불린의 N-말단에서 리신 잔기의 ε-아미노기로부터 아세틸기를 제거하는 효소 그룹 중 임의의 하나를 의미한다. 문맥에 의해 달리 지시되지 않는 한, 용어 "히스톤"은 임의의 종으로부터의 H1, H2A, H2B, H3, H4 및 H5를 포함하는 임의의 히스톤 단백질을 의미한다. 인간 HDAC 단백질 또는 유전자 생산물은 HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9, HDAC -10 및 HDAC-11을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 히스톤 탈아세틸화 효소는 또한 원충 또는 곰팡이 근원으로부터 유래될 수 있다.
용어 "히스톤 탈아세틸화 효소 억제제" 또는 "히스톤 탈아세틸화 효소의 억제제"는 히스톤 탈아세틸화 효소와 상호 작용할 수 있고 이의 활성, 특히 이의 효소 활성을 억제할 수 있는 화합물을 동정하는데 사용된다. 히스톤 탈아세틸화 효소 활성을 억제하는 것은 히스톤 탈아세틸화 효소가 히스톤 또는 튜불린으로부터 아세틸기를 제거하는 능력을 감소시키는 것을 의미한다. 바람직하게는, 이러한 억제는 특이적인데, 즉, 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제는 일부 다른 비 연관 생물학적 효과를 나타내는데 필요한 억제제의 농도보다 낮은 농도에서 히스톤 탈아세틸화 효소가 아세틸기를 히스톤 또는 튜불린으로부터 제거하는 능력을 감소시킨다.
용어 "리신 탈메틸화 효소 억제제" 또는 "히스톤 탈메틸화 효소의 억제제"는 히스톤 탈메틸화 효소와 상호 작용할 수 있고 이의 활성, 특히 이의 효소 활성을 억제할 수 있는 화합물을 동정하는데 사용된다. 히스톤 탈메틸화 효소 활성을 억제하는 것은 히스톤 탈메틸화 효소가 히스톤으로부터 메틸기를 제거하는 능력을 감소시키는 것을 의미한다. 바람직하게는, 이러한 억제는 특이적인데, 즉, 히스톤 탈메틸화 효소 억제제는 일부 다른 비 연관 생물학적 효과를 나타내는데 필요한 억제제의 농도보다 낮은 농도에서 히스톤 탈메틸화 효소가 메틸기를 히스톤으로부터 제거하는 능력을 감소시킨다.
용어 'LSD-1/HDAC의 이중 억제제'는 히스톤 또는 튜불린으로부터 아세틸기 또는 히스톤으로부터 메틸기를 제거할 수 있다. 이들 억제제는 하나 이상의 HDAC 동종효소를 억제할 수 있으며, 모든 이런 동종효소는 LSD-1 활성 억제 이외에 포함된다.
용어 이중 억제제 LSD1/HDAC6은 LSD-1에 대한 효소적 상호 작용을 갖는 것 이외에 HDAC6 효소와 선택적으로 상호 작용할 수 있는 화합물을 동정하는데 사용된다. LSD-1/HDAC6의 이중 억제제는 튜불린으로부터 아세틸기 및 히스톤으로부터 메틸기를 제거할 수 있다.
용어 이중 억제제 LSD1/HDAC1은 LSD-1에 대한 효소적 상호 작용을 갖는 것 이외에 HDAC1 효소와 선택적으로 상호 작용할 수 있는 화합물을 동정하는데 사용된다. LSD-1/HDAC1의 이중 억제제는 히스톤으로부터아세틸기 및 히스톤으로부터 메틸 그룹을 제거할 수 있다.
용어 이중 억제 인자 LSD1/HDAC8은 LSD-1에 대한 효소적 상호 작용을 갖는 것 이외에 HDAC8 효소와 선택적으로 상호 작용할 수 있는 화합물을 동정하는데 사용된다. LSD-1/HDAC8의 이중 억제제는 히스톤으로부터 아세틸기 및 히스톤으로부터 메틸기를 제거할 수 있다.
한 번 기술된 용어는 특허 전반에 걸쳐 동일한 의미가 적용된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00004
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00005
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물을 제공한다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소 및 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소 및 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00006
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물에 관한 것이다;
여기서
Ar은 C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소 및 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 또는 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00007
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소이다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, -O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 또는 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, -C(O)Rb, -C(O)NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra 및 Rb는 수소, C1-8 알킬, 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, 옥소(=0), 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소이다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00008
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물에 관한 것이다;
여기서
Ar은 C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소이다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C7-12 알킬아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -O-C5-6 아릴, -O-C1-6 헤테로아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴 및 -NR6SO2-C7-12 알킬아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00009
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물에 관한 것이다;
여기서
Ar은 C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소이다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C7-12 알킬아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -O-C5-6 아릴, -O-C1-6 헤테로아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴 및 -NR6SO2-C7-12 알킬아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, -C(O)Rb, -C(O)NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra 및 Rb는 수소, C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, 옥소(=0), 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00010
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소이다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C7-12 알킬아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -O-C5-6 아릴, -O-C1-6 헤테로아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴 및 -NR6SO2-C7-12 알킬아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소이다;
R2는 -OR7 및 아닐린으로부터 선택된다,
여기서 아닐린은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00011
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물에 관한 것이다;
여기서
Ar은 C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소이다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C7-12 알킬아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -O-C5-6 아릴, -O-C1-6 헤테로아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴 및 -NR6SO2-C7-12 알킬아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소이다;
R2는 -OR7 및 아닐린으로부터 선택된다,
여기서 아닐린은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00012
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물에 관한 것이다;
여기서
Ar은 C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소이다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C7-12 알킬아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -O-C5-6 아릴, -O-C1-6 헤테로아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴 및 -NR6SO2-C7-12 알킬아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소이다;
R2는 -OR7으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R7은 수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00013
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소이다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C7-12 알킬아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -O-C5-6 아릴, -O-C1-6 헤테로아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴 및 -NR6SO2-C7-12 알킬아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소이다;
R2는 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다, 여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00014
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00015
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00016
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00017
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00018
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00019
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00020
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00021
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00022
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00023
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00024
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00025
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00026
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00027
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00028
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00029
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00030
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00031
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00032
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00033
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00034
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00035
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00036
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00037
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00038
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, 및 -CO-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00039
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00040
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00041
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00042
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00043
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00044
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00045
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00046
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00047
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00048
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00049
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00050
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00051
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00052
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00053
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00054
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00055
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00056
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00057
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물,
Figure 112018104215118-pct00058
이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 대사물 및 전구약물이 제공된다;
여기서
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
Y는 결합이거나 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
여기서 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C1-8 알켄일, C1-8 알카인일, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C1-8 알킬, -NR6-C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -CONR6-C5-6 아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-CO-OC1-8 알킬, -O-CO-NR6-C1-8 알킬, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -NR6-CO-OC5-6 아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C7-12 알켄일아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, -NR6SO2-C7-12 알킬아릴, C1-8 알킬-CONR6-C5-6 아릴 및 O-CO-NR6-C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 아지도, 나이트로소, 옥소(=O), 티오옥소(=S), -SO2-, 아미노, 하이드라지노, 포름일, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
여기서 C7-12 아릴알콕시, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 옥소(=0), C3-8 사이클로알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
R2는 -OR7, 아닐린, 아미노 C5-6 아릴, 및 아미노 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다,
여기서 아닐린, 아미노 C5-6 아릴 및 아미노 C1-6 헤테로아릴은 C1-8 알킬, 할로겐, OH, 아미노 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
R7은 수소, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 -COR8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R8은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴," C3-8 사이클로알킬 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 실시태양에 따라, 본 발명은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 복합체, 수화물, 용매화물, 호변 이성질체, 다형체, 라세미 혼합물, 광학 활성 형태 및 약학적으로 활성인 유도체에 관한 것이다:
1) (E)-3(4(((2(4-사이클로프로필페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐)-N-하이드록시아크릴아마이드 TFA 염
2) (E)-3-(4-{[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필아미노]-메틸}-페닐)-N-하이드록시아크릴아마이드 TFA 염
3) (E)-3-(4-(((2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐)-N-하이드록시아크릴아마이드 TFA 염
4) (E)-N-하이드록시-3-(4-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐) 아크릴아마이드 TFA 염
5) (E)-3-(4-(((2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐)-N-하이드록시아크릴아마이드 TFA 염
6) (E)-3-(4-(((2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐)-N-하이드록시아크릴아마이드 TFA 염
7) (E)-N-하이드록시-3-(4-(((2-(4-(피리미딘일-5-)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐) 아크릴아마이드 TFA 염
8) 2-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
9) 2-[4-(2-페닐-사이클로프로필아미노)-피페리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 하이드록시아마이드 TFA 염
10) 2-{4-[2-(4-플루오로페닐)-사이클로프로필아미노]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 하이드록시아마이드 TFA 염
11) 2-(4-(((2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
12) 2-(4-((2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
13) 2-(4-((2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
14) 2-(4-(((2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
15) 2-(4-(((2-(4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
16) 2-(4-(((2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
17) N-하이드록시-2-(4-(((2-(4-(피리미딘-5-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
18) N-하이드록시-2-(4-(((2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
19) N-하이드록시-2-(4-((2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
20) 2-(4-((((1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
21) 2-(4-((((1S,2R)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
22) 4-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
23) N-하이드록시-2-(2-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
24) N-하이드록시-2-(2-(((2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
25) 2-(2-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
26) 3-(((2-(4-브로모페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
27) N-하이드록시-3-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
28) N-하이드록시-4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
29) N-하이드록시-6-((2-페닐사이클로프로필)아미노)헥세인아마이드 TFA 염
30) 4-(3-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
31) N-(6-하이드록시카바모일-헥실)-4-[(2-페닐-사이클로프로필아미노)-메틸]-벤즈아마이드 TFA 염
32) 4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아마이드 TFA 염
33) 4-(2-페닐-사이클로프로필아미노)-사이클로헥세인카복실산 하이드록시아마이드 TFA 염
34) (1S,4R)-N-하이드록시-4-((1S)-1-((2-페닐사이클로프로필)아미노)에틸)사이클로헥세인카복사마이드 TFA 염
35) N-하이드록시-4-((4-(((2-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일))메틸)벤즈아마이드 TFA 염
36) N-하이드록시-4-{4-[(2-페닐-사이클로프로필아미노)-메틸]-피페리딘-1-일메틸}-벤즈아마이드 TFA 염
37) 4-((4-(((2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
38) N-하이드록시-4-((4-(((2-(4-(피리미딘-5-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
39) 6-((4-(((2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시니코틴아마이드 TFA 염
40) N-하이드록시-4-((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
41) N-하이드록시-4-((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
42) N-하이드록시-4-(2-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤즈아마이드 TFA 염
43) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
44) N-하이드록시-4-(3-(4-((2-페닐사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
45) N-하이드록시-4-(3-(4-((메틸(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
46) N-하이드록시-4-(3-(6-((2-페닐사이클로프로필)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
47) 4-[3-(4-{[2-(4-플루오로페닐)-사이클로프로필아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-프로필]-N-하이드록시-벤즈아마이드 TFA 염
48) 4-(3-(3-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
49) 4-(3-(4-(((2-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
50) 4-(3-(4-(((2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
51) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
52) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(4-(모르폴린-4-카본일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
53) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(4-(모르폴린-4-카본일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
54) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(4-(피페리딘-1-카본일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
55) N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-4-(2-(((1-(3-(4-(하이드록시카바모일)페닐)프로필)피페리딘-4-일)메틸)아미노)사이클로프로필)벤즈아마이드 TFA 염
56) 4-(3-(4-(((2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
57) 4-(3-(4-(((2-(4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
58) 4-(3-(3-(((2-(4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
59) 4-(3-(4-(((2-(4'-사이아노-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
60) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
61) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(4-(피리미딘-5-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
62) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
63) N-하이드록시-4-(3-(3-(((2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)프로필)벤즈아마이드
64) 4-(3-(4-(((2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
65) 3-(3-(3-(((2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
66) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(4-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
67) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
68) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
69) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(2-메틸티아졸-5-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
70) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
71) N-하이드록시-4-(3-(2-(((2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
72) 4-(3-(2-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
73) 4-(3-(4-(((2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
74) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-이미다졸-1일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
75) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-이미다졸-1일)프로필)벤즈아마이드
76) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
77) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
78) 4-(3-(6-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2-(1H)-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
79) 4-((7-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2-(1H)-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
80) 4-((2-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
81) N-하이드록시-4-(3-(4(((2-(1,3,3,-트라이메틸-2-옥소인돌린-5-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
82) N-하이드록시-4-(3-옥소-3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
83) N-하이드록시-4-(3-옥소-3-(4-((2-페닐사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
84) N-하이드록시-4-(2-옥소-2-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤즈아마이드 TFA 염
84A. N-하이드록시-4-(2-옥소-2-(4-((((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤즈아마이드
84B. N-하이드록시-4-(2-옥소-2-(4-((((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤즈아마이드
85) N-하이드록시-4-((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)설폰일)벤즈아마이드 TFA 염
86) N-하이드록시-4-((N-(2-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)설파모일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
87) 4-(N-(2-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)설파모일)-N-하이드록시벤즈아마이드
88) N-하이드록시-4-(2-((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)설폰일)에틸)벤즈아마이드 TFA 염
89) N-하이드록시-N4-(2-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1일)에틸)테레프탈아마이드 TFA 염
90) N1-(2-(4-(((2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1일)에틸)-N4-하이드록시테레프탈아마이드 TFA 염
91) N-하이드록시-4-((4-(2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)아세틸)피페라진-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
92) N-하이드록시-4-(3-옥소-3-(4-(2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)아세틸)피페라진-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
93) N-하이드록시-4-(3-(1-(2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)아세틸)피페리딘-4-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
94) N-하이드록시-4-(3-(2-옥소-4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
95) N-하이드록시-4-(2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)에톡시)벤즈아마이드 TFA 염
96) 6-(2-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에톡시)-N-하이드록시니코틴아마이드 TFA 염
97) N-하이드록시-6-(2-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에톡시)니코틴아마이드 TFA 염
98) 6-(2-(4-(((2-(4'-플루오로-[1,1'-bi페닐]-4-yl)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에톡시)-N-하이드록시니코틴아마이드 TFA 염
99) N-하이드록시-4-(2-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에톡시)벤즈아마이드 TFA 염
100) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)벤즈아마이드 TFA 염
101) N-하이드록시-4-(3-((2-페닐사이클로프로필)아미노)프로폭시)벤즈아마이드 TFA 염
102) 2-((2-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
103) 5-(2-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세틸)-N-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 TFA 염
103A) 5-(2-(((1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세틸)-N-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 TFA 염
103B) 5-(2-(((1S,2R)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세틸)-N-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 TFA 염
104) 2-(2-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세틸)-N-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복사마이드 TFA 염
104A) 2-(2-(((1S,2R)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세틸)-N-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복사마이드 TFA 염
104B) 2-(2-(((1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세틸)-N-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복사마이드 TFA 염
105) 5-(4-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)부타노일)-N-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 TFA 염
106) 5-(4-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)부타노일)-N-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 TFA 염테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 TFA 염
107) 2-(4-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)부타노일)-N-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복사마이드 TFA 염
108) 2-(4-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)부타노일)-N-하이드록시아이소인돌린-5-카복사마이드 TFA 염
109) N-하이드록시-2-(4-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)부타노일)아이소인돌린-5-카복사마이드 TFA 염
110) N-하이드록시-2-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)티아졸-4-카복사마이드 TFA 염
111) 2-(3-(4-(((2-(4'-플루오로-[1,1'-bi페닐]-4-yl)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)-N-하이드록시티아졸-4-카복사마이드 TFA 염
112) N-하이드록시-2-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)티아졸-5-카복사마이드 TFA 염
113) N-하이드록시-2-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)옥사졸-4-카복사마이드 TFA 염
114) (E)-N-하이드록시-4-(3-옥소-3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)벤즈아마이드 TFA 염
114A) N-하이드록시-4-((E)-3-옥소-3-(4-((((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)벤즈아마이드 TFA 염
114B) N-하이드록시-4-((E)-3-옥소-3-(4-((((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)벤즈아마이드 TFA 염
115) 4-((E)-3-(4-((((1S,2R)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
115A) 4-((E)-3-(4-((((1S,2R)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
116) (E)-4-(3-(4-(((2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-yl)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
117) (E)-N-하이드록시-4-(3-옥소-3-(4-(((2-(4-(피리미딘-5-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)벤즈아마이드 TFA 염
118) (E)-4-(3-(3-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
119) (E)-N-하이드록시-4-(3-(3-(((2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤즈아마이드 TFA 염
120) (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐)아크릴아마이드 TFA 염
121) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
122) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
123) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
124) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
125) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(4-(피페리딘-1-카본일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
126) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(3-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
127) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(6-((2-페닐사이클로프로필)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
128) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
129) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
130) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(2-메틸티아졸-5-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
131) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
132) N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-4-(3-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
133) N-(2-아미노페닐)-4-(3-옥소-3-(4-((2-페닐사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
134) N-(2-아미노페닐)-4-(3-옥소-3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
135) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
136) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
137) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
138) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
139) N-(2-아미노페닐)-4-(2-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤즈아마이드 TFA 염
140) N-(2-아미노페닐)-4-((4-((((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
141) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(((2-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
142) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(((2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
143) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(((2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
144) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(((2-(4-(피리미딘-5-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
145) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
146) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
147) N-(2-아미노페닐)-4-(2-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)벤즈아마이드 TFA 염
148) N-(2-아미노페닐)-4-(2-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)에톡시)벤즈아마이드 TFA 염
149) N-(2-아미노페닐)-6-(2-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에톡시)니코틴아마이드 TFA 염
150) N-(-2-아미노페닐)-2-((2-4(((2-(4-플루로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
151) N-(2-아미노페닐)-5-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)글리실)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 TFA 염
152) N-(2-아미노페닐)-2-(2-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복사마이드 TFA 염
153) N-(2-아미노페닐)-2-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)옥사졸-4-카복사마이드 TFA 염
154) N-(2-아미노페닐)-2-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)티아졸-5-카복사마이드 TFA 염
155) N-(2-아미노페닐)-4-((2-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세트아미도)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
156) (E)-N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤즈아마이드 TFA 염
157) (E)-N-(2-아미노페닐)-4-(3-(3-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤즈아마이드 TFA 염
158) N-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카복사마이드 TFA 염
159) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(2-옥소-4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
160) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)설폰일)벤즈아마이드 TFA 염
161) N-(2-아미노페닐)-4-(((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)설폰일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
162) N-(2-아미노페닐)-4-(2-((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)설폰일)에틸)벤즈아마이드 TFA 염.
한 실시태양에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 다형체, 입체 이성질체, 전구약물, 용매화물, 공 결정 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 선택적으로 하나 이상의 다른 약학적 조성물과 조합하여 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 조성물이 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액, 에어로졸 및 현탁액으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 형태인 본 발명에 기술된 약학적 조성물에 관한 것이다.
한 실시태양에서, 본 발명은 세포에서 LSD1 효소를 억제하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 유효량의 화학식(I)의 화합물로 세포를 처리하는 단계를 포함하는, 세포에서 LSD1을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 LSD1에 의해 매개되는 상태를 앓고 있는 환자에게 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 본 발명에 기술된 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 LSD1에 의해 매개되는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 실시태양에서, 본 발명은 세포에서 HDAC 효소를 억제하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 유효량의 화학식(I)의 화합물로 세포를 처리하는 단계를 포함하는 세포에서 HDAC를 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 HDAC에 의해 매개되는 상태를 앓고 있는 환자에게 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 본 발명에 기술된 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 HDAC에 의해 매개되는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 세포에서 LSD1 및 HDAC 효소 모두를 억제하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 유효량의 화학식(I)의 화합물로 세포를 처리하는 단계를 포함하는 세포에서 LSD1 및 HDAC 모두를 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 LSD1 및 HDAC 모두에 의해 매개되는 상태를 앓고 있는 환자에게 치료적 유효량의 화학식(I) 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 LSD1 및 HDAC 모두에 의해 매개되는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 실시태양에서, 본 발명은 증식성 장애 또는 암을 앓고 있는 대상에게 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 증식성 장애 또는 암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 다른 실시태양에서, 본 발명은 본 발명에 기술된 방법에 관한 것으로, 상기 화합물 또는 조성물은 세포 독성제 및 비 세포 독성제로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 조합하여 필요한 대상에게 투여된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 다른 임상적으로 관련된 세포 독성제 또는 비 세포 독성제와 함께 LSD1에 의해 매개되는 상태의 치료; 증식성 장애 또는 암의 치료 및/또는 예방; 또는 암의 치료를 위한 화학식(I)의 화합물 또는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
한 실시태양에서, 본 발명은 LSD1에 의해 매개되는 상태 또는 증식성 장애 또는 암을 앓고 있는 대상에게 치료적 유효량의 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 LSD1에 의해 매개된 상태 또는 증식성 장애 또는 암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 다른 임상적으로 관련된 세포 독성제 또는 비 세포 독성제와 함께 HDAC에 의해 매개되는 상태의 치료; 증식성 장애 또는 암의 치료 및/또는 예방; 또는 암의 치료를 위한 화학식(I)의 화합물 또는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 HDAC에 의해 매개되는 상태 또는 증식성 장애 또는 암을 앓고 있는 대상에게 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 HDAC 또는 증식성 장애 또는 암에 의해 매개되는 상태의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
한 실시태양에서, 본 발명은 다른 임상적으로 관련된 세포 독성제 또는 비 세포 독성제와 함께 LSD1 및 HDAC 모두에 의해 매개되는 상태의 치료; 증식성 장애 또는 암의 치료 및/또는 예방; 또는 암의 치료를 위한 화학식(I)의 화합물 또는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 LSD1 및 HDAC 모두에 의해 매개되는 상태 또는 증식성 장애 또는 암을 앓고 있는 대상에게 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 LSD1 및 HDAC 모두에 의해 매개되는 상태 또는 증식성 장애 또는 암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 다른 임상적으로 관련이 있는 세포 독성 제 또는 비-세포 독성제와 화학식(I)의 화합물 또는 약학적 조성물의 조합을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시태양에서, 본 발명은 다른 임상적으로 관련된 면역 조절제와 화학식(I)의 화합물 또는 약학적 조성물의 조합을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 환자의 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 증식성 상태 또는 암을 앓고 있는 대상에게 다른 임상적으로 관련이 있는 세포 독성제 또는 비-세포 독성제의 존재 또는 부존재하에서 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 증식성 상태 또는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물의 투여를 포함하는, 세포 증식 및/또는 혈관 신생의 파괴 및 후속 전이에 의해 유발되거나, 연관되거나 또는 동반되는 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식(I)의 화합물의 투여를 포함하는 환자의 암 치료 방법을 제공한다. 암은 혈액학적 악성 종양이거나 고형 종양일 수 있다. 혈액학적 악성 종양은 B 세포 림프종, T 세포 림프종 및 백혈병으로 이루어진 그룹에서 선택된다. 고형 종양의 경우, 종양은 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 두경부암, 신장암, 위암, 결장암, 췌장암 및 뇌암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 증식성 질환의 치료에 유용하다. 증식성 질환은, 예를 들어, 종양 질환 및/또는 전이를 포함한다. 본 발명의 화합물은 다른 화학 요법제에 의한 치료에 대해 면역성인 증식성 질환; 또는 다약제 내성으로 인해 다른 치료에 대해 면역성인 종양을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 종양 성장을 늦추고 종양 성장을 중지시키거나 종양 퇴행을 유도할 수 있고 종양 전이(미세전이 포함) 및 전이(미세전이 포함)의 성장을 예방할 수 있다. 또한, 이들은 표피의 과다 증식에도 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 암의 예방제 또는 치료제로서 사용될 수 있다. 암의 예는 유방암, 전립선암, 췌장암, 위암, 폐암, 결장암, 직장암, 식도암, 십이지장암, 혀암, 인두암, 뇌종양, 뉴런 간세포 암, 신경 세포종, 비 소세포 폐암, 소세포 폐암, 간암, 신장암, 담도암, 자궁체암, 자궁 경부암, 난소암, 방광암, 피부암, 혈관종, 악성 림프종, 악성 흑색종, 갑상선암, 골 종양, 혈관 섬유종, 망막아세포종, 음경암, 소아 고형암, 림프종, 골수종 및 백혈병(예를 들어, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 중성 백혈병, 만성 호산 구성 백혈병, 만성 림프 구성 백혈병(CLL), 급성 림프 구성 백혈병(ALL) 또는 하리 세포 백혈병 포함) 또는 피부 T 세포 림프종(CTCL)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
한 실시태양에서, 본 발명은 LSD-1 및 HDAC 활성 모두를 억제하는데 충분한 화학식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물의 양을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 LSD-1 및 HDAC 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
이 실시태양의 한 양태에서, 본 발명은 LSD-1 및 HDAC 모두를 억제하는데 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물을 제공한다. 한 관련 양태에서, 본 발명은 LSD-1 및 HDAC 모두를 억제하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 치료적 유효량의 조성물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 신경 퇴행성 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
이 실시태양의 한 양태에서, 본 발명은 신경 퇴행성 장애 또는 상태를 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물을 제공한다. 한 관련 양태에서, 본 발명은 신경 퇴행성 장애 또는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식(I)의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 화합물은 화학식(I)의 화합물을 DNA 메틸 전이 효소, 열 충격 단백질(예를 들어, HSP90), 키나아제, 후성 유전체 및 다른 매트릭스 금속 단백질 분해 효소와 같은 표적에 제한되지 않는 하나 이상의 개별 제제와 조합하여 조합 요법으로 투여될 수 있다.
"조합 요법"은 다른 생물학적 활성 성분(상이한 항신생물제와 같으나 이에 제한되지 않음) 및 비 약물 요법(수술 또는 방사선 치료와 같으나 이에 제한되지 않음)과 추가 조합하는 대상 화합물의 투여를 포함한다. 본 발명에 기술된 화합물은 바람직하게는 본 발명의 화합물의 효과를 증진시키는 다른 약학적 활성 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 화합물은 다른 약물 치료와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
다른 양태에서, 본 화합물은 하나 이상의 생물학적 표적을 억제하는 항신생물제(예를 들어, 소분자, 세포독성 시약, 비 세포독성 시약, 단클론 항체, 안티센스 RNA 및 융합 단백질)와 결합될 수 있다. 이런 조합은 임의의 제제 단독으로 달성되는 효능보다 치료 효능을 향상시킬 수 있고 내성 변이체의 출현을 예방하거나 지연시킬 수 있다.
다른 양태에서, 본 화합물은 PDL-1, IDO, TDO, CTLA4 또는 면역 조절에 관여하는 임의의 다른 약물에 제한되지 않는 면역학적 약물과 조합될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 합성, 활성 및 용도에 관한 세부 사항을 제공한다. 다음은 대표적인 것일 뿐이며, 본 발명은 이들 실시예에 설명된 세부 사항에 의해 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
또한, 모든 기가 앞서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 제조를 위한 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같은 방법이 제공된다.
Figure 112018104215118-pct00059
반응식 1
화학식(I)의 화합물의 상기 제조 방법은 하기를 포함한다:
단계 1: MeOH 등과 같은 양성자성 용매 속에서 화합물 1을 알데하이드 또는 케톤과 반응시켜 중간체 이민을 수득하고 이를 수소화붕소나트륨(NaBH4) 또는 이의 등가물과 반응시켜 화합물 2를 수득하거나 화합물 1을 무기 또는 유기 염기의 존재하에서 상응하는 치환된 할로 화합물로 알킬화하여 화합물 2를 수득하였다.
단계 2: 중간체 화합물 2를 무기 염기로 가수 분해시켜 상응하는 산을 수득하였다. EDCI.HCl(1(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염) 및 HOBt(1-하이드록시벤조트라이아졸) 또는 (1-프로필포스폰산 무수물) T3P/트라이에틸아민 등과 같은 활성화제와 산을 각각의 아민 NH2R2의 존재하에서 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 수득하거나 대안적으로 중간체 화합물 2를 NH2R2 및 무기 염기와 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 수득하였다.
중간체의 합성
A-1-메틸-2(4-포름일피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00060
단계 1: 메틸 2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산염-II
Figure 112018104215118-pct00061
DMF(25mL) 속 메틸 2-클로로피리미딘-5-카복실산염(I, 2.5g, 14.53mmol)의 교반된 용액에 피페리딘-4-일 메탄올(2g, 17.44mmol) 및 탄산 칼륨(4.01g, 29.07mmol)을 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해 관찰하며, 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 물(100 mL)로 급랭시키고 에틸 아세테이트(2 x 150mL)로 추출 하였다. 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 메탄올-다이클로로메테인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(II, 3.6g , 83 %). LC-MS m/z calcd for C12H17N3O3, 251.1, found 252.1[M+H]+.
단계 2: 메틸 2-(4-포름일피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산염-A-1
Figure 112018104215118-pct00062
다이클로로메테인(40mL) 속 DMSO(5.6g, 171.71mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 옥살일 클로라이드(6.02g, 47.81mmol)를 첨가하고(적하) 30℃에서 교반을 계속하고, 다이클로로메테인(10mL)에 용해된 메틸 2-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산염(II, 3g, 11.95mmol)를 서서히 첨가하고 -78℃에서 3시간 동안 교반을 지속시켰다(적하). 반응 혼합물에 트라이에틸아민(14.4g, 143.42mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해 관찰하며, 반응 혼합물을 염화 암모늄(100 mL)으로 급랭하고, 에틸 아세테이트로 추출한다(2 X 150mL). 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 메탄올-다이클로로메탄 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(A-1, 2g, 67%). LC-MS m/z calcd for C12H15N3O3, 249.1, found 250.1[M+H]+.
A-2-메틸(E)-3-(4-(4-포름일피페리딘-1-일)페닐)아크릴레이트
Figure 112018104215118-pct00063
A-1을 합성하기 위한 절차를 사용하여 메틸-4-플루오로시남산 에스터 및 피리미딘-4-일-메탄올을 사용하여 중간체 A-2를 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C16H19NO3 273.1, found 274.1[M+H]+.
A-3-에틸 2-(4-옥소피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00064
A-1을 합성하기 위한 절차를 사용하여 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실산염 및 4-옥소-피페리딘을 사용하여 중간체 A-3를 합성하였다. LC/MS m/z calcd for C12H15N3O3, 249.1, found 250.1 [M+H]+
A-4-메틸 2-(2-포름일-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라딘-7(8 H )-일)피리미딘-5-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00065
단계 1: 2-하이드록시메틸-5,6-다이하이드로-8 H -이미다조[1,2-a]피라진-7-카복실산 tert-부틸 에스터(IV)
Figure 112018104215118-pct00066
무수 테트라하이드로푸란(12mL) 속 7-tert-부틸 2-메틸 5,6-다이히드로이미 다조[1,2-a] 피라진-2,7(8H)-다이카복실산염(III, 0.42g, 1.42mmol)의 교반된 용액에 -35℃ 내지 -40℃에서 수소화다이아이소부틸알루미늄(DIBAL-H)(4.97mL, 4.98mmol, THF의 1M 용액)을 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반 하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 포화 염화 암모늄 용액으로 급랭시키고 다이클로로메테인으로 추출하였다(3 x 50mL). 결합된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(IV, 0.34g, 94%). LC-MS m/z calcd for C12H19N3O3, 253.1; found 254.4 [M+H]+.
단계 2: (5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피라딘-2-일]-메탄올 염산염(V)
Figure 112018104215118-pct00067
무수 메탄올(12mL) 속 2-하이드록시메틸-5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-카복실산 tert-부틸 에스터(IV, 0.34g, 1.34mmol)의 용액에 0℃에서 다이옥세인(18mL) 속 20% HCl을 첨가하였고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 다이에틸에터로 분쇄하여 표제 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다(V, 0.25g, 95%). LC-MS m/z calcd for C7H11N3O, 153.1; found 154.2 [M+H]+.
단계 3: 2-(2-하이드로메틸-5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라딘-7-일)-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(VI)
Figure 112018104215118-pct00068
(5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-메탄올 염산염(V, 0.35g, 1.85mmol)의 현탁액에 탄산 칼륨(0.51g, 3.71 mmol)을 0℃에서 첨가하고 이 온도에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 2-클로로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(0.38g, 2.22mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 급랭시키고 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 물을 첨가하고 형성된 침전물을 여과하고, 물 및 n-헥세인으로 세척하여순수한 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(VI, 0.36g, 68%). LC-MS m/z calcd for C13H15N5O3, 289.1; found 290.1 [M+H]+.
단계 4: 2-(2-포름일-5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터-중간체 A-4
Figure 112018104215118-pct00069
무수 다이클로로메테인(15mL) 속 2-(2-하이드록시메틸-5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(VI, 0.36g, 1.24mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(1.32g, 3.11mmol)을 0℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 급랭시켰다. 티오 황산나트륨 수용액(10mL, 10%)을 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 이어서, 다이클로로메테인으로 희석하고, 유기 부분을 포화 중탄산 나트륨 용액, 물 및 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득한 다음, n-펜테인으로 분쇄하여 표제 생성물을 회백색 백색 고체로서 수득하였다(A-4, 0.35g, 95%). LC-MS m/z calcd for C13H13N5O3, 287.1; found 288.1 [M+H]+.
A-5-메틸 7-(4-포름일벤즈아미도)헵테노에이트-절차
Figure 112018104215118-pct00070
다이클로로메테인(30mL) 속 4-포름일벤조산(1 g, 6.66 mmol) 및 메틸 7-아미노 헵타노에이트(VII, 1.16g, 7.33mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(2.3mL, 16.6mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 T3P(6.35mL, 10mmol)를 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 관찰하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 얼음으로 급랭시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 다이클로로메테인으로 추출하였다(3 x 25mL). 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(A-5, 1.8g, 92%). LC-MS m/z calcd for C16H21NO4, 291.1; found 292.2 [M+H]+.
A-6-1-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피페리딘-4-카브알데하이드
Figure 112018104215118-pct00071
단계 1: 2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)에타논(IX)
Figure 112018104215118-pct00072
다이클로로메테인(200mL) 속 피페리딘-4-일 메탄올(VIII, 5.0g, 4.3 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 트라이에틸아민을 첨가한 후 트라이플루오로 아세트산 무수물을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인으로 희석하고, 유기 부분을 포화 염화 암모늄, 물, 이어서 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 생성물을 점착성 오일로서 수득하였다(IX, 8.5g, 92%). LC-MS m/z calcd for C8H12F3NO, 211.1; found 212.1 [M+H]+.
단계 2: 1-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피페리딘-4-카브알데하이드(A-6)
Figure 112018104215118-pct00073
다이메틸 설폭사이드(4mL) 및 다이클로로메테인(60mL)의 용액을 -68℃로 냉각시켰다. 옥살일 클로라이드(3.2mL)를 천천히 적가하고 반응 혼합물을 -68℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 4mL의 다이클로로메테인 속 2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)에타논(IX, 2g, 9.48mmol)의 용액을 -68℃ 첨가하고, 첨가의 완료 후, 반응 혼합물을 -68℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 -68℃에서 트라이에틸아민을 적가하였다. 반응 혼합물을 -68℃에서 4 내지 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 부분을 물, 포화 염화 암모늄, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 생성물을 점착 오일로서 수득하였다(A-6, 1.9g, 96%).
A-7: 에틸 4-((4-포름일-1 H -1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00074
단계-1: 에틸 4-((4-(하이드록시메틸)-1 H -1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조산염-XI
Figure 112018104215118-pct00075
DMF(80mL) 속 에틸 4-(아지도메틸)벤조산염(X, 2g, 9.75mmol)의 교반된 용액에 프로파르길 알코올(0.6mL, 10.7mmol) 및 DIPEA(2.7mL, 14.6mmol) 및 이어서 구리(I) 요오다이드(0.9g, 4.87mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 몇 방울의 암모니아(20 mL)를 갖는 포화 염화 암모늄 용액을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 100mL). 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배를 용출액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 점착 오일로서 수득하였다(XI, 2.1g, 87%). LC-MS m/z calcd for C13H15N3O3, 261.1; found 262.1 [M+H]+.
단계-2: 에틸 4-((4-포름일-1 H -1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조산염-중간체 A-7
Figure 112018104215118-pct00076
에틸아세테이트(25 mL) 속 에틸 4-((4-(하이드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)벤조산염(XI, 1g, 3.83mmol)의 교반된 용액에 IBX(1.6g, 5.74mmol를 첨가하고 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 물(50 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 50mL). 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고 이를 에틸 아세테이트-헥세인 구배를 용출액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 고체로서 수득하였다(A-7, 0.75 g, 76%). LC-MS m/z calcd for C13H13N3O3, 259.1; found 260.1 [M+H]+.
A-8 및 A-9: 에틸 4-(3-(4-포름일-1 H -이미다졸-1-일)프로필)벤조산염 및 에틸 4-(3-(5-포름일-1 H -이미다졸-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00077
THF(3.5mL) 속 수소화 나트륨(0.124g, 5.20mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 1H-이미다졸-4-카브알데하이드(0.5g, 5.20mmol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 에틸 4-(3-브로모프로필)벤조산염(XII, 1.4g, 5.20mmol) 및 18-크라운 에터(0.2 g)를 0℃에서 첨가하고, 온도를 실온으로 가온시켰다. 이어서 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 급랭시키고 에틸아세테이트로 추출하였다(2 x 50 mL). 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배를 용출액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 점착 오일로서 수득하였다(A-8, 0.19g, 13%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.68 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88-7.84 (m, 3H), 7.33 (d, 2H, J=8 Hz), 4.28 (q, 2H, J=6.8 Hz), 4.06 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.62 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.29 (t, 3H, J=7.2 Hz). LC-MS m/z calcd for C16H18N2O3, 286.1; found 287.1 [M+H]+ and stick oil (A-9, 0.2 g, 15 %), 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.70 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (d, 2H, J=8 Hz), 7.31 (d, 2H, J=7.6 Hz),4.32-4.25 (m, 4H), 2.62 (t, 2H, J=8 Hz), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.29 (t, 3H,J=7.2 Hz). LC-MS m/z calcd for C16H18N2O3, 286.1; found 287.1 [M+H]+.
A-10: 에틸 4-((4-포름일-1 H -이미다졸-1-일)메틸)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00078
중간체 A-10을 A-8에 대해 주어진 프로토콜에 따라 에틸 4-(브로모메틸)벤조 에이트 및 1H-이미다졸-4-카브알데하이드로부터 출발하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C14H14N2O3, 258.1, found 259.1 [M+H]+.
A-11: 에틸 4-(3-(4-포름일-1 H -피라졸-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00079
중간체 A-11을 A-8에 대해 주어진 프로토콜에 따라 1H-피라졸-4-카브알데하이드 및 메틸 4-(3-브로모프로필)벤조산염 피라졸로부터 출발하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C16H18N2O3, 286.1; found 287.0 [M+H]+.
A-12-메틸 4-((4-포름일-1 H -피라졸-1-일)메틸)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00080
중간체 A-12를 A-8에 대해 주어진 프로토콜에 따라 1H-피라졸-4-카브알데하이드 및 에틸 4-(3-브로모메틸)벤조산염으로부터 출발하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C14H14N2O3, 258.1; found 259.1 [M+H]+.
A-13-메틸 4-(2-(4-포름일-1 H -이미다졸-1-일)에틸)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00081
중간체 A-13을 A-8에 대해 주어진 프로토콜에 따라 1H-피라졸-4-카브알데하이드 및 메틸 4-(브로모에틸)벤조산염로부터 출발하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C14H14N2O3, 258.1; found 259.1 [M+H]+.
A-14: 메틸 4-((2-포름일-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8 H )-일)메틸)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00082
단계 1: 메틸 4-((2-하이드록시메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8 H )-일)메틸)벤조산염(XIII)
Figure 112018104215118-pct00083
(5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-메탄올 염산염(V, 0.52g, 2.75mmol)의 현탁액에 탄산 칼륨(1.14g, 8.27 mmol)을 0℃에서 첨가하고 이 온도에서 5 분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 4-(브로모메틸)벤조산염(0.69g, 3.03mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 관찰하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 얼음으로 급랭시키고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 냉수, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다(XIII, 0.47g, 52%). LC-MS m/z calcd for C16H19N3O3, 301.1; found 302.2 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-((2-포름일-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8 H )-일)메틸)벤조산염-중간체 A-14
Figure 112018104215118-pct00084
무수 다이클로로메테인(15mL) 속 메틸 4(2-하이드록시메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)일)메틸)벤조산염(XIII, 0.43g, 1.42mmol)에 0℃에서 데스-마틴 페리오디난(1.51g, 3.57mmol)을 첨가하였고 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 급랭시켰다. 티오 황산나트륨의 10% 수용액(5mL)을 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 이어서, 다이클로로메테인으로 희석하고 유기 부분을 포화 중탄산 나트륨 용액, 물 및 염수 용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 미정제 생성물를 수득한 다음, n-펜테인으로 분쇄하여 표제 생성물을 회백색 고체를 수득하였다(A-14, 0.41g, 96%). LC-MS m/z calcd for C16H17N3O3, 299.1; found 300.1 [M+H]+.
A-15-메틸 4-(2-(4-포름일피페리딘-1-일)에틸)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00085
중간체 A-15를 A-14에 대해 주어진 프로토콜에 따라 피페리딘-4-일-메탄올 및 메틸 4-(브로모에틸)벤조산염로부터 출발하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C16H21NO3, 275.1; found 276.1 [M+H]+.
A-16-메틸 4-(3-(4-옥소피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00086
중간체 A-16을 A-14에 대해 주어진 프로토콜에 따라 4-옥소-피페리딘 염산염 및 메틸 4-(브로모프로필)벤조산염로부터 출발하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C16H21NO3, 275.1; found 276.1 [M+H]+.
A-17-에틸 4-(3-(4-포름일-2-옥소피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00087
중간체 A-17을 A-14에 대해 주어진 프로토콜에 따라 2-옥소-피페리딘일-4-메탄올 및 메틸 4-(브로모프로필)벤조산염로부터 출발하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C18H23NO4, 317.1; found 318.0 [M+H]+.
A-18-메틸 4-(3-(2-포름일-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8 H )-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00088
단계 1: 4-[3-(2-하이드록시메틸-5,6-다이하이드로-8 H -이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-프로필]-벤조산 에틸 에스터(XIV)
Figure 112018104215118-pct00089
메탄올(8mL) 속 (5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-메탄올. HCl 염의 교반된 용액(V, 0.1g, 0.53mmol)에 4-(3-옥소-프로필)-벤조산 에틸 에스터(0.13g, 0.63mmol) 및 중탄산 나트륨(0.044g, 0.53mmol) 및 분자체(대략 1g)을 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 30분 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시키고 수호화붕산시안화 나트륨(0.036g, 0.58mmol)을 첨가하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 얼음을 가하고 반응 혼합물을 여과하였다. 용매를 증발시켜 잔류 물을 얻었다. 물을 첨가하고 다이클로로메테인으로 추출하였다(2 x 30mL). 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 무색의 오일로서 수득하였다(XIV, 0.09g, 50%). LC-MS m/z calcd for C19H25N3O3, 343.2; found 344.3 [M+H]+.
단계 2: 4-[3-(2-포름일-5,6-다이하이드로-8 H -이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-프로필]-벤조산 에틸 에스터-중간체 A-18
Figure 112018104215118-pct00090
4-[3-(2-하이드록시메틸-5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-프로필]-벤조산 에틸 에스터(XIV, 0.09g , 0.26mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마틴 퍼리오디난(0.28g, 0.65mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 급랭시켰다. 티오 황산나트륨의 10% 수용액(1 mL)을 첨가하고 15분 동안 교반한 후, 다이클로로메테인(20mL)으로 희석하고 유기 부분을 포화 중탄산 나트륨 용액, 물 및 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 필요한 생성물을 황색 고체로 수득하고(A-18, 0.08g, 90%) 이를 추가 정제없이 다음 단계로 사용하였다. LC-MS m/z calcd for C19H23N3O3, 341.1; found 342.2 [M+H]+.
A-19-메틸 4-(2-(4-포름일피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00091
중간체 A-19를 A-18에 대해 주어진 프로토콜에 따라 피페리딘-4-일-메탄올 및 4-(3-옥소-프로필)-벤조산 에틸에스터로부터 출발하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C18H25NO3, 303.2; found 304.1 [M+H]+.
A-20-메틸 4-(3-(7-포름일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1 H )-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00092
중간체 A-20을 A-18에 대해 주어진 프로토콜에 따라 (1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)메탄올 염산염 및 4-(3-옥소-프로필)-벤조산 에틸에스터로부터 출발하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C21H23NO3, 337.2; found 338.1 [M+H]+.
A-21-에틸 4-(3-(6-포름일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1 H )-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00093
중간체 A-21을 A-18에 대해 주어진 프로토콜에 따라 (1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)메탄올 염산염 및 4-(3-옥소-프로필)-벤조산 에틸에스터로부터 출발하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C22H25NO3, 351.2; found 352.2 [M+H]+.
A-22-메틸 4-((7-포름일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2-(1 H )-일)메틸)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00094
중간체 A-22를 A-18에 대해 주어진 프로토콜에 따라 (1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)메탄올 염산염 및 4-포름일-벤조산 메틸에스터로부터 출발하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C19H19NO3, 309.1; found 310.1 [M+H]+.
A-23: 메틸 4-(3-옥소-3-(4-옥소피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00095
다이클로로메테인(15mL) 속 3-(4-(메톡시카본일)페닐)프로판산(0.6g, 2.88mmol) 및 피페리딘-4-논 염산염(0.57g, 5.76mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(1.2g, 8.64mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 T3P(2.14mL, 7.20mmol)를 첨가하고, 생성 된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반 하였다. 반응을 TLC로 관찰하고, 반응 완료 후, 혼합물을 얼음으로 급랭시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 다이클로로메테인으로 추출하였다(3 x 25mL). 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 필요한 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다(A-23, 0.79g, 94%). LC-MS m/z calcd for C16H19NO4, 289.1; found 290.2 [M+H]+.
A-24-메틸 4-(2-(4-(4-포름일피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)벤조산염-절차
Figure 112018104215118-pct00096
단계 1: 메틸 4-(2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)벤조산염-XVI
Figure 112018104215118-pct00097
다이클로로메테인(25mL) 속 2-(4-(메톡시카본일)페닐)아세트산(1g, 5.15mmol) 및 피페리딘-4-일 메탄올(0.65g, 5.67mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸 아민(1.07mL, 7.72mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 T3P(4.91mL, 7.72mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 관찰하고, 반응 완료 후, 혼합물을 얼음으로 급랭시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 다이클로로메테인으로 추출하였다(3 x 25mL). 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 고무질 고체로서 표제 생성물을 수득하였다(XVI, 1.2g, 80%). LC-MS m/z calcd for C16H21NO4, 291.1; found 292.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-(2-(4-포름일피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)벤조산염-A-24
Figure 112018104215118-pct00098
무수 다이클로로메테인(5mL) 속 옥살일 클로라이드(0.23mL, 2.69mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 무수 다이메틸 설폭사이드(0.28mL, 4.06mmol)를 적가하고 15분 동안 교반하였다. 무수 다이클로로메테인 속 메틸 4-(2-(4-(하이드록시메틸) 피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)벤조산염(XVI, 0.2g, 0.68mmol)의 용액을 적가하고 이어서 -78℃에서 트라이에틸아민(6.25mL, 45.36mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인 (100mL)으로 희석시켰다. 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다(A-24, 0.2g, 정량적 수율). LC-MS m/z calcd for C16H19NO4, 289.1; found 290.1 [M+H]+.
A-25-에틸 5-(4-옥소부타노일)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00099
단계-1 에틸 5-(4-하이드록시부타노일-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산염-XVIII
Figure 112018104215118-pct00100
트라이에틸아민(1mL) 속 에틸 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산염 TFA 염(XVII, 0.5g, 1.50mmol)의 용액에 다이하이드로푸란-2(3H)-온(0.11mL, 1.50mmol)을 첨가하고 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인(50mL)으로 희석하고 1N HCl 용액, 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 메탄올-다이클로로메테인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 끈적끈적한 오일로서 수득하였다(XVIII, 0.2g, 44%). LC-MS m/z calcd for C14H19NO4S, 297.1; found 298.2 [M+H]+.
단계-2: 에틸 5-(4-옥소부타노일)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산염-A-25
Figure 112018104215118-pct00101
무수 다이클로로메테인(5mL) 속 옥살일 클로라이드(0.23mL, 2.69mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 무수 다이메틸 설폭사이드(0.28mL, 4.06mmol)를 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 무수 다이클로로메테인 속 에틸 5-(4-하이드록시부타노일)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산염(XVIII, 0.2g, 0.67mmol)의 용액을 적가하고 이어서 -78℃에서 트라이에틸아민(6.25 mL, 45.36 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인(100mL)으로 희석시켰다. 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제의 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다(A-25, 0.2g, 정량적 수율). LC-MS m/z calcd for C14H17NO4S, 295.1; found 296.2 [M+H]+.
A-26-에틸 2-(4-옥소부타노일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00102
중간체 A-26을 A-25에 대해 주어진 프로토콜에 따라 에틸 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복실산염 및 다이하이드로푸란-2(3H)-온으로부터 출발하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C16H19NO4, 289.1; found 290.1 [M+H]+.
A-27-에틸 2-(4-옥소부타노일)아이소인돌린-5-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00103
중간체 A-27을 A-25에 대해 주어진 프로토콜에 따라 에틸 아이소인돌린-5-카복실산염 및 다이하이드로푸란-2(3H)-온으로부터 출발하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C15H17NO4, 275.1; found 276.1 [M+H]+.
A-28-에틸 4-(3-(4-포름일-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00104
중간체 A-28을 A-7에 대해 주어진 프로토콜에 따라 에틸 4-(3-아지도프로필)벤조산염로부터 출발하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C15H17N3O3, 287.1; found 288.1 [M+H]+.
A-29-메틸 4-(3-(4-포름일피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00105
중간체 A-29를 A-24에 대해 주어진 프로토콜에 따라 피페리딘-4-일 메탄올 및 3-(4-(메톡시카본일)페닐)프로판산으로부터 출발하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C18H23NO4, 317.1; found 318.2 [M+H]+.
A-30: 에틸 2-(3-옥소프로필)티아졸-4-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00106
단계-1: 에틸-2-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)티아졸-4-카복실산염-XX
Figure 112018104215118-pct00107
밀봉 튜브 속 에틸-2-브로모티오아졸-4-카복실산염(XIX, 4.0g, 16.0mmol)에 프로프-2-인-1-올(1.07g, 18mmol), 트라이에틸아민(5.92ml, 42.0mmol), CuI(0.16g, 0.8mmol) 및 아세토나이트릴(60mL)을 첨가한 후 아르곤으로 5분 동안 탈기시켰다. PdCl2(PPh3)2(0.59g, 8.0mmol)를 첨가하고 밀봉 튜브를 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 에틸 아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 갈색 액체로서 수득하였다(XX, 1.3g, 36%). LC-MS m/z calcd for C9H9NO3S, 211.0; found 212.0 [M+H]+.
단계-2: 에틸 2-(3-하이드록시프로필)티아졸-4-카복실산염-XXI
Figure 112018104215118-pct00108
에탄올(20mL) 속 에틸 2(-3-하이드록시프로프-1-인-1-일)티아졸-4-카복실산염(XX, 1.3g, 6.1mmol)의 교반된 용액에 PtO2(0.069mg, 3.0mmol), 트라이에틸아민 (0.6mL, 4.3mmol)을 첨가하고 수소 기체하에 30psi에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 황색 액체로서 수득하였다(XXI, 0.5g, 50%).
단계-3: 에틸 2-(3-옥소프로필)티아졸-4-카복실산염-A30
Figure 112018104215118-pct00109
무수 다이클로로메테인(20mL) 속 다이메틸설폭사이프(0.85mL, 20.0mmol)의 교반된 용액에 -70℃에서 옥살일 클로라이드(0.71mL, 8.3mmol)를 적가하고 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 다이클로로메테인(4mL) 속 에틸 2-(3-하이드록시프로필)티아졸-4-카복실산염(0.45g, 2.0mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 -70℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 트라이에틸아민(3.3mL, 24.0mmol)을 천천히 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 완료 후, 반응을 물로 급랭시키고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 미정제 생성물을 수득하고 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 황색 액체로서 수득하였다 (A30, 0.4g, 90%). LC-MS m/z calcd for C9H11NO3S, 213.0; found 214.1 [M+H]+.
A-31: 에틸 2-(3-옥소프로필)티아졸-5-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00110
이 화합물을 에틸 2-브로모티아졸-5-카복실 레이트를 사용하여 A-30의 합성 절차에 따라 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C9H11NO3S, 213.0; found 214.1 [M+H]+.
A-32: 메틸 2-(3-옥소프로필)옥사졸-4-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00111
단계-1: 메틸(4-((tert-부틸다이페닐실일)옥시)부타노일)세리네이트-XXIII
Figure 112018104215118-pct00112
아세토나이트릴(60mL) 속 세린 메틸 에스터(3.68g, 23.7mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(4.55g, 23.7mmol), 트라이에틸아민(3.76mL, 26.86mmol)을 첨가하고 실온에서 5분 동안 교반한 후 4-((tert-부틸다이페닐실일)옥시)부탄산(XXII, 0.54g, 15.8mmol)을 첨가하고 아르곤 분위기에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(100mL)로 급랭시키고 에틸아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 분리하고 1N HCl 용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 미정제 생성물을 수득하고 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 무색 액체로서 수득하였다(XXIII, 2.46g, 63%). LC-MS m/z calcd for C24H33NO5Si, 443.2; found 444.2 [M+H]+.
단계-2: 메틸 2-(3-((tert-부틸다이페닐실일)옥시)프로필)옥사졸-4-카복실산염-XXIV
Figure 112018104215118-pct00113
다이클로로메테인(25mL) 속 메틸 (4-((tert-부틸다이페닐실일)옥시)부타노일)(하이드록시메틸)카바메이트(XXIII, 2.46g, 5.50mmol)의 교반된 용액에 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드)(DAST, 0.8mL, 6.10mmol)를 -78℃에서 첨가한 다음 2시간 동안 교반하였다. 탄산 칼륨(2.27g, 16.50mmol)을 첨가한 다음, -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물(50mL)로 급랭시켰다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을 다이클로로메테인(35 mL)에 용해시킨 다음, 1,8-다이아자비사이클로(5.4.0)운데크-7-엔(DBU, 2.46mL, 16.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 다이클로로메테인(4 mL) 속 CBrCl3(1.14mL, 11.5mmol)의 용액을 적가하고 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 혼합물을 에틸아세테이트(50 mL)로 희석하고, 1N HCl, 물, 포화 수성 중탄산 나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(XXIV, 0.86g, 36%). LC-MS m/z calcd for C24H29NO4Si, 423.3; found 424.3 [M+H]+.
단계-3: 메틸 2-(3-하이드록시프로필)옥사졸-4-카복실산염-XXV
Figure 112018104215118-pct00114
THF(5mL) 속 메틸 2-(3-((tert-부틸다이페닐실일)옥시)프로필)옥사졸-4-카복실산염(XXIV, 0.86g, 2.0mmol)의 교반된 용액에 TBAF(4.1mL, 4.10mmol)로 처리하고, 아르곤 대기 하에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 혼합물을 염수 용액으로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다(25mL x 5). 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 미정제 생성물을 에틸 아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 갈색 액체로서 수득하였다(XXV, 0.3g, 81%). LC-MS m/z calcd for C8H11NO4, 185.1; found 186.1 [M+H]+.
단계-4: 메틸 2-(3-옥소프로필)옥사졸-4-카복실산염-A32
Figure 112018104215118-pct00115
무수 다이클로로메테인(10mL) 속 다이메틸설폭사이드(0.57mL, 8.1mmol)의 교반된 용액에 -70℃에서 옥살일 클로라이드(0.46mL, 5.0mmol)를 적가하고 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 다이클로로메테인(1mL) 속 메틸 2-(3-하이드록시프로필)옥사졸-4-카복실산염(0.25g, 1.35mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 -70℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 트라이에틸아민(2.2mL, 24.0mmol)을 천천히 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 완료 후, 반응을 물로 급랭시키고, 유기층을 분리 하였다. 유기층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 미정제 생성물을 수득하고 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 황색 액체로서 수득하였다(A32, 0.2g, 81%). LC-MS m/z calcd for C8H9NO4, 183.1; found 184.1 [M+H]+.
A-33-메틸(E)-4-(3-(4-포름일피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00116
단계-1: 메틸(E)-4-(3-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조산염-XXVII
Figure 112018104215118-pct00117
DMF(50 mL) 속 (E)-3-(4-(메톡시카본일)페닐)아크릴산(XXVI, 3g, 14.50mmol) 및 피페리딘-4-일-메탄올(2.2g, 18.9mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 EDC·HCl(2.5g, 16.0mmol), HOBt(2.1g, 16.0mmol) 및 DIPEA(3.7mL, 29.0mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을 에틸아세테이트로 희석시키고 물, 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 메탄올-다이클로로메테인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 무색 고체로서 수득하였다(XXVII, 2.1g, 48%). LC-MS m/z calcd for C17H21NO4, 303.2; found 304.2 [M+H]+.
단계-2: 메틸(E)-4-(3-(4-포름일피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조산염-A33
Figure 112018104215118-pct00118
무수 다이클로로메테인(40mL) 속 다이메틸설폭사이드(2.8mL, 39.6mmol)의 교반된 용액에 -70℃에서 옥살일 클로라이드(2.2mL, 26.0mmol)를 적가하고 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 다이클로로메테인(10mL) 속 메틸(E)-4-(3-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조산염(XXVI, 2g, 6.60mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 -70℃에서 추가로 2시간 동안 교반 하였다. 트라이에틸아민(11mL, 79.2mmol)을 천천히 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응의 완료 후, 반응을 물로 급랭시키고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 표제 생성물 A-33을 황색 액체로서 수득하였다(2g, 정량적 수율). LC-MS m/z calcd for C17H19NO4, 301.1; found 302.1 [M+H]+.
중간체-아민의 합성
B-1 및 B-2-(1R,2S)-2(4-플루오로페닐)사이클로프로판아민 염산염(I-8) 및 (1S,2R)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판아민 염산염(I-9)
Figure 112018104215118-pct00119
단계 1: 2-((1S,2R)-2(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아이소인돌린-1,3-다이온 및 2-((1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아이소인돌린-1,3-다이온-XXIX
Figure 112018104215118-pct00120
및
Figure 112018104215118-pct00121
2-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필아민 염산염(XXVIII, 1.5g, 7.99mmol), 아이소벤조푸란-1,3-다이온(1.77g, 11.99mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(4.27mL, 23.97mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 속에서 150℃에서 12시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시켰다(3 x 50mL). 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 라세미 생성물을 수득하였다(1.9g). 라세미 생성물을 ACN:MeOH(20:80%) 용매 속 0.1% TFA를 사용하여 키랄 분취용 HPLC, Chiralpak ia(250mm x 4.6mm x 5μm)로 분리하여 이성질체 1(0.73g) 및 이성질체 2(0.77g)를 수득하였다. LC-MS m/z calcd for C17H12FNO2, 281.1; found 282.2 [M+H]+.
(1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판아민
Figure 112018104215118-pct00122
다이클로로메테인 및 에탄올 혼합물(12mL, 5:1) 속 2-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-아이소인돌-1,3-다이온(이성질체 2, 0.77g, 2.73 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 하이드라진 수화물(0.41mL, 8.21mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 형성된 침전물을 여과하고 다이클로로메테인으로 세척하였다. 여과액을 증발시켜 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(0.47g, 95%). 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계로 옮겼다. LC-MS m/z calcd for C9H10FN, 151.1; found 152.2 [M+H]+.
B-2(이성질체 2): (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판아민 염산염
Figure 112018104215118-pct00123
다이옥세인(5mL) 속 2-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필아민(키랄 순수, 0.47g, 2.108mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 다이옥세인(2 mL) 속 HCl을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 회백색 고체의 생성물을 수득하였다(B-2, 0.42g, 72%). LC-MS m/z calcd for C9H10FN, 151.1; found 152.2 [M+H]+.
B-1(이성질체 1): (1S, 2R)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판아민 염산염
이 화합물을 (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판아민 염산염의 동일한 합성 절차에 따라 2-((1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아이소인돌린-1,3-다이온(B-1, 이성질체 1)로부터 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C9H10FN, 151.1; found 152.2 [M+H]+.
B-3-2,2,2-트라이플루오로-N-(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아마이드 염산염
Figure 112018104215118-pct00124
단계 1: tert-부틸 4-((2,2,2-트라이플루오로-N-(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-카복실산염-XXX
Figure 112018104215118-pct00125
메탄올(20mL) 속 2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1-아민 염산염(XXVIII, 0.5g, 2.66mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 4-포름일피페리딘-1-카복실산염(0.57g, 2.66mmol) 및 중탄산 나트륨(0.20g, 2.30mmol) 및 분자체(약 1g)를 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 가열 환류하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 수소화붕소 나트륨(0.1g, 2.66mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반 하였다. 얼음을 첨가하고 반응 혼합물을 여과하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(2 x 100mL). 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 무수 다이클로로메테인(20 mL) 속 조 화합물의 교반된 용액에 TEA(0.92mL, 6.65mmol)를 첨가한 후 0℃로 냉각시켰다. 이이서, 트라이플루오로 아세트산 무수물(0.56mL, 3.99mmol)을 조심스럽게 적가하고 생성된 혼합물을 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인으로 희석하고, 유기 부분을 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제 생성물을 갈색의 점착성 오일로서 수득하였다(XXX, 1.1g, 93%). LC-MS m/z calcd for C22H28F4N2O3, 444.2; found 445.2 [M+H]+.
단계 2: 2,2,2-트라이플루오로-N-(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아마이드 염산염-중간체 B-3
Figure 112018104215118-pct00126
다이옥세인(3mL) 속 tert-부틸 4-((2,2,2-트라이플루오로-N-(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-카복실산염(XXX, 1.1g, 2.40mmol)의 용액에 다이옥세인(3mL) 속 20% HCl을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 다이에틸 에터로 분쇄시켰다. 생성된 고체를 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(B-3, 0.8g, 94%).
B-4-N-(아제티딘-3-일메틸)-2,2,2-트라이플루오로-N-(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아세트아마이드
Figure 112018104215118-pct00127
단계 1: tert-부틸 3-((2,2,2-트라이플루오로- N -(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아세트마이도)메틸)아제티딘-1-카복실산염-XXXII
Figure 112018104215118-pct00128
메탄올(20mL) 속 2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1-아민 염산염(1.2g, 6.41mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 3-포름일아제티딘-1-카복실산염(XXXI, 1.2g, 6.41mmol) 및 중탄산 나트륨(0.48g, 5.77mmol) 및 분자체(약 1 g)를 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 가열 환류하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 수소화붕소 나트륨(0.24g, 6.41mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얼음을 첨가하고 반응 혼합물을 여과하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(2 x 100mL). 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 무수 다이클로로메테인(10mL) 속 조 화합물의 교반된 용액에 트라이에틸아민(2.2mL, 16.02mmol)을 첨가한 다음 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 트라이플루오로 아세트산 무수물(0.98mL, 7.05mmol)을 조심스럽게 적가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인으로 희석하고, 유기 부분을 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 점착성 오일로서 수득하였다(XXXII, 2.3g, 86%). LC-MS m/z calcd for C20H24F4N2O3, 416.2; found 317.3 [M-Boc + H]+.
단계-2: N -(아제티딘-3-일메틸)-2,2,2-트라이플루오로- N -(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아세트아마이드 TFA 염-중간체 B-4
Figure 112018104215118-pct00129
다이클로로메테인(2.5mL) 속 화합물(XXXII, 2.3g, mmol)의 용액에 TFA(2.5mL)를 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을 다이에틸 에터로 분쇄한 다음 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 점착 오일로서 수득하였다(B-4, 1.8g, 78%). LC-MS m/z calcd for C15H16F4N2O, 316.1; found 221.1 [M-TFA]+.
B-5: N -(아제티딘-3-일메틸)-2,2,2-트라이플루오로- N -(2-(4-아이도페닐)사이클로프로필)아세트아마이드
Figure 112018104215118-pct00130
중간체 B-5를 B-4를 합성하기 위한 절차를 따라 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C15H16F3IN2O, 424.0; found 425.0 [M+1]+.
B-6-2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로판-1-아민
Figure 112018104215118-pct00131
단계-1:(E)-메틸 3-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)아크릴레이트-XXXIII
Figure 112018104215118-pct00132
무수 DMF(50mL) 속 (E)-메틸 3-(4-하이드록시페닐)아크릴레이트(5.1g, 28.6mmol)의 교반된 용액에 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(6.5g, 34.3mmol) 및 탄산 칼륨(11.86g, 85.9mmol)을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얼음물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(3 x 50 mL). 결합된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(XXXIII, 8g, 97%). LC-MS m/z calcd for C17H15FO3, 286.1; found 287.1 [M+H]+.
단계-2: 메틸 2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로페인카복실산염-XXXIV
Figure 112018104215118-pct00133
다이에틸 에터(50mL) 속 (E)-메틸 3-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)아크릴 레이트(2g, 6.9mmol)의 교반된 용액에 Pd(OAc)2(0.31g, 1.3mmol)을 0℃에서 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 다이에틸에터 속 다이아조메테인(30eq)의 새로 제조된 용액을 천천히 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 다이클로로메테인으로 세척하였다. 여과액을 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(XXXIV, 1.96g, 94%). LC-MS m/z calcd for C18H17FO3, 300.1; found 301.1 [M+H]+.
단계-3: 2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로페인카복실산-XXXV
Figure 112018104215118-pct00134
테트라하이드로푸란(10mL) 및 메탄올(10mL) 속 2-(4-((4-플루오로벤질)옥시) 페닐)사이클로프로페인카복실산염(1.86g, 6.2mmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬 0.52g, 12.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공하에 농축시킨 다음, 2N 수성 HCl로 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(XXXV, 1.65g, 93%). LC-MS m/z calcd for C17H15FO3, 286.1; found 285.1 [M-H].
단계-4: tert-부틸 (2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)카바메이트-XXXVI
Figure 112018104215118-pct00135
t-부탄올(50mL) 속 2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로페인카복실산(XXXV, 1.74g, 6mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(1.26mL, 9.10mmol) 및 다이페닐포스포릴아자이드(1.44mL, 6.60mmol)을 첨가한 다음 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을 에틸아세테이트(100mL)로 희석하고 물, 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시키고 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(XXXVI, 1.05g, 48%)을 수득하였다. LC-MS m/z calcd for C21H24FNO3, 357.2; found 358.2 [M+H]+.
단계-5: 2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로판아민 염산염-B-6
Figure 112018104215118-pct00136
1,4-다이옥세인(10 mL) 속 tert-부틸(2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)카바메이트(XXXVI, 1.05g, 2.9mmol)의 교반된 용액에 4-다이옥세인(10mL) 속 20% HCl을 0℃에서 첨가한 다음 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 생성된 고체를 다이에틸 에터로 분쇄하였다. 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다(B6, 0.76g, 88%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.39 (bs, 3H), 7.47-7.44 (m, 2H),7.21-7.17 (m, 2H), 7.07 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.91 (d, 2H, J=8.4Hz), 5.04(s, 2H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 1H), 1.33-1.30 (m, 1H), 1.14-1.09 (m, 1H). LC-MS m/z calcdfor C16H16FNO, 257.1, found 258.2.
B-7-2-(4-(1-메틸-1 H -피라졸-3-일)페닐)사이클로프로판-1-아민 염산염
Figure 112018104215118-pct00137
단계 1: tert-부틸(2-(4-(1-메틸-1 H -피라졸-3-일)페닐)사이클로프로필)카바메이트-XXXIX
Figure 112018104215118-pct00138
다이메톡시에테인(8mL) 및 물(0.5mL)의 혼합물 속 tert-부틸(2-(4-아이오도 페닐)사이클로프로필)카바메이트(XXXVII, 1g, 2.78mmol)의 교반된 용액에 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산(0.42g, 3.34mmol) 및 탄산 칼륨(0.76g, 5.57mmol)을 첨가 한 다음 5분 동안 탈기시켰다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메테인 착물(0.22g, 0.27mmol)을 첨가하고 120℃에서 2시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(2 x 100mL). 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 메탄올-다이클로로메테인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 점착 오일로서 수득하였다(XXXIX, 0.29g, 40%). LC-MS m/z calcd for C18H23N3O2, 313.2; found 214.2 [M-Boc+H]+.
단계 2: 2-(4-(1-메틸-1 H -피라졸-3-일)페닐)사이클로프로판-1-아민 염산염-중간체 B-7
Figure 112018104215118-pct00139
다이옥세인(15mL) 속 tert-부틸(2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)사이클로프로필)카바메이트(XXXIX, 0.29g, 1.11mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 다이옥세인(10mL) 속 20% HCl을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(I-23, 0.18g, 50%). LC-MS m/z calcd for C13H15N3, 213.1; found 214.1 [M+H]+.
B-8-2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로판-1-아민 염산염
Figure 112018104215118-pct00140
상기 중간체 B-8을 B-7의 실험 절차에 따라 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C14H16N2O, 228.1; found 229.1 [M+H]+.
B-9-4-(4-(2-아미노사이클로프로필)페닐)-1-메틸피리딘-2-(1 H )-온 염산염
Figure 112018104215118-pct00141
중간체 B-9을 B-7의 실험 절차에 따라 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C15H16N2O, 240.1; found 241.1 [M+H]+.
B-10: 2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-아민
Figure 112018104215118-pct00142
중간체 B-10을 B-7의 실험 절차에 따라 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C15H14ClN, 243.1 found 244.1 [M+H]+.
B-11-2-(4-(피리미딘-5-일)페닐)사이클로프로판-1-아민
Figure 112018104215118-pct00143
중간체 B-11을 B-7의 실험 절차에 따라 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C13H13N3, 211.1, found 212.1 [M+H]+.
B-12-2-(4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-아민
Figure 112018104215118-pct00144
중간체 B-12를 B-7의 실험 절차에 따라 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C15H14FN, 227.1; found 228.1[M+H]+.
B-13: 2-(4'-사이아노-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판-1-아민
Figure 112018104215118-pct00145
중간체 B-13을 B-7의 실험 절차에 따라 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C16H14N2, 234.1; found 235.1 [M+H]+.
B-14: 2-(4-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)사이클로프로판-1-아민
Figure 112018104215118-pct00146
중간체 B-14를 B-7의 실험 절차에 따라 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C15H13F3N2, 278.1; found 279.1[M+H]+.
B-15-2-(1-아이소프로필-1 H -피라졸-4-일)사이클로프로판-1-아민
Figure 112018104215118-pct00147
단계-1: 에틸 (E)-3-(1-아이소프로필-1 H -피라졸-4-일)아크릴레이트-XLI
Figure 112018104215118-pct00148
테트라하이드로푸란(80mL) 속 트라이에틸포스포노아세테이트(7.75mL, 39.13mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 60%의 수소화 나트륨(0.94g, 39.13mmol)을 첨가한 다음 1 시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(20mL) 속 1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카브알데하이드(XL, 4.5g, 32.57mmol)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 급랭시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을 에틸아세테이트(100mL)로 희석하고 물, 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(XLI, 5.4g, 80% 수율). LC-MS m/z calcd for C11H16N2O2, 208.1; found 209.1 [M+H]+.
단계-2: 에틸 2-(1-아이소프로필-1 H -피라졸-4-일)사이클로프로페인-1-카복실산염-XLII
Figure 112018104215118-pct00149
다이에틸 에터(10mL) 속 에틸 (E)-3-(1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)아크릴레이트(XLI, 0.5g, 2.40mmol)의 교반된 용액에 Pd(OAc)2(0.026g, 0.12mmol)을 0℃에서 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 다이에틸에터 속 다이아조메테인(30eq.)의 새로 제조된 용액을 천천히 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 다이클로로메테인으로 세척하였다. 여과액을 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(XLII, 0.37g, 69%). %). LC-MS m/z calcd for C12H18N2O2, 222.1; found 223.1 [M+H]+.
단계-3: 2-(1-아이소프로필-1 H -피라졸-4-일)사이클로프로페인-1-카복실산-XLIII
Figure 112018104215118-pct00150
물(8mL) 및 메탄올(2mL) 속 에틸 2-(1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)사이클로프로페인-1-카복실산염(XLII, 0.37g, 1.78mmol)의 교반된 용액에 수산화 나트륨(0.28g, 7.11mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시킨 다음 2N 수성 HCl로 pH 5로 산성화시켰다. 생성 된 스틱 고형물을 다이클로로메테인으로 추출하였다(50 mL x 3). 결합된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 진공하에 농축시켜 표제 생성물을 무색의 점착성 오일로서 수득하였다(XLIII, 0.3g, 87%). LC-MS m/z calcd for C10H14N2O2, 194.1; found 195.1 [M+H]+.
단계-4: tert-부틸 (2-(1-아이소프로필-1 H -피라졸-4-일)사이클로프로필)카바메이트-XLIV
Figure 112018104215118-pct00151
t-부탄올(10mL) 속 2-(1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)사이클로프로페인-1-카복실산(XLIII, 0.3g, 1.55mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(0.65mL, 4.64mmol) 및 다이페닐포스포릴아자이드(0.5mL, 2.32mmol)를 첨가한 다음 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을 에틸아세테이트(100mL)로 희석하고 물, 염수 용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 황색 고체로서 수득 하였다(XLIV, 0.13g, 33%). LC-MS m/z calcd for C14H23N3O2, 265.2; found 266.2 [M+H]+.
단계-5: 2-(1-아이소프로필-1 H -피라졸-4-일)사이클로프로판-1-아민 염산염-B15
Figure 112018104215118-pct00152
1,4-다이옥세인(3mL) 속 tert-부틸 (2-(1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)사이클로프로필)카바메이트(XLIV, 0.13g, 0.49mmol)의 교반된 용액에 1,4-다이옥세인(3mL) 속 20% HCl을 0℃에서 첨가한 후 실온에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 생성된 고체를 다이에틸 에터로 분쇄하였다. 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다(B-15, 0.06g, 61%). LC-MS m/z calcd for C9H15N3, 165.1; found 166.1 [M+H]+.
B-16-2-(1-페닐-1 H -피라졸-4-일)사이클로프로판-1-아민
Figure 112018104215118-pct00153
중간체 B-16을 B-15의 실험 절차에 따라 1-페닐-1H-피라졸-4-카브알데하이드로부터 출발하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C12H13N3, 199.1; found 200.1 [M+H]+.
B-17-2-(2-메틸티아졸-5-일)사이클로프로판-1-아민
Figure 112018104215118-pct00154
중간체 B-17을 B-15의 실험 절차에 따라 2-메틸티아졸-5-카브알데하이드로부터 출발하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C7H10N2S, 154.0; found 155.1[M+H]+.
B-18-2-(피리딘-3-일)사이클로프로판-1-아민
Figure 112018104215118-pct00155
단계-1:(E)- N -메톡시- N -메틸-3-(피리딘-3-일)아크릴아마이드-XLVI
Figure 112018104215118-pct00156
DMF(300mL) 속 (E)-3-(피리딘-3-일)아크릴산(XLV, 10g, 67.1mmol) 및 N, O-다이메틸하이드록실아민 염산염(13g, 134mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 EDC·HCl(16.6g, 87.1mmol), HOBt(9g, 67mmol) 및 TEA(46mL, 335mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을 에틸아세테이트로 희석하고 물, 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 메탄올-다이클로로메테인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 점착성 오일로서 수득하였다(XLVI, 8.2g, 64%). LC-MS m/z calcd for C10H12N2O2, 192.0; found 193.1 [M+H]+.
단계-2: N -메톡시- N -메틸-2-(피리딘-3-일)사이클로프로페인-1-카복사마이드-XLVII
Figure 112018104215118-pct00157
무수 다이메틸 설폭사이드(20mL) 속 트라이메틸설폭시늄 아이오다이드(2.75g, 12.5mmol)의 교반된 용액에 60%의 수소화 나트륨(12.5g, 12.5mmol)을 부분 실온에서 첨가한 다음 3시간 동안 교반하였다. 다이메틸 설폭사이드(10mL) 속 (E)-N-메톡시-N-메틸-3-(피리딘-3-일)아크릴아마이드(1.2g, 6.25mmol)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 급랭시킨 다음 에틸아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(XLVII, 0.9g, 70%). LC-MS m/z calcd for C11H14N2O2, 206.1; found 207.1 [M+H]+.
단계-3: 2-(피리딘-3-일)사이클로프로페인-1-카복실산-XLVIII
Figure 112018104215118-pct00158
물(2mL) 및 에탄올(1mL) 속 N-메톡시-N-메틸-2-(피리딘-3-일)사이클로프로페인-1-카복사마이드(XLVII, 0.9g, 4.3mmol)의 교반된 용액에 수산화 칼륨(0.731g, 13mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시킨 다음 2N 수성 HCl로 pH 5로 산성화시켰다. 생성된 미정제 생성물을 진공하에 농축시킨 다음 메탄올(5mL)을 이에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고 여과액을 진공하에 농축시켜 표제 생성물을 무색의 점착성 오일로서 수득하였다(XLVIII, 0.45g, 64%). LC-MS m/z calcd for C9H9NO2, 163.1; found 164.1 [M+H]+.
단계-4: tert-부틸 (2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)카바메이트-XLIX
Figure 112018104215118-pct00159
t-부탄올(20mL) 속 2-(피리딘-3-일)사이클로프로페인-1-카복실산(XLVIII, 0.4g, 2.43mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(0.845mL, 6.07mmol), 다이페닐 포스포릴아자이드(0.67mL, 3.16mmol)을 첨가한 다음 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을 에틸아세테이트(100mL)로 희석하고 물, 염수 용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시키고 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 무색 오일 점착성 오일로서 수득하였다(XLIX, 0.11g, 20%). LC-MS m/z calcd for C13H18N2O2, 234.1; found 235.1 [M+H]+.
단계-5: 2-(피리딘-3-일)사이클로프로판-1-아민 TFA 염-B-18
Figure 112018104215118-pct00160
다이클로로메테인(1mL) 속 tert-부틸(2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)카바메이트(XLIX, 0.05g, 0.21mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 트라이플루오로아세트산(0.5mL)을 첨가한 다음 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 생성된 고체를 다이에틸 에터로 분쇄하였다. 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 크림색 고체로서 수득하였다(B-18, 0.03g, 62%). LC-MS m/z calcd for C8H10N2, 134.1; found 135.1 [M+H]+.
B-19-5-(4-(2-아미노사이클로프로필)페닐)-1-메틸피리딘-2-(1H)-온 염산염
Figure 112018104215118-pct00161
단계 1: tert-부틸 (2-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)사이클로프로필)카바메이트-LI
Figure 112018104215118-pct00162
다이메톡시에테인(8mL) 및 물(2mL)의 혼합물 속 tert-부틸(2-(4-아이오도페닐)사이클로프로필)카바메이트(L, 1g, 2.78mmol)의 교반된 용액에 (6-메톡시피리딘-3-일)붕산(0.47g, 3.06mmol) 및 탄산 칼륨(0.77g, 5.56mmol)을 첨가한 다음 5분 동안 탈기시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.16g, 1.39)을 첨가하고 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다 (2 x 100mL). 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 메탄올-다이클로로메테인을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 점착성 오일로서 수득하였다(LI, 0.84g, 89%). LC-MS m/z calcd for C20H24N2O3, 340.2; found 341.2 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 (2-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)사이클로프로필)카바메이트-LII
Figure 112018104215118-pct00163
아세토나이트릴(5mL) 속 tert-부틸(2-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)사이클로프로필)카바메이트(LI, 0.85g, 2.5mmol)의 교반된 용액에 요오드화 메틸(1.5mL)을 첨가하고 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 생성된 미정제 생성물을 다이에틸 에터로 분쇄하여 담갈색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다(LII, 0.80g, 94%). LC-MS m/z calcd for C20H24N2O3, 340.2; found 341.2 [M+H]+.
단계 3: 5-(4-(2-아미노사이클로프로필)페닐)-1-메틸피리딘-2(1 H )-온 염산염-B-19
Figure 112018104215118-pct00164
다이옥세인(5mL) 속 tert-부틸(2-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)사이클로프로필)카바메이트(LII, 0.85g, 2.5mmol)에 0℃에서 다이옥세인(3mL) 속 20% HCl을 첨가하고 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(B-19, 0.47g, 68%). LC-MS m/z calcd for C15H16N2O, 240.1; found 241.1 [M+H]+.
B-20-5-(2-아미노사이클로프로필)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 염산염
Figure 112018104215118-pct00165
단계-1: 5-브로모인돌린-2-온-LIV
Figure 112018104215118-pct00166
아세토나이트릴(160mL) 속 인돌린-2-온(LIII, 4.0g, 27.0mmol)의 교반된 현탁액에, 질소 대기하에 0℃에서 N-브로모숙신이미드(6.24g, 35.1mmol)를 조금씩 첨가한 후 15-20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(100mL)로 급랭시켜 고체를 수득하였다. 생성된 고체를 소결 깔대기로 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(LIV, 6.0g, 93%). LC-MS m/z calcd for C8H6BrNO, 210.9; found 212.0. [M+H]+.
단계 2: 5-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온-LV
Figure 112018104215118-pct00167
질소 분위기하에서 테트라하이드로푸란(70mL) 속 5-브로모인돌린-2-온(LIV, 7.25g, 34.36mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 수소화 나트륨(5.9g, 137.0mmol)을 조금씩 첨가하였다. 수소화 나트륨을 첨가한 후, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 0℃로 냉각시켰다. 요오드화 메틸(8.5mL, 137.0mmol)을 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물 덩어리를 0℃로 냉각시키고 얼음물로 조심스럽게 급랭시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물(150mL) 및 에틸 아세테이트(150mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다(LV, 7.4g, 85%). LC-MS m/z calcd for C11H12BrNO, 253.0; found 254.0 [M+H]+.
단계-3: (E)-에틸 3-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-5-일)아크릴레이트-LVI
Figure 112018104215118-pct00168
트라이에틸아민(25mL) 속 5-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(LV, 9.0g, 35.0mmol)의 교반된 용액에 테트라키스(트리이페닐포스핀) 팔라듐(0)(1.92g, 1.75mmol) 및 에틸 아크릴레이트(5.59mL, 52.5mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물 덩어리를 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(50mL)로 희석시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여과액을 물(100mL), 1.5N HCl 용액(100mL), 물(100mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배로 용출하면서 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(LVI, 5.0g, 70%). LC-MS m/z calcd for C16H19NO3, 273.1; found 274.1 [M+H]+.
단계 4: 에틸 2-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-5-일)사이클로프로페인카복실산염-LVII
Figure 112018104215118-pct00169
다이에틸 에터(20mL) 속 (E)-에틸, 3-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-5-일) 아크릴레이트(LVI, 2.0g, 7.2mmol)의 교반된 용액에 Pd(OAc)·2(0.32g, 1.40mmol)을 0℃에서 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 다이에틸에터 속 새롭게 제조된 다이아조메테인(30 당량)을 천천히 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 다이클로로메테인으로 세척하였다. 여과액을 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(LVII, 1.74g, 82%). LC-MS m/z calcd for C17H21NO3, 287.1; found 288.1 [M+H]+.
단계-5: 2-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-5-일)사이클로프로페인카복실산-LVIII
Figure 112018104215118-pct00170
테트라하이드로푸란(5mL), 메탄올(5mL) 및 물(5mL) 속 에틸 2-(1,3,3-트라이 메틸-2-옥소인돌린-5-일)사이클로프로페인카복실산염(LVII, 1.7g, 14.0mmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬(0.62g, 14.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 가열 하였다. 반응물을 진공하에 농축시킨 다음, 2N HCl 수용액으로 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다(LVIII, 1.2g, 79%). LC-MS m/z calcd for C15H17NO3, 259.1; found 260.1 [M+H]+.
단계-6: tert-부틸(2-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-5-일)사이클로프로필)카바메이트-LIX
Figure 112018104215118-pct00171
t-부탄올(200mL) 속 2-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린 5-일)사이클로프로페인카복실산(LVIII, 3.0g, 11.50mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(2.32mL, 17.2mmol) 및 다이페닐포스포릴 아자이드(2.86mL, 12.6mmol)를 첨가한 다음 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(LIX, 2.5g, 65%). LC-MS m/z calcd for C19H26N2O3, 330.2; found 331.2 [M+H]+.
단계-7: 5-(2-아미노사이클로프로필)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 염산-B-20
Figure 112018104215118-pct00172
1,4-다이옥세인(50mL) 속 tert-부틸(2-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-5-일)사이클로프로필)카바메이트(LIX, 12g, 51.0mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 4-다이옥세인(36mL) 속 20% HCl을 첨가한 다음, 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 고체를 다이에틸에터로 분쇄하였다. 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다(B-20, 7.7g, 87%). LC-MS m/z calcd for C14H18N2O, 230.1; found 231.1 [M+H]+.
B-21-2,2,2-트라이플루오로-N-(2-페닐사이클로프로필)-N-(2-아자스피로[3.3]-헵탄-6-일)아세트아마이드 염산염
Figure 112018104215118-pct00173
단계-1: tert-부틸 6-(2,2,2-트라이플루오로-N-(2-페닐사이클로프로필)아세트아미도)-2-아자스피로[3.3]헵테인-2-카복실산염-LX
Figure 112018104215118-pct00174
DCE(6mL) 속 2-페닐사이클로프로판-1-아민 염산염(XXVIII, 0.2g, 1.17mmol) 및 tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵테인-2-카복실산염(0.3g, 1.41mmol)의 교반도니 용액에 수소화붕소삼아세톡시 나트륨(0.89g, 4.20mmol)을 첨가하고 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 메탄올(1mL)을 첨가한 후, 에틸아세테이트(10mL) 및 1M 탄산 칼륨 용액을 첨가하고 30분 동안 교반을 계속하였다. 유기층을 분리하고 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득한다. 미정제 생성물을 무수 다이클로로메테인(5mL)으로 희석시키고 0℃로 냉각시켰다. 트라이에틸아민(0.5mL, 3.51mmol) 및 트라이플루오로아세트산 무수물(0.25mL, 1.70mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인(50mL)으로 희석하고 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 표제 생성물을 갈색 액체로서 수득하였다(LX, 0.2g, 40%). LC-MS m/z calcd for C22H27F3N2O3, 424.2; found 425.2 [M+H]+.
단계-2: 2,2,2-트라이플루오로-N-(2-페닐사이클로프로필)-N-(2-아자스피로[3.3]-헵탄-6-일)아세트아마이드 염산염-중간체 B-21
Figure 112018104215118-pct00175
1,4-다이옥세인(2mL) 속 tert-부틸 6-(2,2,2-트라이플루오로-N-(2-페닐사이클로프로필)아세트아미도)-2-아자스피로[3.3]헵테인-2-카복실산염(LX, 0.2g, 0.47mmol)의 교반된 용액에 1,4-다이옥세인(5mL) 속 20% HCl을 첨가한 후 10분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 생성된 고체를 다이에틸에터로 분쇄하였다. 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 생성물 B-21을 백색 고체로서 수득하였다(0.15g, 98%). LC-MS m/z calcd for C17H19F3N2O, 324.1; found 325.1 [M+H]+.
B-22- N -(아제티딘-3-일메틸)-2,2,2-트라이플루오로- N -(2-(4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아세트아마이드 염산염
Figure 112018104215118-pct00176
중간체 B-22를 B-4의 합성에 제공된 절차에 따라 중간체 B-12로부터 출발하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C21H20F4N2O, 392.1; found 393.1 [M+H]+.
B-23- N -(아제티딘-3-일메틸)-2,2,2-트라이플루오로- N -(2-(4-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아세트아마이드 염산염
Figure 112018104215118-pct00177
중간체 B-23을 B-4의 합성에 제공된 절차에 따라 중간체 B-7으로부터 출발하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C19H21F3N4O, 378.1; found 379.1 [M+H]+.
B-24- N -(아제티딘-3-일메틸)-N-(2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드 염산염
Figure 112018104215118-pct00178
중간체 B-24를 B-4의 합성에 제공된 절차에 따라 중간체 B-8로부터 출발하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C20H22F3N3O2, 393.1; found 394.2 [M+H]+.
B-25- N -((1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)메틸)-2,2,2-트라이플루오로- N -(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아세트아마이드 염산염
Figure 112018104215118-pct00179
단계 1: tert-부틸 (2-(4-((2,2,2-트라이플루오로-N-(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)에틸)카바메이트-LXI
Figure 112018104215118-pct00180
아세토나이트릴(5mL) 속 2,2,2-트라이플루오로-N-(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아마이드 염산염(B-3, 0.5g, 1.40mmol)의 용액에 tert-부틸(2-브로모에틸)카바메이트(0.35g, 1.50mmol) 및 N, N-다이아이소프로필에틸아민(0.75mL, 4.2mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응물을 에틸아세테이트(50mL)로 희석하고, 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 메탄올-다이클로로메테인 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제 화합물을 갈색의 액체로서 수득하였다(LXI, 0.6g, 85%). LC-MS m/z calcd for C24H33F4N3O3, 487.2; found 488.2 [M+H]+.
단계 2: N -((1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)메틸)-2,2,2-트라이플루오로- N -(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아세트아마이드 염산염-B-25
Figure 112018104215118-pct00181
다이옥세인(5mL) 속 tert-부틸(2-(4-((2,2,2-트라이플루오로-N-(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아세트아마이드)메틸)피페리딘-1-일)에틸)카바메이트(LXI, 0.6g, 1.20mmol)의 용액에 다이옥세인(3mL) 속 20% HCl을 0℃에서 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 다이에틸 에터로 분쇄시켰다. 생성된 고체를 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(B-25, 0.48g, 정량적 수율). LC-MS m/z calcd for C19H25F4N3O, 387.2; found 388.2 [M+H]+.
B-26- N -((1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)메틸)-2,2,2-트라이플루오로- N -(2-페닐사이클로프로필)아세트아마이드 염산염
Figure 112018104215118-pct00182
중간체 B-26을 B-25의 실험 절차에 따라 2,2,2-트라이플루오로-N-(2-페닐사이클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아마이드 및 tert-부틸(2-브로모에틸) 카바메이트로부터 출발하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C19H26F3N3O, 369.2; found 370.1 [M+H]+.
B-27- N -((1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)메틸)- N -(2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드 염산염
Figure 112018104215118-pct00183
중간체 B-27을 B-25의 실험 절차에 따라 N-(2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)-2,2,2-트라이플루오로-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아마이드 및 tert-부틸(2-브로모에틸) 카바메이트로부터 출발하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C19H22F5N2O, 389.2; found 390.1 [M+H]+.
중간체 에스터-I 시리즈의 합성
I-2 (E)-3[4-({tert-부톡시카본일-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-아미노}-메틸)-페닐]-아크릴산 메틸 에스터(LXII)
Figure 112018104215118-pct00184
단계 1: (E)-3-(4-{[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필아미노]-메틸}-페닐)-아크릴산 메틸 에스터
Figure 112018104215118-pct00185
메탄올(20mL) 속 2-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필아민 염산염(XXVIII, 0.2g, 1.06mmol)의 교반된 용액에 (E)-3-(4-포름일-페닐)-아크릴산 메틸 에스터(0.24g, 1.28mmol) 및 중탄산 나트륨(0.08g, 0.95mmol) 및 분자체(약 1g)를 첨가하고 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 가열 환류하였다. 0℃로 냉각시키고 수소화붕소 나트륨(0.036g, 0.95mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얼음을 가하고 반응 혼합물을 여과하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 얻었다. 물을 첨가하고 다이클로로메테인으로 추출하였다(2 x 50mL). 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 메탄올-다이클로로메테인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.(LXII, 0.3g, 90%). LC-MS m/z calcd for C20H20FNO2, 325.1; found 326.3 [M+H]+.
단계 2: (E)-3-[4-({tert-부톡시카본일-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-아미노}-메틸)-페닐]-아크릴산 메틸 에스터(I-2)
Figure 112018104215118-pct00186
테트라하이드로푸란 및 물 혼합물(6mL, 1:1) 속 (E)-3-(4-{[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필아미노]-메틸}-페닐)-아크릴산 메틸 에스터(XLVI, 0.25g, 0.76mmol)의 교반된 용액에 실온에서 중탄산 나트륨(0.087g, 2.3mmol) 및 Boc 무수물(0.22mL, 0.92mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 그 온도에서 교반 하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 유기 부분을 물 및 염수 용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 점착성 오일로서 수득하였다(I-2, 0.19g, 58%). LC-MS m/z calcd for C25H28FNO4, 425.2; found 326.3 [M-Boc+1]+.
다음 화합물들을 I-2의 합성 절차를 사용하여 합성하였다
I-3 메틸 (E)-3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐)아크릴레이트
Figure 112018104215118-pct00187
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B6 및 (E)-3-(4-포름일-페닐)-아크릴산 메틸 에스터를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C32H34FNO5, 531.2; found 532.2 [M+H]+.
I-4 메틸 (E)-3(4-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)아크릴레이트
Figure 112018104215118-pct00188
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필 아민 및 알데하이드 A2를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C30H38N2O4, 490.3; found 434.2 [M-56]+.
I-5 메틸 (E)-3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐)아크릴레이트
Figure 112018104215118-pct00189
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B10 및 메틸-4-포름일 신남산 에스터를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C31H32ClNO4, 517.2; found 462.2 [M-56]+.
I-6 메틸 (E)-3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐)아크릴레이트
Figure 112018104215118-pct00190
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B8 및 메틸-4-포름일 신남산 에스터를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C30H34N2O5, 502.2; found 503.2 [M+H]+.
I-7 메틸 (E)-3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-피리미딘-5-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐)아크릴레이트
Figure 112018104215118-pct00191
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B11 및 메틸-4-포름일 신남산 에스터를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C29H31N3O4, 485.2; found 486.2 [M+H]+.
I-8 메틸 2-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00192
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 4-플루오로페닐 사이클로프로필 아민 및 알데하이드 A1을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C26H33FN4O4, 484.2; found 485.2 [M+H]+.
I-9 메틸 2-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00193
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필 아민 및 케톤 A3을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C25H32N4O4, 452.2; found 453.2[M+H]+.
I-10 메틸 2-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00194
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 4-플루오로페닐사이클로프로필 아민 및 케톤 A3을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C25H31FN4O4, 470.2; found 471.2 [M+H]+.
I-11 메틸 2-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00195
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B-6 및 알데하이드 A1를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C33H39FN4O5, 590.3; found 591.2 [M+H]+.
I-12 메틸 2-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00196
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B-6 및 케톤 A3를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C32H37FN4O5, 576.2; found 577.3 [M+H]+.
I-13 메틸 2-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00197
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B-10 및 케톤 A3를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C31H35ClN4O4, 562.2; found 563.2 [M+H]+.
I-14 메틸 2-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00198
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B-10 및 알데하이드 A1을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C32H37ClN4O4, 576.2; found 577.2 [M+H]+.
I-15 에틸 2-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00199
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B-12 및 알데하이드 A1을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C33H39FN4O4, 574.3; found 575.3 [M+H]+.
I-16 메틸 2-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00200
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B-8 및 알데하이드 A1을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C31H39N5O5, 561.2; found 562.2 [M+H]+.
I-17 메틸 2-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-피리미딘-5-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00201
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B-11 및 알데하이드 A1을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C30H36N6O4, 544.3, found 545.2 [M+H]+.
I-18 메틸 2-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00202
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 4-메톡시페닐 사이클로프로필 아민 및 알데하이드 A1을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C27H36N4O5, 496.2, found 497.3 [M+H]+.
I-19 메틸 2-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00203
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 4-메톡시페닐 사이클로프로필 아민 및 케톤 A3를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C26H34N4O5, 482.2, found 483.2 [M+H]+.
I-20 메틸 2-(4-(((tert-부톡시카본일)((1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00204
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 4-플루오로페닐 사이클로프로필 아민 B1 및 알데하이드 A1을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C26H33FN4O4, 484.2, found 485.2 [M+H]+.
I-21 메틸 2-(4-(((tert-부톡시카본일)((1S,2R)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00205
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 4-플루오로페닐 사이클로프로필 아민 B2 및 알데하이드 A1을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C26H33FN4O4, 484.2, found 485.2 [M+H]+.
I-22 메틸 4-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00206
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 4-플루오로페닐 사이클로프로필 아민 및 알데하이드 A2를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C28H35FN2O4, 482.2, found 483.3 [M+H]+.
I-23 메틸 2-(2-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8 H )-일)피리미딘-5-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00207
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필 아민 및 알데하이드 A4를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C27H32N6O4, 504.2, found 505.2 [M+H]+.
I-24 메틸 2-(2-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8 H )-일)피리미딘-5-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00208
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 4-메톡시페닐사이클로프로필 아민 및 알데하이드 A4를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C28H34N6O5, 534.2, found 535.2 [M+H]+.
I-25 메틸 2-(2-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8 H )-일)피리미딘-5-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00209
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 4-플루오로페닐사이클로프로필 아민 및 알데하이드 A4를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C27H31FN6O4, 522.2, found 523.2 [M+H]+.
I-26 메틸 3-(((2-(4-브로모페닐)사이클로프로필)(tert-부톡시카본일)아미노)메틸)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00210
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 4-브로모페닐사이클로프로필 아민 및 메틸-3-포름일 벤조산 에스터를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C23H26BrNO4, 459.1, found 460.1 [M+H]+.
I-27 메틸 3-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00211
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필 아민 및 메틸-3-포름일 벤조산 에스터를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C23H27NO4, 381.2, found 382.1 [M+H]+.
I-28 메틸 4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00212
화합물을 중간체 I-2의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필 아민 및 메틸-4-포름일 벤조산 에스터를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C23H27NO4, 381.2, found 382.1 [M+H]+.
I-29 에틸 6-((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)헥사노에이트
Figure 112018104215118-pct00213
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필 아민 및 메틸-6-옥소헥사노에이트를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C22H33NO4, 375.2, found 276.2 [M-BocH]+.
I-30 에틸 4-(3-((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00214
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필 아민 및 메틸-4-(3-옥소프로필)벤조산염를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C26H32FNO4, 441.2, found 386.2 [M-55]+.
I-31 메틸 7-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)벤즈아미도)헵타노에이트
Figure 112018104215118-pct00215
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필 아민 및 알데하이드 A5를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C30H40N2O5, 508.3, found 509.3 [M+H]+.
I-32 메틸 7-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)벤즈아미도)헵타노에이트
Figure 112018104215118-pct00216
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 4-플루오로페닐사이클로프로필 아민 및 알데하이드 A5를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C30H39FN2O5, 526.3, found 527.3 [M+H]+.
I-33 메틸 4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헥세인카복실산염
Figure 112018104215118-pct00217
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필 아민 및 메틸 4-옥소사이클로헥세인-1-카복실산염를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C22H31NO4, 373.2, found 374.2 [M+H]+.
I-34 (1S,4R)-메틸 4-((1S)-1-((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)에틸)사이클로헥세인 카복실산염
Figure 112018104215118-pct00218
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필 아민 및 메틸(1R, 4R)-4-아세틸사이클로헥세인-1-카복실산염를 사용하여 화합물을 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C24H35NO4, 401.2, found 402.2 [M+H]+.
I-35 메틸 4-((4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00219
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B19 및 메틸 4-((4-포름일피페리딘-1-일)메틸)벤조산염를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C35H43N3O5, 585.3, found 586.3 [M+H]+.
I-36 메틸 4-((4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00220
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필 아민 및 메틸 4-((4-포름일피페리딘-1-일)메틸)벤조산염를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C29H38N2O4, 478.3, found 479.3 [M+H]+.
I-37 메틸 4-((4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00221
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B8 및 메틸 4-((4-포름일피페리딘-1-일)메틸)벤조산염를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C34H43N3O5, 573.3, found 574.3 [M+H]+.
I-38 메틸 4-((4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-(피리미딘-5-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00222
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B11 및 메틸 4-((4-포름일피페리딘-1-일)메틸)벤조산염를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C33H40N4O4,556.3, found 557.3 [M+H]+.
I-39 메틸 6-((4-((tert-부톡시카본일)(2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)니코틴산염
Figure 112018104215118-pct00223
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B8 및 메틸 6-((4-포름일피페리딘-1-일)메틸)니코틴산염를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C33H42N4O5, 574.3, found 575.3 [M+H]+.
I-40 에틸 4-((4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1 H -피라졸-1-일)메틸)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00224
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필 아민 및 알데하이드 A12를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C28H33N3O4, 475.2, found 476.2 [M+H]+.
I-41 에틸 4-((4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1 H -1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00225
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필 아민 및 알데하이드 A7를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C27H32N4O4, 476.2, found 477.2 [M+H]+.
I-42 메틸 4-(2-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00226
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필 아민 및 알데하이드 A15를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C30H40N2O4, 492.66, found 393.6 [M+H-Boc]+.
I-43 에틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00227
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필 아민 및 알데하이드 A19를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C32H44N2O4, 520.3, found 521.3 [M+H]+.
I-44 에틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00228
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필 아민 및 알데하이드 A16을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C31H42N2O4, 506.3, found 507.3 [M+H]+.
I-46 에틸 4-(3-(6-(2,2,2-트라이플루오로-N-(2-페닐사이클로프로필)아세트아미도)-2-아자스피로[3.3]-헵탄-2-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00229
아세토나이트릴(2mL) 속 2,2,2-트라이플루오로-N-(2-페닐사이클로프로필)-N-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아세트아마이드 염산염(B-21, 0.2g, 0.5mmol)의 용액에 에틸 4-(3-브로모프로필)벤조산염(0.149g, 0.5mmol) 및 N,N- 다이아이소프로필에틸아민(0.26mL, 1.5mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응물을 에틸아세테이트(50mL)로 희석하고, 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 갈색 고무질 고체로서 수득하였다(I-46, 0.140g, 49%). LC-MS m/z calcd for C29H33F3N2O3, 514.2; found 515.3 [M+H]+.
I-47 에틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00230
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 4-플루오로페닐사이클로프로필 아민 및 알데하이드 A19를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C32H43FN2O4, 538.3, found 539.3 [M+H]+.
I-48 에틸 4-(3-(3-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00231
중간체 I-48을 I-46의 합성 절차에 따라 B-4 및 에틸 4-(3-브로모프로필)벤조산염를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C30H39FN2O4, 510.3, found 511.3 [M+H]+.
I-49 에틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00232
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 3-플루오로페닐사이클로프로필 아민 및 알데하이드 A19를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C32H43FN2O4, 538.3, found 539.3 [M+H]+.
I-50 에틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00233
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 3,4-다이플루오로페닐사이클로프로필 아민 및 알데하이드 A19를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C32H42F2N2O4, 556.3, found 557.3 [M+H]+.
I-51 에틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00234
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 4-메톡시페닐사이클로프로필 아민 및 알데하이드 A19를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C33H46N2O5, 550.3, found 551.3 [M+H]+.
I-52 에틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-((4-플루오로벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00235
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B6 및 알데하이드 A19를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C39H49FN2O5, 644.3, found 645.4 [M+H]+.
I-53 에틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-아이도페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00236
단계-1: 메탄올(50 mL) 속 2-(4-아이오도페닐)사이클로프로판-1-아민 염산염(LXIII, 1.0g, 3.30mmol)의 교반된 용액에 에틸 4-(3-(4-포름일피페리 딘-1-일)프로필)벤조산염(I-3, 1.13g, 3.30mmol) 및 중탄산 나트륨(0.25g, 2.90mmol) 및 분자체(약 2g)를 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 수소화붕소 나트륨(0.12g, 3.30mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얼음을 가하고 반응 혼합물을 여과하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 얻었다. 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(2 x 200mL). 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 화합물을 수득하였다. 테트라하이드로푸란과 물의 혼합물(20 mL, 1:1) 속 미정제 화합물의 교반된 용액에 중탄산 나트륨(0.69g, 8.25mmol) 및 Boc 무수물(1.05mL, 4.90mmol)을 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 유기 부분을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 점착성 오일로서 수득하였다(LXIV, 1g, 54%). LC-MS m/z calcd for C32H43IN2O4, 646.2; found647.1 [M+H]+.
단계-2: 톨루엔(50mL) 속 에틸 4-(3-(4-((tert-부톡시카본일)(2-(4-아이오도페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산염(LXIV, 1g, 1.5mmol)의 교반된 용액에 N,N-다이메틸에테인-1,2-다이아민(0.16g, 1.80mmol)을 첨가하고 아르곤 가스로 10분 동안 탈기시켰다. 이어서, 팔라듐 아세테이 (0.008g, 0.037mmol), Bis[(2-다이페닐포스피노)페닐]에터(0.080g, 0.15), 클로로포름(0.36ml, 4.5mmol) 및 수산화 세슘 수화물(2.51g, 15.0mmol)을 첨가하고 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 톨루엔으로 세척하고 진공하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 메탄올-다이클로로메테인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다(I-53, 0.57g, 58%). LC-MS m/z calcd for C37H54N4O5, 634.4; found 635.4 [M+H]+.
I-54 에틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-(모폴린-4-카본일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00237
화합물 I-54를 I-53의 합성 절차에 따라 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C37H51N3O6, 633.4, found 634.4 [M+H]+.
I-55 에틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-(피페리딘-1-카본일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00238
화합물을 I-53의 합성 절차에 따라 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C38H53N3O5, 631.4, found 632.4 [M+H]+.
I-56 메틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00239
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B10 및 알데하이드 A19를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C37H45ClN2O4, 616.3, found 617.3 [M+H]+.
I-57 에틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00240
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B12 및 알데하이드 A19를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C38H47FN2O4, 614.3, found 615.3 [M+H]+.
I-58 메틸 4-(3-(3-(((tert-부톡시카본일)(2-(4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00241
화합물을 I-46의 합성 절차에 따라 아민 B22 및 메틸 4-(3-브로모프로필)벤조산염를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C32H32F4N2O3, 568.2, found 569.2 [M+H]+.
I-59 에틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4'-사이아노-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00242
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B13 및 알데하이드 A19를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C39H47N3O4, 621.3, found 622.3 [M+H]+.
I-60 에틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00243
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B9 및 알데하이드 A19를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C38H49N3O5, 627.3, found 628.3 [M+H]+.
I-61 에틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-(피리미딘-5-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00244
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B11 및 알데하이드 A19를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C36H46N4O4, 598.3, found 599.3 [M+H]+.
I-62 에틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00245
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B7 및 알데하이드 A19를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C35H46N4O4, 586.3, found 587.3 [M+H]+.
I-63 에틸 4-(3-(3-((2,2,2-트라이플루오로- N -(2-(4-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)아제티딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00246
화합물을 I-46의 합성 절차에 따라 아민 B23 및 에틸 4-(3-브로모프로필)벤조산염를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C31H35F3N4O3, 568.2, found 569.2 [M+H]+.
I-64 에틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00247
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B8 및 알데하이드 A19를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C37H49N3O5, 615.4, found 616.4 [M+H]+.
I-65 에틸 4-(3-(3-((N-(2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)-2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)메틸)아제티딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00248
화합물을 I-46의 합성 절차에 따라 아민 B23 및 에틸 4-(3-브로모프로필)벤조산염를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C32H36F3N3O4, 583.2 found 584.3 [M+H]+.
I-66 에틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-(6-트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00249
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B14 및 알데하이드 A19를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C38H46F3N3O4, 665.3; found 666.3 [M+H]+.
I-67 에틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00250
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B15 및 알데하이드 A19를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C32H48N4O4, 552.4; found 553.4 [M+H]+.
I-68 에틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(1-페닐-1 H -피라졸-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00251
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B16 및 알데하이드 A19를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C35H46N4O4, 586.4; found 586.4 [M+H]+.
I-69 에틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(2-메틸티아졸-5-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00252
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B17 및 알데하이드 A19를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C30H43N3O4S, 541.3; found 542.3 [M+H]+.
I-70 에틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00253
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B18 및 알데하이드 A19를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C31H43N3O4, 521.3; found 522.3 [M+H]+.
I-71 에틸 4-(3-(2-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8 H )-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00254
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 4-메톡시페닐사이클로프로필아민 및 알데하이드 A18을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C34H44N4O5, 588.3; found 589.3 [M+H]+.
I-72 에틸 4-(3-(2-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8 H )-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00255
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 4-플루오로페닐사이클로프로필아민 및 알데하이드 A18을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C33H41FN4O4, 576.3; found 577.3 [M+H]+.
I-73 에틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1 H -이미다졸-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00256
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 3,4-다이플루오로페닐사이클로프로필아민 및 알데하이드 A18을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C30H35F2N3O4, 539.3; found 540.3 [M+H]+.
I-74 에틸 4-(3-(5-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1 H -이미다졸-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00257
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필아민 및 알데하이드 A9를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C30H37N3O4, 503.3; found 504.3 [M+H]+.
I-75 에틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1 H -이미다졸-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00258
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필아민 및 알데하이드 A8을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C30H37N3O4, 503.4; found 504.3 [M+H]+.
I-76 에틸 4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1 H -이미다졸-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00259
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필아민 및 알데하이드 A11를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C30H37N3O4, 503.4 found 504.3 [M+H]+.
I-77 에틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1 H -1,2,3-트라이아졸-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00260
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필아민 및 알데하이드 A28을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C29H36N4O4, 504.2; found 505.3 [M+H]+.
I-78 에틸 4-(3-(6-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1 H )-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00261
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 4-플루오로페닐사이클로프로필아민 및 알데하이드 A20을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C36H43FN2O4, 586.3; found 587.3 [M+H]+.
I-79 메틸 4-((7-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1 H )-일)메틸)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00262
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필아민 및 알데하이드 A22를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C33H37FN2O4, 544.2; found 545.3 [M+H]+.
I-80 메틸 4-((2-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8 H )-일)메틸)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00263
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 4-플루오로페닐사이클로프로필아민 및 알데하이드 A14를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C30H35FN4O4, 534.2; found 535.3 [M+H]+.
I-81 에틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-5-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00264
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B-20 및 알데하이드 A19를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C37H51N3O5, 617.4; found 618.4 [M+H]+.
I-82 메틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00265
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필아민 및 알데하이드 A29를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C31H40N2O5, 520.3; found 465.2 [M-55]+.
I-83 메틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00266
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필아민 및 케톤 A23을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C30H38N2O5, 506.3; found 451.2 [M-55]+.
I-84 메틸 4-(2-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00267
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필아민 및 알데하이드 A24를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C30H38N2O5, 506.3; found 451.2 [M-55]+.
I-85 메틸 4-((4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)설폰일)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00268
I-85 4-((4-((2,2,2-트라이플루오로- N -(2-페닐사이클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)설폰일)벤조산
다이클로로메테인(20mL) 속 tert-부틸(2-페닐사이클로프로필)(피페리딘-4-일메틸)카바메이트(1g, 3.03mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(0.63mL, 4.5mmol) 및 메틸 4-(클로로설폰일)벤조산염(0.78g, 3.33mmol)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인으로 희석시키고 10% 수성 NaHCO3 용액, 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(I-85, 1.5g, 92%). LC-MS m/z calcd for C28H36N2O6S, 528.2; found 429.1 [M-Boc+H]+.
I-86 에틸 4-(( N -(2-(4-((2,2,2-트라이플루오로- N -(2-(페닐사이클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)에틸)설파모일)메틸)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00269
화합물을 I-85의 합성 절차에 따라 아민 B-26 및 에틸 4-((클로로설폰일)메틸)벤조산염를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C28H34F3N3O5S, 595.2; found 596.3 [M+H]+.
I-87 메틸 4-(( N -(2-(4-((2,2,2-트라이플루오로- N -(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)에틸)설파모일)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00270
화합물을 I-85의 합성 절차에 따라 아민 B-25 및 메틸 4-(클로로설폰일)벤조산염를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C27H31F4N3O5S, 585.2; found 586.2 [M+H]+.
I-88 메틸 4-2-((4-((2,2,2-트라이플루오로- N -(2-페닐사이클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)설폰일)에틸)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00271
화합물을 I-85의 합성 절차에 따라 2,2,2-트라이플루오로-N-(2-페닐사이클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아마이드 염산염 및 메틸 4-(2-(클로로설폰일)에틸)벤조 에이트를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C27H31F3N2O5S, 552.2; found 553.2 [M+H]+.
I-89 메틸 4-2-((4-((2,2,2-트라이플루오로- N -(2-페닐사이클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)에틸)카바모일)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00272
화합물을 I-85의 합성 절차에 따라 아민 B-26 및 메틸 4-(클로로카본일)벤조산염를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C28H32F3N3O4, 531.2; found 532.2 [M+H]+.
I-90 메틸 4-2-((4-(( N -(2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)-2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)에틸)카바모일)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00273
화합물을 I-85의 합성 절차에 따라 아민 B-27 및 메틸 4-(클로로카본일)벤조산염를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C28H30F5N3O4, 567.2; found 568.2 [M+H]+.
I-91 메틸 4-((4-( N -(tert-부톡시카본일)-N-(2-페닐사이클로프로필)글리실)피페라진-1-일)메틸)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00274
단계-1: tert-부틸 4-(4-(메톡시카본일)벤질)피페라진-1-카복실산염-LXVII
Figure 112018104215118-pct00275
아세토나이트릴(100mL) 속 tert-부틸 피페라진-1-카복실산염(LXV, 2g, 10.8mmol)의 용액에 탄산 칼륨(1.7g, 12.9mmol) 및 메틸 4-(브로모메틸)벤조산염(LXVI, 2.4g, 10.8mmol)을 첨가하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물을 진공하에 농축시키고 에틸아세테이트(50mL)로 희석시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 에틸 아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 무색 액체로서 수득하였다(LXVII, 2.7g, 75%). LC-MS m/z calcd for C18H26N2O4, 334.2; found 335.2 [M+H]+.
단계-2: 메틸 4-(피페라진-1-일메틸)벤조산염 염산염-LXVIII
Figure 112018104215118-pct00276
1,4-다이옥세인(50mL) 속 tert-부틸 4-(4-(메톡시카본일)벤질)피페라진-1-카복실산염(LXVII, 2.7g, 8.08mmol)의 교반된 용액에 1,4-다이옥세인(50mL) 속 20% HCl을 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 고체를 다이에틸에터로 분쇄하였다. 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(LXVIII, 1.8g, 75%). LC-MS m/z calcd for C13H18N2O2, 234.2; found 235.2 [M+H]+.
단계-3: 메틸 4-((4-(2-페닐사이클로프로필)글리실)피페리딘-1-일)메틸)벤조산염-I-91
Figure 112018104215118-pct00277
무수 다이클로로메테인(10mL) 속 N-(tert-부톡시카본일)-N-(2-페닐사이클로프로필)글리신(LXVIII, 0.10g, 0.34mmol)의 교반된 용액에 메틸 4-(피페라진-1-일메틸)벤조산염 염산염(0.11g, 0.37mmol)을 첨가하고, 이어서 트라이에틸아민(0.24mL, 1.71mmol)으로 처리하고 0℃로 냉각시켰다. T3P(0.6mL, 0.86mmol)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 얼음물로 급랭시키고 다이클로로메테인으로 추출하였다(10mL x 3). 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 메탄올-다이클로로메테인을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 고무질 고체로서 수득하였다(I-91, 0.1g, 57%). LC-MS m/z calcd for C29H37N3O5, 507.3; found 508.3 [M+H]+.
I-92 메틸 4-((4-(2-((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)아세틸)피페라진-1-일)메틸)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00278
단계 1: 메틸 4-(3-옥소-3-(피페라진-1-일)프로필)벤조산염-LXIX
Figure 112018104215118-pct00279
다이클로로메테인(15mL) 속 3-(4-(메톡시카본일)페닐)프로판산(0.29g, 1.41mmol) 및 피페라진(0.36g, 4.25mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(0.60g, 4.25mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고 프로필포스폰 무수물(1.04mL, 3.54mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC로 관찰하였고, 반응의 완료 후, 혼합물을 얼음으로 급랭시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 다이클로로메테인으로 추출하였다(3 x 25mL). 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 담황색 오일을 수득하였다(LXIX, 0.37g, 93%). LC-MS m/z calcd for C15H20N2O3, 276.2; found 278.3 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-(3-(4-( N -(tert-부톡시카본일)- N -(2-페닐사이클로프로필)글리실)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)벤조산염-I-92
Figure 112018104215118-pct00280
다이클로로메테인(15mL) 속 N-(tert-부톡시카본일)-N-(2-페닐사이클로프로필)글리신(LXIX, 0.2g, 0.69mmol)의 용액에 메틸 4-(3-옥소-3-(피페라진-1-일)프로필)벤조산염(0.23g, 0.82mmol), 트라이에틸아민(0.29mL, 2.05mmol)을 0℃로 첨가한 후 T3P를 첨가하였다(0.50mL, 1.72mmol). 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 다이클로로메테인(20mL)으로 희석시켰다. 결합진 유기층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물을 점착성 오일로서 수득하였다(0.37g, 정량적 수율). LC-MS m/z calcd for C31H39N3O6, 549.3; found 550.3 [M+H]+.
I-93 메틸 4-(3-(1-(2-((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)아세틸)피페리딘-4-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00281
단계 1: tert-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실산염(LXXI)
Figure 112018104215118-pct00282
테트라하이드로푸란 및 물 혼합물(40mL, 1:1) 속 2-(피페리딘-4-일)에탄올(LXX, 1g, 7.72mmol)의 교반된 용액에 중탄산 나트륨(1.62g, 19.32mmol) 및 Boc 무수물(2.6mL, 11.6mmol)을 실온에서 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 고무질 고체로서 수득하였다(LXXI, 1.6g, 88%). LC-MS m/z calcd for C12H23NO3, 229.2; found 130.2 [M-Boc]+.
단계 2: tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실산염(LXXII)
Figure 112018104215118-pct00283
무수 다이클로로메테인(40mL) 속 tert-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1- 카복실산염(LXXI, 1.5g, 6.55mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난(3.3g, 7.86mmol)을 0℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 티오 황산나트륨 용액(20mL) 및 포화 중탄산 나트륨 용액(20mL)으로 급랭시킨 다음 다이클로로메테인으로 추출하였다(2 x 50mL). 유기 부분을 포화 중탄산 나트륨 용액, 물, 염수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 생성물을 황색 반고체로서 수득하였다(LXXII, 0.9g, 60%).
단계 3: (E)-tert-부틸 4-(3-(4-메톡시카본일)페닐)알일)피페리딘-카복실산염(LXXII)
Figure 112018104215118-pct00284
무수 THF(40mL) 속 메틸 4-((다이에톡시포스포릴)메틸)벤조산염(0.9g, 3.96mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 60% 수소화 나트륨을 1시간 동안 교반하였다. 무수 THF 속 tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실산염(LXXII, 1.1g, 3.96mmol)의 용액을 첨가하고 실온에서 2시간 더 교반 하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄으로 급랭시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다(100mL). 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 에틸 아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 무색의 액체로서 수득하였다(LXXIII, 0.7g, 50%). LC-MS m/z calcd for C21H29NO4, 359.2; found 260.2 [M-Boc +H]+.
단계 4: Tert-부틸 4-(3-(4-(메톡시카본일)페닐)프로필)피페리딘-1-카복실산염(LXXIV)
Figure 112018104215118-pct00285
메탄올(20mL) 속 (E)-tert-부틸 4-(3-(4-(메톡시카본일)페닐)알일)피페리딘-1-카복실산염(LXXIII, 0.71g, 1.97mmol)의 교반된 용액에 10% Pd-C을 첨가하고 실온에서 수소 풍선에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시켜 표제 생성물을 무색의 점착성 고체로서 수득하였다(LXXIV, 0.71g, 99%). LC-MS m/z calcd for C21H31NO4, 361.2; found 262.2 [M-Boc +H]+.
단계 5: 메틸 4-(3-(피페리딘-4-일)프로필)벤조산염 염산염-중간체 LXXV
Figure 112018104215118-pct00286
다이옥세인(15mL) 속 tert-부틸 4-(3-(4-(메톡시카본일)페닐)프로필)피페리딘-1-카복실산염(LXXIV, 0.7g, 1.9mmol)의 교반된 용액에 다이옥세인 속 20% HCl을 0℃에서 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(LXXV, 0.41g, 72%). LC-MS m/z calcd for C16H23NO2, 261.1; found 262.2 [M+H]+.
단계 6: 메틸 4-(3-(1-(N-(tert-부톡시카본일)-N-2-(2-페닐사이클로프로필)글리실)피페리딘-4-일)프로필)벤조산염-I-93
Figure 112018104215118-pct00287
DMF(2mL) 속 N-(tert-부톡시카본일)-N-(2-페닐사이클로프로필)글리신(0.1g, 0.34mmol) 및 메틸 4-(3-(피페리딘-4-일)프로필)벤조산염 염산염(LXXV, 0.11g, 0.37mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 EDC·HCl(0.058g, 0.37mmol), HOBt(0.05g, 0.37mmol) 및 DIPEA(0.13mL, 1.03mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 점착성 오일로서 수득하였다(I-93, 0.12g, 68%). LC-MS m/z calcd for C32H42N2O5, 534; found 535 [M+H]+.
I-94 에틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-2-옥소피페리딘-1-일)프로필)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00288
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필아민 및 알데하이드 A17을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C32H42N2O5, 534.3; found 535.2 [M+H]+.
I-95 메틸 4-(2-((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)에톡시)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00289
단계 1: 메틸 4-(2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)에톡시)벤조산염(LXXVII)
Figure 112018104215118-pct00290
다이메틸포름아마이드(15mL) 속 4-(2-브로모에톡시)벤조산염(LXXVI, 0.45g, 1.77mmol)의 교반된 용액에 2-페닐사이클로프로판아민(0.5g, 2.95mmol) 및 탄산 칼륨(1.22g, 8.84mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 관찰하고, 반응 완료 후, 반응물을 얼음으로 급랭시키고, 용매를 완전히 제거하여 잔류물을 수득하였다. 물을 첨가하고, 잔류물을 다이클로로메테인으로 추출하였다(3 x 25mL). 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(LXXVII, 0.32g, 35%). LC-MS m/z calcd for C19H21NO3, 311.1; found 312.2 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-(2-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)에톡시)벤조산염(I-95)
Figure 112018104215118-pct00291
테트라하이드로푸란 및 물 혼합물(14mL, 1:1) 속 메틸 4-(2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)에톡시)벤조산염(LXXVII, 0.2g, 0.64 mmol)의 교반된 용액에 중탄산 나트륨(0.16g, 1.92mmol) 및 Boc 무수물(0.16mL, 0.77mmol)을 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다(I-95, 0.16g, 61%). LC-MS m/z calcd for C24H29NO5, 411.2; found 312.1 [M-Boc +H]+.
I-96 메틸 6-(2-(4-((2,2,2-트라이플루오로-N-(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)에톡시)니코틴산염
Figure 112018104215118-pct00292
단계 1: 메틸 6-(2-브로모에톡시)니코틴산염
Figure 112018104215118-pct00293
DMF(10mL) 속 메틸 6-하이드록시니코틴산염(1.2g, 7.84mmol)의 용액에 0℃에서 60% 수소화 나트륨(0.75g, 17.25mmol)을 첨가하였다. 이어서, 1,2-다이브로모에테인(6.57mL, 7.84mmol)을 첨가한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물을 얼음으로 급랭시키고 에틸아세테이트로 추출하였다(2 x 50mL). 결합된 유기층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(LXXVIII, 0.73g, 35%). LC-MS m/z calcd for C9H10BrNO3, 259.0; found 261.0 [M+H]+.
단계 2: 메틸 6-(2-(4-((2,2,2-트라이플루오로-N-(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)에톡시)니코틴산염-I-96
Figure 112018104215118-pct00294
아세토나이트릴(5mL) 속 메틸 6-(2-브로모에톡시)니코틴산염(LXXVIII, 0.54g, 2mmol)의 용액에 2,2,2-트라이플루오로-N-(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아마이드 염산염(B-3, 0.80g, 2mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.07mL, 6mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 메탄올-다이클로로메테인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 갈색의 액체로서 수득하였다(I-96, 0.8g, 74%). LC-MS m/z calcd for C26H29F4N3O4, 523; found 524 [M+H]+.
I-97 메틸 6-(2-(4-((2,2,2-트라이플루오로-N-(2-페닐사이클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)에톡시)니코틴산염
Figure 112018104215118-pct00295
화합물을 I-96의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필아민을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C26H30F3N3O4, 505.2; found 506.2 [M+H]+.
I-98 메틸 6-(2-(4-((2,2,2-트라이플루오로-N-(2-(4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)에톡시)니코틴산염
Figure 112018104215118-pct00296
화합물을 I-96의 합성 절차에 따라 아민 B-12를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C32H33F4N3O4, 599.2; found 600.2 [M+H]+.
I-99 메틸 4-(2-(4-((2,2,2-트라이플루오로-N-(2-페닐사이클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)에톡시)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00297
화합물을 I-95의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필아민을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C27H31F3N2O4, 504.2; found 505.2 [M+H]+.
I-100 메틸 4-(3-(4-((2,2,2-트라이플루오로-N-(2-페닐사이클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00298
화합물을 I-95의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필아민을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C28H33F3N2O4, 518.2; found 519.2 [M+H]+.
I-101 메틸 4-(3-((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)프로폭시)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00299
화합물을 I-95의 합성 절차에 따라 페닐사이클로프로필아민을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C25H31NO5, 425.2; found 426.1 [M+H]+.
I-102 메틸 2-((2-(4-((2,2,2-트라이플루오로-N-(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00300
아세토나이트릴(5mL) 속 N-((1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)메틸)-2,2,2- 트라이플루오로-N-(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아세트아마이드 염산염(B-25, 0.48g, 1.60mmol)의 용액에 메틸 2-(에틸설폰일)피리미딘-5-카복실산염(0.4g, 1.7mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.86mL, 4.8mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응물을 에틸아세테이트(50mL)로 희석하고, 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 메탄올-다이클로로 메테인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 갈색의 점착성 오일로서 수득하였다(I-102, 0.250g, 41%). LC-MS m/z calcd for C26H31F4N5O3, 537.2; found 538.2 [M+H]+.
I-103 에틸 5-(2-tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리미딘-2-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00301
단계 1: 5-(tert-부틸)-2-에틸-6,7-다이하이드로티에노[3,2-c]피리미딘-2,5(4 H )-다이카복실산염 LXXIX
Figure 112018104215118-pct00302
테트라하이드로푸란(75mL) 속 tert-부틸 6,7- 다이하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카복실산염(11.5g, 48.09mmol)의 교반된 용액에 n-헥세인 속 n-부틸 리튬의 1.6M 용액(36mL, 57.71mmol)을 -78℃에서 첨가하고 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하고, 에틸 클로로포름산염(52.19g, 480.9mmol)를 -78℃에서 적가하고 12h에서 실온으로 냉각시켰다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응 완결 후, 혼합물을 염화 암모늄(100mL)으로 급랭시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 LXXIX를 황색 액체로서 수득하였다(3.75g, 23%). LC-MS m/z calcd for C15H21NO4S, 311.1, found 212.1 [M-Boc+H]+.
단계 2: 에틸 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실레이트 TFA 염 LXXX
Figure 112018104215118-pct00303
다이클로로메테인(5mL) 속 5-(tert-부틸)-2-에틸-6,7-다이하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2,5(4H)-다이카복실산염(LXXIX, 0.5g, 1.68mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 트라이플루오로아세트산(1.5g, 13.47mmol)을 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 완전히 농축시키고 다이에틸에터로 세척하여 생성물 LXXX를 갈색 액체로서 수득하였다(0.50g, 91%). LC-MS m/z calcd for C10H13NO2S, 211.0, found 212.1 [M+H]+.
단계 3: 에틸 5-( N -(tert-부톡시카본일)- N -(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)글리실)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실레이트 I-103
Figure 112018104215118-pct00304
다이클로로메테인(10mL) 속 에틸 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산염 TFA 염 4(0.2g, 0.65mmol), N-(tert-부톡시카보닐)-N-(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)글리신 5(0.16g, 0.78mmol), 트라이에틸아민(0.261g, 2.59mmol)의 교반된 용액에 프로필포스폰 무수물(T3P, 0.514g, 1.62mmol)을 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응 완료 후, 반응물을 물(20mL)로 급랭시키고 다이클로로메테인으로 추출하였다(2 x 30mL). 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 I-103을 무색의 액체로서 수득하였다(0.15g, 57%). LC-MS m/z calcd forC26H31FN2O5S, 502.2, found 503.2 [M+H]+.
I-104 메틸 2-(2-((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00305
N,N-다이메틸포름아마이드(5mL) 속 메틸 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복실산염 염산염(0.25g, 1.1mmol) 및 2-((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세트산(0.34g, 1.1mmol)의 교반된 용액에 실온에서 EDC·HCl(0.42g, 2.2mmol), HOBt(0.18g, 1.32mmol) 및 트라이에틸아민(0.61mL, 4.4mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(I-104, 0.25g, 47%). LC-MS m/z calcd for C27H31FN2O5, 482.2; found 483.1 [M+H]+.
I-105 에틸 5-(4-((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)부타노일)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00306
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판아민 및 A-25를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C28H35FN2O5S, 530.2; found 531.2 [M+H]+.
I-106 에틸 5-(4-(4-((2,2,2-트라이플루오로-N-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)부타노일)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00307
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 아민 B-3 및 A-25를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C31H37F4N3O4S, 623.2; found 624.3 [M+H]+.
I-107 에틸 2-(4-((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)부타노일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00308
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판아민 및 A-26을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C29H35FN2O5, 510.2; found 511.3 [M+H]+.
I-108 메틸 2-(4-((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)부타노일)아이소인돌린-5-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00309
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판아민 및 A-27을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C28H33FN2O5, 496.2; found 497.2 [M+H]+.
I-109 메틸 2-(4-(4-((2,2,2-트라이플루오로- N -(2-페닐사이클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)부타노일)아이소인돌린-5-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00310
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 2,2,2-트라이플루오로-N-(2-페닐사이클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아마이드 및 케톤 A27을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C31H36F3N3O4, 571.2; found 572.3 [M+H]+.
I-110 메틸 2-(3-(4-((2,2,2-트라이플루오로- N -(2-페닐사이클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)프로필)티아졸-4-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00311
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 2,2,2-트라이플루오로-N-(2-페닐사이클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아마이드 및 알데하이드 A30을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C25H30F3N3O3S, 509.2; found 510.2 [M+H]+.
I-111 메틸 2-(3-(4-((2,2,2-트라이플루오로- N -(2-(4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)프로필)티아졸-4-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00312
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 2,2,2-트라이플루오로-N-(2-페닐사이클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아마이드 및 알데하이드 A30을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C31H33F4N3O3S, 603.2;found 604.2 [M+H]+.
I-112 에틸 2-(3-(4-((2,2,2-트라이플루오로- N -(2-(-페닐사이클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)프로필)티아졸-5-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00313
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 2,2,2-트라이플루오로-N-(2-페닐사이클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아마이드 및 알데하이드 A31을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C26H32F3N3O3S, 523.2; found 524.2 [M+H]+.
I-113 메틸 2-(3-(4-((2,2,2-트라이플루오로- N -(2-(-페닐사이클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)프로필)옥사졸-4-카복실산염
Figure 112018104215118-pct00314
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 2,2,2-트라이플루오로-N-(2-페닐사이클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아마이드 및 알데하이드 A32를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C25H30F3N3O4, 493.2; found 494.2 [M+H]+.
I-114 (E)-메틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00315
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 2-페닐사이클로프로판아민 염산염 및 알데하이드 A33을 사용하여 화합물을 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C31H38N2O5, 518.2; found 519.3 [M+H]+.
I-115 메틸 4-((E)-3-(4-(((tert-부톡시카본일)((1S,2R)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00316
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 B1 및 알데하이드 A33을 사용하여 화합물을 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C31H37FN2O5, 536.2; found 537.2 [M+H]+.
I-116 (E)-메틸 4-(-3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00317
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 B8 및 알데하이드 A33을 사용하여 화합물을 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C36H43N3O6, 613.3; found 614.2 [M+H]+.
I-117 (E)-메틸 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-(피리미딘-5-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00318
화합물을 I-2의 합성 절차에 따라 B11 및 알데하이드 A33을 사용하여 화합물을 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C35H40N4O5, 596.3; found 597.3 [M+H]+.
I-118 (E)-메틸 4-(3-옥소-3-(3-((2,2,2-트라이플루오로-N-(2-(4-(플루오로페닐)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)아제티딘-1-일)프로프-1-엔-일)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00319
다이클로로메테인(20mL) 속 메틸 (E)-4-(3-옥소-3-(3-((2,2,2-트라이플루오로-N-(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)아제티딘-1-일)프로프-1-엔-일)벤조산염 TFA 염(B-4, 0.50g, 1.51mmol) 및 (E)-3-(4-(메톡시카본일)페닐)아크릴산(0.40g, 1.97mmol)의 교반된 용액에 실온에서 HOBt(0.05g, 0.30mmol) 및 트라이에틸아민(0.46mL, 4.55mmol)을 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. 이어서, EDCㆍHCl(0.43g, 2.27mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 결합한 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 메탄올-다이클로로메테인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(B-118, 0.49g, 65%). LC-MS m/z calcd for C26H24F4N2O4, 504.2; found 505.2 [M+H]+.
I-119 (E)-메틸 4-(3-옥소-3-(3-((2,2,2-트라이플루오로- N -(2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)아제티딘-1-일)프로프-1-엔-일)벤조산염
Figure 112018104215118-pct00320
단계-1: 메틸 (E)-4-(3-(3-((tert-부톡시카본일)(2-(4-아이도페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-옥소프로프-1-엔-1일)벤조산염-LXXXII
Figure 112018104215118-pct00321
메탄올(5mL) 속 메틸 (E)-4-(3-옥소-3-(3-((2,2,2-트라이플루오로-N-(2-(4-아이오도페닐)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)아제티딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)벤조산염(LXXXI, 0.2g, 0.33mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨(0.1g, 2.40mmol)을 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 그 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 테트라하이드로푸란-물 혼합물(6mL, 1:1)과 혼합하였다. 이어서 Boc 무수물(0.08mL, 0.39mmol) 및 중탄산 나트륨(0.08g, 0.98mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후 다이클로로메테인으로 희석시켰다. 결합한 부분을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정 제 생성물을 수득하여 표제 생성물을 점착성 오일로서 수득하였다(LXXXII, 0.25g, 63%). LC-MS m/z calcd for C29H33IN2O5, 616.1; found 617.1 [M+H]+.
단계-2: 메틸 (E)-4-(3-(3-((tert-부톡시카본일)(2-(4-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조산염-I-119
Figure 112018104215118-pct00322
DMF(3mL) 속 메틸 (E)-4-(3-(3-((tert-부톡시카본일)(2-(4-아이오도페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조산염(LXXXII, 0.25g, 0.41mmol)의 교반된 용액에 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산(0.06g, 0.49mmol) 및 탄산 칼륨(0.11g, 0.82mmol)을 첨가하고 5분 동안 탈기시켰다. 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메테인 착물(0.016g, 0.02mmol)을 첨가하고 120℃의 마이크로파에서 2시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다 (2 x 100 mL). 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 메탄올-다이클로로메테인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 점착성 오일로서 수득하였다(I-119, 0.2g, 86%). LC-MS m/z calcd for C33H38N4O5, 570.3; found 571.2 [M+H]+.
산 중간체의 합성
I-120 (E)-3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐)아크릴산
Figure 112018104215118-pct00323
메탄올 및 물 혼합물(20mL, 4:1) 속 (E)-메틸 3-(4-(((테트라-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노메틸)페닐)아크릴산염(I-2, 0.38g, 0.89mmol)의 교반된 용액에 실온에서 수산화 나트륨(0.11g, 2.68mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응 완료 후, 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 반응 혼합물을 2N HCl로 pH 5로 산성화시키고 다이클로로메테인으로 추출하고 유기 부분을 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(I-120, 0.31g , 86%). LC-MS m/z calcd for C24H26FNO4, 411.2; found 312.2 [M-Boc +H]+.
I-121 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산
Figure 112018104215118-pct00324
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-43을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C30H40N2O4, 492.3; found 493.3 [M+H]+.
I-122 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산
Figure 112018104215118-pct00325
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-47을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C30H39FN2O4, 510.3; found 511.3 [M+H]+.
I-123 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산
Figure 112018104215118-pct00326
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-51을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C31H42N2O5, 522.3; found 523.3 [M+H]+.
I-124 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산
Figure 112018104215118-pct00327
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-50을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C30H38F2N2O4, 528.3; found 529.3 [M+H]+.
I-125 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-(피페리딘-1-카본일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산
Figure 112018104215118-pct00328
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-54를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C36H49N3O5, 603.4; found 604.4 [M+H]+.
I-127 4-(3-(6-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로필)벤조산
Figure 112018104215118-pct00329
단계: 4-(3(6-((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)-2-아자스피로[3.3]-헵탄-2-일)프로필)벤조산
테트라하이드로푸란 및 물 혼합물(10mL,1:1) 속 에틸 4-(3-(6-(2,2,2-트라이플루오로-N-(2-페닐사이클로프로필)아세트아미도)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로필)벤조산염(0.4g, 0.77mmol)의 교반된 용액에 실온에서 수산화 리튬(0.097g, 2.30mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 3시간 동안 그 온도에서 교반하였다. 출발 물질 I-46이 소실된 후, Boc 무수물(0.33mL, 1.50mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 증발시킨 다음 2N HCl 용액으로 산성화시켰다. 수성층을 다이클로로메테인으로 추출하였다(50mL x 2). 결합된 유기층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다(0.31g, 81%). LC-MS m/z calcd for C30H38N2O4, 490.3; found 489.3 [M-H]+.
I-128 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산
Figure 112018104215118-pct00330
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-67을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C30H44N4O4, 524.3; found 525.4 [M+H]+.
I-129 JBI-XXX-4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산
Figure 112018104215118-pct00331
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-68을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C33H42N4O4, 558.3; found 559.3 [M+H]+.
I-130 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(2-메틸티아졸-5-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산
Figure 112018104215118-pct00332
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-69를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C28H39N3O4S, 513.3; found 514.3 [M+H]+.
I-131 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤조산
Figure 112018104215118-pct00333
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-70을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C29H39N3O4, 493.3; found 494.3 [M+H]+.
I-133 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)벤조산
Figure 112018104215118-pct00334
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-83을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C29H36N2O5, 492.2; found 491.2 [M-H]+.
I-134 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)벤조산
Figure 112018104215118-pct00335
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-82를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C30H38N2O5, 506.2; found 506.3 [M]+.
I-135 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1 H -이미다졸-1-일)프로필)벤조산
Figure 112018104215118-pct00336
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-73을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C28H31F2N3O4, 511.2; found 512.2 [M+H]+.
I-136 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1 H -이미다졸-1-일)프로필)벤조산
Figure 112018104215118-pct00337
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-75를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C28H33N3O4, 475.2; found 476.2 [M+H]+.
I-137 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1 H -1,2,3-트라이아졸-1-일)프로필)벤조산
Figure 112018104215118-pct00338
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-77을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C27H32N4O4, 476.2; found 477.2 [M+H]+.
I-138 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1 H -피라졸-1-일)프로필)벤조산
Figure 112018104215118-pct00339
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-76을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C28H33N3O4, 475.2; found 476.3 [M+H]+.
I-139 4-(2-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤조산
Figure 112018104215118-pct00340
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-42를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C29H38N2O4, 478.2; found 479.3 [M+H]+.
I-140 4-((4-(((tert-부톡시카본일)((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
Figure 112018104215118-pct00341
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-36을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C28H36N2O4, 464.3; found 465.3 [M+H]+.
I-141 4-((4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
Figure 112018104215118-pct00342
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-35를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C34H41N3O5, 571.3; found 572.3 [M+H]+.
I-142 4-((4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
Figure 112018104215118-pct00343
화합물을 상응하는 에스터(에스터는 I-2의 합성에 대해 약술된 절차를 사용하여 B-7 및 메틸 4-((4-포르밀피페리딘-1-일)메틸)벤조산염을 사용하여 합성하였다)를 사용하여 중간체 I-120의 합성 절차에 따라 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C32H40N4O4, 544.3; found 545.3 [M+H]+.
I-143 4-((4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
Figure 112018104215118-pct00344
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-37을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C33H41N3O5, 559.3; found 560.3 [M+H]+.
I-144 4-((4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-(피리미딘-5-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
Figure 112018104215118-pct00345
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-38을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C32H38N4O4, 542.2; found 543.3 [M+H]+.
I-145 4-((4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1 H -피라졸-1-일)메틸)벤조산
Figure 112018104215118-pct00346
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-40을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C26H29N3O4, 447.2; found 448.2 [M+H]+.
I-146 4-((4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1 H -1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조산
Figure 112018104215118-pct00347
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-41을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C25H28N4O4, 448.2; found 449.2 [M+H]+.
I-147 4-(2-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥시에틸)벤조산
Figure 112018104215118-pct00348
화합물을 상응하는 에스터(에스터는 I-2의 합성에 대해 약술된 절차를 사용하여 4-플루오로사이클로프로필아민 및 알데하이드 A-24를 사용하여 합성하였다)를 사용하여 중간체 I-120의 합성 절차에 따라 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C29H35FN2O5, 510.2; found 455.2 [M-55]+.
I-148 4-(2-((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)에톡시)벤조산
Figure 112018104215118-pct00349
화합물을 상응하는 에스터(에스터는 I-95의 합성에 대해 약술된 절차를 사용하여 4-플루오로사이클로프로필아민 및 LXXVI를 사용하여 합성하였다)를 사용하여 중간체 I-120의 합성 절차에 따라 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C23H26FNO5, 415.2; found 416.2 [M+H]+.
I-149 6-(2-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에톡시)니코틴산
Figure 112018104215118-pct00350
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-95를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C28H36FN3O5, 513.2; found 514.3[M+H]+.
I-150 2-((2-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카복실산
Figure 112018104215118-pct00351
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-101을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C27H36FN5O4, 513.3; found 512.3 [M-H]+.
I-151 5-( N -(tert-부톡시카본일)- N -(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)글리실)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]-피리미딘-2-카복실산
Figure 112018104215118-pct00352
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-102를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C24H27FN2O5S, 474.2; found 475.2 [M+H]+.
I-152 2-( N -(tert-부톡시카본일)- N -(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)글리실)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복실산
Figure 112018104215118-pct00353
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-103을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C26H29FN2O5, 468.2; found 469.2 [M+H]+.
I-153 2-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)옥사졸-4-카복실산
Figure 112018104215118-pct00354
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-112를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C27H37N3O5, 483.2; found 484.2 [M+H]+.
I-154 2-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)티아졸-5-카복실산
Figure 112018104215118-pct00355
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-111을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C27H37N3O4S, 499.2; found 500.3 [M+H]+.
I-155 (4-((2-((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세트아미도)메틸)벤조산
Figure 112018104215118-pct00356
이 화합물 I-155를 상응하는 에스터(에스터는 I-103의 합성에 대해 약술된 절차를 사용하여 2-((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세트산 및 메틸 4-(아미노메틸)벤조산염을 사용하여 합성하였다)를 사용하여 중간체 I-120의 합성 절차에 따라 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C24H27FN2O5, 442.2; found 443.2 [M+H]+.
I-156 (E)-(4-(3-(4-((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조산
Figure 112018104215118-pct00357
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-114를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C30H35FN2O5, 522.2; found 523.4 [M+H]+.
I-157 (E)-(4-(3-(3-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조산
Figure 112018104215118-pct00358
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-117을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C23H23FN2O3, 394.1; found 395.2 [M+H]+.
I-158 4-((4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일-카복스아미도)메틸)벤조산
Figure 112018104215118-pct00359
단계 1: 메틸 4-((4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복스아미도)메틸)벤조산염-LXXXIII
Figure 112018104215118-pct00360
물 속 메틸 4-(아미노메틸)벤조산염(1.0g, 6.06mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 카본일다이이미다졸(1.18g, 7.26mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반한 후 실온으로 가온하였다. 이어서, 피페리딘-4-일메탄올(0.84g, 7.26mmol)을 첨가하고 12시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 소결 깔대기로 여과하였다. 여과액을 다이클로로메테인으로 추출하고(2 x 100 mL) 결합된 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(LXXXIII, 0.26g, 49%). LC-MS m/z calcd for C16H22N2O4, 306.1; found 307.2 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-((4-포르밀피페리딘-1-카복스아미도)메틸)벤조산염-LXXXIV
Figure 112018104215118-pct00361
다이클로로메테인 옥살일 클로라이드(0.45mL, 5.22mmol) 속 다이메틸 설폭사이드(0.55ml, 7.84mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 메틸 4-((4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복스아미도)메틸)벤조산염(LXXXIII, 0.4g, 1.30mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 트라이에틸아민(2.1mL, 15.68mmol)을 첨가하고 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인으로 희석하고 물, 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 생성물을 황갈색 오일로서 수득하였다(LXXXIV, 0.35g, 89%). LC-MS m/z calcd for C16H20N2O4, 304.1; found 305.1 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-((4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카복스아미도)메틸)벤조산염-LXXXV
Figure 112018104215118-pct00362
메탄올(15mL) 속 2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필아민 염산염(0.2g, 1.06mmol)의 교반된 용액에 메틸 4-((4-포르밀피페리딘-1-카복스아미도)메틸)벤조산염(LXXXIV, 0.39g , 1.28mmol), 중탄산 나트륨(0.08g, 0.95mmol) 및 분자체(약 1g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수소화 붕소 나트륨(0.35g, 0.95mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 얼음물을 첨가하고 반응 혼합물을 여과하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 얻었다. 물을 잔류물에 첨가하고 다이클로로메테인으로 추출하였다(2 x 50mL). 결합된 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다(0.44g). 미정제 생성물을 테트라하이드로푸란-물 혼합물(20mL, 1:1)에 용해시켰다. 중탄산 나트륨(0.26g, 3.07mmol) 및 Boc 무수물(0.26mL, 1.25mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 메탄올-다이클로로메테인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색의 두꺼운 오일로서 수득하였다(LXXXV, 0.22g, 40%). LC-MS m/z calcd for C30H38FN3O5, 539.3; found 540.3 [M+H]+.
단계 4: 4-((4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일-카복스아미도)메틸)벤조산(중간체 I-158)
Figure 112018104215118-pct00363
테트라하이드로푸란-물(6mL, 1:1)의 혼합물 속 메틸 4-((4-((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카복스아미도)메틸)벤조산염(LXXXV, 0.22g, 0.40mmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬(0.029g, 1.22mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 얼음물로 희석시키고, 2N HCl로 pH 5로 산성화시켰다. 수성층을 다이클로로메테인으로 추출하였다(50mL x 2). 결합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(I-158, 0.22g, 정량적 수율). LC-MS m/z calcd for C29H36FN3O5, 525.2; found 526.2 [M+H]+.
I-159 4-(3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-2-옥소피페리딘-1-일)프로필)벤조산
Figure 112018104215118-pct00364
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-93을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C30H38N2O5, 506.2; found 507.2 [M+H]+.
I-160 4-((4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)설폰일)벤조산
Figure 112018104215118-pct00365
I-160 4-((4-((2,2,2-트라이플루오로-N-(2-페닐사이클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)설폰일)벤조산
다이클로로메테인(20mL) 속 2,2,2-트라이플루오로-N-(2-페닐사이클로프로필)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아마이드(1g, 2.7mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(1.1mL, 8.10mmol) 및 4-(클로로설폰일)벤조산(0.66g, 2.7mmol)을 0℃에서 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 테트라하이드로푸란-물(20mL, 1:1)과 혼합하고 수산화 리튬(0.28g, 6.7mmol)을 실온에서 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, Boc 무수물(0.88mL, 4mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 2N HCl로 산성화시키고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 결합된 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(I-160, 1.2g, 84%). LC-MS m/z calcd for C27H34N2O6S, 514.2; found 415.1 [M-Boc+H]+.
I-161 4-(((4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)설폰일)메틸)벤조산-에스터 절차
Figure 112018104215118-pct00366
단계-1: 화합물을 I-85의 합성 절차에 따라 아민 B-3 및 메틸 4-((클로로설폰일)메틸)벤조산염을 사용하여 합성하였다.
단계-2: 에스터 LXXXVI를 가수분해하고 (Boc)2O로 보호하여 I-161을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z calcd for C28H36N2O6S, 528.2; found 529.2 [M+H]+.
I-162 4-(2-((4-(((tert-부톡시카본일)(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)설폰일)에틸)벤조산
Figure 112018104215118-pct00367
화합물을 I-120의 합성 절차에 따라 I-88을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C29H38N2O6S, 542.2; found 543.2 [M+H]+.
실시예 1
(E)-3(4(((2(4-사이클로프로필페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐)- N -하이드록시아크릴아마이드(XLIV)의 합성
Figure 112018104215118-pct00368
단계-1: (E)-3-(4-{[2-(4-사이클로프로필-페닐)-사이클로프로필아미노]-메틸}-페닐)-아크릴산 메틸 에스터(LXXXVIII)
Figure 112018104215118-pct00369
(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 3047-3051에 기술된 바와 같이) 알케인의 사이클로프로폰화를 통해 제조한 2-(4-사이클로프로필-페닐)-사이클로프로필아민·HCl(LXXXVII, 0.3g, 1.43mmol)을 다이클로로에테인에 용해시키고 트라이에틸 아민(약 1mL)을 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 농축시켜 유리 아민을 수득하였다. 1,2-다이클로로에테인(20mL) 속 보고된 절차(J. Org. Chem., 2011, 76(19), 8036-8041)를 사용하여 합성된 (E)-3-(4-포르밀-페닐)-아크릴산 메틸 에스터(0.22g, 1.19mmol)의 교반된 용액에 유리 사이클로프로필아민을 첨가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(0.5g, 2.39mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 다이클로로메테인(50mL)으로 희석시켰다. 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트-헥세인 구배를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고무질 오일로서 수득하였다(LXXXVIII, 0.22g, 55%). LC-MS m/z calcd for C23H25NO2, 347.1; found 348.2 [M+H]+.
단계-2: (E)-3-(4-{[2-(4-사이클로프로필-페닐)-사이클로프로필아미노]-메틸}-페닐)-N-하이드록시-아크릴아마이드-실시예 1
Figure 112018104215118-pct00370
메탄올(5mL) 속 하이드록실아민 염산염(0.79g, 11.41mmol)의 용액에 5-10℃에서 메탄올(5mL) 속 수산화 칼륨(0.64g, 11.41mmol)의 용액을 첨가하고 15분 동안 그 온도에서 교반하였다. 생성된 침전물을 면 마개를 통해 여과하고 여과액을 (E)-3-(4-{[2-(4-사이클로프로필-페닐)-사이클로프로필아미노]-메틸}-페닐)-아크릴산 메틸 에스터(LXXXVIII, 0.22g, 0.63mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸아세테이트 로 추출하였다(3 x 50mL). 유기 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 아세토나이트릴 용매로 분쇄하여 정제하고 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(실시예 1, 0.28g, 13%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.7 (bs, 1H), 8.98 (bs, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.32 (d, 2H, J=8 Hz), 6.88 (d, 2H, J=7.6 Hz), 6.83 (d, 2H, J=8 Hz), 6.41 (d, 1H, J=16 Hz), 3.75 (s, 2H), 2.91-2.75 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 2H), 0.96-0.91(m, 1H), 0.88-0.82 (m, 3H), 0.58-0.53 (m, 2H). LC-MS m/z calcd for C22H24N2O2, 348.1; found 349.2 [M+H]+. HPLC 순도 98.6%.
실시예 2
(E)-3-(4-{[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필아미노]-메틸}-페닐)-N-하이드록시-아크릴아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00371
단계 1: [2-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-[4-((E)-2-하이드록시카바모일-바이닐)-벤질]-카밤산 tert-부틸 에스터(LXXXIX)
Figure 112018104215118-pct00372
메탄올 속 하이드록실아민 염산염(0.147g, 2.11mmol)의 용액에 5-10℃에서 메탄올 속 수산화 칼륨(0.12g, 2.11mmol)의 용액을 첨가하고 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 면 마개로 여과하고 여과액을 (E)-3-[4-({tert- 부톡시카본일-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-아미노}-메틸)-페닐]-아크릴산 메틸 에스터(I-2, 0.05g, 0.12mmol)의 용액에 첨가하였다. 수산화 칼륨(0.12 g, 2.11 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 물을 생성된 잔류물에 첨가하였다. 수성 부분의 pH를 10% 아세트산 용액으로 7.0으로 조정한 다음 에틸아세테이트로 추출하였다(3 x 30 mL). 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 물로 분쇄시키고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(LXXXIX, 0.035g, 73%). LC-MS m/z calcd for C24H27FN2O4, 426.2; found 427.2 [M+H]+.
단계 2: (E)-3-(4-{[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-메틸}-페닐)-N-하이드록시-아크릴아마이드 TFA 염-실시예 2
Figure 112018104215118-pct00373
무수 다이클로로메테인(2mL) 속 [2-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-[4-((E)-2-하이드록시카바모일-바이닐)-벤질]-카밤산 tert-부틸 에스터(LXXXIX, 0.15g, 0.36mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 트라이플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 용매를 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 물 : ACN 속 0.1% TFA를 갖는 Chemsil C18(250mm x 4.6mm x 5mic) 컬럼을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(실시예 2, 0.04g, 26%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.76 (bs, 1H), 9.18 (bs, 1H), 9.04 (bs, 1H), 7.59 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.18-7.07 (m, 4H), 6.48 (d, 1H, J=16 Hz), 4.30 (s, 2H), 2.89 (bs, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 1.45-1.37 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C19H19FN2O2, 326.1; found 327.3 [M+H]+. HPLC 순도 97.1%.
다음 화합물을 실시예 2에 예시된 절차를 사용하여 합성하였다.
실시예 3 (E)-3-(4-(((2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐)-N-하이드록시아크릴아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00374
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-3를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.75 (bs, 1H), 9.02 (bs, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 5H), 7.20 (t, 2H, J=9 Hz), 7.00 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.89 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.47 (d, 1H, J=15.6 Hz), 5.04 (s, 2H), 4.19-4.14 (m, 2H), 2.76-2.45 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 1.31-1.22 (m, 1H), 1.14-1.10 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C26H25FN2O3, 432.1, found 433.2 [M+H]+. HPLC 순도 96.3%.
실시예 4 (E)-N-하이드록시-3-(4-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00375
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-4를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.53 (bs, 1H), 8.78 (bs, 1H), 7.42-7.26 (m, 5H), 7.24-7.15 (m, 3H), 6.94 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.22 (d, 1H, J=15.6 Hz), 5.32 (bs, 1H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 3H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 3H), 1.49-1.41 (m, 1H), 0.86-0.80 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C24H29N3O2, 391.2; found 392.3 [M+H]+. HPLC 순도 99.4%.
실시예 5 (E)-3-(4-(((2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐)-N-하이드록시아크릴아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00376
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-5를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.75 (s, 1H), 9.20 (bs, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.66 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.61-7.56 (m, 4H), 7.50-7.42 (m, 5H), 7.21-7.19 (m, 2H), 6.48 (d, 1H, J=16 Hz), 4.32-4.25 (m, 2H), 1.48-1.32 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 2H). LC-MS m/z calcd for C25H23ClN2O2,　418.1; found 419.2 [M+H]+. HPLC 순도 92.8%.
실시예 6 (E)-3-(4-(((2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐)-N-하이드록시아크릴아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00377
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-6을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.74 (s,1H), 9.25 (bs, 2H), 9.02 (bs, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 2H),7.50 (d, J = 8Hz, 2H), 7.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 16Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.50-1.40 (m,1H), 1.40-1.30 (m,1H). LC-MS m/z calcd for C24H25N3O3, 403.2; found 404.2 [M+H]+. HPLC 순도 98.8%.
실시예 7 (E)-N-하이드록시-3-(4-(((2-(4-피리미딘-5-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐)아크릴아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00378
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-7을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.76 (s,1H), 9.36 (bs, 2H), 9.25 (bs, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 7. 74 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 15.6Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.52-1.42 (m,1H), 1.42-1.34 (m,1H). LC-MS m/z calcd for C23H22N4O2, 386.2; found 387.2 [M+H]+. HPLC 순도 98.3%.
실시예 8 2-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00379
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-8을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.02 (s, 1H), 8.75 (bs, 2H), 8.64 (s, 2H), 7.23 - 7.20 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 2H), 7.14 - 7.10 (dd, J = 9.2, 8.8 Hz, 2H), 4.70 - 4.67 (d, J =13.6 Hz, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 5H), 2.44 - 2.41 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.82 - 1.79 (m, 2H), 1.47 - 1.42 (m, 1H), 1.30 - 1.25 (q, 1H), 1.20 - 1.12 (m, 2H). LC-MS m/z calcd [M+H]+ 385.2, found 386.2. HPLC 순도 99.8%.
실시예 9 2-[4-(2-페닐-사이클로프로필)아미노)-피페리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 하이드록시아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00380
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-9를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.96 (bs, 1H), 8.94 (bs, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 4.50-4.4 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 3H), 1.28-1.16 (m, 2H), 0.98-0.92 (m, 2H), 0.86-0.81 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C19H23N5O2, 353.2; found 354.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.8%.
실시예 10 2-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필아미노]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 하이드록시아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00381
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-10을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.95 (bs, 1H), 8.93 (bs, 1H), 8.63 (s, 2H), 7.09-7.01 (m, 4H), 4.50-4.41 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 3H), 1.28-1.15 (m, 3H), 0.99-0.89 (m, 2H). LC-MS m/z calcd for C19H22FN5O2, 371.1; found 372.1 [M+H]+. HPLC 순도 97.7%.
실시예 11 2-(4-(((2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00382
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-11을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.03 (bs, 1H), 8.97 (bs, 1H), 8.72 (bs, 2H), 8.66 (s, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.11 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.94 (d, 2H, J=8 Hz), 5.06 (s, 2H), 4.71 (d, 2H, J=12.4 Hz), 3.08-2.85 (m, 6H), 2.40-2.34 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.42-1.36 (m, 1H), 1.24-1.11 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C27H30FN5O3, 491.2; found492.4 [M+H]+. HPLC 순도 96.7%.
실시예 12 2-(4-((2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00383
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-12를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.07 (bs, 1H), 9.0 (bs, 1H), 8.88 (bs, 1H), 8.84 (bs, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.49-7.35 (m, 2H), 7.20 (t, 2H, J=8.8 Hz), 7.11 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.94 (d, 2H, J=8.4 Hz), 5.06 (s, 2H), 4.77 (d, 2H, J=12.8 Hz), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.05-2.90 (m, 4H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.39-1.32 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C26H28FN5O3, 477.2; found 476.2 [M-H]+. HPLC 순도 99.7%.
실시예 13 2-(4-((2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00384
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-13을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.07 (s, 1H), 9.01-8.96 (m, 3H), 8.68 (s, 2H), 7.67 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.61 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.50 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.29 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 4.78 (d, 2H, J= 12.8 Hz), 3.60 (bs, 1H), 3.02 (t, 4H, J= 12.4 Hz), 2.13 (d, 2H, J= 10.8 Hz), 1.50-1.47 (m, 3H), 1.40-1.38 (m, 1H). LC-MS m/z calcd forC25H26ClN5O2, 464.1; found 464.2 [M+H]+. HPLC 순도 98.8%.
실시예 14 2-(4-(((2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00385
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-14를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.03 (bs, 1H), 8.97 (bs, 1H), 8.89 (bs, 2H), 8.66 (s, 2H), 7.67 (d, 2H, J=11.2 Hz), 7.61 (d, 2H, J=8 Hz), 7.49 (d, 2H, J=8 Hz), 7.28 (d, 2H, J=7.6 Hz), 4.71 (d, 2H, J=13.2 Hz), 3.09-2.91 (m, 5H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.41-1.31 (m, 1H), 1.27-1.12 (m, 3H). LC-MS m/z calcd for C26H28ClN5O2, 477.1; found 476.4 [M-H]+. HPLC 순도 98.8%.
실시예 15 2-(4-(((2-(4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00386
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-15를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.02 (bs, 1H), 8.96 (bs, 1H), 8.80 (bs, 1H), 8.73 (bs, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 4H), 4.74-4.55 (m, 2H),3.08-2.93 (m, 6H),2.05-1.96 (m, 1H),1.84-1.80 (m, 2H), 1.51-1.44 (m, 1H), 1.36-1.32 (m, 1H), 1.24-1.15 (m, 2H). LC-MS m/z calcd for C26H38FN5O2, 461.2; found 462.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.5%.
실시예 16 2-(4-(((2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00387
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-16을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.02 (bs,1H), 8.95 (bs,1H), 8.85 (bs,1H), 8.73 (bs,1H), 8.65 (s, 2H), 7.31-7.26 (m, 4H), 4.69 (d, J =12.8 Hz, 2H), 3.08-2.92 (m, 5H), 2.55 (m, 1H), 2.35 (s,3H), 2.18 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.53-1.45 (m,1H), 1.40-1.32 (m,1H), 1.25-1.10 (m, 2H). LC-MS m/z calcd for C25H30N6O3, 462.2; found 463.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.1%.
실시예 17 N-하이드록시-2-(4-(((2-(4-(피리미딘-5-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00388
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-17을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.02 (bs, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.90 (bs, 2H), 8.83 (bs, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 4.73-4.67 (m, 2H), 3.08-2.93 (m, 5H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 1H), 1.42-1.35 (m, 1H), 1.25-1.13 (m, 2H). LC-MS m/z calcd for C24H27N7O2, 445.2, found 446.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.8%.
실시예 18 N-하이드록시-2-(4-(((2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00389
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-18을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.03 (bs, 1H), 8.96 (bs, 1H), 8.79 (bs, 2H), 8.68 (s, 2H), 7.10 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.86 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.77 (d, 2H, J=13.2 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.05-2.85 (m, 5H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.42-1.37 (m, 1H), 1.24-1.13 (m, 3H). LC-MS m/z calcd for C21H27N5O3, 397.2; found 398.2 [M+H]+. HPLC 순도 96.2%.
실시예 19 N-하이드록시-2-(4-((2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00390
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-19를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.06 (bs, 1H), 9.04 (bs, 2H), 8.67 (s, 2H), 7.19 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.85 (d, 2H, J=9.2 Hz), 4.78-4.73 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.40-1.34 (m, 1H), 1.27-1.21 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C20H25N5O3, 383.2; found 384.2 [M+H]+. HPLC 순도 97.1%.
실시예 20 2-(4-((((1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00391
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-20을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.02 (bs, 1H), 8.95 (bs, 1H), 8.64(s, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 2H),4.72-4.62 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 4H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.40-01.38 (m, 1H), 1.35-1.09 (m, 3H). LC-MS m/z calcd for C20H24FN5O2[M+H]+ 385.1, found 386.2. HPLC 순도 98.2%.
실시예 21 2-(4-((((1S,2R)-2-(4--플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00392
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-21을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.02 (bs, 1H), 8.95 (bs, 1H), 8.64 (s, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 4H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.40-01.38 (m, 1H), 1.35-1.09 (m, 3H). LC-MS m/z calcd for C20H24FN5O2[M+H]+ 385.1, found 386.1. HPLC 순도 98.1%.
실시예 22 4-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00393
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-22를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.98 (bs, 1H), 8.82 (bs, 2H), 7.61 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.92 (d, 2H, J=8.4 Hz), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.04-2.90 (m, 3H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.42-2.35 (1H, m), 1.87-1.77 (m, 3H), 1.46-1.41 (m, 1H), 1.34-1.20 (m, 3H). LC-MS m/z calcd for C22H26FN3O2, 383.2; found 384.2 [M+H]+. HPLC 순도 98.0%.
실시예 23 N-하이드록시-2-(2-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00394
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-23을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.71 (s, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 7.01-6.94 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.45-4.38 (m, 2H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.30-2.25 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.02-0.88 (m, 2H). LC-MS m/z calcd for C21H23N7O2, 405.1; found 406.2 [M+H]+. HPLC 순도 98.2%. (3개의 교환가능한 양성자는 용매와 결합되었다)
실시예 24 N-하이드록시-2-(2-(((2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00395
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-24를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.14 (bs, 1H), 9.22 (bs, 2H), 8.76 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.96 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.77 (d, 2H, J=8.4Hz), 5.03-4.91 (m, 2H), 4.29-4.13 (m, 4H), 4.09-3.98 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.36-1.29 (m, 1H), 1.23-1.13 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C22H25N7O3, 435.2, found 436.1[M+H]+. HPLC 순도 99.6%.
실시예 25 2-(2-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00396
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-25를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.18 (bs, 1H), 9.28 (bs, 2H), 8.75 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.12-7.02 (m, 4H), 4.96 (q, 2H, J=17.2 Hz), 4.25-4.22 (m, 2H), 4.18-4.14 (m, 2H), 4.11-4.00 (m, 2H), 2.87 (t, 1H, J=3.2 Hz), 2.29 (s, 1H), 1.40-1.35 (m, 1H), 1.23 (t, 1H, J= 6.8 Hz). LC-MS m/z calcd for C21H22FN7O2, 423.2; found 424.4 [M+H]+. HPLC 순도 99.5%.
실시예 26 3-(((2-(4-브로모페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00397
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-26을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.09 (bs, 1H), 8.95 (bs, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.35-7.31 (m, 3H), 6.92 (d, 2H, J=8.4 Hz), 3.77 (s, 2H), 2.92 (bs, 1H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 1H), 1.04-0.99 (m, 1H), 0.95-0.90 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C17H17BrN2O2, 360.0; found 361.0 [M+H]+. HPLC 순도 98.0%.
실시예 27 N-하이드록시-3-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00398
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-27을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.09 (bs, 1H), 8.95 (bs, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.42 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.33 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.18 (t, 2H, J=7.6Hz), 7.08 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.0 (d, 2H, J=7.2 Hz), 3.79 (s, 2H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.22-2.20 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.02-0.97 (m, 1H), 0.93-0.84 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C17H18N2O2 282.1; found 283.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.8%.
실시예 28 N-하이드록시-4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00399
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-28을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.20 (bs, 2H), 7.65 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.25 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.18 (t, 2H, J=7.6 Hz), 7.07 (t, 2H, J=7.2 Hz), 6.80 (d, 2H, J=7.6 Hz), 3.75 (s, 2H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 0.98-0.85 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C17H18N2O2 282.1; found 283.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.5%.
실시예 29 N-하이드록시-6-((2-페닐사이클로프로필)아미노)헥산아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00400
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-29를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.31 (bs, 1H), 8.77 (bs, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 3H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.62-1.38 (m, 5H), 1.32-1.25 (m, 3H). LC-MS m/z calcd for C15H22N2O2, 263.3; found 263.2 [M+H]+. HPLC 순도 96.4%.
실시예 30 4-(3-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)프로필-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00401
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-30을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.12 (s, 1H), 8.94 (bs, 2H), 7.68 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.27 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.20-7.08 (m, 4H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.43-1.38 (m, 1H), 1.28-1.21 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C19H21FN2O2, 328.1; found 329.4 [M+H]+. HPLC 순도 96.6%.
실시예 31 N-(6-하이드록시카바모일-헥실)-4-[(2-페닐-사이클로프로필아미노)-메틸]-벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00402
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-31을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.29 (bs, 1H), 8.63 (bs, 1H), 8.32 (t, 1H, J=5.2 Hz), 7.74 (d, 2H, J=8Hz), 7.35 (d, 2H, J=8 Hz), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.85 (d, 2H, J=7.6Hz), 3.79 (s, 2H), 3.34-3.19 (m, 2H), 2.91 (bs, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.92 (t, 1H, J=7.2 Hz), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.32-1.20 (m, 4H), 1.02-0.97 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C24H31N3O3, 409.2; found 410.3 [M+H]+. HPLC 순도 97.0%.
실시예 32 4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸]-N-(7-(하이드록시아미도)-7-옥소헵틸)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00403
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-32를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.30 (bs, 1H), 9.39 (bs, 2H), 8.46-8.44 (m, 1H), 7.86 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.55 (d, 2H, J=8 Hz), 7.19-7.09 (m, 4H), 4.36 (s, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.93-1.88 (m, 1H), 2.44-2.43 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 5H), 1.31-1.24 (m, 5H). LC-MS m/z calcd for C24H30FN3O3, 427.2; found428.5 [M+H]+. HPLC 순도 98.6%.
실시예 33 4-(2-페닐-사이클로프로필아미노)-사이클로헥세인카복실산 하이드록시아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00404
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-33을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.26 (bs, 1H), 8.54 (bs, 1H), 7.21 (t, 2H, J=7.2 Hz), 7.09 (t, 1H, J=7.2 Hz), 7.00 (d, 2H, J=7.6 Hz), 2.82 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.84-1.59 (m, 5H), 1.50-1.26 (m, 5H), 1.01-0.92 (m, 2H). LC-MS m/z calcd C16H22N2O2[M+H]+275.1, found 275.1. HPLC 순도 95%.
실시예 34 (1S,4R)-N-하이드록시-4-((1S)-1-((2-페닐사이클로프로필)아미노)에틸)사이클로헥세인카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00405
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-34를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.34 (bs, 1H), 8.76 (bs, 1H), 8.59 (bs, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 5H), 1.43-1.29 (m, 5H), 1.19-1.00 (m, 3H). LC-MS m/z calcd for C18H26N2O2, 302.2; found 303.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.1%.
실시예 35 N-하이드록시-4-((4-(((2-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00406
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-35를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.29 (bs, 1H), 9.57 (bs, 1H), 9.00 (bs, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 5H), 2.02-1.80 (m, 3H), 1.51-1.27 (m, 4H). LC-MS m/z calcd for C29H34FN4O3, 486.3; found 487.6 [M+H]+. HPLC 순도 99.7%.
실시예 36 N-하이드록시-4-{4-[(2-페닐-사이클로프로필아미노)-메틸]-피페리딘-1-일메틸}-벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00407
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-36을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.80 (bs, 1H), 8.95 (bs, 1H), 7.68 (d, 2H, J=8 Hz), 7.33 (d, 2H, J=8 Hz), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 3H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 1H), 1.16-1.04 (m, 2H), 0.81-0.62 (m, 2H). LC-MS m/z calcd for C23H29N3O2, 379.2; found 380.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.8%.
실시예 37 4-((4-(((2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00408
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-37을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.28 (bs, 1H), 9.53 (bs, 1H), 9.04-8.84 (bs, 2H), 7.83 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.55 (d, J =7.2Hz, 2H), 7.32-7.24 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 3.50-3.37 (m, 2H),3.06-2.92 (m, 5H),2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.98-1.83 (m, 4H), 1.50-1.32 (m, 4H). LC-MS m/z calcd for C28H34N4O3,474.3; found 475.3 [M+H]+. HPLC 순도 99.9%.
실시예 38 N-하이드록시-4-((4-(((2-(4-(피리미딘-5-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00409
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-38을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.27 (bs, 1H), 9.70 (bs, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 9.06 (bs, 1H), 7.82(d, 2H, J =8.4Hz), 7.75(d, 2H, J =8Hz), 7.55(d,2H, J =8Hz),7.33(d, 2H, J =8Hz), 4.32 (s, 2H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.07-2.92 (m, 5H),2.00-1.92 (m, 4H), 1.55-1.49 (m, 1H), 1.47-1.33 (m, 3H). LC-MS m/z calcd for C27H31N5O2, 457.2; found 458.6[M+H]+. HPLC 순도 99.0%.
실시예 39 6-((4-(((2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시니코틴아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00410
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-39를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.45 (bs, 1H), 9.97 (bs, 1H), 9.05 (bs, 2H), 9.00-8.93 (m, 1H), 8.22 (d, 1H, J =7.2Hz), 7.60 (d, 1H, J =8.4Hz,, 7.33-7.24 (m, 4H), 4.52-4.48 (m, 3H),3.46-3.40 (m, 2H),3.11-3.01 (m, 5H), 2.36 (s, 3H),2.18 (s, 3H),1.98-1.91 (m, 3H), 1.58-1.48 (m, 3H),1.38-1.31 (m,1H). LC-MS m/z calcdfor C27H33N5O3, 475.3, found 476.3 [M+H]+. HPLC 순도 99.8%.
실시예 40 N-하이드록시-4-((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00411
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-40을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.16 (bs, 1H), 9.01 (bs, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.69 (d, 2H, J=8 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.11 (d, 2H, J=7.2 Hz), 5.36 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 1.42-1.36 (m, 1H), 1.32-1.23 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C21H22N4O2, 362.4; found 363.4 [M+H]+. HPLC 순도 99.1%.
실시예 41 N-하이드록시-4-((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00412
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-41을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.19 (bs, 1H), 9.39 (bs, 2H), 9.03 (bs, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.73 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.35 (d, 2H, J=8 Hz), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H), 1.43-1.36 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C20H21N5O2, 363.2; found 364.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.8%.
실시예 42 N-하이드록시-4-(2-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00413
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-42를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.17 (bs, 1H), 9.69 (bs, 1H), 9.11 (bs, 2H), 7.72 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.36-7.26 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.15 (d, 2H, J=7.2 Hz), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.40-3.15 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 7H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.55-1.42 (m, 3H), 1.35-1.25 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C24H31N3O2, 393.5; found 394.5 [M+H]+. HPLC 순도 97%.
실시예 43 N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00414
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-43을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.66 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.30-7.26 (t, 4H, J=7.6 Hz), 7.22-7.20 (t, 1H, J=6.8 Hz), 7.15 (d, 2H, J=7.6 Hz), 3.53 (m, 2H), 3.15-2.97 (m, 4H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 5H), 1.46-1.35 (m, 3H), 1.30-1.22 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C25H33N3O2, 407.2; found 408.3 [M+H]+. HPLC 순도 99%.
실시예 44 N-하이드록시-4-(3-(4-((2-페닐사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00415
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-44를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.13 (bs, 1H), 9.45 (bs, 1H), 9.26 (bs, 2H), 7.69 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 7.33-7.26 (m, 4H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 3H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.06-2.91 (m, 5H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.48-1.41 (m, 1H), 1.34-1.30 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C24H31N3O2, 393.2; found 394.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.6%.
실시예 45 N-하이드록시-4-(3-(4-((메틸(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00416
메탄올(5mL) 속 실시예 43(0.05g, 0.12mmol)의 교반된 용액에 파라포름알데하이드(0.007g, 0.24mmol) 및 TEA(0.037g, 0.36mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 계속 교반하고, 수소화붕소 나트륨(0.09g, 0.245mmol)을 첨가하고 30분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 급랭시키고 다이클로로메테인으로 추출하였다(2 x 20mL). 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물 화합물을 수득하고 이를 물:ACN 속 0.1% TFA를 갖는 Chemsil C18(250mm x 4.6mm x 5mic) 컬럼을 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하여 수득하였다(0.02g, 20%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.16 (s, 1H), 9.35 (bs, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30-7.10 (m, 7H), 3.53-3.50 (m, 3H), 3.28-2.76 (m, 10H), 2.67-2.63 (m, 3H), 2.04-1.83 (m, 4H), 1.48-1.28 (m, 4H). LC-MS m/z calcd for C26H35N3O2, 421.3; found 422.5 [M+H]+. HPLC 순도 99.5%.
실시예 46 N-하이드록시-4-(3-(6-((2-페닐사이클로프로필)아미노)-2-아자스피로[3.3]-헵탄-2-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00417
화합물을 실시예 48에 대한 절차에 따라 I-46을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.12 (bs, 1H), 9.97 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 9.26 (bs, 1H), 7.68 (d, 2H, J=8 Hz), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.14 (d, 2H, J=7.2 Hz), 4.25-4.19 (m, 2H), 4.14-3.98 (m, 3H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.14-3.02 (m, 2H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 3H), 2.94-2.84 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.43-1.35 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C25H31N3O2, 405.5; found 406.5 [M+H]+. HPLC 순도 99.5%.
실시예 47 4-[3-(4-{[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필아미노)-메틸}-피페리딘-1-일)-프로필]-N-하이드록시-벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00418
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-47을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.14 (bs, 1H), 9.27 (bs, 1H), 8.96 (bs, 3H), 7.70 (d, 2H, J=8 Hz), 7.30 (d, 2H, J=8 Hz), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 4H), 2.96-2.82 (m, 3H), 2.69-2.63 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 6H), 1.49-1.35 (m, 3H), 1.31-1.24 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C25H32FN3O2, 425.3; found 426.5 [M+H]+. HPLC 순도 97.1%
실시예 48 4-[3-(3-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)프로필)-N-하이드록시 벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00419
메탄올 속 하이드록실아민 염산염(0.38 g, 5.33 mmol)의 용액에 5-10℃에서 메탄올 속 수산화 칼륨(0.3g, 5.33mmol)의 용액을 첨가하고 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 면 마개로 여과하고 여과액을 에틸 4-(3-(3-((2,2,2- 트라이플루오로-N-(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)아제티딘-1-일)프로필)벤조산염(I-48, 0.15g, 0.3mmol)의 용액에 첨가하였다. 수산화 칼륨(0.3g, 5.33mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 얼음물을 생성된 잔류물에 첨가하였다. 수성 부분의 pH를 10% 아세트산 용액으로 7.0으로 조정하였다. 미정제 생성물을 다이클로로메테인으로 추출하였다(30 mL x 3). 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 다이클로로메테인(5 mL)과 혼합하고 0℃에서 트라이플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 생성물의 미정제 TFA 염을 수득하고 이를 물:ACN 속 0.1% TFA를 갖는 Chemsil C18 (250mm x 4.6mm x 5mic) 컬럼을 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물을 무색의 고체로서 수득하였다(0.04g, 34% 수율). LC-MS m/z calcd for C23H28FN3O2, 397.5; found 398.5 [M+H]+.
실시예 49 4-(3-(4-(((2-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)-N-하이드록시 벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00420
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-49를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.14 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H), 9.07 (bs, 3H), 7.69 (d, 2H, J=8 Hz), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.04-7.00 (m, 3H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.28-3.17 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 5H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 5H), 1.53-1.30 (m, 3H). LC-MS m/z calcd for C25H32FN3O2, 425.3; found 426.5 [M+H]+. HPLC 순도 99.4%.
실시예 50 4-(3-(4-(((2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)-N-하이드록시 벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00421
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-50을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.14 (bs, 1H), 9.06 (bs, 1H), 8.94 (bs, 1H), 7.70(d, 2H, J = 8Hz), 7.40-7.24 (m, 4H), 7.09-7.03 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 3H),3.30-3.12 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 5H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 5H), 1.48-1.30 (m, 3H). LC-MS m/z calcd for C25H31F2N3O2, 443.2, found 444.5 [M+H]+. HPLC 순도 99.6%.
실시예 51 N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00422
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-51을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.13 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 8.98 (bs, 1H), 7.69 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.08 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.84 (d, 2H, J=8.4 Hz), 3.70 (s, 3H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.07-3.01(m, 4H), 2.91-2.86 (m, 3H), 2.67-2.53 (m, 3H), 2.00-1.92 (m, 5H), 1.40-1.38 (m, 3H), 1.22-1.17 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C26H35N3O3 [M+H]+438.2, found 438.3. HPLC 순도 99.5%.
실시예 52 4-(3-(4-(((2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00423
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-52를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.14 (bs, 1H), 9.10 (bs, 1H), 8.96 (bs, 1H), 8.82 (bs, 2H), 7.71 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.31 (d, 2H, J=8 Hz), 7.20 (t, 2H, J=8.8 Hz), 7.09 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.93 (d, 2H, J=8.4 Hz), 5.01 (s, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 4H), 2.92-2.85 (m, 4H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 5H), 1.45-1.34 (m, 3H). LC-MS m/z calcd for C32H38FN3O3, 531.3; found 532.4 [M+H]+. HPLC 순도 99.9%.
실시예 53 N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(4-모르폴린-4-카본일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00424
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-54를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.07 (bs, 1H), 9.41 (bs, 1H), 9.27 (bs, 2H), 7.69 (d, 2H, J=8Hz), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 3H), 3.65-3.45 (m, 7H), 3.41-3.25 (m, 3H), 3.10-2.98 (m, 5H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 3H), 2.01-1.85 (m, 5H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.52-1.48 (m, 1H),　1.45-1.31 (m, 2H).LC-MS m/z calcd for C30H40N4O4, 520.3; found 521.3 [M+H]+; HPLC 순도 99.6%.
실시예 54 N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(4-피페리딘-1-카본일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00425
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-55를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.14 (bs, 1H), 9.31 (bs, 1H), 9.15 (bs, 3H), 7.70(d, 2H, J = 8.4Hz), 7.32-7.26 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 6H), 3.27-3.26 (m, 2H), 3.05-2.85 (m, 5H),2.93-2.83 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 5H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.53-1.32 (m, 7H). LC-MS m/z calcdfor C31H42N4O3, 518.3, found 519.3 [M+H]+. HPLC 순도 99.4%.
실시예 55 N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-4-(2-(((1-(3-(4-(하이드록시카바모일)페닐)프로필)피페리딘-4-일)메틸)아미노)사이클로프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00426
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-53을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.15 (bs, 1H), 9.51 (bs, 1H), 9.43 (bs, 1H), 9.16 (bs, 2H), 8.65 (bs, 1H), 7.79 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.69 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.62 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.30-7.23 (m, 4H),3.50-3.48 (m, 4H),3.28-3.21 (m, 2H),3.08-2.98 (m, 5H),2.90-2.81 (m, 8H),2.69-2.60 (m, 3H),2.00-1.82 (m, 5H),1.57-1.50 (m, 1H),1.46-1.30 (m, 3H). LC-MS m/z calcd for C30H43N5O3, 521.3; found 522.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.97%.
실시예 56 4-(3-(4-(((2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00427
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-56을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.13 (bs, 1H), 9.39 (bs, 1H), 9.08 (bs, 2H), 7.70-7.64 (m, 4H), 7.59 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.48 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.30-7.25 (m, 4H), 3.53-3.43 (m, 3H), 3.08-2.97 (m, 5H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 5H), 1.52-1.32 (m, 4H). LC-MS m/z calcd for C31H36ClN3O2, 518.2; found 518.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.8%.
실시예 57 4-(3-(4-(((2-(4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00428
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-57을 사용하여 합성하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.13 (bs, 1H), 9.14 (bs, 1H), 8.92 (bs, 2H), 7.75-7.64 (m, 4H), 7.57 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.35- 7.20 (m, 6H), 3.6-3.5 (m, 2H), 3.10-2.96 (m, 5H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 3H), 2.02-1.86 (m, 5H), 1.54-1.44 (m, 1H), 1.44-1.28 (m, 3H). LC-MS m/z calcd for C31H36FN3O2, 501.3; found 502.3 [M+H]+. HPLC 순도 99.7%.
실시예 58 4-(3-(3-(((2-(4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00429
화합물을 실시예 48에 대한 절차에 따라 I-58을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.13 (bs, 1H), 10.05 (bs, 1H), 9.17 (bs, 2H), 9.00 (bs, 1H), 7.70-7.64 (m, 4H), 7.57 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.28-7.24 (m, 6H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.48-3.31 (m, 2H), 3.11-3.07 (m, 3H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 1H), 1.75-1.73 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 1H), 1.39-1.31 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C29H32FN3O2, 473.5; found 474.5 [M+H]+. HPLC 순도 99.8%.
실시예 59 4-(3-(4-(((2-(4'-사이아노-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00430
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-59를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.13 (bs, 1H), 9.12 (bs, 1H), 8.92 (bs, 2H), 7.97-7.93 (m, 3H), 7.72-7.66 (m, 5H), 7.35-7.24 (m, 4H), 3.70-3.45 (m, 4H), 3.18- 2.98 (m, 4H), 3.30-3.16 (bs, 2H), 3.08-2.98 (bs, 4H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 4H), 1.55-1.30 (m, 3H). LC-MS m/z calcd for C32H36N4O2, 508.3; found 527.3[M+H+17]+. HPLC 순도 99.8%.
실시예 60 N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00431
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-60을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.14 (bs, 1H), 9.21 (bs, 1H), 8.95 (bs, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.69 (d, J =8.0Hz, 2H), 7.50 (d, J =8.0Hz, 2H),7.30 (d, J =7.6Hz, 2H), 7.21 (d, J =7.6Hz, 2H), 6.49 (d, J =9.6Hz, 1H), 3.56-3.48 (m, 5H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 5H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.69-2.63 (m, 3H), 2.02-1.94 (m, 5H), 1.48-1.27 (m, 3H). LC-MS m/z calcd for C31H38N4O3, 514.3, found 513.3[M-H]+. HPLC 순도 99.3%.
실시예 61 N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(4-(피리미딘-5-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00432
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-61을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.14 (s, 1H), 9.24 (bs, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.98 (bs, 2H), 7. 75 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.52 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.30-3.18 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 5H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.20-1.70 (m, 5H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 2H). LC-MS m/z calcd for C29H35N5O2, 485.2; found 486.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.7%.
실시예 62 N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00433
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-62를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 11.13 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 -7.62 (d, J=8 Hz, 2H), 7.48 -7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35-7.20 (d, J=8 Hz, 2H), 7.15-7.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.24-3.19 (m, 1H), 3.02-2.95 (m, 4H), 2.89-2.86 (m, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.48-2.30 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 5H), 1.44-1.33 (m, 2H), 1.27-1.22 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C29H37N5O2, 487.3; found 488.3[M+H]+.HPLC 순도 99.8%.
실시예 63 N-하이드록시-4-(3-(3-(((2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00434
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-63을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.13 (bs, 1H), 9.79 (bs, 1H), 8.99 (bs, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.47 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.14 (d, 2H, J=8 Hz), 4.22-4.14 (m, 1H), 4.11-3.95 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.29-3.01 (m, 5H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.42-1.35 (m, 1H), 1.34-1.26 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C27H33N5O2, 459.6; found 460.6 [M+H]+. HPLC 순도 99%.
실시예 64 4-(3-(4-(((2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00435
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-64를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ11.13 (bs, 1H), 9.14 (bs, 1H), 8.92 (bs, 2H), 7.69(d, 2H, J=7.6Hz), 7.32-7.28 (m, 6H), 3.54-3.51(m, 2H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 5H), 2.92-2.85 (m,2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.01-1.90 (m, 4H), 1.78-1.64 (m, 1H), 1.51-1.47(m,1H), 1.40-1.32 (m, 3H). LC-MS m/z calcd for C30H38N4O3,502.3; found 503.3[M+H]+. HPLC 순도 99.5%.
실시예 65 3-(3-(3-(((2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00436
화합물을 실시예 48에 대한 절차에 따라 I-65를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.13 (bs, 1H), 9.81 (bs, 1H), 8.97 (bs, 3H), 7.69 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.33-7.26 (m, 6H), 4.21-4.18 (m, 1H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.29-2.98 (m, 5H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.44-1.41 (m, 1H), 1.39-1.31 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C28H34N4O3, 474.6; found 475.6 [M+H]+. HPLC 순도 99%.
실시예 66 N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(4-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00437
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-66을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.14 (bs, 1H), 9.18 (bs, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.99 (bs, 2H), 8.33 (d, 1H, J=8 Hz), 7.96 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.77 (d, 2H, J=8 Hz),7.70 (d, 1H, J=8 Hz), 7.62 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.35 (d, 2H, J=8 Hz), 7.30 (d, 1H, J=8 Hz), 7.25 (d, 1H, J=8 Hz), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.30-3.16 (m, 1H), 3.10-2.84 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.01-1.86 (m,5H), 1.56-1.50 (m,1H), 1.45-1.32 (m, 3H). LC-MS m/z calcd for C31H35F3N4O2, 552.3; found 553.3 [M+H]+. HPLC 순도 99.1%.
실시예 67 N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(1-아이소프로필-1 H -피라졸-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00438
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-67을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.14 (bs, 1H), 9.10 (bs, 1H), 8.78 (bs, 2H), 7.70 (d, 2H, J=8 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 3H), 4.40-4.36 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.30-3.11 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 4H), 2.92-2.76 (m, 4H), 2.24-1.98 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 5H) 1.41-1.30 (m, 8H), 1.10-1.05 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C25H37N5O2, 439.6; found 440.6 [M+H]+. HPLC 순도 99.2%.
실시예 68 N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(1-페닐-1 H -피라졸-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00439
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-68을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.14 (bs, 1H), 8.88 (bs, 3H), 8.36 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 5H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 3H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 4H), 2.95-2.84 (m, 3H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 6H), 1.45-1.34 (m, 3H), 1.25-1.19 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C28H35N5O2, 473.3; found 474.3 [M+H]+. HPLC 순도 99.5%.
실시예 69 N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(2-메틸티아졸-5-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00440
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-69를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.10 (bs, 1H), 9.36 (bs, 1H), 9.10 (bs, 2H), 7.69 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.29 (d, 2H, J=7.6 Hz), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.30-3.16 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 4H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.00-1.86 (m, 5H) 1.56-1.46 (m, 1H), 1.42-1.32 (m, 2H), 1.32-1.26 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C23H32N4O2S, 428.5; found 429.5 [M+H]+.
실시예 70 N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00441
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-70을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.13 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 9.11 (bs, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J=4.8 Hz), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.29 (d, 2H, J=8.4 Hz), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 5H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 5H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.45-1.38 (m, 3H). LC-MS m/z calcd for C24H32N4O2, 408.3; found 409.3 [M+H]+.
실시예 71 N-하이드록시-4-(3-(2-(((2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00442
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-71을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.18 (bs, 1H), 9.31 (bs, 2H), 7.69 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.02 (d, 2H, J=9.2 Hz), 6.83 (d, 2H, J=8.4 Hz), 4.40-4.29 (m, 2H), 4.23-4.11 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 2H) 3.16-3.08 (m, 2H), 2.88-2.76 (m, 1H) 2.71-2.65 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.36-1.31 (m, 1H), 1.22-1.14 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C27H33N5O3, 475.3; found 474.5 [M-H]+. HPLC 순도 99.2%.
실시예 72 4-(3-(2-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00443
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-72를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.12 (s, 1H), 9.27 (bs, 2H), 7.68 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.29 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.24 (s, 1H), 7.13-7.07 (m, 4H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.89 (bs, 4H), 3.38-3.31 (m, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.67 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.31 (d, 1H, J=6.0 Hz), 1.96 (bs, 2H), 1.37 (t, 1H, J=4.4 Hz), 1.24 (s, 1H), 1.21 (s, 2H). LC-MS m/z calcd for C26H30FN5O2, 463.2; found 464.3 [M+H]+. HPLC 순도 99.6%.
실시예 73 4-(3-(4-(((2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00444
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-73을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.12 (bs, 1H), 9.20 (bs, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.60 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.38-7.17 (m, 5H),7.00-6.96 (m, 1H), 4.19 (s, 2H),4.05-3.92 (m, 2H),2.93-2.89 (m, 1H),2.58-2.50 (m, 2H),2.35-2.30 (m, 1H),2.07-1.98 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 1H), 1.32-1.24 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C23H24F2N4O2, 426.2; found 427.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.4%.
실시예 74 N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00445
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-74를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.13 (bs, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.68 (d, 2H, J=8.0 Hz),7.57 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.08 (d, 2H, J=7.6 Hz),4.37 (s, 2H),4.20-4.16 (m, 2H),2.92-2.85 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 2H),2.28-2.21 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.25-1.18 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C23H26N4O2, 390.2; found 391.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.0%.
실시예 75 N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00446
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-75를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.14 (bs, 1H), 9.20 (bs, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.67 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 4H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.08 (d, 2H, J=7.2 Hz), 4.30-4.23 (m, 2H), 4.08-4.00 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.42-1.36 (m, 1H) 1.27-1.22 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C23H26N4O2, 390.2; found 391.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.7%.
실시예 76 N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00447
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-76을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.11 (bs, 1H), 9.03 (bs, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.29-7.16 (m, 5H), 7.12 (d, 2H, J=7.6 Hz), 4.20-4.17 (m, 2H), 4.07 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 1H) 1.31-1.26 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C23H26N4O2, 390.2; found 391.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.7%.
실시예 77 N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00448
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-77을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.12 (bs, 1H), 9.44 (bs, 2H), 8.99 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.68 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.30-7.24 (m, 4H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.42-4.36 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.43-1.38 (m, 1H) 1.29-1.24 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C22H25N5O2, 391.4; found 392.4 [M+H]+. HPLC 순도 99.6%.
실시예 78 4-(3-(6-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00449
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-78을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.14 (bs, 1H), 9.91 (bs, 1H), 9.37 (bs, 1H), 9.21 (bs, 1H), 8.95 (bs, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 4H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 4H), 4.96-4.77 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 1H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.26-3.27 (m, 2H), 3.07-2.93 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.45-1.36 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 2H). LC-MS m/z calcd for C29H32FN3O2, 473.2; found 474.2 [M+H]+. HPLC 순도 96.9%.
실시예 79 4-((7-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00450
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-79를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.28 (bs, 1H), 10.4 (bs, 1H), 9.30 (bs, 1H), 9.19 (bs, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 4H), 4.56-4.46 (m, 2H), 4.28-4.20 (m, 4H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.13-3.04 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 1.41-1.34 (m, 1H), 1.31-1.23 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C27H28FN3O2, 445.2; found 446.1 [M+H]+. HPLC 순도 97.0%.
실시예 80 4-((2-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00451
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-80를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.17 (s, 1H), 9.14 (bs, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 4H), 4.21-3.71 (m, 8H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 1H), 1.41-1.39 (m, 1H), 1.26-1.19 (m, 2H). LC-MS m/z calcd for C24H26FN5O2, 436.1; found 436.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.8%.
실시예 81 N-하이드록시-4-(3-(4(((2-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-5-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00452
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-81을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.16 (bs, 1H), 9.30 (bs, 1H), 8.98 (bs, 3H), 7.69 (d, 2H, J=8Hz), 7.29 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.16 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J=8Hz), 6.92 (d, 1H, J=8Hz), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.07-2.98 (m, 3H), 2.95-2.82 (m, 3H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 5H), 1.46-1.36 (m. 3H), 1.29-1.20 (m. 7H). LC-MS m/z calcd for C30H40N4O3, 504.3; found 505.5 [M+H]+. HPLC 순도 99.8%.
실시예 82 N-하이드록시-4-(3-옥소-3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00453
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-82를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.09 (s, 1H), 8.90 (bs, 1H), 8.72 (bs, 2H), 7.64 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.00-2.81 (m, 4H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.64-2.61 (m, 3H), 2.59-2.40 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 1H), 1.08-0.95 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C25H31N3O3, 421.2; found 422.3 [M+H]+. HPLC 순도 99.5%.
실시예 83 N-하이드록시-4-(3-옥소-3-(4-((2-페닐사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00454
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-83을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.1 (bs, 1H), 8.95 (bs, 2H), 7.64 (d, 2H, J= 8.4Hz), 7.32-7.26 (m, 4H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 4.46-4.39 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.55-3.40 (m, 1H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 1H) 2.08-1.95 (m, 2H), 1.45-1.31 (m, 4H). LC-MS m/z calcd for C24H29N3O3, 407.2; found 408.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.7%.
실시예 84 N-하이드록시-4-(2-옥소-2-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00455
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-84를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.13 (bs, 1H), 8.77 (bs, 2H), 7.66 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.34-7.23 (m, 4H), 7.22-7.13 (m, 3H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.74 (s,2H), 3.04-2.92 (m, 4H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.41-2.40 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, 1H), 1.30-1.24 (m, 1H), 1.10-0.92 (m, 2H). LC-MS m/z calcd for C24H29N3O3, 407.2; found 408.2 [M+1]+. HPLC 순도 99.8%.
실시예 84 A N-하이드록시-4-(2-옥소-2-(4-((((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00456
LC-MS m/z calcd for C24H29N3O3, 407.2; found 408.2 [M+1]+.
실시예 84 B N-하이드록시-4-(2-옥소-2-(4-((((12,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00457
LC-MS m/z calcd for C24H29N3O3, 407.2; found 408.2 [M+1]+.
실시예 85 N-하이드록시-4-((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)설폰일)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00458
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-85를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.43 (bs, 1H), 9.21 (bs, 1H), 8.71 (bs, 2H), 7.96 (d, 2H, J=8 Hz),7.80 (d, 2H, J=8 Hz), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.02-2.87 (m, 3H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.42-1.36 (m, 1H), 1.31-1.19 (m, 3H). LC-MS m/z calcd for C22H27N3O4S, 429.5; found 430.5 [M+1]+. HPLC 순도 98.5%.
실시예 86 N-하이드록시-4-((N-(2-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)설파모일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00459
화합물을 실시예 48에 대한 절차에 따라 I-86을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.22 (bs, 1H), 9.33 (bs, 1H), 9.02 (bs, 3H), 7.75 (d, 2H, J=8 Hz), 7.43 (d, 2H, J=8 Hz), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.56-3.49 (m, 2H), 3.46-3.25 (m, 2H), 3.21-3.09 (m, 3H), 3.06-2.88 (m, 4H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 3H), 1.51-1.35 (m, 3H), 1.32-1.25 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C25H34N4O4S, 486.6; found 487.6 [M+H]+. HPLC 순도 99.8%.
실시예 87 4-(N-(2-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)설파모일)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00460
화합물을 실시예 48에 대한 절차에 따라 I-87을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.42 (bs, 1H), 9.25 (bs, 2H), 8.89 (bs, 2H), 8.08 (bs, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.87 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 2H), 3.56-3.48 (m, 3H), 3.22-3.08 (m, 5H), 3.06-2.89 (m, 5H), 1.96-1.81 (m, 3H), 1.48-1.36 (m, 2H), 1.32-1.27 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C24H31FN4O4S, 490.2; found 491.5 [M+H]+. HPLC 순도 99.7%.
실시예 88 N-하이드록시-4-(2-((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)설폰일)에틸)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00461
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-88을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.14 (bs, 1H), 8.95 (bs, 1H), 8.75 (bs, 2H),7.66 (d, 2H, J=8Hz), 7.36 (d, 2H, J=8Hz), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 3H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 3H), 3.06-2.94 (m, 5H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 3H), 1.48-1.40 (m, 1H), 1.32-1.18 (m, 3H). LC-MS m/z calcd for C24H31N3O4S, 457.2; found 458.3 [M+H]+. HPLC 순도 99.1%.
실시예 89 N-하이드록시-N4-(2-((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)테레프탈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00462
화합물을 실시예 48에 대한 절차에 따라 I-89를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.32 (bs, 1H), 9.06 (bs, 2H), 8.86 (bs, 1H), 8.81 (bs, 2H), 7.90 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.84 (d, 2H, J=8 Hz),7.32-7.28 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 3.70-3.58 (m, 3H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.08-2.93 (m, 5H), 2.02-1.84 (m, 4H), 1.49-1.38 (m, 3H), 1.34-1.28 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C25H32N4O3, 436.3; found 437.5 [M+H]+. HPLC 순도 99.7%.
실시예 90 N1-(2-(4-(((2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-N4-하이드록시테레프탈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00463
화합물을 실시예 48에 대한 절차에 따라 I-90을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.32 (bs, 1H), 9.10 (bs, 2H), 8.95 (bs, 1H), 8.81 (bs, 2H), 7.90 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.4 Hz),7.40-7.32 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.29-7.45 (m, 1H), 3.67-3.51 (m, 4H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.07-2.94 (m, 5H), 2.00-1.82 (m, 4H), 1.48-1.32 (m, 4H). LC-MS m/z calcd for C25H30F2N4O3, 472.2; found 473.5 [M+H]+. HPLC 순도 99.4%.
실시예 91 N-하이드록시-4-((4-(2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)아세틸)피페라진-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00464
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-91을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.27 (bs, 1H), 9.29 (bs, 2H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.14 (d, 2H, J=6.8Hz,), 4.30-4.20 (m, 5H), 3.81-3.72 (m, 4H), 3.50-3.32 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.47-1.28 (m, 1H), 1.74-1.51 (m, 1H), 1.27-1.21 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C23H28N4O3, 408.2; found 409.3 [M+H]+. HPLC 순도 98.7%.
실시예 92 N-하이드록시-4-(3-옥소-3-(4-(2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)아세틸)피페라진-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00465
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-92를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.10 (s, 1H), 9.21 (bs, 2H), 8.96 (bs, 1H), 7.64 (d, 2H, J= 8.4Hz), 7.35-7.26 (m, 4H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 4.28-4.20 (m, 2H), 3.54-3.35 (m, 8H), 2.88-2.81 (m, 3H), 2.70-2.62 (m, 2H), 1.50-1.44 (m, 1H), 1.30-1.21 (m, 2H). LC-MS m/z calcd for C25H30N4O4, 450.1; found 451.2 [M+H]+. HPLC 순도 92.7%.
실시예 93 N-하이드록시-4-(3-(1-(2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)아세틸)피페리딘-4-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00466
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-93을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.09 (s, 1H), 9.11 (bs, 2H), 8.91 (bs, 1H), 7.65 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.29-7.13 (m, 7H), 4.33-4.13 (m, 3H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.31-2.84 (m, 2H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 3H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.58-1.44 (m, 4H), 1.26-1.16 (m, 3H), 1.06-0.98 (m, 1H), 0.90-0.82 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C26H33N3O3, 435.2; found 436.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.9%.
실시예 94 N-하이드록시-4-(3-(2-옥소-4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-4-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00467
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-94를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C25H31N3O3, 421.5; found 422.5 [M+H]+.
실시예 95 N-하이드록시-4-(2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)에톡시)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00468
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-95를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.06 (bs, 1H), 9.20 (bs, 2H), 7.73 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.12 (d, 2H, J=9.2Hz), 6.99 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 1.49-1.43 (m, 1H), 1.34-1.26 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C18H20N2O3, 312.1; found 313.1 [M+H]+. HPLC 순도 99.6%.
실시예 96 6-(2-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에톡시)-N-하이드록시니코틴아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00469
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-96을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.01 (bs, 1H), 9.17 (bs, 1H), 8.94 (bs, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.77 (dd, J=9.2, 2.8Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.13 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.46 (d, J= 9.6Hz, 1H), 4.25-4.35 (m, 2H), 3.72-3.59 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.28-3.14 (m, 1H), 3.08-2.90 (m, 5H), 2.04-1.85 (m, 3H), 1.48-1.24 (m, 4H). LC-MS m/z calcd for C23H29FN4O3, 428.2; found 429.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.6%.
실시예 97 N-하이드록시-6-(2-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에톡시)니코틴아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00470
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-97을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.02 (bs, 1H),9.26(bs,1H), 9.03(bs,2H), 8.30 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 7.30(t,J=7.2Hz, 2H), 7.24-7.16(m,3H), 6.46 (d,J=10Hz, 1H), 4.35-4.28 (m,2H), 3.80-3.62 (m,3H), 3.43-3.37(m,3H), 3.24-3.12 (m, 1H), 3.08-2.91(m, 4H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.52-1.35 (m, 3H), 1.33-1.25 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C23H30N4O3, 410.2; found 411.2 [M+H]+. HPLC 순도=98.2%.
실시예 98 6-(2-(4-(((2-(4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에톡시)-N-하이드록시니코틴아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00471
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-98을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.02(bs, 1H), 9.14 (bs, 1H), 8.93(bs, 3H), 8.30(s, 1H), 7.82-7.75 (m,1H),7.70-7.64(m, 2H), 7.58(d,J=8.4Hz, 2H), 7.32-7.24(m, 4H), 6.46 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.34-4.28(m,2H), 3.71-3.65(m,3H), 3.26-3.24(m,1H), 3.08-2.96 (m, 3H), 2.57-2.54(m,3H), 2.02-1.93(m, 3H), 1.52-1.39 (m, 4H). LC-MS m/z calcd for C29H33FN4O3, 504.2; found 505.2[M+H]+. HPLC 순도 98.2%.
실시예 99 N-하이드록시-4-(2-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에톡시)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00472
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-99를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.0 (bs, 1H), 9.5 (bs, 1H), 8.9 (bs, 2H), 7.75 (d, 2H, J=8 Hz), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.23-7.15 (m,3H), 7.03 (d, 2H, J= 8 Hz), 4.41-4.35 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 5H), 2.00-1.91 (m,3H), 1.51-1.41 (m,3H), 1.32-1.25 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C24H31N3O3, 409.2; found 410.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.1%.
실시예 100 N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00473
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-100을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.04 (s, 1H), 9.12 (bs, 1H), 8.87 (bs, 1H), 7.72 (d, 2H,J=8.4Hz), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.96 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 3H), 2.14-2.09 (m. 2H), 1.98-1.93 (m, 3H), 1.48-1.32 (m, 3H), 1.32-1.28 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C25H33N3O3, 423.2; found 424.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.2%.
실시예 101 N-하이드록시-4-(3-((2-페닐사이클로프로필)아미노)프로폭시)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00474
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-101을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.03 (s, 1H), 8.92 (bs, 3H), 7.72 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.28-3.21 (bs, 2H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 1H), 1.33-1.26 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C19H22N2O3, 326.3; found 327.3 [M+H]+. HPLC 순도 99.7%.
실시예 102 2-((2-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00475
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-102를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ11.07(bs,1H),9.36(bs,1H), 9.14(bs, 2H), 8.66(s, 2H), 7.87(bs,1H), 7.26-7.19(m,2H), 7.15-7.08(m,2H), 3.72-3.58(m,4H),3.38-3.12(m, 3H), 3.08-2.88(m, 5H), 2.00-1.82 (m, 3H) 1.52-1.38(m,3H), 1.33-1.20 (m,1H). LC-MS m/z calcd for C22H29N6O2,428.2; found 429.3 [M+H]+. HPLC 순도 99.8%.
실시예 103 5-(2-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세틸)-N-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00476
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-103을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.16 (bs, 1H), 9.22 (bs, 2H), 9.06 (bs, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H) 4.59-4.48 (m, 2H), 4.43-4.29 (m, 2H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 1H); LC-MS m/z calcd forC19H20FN3O3S, 389.1; found 390.1 [M+H]+. HPLC 순도 99.3%.
실시예 103A 5-(2-(((1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세틸)-N-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00477
LC-MS m/z calcd forC19H20FN3O3S, 389.1; found 390.1 [M+H]+
실시예 103B 5-(2-(((1S,2R)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세틸)-N-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00478
LC-MS m/z calcd for C19H20FN3O3S, 389.1; found 390.1 [M+H]+
실시예 104 2-(2-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세틸)-N-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00479
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-104를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.16 (bs, 1H), 9.22 (bs, 2H), 8.96 (bs, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.28-7.15 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 2H), 4.66-4.64 (m, 2H), 4.35-4.31 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 2H), 2.96-2.91(m, 1H), 2.89-2.80 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 1H), 1.29-1.25 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C21H22FN3O3, 383.2; found 384.1 [M+H]+. HPLC 순도 99.5%.
실시예 104A 2-(2-(((1S,2R)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세틸)-N-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00480
LC-MS m/z calcd for C21H22FN3O3, 383.2; found 384.1 [M+H]+.
실시예 104B 2-(2-(((1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세틸)-N-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00481
LC-MS m/z calcd for C21H22FN3O3, 383.2; found 384.1 [M+H]+.
실시예 105 5-(4-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)부타노일)-N-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00482
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-105를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.08 (bs, 1H), 9.04 (bs, 1H), 8.84 (bs, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.28-7.16 (m, 2H), 7.11 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H),3.80-3.66 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.60-2.51(m, 2H), 2.42-2.34 (m,1H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.40 (q, 1H), 1.25 (q, 1H). LC-MS m/z calcd for C21H24FN3O3S, 417.2; found 418.4 [M+H]+; HPLC 순도 99.5%.
실시예 106 5-(4-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)부타노일)-N-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00483
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-106을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.04 (bs, 1H), 9.05 (bs, 2H), 8.84 (bs, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 4H), 2.97-2.86 (m, 4H), 2.77-2.75 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 6H), 1.48-1.28 (m, 4H). LC-MS m/z calcd for C27H35FN4O3S, 514.2; found 515.3 [M+H]+. HPLC 순도 99.2%.
실시예 107 2-(4-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)부타노일)-N-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00484
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-107을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.13 (bs, 1H), 8.86 (bs, 2H), 8.92 (bs, 2H), 7.59-7.48 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 3H), 7.14-7.06 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.63 (d, J=10Hz, 2H), 3.69-3.53 (m, 2H), 3.14- 3.05 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 1H), 1.32-1.24 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C23H26FN3O3, 411.2; found 412.2[M+H]+. HPLC 순도 99.7%.
실시예 108 2-(4-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)부타노일)-N-하이드록시아이소인돌린-5-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00485
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-108을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.19 (bs, 1H), 8.79 (bs, 2H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H),4.81 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.16-3.10 (m, 2H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.43-2.36 (m,3H), 1.94-1.88 (m,2H), 1.44-1.40 (m, 1H), 1.33-1.27 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C22H24FN3O3, 397.2; found 398.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.2%.
실시예 109 N-하이드록시-2-(4-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)부타노일)아이소인돌린-5-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00486
화합물을 실시예 48에 대한 절차에 따라 I-109을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.20 (bs, 1H), 9.14 (bs, 2H), 8.88 (bs, 3H), 7.68 (d, 1H, J=8 Hz), 7.43-7.38 (m, 1H),7.32-7.28 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 3H), 4.84 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.34-3.15 (m, 1H), 3.10-2.88 (m, 8H), 2.01-1.71 (m, 6H), 1.50-1.27 (m, 4H). LC-MS m/z calcd for C28H36N4O3, 476.3; found 477.6 [M+H]+. HPLC 순도 99.6%.
실시예 110 N-하이드록시-2-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)티아졸-4-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00487
화합물을 실시예 48에 대한 절차에 따라 I-110을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.32 (bs, 1H), 9.46 (bs, 1H), 9.09 (bs, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H),7.23-7.13 (m, 3H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.30-2.83 (m, 9H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 2H), 2.06-1.71 (m, 3H), 1.50-1.35 (m, 3H), 1.30-1.25 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C22H30N4O2S, 414.2; found 415.5 [M+H]+. HPLC 순도 99.5%.
실시예 111 2-(3-(4-(((2-(4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)-N-하이드록시티아졸-4-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00488
화합물을 실시예 48에 대한 절차에 따라 I-111을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.98 (bs, 1H), 9.13 (bs, 2H), 8.24 (bs, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.58 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.30-7.25 (m, 4H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 3H), 3.10-3.06 (m, 6H), 2.98-2.86 (m, 3H), 2.18-2.09 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.50-1.44 (m, 1H), 1.42-1.36 (m, 2H). LC-MS m/z calcd for C28H33FN4O2S, 508.2; found 509.6 [M+H]+. HPLC 순도 99.6%.
실시예 112 N-하이드록시-2-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)티아졸-5-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00489
화합물을 실시예 48에 대한 절차에 따라 I-112를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.32 (bs, 1H), 9.45 (bs, 1H), 9.09 (bs, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 3H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.31-3.10 (m, 3H), 3.09-3.02 (m, 3H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 3H), 1.32-1.27 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C22H30N4O2S, 415.2; found 416.5 [M+H]+. HPLC 순도 99.3%.
실시예 113 N-하이드록시-2-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)옥사졸-4-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00490
화합물을 실시예 48에 대한 절차에 따라 I-113을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.92 (bs, 1H), 9.49 (bs, 1H), 9.09 (bs, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.32-7.14 (m, 5H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.32-3.12 (m, 3H), 3.08-2.81 (m, 6H), 2.15-1.73 (m, 6H), 1.50-1.37 (m, 3H), 1.30-1.23 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C22H30N4O3, 398.2; found 399.5 [M+H]+. HPLC 순도 99.6%.
실시예 114 (E)-N-하이드록시-4-(3-옥소-3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00491
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-114를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.24 (bs, 1H), 9.02 (bs, 1H), 8.76 (bs, 2H), 7.79-7.72 (m, 4H), 7.47 (d, 1H, J=15Hz), 7.33 (d, 1H, J=15Hz), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 3H), 4.47-4.42 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 3.11-2.97 (m, 4H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 1H), 1.33-1.27 (m, 1H), 1.19-1.09 (m, 2H). LC-MS m/z calcd for C25H29N3O3, 419.2; found 420.2 [M+1]+. HPLC 순도 99.8%.
실시예 114A N-하이드록시-4-((E)-3-옥소-3-(4-((((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00492
LC-MS m/z calcd for C25H29N3O3, 419.2; found 420.2 [M+1]+.
실시예 114B N-하이드록시-4-((E)-3-옥소-3-(4-((((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00493
LC-MS m/z calcd for C25H29N3O3, 419.2; found 420.2 [M+1]+.
실시예 115 4-((E)-3-(4-((((1S,2R)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00494
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-115를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C25H28FN3O3, 437.5; found 438.5 [M+1]+.
실시예 115A 4-((E)-3-(4-((((1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00495
LC-MS m/z calcd for C25H28FN3O3, 437.5; found 438.5 [M+1]+.
실시예 116 (E)-4-(3-(4-(((2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00496
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-116을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.24 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.84-8.72 (bs, 2H), 7.76 (m, 4H), 7.48 (d, J =16.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J =16.0Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 4H), 4.4-4.3 (dd, 2H), 3.15-2.98 (m, 4H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.04-1.9 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.40-1.30 (q, J =6.8Hz,1H), 1.25-1.08 (m, 2H). LC-MS m/z calcd for C30H34N4O4, 514.2; found 515.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.8%.
실시예 117 (E)-N-하이드록시-4-(3-옥소-3-(4-(((2-(4-(피리미딘-5-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00497
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-117을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.24 (bs, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.92-8.72 (bs, 2H), 7.83-7.73 (m, 4H), 7.69 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J=16Hz, 1H), 4.55-4.26 (m, 2H), 3.18-3.00 (m, 4H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H),1.42-1.34 (m, 1H), 1.25-1.08 (m, 2H). LC-MS m/z calcd for C29H31N5O3, 497.2; found 498.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.6%.
실시예 118 (E)-4-(3-(3-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00498
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-118을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.25 (bs, 1H), 9.03 (bs, 1H), 8.91 (bs, 2H), 7.81-7.61 (m, 4H), 7.45 (d, J =16Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H),6.74 (d, J =15Hz, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 3H), 3.10-2.93 (m, 2H), 1.44-1.40 (m,1H), 1.33-1.25 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C23H24FN3O3, 409.2; found 410.1[M+H]+. HPLC 순도 98.5%.
실시예 119 (E)-N-하이드록시-4-(3-(3-(((2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00499
화합물을 실시예 2에 대한 절차에 따라 I-119를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.24 (bs, 1H), 9.01 (bs, 1H), 8.91 (bs, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56-7.70 (m, 4H), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.15 (d, 2H, J=8 Hz), 6.74 (d, 1H, J=14 Hz), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.83 (m, 3H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.01-2.94 (m,2H), 2.47-2.35 (m,3H), 1.46-1.40 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C27H29N5O3, 471.23; found 472.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.8%.
실시예 120 (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐)아크릴아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00500
단계 1: (E)-3-(4-(((tert-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐)아크릴산(XC)
Figure 112018104215118-pct00501
메탄올 및 물 혼합물(20mL, 4:1) 속 (E)-메틸 3-(4-(((테트라-부톡시카본일)(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐)아크릴산염(I-2, 0.38g, 0.89mmol)의 교반된 용액에 실온에서 수산화 나트륨(0.11g, 2.68mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 증발시키고 에틸아세테이트로 세척하였다. 반응 혼합물을 2N HCl로 산성화시키고 다이클로로메테인으로 추출하고 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻어 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(XC, 0.31g, 86.2%). LC-MS m/z calcd for C24H26FNO4, 411.2; found 311.2 [M-Boc]+.
단계 2: (E)-tert-부틸 4-(3-((2-아미노페닐)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤질(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)카밤산염(XCI)
Figure 112018104215118-pct00502
무수 다이클로로메테인(8mL) 속 (E)-3-(4-(((tert-부톡시카본일)-(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐)아크릴산(XC, 0.28g, 0.68mmol)의 교반된 용액에 0℃로 냉각된 벤젠-1,2-다이아민(0.22g, 2.04mmol), 트라이에틸아민(0.28mL, 2.04mmol)을 첨가하고 T3P(0.50mL, 1.70mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 얼음물로 급랭시키고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 화합물을 수득하고 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 황색 반고체로 수득하였다.(XCI, 0.26g, 68%). LC-MS m/z calcd for C30H32FN3O3, 501.2; found 502.3 [M+H]+.
단계 3: (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(4-(((2-(4플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐)아크릴아마이드-실시예 120
Figure 112018104215118-pct00503
무수 다이클로로메테인(10mL) 속 (E)-테트라-부틸 4(3-((2-아미노페닐)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤질(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)카밤산염(XCI, 0.26g, 0.52mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 트라이플루오로 아세트산(0.63mL, 8.30mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 용매를 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻은 후 이를 물:ACN 속 0.1% TFA를 갖는 Chemsil C18(250mm x 4.6mm x 5mic) 컬럼을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다(실시 예 120: 0.204g, 96%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.43 (bs, 1H), 9.34 (bs, 2H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.19-7.06 (m, 4H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.62-6.56 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 1.49-1.39 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 1H). LC-MS calcd for C25H24FN3O, 401.2; found 402.4 [M+H]+. HPLC 순도 94.8%.
실시예 121 N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)페닐)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00504
화합물을 실시예 120에 대한 절차에 따라 I-121을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.79 (bs, 1H), 9.59 (bs, 1H), 9.13 (bs, 2H), 7.94 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.36 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.08-2.82 (m, 7H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.06-1.87 (m, 6H), 1.50-1.38 (m, 3H), 1.30-1.20 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C31H38N4O, 482.3; found 483.3 [M+H]+. HPLC 순도 92.6%.
실시예 122 N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00505
화합물을 실시예 120에 대한 절차에 따라 I-122를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.73 (bs, 1H), 9.60 (bs, 1H), 9.14 (bs, 2H), 7.94 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.36 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.24-7.17 (m, 3H), 7.16-7.08 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.75-6.68 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 4H), 2.95-2.82 (m, 3H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.06-1.87 (m, 5H), 1.50-1.38 (m, 3H), 1.30-1.20 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C31H37FN4O, 500.6; found 501.2 [M+H]+. HPLC 순도 92.6%.
실시예 123 N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00506
화합물을 실시예 120에 대한 절차에 따라 I-123을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.64 (s, 1H), 9.30 (bs, 1H), 8.92 (bs, 1H), 7.93 (d, 2H J=8 Hz), 7.36 (d, 2H,J=8 Hz), 7.15 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.08 (d, 2H,J= 8 Hz), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 2H), 6.65-6.60 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.54-3.50 (m, 3H), 3.08-3.00 (m, 4H), 2.94-2.82 (m, 3H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 5H), 1.42-1.36 (m, 3H). LC-MS m/z calcd for C32H40N4O2, 512.3; found 513.3 [M+H]+. HPLC 순도 97.2%.
실시예 124 N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00507
화합물을 실시예 120에 대한 절차에 따라 I-124를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.71 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 9.01 (bs, 2H), 7.94(d, 2H, J=7.6Hz), 7.37(d, 2H, J =7.6Hz), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.18(d, 1H, J =7.6Hz), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.86(d, 2H, J =7.6Hz), 6.72-6.67 (m, 1H),3.56-3.51 (m, 2H), 3.29-2.82 (m, 8H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.14-1.72 (m, 6H), 1.49-1.31 (m, 3H). LC-MS m/z calcdfor C31H36F2N4O, 518.3, found 519.6 [M+H]+.HPLC 순도 99.6%.
실시예 125 N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(4-피페리딘-1-카본일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00508
화합물을 실시예 120에 대한 절차에 따라 I-125를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.70 (bs, 1H), 8.96 (bs, 1H), 8.90 (bs, 1H), 7.95 (bs, 1H), 7.94(d, 2H, J =8.4Hz), 7.37(d, 2H, J =7.6Hz), 7.29 (d, 2H, J =8Hz), 7.23(d, 2H, J =8Hz), 7.17 (d, 1H, J =7.6Hz), 7.01 (t, 1H, J =7.6Hz), 6.85 (d, 1H, J =8Hz), 6.73-6.65 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 5H), 3.30-3.17 (m, 3H), 3.09-3.00 (m, 5H), 2.95-2.84 (m, 2H),2.77-2.67 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 5H), 1.55-1.32 (m, 9H). LC-MS m/z calcdfor C37H47N5O2, 593.4, found 594.4 [M+H]+. HPLC 순도 99.9%.
실시예 126 N-(2-아미노페닐)-4-(3-(3-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00509
단계-1: N-(2-아미노페닐)-4-(3-하이드록시프로필)벤즈아마이드-XCIII
Figure 112018104215118-pct00510
무수 다이클로로메테인(15mL) 속 4-(3-하이드록시프로필)벤조산(XCII, 0.7g, 3.89mmol)의 교반된 용액에 벤젠-1,2-다이아민(1.26g, 11.66mmol), 트라이에틸아민(1.64mL, 11.66mmol)을 첨가하고 0℃로 냉각시킨 후, T3P(1.48mL, 4.66mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 얼음물로 급랭시키고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 화합물을 수득하고 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 점착성 오일로서 수득하였다.(XCIII, 0.6g, 57%). LC-MS m/z calcd for C16H18N2O2, 270.1; found 271.0 [M+H]+.
단계-2: tert-부틸(2-(4-(3-하이드록시프로필)벤즈아미도)페닐)카밤산염-XCIV
Figure 112018104215118-pct00511
테트라하이드로푸란-물 혼합물(1:1, 10mL) 속 N-(2-아미노페닐)-4-(3-하이드 록시프로필)벤즈아마이드(XCIII, 0.3g, 0.90mmol)의 교반된 용액에 중탄산 나트륨(0.227g , 2.71mmol) 및 Boc 무수물(0.23mL, 1.08mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물로서 수득하였다(XCIV, 0.25g, 61%). LC-MS m/z calcd for C21H26N2O4, 370.1; found 371.0 [M+H]+.
단계-3: N-(2-아미노페닐)-4-(3-브로모프로필)벤즈아마이드-XCV
Figure 112018104215118-pct00512
다이클로로메테인(5mL) 속 tert-부틸 (2-(4-(3-하이드록시프로필)벤즈아미도)페닐)카밤산염(XCIV, 0.3g, 0.90mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 트라이페닐포스핀(0.31g, 0.95mmol) 및 테트라브로모메테인(0.41g, 1.09mmol)을 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 다이클로로메테인으로 희석하고, 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 두꺼운 오일로서 수득하였다(XCV, 0.17g, 70%). LC-MS m/z calcd for C16H17BrN2O, 332.0; found 333.1 [M+H]+.
단계-4: tert-부틸 (2-(4-(3-브로모프로필)벤즈아미도)페닐)카밤산염-XCVI
Figure 112018104215118-pct00513
테트라하이드로푸란-물 혼합물(1:1, 10mL) 속 N-(2-아미노페닐)-4-(3-브로 모프로필)벤즈아마이드(XCV, 0.22g, 0.66mmol)의 교반된 용액에 중탄산 나트륨(0.16g , 1.98mmol) 및 Boc 무수물(0.17mL, 0.79mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 에틸아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 두꺼운 오일로서 수득하였다(XCVI, 0.23g, 82%). LC-MS m/z calcd for C21H25BrN2O3, 432.1; found 433.0 [M+H]+.
단계-5: tert-부틸(2-(4-(3-(3-((2,2,2-트라이플루오로-N-(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)아제티딘-1-일)프로필)벤즈아미도)페닐)카밤산염-XCVII
Figure 112018104215118-pct00514
아세토나이트릴(5mL) 속 N-(아제티딘-3-일메틸)-2,2,2-트라이플루오로-N- (2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아세트아마이드 트라이플루오로아세트산 염(XCVI, 0.18g, 0.54mmol)의 용액에 tert-부틸 (2-(4-(3-브로모프로필)벤즈아미도)페닐)카밤산염(0.28g, 0.65mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.29mL, 1.61mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 메탄올-다이클로로메테인 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 갈색의 점착성 오일로서 수득하였다(XCVII, 0.13g, 36%). LC-MS m/z calcd for C36H40F4N4O4, 668.3; found 669.1 [M+H]+.
단계-6: N-(2-아미노페닐)-4-(3-(3-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염-실시예 126
Figure 112018104215118-pct00515
메탄올(5mL) 속 tert-부틸 (2-(4-(3-(3-((2,2,2-트라이플루오로-N-(2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)아제티딘-1-일)프로필)벤즈아미도)페닐)카밤산염(XCVII, 0.17g, 0.25mmol)의 용액에 탄산 칼륨(0.10g, 0.76mmol)을 실온에서 16시간 동안 첨가하였다. 반응 완료 후, 반응물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메테인으로 희석시키고 0℃로 냉각시켰다. TFA(0.46mL)를 거기에 첨가하고 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 물:ACN 속 0.1% TFA를 갖는 Chemsil C18(250mm x 4.6mm x 5mic) 컬럼을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 무색 고체로서 수득하였다(실시예 126, 0.04g, 37%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.87 (bs, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.01 (bs, 2H), 7.93 (d, 2H, J=8 Hz), 7.34 (s, 2H, J=7.6 Hz), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 3H), 6.99 (t, 1H,J=7.6 Hz), 6.81 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.65 (t, 1H, J=7.6 Hz),4.18 (m, 1H), 4.12-3.95 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.42-3.28 (m, 2H), 3.20-3.02 (m, 4H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.72-2.62 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.42-1.35 (m, 1H), 1.32-1.24 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C29H33FN4O, 472.3; found 473.3 [M+H]+. HPLC 순도 99.8%.
실시예 127 N-(2-아미노페닐)-4-(3-(6-((2-페닐사이클로프로필)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00516
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-127을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.48 (bs, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.55 (bs, 2H), 7.93 (d, 2H,J=7.6 Hz), 7.40-7.28 (m, 4H), 7.25-7.14 (m, 4H), 7.00 (t, 1H,J=7.6 Hz), 6.85 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.68 (t, 1H, J=7.2 Hz), 4.38-4.4.26 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.38-3.15 (m, 4H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.24-2.04 (m, 3H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.45-1.32 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C31H36N4O, 480.3; found 481.3 [M+H]+. HPLC 순도 99.6%.
실시예 128 N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00517
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-128을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.73 (bs, 1H), 9.22 (bs, 1H), 8.34 (bs, 2H), 7.94 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.37 (d, 2H, J=8 Hz),7.29 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J=7.6 Hz),7.03 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.88 (d, 1H, J=8 Hz), 6.73 (t, 1H, J=7.2 Hz), 4.42-4.35 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 4H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 5H), 1.46-1.40 (m, 9H), 1.21-1.06 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C31H42N6O, 514.3; found 515.3 [M+H]+. HPLC 순도 98.8%.
실시예 129 N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00518
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-129를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.70 (bs, 1H), 9.54 (bs, 1H), 9.09 (bs, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J=8 Hz), 7.73 (d, 2H, J=8 Hz),7.65 (s, 1H), 7.47 (t, 2H, J=8 Hz),7.36 (d, 2H, J=8 Hz),7.28 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.18 (d, 1H, J=8 Hz), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J=8 Hz), 6.71-6.66 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 4H), 2.95-2.84 (m, 3H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 5H), 1.50-1.41 (m, 3H), 1.25-1.19 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C34H40N6O, 548.3; found 549.3 [M+H]+. HPLC 순도 99%.
실시예 130 N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(2-메틸티아졸-5-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00519
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-130을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C29H37N5OS, 503.7; found 504.7 [M+H]+.
실시예 131 N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00520
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-131을 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C30H37N5O, 483.6; found 484.6 [M+H]+.
실시예 132 N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-4-(3-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00521
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-122를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.53 (s, 1H), 9.42 (bs, 1H), 9.04 (bs, 2H), 7.95 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.34 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 3H), 6.55-6.51 (m, 1H), 6.37-6.32 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 3H), 2.95-2.81 (m, 3H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.06-1.85 (m, 5H), 1.46-1.36 (m, 3H), 1.29-1.24 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C31H36F2N4O, 518.3; found 519.2 [M+H]+. HPLC 순도 98.6%.
실시예 133 N-(2-아미노페닐)-4-(3-옥소-3-(4-((2-페닐사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00522
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-133을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.69 (s, 1H), 8.99 (bs, 2H), 7.88 (d, 2H, J=8 Hz), 7.36 (d, 2H, J=8 Hz), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 4H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 4H). LC-MS m/z calcd for C30H34N4O2 482.3, found 483.2 [M+H]+. HPLC 순도 94.3%.
실시예 134 N-(2-아미노페닐)-4-(3-옥소-3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00523
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-134를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.70 (bs, 1H), 8.80 (bs, 2H), 7.88 (d, 2H, J=8Hz), 7.36 (d, 2H,J=8Hz), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.22-7.12 (m, 4H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.02-2.82 (m, 3H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.45-1.42 (m, 1H), 1.33-1.20 (m, 2H), 1.07-0.98 (m, 2H). LC-MS m/z calcd for C31H36N4O2, 496.3; found 497.4 [M+H]+. HPLC 순도 96.2%.
실시예 135 N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00524
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-135를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.75 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (d, 2H, J=7.6 Hz),7.42 (s, 1H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.04 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.90 (t, 1H,J=8.0 Hz), 6.76 (t, 1H, J=7.6 Hz),4.22 (s, 2H), 4.06-4.00 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.42-1.38 (m, 1H), 1.33-1.28 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C29H29F2N5O, 501.2; found 502.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.5%.
실시예 136 N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00525
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-136을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.73 (bs, 1H), 9.00 (bs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.39 (s, 1H),7.31 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.09 (d, 2H, J=7.6 Hz),7.03 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.88 (d, 1H, J=8 Hz),6.74 (t, 1H, J=7.2 Hz), 4.23-4.18 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 2H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 1H), 1.30-1.21 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C29H31N5O, 465.3; found 466.3 [M+H]+. HPLC 순도 99.8%.
실시예 137 N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00526
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-137을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.71 (bs, 1H), 9.47 (bs, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.32 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.11 (d, 2H, J=7.6 Hz),7.02 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.86 (d, 1H, J=8 Hz),6.71 (t, 1H, J=7.2 Hz), 4.23-4.18 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 2H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 1H), 1.30-1.21 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C28H30N6O, 466.2; found 467.3 [M+H]+. HPLC 순도 98.7%.
실시예 138 N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00527
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-138을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.69 (bs, 1H), 9.09 (bs, 1H), 9.05 (bs, 1H), 7.91 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.20 (t, 2H, J=7.6 Hz),7.12 (d, 2H, J=7.6 Hz),7.01 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.86 (d, 1H, J=8 Hz), 6.70 (t, 1H, J=7.2 Hz), 4.42-4.17 (m, 2H), 4.10 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C29H31N5O, 465.3; found 466.3 [M+H]+. HPLC 순도 99%.
실시예 139 N-(2-아미노페닐)-4-(2-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00528
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-139를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.64 (bs, 1H), 9.36 (bs, 1H), 8.89 (bs, 2H), 7.96 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.40 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.23 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.21-7.12 (m, 3H), 6.98 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.80 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.62 (d, 1H, J=8.0 Hz), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 3H), 3.10-3.02 (m, 4H), 3.01-2.92 (m, 3H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 3H), 1.34-1.28 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C30H36N4O, 468.6; found 469.6 [M+H]+. HPLC 순도 99%.
실시예 140 N-(2-아미노페닐)-4-((4-((((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00529
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-140을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.75 (s, 1H), 9.64 (bs, 1H), 8.94 (bs, 2H), 8.25 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.62 (d, 2H, J=8 Hz), 7.29 (t, 2H, J=7.2 Hz), 7.25-7.10 (m, 3H), 6.97 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.81 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.72 (t, 1H, J=6.8 Hz), 4.29 (s, 2H), 3.46-3.34 (m, 2H), 3.26-3.10 (m, 1H), 3.06-2.86 (m, 5H), 2.02-1.78 (m, 3H), 1.52-1.34 (m, 3H), 1.32-1.24 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C29H34N4O, 454.2; found 455.2 [M+H]+. HPLC 순도 96.5%.
실시예 141 N-(2-아미노페닐)-4-((4-(((2-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00530
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-141을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.86 (bs, 2H), 9.09 (bs, 2H), 8.08-8.60 (m, 3H), 7.79 (dd, J=9.2, 2Hz, 1H), 7.62 (d, J =8.0Hz, 2H), 7.49 (d, J =8.0Hz, 2H), 7.22-7.19 (m, 3H), 7.04 (t, J =7.6Hz, 1H), 6.89 (d, J =8.0Hz, 1H), 6.74 (d, J =7.2Hz, 1H), 6.46 (d, J =9.2Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.28-3.10 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 5H), 2.02-1.82 (m, 3H), 1.51-1.37 (m, 3H), 1.34-1.27 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C35H39N5O2, 561.3; found 560.6[M-H]+. HPLC 순도 99.9%.
실시예 142 N-(2-아미노페닐)-4-((4-(((2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00531
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-142를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.77 (bs, 1H), 8.89 (bs, 1H), 8.08 (bs, 2H), 8.08 (bs, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, J =7.6Hz, 2H), 7.47 (d, J =8Hz, 2H), 7.17-7.13 (m, 3H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 4.46-4.32 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.25-3.12 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 5H), 1.98-1.84 (m, 3H), 1.46-1.36 (m, 3H), 1.30-1.26 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C35H39N5O2,534.3; found 535.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.8%.
실시예 143 N-(2-아미노페닐)-4-((4-(((2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00532
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-143을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.76 (bs, 1H), 9.69 (bs, 1H), 9.03 (bs, 1H), 8.97 (bs, 1H), 8.07 (d, J =7.2Hz, 2H), 7.61 (d, J =7.2Hz, 2H), 7.34-7.25 (m, 4H), 7.16 (d, J =7.6Hz, 1H), 7.00 (t, J =7.6Hz, 1H), 6.82 (d, J =8Hz, 1H), 6.65 (t, J =7.2Hz, 1H), 4.46-4.32 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 2H),3.26-3.13 (m, 1H), 3.08-2.91 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.00-1.82 (m, 3H), 1.51-1.31 (m, 4H). LC-MS m/z calcd for C35H39N5O2,549.3; found 550.3 [M+H]+. HPLC 순도 99.6%.
실시예 144 N-(2-아미노페닐)-4-((4-(((2-(4-(피리미딘-5-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00533
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-145를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.77 (bs, 1H), 9.66 (bs, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 9.02 (bs, 2H), 8.07 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.76(d, J = 8Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.6Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.65 (t, J = 7.6Hz, 1H), 4.37 (s, 2H),3.46-3.37 (m, 2H),3.27-3.12 (m, 1H), 3.10-2.90 (m, 5H), 2.03-1.82 (m, 3H), 1.56-1.37 (m, 4H). LC-MS m/z calcd for C33H36N6O,532.3; found 533.6 [M+H]+. HPLC 순도 99.9%.
실시예 145 N-(2-아미노페닐)-4-((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00534
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-145를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.65 (bs, 1H), 9.02 (bs, 2H), 7.93 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 4H), 7.23-7.19 (m, 1H),7.18-7.10 (m, 3H),6.98 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.81 (d, 1H, J=8 Hz), 6.63 (t, 1H, J=7.2 Hz), 5.41 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 1.43-1.37 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C27H27N5O, 437.2; found 438.3 [M+H]+. HPLC 순도 98.7%.
실시예 146 N-(2-아미노페닐)-4-((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00535
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-146을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.72 (bs, 1H), 9.44 (bs, 2H), 8.24 (s, 1H),7.97 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.42 (d, 2H, J=8 Hz), 7.31-7.26 (m, 2H),7.23-7.15 (m, 2H),7.11 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.00 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.84 (d, 1H, J=8 Hz), 6.67 (t, 1H, J=7.2 Hz), 5.73 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.99-2.98 (m, 1H), 2.40-2.37 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.30-1.24 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C26H26N6O, 438.2; found 439.5 [M+H]+. HPLC 순도 98.9%.
실시예 147 N-(2-아미노페닐)-4-(2-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00536
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-147을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.73 (s, 1H), 8.793 (bs, 2H), 7.91 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.35 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.23-7.19 (m, 3H), 7.14-7.10 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.76-6.70 (m, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.05-2.92 (m, 4H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 1H), 1.05-0.97 (m, 2H), LC-MS m/z calcd for C30H33FN4O2,500.1; found 501.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.9%.
실시예 148 N-(2-아미노페닐)-4-(2-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)에톡시)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00537
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-148을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.69 (s, 1H), 9.18 (bs, 2H), 7.98 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.21-7.19 (m, 3H), 7.14-7.01 (m, 5H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 3H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 1H), 1.48-1.43 (m, 1H), 1.34-1.29 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C24H24FN3O2, 405.4; found 406.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.7%.
실시예 149 N-(2-아미노페닐)-6-(2-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에톡시)니코틴아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00538
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-149를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.48(s,1H), 9.29(bs,1H), 8.98(bs,2H), 8.49(s,1H), 8.06(d, J=7.6Hz, 1H), 7.25-7.20(m,2H), 7.16-7.07 (m, 3H), 6.98(t, J=7.2Hz, 1H), 6.80(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.61 (t,J=7.2Hz, 1H), 6.51(d,J=9.6Hz, 1H), 4.40-4.30(m,2H), 3.70-3.65(m, 2H), 3.46-3.39(m,2H),3.30-3.25(m,1H),3.05-2.95(m,5H), 2.03-1.95(m,3H), 1.49-1.39(m,3H),1.31-1.26 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C29H34FN5O2, 503.2; found 504.3[M+H]+. HPLC 순도 99.6%.
실시예 150 N-(2-아미노페닐)-2-((2-4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00539
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-150을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.68 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 9.08 (bs, 2H),8.88 (s, 2H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.24-7.10 (m, 5H), 7.03 (t, 1H, J=7.2Hz), 6.88 (d, 1H, J=8Hz), 6.73 (t, 1H, J=7.6Hz), 3.76-3.60 (m, 4H), 3.34-3.21 (m, 3H), 3.05-2.92 (m, 4H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.01-1.92 (m,3H), 1.49-1.40 (m,3H), 1.30-1.24 (m,1H). LC-MS m/z calcd for C28H34FN7O, 503.2; found 504.3[M+H]+. HPLC 순도 99.8%.
실시예 151 N-(2-아미노페닐)-5-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)글리실)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00540
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-151을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): 9.65 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 3H), 6.98 (bs, 1H), 6.80 (bs, 1H), 6.63 (bs, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 1.48 (bs, 1H), 1.28 - 1.26 (m, 1H). LC-MS m/z calcd [M+H]+ 464.1, found 465.0. HPLC 순도 99.0% .
실시예 152 N-(2-아미노페닐)-2-(2-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00541
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-152를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.66 (bs, 1H), 9.26 (bs, 2H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.34-7.32 (d, 1H, J= 8.0Hz), 7.25-7.15 (m, 3H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.71-6.64 (m, 1H), 4.74-4.70 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.76-3.74 (m, 3H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C27H27FN4O2, 458.2; found 459.2 [M+H]+. HPLC purity 99.2 %.
실시예 153 N-(2-아미노페닐)-2-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)옥사졸-4-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00542
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-153을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.36 (bs, 2H), 8.94 (bs, 2H), 8.67 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.23-7.15 (m, 3H),6.98 (t, J=7.6 Hz, 1H,), 6.83 (d, J=8 Hz, 1H,), 6.66 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 3H), 3.07-2.90 (m, 7H), 2.15-2.11 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 3H), 1.49-1.40 (m, 3H), 1.32-1.26 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C28H35N5O2, 473.3; found 474.3 [M+H]+. HPLC 순도 99.8%.
실시예 154 N-(2-아미노페닐)-2-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)티아졸-5-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00543
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-154를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.87 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 9.00 (bs, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.23-7.09 (m, 4H),7.02 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.83 (d, 1H, J=8 Hz), 6.66 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.28-2.88 (m, 9H), 2.46-2.42(m, 1H), 2.18-2.11 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 3H), 1.49-1.39 (m, 3H), 1.32-1.22 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C28H35N5OS, 489.3; found 490.3 [M+H]+. HPLC 순도 99.8%.
실시예 155 N-(2-아미노페닐)-4-((2-((2-4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세트아미도)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00544
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-155를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.70 (s, 1H), 9.30 (bs, 2H), 8.97 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J=8 Hz), 7.39 (d, 2H, J=8 Hz), 7.22-7.18 (m, 3H), 7.13-7.09 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.44 (d, 2H, J=6 Hz), 3.98-3.74 (m, 5H), 2.92 (m, 1H), 1.47-1.45 (m, 1H), 1.30-1.22 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C25H25FN4O2, 432.2; found 433.0 [M+H]+. HPLC 순도 99.8%.
실시예 156 (E)-N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00545
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-156을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.81 (s, 1H), 8.85 (bs, 2H), 8.00 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.85 (d, 2H, J=8 Hz), 7.53 (d, 1H, J=15.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J=15.6 Hz), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.16-7.11 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.75-6.69 (m, 1H), 4.52-4.28 (m, 2H), 3.17-2.92 (m, 4H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.48-2.45 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.47-1.43 (m, 1H), 1.32-1.16 (m, 3H). LC-MS m/z calcd for C31H33FN4O2, 512.6; found 513.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.7%.
실시예 157 (E)-N-(2-아미노페닐)-4-(3-(3-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00546
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-157을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.80 (bs, 1H), 8.95 (bs, 2H), 8.00 (d, J =8Hz, 2H), 7.79 (d, J =8Hz, 2H), 7.50 (d, J =15.6Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 5H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.79 (d, J = 16Hz, 1H), 6.75-6.67 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 2H), 3.03-2.92 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 1H), 1.33-1.27 (m, 1H). LC-MS m/z calcd for C29H29FN4O2, 484.2; found 485.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.6%.
실시예 158 N-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카복사마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00547
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-158을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.75 (s, 1H), 8.82 (bs, 2H), 7.91 (d, 2H, J= 7.6Hz), 7.35 (d, 1H, J= 8.0Hz), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.16-7.08 (m, 3H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 2H), 4.05-3.94 (m, 2H), 3.07-2.91 (m, 3H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.48-2.43 (bs, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 1H), 1.15-1.00 (m, 2H). LC-MS m/z calcd for C30H34FN5O2, 515.2; found 516.3 [M+H]+. HPLC 순도 99.9%.
실시예 159 N-(2-아미노페닐)-4-(3-(2-옥소-4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00548
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-159를 사용하여 합성하였다. LC-MS m/z calcd for C31H36N4O2, 496.6; found 497.6 [M+H]+.
실시예 160 N-(2-아미노페닐)-4-((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)설폰일)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00549
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-160을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.88 (bs, 1H), 8.73 (bs, 2H), 8.19 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.85 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 4H),7.02-6.96 (m, 1H), 6.82-6.77 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H),3.72-3.67 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 4H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.28-2.24 (m, 1H),1.84-1.77 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.43-1.38 (m, 1H), 1.34-1.21 (m, 3H). LC-MS m/z calcd for C28H32N4O3S, 504.2; found 505.3 [M+H]+. HPLC 순도 99.4%.
실시예 161 N-(2-아미노페닐)-4-(((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)설폰일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00550
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-161을 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.83 (bs, 1H), 8.88 (bs, 2H), 7.98 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.52 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 4H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 3H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 3H), 1.46-1.42 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 5H). LC-MS m/z calcd for C29H34N4O3S, 518.2; found 519.2 [M+H]+.
실시예 162 N-(2-아미노페닐)-4-(2-((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)설폰일)에틸)벤즈아마이드 TFA 염
Figure 112018104215118-pct00551
화합물을 실시예 120의 절차에 따라 I-162를 사용하여 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.73 (bs, 1H), 8.85 (bs, 2H), 7.92 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.43 (d, 2H, J=8 Hz), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 4H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.40-2.35 (m, 2H), 3.07-3.00 (m, 4H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.43-2.40 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 3H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 3H). LC-MS m/z calcd for C30H36N4O3S, 532.3; found 533.3 [M+H]+. HPLC 순도 99.4%.
생물학적 방법
LSD1에 대한 TR-FRET 분석(퍼킨 엘머)
LSD1 효소는 집에서 생산하였다. 트랜일사이프로마인(TCP), LSD1 억제제를 Selleckchem으로부터 조달하였다. LSD1 효소, TCP 및 바이오티닐화 펩타이드 기질을 사용 직전에 분석 버퍼에 희석시켰다. 2X 억제제(10㎕, 분석 버퍼에 희석됨) 또는 분석 버퍼, 5 nMenzyme을 96 웰 플레이트에 첨가하고 실온에서 30분 동안 배양하였다. 5μL의 바이오티닐화 히스톤 H3K4me1 펩타이드(4X)를 각각의 웰에 첨가하고 실온(RT)에서 1 시간 동안 배양하였다. 1X LANCE 탐지 버퍼 속 300μM의 트랜실사이프로민을 함유하는 정지 용액을 웰에 넣고 5분 동안 RT에서 배양하였다. 이어서, 1X LANCE 탐지 버퍼에 2nM Eu-Ab와 50nM ULight-스트렙타비딘을 함유하는 탐지 믹스를 준비하고 반응 믹스에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 판독 값은 TR-FRET 모드(337nm에서 여기 및 A-665nm에서 방출, B-620nM)에서 Pherastar 판독기로 측정하였다.
히스톤 탈아세틸화 효소 분석(BPS 바이오사이언스)
히스톤 탈아세틸화 효소 분석은 제조자의 지시에 따라 행하였다. 요약하면, 분석 버퍼, 200uM HDAC 기질(클래스 I HDAC(HDAC 1, 2 및 3) 및 클래스 2b HDAC(HDAC 6 및 10)에 대한 형광성 HDAC 아세틸화 펩타이드 기질) 및 1% BSA를 마스터 믹스로 선택하여 웰당 40ul로서 분취하였다. 화합물(10X)을 분석 버퍼에 희석하고 흑색 96 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. HDAC6 인간 재조합 효소를 얼음 위에서 해동시키고 5㎕(7ng/㎕) 효소를 웰당 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 이어서 현상액을 첨가하고(웰 당 50㎕) 실온에서 10분 동안 배양하였다. 형광을 여기 파장 350-380nm 및 방출 파장 440-480nm에서 측정하였다.
상기한 바와 같이, 화합물을 LSD1, HDAC1, HDAC2 및 HDAC6 효소 억제 활성에 대해 테스트하였다.
항암 활성: 알라마 블루(Alamar Blue) 분석
세포를 96-웰 조직 배양판에 5000 세포/웰로 접종하고 37℃/5% CO2에서 배양 하였다. 16-24시간 후, 신선한 배지를 웰에 첨가하였다. 이어서 화합물을 3배 연속 희석법으로 제조된 10-0.0005uM 범위의 10 농도에서 세포에 첨가하였다(1% DMSO 농도). 세포를 37℃/5% CO2에서 68-72시간 동안 배양하였다. Alamar Blue™ 시약을 첨가하고 1-3시간 동안 37℃/5% CO2에서 배양하였다. 540nm 여기 파장, 590nm 방출 파장에서 형광 판독기로 플레이트를 판독하였다.
전술한 바와 같이, 화합물은 상이한 종양 세포주에서 항암 활성을 테스트하였고, GI50을 측정하였다.
신진대사 안정성
미세소체 현탁액을 100mM 인산 칼륨 버퍼(pH 7.4)에 간 마이크로솜을 첨가하여 0.5mg/mL의 최종 단백질 농도를 제공함으로써 제조하였다. NCE의 원액(DMSO 속 10mM)을 마이크로솜에 첨가하여 1μM의 최종 농도를 제공하였다. NADPH(1mM 최종 농도)로 37℃에서 0.5분, 15분 및 30분 동안 배양을 수행한 후, 아세토나이트릴(급랭 비율 1:1)로 반응을 급랭시켰다. 샘플을 와류시키고 5,000rpm에서 10분 동안 원심 분리하여 단백질을 제거하였다. 상층액을 LC-MS/MS 상에서 분석하였다.
효소, 세포 활성 및 신진대사 안정성이 있는 선택된 목록 화합물
화합물 LSD1
IC 50
uM 		HDAC6 IC 50
uM 		MM1S
EC 50
uM 		신진대사 안정성
HLM/MLM
30분 후 잔존 %
1 0.083 ND ND 21/5
2 0.057 ND 0.023 41/19
3 0.020 ND 0.104 65/<5
4 0.684 ND ND ND
5 0.049 0.373 0.088 86/59
6 0.049 ND 0.034 44/<5
7 0.027 0.174 0.048 70/<5
8 0.040 0.088 0.007 88/52
9 0.101 ND 0.004 65/50
10 0.221 ND 0.009 81/55
11 0.019 ND 0.018 44/14
12 0.778 0.136 0.011 95/85
13 0.044 ND 0.024 57/23
14 0.367 ND 0.008 88/82
15 0.095 0.134 0.012 ND
16 0.089 ND 0.017 47/25
17 0.128 0.398 0.017 69/57
18 0.150 ND 0.003 41/28
19 0.309 ND 0.007 83/71
20 0.100 0.072 0.003 91/69
21 0.115 0.091 0.009 86/51
22 6.4 0.171 0.044 60/38
23 0.778 0.136 0.011 95/85
24 1.160 ND 0.009 71/74
25 0.840 ND 0.011 75/85
26 0.020 ND ND 30/13
27 0.016 >1.00 ND 75/51
28 0.023 0.264 ND 73/35
29 0.178 0.819 ND >95/90
30 0.119 0.202 0.045 16/51
31 0.111 ND ND 39/18
32 0.070 ND 0.017 41/22
33 2.250 > 1.00 ND ND
34 0.031 >1.00 0.094 90/79
35 0.034 0.199 1.429 ND
36 0.011 0.235 ND 63/53
37 0.043 0.141 1.731 86/55
38 0.053 0.169 3.642 87/>95
39 0.034 0.732 2.969 87/>95
40 0.178 0.037 ND ND
41 0.319 0.074 ND ND
42 0.015 0.49 0.19 ND
43 0.005 0.048 0.002 40/56
44 0.013 0.065 0.045 71/55
45 0.465 ND 0.048 ND
46 0.026 0477 0.071 54/47
47 0.006 0.051 0.033 54/66
48 0.029 0.184 0.025 85/<5
49 0.018 ND 0.062 48/34
50 0.029 0.212 0.035 86/80
51 0.006 0.038 0.002 74/91
52 0.004 0.012 0.003 79/56
53 0.022 0.291 0.024 89/82
54 0.023 0.214 0.038 65/72
55 0.022 0.130 0.189 40/36
56 0.002 0.019 0.001 87/75
57 0.021 0.059 0.006 92/75
58 0.025 0.043 0.015 85/91
59 0.032 0.204 0.018 76/75
60 0.021 0.046 0.024 73/72
61 0.012 0.121 0.049 77/66
62 0.043 0.066 0.007 77/66
63 0.031 1.315 0.191 86/69
64 0.059 0.058 0.011 82/77
65 0.038 0.383 0.026 ND
66 0.019 0.100 0.021 79/85
67 0.484 0.272 0.070 ND
68 ND 0.104 ND ND
71 1.1 0.028 ND 73/<5
72 0.730 0.018 0.343 67/<5
73 0.109 0.243 0.540 52/53
74 0.028 0.112 0.253 47/27
75 0.286 0.365 0.246 ND
76 0.084 0.022 0.042 ND
77 0.065 0.071 0.070 ND
78 0.103 0.183 0.060 72/32
79 0.079 0.024 0.039 18/6
80 1.5 0.068 0.331 82/87
81 0.394 0.125 0.022 >95/>95
82 0.094 0.035 0.619 77/72
83 0.090 0.179 0.153 69/82
84 0.057 0.045 0.112 78/40
84A 0.107 0.022 0.026 78/41
84B 0.230 0.025 0.259 75/45
85 0.062 0.575 >10 ND
86 0.018 0.554 0.676 71/58
87 0.025 1.061 9.107 ND
88 ND 0.077 ND ND
89 0.020 0.720 0.311 ND
90 0.021 0.170 0.339 80/93
91 0.332 0.138 0.468 85/79
92 0.273 0.115 1.4 95/91
93 0.072 0.187 1.04 1.040
95 0.033 0.350 0.144 75/55
96 0.022 6.608 >10 93/89
97 0.033 >10 >10 ND
98 0.037 5.96 >10 ND
99 0.004 0.051 0.027 63/76
100 0.023 ND 0.017 63/57
101 0.197 0.152 0.029 59/29
102 0.022 0.075 0.005 >99/>99
103 0.124 0.041 0.045 85/53
103A 0.667 0.022 0.052 87/68
103B 0.154 0.036 0.015 76/73
104 0.206 0.032 0.269 80/77
104A 0.455 0.053 0.183 74/68
104B 1.002 0.045 0.374 74/70
105 0.138 0.018 0.013 77/72
106 0.026 0.035 0.014 74/92
107 0.399 0.085 0.078 83/67
108 0.134 0.195 0.584 >95/85
109 0.024 0.107 1.1 ND
110 0.026 >10 >10 88/95
111 0.022 2.98 3.065 95/91
112 0.022 0.517 0.063 ND
113 0.026 >10 >10 78/76
114 0.051 0.068 0.044 83/56
114A 0.063 0.038 0.014 67/62
114B 0.285 0.033 0.097 73/43
115 0.065 0.053 0.010 75/45
115A 0.225 0.050 0.077 59/90
116 0.069 0.135 0.157 63/50
117 0.046 0.074 0.460 80/82
118 0.037 0.058 0.021 77/76
119 0.019 0.049 0.772 72/49
120 0.596 ND 0.361 27/16
121 0.006 ND 0.003 36/42
122 0.006 ND 0.015 77/72
123 0.007 ND 0.009 82/72
124 0.019 ND 0.014 73/68
125 0.021 ND - 34/49
126 0.032 ND 0.012 79/76
127 0.764 >10 0.126 17/19
128 0.128 > 10 0.070 ND
129 ND > 10 ND ND
132 0.005 >10 0.021 81/80
133 0.040 >10 ND 19/9
134 0.042 >10 0.174 10/10
135 0.145 >10 0.247 2/8
136 0.570 >10 0.174 4/3
137 0.139 >10 0.126 ND
138 0.099 >10 0.065 ND
139 ND >10 ND ND
140 0.002 >10 0.002 85/83
141 0.030 >10 0.194 88/75
142 0.012 >10 0.120 72/52
143 0.037 >10 0.102 37/50
144 0.041 >10 0.152 68/52
145 0.061 >10 0.123 ND
146 0.069 >10 0.106 ND
147 0.032 >10 0.029 48/<5
148 0.024 >10 0.040 46/34
149 0.021 >10 >10 ND
150 0.016 >10 0.411 >95/>95
151 0.216 >10 0.345 30/18
152 0.306 >10 0.566 36/31
153 0.024 >10 0.571 ND
154 ND >10 ND ND
155 0.271 >10 0.042 46/34
156 0.186 >10 0.097 58/49
157 0.058 >10 0.167 53/63
158 0.171 >10 0.058 50/<5
160 0.043 >10 0.178 ND
ND: 결정되지 않음
144시간에 상이한 세포주에서 항암 확산(EC50 μM)
화합물 HEL-92.1.7 OCI-AML3 MV-4-11 CCRF-CEM MDAMB231 A375
2 0.057 0.159 0.014 0.652 0.478 1.600
5 0.026 0.146 0.054 0.533 1.600 2.300
8 0.042 0.046 0.048 0.119 0.193 0.698
10 0.089 0.089 0.026 0.157 0.403 0.381
12 0.004 0.041 0.009 0.375 1.300 2.800
13 0.026 0.056 0.010 0.378 1.100 1.300
43 0.001 0.115 0.002 0.493 0.747 1.030
47 0.005 0.146 0.005 1.4 0.875 3.6
51 0.003 0.014 0.031 ND ND ND
52 0.005 0.022 0.001 0.371 0.891 1.7
56 0.01 0.01 0.007 ND ND ND
71 6.05 0.732 0.990 ND ND ND
72 4.8 0.573 0.978 ND ND ND
121 0.009 0.0007 0.004 ND ND ND
마우스에서 생체내 PK 연구
모든 동물 실험은 기관 동물 윤리위원회(IAEC/JDC/2015/72)에 의해 승인되었다. 수컷 Balb/C 마우스(n=24)는 인도 Hyderabad의 Vivo Biotech에서 조달하였다. 동물들은 온도(22±2℃) 및 습도(30-70%) 제어실(15회 공기 변화/시간)에서 12:12 낮:밤 주기로 Jubilant Biosys 동물원 시설에 수용하고, 실험 목적으로 사용하기 전에 설치류 사료(Altromin Spezialfutter GmbH & Co. KG., Im Seelenkamp 20, D-32791, Lage, Germany)와 물에 1주일 동안 자유롭게 접근하였다. 4시간 금식(금식 기간 동안 동물은 물에 자유롭게 접근하였다) 이후 동물을 두 그룹(n=12/그룹)으로 나눴다. 그룹 I 동물(27-29g)은 NCE를 10mg/Kg(강도: 1.0mg/mL, 투여량: 10mL/Kg)로 경구로 투여받은 반면, 그룹 II 동물(29-31g)은 2.0mg/Kg 투여량으로 NCE를 정맥내(강도: 0.1mg/mL; 투여량: 10mL/Kg)로 투여받았다. 주사 후 연속적인 혈액 샘플(100μL, 희박 샘플링을 실시하고 각 시점에서 3마리의 마우스를 사용하여 혈액 샘플링을 하였다)은 마이크로피펫(Microcaps®; 카탈로그 번호: 1-000-0500)을 사용하여 꼬리 정맥을 통해 K2.EDTA 용액을 항응고제로서 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 10 및 24(구강 검사용) 및 0.12, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24(정맥내 연구용)로 함유하는 폴리프로필렌 튜브에 수집하였다. Biofuge(Hereaus, Germany)를 사용하여 혈액을 1760g에서 5분 동안 원심 분리하여 혈장을 수확하고 분석할 때까지 -80±10℃에서 동결 보관 하였다. 동물은 투여 후 2시간 동안 사료에 접근할 수 있었다.
분석 실행의 수용 기준을 다음을 포함하였다: (i) QC 샘플 정확도의 67%는 공칭 농도의 85-115% 내에 있어야 한다. (ii) 각 QC 농도 수준에서 50% 이상은 수용 기준(US DHHS, FDA, CDER, 2001)을 충족해야 한다. 화합물의 혈장 농도-시간 데이터는 Phoenix WinNonlin Version 6.3(Pharsight Corporation, Mountain View, CA)을 사용하여 비 구획 방법으로 분석하였다.
생체내 PK 데이터
화합물 투여량 mg/kg
IV/PO		 C0-ng/mL
IV		 CMax-ng/mL
IV/PO		 AUC
ng/mL/hr
IV/PO		 t1/2-hr
IV/PO		 Cl
mL/min/Kg
IV		 Vd
L/Kg
IV		 F%
57 2/10 260 254/217 169/677 1.71/1.83 190 28 80
115A 2/10 452 452/354 301/638 0.87/2.78 108 8 43
142 2/50 198 150/555 357/3217 12.6/6.7 88 25 36
61 10/50 5340 2758/771 1287/1920 2.80/1.48 125 30 30
웨스턴 블럿팅으로 평가한 바이오마터의 발현
세포 용해물을 RIPA 버퍼(150mM 트리스-HCl, 150mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% 나트륨 데옥시콜레이트, 0.1% SDS, 0.5mM PMSF, 1X 프로테아제 억제제 칵테일)에서 제조하고 5-10ug의 단백질을 SDS-페이지를 위해 로드하였다. 이어서 단백질을 나이트로셀룰로오스 막으로 옮긴 다음 각각의 항체로 프로빙하였다. 관심 밴드는 화학 발광에 의해 시각화되었다. 사용된 항체는 Abcam의 H3K4 모노, 다이 및 트라이 메틸, Cell signaling technology의 아세틸 알파 튜불린 및 아세틸 히스톤(K9)이었다.
qPCR로 평가한 바이오마커의 발현
TRI 시약(제조자의 프로토콜)을 사용하여 세포 또는 종양 샘플로부터 RNA를 추출하였다. 일반적으로 샘플 당 1μg의 RNA를 10mM dNTP와 50μM 랜덤 프라이머(Thermo)와 함께 사용한다. 샘플을 65℃에서 5분 동안 유지한 다음 얼음에서 1분 동안 보관한 다음 각 샘플에 마스터 믹스(5X 스트랜드 버퍼, 0.1M DTT, RNase 아웃 억제제(out inhibitor), 슈퍼스크립트(Superscript))를 첨가한 후 RT 반응을 PCR 머신(25℃-5분, 50℃-60분, 70℃-15분)에서 완료한다. 이렇게 제조된 25-30ng의 cDNA를 CD86, CD11b, GFi1B 및 β 액틴에 대한 각각의 프라이머를 사용하여 QPCR에 사용한다. SYBR Green qPCR 플레이트는 제조업체의 프로토콜에 따라 설치한다.
이종이식 연구
동물의 종양 세포의 이식 및 무작위 추출
100㎕의 무혈청 배지 속 5백만(5x106) 세포를 동량의 마트리겔(matrigel)과 혼합하고 전체 혼합물을 우측 옆구리 영역에서 피하 주사하였다. 종양은 주사 첫 주 후에 주기적으로 버니어 캘리퍼스로 측정하였다. 종양의 부피가 120-150mm3(주사 후 3-4주)에 이르면 동물을 다른 그룹으로 무작위 추출하여 종양의 부피는 모든 그룹에서 대략 유사하다.
생체내 효능 및 종양 성장 억제의 결정
PO 투여를 위해, 0.5% 메틸 셀룰로오스 및 0.01% 트윈(Tween) 80을 함유하는 제제에서 화합물을 제조하였다. 동물에게 특정 제제로 제조된 화합물을 필요한 투여량으로 투여하였다. 종양의 크기와 체중을 일주일에 2회 또는 3회 측정하였다. 종양은 승인된 프로토콜에 따라 동물을 안락사시킨 후에 연구가 끝날 때 수확하였다. 수확된 종양으로부터 한 부분을 급속 동결시키고 PK 연구를 위해 제공하고 나머지 반을 균질화시키고 용해물을 웨스턴 블럿팅을 사용하여 표적 억제에 대해 테스트하였다. 종양이 수확되기 전에 PK 연구를 위해 안구 출혈로 혈액(~200μL)을 채취하였다. 치료된(T) 및 대조군(C) 그룹의 종양 부피 변화(ㅿ부피)는 특정 관찰 일의 평균 종양 부피로부터 치료 첫 날(시작일)의 평균 종양 부피를 차감함으로써 계산하였다. 이 값을 사용하여 다음 공식을 사용하여 증가율(% T/C)을 계산하였다.
%T/C = (ㅿT/ㅿC) X 100
여기서 ㅿT> 0, 또는
%T/C = (ㅿT/ㅿTi) X 100
여기서 ㅿT<0이고 Ti는 실험 시작 시의 평균 종양 부피이다.
백분율 종양 성장 억제는 [100-%T/C]로 계산하였다.

Claims (33)

  1. 화학식(I)의 화합물,
    Figure 112022057143200-pct00566

    이의 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염;
    여기서,
    Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
    R4 및 R5는 수소 및 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
    Y는 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C2-8 알켄일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    여기서, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 및 옥소(=0)로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
    Z는 C1-8 알킬, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C5-6 아릴, -CONR6-C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴 및 -NR6SO2-C7-12 알킬아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 옥소(=O), C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, -C(O)Rb, -C(O)NRaRb 및 -ORa로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, Ra 및 Rb는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
    여기서, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), 할로겐 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
    R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    R2는 -OR7이다; 및
    R7은 수소이다.
  2. 화학식(I)의 화합물,
    Figure 112022057143200-pct00567

    이의 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염;
    여기서,
    Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
    R4 및 R5는 수소 및 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
    Y는 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C2-8 알켄일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    여기서, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬 및 옥소(=0)로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
    Z는 C1-8 알킬, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C5-6 아릴, -CONR6-C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴 및 -NR6SO2-C7-12 알킬아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    R6는 수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 옥소(=O), C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, -C(O)Rb, -C(O)NRaRb 및 -ORa로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, Ra 및 Rb는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
    여기서, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), 할로겐 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
    R3는 수소, 및 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬로부터 선택된다;
    R2는 -OR7이다; 및
    R7은 수소이다.
  3. 화학식(I)의 화합물,
    Figure 112022057143200-pct00568

    이의 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염;
    여기서,
    Ar은 C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
    R4 및 R5는 수소 및 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
    Y는 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    여기서, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬 및 옥소(=0)로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
    Z는 C1-8 알킬, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C5-6 아릴, -CONR6-C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴, 및 -NR6SO2-C7-12 알킬아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    R6는 수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, -C(O)Rb, -C(O)NRaRb 및 -ORa로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra 및 Rb는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
    여기서, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 및 C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), 할로겐 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
    R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    R2는 -OR7이다; 및
    R7은 수소이다.
  4. 화학식(I)의 화합물,
    Figure 112022057143200-pct00569

    이의 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염;
    여기서,
    Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C5-6 아릴, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C1-6 헤테로아릴 및 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서,
    R4 및 R5는 수소이다;
    Y는 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C2-8 알켄일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    여기서, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬 및 옥소(=0)로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
    Z는 C1-8 알킬, C7-12 알킬아릴, C7-12 알켄일아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C5-6 아릴, -CONR6-C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6CO-C5-6 아릴, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -C1-8 알킬-O-C5-6 아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴 및 -NR6SO2-C7-12 알킬아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    R6는 수소, C1-8 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    R1은 수소, 할로겐, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, 알킬아미노, -C(O)Rb 및 -C(O)NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra 및 Rb는 수소, C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
    여기서, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), 할로겐 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
    R3는 수소이다;
    R2는 -OR7이다; 및
    R7은 수소이다.
  5. 화학식(I)의 화합물,
    Figure 112022057143200-pct00570

    이의 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염;
    여기서,
    Ar은 C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
    R4 및 R5는 수소이다;
    Y는 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C2-8 알켄일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    여기서, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬 및 옥소(=0)로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
    Z는 C1-8 알킬, C7-12 알킬아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, CONR6-C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴 및 -NR6SO2-C7-12 알킬아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    R6는 수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 옥소(=O), C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C7-12 아릴알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, -C(O)Rb, -C(O)NRaRb 및 -ORa로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, Ra 및 Rb는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
    여기서, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 및 C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), 할로겐 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
    R3는 수소 및 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    R2는 -OR7이다; 및
    R7은 수소이다.
  6. 화학식(I)의 화합물,
    Figure 112022057143200-pct00571

    이의 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염;
    여기서,
    Ar은 C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
    R4 및 R5는 수소이다;
    Y는 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C2-8 알켄일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    여기서, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 및 옥소(=0)로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
    Z는 C1-8 알킬, C7-12 알킬아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴 및 -NR6SO2-C7-12 알킬아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    R6는 수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    R1은 수소, 할로겐, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, -C(O)Rb 및 -C(O)NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, Ra 및 Rb는 수소, C1-8 알킬 및 C5-6 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
    여기서, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), 할로겐 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
    R3는 수소 및 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    R2는 -OR7이다; 및
    R7은 수소이다.
  7. 화학식(I)의 화합물,
    Figure 112022057143200-pct00572

    이의 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염;
    여기서,
    Ar은 C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
    R4 및 R5는 수소이다;
    Y는 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C2-8 알켄일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    여기서, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 및 옥소(=0)로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
    Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C7-12 알킬아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CONR6-C1-8 알킬, -CO-C7-12 알켄일아릴, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴 및 -NR6SO2-C7-12 알킬아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    R6는 수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 옥소(=O), C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, -C(O)Rb, -C(O)NRaRb 및 -ORa로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, Ra 및 Rb는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
    여기서, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 및 C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), 할로겐 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
    R3는 수소이다;
    R2는 -OR7이다; 및
    R7은 수소이다.
  8. 화학식(I)의 화합물,
    Figure 112022057143200-pct00573

    이의 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염;
    여기서,
    Ar은 C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
    R4 및 R5는 수소이다;
    Y는 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C2-8 알켄일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    여기서, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 및 옥소(=0)로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
    Z는 결합을 나타내거나 C1-8 알킬, C7-12 알킬아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴 및 -NR6SO2-C7-12 알킬아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    R6는 수소이다;
    R1은 수소, 할로겐, 옥소(=O), C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, -C(O)Rb, -C(O)NRaRb, 및 -ORa로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, Ra 및 Rb는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
    여기서, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일, 및 C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), 할로겐 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
    R3는 수소이다;
    R2는 -OR7이다; 및
    R7은 수소이다.
  9. 화학식(I)의 화합물,
    Figure 112022057143200-pct00574

    이의 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염;
    여기서,
    Ar은 C5-6 아릴 및 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    W는 결합 또는 CR4R5를 나타내며, 여기서
    R4 및 R5는 수소이다;
    Y는 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, C2-8 알켄일, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, -CO- 및 -CO-C2-10 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    여기서, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 및 옥소(=0)로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
    Z는 C2-8 알킬, C7-12 알킬아릴, C7-15 아릴알켄일, C2-12 알킬헤테로아릴, -CO-C7-12 알킬아릴, -CO-C7-12 알켄일아릴, -CONR6-C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, -CO-C2-10 헤테로사이클일, -NR6-C5-6 아릴, -NR6-C1-6 헤테로아릴, -O-C5-6 아릴, O-C1-6 헤테로아릴, -CONR6-C7-12 알킬아릴, -SO2-C5-6 아릴, -SO2-C7-12 알킬아릴 및 -NR6SO2-C7-12 알킬아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    R6는 수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    R1은 수소, 할로겐, 옥소(=O), C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴, -C(O)Rb, -C(O)NRaRb 및 -ORa로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Ra 및 Rb는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C7-15 아릴알킬, N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로사이클일, C1-6 헤테로아릴 및 C2-12 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다;
    여기서, C1-8 알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클일 및 C3-8 사이클로알킬은 수소, C1-6 알킬, 옥소(=0), 할로겐 및 사이아노로부터 선택된 그룹 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다;
    R3는 수소이다;
    R2는 -OR7이다; 및
    R7은 수소이다.
  10. 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 호변 이성질체:
    1) (E)-3(4(((2(4-사이클로프로필페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐)-N-하이드록시아크릴아마이드 TFA 염
    2) (E)-3-(4-{[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필아미노]-메틸}-페닐)-N-하이드록시아크릴아마이드 TFA 염
    3) (E)-3-(4-(((2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐)-N-하이드록시아크릴아마이드 TFA 염
    4) (E)-N-하이드록시-3-(4-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐) 아크릴아마이드 TFA 염
    5) (E)-3-(4-(((2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐)-N-하이드록시아크릴아마이드 TFA 염
    6) (E)-3-(4-(((2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐)-N-하이드록시아크릴아마이드 TFA 염
    7) (E)-N-하이드록시-3-(4-(((2-(4-(피리미딘일-5-)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐) 아크릴아마이드 TFA 염
    8) 2-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
    9) 2-[4-(2-페닐-사이클로프로필아미노)-피페리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 하이드록시아마이드 TFA 염
    10) 2-{4-[2-(4-플루오로페닐)-사이클로프로필아미노]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 하이드록시아마이드 TFA 염
    11) 2-(4-(((2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
    12) 2-(4-((2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
    13) 2-(4-((2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
    14) 2-(4-(((2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
    15) 2-(4-(((2-(4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
    16) 2-(4-(((2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
    17) N-하이드록시-2-(4-(((2-(4-(피리미딘-5-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
    18) N-하이드록시-2-(4-(((2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
    19) N-하이드록시-2-(4-((2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
    20) 2-(4-((((1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
    21) 2-(4-((((1S,2R)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
    22) 4-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
    23) N-하이드록시-2-(2-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
    24) N-하이드록시-2-(2-(((2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
    25) 2-(2-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
    26) 3-(((2-(4-브로모페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
    27) N-하이드록시-3-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
    28) N-하이드록시-4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
    29) N-하이드록시-6-((2-페닐사이클로프로필)아미노)헥세인아마이드 TFA 염
    30) 4-(3-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
    31) N-(6-하이드록시카바모일-헥실)-4-[(2-페닐-사이클로프로필아미노)-메틸]-벤즈아마이드 TFA 염
    32) 4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아마이드 TFA 염
    33) 4-(2-페닐-사이클로프로필아미노)-사이클로헥세인카복실산 하이드록시아마이드 TFA 염
    34) (1S,4R)-N-하이드록시-4-((1S)-1-((2-페닐사이클로프로필)아미노)에틸)사이클로헥세인카복사마이드 TFA 염
    35) N-하이드록시-4-((4-(((2-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일))메틸)벤즈아마이드 TFA 염
    36) N-하이드록시-4-{4-[(2-페닐-사이클로프로필아미노)-메틸]-피페리딘-1-일메틸}-벤즈아마이드 TFA 염
    37) 4-((4-(((2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
    38) N-하이드록시-4-((4-(((2-(4-(피리미딘-5-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
    39) 6-((4-(((2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시니코틴아마이드 TFA 염
    40) N-하이드록시-4-((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
    41) N-하이드록시-4-((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
    42) N-하이드록시-4-(2-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤즈아마이드 TFA 염
    43) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    44) N-하이드록시-4-(3-(4-((2-페닐사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    45) N-하이드록시-4-(3-(4-((메틸(2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    46) N-하이드록시-4-(3-(6-((2-페닐사이클로프로필)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    47) 4-[3-(4-{[2-(4-플루오로페닐)-사이클로프로필아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-프로필]-N-하이드록시-벤즈아마이드 TFA 염
    48) 4-(3-(3-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
    49) 4-(3-(4-(((2-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
    50) 4-(3-(4-(((2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
    51) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    52) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(4-(모르폴린-4-카본일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    53) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(4-(모르폴린-4-카본일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    54) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(4-(피페리딘-1-카본일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    55) N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-4-(2-(((1-(3-(4-(하이드록시카바모일)페닐)프로필)피페리딘-4-일)메틸)아미노)사이클로프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    56) 4-(3-(4-(((2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
    57) 4-(3-(4-(((2-(4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
    58) 4-(3-(3-(((2-(4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
    59) 4-(3-(4-(((2-(4'-사이아노-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
    60) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
    61) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(4-(피리미딘-5-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    62) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    63) N-하이드록시-4-(3-(3-(((2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)프로필)벤즈아마이드
    64) 4-(3-(4-(((2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
    65) 3-(3-(3-(((2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
    66) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(4-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    67) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    68) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    69) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(2-메틸티아졸-5-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    70) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    71) N-하이드록시-4-(3-(2-(((2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    72) 4-(3-(2-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
    73) 4-(3-(4-(((2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
    74) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-이미다졸-1일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    75) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-이미다졸-1일)프로필)벤즈아마이드
    76) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    77) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    78) 4-(3-(6-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2-(1H)-일)프로필)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
    79) 4-((7-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2-(1H)-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
    80) 4-((2-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
    81) N-하이드록시-4-(3-(4(((2-(1,3,3,-트라이메틸-2-옥소인돌린-5-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    82) N-하이드록시-4-(3-옥소-3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    83) N-하이드록시-4-(3-옥소-3-(4-((2-페닐사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    84) N-하이드록시-4-(2-옥소-2-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤즈아마이드 TFA 염
    84A. N-하이드록시-4-(2-옥소-2-(4-((((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤즈아마이드
    84B. N-하이드록시-4-(2-옥소-2-(4-((((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤즈아마이드
    85) N-하이드록시-4-((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)설폰일)벤즈아마이드 TFA 염
    86) N-하이드록시-4-((N-(2-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)설파모일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
    87) 4-(N-(2-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)설파모일)-N-하이드록시벤즈아마이드
    88) N-하이드록시-4-(2-((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)설폰일)에틸)벤즈아마이드 TFA 염
    89) N-하이드록시-N4-(2-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1일)에틸)테레프탈아마이드 TFA 염
    90) N1-(2-(4-(((2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1일)에틸)-N4-하이드록시테레프탈아마이드 TFA 염
    91) N-하이드록시-4-((4-(2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)아세틸)피페라진-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
    92) N-하이드록시-4-(3-옥소-3-(4-(2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)아세틸)피페라진-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    93) N-하이드록시-4-(3-(1-(2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)아세틸)피페리딘-4-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    94) N-하이드록시-4-(3-(2-옥소-4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    95) N-하이드록시-4-(2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)에톡시)벤즈아마이드 TFA 염
    96) 6-(2-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에톡시)-N-하이드록시니코틴아마이드 TFA 염
    97) N-하이드록시-6-(2-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에톡시)니코틴아마이드 TFA 염
    98) 6-(2-(4-(((2-(4'-플루오로-[1,1'-bi페닐]-4-yl)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에톡시)-N-하이드록시니코틴아마이드 TFA 염
    99) N-하이드록시-4-(2-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에톡시)벤즈아마이드 TFA 염
    100) N-하이드록시-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)벤즈아마이드 TFA 염
    101) N-하이드록시-4-(3-((2-페닐사이클로프로필)아미노)프로폭시)벤즈아마이드 TFA 염
    102) 2-((2-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
    103) 5-(2-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세틸)-N-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 TFA 염
    103A) 5-(2-(((1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세틸)-N-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 TFA 염
    103B) 5-(2-(((1S,2R)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세틸)-N-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 TFA 염
    104) 2-(2-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세틸)-N-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복사마이드 TFA 염
    104A) 2-(2-(((1S,2R)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세틸)-N-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복사마이드 TFA 염
    104B) 2-(2-(((1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세틸)-N-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복사마이드 TFA 염
    105) 5-(4-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)부타노일)-N-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 TFA 염
    106) 5-(4-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)부타노일)-N-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 TFA 염테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 TFA 염
    107) 2-(4-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)부타노일)-N-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복사마이드 TFA 염
    108) 2-(4-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)부타노일)-N-하이드록시아이소인돌린-5-카복사마이드 TFA 염
    109) N-하이드록시-2-(4-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)부타노일)아이소인돌린-5-카복사마이드 TFA 염
    110) N-하이드록시-2-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)티아졸-4-카복사마이드 TFA 염
    111) 2-(3-(4-(((2-(4'-플루오로-[1,1'-bi페닐]-4-yl)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)-N-하이드록시티아졸-4-카복사마이드 TFA 염
    112) N-하이드록시-2-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)티아졸-5-카복사마이드 TFA 염
    113) N-하이드록시-2-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)옥사졸-4-카복사마이드 TFA 염
    114) (E)-N-하이드록시-4-(3-옥소-3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)벤즈아마이드 TFA 염
    114A) N-하이드록시-4-((E)-3-옥소-3-(4-((((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)벤즈아마이드 TFA 염
    114B) N-하이드록시-4-((E)-3-옥소-3-(4-((((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)벤즈아마이드 TFA 염
    115) 4-((E)-3-(4-((((1S,2R)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
    115A) 4-((E)-3-(4-((((1S,2R)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
    116) (E)-4-(3-(4-(((2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-yl)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
    117) (E)-N-하이드록시-4-(3-옥소-3-(4-(((2-(4-(피리미딘-5-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)벤즈아마이드 TFA 염
    118) (E)-4-(3-(3-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-N-하이드록시벤즈아마이드 TFA 염
    119) (E)-N-하이드록시-4-(3-(3-(((2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤즈아마이드 TFA 염
    120) (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)페닐)아크릴아마이드 TFA 염
    121) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    122) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    123) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    124) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    125) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(4-(피페리딘-1-카본일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    126) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(3-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    127) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(6-((2-페닐사이클로프로필)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    128) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    129) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    130) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(2-메틸티아졸-5-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    131) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    132) N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-4-(3-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    133) N-(2-아미노페닐)-4-(3-옥소-3-(4-((2-페닐사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    134) N-(2-아미노페닐)-4-(3-옥소-3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    135) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    136) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    137) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    138) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    139) N-(2-아미노페닐)-4-(2-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)벤즈아마이드 TFA 염
    140) N-(2-아미노페닐)-4-((4-((((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
    141) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(((2-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
    142) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(((2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
    143) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(((2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
    144) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(((2-(4-(피리미딘-5-일)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
    145) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
    146) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
    147) N-(2-아미노페닐)-4-(2-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)벤즈아마이드 TFA 염
    148) N-(2-아미노페닐)-4-(2-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)에톡시)벤즈아마이드 TFA 염
    149) N-(2-아미노페닐)-6-(2-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에톡시)니코틴아마이드 TFA 염
    150) N-(-2-아미노페닐)-2-((2-4(((2-(4-플루로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카복사마이드 TFA 염
    151) N-(2-아미노페닐)-5-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)글리실)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복사마이드 TFA 염
    152) N-(2-아미노페닐)-2-(2-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복사마이드 TFA 염
    153) N-(2-아미노페닐)-2-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)옥사졸-4-카복사마이드 TFA 염
    154) N-(2-아미노페닐)-2-(3-(4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)티아졸-5-카복사마이드 TFA 염
    155) N-(2-아미노페닐)-4-((2-((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)아세트아미도)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
    156) (E)-N-(2-아미노페닐)-4-(3-(4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤즈아마이드 TFA 염
    157) (E)-N-(2-아미노페닐)-4-(3-(3-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤즈아마이드 TFA 염
    158) N-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-4-(((2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카복사마이드 TFA 염
    159) N-(2-아미노페닐)-4-(3-(2-옥소-4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드 TFA 염
    160) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)설폰일)벤즈아마이드 TFA 염
    161) N-(2-아미노페닐)-4-(((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)설폰일)메틸)벤즈아마이드 TFA 염
    162) N-(2-아미노페닐)-4-(2-((4-(((2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)설폰일)에틸)벤즈아마이드 TFA 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 청구된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 선택적으로 하나 이상의 다른 약학적 조성물과 조합하여 포함하는 약학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    조성물이 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액, 에어로졸 및 현탁액으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 형태인 약학적 조성물.
  14. 세포에서 HDAC 효소를 억제하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 청구된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. HDAC에 의해 매개되는 상태를 치료하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 청구된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 세포에서 LSD1 및 HDAC 효소 모두를 억제하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 청구된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. LSD1 및 HDAC 모두에 의해 매개되는 상태를 치료하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 청구된 화합물.
  18. 증식성 장애 또는 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 청구된 화합물.
  19. 암 또는 종양 질환, 전이, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병으로부터 선택되는 증식성 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 제 12 항에 청구된 약학적 조성물.
  20. 증식성 장애 또는 암을 치료 및/또는 예방하기 위한, 세포 독성제 및 비 세포 독성제로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 조합되는, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 청구된 화합물.
  21. 다른 임상적으로 관련된 세포 독성제 또는 비 세포 독성제와 함께 LSD1에 의해 매개되는 상태의 치료; 증식성 장애 또는 암의 치료, 예방 또는 이들의 조합; 또는 암의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 청구된 화합물.
  22. LSD1에 의해 매개되는 상태 또는 증식성 장애 또는 암의 치료 또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 청구된 화합물.
  23. 다른 임상적으로 관련된 세포 독성제 또는 비 세포 독성제와 함께 HDAC에 의해 매개되는 상태의 치료; 증식성 장애 또는 암의 치료, 예방 또는 이들의 조합; 또는 암의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 청구된 화합물.
  24. HDAC에 의해 매개되는 상태 또는 증식성 장애 또는 암의 치료 또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 청구된 화합물.
  25. 다른 임상적으로 관련된 세포 독성제 또는 비 세포 독성제와 함께 LSD1 및 HDAC 모두에 의해 매개되는 상태의 치료; 증식성 장애 또는 암의 치료, 예방 또는 이들의 조합; 또는 암의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 청구된 화합물.
  26. LSD1 및 HDAC 모두에 의해 매개되는 상태 또는 증식성 장애 또는 암의 치료 또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 청구된 화합물.
  27. 다른 임상적으로 관련이 있는 세포 독성제 또는 비-세포 독성제와 함께 암의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 청구된 화합물.
  28. 다른 임상적으로 관련된 면역 조절제와 함께 암의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 청구된 화합물.
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