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JP2021510152A - Ｌｓｄ１とｈｄａｃとを標的として同時に阻害する化合物及びその用途 - Google Patents

Ｌｓｄ１とｈｄａｃとを標的として同時に阻害する化合物及びその用途 Download PDF

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JP2021510152A JP2020537234A JP2020537234A JP2021510152A JP 2021510152 A JP2021510152 A JP 2021510152A JP 2020537234 A JP2020537234 A JP 2020537234A JP 2020537234 A JP2020537234 A JP 2020537234A JP 2021510152 A JP2021510152 A JP 2021510152A
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Abstract

式Ｉ：Ｘ−ＡＢ−Ｙに示される一般構造式を有し、Ｘは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＺ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＺのいずれか１種であり、ここで、Ｚは置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、ヒドロキシ基のいずれか１種であり、Ｙ＝−ＮＲ１Ｒ２であり、ここで、ＮＲ１Ｒ２は置換もしくは非置換の３員から９員の含窒素複素環式炭化水素基であり、Ａ、Ｂはそれぞれ独立に、置換もしくは非置換のフェニレン基、置換もしくは非置換のアザフェニレン基から選ばれるに示される一般構造式の化合物である。当該化合物又は薬学的に許容されるその塩の形態は、標的タンパク質であるＬＳＤ１とＨＤＡＣとを同時に阻害して、複数種の腫瘍細胞の増殖を阻害でき、抗腫瘍効果に優れている。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品技術の分野に属し、具体的には、ＬＳＤ１とＨＤＡＣとを標的として同時に阻害する化合物及びその用途に関する。
ヒストン修飾はメチル化、アセチル化、リン酸化、ユビキチン化等を含む。ヒストンメチル化はヒストンＨ３及びＨ４のアルギニン及びリシン残基で、アルギニンの場合は１〜２回、リシンの場合は１〜３回生じる。ヒストンメチル化はヒストンメチル基転移酵素（ＨＭＴ）及びヒストン脱メチル化酵素（ＨＤＭ）により制御され、転写活性化又は遺伝子サイレンシングとして行われる。ヒストンアセチル化はヒストンアセチル基転移酵素（ＨＡＴ）及びヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の両方により制御され、転写活性化領域のヒストンは高度にアセチル化された状態にあることが多く、脱アセチル化状態は一般に遺伝子サイレンシングとして現れる。ヒストン修飾異常はがんが発生する主な要因である。
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の作用機序では、ヌクレオソームのヒストンのリシン残基からアセチル基を除去して、ヌクレオソームとＤＮＡとの間のスペースを小さくし、ヒストンを電気的に陽性にすることによって、ヌクレオソームとＤＮＡとの間の静電的相互作用が強化される。ＤＮＡがヌクレオソームに密接に巻き取られると、転写因子とＤＮＡの結合が阻止され、転写の開始が阻害されることである。ヒストンのアセチル化レベルはがんの発生と進行及びがん遺伝子とがん抑制遺伝子の発現レベルと密接に関係する。多くのがんではヒストンアセチル基転移酵素及び脱アセチル化酵素の発現異常が生じ、一般にＨＤＡＣの過剰発現又は活性化による特定の遺伝子発現が阻害される。関連の研究ではヒトがん細胞のコアヒストンＨ４の場合は一般に全体レベルでの低アセチル化として現れることが判明した。また、ＨＤＡＣはヒストンのアセチル化レベルを制御する他に、転写因子ｐ５３、Ｅ２Ｆ１、核内因子ＮＦ−κＢ、タンパク質因子α−チューブリン、Ｋｕ７０、及び熱ショックタンパク質Ｈｓｐ９０等の他の多くのタンパク質因子と結合して制御することができ、それらを標的に脱アセチル化を行って、その活性に影響を与えることができる。
関連の研究では、ヒストン脱アセチル化阻害剤（ＨＤＡＣｉ）はＨＤＡＣの作用を阻害して、がん細胞におけるヒストンのアセチル化レベルを上げ、がん抑制遺伝子の発現を活性化し、がん細胞のアポトーシスを誘導できることが証明されている。したがって、ＨＤＡＣはがん治療薬の研究及び開発分野で大きな注目を集めている。他の多くの抗がん剤と同じように、ＨＤＡＣｉは生物学的及び形態学的にがん細胞のアポトーシスを誘導できる。動物実験及び臨床研究では、いずれもＨＤＡＣｉは抗がん活性を示す濃度における宿主に対する毒性が軽く、その用量限定的な毒性は一般に血小板減少、悪心、及び疲労を含むが、殆どの場合は臨床でこれらの副作用はコントロールできることが示されている。ＨＤＡＣｉは細胞周期の阻害により細胞のアポトーシスを誘導でき、抗血管新生、抗拡散、及び免疫調節活性を有する。ＨＤＡＣｉは直接がん細胞に作用してその免疫原性を強化するとともに、免疫細胞の活性を上げサイトカインの生成を促すことにより、抗腫瘍免疫を強化することができる。
ヒストンのメチル化又は脱メチル化もエピジェネティクスで重要な研究課題である。初めてリシン特異的ヒストン脱メチル化酵素（ＬＳＤ１）が見いだされたことで、ヒストンメチル化が不可逆なプロセスであるという従来の知見が修正され、その後に多くのヒストン脱メチル化酵素の発現及びその機能研究のための基礎が作られた。ヒストン脱メチル化酵素が次々と発現されることでヒストンのメチル化は本質的には動的制御であり、真核生物のゲノム及び遺伝子制御に関連する重要なクロマチン修飾でもあり、細胞増殖、脂肪形成、精子形成、染色体分離、及び胚発生等の過程で様々な役割を果たすことが強調される。また、ＬＳＤ１は腫瘍抑制因子ｐ５３の活性阻害により腫瘍の成長を促すことができる。一連の研究ではこれらの酵素の独特の生物学的作用と人間の疾患とのその潜在的な関連性が判明している。
ＬＳＤ１は哺乳類の発達及び分化で欠かせないほど重要な役割を果たし、ホルモンレベルを調節し、造血細胞の増殖と分化に影響を与え、エネルギー消費及び脂肪分解を阻害することができる。ＬＳＤ１の過剰発現は前立腺がん、乳がん、結腸がん、神経芽細胞腫、非小細胞肺がん、及び膀胱がんの発生と進行に密接に関係し、しかも幹細胞及び腫瘍幹細胞の自己複製と分化で大きな役割を果たす。その発現又はその機能に対する阻害はがんの治療で大きな効果が得られる。新規な抗腫瘍薬の標的としてＬＳＤ１は研究開発及び臨床的用途において将来性があることが期待できる。
ヒストン脱メチル化酵素（ＬＳＤ１）及びヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、ＣｏＲＥＳＴやＮｕＲＤ等の転写阻害複合体における重要なタンパク質であり、相乗効果により遺伝子転写の活性化と阻害を一般的に制御し、複数種の腫瘍の発生と進行と密接に関係し、複数種の腫瘍細胞で高発現され、腫瘍の増殖促進、脂肪合成の促進、エネルギー代謝の阻害、脂肪分解の阻害、及び細胞分化の制御等の様々な生物学的機能を持つ。したがって、ＬＳＤ１及びＨＤＡＣを抗腫瘍薬の作用標的とすることが可能であり、その阻害剤の研究と発見は新規な抗腫瘍薬の研究と開発に大きな意味がある。従来、阻害剤の研究では主にＬＳＤ１又はＨＤＡＣのいずれかを標的としており、ＬＳＤ１とＨＤＡＣの相乗効果が充分に利用されていない。関連の研究ではＬＳＤ１とＨＤＡＣの低分子阻害剤の併用投与は複数種の腫瘍の阻害活性に顕著な相乗効果が得られるが、併用投与の場合は成分である薬物によって薬物動態特性が異なり、薬物間相互作用が生じ得るため臨床研究では大きな難題となる。したがって、ＬＳＤ１とＨＤＡＣを同時に標的化する二重の機能を有する低分子阻害剤の研究は本分野で最新の研究課題となっている。
本発明の目的は、従来技術における上記の欠点を解消するために、ＬＳＤ１とＨＤＡＣとを標的として同時に阻害する化合物及びその用途を提供し、従来のエピジェネティクス制御薬の腫瘍治療における相乗効果を上げることである。
発明の上記目的を達成するために本発明が解決するための技術的解決手段は、以下のとおりである。
本発明の一態様によれば、式Ｉに示される一般構造式の化合物が提供される。
Ｘ−ＡＢ−Ｙ
式Ｉ
上記の式Ｉにおいて、
Ｘは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＺ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＺのいずれか１種であり、ここで、Ｚは置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、ヒドロキシ基のいずれか１種であり、
Ｙ＝−ＮＲ１Ｒ２であり、ここで、ＮＲ１Ｒ２は置換もしくは非置換の３員から９員の含窒素複素環式炭化水素基であり、
Ａ、Ｂはそれぞれ独立に、置換もしくは非置換のフェニレン基、置換もしくは非置換のアザフェニレン基から選ばれる。
さらに、本発明の上記化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
さらに、本発明の上記化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が提供される。
さらに、本発明において、ＬＳＤ１及び／又はＨＤＡＣに関連する腫瘍又はがんの治療及び／又は予防用薬物を製造するための、本発明の上記化合物又は薬学的に許容されるその塩の用途が提供される。
本発明において、コンピュータ支援医薬品設計の手法を利用し、実験検証の方法と組み合わせて、ＬＳＤ１及びＨＤＡＣ１の活性凹部位の結晶構造に基づいて、２種のタンパク質の活性凹部位の共通の構造を充分に利用して、ＬＳＤ１及びＨＤＡＣを同時に効果的に阻害できる一連のビスアリール低分子化合物を設計し、及び合成した。当該化合物又は薬学的に許容されるその塩の形態は、標的タンパク質であるＬＳＤ１とＨＤＡＣとを同時に阻害して、腫瘍細胞の増殖を阻害でき、複数種の腫瘍細胞で相乗阻害効果を示し、ヒストンのアセチル化及びメチル化異常に関連する腫瘍又はがんの予防及び治療のために利用できる。
本発明が解決しようとする技術課題、技術的解決手段及び有益な効果が一層明瞭になるように、次に実施例を用いて、本発明を詳細に説明する。なお、以下に記載の実施例は本発明を解釈するためのものに過ぎず、本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明の実施例に係る化合物及びその誘導体はいずれも国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）又はケミカル・アブストラクト・サービス（ＣＡＳ）の命名システムによって命名される。次に、本発明の実施例に係る化合物の官能基について説明する。
「アルキル基」とは直鎖の又は分岐鎖をもつ一価の飽和脂肪鎖である。、限定されるものではないが、アルキル基としてメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基又は他の類似の官能基が挙げられる。
「ヘテロアルキル基」とは直鎖の又は分岐鎖をもち、少なくとも１つのヘテロ原子に接続された一価の飽和脂肪鎖である。限定されるものではないが、ヘテロアルキル基としては、メチルアミノエチル基又は他の類似の官能基が挙げられる。
「アルケニル基」とは１つ又は複数の二重結合をもつ直鎖又は分岐鎖炭化水素である。限定されるものではないが、アルケニル基としては、ビニル基、プロペニル基又は他の類似の官能基が挙げられる。
「ヘテロアルケニル基」とは１つ又は複数の二重結合をもち、少なくとも１つのヘテロ原子に接続された直鎖又は分岐鎖炭化水素である。限定されるものではないが、ヘテロアルケニル基としては、ビニルアミノエチル基又は他の類似の官能基が挙げられる。
「アルキニル基」とは１つ又は複数の三重結合をもつ直鎖又は分岐鎖炭化水素である。限定されるものではないが、アルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基又は他の類似の官能基が挙げられる。
「ヘテロアルキニル基」とは１つ又は複数の三重結合をもち、少なくとも１つのヘテロ原子に接続された直鎖又は分岐鎖炭化水素である。限定されるものではないが、ヘテロアルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基又は他の類似の官能基が挙げられる。
「アリール基」とは環状の芳香族炭化水素である。限定されるものではないが、アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントレニル基又は他の類似の官能基が挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、１つ又は複数の炭素原子が窒素、酸素もしくは硫黄などのヘテロ原子によって置換された単環式、多環式又は縮合環芳香族炭化水素である。ヘテロアリール基が１つ以上のヘテロ原子を含む場合は、これらのヘテロ原子は同一であってもよいし、異なってもよい。限定されるものではないが、ヘテロアリール基としては、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾピラニル基、フラニル基、イミダゾリル基、インダゾリル基、インドリジニル基、インドリル基、イソベンゾフラニル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ナフチリジル基、オキサジアゾリル基、オキサジニル基、オキサゾリル基、フタラジニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリド［３，４−ｂ］インドリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、キノリジニル基、キノリニル基、キノキサリニル基、チアジアゾリル基、チアトリアゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、キサンテニル基又は他の類似の官能基が挙げられる。
「シクロアルキル基」とは、芳香族炭化水素基と縮合できる単環式又は多環式の飽和アルキル基である。限定されるものではないが、シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基又は他の類似の官能基が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル基」とは、芳香族炭化水素基と縮合でき、少なくとも１つの炭素原子が窒素、酸素もしくは硫黄などのヘテロ原子によって置換された単環式又は多環式の飽和アルキル基である。ヘテロシクロアルキル基が１つ以上のヘテロ原子を含む場合は、これらのヘテロ原子は同一であってもよいし、異なってもよい。限定されるものではないが、ヘテロシクロアルキル基としては、アザビシクロヘプチル基、アゼチジニル基、インドリニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロインダゾリル基、テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロキノキサリニル基、テトラヒドロチオピラニル基、チアゾリジニル基、チオモルホリニル基、チオキサンテニル基、チオキサニル基又は他の類似の官能基が挙げられる。
「シクロアルケニル基」とは、芳香族炭化水素基と縮合でき、１つ又は複数の二重結合をもつ不飽和の単環式又は多環式アルケニル基である。限定されるものではないが、シクロアルケニル基としては、シクロビニル基、シクロプロペニル基又は他の類似の官能基が挙げられる。
「ヘテロシクロアルケニル基」とは、芳香族炭化水素基と縮合でき、少なくとも１つの炭素原子が窒素、酸素もしくは硫黄などのヘテロ原子によって置換された、１つ又は複数の二重結合をもつ不飽和の単環式又は多環式アルケニル基である。ヘテロシクロアルキル基が１つ以上のヘテロ原子を含む場合は、これらのヘテロ原子は同一であってもよいし、異なってもよい。
「シクロアルキニル基」とは、芳香族炭化水素基と縮合でき、１つ又は複数の三重結合をもつ不飽和の単環式又は多環式アルキニル基である。限定されるものではないが、シクロアルキニル基としては、シクロエチニル基、シクロプロピニル基又は他の類似の官能基が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキニル基」とは、芳香族炭化水素基と縮合でき、少なくとも１つの炭素原子が窒素、酸素もしくは硫黄などのヘテロ原子によって置換された、１つ又は複数の三重結合をもつ不飽和の単環式又は多環式アルキニル基である。ヘテロシクロアルキル基が１つ以上のヘテロ原子を含む場合は、これらのヘテロ原子は同一であってもよいし、異なってもよい。
なお、本発明の実施例において、符号
Figure 2021510152
 は、化合物の部分の、当該化合物の残りの部分に対する付着点を示す。
本発明の実施例の一態様によれば、式Ｉに示される一般構造式の化合物が提供される。
Ｘ−ＡＢ−Ｙ
式Ｉ
上記の式Ｉにおいて、
Ｘは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＺ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＺのいずれか１種であり、ここで、Ｚは置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、ヒドロキシ基のいずれか１種であり、
Ｙ＝−ＮＲ１Ｒ２であり、ここで、ＮＲ１Ｒ２は置換もしくは非置換の３員から９員の含窒素複素環式炭化水素基であり、
Ａ、Ｂはそれぞれ独立に、置換もしくは非置換のフェニレン基、置換もしくは非置換のアザフェニレン基から選ばれる。
さらに、上記の式Ｉにおいて、Ａ、Ｂは、それぞれ独立に、
Figure 2021510152
 のいずれか１種であり、
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル基、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１２ヘテロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２シクロアルキニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、スルホニル基、ハロゲン、水素原子のいずれか１種である。
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基のいずれか１種である。好ましくは、前記Ａ及びＢで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル基から選ばれる。
さらに、上記の式Ｉにおいて、−ＡＢ−の構造は、
Figure 2021510152
 のいずれか１種であり、ここで、Ｄはハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）である。
さらに、上記の式Ｉにおいて、Ｚは置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル基又はヒドロキシ基である。
さらに、上記の式Ｉにおいて、Ｚの構造は
Figure 2021510152
 又はヒドロキシ基であり、
ここで、Ｒ７は置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル基、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１２ヘテロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２シクロアルキニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、スルホニル基、ハロゲン、水素原子のいずれか１種である。
さらに、上記の式Ｉにおいて、Ｙは置換もしくは非置換の５員又は６員の含窒素複素環式炭化水素基である。好ましくは、前記Ｙは、
Figure 2021510152
 のいずれか１種である。
具体的には、本発明の好ましい実施例において、前記化合物は、
Figure 2021510152
 のいずれか１種である。本明細書の実施例で、当該好ましい１６種の化合物は、ＺＺＹシリーズ化合物と命名される（順に、ＺＺＹ−００１〜ＺＺＹ−０１６）。
さらに、本発明の実施例において、本発明の実施例に係る上記化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
さらに、本発明の実施例において、本発明の実施例に係る上記化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が提供される。具体的には、医薬組成物を製造するときに必要とされる希釈剤、接着剤、吸収剤、崩壊剤、分散剤、湿潤剤、共溶媒、緩衝剤、及び界面活性剤等の添加剤を含む。当該医薬組成物は、ヒストンのアセチル化又はメチル化異常に関連する腫瘍又はがんの予防又は治療に利用できる。具体的には、前記医薬組成物はさらに抗がん剤を含む。前記抗がん剤はＬＳＤ１阻害剤及び／又はＨＤＡＣ阻害剤である。
さらに、本発明の実施例において、ＬＳＤ１及び／又はＨＤＡＣに関連する腫瘍又はがんの治療及び／又は予防用薬物を製造するための、本発明の実施例に係る上記化合物又は薬学的に許容されるその塩の用途が提供される。具体的には、前記腫瘍又はがんは脳がん、膠芽腫、白血病、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、カウデン病、小脳異形成性神経節細胞腫、乳がん、炎症性乳がん、ウイルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸がん、頭頸部がん、腎臓がん、肺がん、肝がん、黒色腫、腎臓がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、肉腫、骨肉腫、及び骨と甲状腺における巨細胞腫の少なくとも１種である。
本発明の実施例において、ＺＺＹシリーズ化合物の合成の一般式はＺＺＹ−００１の逆合成解析によって次に示される。ＺＺＹ−００１の合成で中間体１と２のＨＷＥ反応により炭素鎖の延長が行われ、カルボン酸末端のヒドロキサム酸はアミド結合で接続される形式で実現され、中間体２のアルデヒド基はカルボン酸に酸化されて誘導体化が容易である。中間体２の合成でビスアリール構造が重要であり、これは鈴木・宮浦カップリング反応を利用して中間体３と４から得られる。
Figure 2021510152
 本発明では、多くの試験を行っているが、一部の試験結果を挙げてこれを参考として本発明を詳細に説明する。次に、いくつかの実施例を挙げて詳細に説明する。
（実施例１）
中間体３の合成は基質構造の要件によって、次のいくつかの経路によって行われる。
合成経路１：Ｎ−アルキル化反応がキーステップである。
Figure 2021510152
 ｐ−ブロモアニリン５（１．５当量）、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩６（１当量）、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸をキシレンに溶解して、還流して反応させる。ＴＬＣにより反応終了が検出された後、室温に冷却して濾過し生成物を回収する。水でケーキを洗浄し、次に丸底フラスコに移し、水を加え温度を上げて還流させて、溶解して清澄化させる。再び室温に冷却すると固体が析出する。濾過して生成物７を得る。
化合物７（１当量）をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（３当量）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２当量）をこの順に加えて室温で一晩攪拌する。反応終了後、水を加えて反応をクエンチする。ジクロロメタンで３回抽出して、有機相を合わせ、さらに飽和食塩水で洗浄し、乾燥させて、濃縮する。カラムクロマトグラフィーによって分離して３ｂを得る。
合成経路２：臭化−還元合成経路
Figure 2021510152
 １−（３−ニトロフェニル）ピペラジン８（１当量）を酢酸に溶解し、臭素（１．５当量）を滴加し、７５℃で一晩攪拌する。反応終了後、濾過して生成物を回収し、ノルマルヘキサンでケーキを洗浄し、次に丸底フラスコに移し、メタノールを加え、回転蒸発によって、残留した臭素を除去し、真空下で乾燥させて生成物９を得る。化合物９（１当量）をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（３当量）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２当量）をこの順に加え、室温で一晩攪拌する。反応終了後、水を加えて反応をクエンチし、次にジクロロメタンで３回抽出して、有機相を合わせ、さらに飽和食塩水で洗浄し、乾燥させて、濃縮する。カラムクロマトグラフィーによって分離して生成物１０を得る。丸底フラスコに鉄粉（３当量）、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、温度を１００℃に上げる。化合物１０（１当量）をメタノールに溶解して、丸底フラスコに滴下にて加える。還流させて２時間攪拌し、反応終了後に室温に冷却し、水を加えて反応をクエンチし、次にジクロロメタンで３回抽出して、有機相を合わせ、さらに飽和食塩水で洗浄し、乾燥させて、濃縮する。カラムクロマトグラフィーによって分離して３ａを得る。
合成経路３：アリールアミノ化反応がキーステップである。
Figure 2021510152
 モルホリン１２（１．１当量）、ｐ−ジブロモベンゼン１１（１当量）、２％ヨウ化第一銅を１，４−ジオキサンに溶解し、次にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２当量）、１０％シクロヘキサンジアミンを加え、還流温度で一晩攪拌する。飽和塩化アンモニウムで反応をクエンチし、次に酢酸エチルで３回抽出して、有機相を合わせ、さらに飽和食塩水で洗浄し、乾燥させて、濃縮する。カラムクロマトグラフィーによって分離して化合物３ｃを得る。同じ方法で３ｄ〜３ｇを調製する。
中間体３の構造及びその分析データは以下のとおりである。
３ａ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．１８−７．１６（ｄ，１Ｈ），６．４６−６．４４（ｄ，１Ｈ），６．２７−６．２４（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓｂｒ，４Ｈ），３．０６−３．０３（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：３５６．０９６５，計算値：３５６．０９６８［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ１５Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ２］。
３ｂ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７７（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．０７（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：３４１．０８５９，計算値：３４１．０８５９［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２］。
３ｃ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．５２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｔ，４Ｈ），２．９９（ｔ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：２４２．０１７７，計算値：２４２．０１７５［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ］。
３ｄ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：２２２．９８６５，計算値：２２２．９８６５［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ９Ｈ７ＢｒＮ２］。
３ｅ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．３１（ｄ，２Ｈ），６．７９−６．７３（ｄ，２Ｈ），３．２６−３．２２（ｔ，４Ｈ），２．５９−２．５１（ｔ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：２５４．０４９４，計算値：２５５．０４９１［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２］。
３ｆ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０８（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．５４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：２４０．０３８３，計算値：２４０．０３８２［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ］。
３ｇ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｄ，１Ｈ），６．５５−６．５４（ｄ，１Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，８Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：３４２，計算値：３４２［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ２］。
（実施例２）
中間体４はホウ素系化合物の市販品（例えば、中間体４ａ）を反応に利用してもよいし、適宜保護及び置換された４−ブロモベンズアルデヒドの遷移金属を触媒とするホウ素化反応により得てもよい。例えば、中間体４ｂの合成経路は以下のとおりである。
Figure 2021510152
４−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒド１３（１当量）をトルエンに溶解し、エチレングリコール（４当量）、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸をこの順に加え、ディーン・スターク装置を接続し、還流して２０時間反応させる。反応終了後に室温に冷却し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にデカントし、次に酢酸エチルで３回抽出して、有機相を合わせ、さらに飽和食塩水で洗浄し、乾燥させて、濃縮する。カラムクロマトグラフィーによって分離して生成物１４を得る。化合物１４（１当量）を乾燥テトラヒドロフランに溶解し、窒素で保護して−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．２当量）を滴下にて加える。３０分間攪拌し、次にホウ酸トリイソプロピル（１．２当量）を反応系に滴下にて加え、１時間攪拌した後、徐々に室温に戻して一晩攪拌する。反応終了後に、３Ｎ塩酸溶液を加え３時間攪拌して反応を完全にクエンチし、次に酢酸エチルで３回抽出して、有機相を合わせ、さらに飽和食塩水で洗浄し、乾燥させて、濃縮する。カラムクロマトグラフィーによって分離して４ｂを得る。
中間体４ｂの分析データは以下のとおりである。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，２Ｈ），７．６３−７．６１（ｄ，２Ｈ），７．５９−７．５８（ｄ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：１８７．０５３７，計算値：１８７．０５３７［（Ｍ＋Ｎａ）＋，Ｍ＝Ｃ８Ｈ９ＢＯ３］。
中間体２の合成：
Figure 2021510152
 中間体３（１当量）、中間体４（１．３当量）、炭酸カリウム（４．５当量）を１，２−ジメトキシエタンと水（Ｖ／Ｖ＝１：１）の混合溶媒に溶解し、次に５％ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド触媒を加え、窒素で保護して、８０℃で６時間反応させる。反応終了後に室温に冷却して、水で反応をクエンチし、次に酢酸エチルで３回抽出して、有機相を合わせ、さらに飽和食塩水で洗浄し、乾燥させて、濃縮する。カラムクロマトグラフィーによって分離して化合物２ａ〜２ｌを得る。
中間体２ａ〜２ｌの構造及び分析データは以下のとおりである。
２ａ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ９．９６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：３８１．２１７２，計算値：３８１．２１７３［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３］。
２ｂ＊：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２８（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３４（ｄ，２Ｈ），７．１７−７．１５（ｄ，２Ｈ），７．０８−７．０５（ｄ，１Ｈ），６．７８−６．７６（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：５１４．２７０１，計算値：５１４．２７００［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ３１Ｈ３６Ｎ３Ｏ４］。
２ｃ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０４−１０．０２（ｄ，１Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０２−６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８６−６．８３（ｄ，１Ｈ），３．９３−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．３７（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：２８２．１４９１，計算値：２８２．１４８９［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ２］。
２ｄ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０８−１０．０４（ｄ，１Ｈ），７．９８−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６３−６．６１（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：２６８．１３３０，計算値：２６８．１３３２［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ２］。
２ｅ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．３９（ｍ，７Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：２６３．１１８０，計算値：２６３．１１７９［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ］。
２ｆ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．８４−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：２４９．１０２６，計算値：２４９．１０２２［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏ］。
２ｇ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０３−１０．０１（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｄ，１Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：２９５．１８０６，計算値：２９５．１８０５［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ］。
２ｈ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０７−１０．０３（ｄ，１Ｈ），７．９７−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：２８１．１６５１，計算値：２８１．１６４８［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ］。
２ｉ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０４−１０．０２（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．７７（ｄ，１Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．３８（ｄ，３Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．６１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：２８０．１６９５，計算値：２８０．１６９６［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ］。
２ｊ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０７−１０．０３（ｄ，１Ｈ），７．９７−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０１（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．６３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：２６６．１５４１，計算値：２６６．１５３９［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ］。
２ｋ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．３６（ｄ，１Ｈ），６．７５−６．７２（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｓ，８Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：３８２．２１２９，計算値：３８２．２１２５［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ３］。
２ｌ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｄ，２Ｈ），７．７９−７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６８−７．６６（ｄ，２Ｈ），６．７３−６．７１（ｄ，１Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，８Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：３６８．１９７０，計算値：３６８．１９６９［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ３］。
ここで、中間体２ｂの調製において、鈴木・宮浦カップリング後にさらに次のアミド化反応が必要である。
Figure 2021510152
 鈴木・宮浦カップリング反応の生成物２ｂ’（１当量）をアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウム（２当量）を加えて、０℃に冷却して徐々にｐ−トルオイルクロリド（１．１当量）を滴下にて加え、次に温度を８０℃に上げ３０分間攪拌して、反応を終了させる。室温に冷却して、水で反応をクエンチする。次に酢酸エチルで３回抽出して、有機相を合わせ、さらに飽和食塩水で洗浄し、乾燥させて、濃縮する。カラムクロマトグラフィーによって分離して化合物２ｂを得る。
（実施例３）
ホスホノ酢酸トリメチル（１．１当量）を乾燥テトラヒドロフランに溶解し、−２０℃に冷却して、ヘキサメチルジシラザンカリウム（１．１当量）のテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ）を滴下にて加える。２０〜３０分間攪拌して、次に中間体２（１当量）のテトラヒドロフラン溶液を滴下にて加え、１時間攪拌して、終了を反応させる。水で反応をクエンチし、次に酢酸エチルで３回抽出して、有機相を合わせ、さらに飽和食塩水で洗浄し、乾燥させて、濃縮する。カラムクロマトグラフィーによって分離して化合物１５ａを得る。当該方法でさらに１５ｂ〜１５ｃ及び１５ｇ〜１５ｐを調製する。反応式は以下のとおりである。
Figure 2021510152
中間体１５の構造及び分析データは以下のとおりである。
１５ａ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１−７．６８（ｄ，１Ｈ），７．４１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２３（ｄ，３Ｈ），７．００−６．９６（ｄ，２Ｈ），６．４６−６．４３（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：４３７．２４４２，計算値：４３７．２４３５［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ４］。
１５ｂ＊
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓｂｒ，１Ｈ），７．７３−７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２７（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．０６（ｄ，１Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．４８（ｄ，１Ｈ），４．３１−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），３．２８（ｓ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．３４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：５７０．２９６４，計算値：５７０．２９６２［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ３４Ｈ３９Ｎ３Ｏ５］。
１５ｃ＊：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓｂｒ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｄ，２Ｈ），７．３９−７．３７（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｄ，２Ｈ），７．１０−７．０７（ｄ，１Ｈ），６．７８−６．７５（ｄ，１Ｈ），６．５５−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４１−１．３６（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：５８４．３１２１，計算値：５８４．３１１９［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ３５Ｈ４１Ｎ３Ｏ５］。
１５ｇ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．００−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８３（ｄ，１Ｈ），６．５２−６．４５（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：３３８．１７５３，計算値：３３８．１７５１［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ３］。
１５ｈ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６１（ｄ，４Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．００（ｄ，２Ｈ），６．５１−６．４６（ｄ，１Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：３２４．１５９６，計算値：３２４．１５９４［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ３］。
１５ｉ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｄ，１Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，６Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．５０−６．４４（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：３１９．１４４０，計算値：３１９．１４４１［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ２］。
１５ｊ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７５（ｄ，１Ｈ），７．７４−７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，４Ｈ），７．５０−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．５５−６．４９（ｄ，１Ｈ），３．８６−３．８５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：３０５．１２８７，計算値：３０５．１２８５［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ２］。
１５ｋ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５−７．６９（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．４０（ｄ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．００（ｄ，２Ｈ），６．８７−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．４４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．３１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：３５１．２０６５，計算値：３５１．２０６７［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２］。
１５ｌ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．４４（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．６６−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：３３７．１９１１，計算値：３３７．１９１１［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ２］。
１５ｍ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４１（ｄ，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．４５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．５２（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：３３６．１９６０，計算値：３３６．１９５８［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ２］。
１５ｏ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１−８．２０（ｄ，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２３（ｄ，１Ｈ），６．７４−６．７１（ｄ，１Ｈ），６．５０−６．４５（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，８Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：４３８．２３８７，計算値：４３８．２３８７［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４］。
１５ｐ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２−８．５１（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７２（ｄ，１Ｈ），６．５２−６．４６（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，８Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：４２４．２２２９，計算値：４２４．２２３１［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ４］。
（実施例４）
中間体１５（１当量）をテトラヒドロフランと水（Ｖ／Ｖ＝１：１）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム（５当量）を加えて、室温で２〜３時間攪拌して、反応を終了させる。回転蒸発を行ってテトラヒドロフランを除去し、１Ｎ塩酸溶液でｐＨを２〜３に調整し、次に酢酸エチルで３回抽出して、有機相を合わせ、さらに飽和食塩水で洗浄し、乾燥させて、濃縮する。カラムクロマトグラフィーによって分離して化合物１６を得る。丸底フラスコに化合物１６（１当量）、Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２当量）、ＥＤＣＩ（２当量）、ＨＯＢｔ（２当量）を加え、ジクロロメタンを加えて溶解させ、次にＤＩＰＥＡ（４当量）を加えて、室温で１．５時間攪拌する。反応終了後、水で反応をクエンチし、次にジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、さらに飽和食塩水で洗浄し、乾燥させて、濃縮する。カラムクロマトグラフィーによって分離して化合物１７ａを得る。当該方法でさらに１７ｂ〜１７ｃ及び１７ｇ〜１７ｐを調製する。
中間体２ｃ（１当量）、２−メチル−２−ブテン（２０当量）をｔｅｒｔ−ブチルアルコールに溶解し、亜塩素酸ナトリウム（１０当量）と２０％リン酸二水素ナトリウムの混合溶液を反応系に加えて、室温で一晩攪拌して、反応を終了させる。飽和亜硫酸ナトリウムを加えて反応をクエンチし、１５分間攪拌してｐＨが７になってから酢酸エチルで３回抽出して、有機相を合わせ、さらに飽和食塩水で洗浄し、乾燥させて、濃縮する。カラムクロマトグラフィーによって分離して化合物１８を得る。中間体１８（１当量）、ｏ−フェニレンジアミン１９（１．２当量）、ＨＯＢｔ（２当量）をジクロロメタンに溶解して、ＤＩＰＥＡ（４当量）を滴加し、次にＥＤＣＩ（２当量）を加え、室温で一晩攪拌する。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチし、次にジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、さらに飽和食塩水で洗浄し、乾燥させて、濃縮する。カラムクロマトグラフィーによって分離して化合物１７ｄ〜１７ｆを得る。反応式は以下のとおりである。
Figure 2021510152
１７ａ〜１７ｐの構造及びその分析データは以下のとおりである。
１７ａ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓｂｒ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｄ，２Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９８−６．９６（ｄ，２Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６６（ｄ，１Ｈ），３．６１−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：５２２．２９６６，計算値：５２２．２９６２［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ５］。
１７ｂ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４−８．３３（ｄ，ｂｒ，１Ｈ），７．８３−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１１−７．０８（ｄ，１Ｈ），６．８０−６．７７（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．７０−３．９１（ｍ，６Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０７（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５２（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．３２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：６４１．３３３４，計算値：６４１．３３３４［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ３７Ｈ４４Ｎ４Ｏ６］。
１７ｃ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２−８．３１（ｄ，ｂｒ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０５（ｄ，１Ｈ），６．７６−６．７４（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：６５５．３４９７，計算値：６５５．３４９０［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ３８Ｈ４６Ｎ４Ｏ６］。
１７ｄ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｓｂｒ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．８３−７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１７（ｄ，２Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０５（ｄ，１Ｈ），６．８９−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．７６（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓｂｒ，１Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：６５４．２８４９，計算値：６５４．２８４２［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ３７Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ４］。
１７ｅ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．８９−７．８８（ｄ，１Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５０（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．６１−６．５８（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：６２０．３２３５，計算値：６２０．３２３１［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ３７Ｈ４１Ｎ５Ｏ４］。
１７ｆ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓｂｒ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓｂｒ，２Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：４８７．２７０７，計算値：４８７．２７０４［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏ３］。
１７ｇ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓｂｒ，１Ｈ），７．７９−７．７３（ｄ，１Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８１（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．２８（ｄ，３Ｈ），１．８８−１．５６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：４４５．２１０３，計算値：４４５．２０９８［（Ｍ＋Ｎａ）＋，Ｍ＝Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ４］。
１７ｈ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｓｂｒ，１Ｈ），７．８３−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓｂｒ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ，１Ｈ），４．５０−３．９５（ｍ，６Ｈ），３．９０−３．６０（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．５６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：４０９．２１２７，計算値：４０９．２１２２［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ４］。
１７ｉ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，８Ｈ），７．２８−７．２６（ｄ，２Ｈ），７．１７−７．１５（ｄ，１Ｈ），，４．０４（ｓ，１Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：４０４．１８８９，計算値：４０４．１９６９［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３］。
１７ｇ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．７８−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．０４−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．７８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：３９０．１８１５，計算値：３９０．１８１２［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３］。
１７ｋ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７−７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．６３（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．１３（ｄ，２Ｈ），６．８７−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．５９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：４３６．２５９９，計算値：４３６．２５９５［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３］。
１７ｌ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６−７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｄ，４Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），３．１４（ｓ，４Ｈ），２．７２−２．７０（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．６０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：４２２．２４３８，計算値：４２２．２４３８［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ３］。
１７ｍ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓｂｒ，１Ｈ），７．７９−７．７４（ｄ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７６（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．０４−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：４２１．２４２４，計算値：４２１．２４８６［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ３］。
１７ｎ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｓｂｒ，１Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｄ，４Ｈ），７．５４−７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．５４−６．４６（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．０１−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，４Ｈ），１．８９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．６３−１．６１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：４０７．２３２５，計算値：４０７．２３２９［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ３］。
１７ｏ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３０（ｓｂｒ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．１７（ｄ，１Ｈ），６．７２−６．６９（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６５（ｄ，１Ｈ），３．５３（ｓ，８Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：５４５．２７２０，計算値：５４５．２７３４［（Ｍ＋Ｎａ）＋，Ｍ＝Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ５］。
１７ｐ：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ，２Ｈ），７．８１−７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，４Ｈ），６．７５−６．７２（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６７（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｓ，８Ｈ），１．８９−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：５３１．２５６４，計算値：５３１．２５７８［（Ｍ＋Ｎａ）＋，Ｍ＝Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ５］。
（実施例５）
中間体１７（例えば、１７ａ〜１７ｐ）をメタノールに溶解し、次に２Ｎ塩化水素のメタノール溶液（２当量）を滴加し、室温で３０分間攪拌し、ＴＬＣにより反応終了が検出されると、回転蒸発を行ってメタノールの大半を除去する。清澄化された状態に反応系を保ち、ジエチルエーテルを加えると、固体が析出する。静置して、溶媒を吸い取って、乾燥させて、生成物ＺＺＹ−００１〜ＺＺＹ−０１６シリーズ分子を得る。上記の工程はトリフルオロ酢酸とジクロロメタン系でも実現できる。得られた最終生成物分子はそれぞれ異なるカルボン酸イオンを有する。
例えば、ＺＺＹ−００１生成のための反応式は以下のとおりである。
Figure 2021510152
ＺＺＹ−００１〜ＺＺＹ−０１６の構造及びその分析データは以下のとおりである。
ＺＺＹ−００１：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．９０（ｓｂｒ，１Ｈ），７．６１−７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２７（ｄ，２Ｈ），７．２２−７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１３−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．５０−６．４７（ｄ，１Ｈ），３．５０−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：３３８．１８６２，計算値：３３８．１８６３［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２］。
ＺＺＹ−００２：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．５８−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．４５（ｄ，１Ｈ），３．５４−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：４５７．２２３５，計算値：４５７．２２３４［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ３］。
ＺＺＹ−００３：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．５７−６．５４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，４Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：４７１．２３９０，計算値：４７１．２３９１［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ３］。
ＺＺＹ−００４：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．６１−７．１８（ｍ，１５Ｈ），３．４８−３．３７（ｍ，８Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：５５４．２２３５，計算値：５５４．２３１７［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ３２Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ２］。
ＺＺＹ−００５：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．９４（ｓｂｒ，１Ｈ），７．８６−７．８５（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．５１（ｄ，２Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０７（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｓｂｒ，１Ｈ），３．５４−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：５２０．２７０８，計算値：５２０．２７０７［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ３２Ｈ３３Ｎ５Ｏ２］。
ＺＺＹ−００６：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．９５（ｓｂｒ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：３８７．２１８３，計算値：３８７．２１７９［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ］。
ＺＺＹ−００７：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．９１−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．５４（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｓ，４Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），２．３２−２．２９（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：３３９．１７１５，計算値：３３９．１７０３［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３］。
ＺＺＹ−００８：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．０７（ｓｂｒ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．７９（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．７４（ｄ，２Ｈ），７．７１−７．６２（ｍ，４Ｈ），６．６０−６．５５（ｄ，１Ｈ），４．１７−４．１６（ｄ，４Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：３２５．１５４９，計算値：３２５．１５４７［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ３］。
ＺＺＹ−００９：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ９．５９（ｓｂｒ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８４（ｄ，３Ｈ），７．６５−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．３２−７．２９（ｄ，１Ｈ），６．５９−６．５４（ｄ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：３２０．１３９０，計算値：３２０．１３９４［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２］。
ＺＺＹ−０１０：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ９．５４（ｓｂｒ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．８５−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．７６−７．７４（ｄ，３Ｈ），７．７０−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．６０（ｄ，１Ｈ），６．５９−６．５５（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：３０６．１２３１，計算値：３０６．１２３７［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ２］。
ＺＺＹ−０１１：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．６５−７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．５２（ｄ，１Ｈ），３．９６−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．０１−３．００（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：３５２．２０２０，計算値：３５２．２０２０［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２］。
ＺＺＹ−０１２：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．７０−７．５９（ｍ，６Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．４９（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．００（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：３３８．１８６５，計算値：３３８．１８６３［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２］。
ＺＺＹ−０１３：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．８３−７．８０（ｄ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．５５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７２（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．１１（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：３３７．１９１６，計算値：３３７．１９１１［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ２］。
ＺＺＹ−０１４：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．８８−７．７１（ｍ，９Ｈ），６．７３−６．５９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓｂｒ，４Ｈ），２．１２（ｓｂｒ，４Ｈ）；１．８６（ｂｒｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：３２３．１７６１，計算値：３２３．１７５４［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ２］。
ＺＺＹ−０１５：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．２１−８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｄ，４Ｈ），７．３３−７．３１（ｄ，１Ｈ），６．５９−６．５４（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｓｂｒ，４Ｈ），３．８１（ｓｂｒ，４Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：３３９．１８１２，計算値：３３９．１８１６［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ２］。
ＺＺＹ−０１６：
Figure 2021510152
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．５０−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．３８−８．３７（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．６３−７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｄ，１Ｈ），６．５９−６．５４（ｄ，１Ｈ），４．１１−４．０７（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ 実測値：３２５．１６５６，計算値：３２５．１６５９［（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｍ＝Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２］。
実施例６：インビトロＬＳＤ１阻害活性の検出
ＬＳＤ１−ＨＲＰカップリング反応を利用してＬＳＤ１の活性を検出する。その原理は以下の反応式に示される。ＬＳＤ１触媒による基質の脱メチル化の反応機構から明らかなように、この過程で副生成物Ｈ２Ｏ２が生じるため、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ、略称ＨＲＰ）でＨ２Ｏ２とＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ（１種の染料）の反応を触媒してレソルフィン（Ｒｅｓｏｒｕｆｉｎ、強い蛍光を放つ物質）とＨ２Ｏを生成させて、生成物の蛍光強度を検出することで間接的にＬＳＤ１に対する被検分子の阻害活性を測定する。Ｈ２Ｏ２がＨ２Ｏに還元される当該過程では、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄは電子ドナーとしてレソルフィンに酸化されて、蛍光を検出するために用いられる。本実験では５３５ｎｍを励起波長、５９５ｎｍを蛍光波長にして検出する。実験で使用するＡｍｐｌｉｆｌｕ（商標）Ｒｅｄ、西洋ワサビペルオキシダーゼはシグマ社から、Ｈ３Ｋ４Ｍｅ２基質ペプチドは吉爾生化（上海）有限公司からそれぞれ購入される。
Figure 2021510152
 測定時は、大腸菌によって酵素活性を有するヒト組換えＬＳＤ１タンパク質を発現させる。次に５０μｌ／ウェル反応系で試料：１０μＭ ＨＲＰ＋５０μＭ Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ＋１００ｎＭ ＬＳＤ１＋緩衝液（２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓと２５０ｍＭ ＮａＣｌと５％グリセリン、ｐＨ７．５）を調製し、９６ウェルマイクロプレートに加える。勾配希釈された被検分子を上記９６ウェルマイクロプレートに加え、室温で振とうして３０分間反応させる。５０μｌ／ウェル反応系で開始液：１０μＭ Ｈ３Ｋ４Ｍｅ２ペプチド＋緩衝液を調製し、上記９６ウェルマイクロプレートに加える。軽く振とうして多目的マイクロプレートリーダーで直ちに検出（励起波長（Ｅｘ）：５３５ｎｍ、蛍光波長（Ｅｍ）：５９５ｎｍ）する。結果を次の表１に示す。表１は本発明の化合物のインビトロでＬＳＤ１酵素活性を阻止する阻害活性である。
Figure 2021510152
表１のＩＣ５０（ｎＭ）値から明らかなように、化合物ＺＺＹ−００１からＺＺＹ−０１６のＬＳＤ１に対する阻害能力は陽性対照のＬＳＤ１阻害剤トラニルシプロミン（ＴＣＰ）及びＨＤＡＣ阻害剤ボリノスタット（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）をはるかに上回るため、化合物ＺＺＹ−００１からＺＺＹ−０１６はＬＳＤ１の効果的な阻害剤である。
実施例７：インビトロＨＤＡＣ１阻害活性の検出
ＨＤＡＣ１阻害活性検出ではＦＬＵＯＲ ＤＥ ＬＹＳ（登録商標）ＨＤＡＣ１ ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｓｓａｙ ｋｉｔが使用される。その原理は以下の反応式に示される。ＨＤＡＣ１が基質ＦＬＵＯＲ ＤＥ ＬＹＳ（登録商標）Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（１つのアセチル化された側鎖を含む）の脱アセチル化を触媒し、生成物がＦＬＵＯＲ ＤＥ ＬＹＳ（登録商標）Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ ＩＩと反応して蛍光を生成する（次の反応プロセスに示される）。生成物の蛍光強度を検出することでＨＤＡＣ１に対する被検分子の阻害活性を間接的に測定する。本実験では３６０ｎｍを励起波長、４６０ｎｍを蛍光波長にして検出する。実験で使用するＦＬＵＯＲ ＤＥ ＬＹＳ（登録商標）ＨＤＡＣ１ ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｓｓａｙ ｋｉｔはエンゾ・バイオケム社から購入される。
Figure 2021510152
 測定時は、次の表２に示す本発明の化合物のインビトロＨＤＡＣ１酵素活性阻害に関する具体的な実験条件に従って、試料を調製する。ステップ３の終了後に軽く振とうして多目的マイクロプレートリーダーで直ちに検出する（励起波長（Ｅｘ）：３６０ｎｍ、蛍光波長（Ｅｍ）：４６０ｎｍ）。結果を次の表３に示す。表３は本発明の化合物のインビトロでＨＤＡＣ１酵素活性を阻害する阻害活性を示す。
Figure 2021510152
Figure 2021510152
表３のＩＣ５０（ｎＭ）値から分かるように、化合物ＺＺＹ−００１からＺＺＹ−０１６のＨＤＡＣ１に対する阻害能力は陽性対照のＨＤＡＣ阻害剤ボリノスタットに相当し、ＬＳＤ１阻害剤ＴＣＰをはるかに上回ることから、化合物ＺＺＹ−００１からＺＺＹ−０１６はＨＤＡＣ１の効果的な阻害剤である。
表１及び表３のＩＣ５０（ｎＭ）値から明らかなように、化合物ＺＺＹ−００１からＺＺＹ−０１６はＬＳＤ１及びＨＤＡＣ１の活性を同時に阻害でき、ＬＳＤ１及びＨＤＡＣに対して二重に機能する阻害剤である。
実施例８：本発明の化合物のインビトロ腫瘍細胞阻害活性の測定
ＭＴＴ比色法を用いて、本発明の実施例の化合物シリーズ（即ちＺＺＹ−００１〜ＺＺＹ−０１６の合計１６種）のインビトロ腫瘍細胞増殖に対する阻害活性を検出する。ＭＴＴの全称は３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニル−２−Ｈ−テトラゾリウムブロミドであり、黄色染料である。検出原理は、生細胞のミトコンドリアでのコハク酸脱水素酵素がＭＴＴを水不溶性の紫色結晶ホルマザン（Ｆｏｒｍａｚａｎ）に還元することで、死細胞では当該現象は生じない。細胞内に堆積されたホルマザンをＤＭＳＯで溶解し、マイクロプレートリーダーを利用して波長４９０ｎｍにてその吸光度値（ＯＤ値）を測定する。特定の細胞数範囲内において、ホルマザンの生成量が細胞数に正比例するため、測定したＯＤ値から生細胞数を推定できる。
本実施例の実験では、ヒト乳がん細胞ＭＤＡ−ＭＢ−２３１とＢＴ−４７４、ヒト結腸腺がん細胞ＨＣＴ１１６、マウス結腸がん細胞ＣＴ２６．ＷＴ、マウス乳がん細胞４Ｔ１の細胞株が使用される。測定時は、対数増殖期にあり、状態が良好の細胞を１皿分用意し、濃度が０．２５％のトリプシン消化液を加え消化して接着細胞を離脱させ、計数結果が２〜４×１０４個／ｍｌであれば、細胞懸濁液を調製する（懸濁細胞にはトリプシン消化が不要である）。細胞懸濁液を１００μｌ／ウェルで９６ウェルマイクロプレートに接種し、恒温ＣＯ２インキュベーターに置いて２４時間培養する。次に１００μｌ／ウェルで被検薬物を加え、７２時間培養する。９６ウェルマイクロプレートに２０μｌ／ウェルでＭＴＴを加え、インキュベーターの中で４時間反応させる。上清液を吸い取って、１５０μｌ／ウェルでＤＭＳＯを加え、プレートシェーカーにセットして１０分間振とうする。マイクロプレートリーダーを利用して波長４９０ｎｍにて各ウェルの光学濃度（ＯＤ値）を測定する。結果を次の表４に示す。表４に示す化合物ＺＺＹ−００１、ＺＺＹ−００２、ＺＺＹ−００３、ＺＺＹ−０１１、ＺＺＹ−０１２には、複数種のヒト由来腫瘍細胞ＨＣＴ１１６、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＢＴ−４７４とマウス由来腫瘍細胞ＣＴ２６．ＷＴ、４Ｔ１に明らかな阻害活性が認められる。そのうち、ＬＳＤ１阻害剤トラニルシプロミン（ＴＣＰ）及びＨＤＡＣ阻害剤ボリノスタット（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）は陽性対照として使用される。
Figure 2021510152
実施例９：本発明の化合物ＺＺＹ−００３の細胞株５０株の細胞増殖に対する影響
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（ＣＴＧ）法を利用して本発明の化合物ＺＺＹ−００３の細胞株５０株の細胞増殖に対する影響を評価し、異なる薬物濃度で処理後に細胞生存率を検出して、５０％阻害濃度を算出する。
細胞を蘇生させて各培養液において培養する。対数増殖期の細胞を採取してセルカウンターを用いて細胞数を計測する。トリパンブルー色素排除試験法により細胞生存率を検出し、生存率が９６％以上の細胞株を用いる。培養液で希釈して細胞濃度を調整し、細胞懸濁液９０μＬを９６ウェル細胞培養用プレート（薬物処理当日の細胞対照Ｔ０を含む）に加えて細胞密度を所定の濃度にする。９６ウェルマイクロプレート内の細胞を、３７℃と５％ＣＯ２と９５％湿度の条件に置いて一晩培養する。対照細胞培養プレートの各ウェルに培養液１０μＬを加える。室温でＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬と細胞培養プレートを静置して３０分間平衡化させる。各ウェルに等体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を加える。オービタルシェーカーにセットして２分間振動して細胞を充分に溶解させる。室温で細胞培養プレートを１０分間静置して平衡化させる。ＥｎＶｉｓｉｏｎ測定器で化学発光値を読み取る。対応の溶媒で被検化合物を溶解して得られるストック溶液で勾配希釈を行うことによって、１０倍の動作濃度溶液を得る。同様の方法で陽性薬について１０倍の溶液を調製する。細胞が接種された９６ウェルマイクロプレートの各ウェルに薬物溶液１０μＬを加え、各細胞濃度につき３回の反復を設ける。被検化合物の最大濃度は１０／５０μＭであり、９つの濃度にして、３．１６倍希釈する。薬物を加えた９６ウェルマイクロプレート内の細胞は３７℃と５％ＣＯ２と９５％湿度の条件に置いて静置して引き続き７２時間培養する。室温でＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬と薬物処理された細胞培養プレートを３０分間静置して平衡化させる。各ウェルに等体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を加える。オービタルシェーカーにセットして２分間振動して細胞を充分に溶解させる。室温で細胞培養プレートを１０分間静置して平衡化させる。ＥｎＶｉｓｉｏｎ測定器で化学発光値を読み取る。
データ処理：ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを用いてデータを分析し、非線形Ｓ曲線回帰を利用してデータの当てはめを行って用量−反応曲線を得て、ＩＣ５０値を算出する。データ結果の詳細を表５に示す。表５は化合物ＺＺＹ−００３の細胞株５０株に対するＩＣ５０値と最大濃度阻害率を示す。
細胞生存率（％）＝（Ｌｕｍ被検薬−Ｌｕｍ培養液対照）／（Ｌｕｍ培養対照−Ｌｕｍ培養液対照）×１００％
ここで、Ｌｕｍ細胞対照−Ｌｕｍ培養液対照は１００％、Ｌｕｍ培地対照値は０％とする。
増幅率＝（５日目Ｌｕｍ無処理−Ｌｕｍ培地対照）／（２日目Ｌｕｍ無処理−Ｌｕｍ培地対照）。
Figure 2021510152
Figure 2021510152
表５のデータから明らかなように、本発明の化合物ＺＺＹ−００３は５０種の腫瘍細胞に明らかな阻害活性を示すことが認められる。殆どの腫瘍細胞で検出された阻害活性はいずれも対照の化学療法薬シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）よりも強いことから、本発明の化合物が広域にわたって抗腫瘍活性を有することが充分に示される。
上述した内容は本発明の好ましい実施例に過ぎず、本発明はこれに限定されるものではない。本発明の趣旨と原則において行われる変更、同等な置換、改善などは、いずれも本発明の保護範囲に含まれるものとする。
（付記）
（付記１）
Ｘ−ＡＢ−Ｙ
式Ｉ
に示される一般構造式を有し、
式Ｉにおいて、Ｘは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＺ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＺのいずれか１種であり、ここで、Ｚは置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、ヒドロキシ基のいずれか１種であり、
Ｙ＝−ＮＲ１Ｒ２であり、ここで、ＮＲ１Ｒ２は置換もしくは非置換の３員から９員の含窒素複素環式炭化水素基であり、
Ａ、Ｂはそれぞれ独立に、置換もしくは非置換のフェニレン基、置換もしくは非置換のアザフェニレン基から選ばれる、ことを特徴とする化合物。
（付記２）
前記式Ｉにおいて、Ａ、Ｂはそれぞれ独立に、
Figure 2021510152
 のいずれか１種であり、
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル基、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１２ヘテロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２シクロアルキニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、スルホニル基、ハロゲン、水素原子のいずれか１種であることを特徴とする付記１に記載の化合物。
（付記３）
前記式Ｉにおいて、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基のいずれか１種であることを特徴とする付記２に記載の化合物。
（付記４）
前記式Ｉにおいて、−ＡＢ−の構造は、
Figure 2021510152
 のいずれか１種であり、ここで、Ｄはハロゲンであることを特徴とする付記２に記載の化合物。
（付記５）
前記式Ｉにおいて、Ｚは置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル基又はヒドロキシ基であることを特徴とする付記１に記載の化合物。
（付記６）
前記式Ｉにおて、Ｚの構造は
Figure 2021510152
 又はヒドロキシ基であり、ここで、Ｒ７は置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル基、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１２ヘテロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２シクロアルキニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、スルホニル基、ハロゲン、水素原子のいずれか１種であることを特徴とする付記１に記載の化合物。
（付記７）
前記式Ｉにおいて、Ｙは置換もしくは非置換の５員又は６員含窒素複素環式炭化水素基であることを特徴とする付記１に記載の化合物。
（付記８）
前記Ｙは、
Figure 2021510152
 のいずれか１種であることを特徴とする付記７に記載の化合物。
（付記９）
Figure 2021510152
 のいずれか１種であることを特徴とする付記１に記載の化合物。
（付記１０）
付記１〜９のいずれか１つに記載の化合物の薬学的に許容される塩。
（付記１１）
付記１〜９のいずれか１つに記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする医薬組成物。
（付記１２）
さらに抗がん剤を含むことを特徴とする付記１１に記載の医薬組成物。
（付記１３）
前記抗がん剤はＬＳＤ１阻害剤及び／又はＨＤＡＣ阻害剤であることを特徴とする付記１２に記載の医薬組成物。
（付記１４）
ＬＳＤ１及び／又はＨＤＡＣに関連する腫瘍又はがんの治療及び／又は予防用薬物を製造するための、付記１〜９のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の用途。
（付記１５）
前記腫瘍又はがんは、脳がん、膠芽腫、白血病、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、カウデン病、小脳異形成性神経節細胞腫、乳がん、炎症性乳がん、ウイルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸がん、頭頸部がん、腎臓がん、肺がん、肝がん、黒色腫、腎臓がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、肉腫、骨肉腫、骨と甲状腺における巨細胞腫の少なくとも１種であることを特徴とする付記１４に記載の用途。

Claims (15)

  1. Ｘ−ＡＢ−Ｙ
    式Ｉ
    に示される一般構造式を有し、
    式Ｉにおいて、Ｘは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＺ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＺのいずれか１種であり、ここで、Ｚは置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、ヒドロキシ基のいずれか１種であり、
    Ｙ＝−ＮＲ１Ｒ２であり、ここで、ＮＲ１Ｒ２は置換もしくは非置換の３員から９員の含窒素複素環式炭化水素基であり、
    Ａ、Ｂはそれぞれ独立に、置換もしくは非置換のフェニレン基、置換もしくは非置換のアザフェニレン基から選ばれる、ことを特徴とする化合物。
  2. 前記式Ｉにおいて、Ａ、Ｂはそれぞれ独立に、
    Figure 2021510152
     のいずれか１種であり、
    ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル基、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１２ヘテロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２シクロアルキニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、スルホニル基、ハロゲン、水素原子のいずれか１種であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 前記式Ｉにおいて、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基のいずれか１種であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
  4. 前記式Ｉにおいて、−ＡＢ−の構造は、
    Figure 2021510152
     のいずれか１種であり、ここで、Ｄはハロゲンであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
  5. 前記式Ｉにおいて、Ｚは置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル基又はヒドロキシ基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  6. 前記式Ｉにおて、Ｚの構造は
    Figure 2021510152
     又はヒドロキシ基であり、ここで、Ｒ７は置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル基、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１２ヘテロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２シクロアルキニル基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、スルホニル基、ハロゲン、水素原子のいずれか１種であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  7. 前記式Ｉにおいて、Ｙは置換もしくは非置換の５員又は６員含窒素複素環式炭化水素基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  8. 前記Ｙは、
    Figure 2021510152
     のいずれか１種であることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
  9. Figure 2021510152
     のいずれか１種であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  10. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
  11. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする医薬組成物。
  12. さらに抗がん剤を含むことを特徴とする請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 前記抗がん剤はＬＳＤ１阻害剤及び／又はＨＤＡＣ阻害剤であることを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. ＬＳＤ１及び／又はＨＤＡＣに関連する腫瘍又はがんの治療及び／又は予防用薬物を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の用途。
  15. 前記腫瘍又はがんは、脳がん、膠芽腫、白血病、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、カウデン病、小脳異形成性神経節細胞腫、乳がん、炎症性乳がん、ウイルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸がん、頭頸部がん、腎臓がん、肺がん、肝がん、黒色腫、腎臓がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、肉腫、骨肉腫、骨と甲状腺における巨細胞腫の少なくとも１種であることを特徴とする請求項１４に記載の用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114805357B (zh) * 2021-01-21 2023-12-19 四川大学 一种靶向setdb1-ttd的小分子抑制剂及其制药用途
CN113444069B (zh) * 2021-07-07 2022-05-03 新乡医学院 一类2-芳基-4-(1h-吡唑-3-基)吡啶类lsd1/hdac双靶点抑制剂
CN119173510A (zh) * 2022-05-20 2024-12-20 四川汇宇制药股份有限公司 一种羟基酰胺类衍生物及其应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5801170A (en) * 1993-12-07 1998-09-01 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic biphenylylamides useful as 5HT1D antagonists
TWI250992B (en) * 2000-02-21 2006-03-11 Astellas Pharma Inc Polypeptide compounds for the prophylactic and/or therapeutic treatment of infectious diseases caused by pathogenic microorganisms
TWI319387B (en) * 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
GB0415367D0 (en) * 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
AR050926A1 (es) * 2004-09-03 2006-12-06 Astrazeneca Ab Derivados de benzamida como inhibidores de la histonadesacetilasa(hdac)
CN101198586A (zh) * 2005-06-28 2008-06-11 希格马托制药工业公司 联苯基和萘基-苯基异羟肟酸衍生物
FR2892412B1 (fr) * 2005-10-26 2008-05-16 Galderma Res & Dev Composes biaromatiques modulateurs des ppars
CN101405265A (zh) * 2006-01-31 2009-04-08 因塞特公司 酰氨基化合物及其作为药物的应用
WO2008069619A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-12 Legochem Bioscience Ltd. Novel oxazolidinone derivatives, process for preparing thereof and pharmaceutical composition containing the same
JPWO2013180066A1 (ja) * 2012-05-28 2016-01-21 興和株式会社 Ｔｌｒ阻害作用を有するピリジン誘導体
CN105153007B (zh) * 2015-09-07 2017-10-27 北京理工大学 一种荧光点亮型检测爆炸物的荧光材料、制备方法及应用
KR20180120720A (ko) * 2016-03-01 2018-11-06 프로펠론 테라퓨틱스 인크. Wdr5 단백질-단백질 결합의 억제제
EP3455204A1 (en) * 2016-05-09 2019-03-20 Jubilant Biosys Ltd. Cyclopropyl-amide compounds as dual lsd1/hdac inhibitors

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