KR102380400B1

KR102380400B1 - 사용성이 개선된 유착방지막 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR102380400B1
Application number: KR1020200037241A
Authority: KR
Inventors: 김원일; 권중기
Original assignee: 주식회사 원바이오젠
Priority date: 2020-03-27
Filing date: 2020-03-27
Publication date: 2022-03-30
Anticipated expiration: 2040-03-27
Also published as: KR20210120484A

Abstract

본 발명은 키토산, 플루란, 젤라틴, γ-PGA 및 알지네이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 친수성 천연고분자와, 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하는 친수성의 혼합고분자용액을 전기방사시켜 얻은 친수성 나노섬유시트층과; 계면활성제 또는 보습제와, 용제를 포함하는 도포용 혼합용액을 상기 나노섬유시트에 도포하여 건조시킨 혼합용액 도포층을 포함하는 사용성이 개선된 유착방지막 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 유착방지막은 나노섬유시트층 위에 계면활성제 또는 보습제층을 도포함으로써 나노섬유시트의 표면을 고르게 하여 부착감이 우수하며, 내부 환경이 깨끗하고 비오염구역에서 수분이나 혈액에 의해 물리적 성질, 외형 및 사용의 편리성이 변하지 않고, 외부적인 요인에 의해 변화가 없으므로 처치시간이 감소하고 수술 시간에 영향을 미치지 않아 의사와 간호사들의 오랜 수술로 인한 피로감을 줄여 줄 수 있으며, 사용 중 이상에 의해 추가로 사용하여야 하는 문제를 감소시켜 환자들의 의료비 부담을 줄여주는 효과가 있다.

Description

사용성이 개선된 유착방지막 및 그 제조방법{Anti-adhesion membrane with improved usability and producing method thereof}

본 발명은 비정상적인 조직의 유착을 방지할 수 있는 유착방지막에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 전기방사법을 이용하여 제조된 나노섬유시트에 계면활성제 또는 보습제를 도포하여 사용성이 개선된 유착방지막 및 그 제조방법에 관한 것이다

조직유착은 외과적 개복수술 후 복강 내부에 형성된 상처의 자연적인 치유과정에서 발생할 수 있는 다른 조직과 상처부위와의 비정상적인 섬유성 연결조직의 결합을 말한다. 조직유착은 많은 수술이 행해지는 현대의학에서 아직 해결하지 못한 합병증 중의 하나로, 복강내부 조직 및 장기 사이의 유착은 개복수술 후 빈번하게 발생한다. 유착의 일부는 자발적으로 분해되기도 하지만 대부분의 경우 상처치유 후에도 유착이 남아서 환자에게 각종 후유증을 동반한 고통을 유발하게 된다. 수술 후 발생하는 장 유착의 원인으로는 복강 내에 유입된 이물질들, 감염에 따른 염증반응, 조직의 허혈, 혈액응고, 과도한 조직의 견인, 장막의 파열, 거친 수술 등이 알려져 있지만, 임상적으로 예방할 수 있는 완벽한 방법은 현재까지 알려지지 않은 실정이다. 통계자료에 의하면 개복수술 후 약 93% 이상의 환자에게 정도는 다르지만 유착이 발생하며 환자에게 만성통증을 유발하거나 자궁과 골반부 유착에 의한 여성 불임, 장기나 조직의 기능장애를 초래함으로서 유착부위를 박리하는 재수술이 필요하고 때로는 생명을 위협하는 요인이 되기도 한다.

현재까지 알려진 유착방지방법은 크게 3가지가 있다. 첫번째 방법은 개복 수술시 상처를 최소화하는 정밀수술(micro-surgical technique)을 하는 방법이다. 두번째 방법은 항염제, 피브린 형성 억제제, 항응고제, 단백질 가수분해제(예를 들면, t-PA) 등을 투입하는 화학적 방법(chemical method)이다. 화학적 방법은 약물 중 일부가 유착방지효과에 비하여 상처의 치유속도를 지연시키는 부작용을 일으키는 단점이 있다. 세번째 방법은 물리적 장벽(physical barrier)을 사용하여 수술 후 상처부위를 감싸거나 덮어줌으로써 주변조직과 격리시키는 방법으로, 이 방법이 매우 효과적이라는 결과가 많이 보고되고 있다.

물리적 장벽을 사용한 예로는 온도 응답성 고분자(PNIPAM-grafted hyaluronan/gelatin)를 이용하여 유착방지 가능성을 조사한 연구, 인 시튜 가교형 히알루론산 수화겔{in situ cross-linkable hyaluronic acid(HA) hydrogel} 및 자가 가교형 히알루로난 유도체 겔(auto-crosslinked hyaluronan derivative gel)을 이용한 연구, UV 가교된 젤라틴 필름(UV cross-linked gelatin film)을 이용한 연구, PGA(polygalacturonic acid)를 삽입한 연구, 콜라겐 필름/겔, SH/CMC 및 피브린 접착제(fibrin glue)를 이용한 연구, 유착방지용 재료로 알긴산 나트륨(sodium alginate, Alg) SCMC, 폴리에틸렌글리콜-프로필렌글리콘(polyethylene glycol-polypropylene glycol, PEC-PPG, Polyxamer)을 사용한 연구, PLLA(poly(L-lactic acid))-PEG 이증블록 공중합체 필름(diblock copolymer film)을 사용한 연구, 키토산-폴록사머 겔(chitosan-poloxamer gel) 복합체를 사용한 연구, 히알루론산-카르복시메틸셀룰로오스 필름(Seprafilm), 덱스트란 40, 피브리노겐(Beriplast TM) 등을 사용하여 비교실험한 연구, SCMC-헤파린을 이용한 연구 등 많은 연구결과가 보고되었다.

물리적 장벽을 이용한 유착방지에 관한 선행연구 중 SCMC(sodium carboxyl methyl cellulose)와 히알루론산을 주성분으로 하는 소재가 유착방지에 효과적이라는 연구결과가 많이 있으나 명확한 유착방지기전에 대해서는 아직 알려지지 않았다.

셀룰로오스류, 덱스트란류 등은 천연고분자이지만 생체를 구성하는 성분이 아니기 때문에 생체 내에서 이물반응이 발생할 수 있는 것으로 알려져 있고, 체내에는 이러한 재료들에 대한 분해효소가 없기 때문에 산화 및 가수분해를 통해 분해시켜 주어야 하는 것으로 알려져 있다.

한편 히알루론산 (USP 4,141,973)은 생체내에서 분해속도가 빨라서 물리적 장벽으로써 요구되는 형태유지능이 만족스럽지 못하다. 이들 중 일부 유착방지제가 상용화되어 수술 후 장기와 조직 간의 유착형성을 억제하는데 사용되어 왔으며, 현재 흡수성 산화 재생 셀룰로오스(oxidized regenerated cellulose, Interceed TC-7; Johnson and Johmson Medical Inc.), 비흡수성 폴리테트로플루오로에틸렌(polytetrafluoroethylene, PTFE, Gore-Tex; W.L.Gore Co.), 히알루론산 나트륨/카르복시메틸셀룰로오스(Sodium hyaluronate/carboxymethyl cellulose, Sperafilm, Genzyme Co.) 등이 사용되고 있고, 여러 겹의 폴리에스테르와 폴리우레탄으로 구성된 뉴로-텍스 듀라막(Neuro-tex MANC NT, Textile Hi-Tech Co.)은 신경유착방지제로 사용되고 있다. 그러나 합성고분자인 PTFE, 폴리에스터, 폴리우레탄으로 구성된 제품은 생체 내에서 분해가 되지 않으므로 장기적인 관점에서 인체에 좋지 못하다.

또 다른 물리적 장벽을 이용한 유착방지제로 최근 개발된 스프레이겔^™(SprayGel^™; Confluent Surgical Inc.)은 수술부위를 폴리에틸렌글리콜(PEG) 하이드로젤로 코팅시킨 후 치료가 완료되면 서서히 분해되어 흡수되는 유착방지막 형태로 주목받고 있다. 그러나 합성고분자인 폴리에틸렌글리콜은 흡수되어 대사경로를 통해 체외로 배출되지만 이는 흡수가 빨라 유착방지를 위한 장벽으로서의 지속시간을 조절하기 힘들다는 단점이 있다.

종래 나노섬유를 제조하는 기술로는 복합방사, 멜트블로우 방사, 플래시 방사, 전기방사 등이 알려져 있다. 이중 적용 고분자의 다양성, 제조공정의 단순성, 상용화 가능성, 다양한 기술로의 응용 가능성 등을 고려할 때 전기방사가 가장 기대되는 초극세사 제조기술로 인정되고 있다.

최근 미국을 중심으로 전 세계에서 나노테크놀로지(Nano-technology, NT)에 대한 연구가 경쟁적으로 이루어지고 있다. 특히 전기방사법은 고분자용액에 고전압을 가해줌으로써 고분자 젯(jet)이 분출되어 용매가 휘발되면서 나노스케일의 직경을 갖는 섬유가 얻어지는 방사법으로서 높은 비표면적, 다공성, 높은 종횡비(aspect ratio) 및 유연성을 가지며, 방사조건을 조절함으로써 섬유직경의 조절이 용이하다. 전기방사법으로 제조한 나노섬유는 보강제, 고효율 필터용 막재료, 기능성 섬유, 방오기능을 이용한 군수용품 등 다양한 분야에 응용가능하며, 상처 드레싱(wound dressing), 약물전달시스템 (DDS), 조직공학용 스캐폴드(scaffold) 등 고부가가치를 가지는 의료용 소재의 가공법으로도 최근 주목받고 있다.

일반적으로 전기방사시스템은 섬유원료의 용액 공급부, 고전압 공급부, 나노섬유가 형성되는 콜렉터 부분으로 크게 나눌 수 있다. 그 외 방사환경(습도, 온도)은 최적의 일정한 조건으로 유지될 수 있어야 한다. 용액 공급부는 용액을 일정한 속도로 정확하게 토출시켜 주는 주사기 펌프와 주사기(또는 노즐) 부분으로 구성되며, 주사기 바늘의 모양 및 직경, 재질 등의 설계에 따라 섬유의 특성을 제어할 수 있다. 고전압 공급부는 유전상수가 높은 고분자 용액부분을 하전시키는 (+)극과 하전된 용액이 나노섬유 필라멘트 형태로 수집되는 (-)극으로 구성되는 절연케이블로 전압, 전류 등을 제어한다. 나노섬유가 포집되는 콜렉터 부분은 그 형태, 움직임, 속도 등의 설계에 따라 나노섬유 가닥의 배열조정이 가능하고 목적에 따른 다양한 모양의 소재도 제조할 수 있다.

전기방사에 이용되는 재료형태는 일반적으로 잘 용해된 용액상태이며, 전기방사시 사용되는 고분자의 용액특성에 따라 섬유형성에 많은 영향을 주는데, 그러한 용액 특성에는 고분자용액의 농도, 점도, 표면장력, 전도성, 유전성질, 휘발성 등이 있다. 고분자용액의 농도는 점도와 밀접한 관계에 있으며 점도는 고분자사슬의 얽힘 정도(entanglement)와 유동성을 나타내는 척도이기 때문에 전기방사시 제조되는 섬유의 형태, 직경 및 분사되는 속도에 영향을 주는 중요한 인자로 알려져 있다. 고분자 특성에 따라 차이가 있지만 보고된 바로는 0.5~50poise 정도의 점도를 가지면 섬유화가 가능한 것으로 알려져 있고, 점도가 너무 높거나 낮을 경우에는 섬유화가 일어나지 않는다. 전기방사는 고분자용액 또는 용융체에 정전기적인 힘을 걸어줌으로써 충전된 고분자와 접지된 집전판 사이의 큰 전위차에 의해 방사되어 수 ㎚ ~ 수 ㎛의 섬유를 제조하는 기술로, 설비 및 장비가 저렴하고 단순하며 빠른 방사속도와 적은 양으로도 방사가 가능하고 방사와 동시에 부직포 (nonwovens) 형태를 얻을 수 있으며 첨가제 투입이 용이한 방사기술이다.

나노섬유, 특히 고분자용액을 전기방사시켜 얻은 나노섬유를 조직유착 방지를 위한 물리적 장벽으로 이용하는 기술들이 제안되었다.

미국의 벤자민 추(Benjamin Chu) 교수는 조직공학용 소재로서 일반적으로 많이 이용되는 PLGA를 기본재료로 하여 항생제를 함유하는 생분해성 나노섬유를 제조하여 조직유착방지막으로 이용하고자 하였다.

등록특허 제10-0785378호에서는 소수성의 생분해성, 생체적합성 고분자를 전기방사하여 형성된 나노섬유 구조의 기재층과 상기 기재층의 표면에 친수성의 생체유래 고분자를 코팅하여 형성된 고분자층으로 이루어진 다층구조의 유착방지제에 관해 기술하고 있다.

상기한 바와 같이 유착방지막에 대해 많은 연구가 이루어지고 새로운 기술이 제안되어 왔으나 제안된 기술들은 각각의 문제점과 한계를 지니고 있고 유착방지효과도 아직까지 미미한 정도에 머무르고 있다. 또한 현재 사용되고 있는 유착방지막들은 상당한 고가로 의료비를 상승시키는 요인이 되고 있다. 우리나라의 경우 유착방지제에 대한 연구가 아직 활발하게 이루어지지 않고 있어 대부분을 수입에 의존하고 있는 실정이므로 이로 인한 의료비 부담은 더욱 크다. 따라서 비정상적인 조직의 유착을 효율적으로 방지해 줄 수 있는 고성능 유착방지제의 개발은 부가가치가 높고 전 세계적으로도 큰 수요를 갖고 있다.

그러나, 대부분의 선행 특허에서는 제품의 제조 및 물리적 성질에 대해서만 기술하고 있다. 유착방지막으로 사용하기 위해서는 인장, 흡수력 등의 물리적 성질도 중요하지만 의사나 간호사가 사용하기에 편리한 것이 우선이다. 즉, 사용하기에 편리하다는 것은 손쉽게 사용할 수 있도록 포장을 간단하게 하는 방법 등도 있지만, 수술실 특성상 수분이나 혈액이 많은 상태에서 나노섬유시트가 닿았을 때 찢어지거나 끈적이는 등의 문제없이 사용할 수 있는 것이 가장 필요하다.

특허공개 제10-2017-0089427호에서는 다공성 중합체를 용매에 용해하여 제1방사액을 제조하고, 상기 제1방사액을 1차 전기방사하여 제1나노섬유층을 형성하고, 알지네이트 및 스피루리나를 용매에 용해하여 제2방사액을 제조하고, 상기 제1 나노섬유층에 제2방사액을 2차 전기방사하여 제2나노섬유층을 형성하여 복층 구조의 나노섬유 지지체를 제조하고 있다. 이 기술은 전기방사를 2회 실시하여 복층구조의 나노섬유 지지체를 제조하고 있으며, 전기방사를 2회 실시하는 경우 두께에 따라 다르지만 제조시간이 오래 걸리고 온도와 습도에 민감한 전기방사의 특징으로 인하여 2차 방사처리시 불량이 발생할 가능성이 높은 문제점이 있다.

대한민국 등록특허 제10-0785378호 대한민국 공개특허 제10-2015-0004750호 대한민국 공개특허 제10-2017-0135264호 대한민국 등록특허 제10-2017-0128385호 대한민국 공개특허 제10-2018-0115594호 대한민국 공개특허 제10-2018-0003139호

본 발명은 상기와 같은 종래 유착방지막의 문제점을 해결하기 위하여 친수성 천연고분자와 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 혼합하여 제조한 나노섬유시트에 계면활성제 또는 보습제와 용제의 혼합용액을 도포하여 건조시킴으로써 비정상적인 조직의 유착을 효율적으로 방지하면서 수분이나 혈액에 의해 변형 및 문제가 일어나지 않는 유착방지막을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 키토산, 플루란, 젤라틴, γ-PGA 및 알지네이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 친수성 천연고분자를 용매에 용해시켜 친수성 천연고분자 용액을 제조하는 단계; 상기 친수성 천연고분자 용액에, 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 첨가하여 친수성 혼합고분자용액을 제조하는 단계; 상기 친수성 혼합고분자용액을 전기방사하여 친수성 나노섬유시트를 얻는 단계; 계면활성제 또는 보습제를 용제에 혼합하여 도포용 혼합용액을 제조하는 단계; 상기 도포용 혼합용액을 상기 친수성 나노섬유시트에 15~35g/㎡으로 도포하는 단계; 및 상기 도포용 혼합용액이 도포된 친수성 나노섬유시트를 100~160℃에서 1~2분 동안 건조시키는 단계를 포함하는, 사용성이 개선된 유착방지막의 제조방법을 제공한다.

상기 제조방법에서, 상기 용제와, 계면활성제 또는 보습제는 1~3:3~1의 중량비로 혼합하는 것이 바람직하다.

상기 제조방법에서, 상기 친수성 천연고분자는 키토산인 것이 바람직하다.

상기 제조방법에서, 상기 키토산은 점도가 5~2,000cps이고, 탈아세틸화도는 80% 이상인 것이 바람직하다.

상기 제조방법에서, 상기 나노섬유시트는 단면 평균 직경이 100~300㎛인 것이 바람직하다.

상기 제조방법은, 상기 친수성 혼합고분자용액에 약물을 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다.

또한, 본 발명은 키토산, 플루란, 젤라틴, γ-PGA 및 알지네이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 친수성 천연고분자와, 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하는 친수성의 혼합고분자용액을 전기방사시켜 얻은 친수성 나노섬유시트층과; 계면활성제 또는 보습제와, 용제를 포함하는 도포용 혼합용액을 상기 나노섬유시트에 도포하여 건조시킨 혼합용액 도포층을 포함하는, 사용성이 개선된 유착방지막을 제공한다.

상기 유착방지막에서, 상기 친수성 천연고분자는 키토산인 것이 바람직하다.

상기 유착방지막에서, 상기 키토산은 점도가 5~2,000cps이고, 탈아세틸화도는 80% 이상인 것이 바람직하다.

상기 유착방지막에서, 상기 나노섬유시트층은 단면 평균 직경이 100~300㎛인 것이 바람직하다.

상기 유착방지막에서, 상기 친수성 나노섬유시트층은 약물을 더 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명의 유착방지막은 나노섬유 구조를 가져 세포의 침투 및 이동을 차단함으로써 유착방지능을 높이고 상처치유를 촉진할 수 있으며 접거나 말아도 찢어지거나 부서지지 않고 작은 수술도구에 의한 조작이나 이동이 가능하여 다양한 외과 수술에 적용이 용이한 나노섬유시트층 위에 계면활성제 또는 보습제를 도포함으로써 나노섬유시트의 표면을 고르게 하여 부착감이 우수하다.

또한 본 발명의 유착방지막은 내부 환경이 깨끗하고 비오염구역에서 수분이나 혈액에 의해 물리적 성질, 외형 및 사용의 편리성이 변하지 않고, 외부적인 요인에 의해 변화가 없으므로 처치시간이 감소하고 수술 시간에 영향을 미치지 않아 의사와 간호사들의 오랜 수술로 인한 피로감을 줄여 줄 수 있으며, 사용 중 이상에 의해 추가로 사용하여야 하는 문제를 감소시켜 환자들의 의료비 부담을 줄여주는 효과가 있다.

도 1은 본 발명의 유착방지막의 단면 모식도이다.
도 2는 혼합용액을 도포하기 전 및 혼합용액을 도포한 후의 나노섬유시트를 나타낸 사진이다.
도 3은 본 발명의 혼합용액을 도포하고 건조시킨 나노섬유시트와 도포하지 않은 나노섬유시트의 증류수 함침 후 현상을 나타낸 사진이다.
도 4은 본 발명의 나노섬유시트에 혼합용액을 농도별로 도포한 후의 사진 및 이를 건조산 후의 사진을 나타낸 것이다.
도 5은 본 발명에서 전기방사를 통해 제조한 나노섬유시트에 혼합용액을 도포하기 전과 도포한 후의 표면 전자현미경 사진이다.
도 6는 본 발명의 나노섬유시트에 혼합용액을 도포한 후 건조시킨 제품의 세포독성을 확인한 그래프이다.

본 발명의 사용성이 개선된 유착방지막은, 키토산, 플루란, 젤라틴, γ-PGA 및 알지네이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 친수성 천연고분자와, 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하는 친수성의 혼합고분자용액을 전기방사시켜 얻은 친수성 나노섬유시트층과; 계면활성제 또는 보습제와, 용제를 포함하는 도포용 혼합용액을 상기 나노섬유시트에 도포하여 건조시킨 혼합용액 도포층을 포함한다.

본 발명의 사용성이 개선된 유착방지막의 제조방법은, 키토산, 플루란, 젤라틴, γ-PGA 및 알지네이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 친수성 천연고분자를 용매에 용해시켜 친수성 천연고분자 용액을 제조하는 단계; 상기 친수성 천연고분자 용액에, 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 첨가하여 친수성 혼합고분자용액을 제조하는 단계; 상기 친수성 혼합고분자용액을 전기방사하여 친수성 나노섬유시트를 얻는 단계; 계면활성제 또는 보습제를 용제에 혼합하여 도포용 혼합용액을 제조하는 단계; 상기 도포용 혼합용액을 상기 친수성 나노섬유시트에 15~35g/㎡으로 도포하는 단계; 및 상기 도포용 혼합용액이 도포된 친수성 나노섬유시트를 100~160℃에서 1~2분 동안 건조시키는 단계를 포함한다.

이하 본 발명을 상세하게 설명한다.

1. 나노섬유시트의 제조

친수성의 천연고분자와 폴리비닐피롤리돈(poly vinyl pyrrolidone; PVP)을 혼합한 혼합고분자용액을 전기방사시켜 나노섬유 구조의 친수성 기재층인 나노섬유시트를 제조한다.

상기 나노섬유시트는 상처부위에 직접적으로 접촉하게 되며 인체에 대한 안전성이 매우 좋고 생분해성이 좋은 장점이 있다.

친수성 천연고분자는 키토산(chotisan), 플루란(pullulan), 젤라틴(gelatin), γ-PGA[Poly(γ-glutamic acid)] 및 알지네이트(alginate)로 구성된 군으로부터 하나 이상 선택되며, 키토산을 사용하는 것이 보다 바람직하다.

키토산으로는 점도가 5~2,000cps이고 탈아세틸화도가 80% 이상인 키토산을 사용하는 것이 특히 바람직하다.

키토산은 N-아세틸글루코사민과 글로코사민의 β-(1,4)글리코시드 결합으로 이루어진 공중합체로 키틴의 탈아세틸화로 얻을 수 있다. 키틴은 용매가 매우 제한적이고 화학적으로 불활성인 반면, 키토산은 상대적으로 반응성이 좋고 다양한 유도체로 제조될 수 있는 장점을 가진다. 키토산은 생분해되고 독성이 없으며 분말, 젤, 필름 등 다양한 형태로 만들 수 있고 성장인자와 세포외기질(ECM)과의 결합을 통해 이들 구성요소의 방출을 제어할 수 있으며 파종하는 세포의 부착, 분화 및 증식을 향상시킬 수 있기 때문에 그 활용범위가 매우 넓다. 그러나 키토산은 전기방사법에서 방사의 지속성이 낮고 고화현상으로 인하여 방사성이 우수하지 못하므로 상용화에 어려움을 겪고 있다.

본 발명에서는 이러한 키토산의 단점을 키토산과 잘 섞이고 방사성이 뛰어나며 인체 내에서 분해되어 체내로 배출이 용이한 폴리비닐필롤리돈(PVP)를 도입함으로써 보완 및 개선한다. 폴리비닐필롤리돈(PVP)는 미국 FDA 승인을 받은 생체적합성 고분자로, 키토산에 폴리비닐필롤리돈(PVP)을 첨가하면 키토산 나노섬유의 방사성 문제를 해결하면서 생체적합성이 뛰어난 장점을 가진다.

친수성 천연고분자와 폴리비닐필롤리돈(PVP)은, 친수성 천연고분자 100중량부에 대해 폴리비닐필롤리돈(PVP) 10~30중량부를 사용하는 것이 바람직하며, 친수성 천연고분자 100중량부에 대해 폴리비닐필롤리돈(PVP) 10~20중량부를 사용하는 것이 보다 바람직하다. 폴리비닐필롤리돈(PVP)을 10중량부 미만으로 사용하는 경우 나노섬유의 분해에 4주 이상 소요되는 문제점이 있을 수 있고, 30중량부를 초과하여 사용하는 경우 생분해기간이 짧아 유착방지능이 저하될 수 있다. 특히 키토산과 PVP를 사용할 경우 키토산 100중량부에 대해 폴리비닐필롤리돈(PVP)는 10~20중량부를 사용하는 것이 바람직하며, 15중량부를 사용하는 것이 보다 바람직하다. 폴리비닐필롤리돈(PVP)을 10중량부 미만으로 사용하는 경우 키토산의 고화현상으로 인하여 섬유화가 어려운 문제점이 있고, 20중량부를 초과하여 사용하는 경우 생분해시간의 조절이 어려울 수 있다.

친수성 천연고분자와 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 혼합한 혼합고분자용액을 제조하기 위한 용매로는, 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 아세트산(acetic acid) 및 포름산(formic acid) 중 선택된 1종 이상을 사용하는 것이 바람직하며, 비교적 독성이 적은 아세트산에 증류수를 혼합한 공용매를 사용하는 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 나노섬유시트는 필요에 따라 항염제, 항생제 등의 약물을 더 포함할 수 있다.

항염제로는 아스피린(acetylsalicylic acid), 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 술린닥(sulindac), 디클로페낙, 피록시캄, 케토푸로펜, 디플루니살, 나부메톤, 에토돌락, 옥사루포진, 인도메타신, 톨메틴, 및 항염증작용을 갖는 식물유래 폴리페놀류로 구성된 비스테로이드성 항염제 1종 이상을 선택하여 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 식물유래 폴리페놀류는 루틴, EGCG, 카테킨 등의 함염증 작용을 갖는 성분을 포함한다.

항생제로는 페니실린(penicillin), 스트렙토마이신(streptomycin), 테트라사이클린(tetracyclin), 카나마이신(kanamycin), 클로람페니콜(chliramphenicol), 악토노마이신(actinomycin), 암피실린(ampicillin), 바시트라신(bacitracin), 그라미시딘(gramicidin), 날리딕스산(nalidixic acid), 네오마이신(neomicin), 노낵틴(nonactin), 노르플록사신(norfloxacin), 패튤린(patulin) 및 테라마이신(terramysin) 중 1종 이상을 선택하여 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

친수성 천연고분자를 용매에 용해시켜 용액을 제조하고, 제조한 친수성 천연고분자 용액에 폴리비닐필롤리돈(PVP)을 첨가하여 친수성 혼합고분자 용액을 제조하고, 제조한 친수성 혼합고분자 용액을 전기방사하여 친수성 나노섬유시트를 얻는다. 약물을 첨가하는 경우에는, 혼합고분자 용액에 필요한 약물을 첨가하는 것이 바람직하다.

일반적으로 나노섬유는 전기방사시 고분자 용액의 농도, 방사전압, 방사거리 및 유량속도에 따라 섬유의 직경과 물성이 달라지는데 농도가 낮고 방사전압이 높으며 방사거리가 멀수록 나노섬유의 직경이 가늘어진다.

본 발명에서 전기방사는 통상의 방법으로 실시하며, 나노섬유시트는 단면 평균 직경이 100~300㎛인 것이 바람직하다.

제조한 나노섬유시트에 포함된 잔존용매를 제거하기 위하여 건조시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 건조는 25℃ 진공오븐에서 24시간 동안 충분히 건조시키는 것이 특히 바람직하다.

2. 도포용 혼합용액의 제조

계면활성제 또는 보습제를 용제에 혼합하여 도포용 혼합용액을 제조한다.

용제와, 계면활성제 또는 보습제는 1~3:3~1의 중량비로 혼합하는 것이 바람직하며, 용제와, 계면활성제 또는 보습제는 1:1의 중량비로 혼합하는 것이 특히 바람직하다.

계면활성제로는 바스프사의 에틸렌옥사이드 중합체(F-68, F-87, F-88, F-108, F-127, P-184), 글리세린, 디글리세린, 폴리소르베이트 20(Poly sorbate 20), Tween 80, 유화 왁스, 라놀린, 코카마이드(cocamide) MEA 및 CDE 중 1종 이상을 선택하여 사용한다. 계면활성제로는 에틸렌옥사이드 중합체를 사용하는 것이 바람직하며, 에틸렌옥사이드 중합체 중 P-184를 사용하는 것이 특히 바람직하다.

보습제로는 알긴산프로필렌글리콜, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 알긴산나트륨, 알긴산암모늄, 알긴산칼륨, 알긴산칼슘, 카제인나트륨, 구아검, 로커스트콩검, 잔탄검, 시클로덱스트린, 아라비아검, 젤란검, 카라기난, 카라야검, 카제인,타라검, 타마린드검, 트라가칸스검, 펙틴, 글루코만난, 가티검, 아라비노갈락탄, 퍼셀레란, 풀루란,글구코사민, 카르복시메틸셀룰로오스, 키틴, 키토산, 소듐알지네이트, 히아루론산, 아미노산, L-아스파라긴산,L-아스파라긴산나트륨, DL-알라닌, L-이소로이신,염산리진, 글리신, 글리세린, L-글루타민, L-글루타민산, L-글루타민산나트륨, 피리진산, L-트레오닌, 세리신, 세린, L-티로신, 헤파린, 콘드로이틴황산나트륨, 소듐알지네이트 및 젤라틴 중 1종 이상을 선택하여 사용한다.

용제로는 에틸 아세테이트, 디메틸포름아마이드, 에탄올, 증류수 등이 사용될 수 있다. 에탄올을 사용하는 것이 특히 바람직하다.

상기 혼합용액에서 계면활성제와 보습제 중 계면활성제를 사용하는 것이 보다 바람직하다.

3. 도포용 혼합용액의 도포

상기 제조된 도포용 혼합용액을 상기 성형된 나노섬유시트에 15~35g/㎡으로 도포한다. 20~25g/㎡을 도포하는 것이 보다 바람직하다.

혼합용액을 처리하는 방법으로는 도포, 분사, 침지 등의 방법이 있으나 도포하는 것이 바람직하다. 침지할 경우 처리하는 양을 조절하기가 어렵고 그에 따라 많은 양의 혼합용액이 사용되어 제품의 제조원가가 상승하고, 분사하는 경우 분사량에 따라 생산효율이 달라지므로, 혼합용액을 도포하는 것이 가장 바람직하다. 도포하는 방법으로는 혼합용액의 고형분을 고려하여 적절한 mesh roll을 사용하여 0.06~0.1T의 범위에서 주변 환경을 고려하여 도포한다. 특히 바람직하게는 50~150 Mesh roll을 사용하여 도포 속도는 10~20M/min으로 도포한다.

4. 유착방지막의 제조

상기 도포용 혼합용액이 도포된 나노섬유시트를 100~160℃에서 1~2분 동안 건조시켜 유착방지막을 얻는다. 120~140℃에서 1~2분간 건조시키는 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 유착방지막의 단면 모식도를 도 1에 나타내었다. 도 1에서 10은 혼합용액 도포층을 나타내고, 20은 나노섬유시트층을 나타낸다.

이하 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로서 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

<제조예 1>

키토산/PVP 나노섬유시트의 제조

아세트산 수용액에 키토산/PVP(9:1)를 용해시켜 10wt/v%가 되도록 용액을 제조하였다. 공정인자로는 전압을 15~20kV, 방사거리 10cm, 유체속도 10㎖/h로 고정시키고 드럼콜렉터에 10시간 동안 방사하였으며 습도는 30% 이하로 유지하였다. 제조된 나노섬유시트에 포함된 잔존용매를 제거하기 위하여 25℃ 진공오븐에서 24시간 동안 충분히 건조시켰다.

<실시예 1>

용제로는 에탄올을 사용하고, 계면활성제로는 에틸렌옥사이드 중합체 중 P-184를 사용하였다. 용제와 계면활성제를 1:1의 중량비로 혼합한 혼합용액을 제조예 1에서 제조된 나노섬유시트에 20~25g/㎡로도포하여 유착방지막을 얻었다.

<실시예 2>

용제로는 에탄올을 사용하고, 계면활성제로는 에틸렌옥사이드 중합체 중 P-184를 사용하였다. 용제와 계면활성제를 1:2의 중량비로 혼합한 혼합용액을 제조예 1에서 제조된 나노섬유시트에 20~25g/㎡로도포하여 유착방지막을 얻었다.

<실시예 3>

용제로는 에탄올을 사용하고, 계면활성제로는 에틸렌옥사이드 중합체 중 P-184를 사용하였다. 용제와 계면활성제를 2:1의 중량비로 혼합한 혼합용액을 제조예 1에서 제조된 나노섬유시트에 20~25g/㎡로도포하여 유착방지막을 얻었다.

<비교예 1>

제조예 1에서 제조된 나노섬유시트에 용제인 에탄올을 20~25g/㎡도포하여 유착방지막을 얻었다.

<비교예 2>

나노섬유시트에 계면활성제인 P-184를 20~25g/㎡도포하여 유착방지막을 얻었다.

<비교예 3>

용제로는 에탄올을 사용하고, 계면활성제로는 에틸렌옥사이드 중합체 중 P-184를 사용하였다. 용제와 계면활성제를 1:1의 중량비로 혼합한 혼합용액을 제조예 1에서 제조된 나노섬유시트에 35~40g/㎡도포하여 유착방지막을 얻었다.

<실험예 1>

혼합용액의 도포 전 및 후의 나노섬유시트 비교

제조예 1에서 제조된 나노섬유시트와 실시예 1에서 제조된 혼합용액이 도포된 나노섬유시트(유착방지막)을 비교한 사진을 도 2에 나타내었다. 도 2의 좌측 사진은 혼합용액을 도포하지 않은 나노섬유시트이며 우측 사진은 혼합용액을 도포한 나노섬유시트로, 혼합용액을 도포한 경우 색상이 진해졌으며 수분이 있는 상태에서 두 나노섬유시트를 만졌을 때 혼합용액을 도포한 나노섬유시트에서는 끈적거림이 나타나지 않았다.

<실험예 2>

수분에 의한 변형 확인

제조예 1의 나노섬유시트와, 실시예 1의 유착방지막을 증류수 20ml이 들어있는 Dish에 30초간 모든 면이 잠기도록 함침한 후 변화를 확인하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.

도 3의 사진에서 알 수 있듯이 혼합용액을 도포하지 않은 제조예 1의 나노섬유시트는 심하게 변형된 반면, 혼합용액을 도포한 실시예 1의 유착방지막은 거의 변형이 일어나지 않았다.

<실험예 3>

나노섬유시트 건조 시간

상기 제조예 1, 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3의 유착방지막들의 건조시간을 확인하고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

	상온	100℃	140℃
제조예 1	-	-	-
실시예 1	건조 안 됨	60~90초	30~60초
실시예 2	건조 안 됨	300초	90초
실시예 3	60초 미만	40초 미만	30초 미만
비교예 1	30초 미만	10초 미만	5초 미만
비교예 2	건조 안 됨	건조 안 됨	건조 안 됨
비교예 3	건조 안 됨	60~90초	30~60초

상기 표 1의 결과에서와 같이, 실시예 3의 경우 다른 실시예와 비교예의 제품들에 비해 건조시간이 오래 걸렸으며, 100℃에서 4~5분 소요되었다. 비교예 1은 건조시간이 너무 짧았으며 비교예 2는 건조가 되지 않았다. 이러한 결과로부터, 용제 및 계면활성제 단독으로는 사용이 적합하지 않다는 것을 확인할 수 있었다.

<실험예 4>

유착방지막의 외관 변화

상기 제조예 1의 나노섬유시트, 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3의 유착방지막들의 제조과정에서 혼합용액에 함침한 후 및 건조시킨 후 외관변화(수축, 굳음)를 확인하고, 그 결과를 하기 표 2와 도 4에 나타내었다.

	용제:계면활성제	수축	굳음
제조예 1	-	○	-
실시예 1	1:1	-	-
실시예 2	1:2	-	-
실시예 3	2:1	-	-
비교예 1	-	○	-
비교예 2	-	-	-
비교예 3	1:1	-	-

상기 표 2의 결과에서와 같이, 제조예 1의 나노섬유시트와 용제만 도포한 비교예 1의 유착방지막은 건조 후 제품이 수축되는 현상이 나타났다.

<실험예 5>

기계적 물성(인장강도, 신장율)의 측정

제조예 1, 실시예 1 내지 3 및 비교예 3의 시료에 대하여, 만능시험기(Universial Test Machine, Instron)를 이용하여 로드셀(Load Cell) 50N, 시편의 폭은 12㎜, 시편의 길이(Gauge Length)는 100㎜, 크로스헤드의 속도(Cross Head Speed)는 100㎜/min로 하여 각 시료의 기계적 물성을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 혼합용액을 도포한 나노섬유시트의 경우 혼합용액을 도포하지 않은 섬유시트와 유사한 인장강도를 보였으며, 연신율은 더 높은 값을 보였다. 실시예 2의 경우 인장강도, 연신율이 더 높았으나 건조과정에서 소요되는 시간이 더 많았다.

	인장강도(kgf/m㎡)	연신율(%)
제조예 1	0.43	9
실시예 1	0.43	17
실시예 2	0.46	27
실시예 3	0.38	15
비교예 3	0.40	19

< 실험예 6>

유착방지막의 표면변화

제조예 1 및 실시예 1 내지 3의 시료들의 표면상태를 주사전자현미경(SEM)을 이용하여 확인하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다.

도 5의 사진에서, 혼합용액을 도포하지 않은 제조예 1의 나노섬유시트에 비하여, 혼합용액을 도포한 실시예 1 내지 3의 유착방지막의 표면이 고른 것을 알 수 있다.

<실험예 7>

세포독성 시험

제조예 1(control), 실시예 1(1:1), 실시예 2(1:2), 실시예 3(2:1), 비교예 1(only solvent) 및 비교예 2(only surfactant)의 시료에 대하여 세포반응도를 확인하기 위해 세포배양 테스트를 실시하였다.

실험방법은 문헌(ISO 10993 Biological evaluation of medical devices - Part 5: Test for in vitro cytotoxicity, Test on extracts)에 제시된 방법을 활용하였다. 세포주는 횐 쥐의 섬유아세포(L-929, 한국세포주은행)를 사용하였다.

그 결과를 도 6에 나타내었다. 도 6의 결과에서, 실시예 1 내지 3의 시료는 세포생존율이 95.1 내지 96.2%로 세포독성이 거의 없는 것을 알 수 있다.

<실험예 8>

끈적임 변화 확인

제조예 1, 실시예 1 내지 3 및 비교예 3의 시료에 대하여 끈적임 정도를 확인하였고 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.

끈적임	제조예 1	실시예 1	실시예 2	실시예 3	비교예 3
1	○	×	×	△	×
2	○	×	×	△	×
3	○	×	×	△	×
4	○	×	×	×	×
5	○	×	×	△	×
○: 끈적임 △: 조금 끈적임 ×: 끈적이지 않음

표 4의 결과에서와 같이, 혼합용액을 도포하지 않은 제조예 1의 시료에서는 끈적임이 나타난 것으로 확인되었다.

10: 혼합용액 도포층
20: 나노섬유시트층

Claims

키토산, 플루란, 젤라틴, γ-PGA 및 알지네이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 친수성 천연고분자를 용매에 용해시켜 친수성 천연고분자 용액을 제조하는 단계;
상기 친수성 천연고분자 용액에, 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 첨가하여 친수성 혼합고분자용액을 제조하는 단계;
상기 친수성 혼합고분자용액을 전기방사하여 단면 평균 직경이 100~300㎛인 친수성 나노섬유시트를 얻는 단계;
계면활성제 또는 보습제를 용제에 1~3:3~1의 중량비로 혼합하여 도포용 혼합용액을 제조하는 단계;
상기 도포용 혼합용액을 상기 친수성 나노섬유시트에 15~35g/㎡으로 도포하는 단계; 및
상기 도포용 혼합용액이 도포된 친수성 나노섬유시트를 100~160℃에서 1~2분 동안 건조시키는 단계를 포함하는, 사용성이 개선된 유착방지막의 제조방법.
삭제
제1항에 있어서,
상기 친수성 천연고분자는 키토산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제3항에 있어서,
상기 키토산은 점도가 5~2,000cps이고, 탈아세틸화도는 80% 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
삭제
제1항에 있어서,
상기 제조방법은, 상기 친수성 혼합고분자용액에 약물을 첨가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
키토산, 플루란, 젤라틴, γ-PGA 및 알지네이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 친수성 천연고분자와, 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하는 친수성의 혼합고분자용액을 전기방사시켜 얻은 단면 평균 직경이 100~300㎛인 친수성 나노섬유시트층과;
계면활성제 또는 보습제와, 용제를 1~3:3~1의 중량비로 포함하는 도포용 혼합용액을 상기 나노섬유시트에 도포하여 건조시킨 혼합용액 도포층을 포함하는, 사용성이 개선된 유착방지막.
제7항에 있어서,
상기 친수성 천연고분자는 키토산인 것을 특징으로 하는 유착방지막.
제8항에 있어서,
상기 키토산은 점도가 5~2,000cps이고, 탈아세틸화도는 80% 이상인 것을 특징으로 하는 유착방지막.
삭제
제7항에 있어서,
상기 친수성 나노섬유시트층은 약물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 유착방지막.