KR102327053B1 - 퀴나졸린, 퀴놀린 유도체 및 egfr 키나제 억제제로서의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 퀴나졸린, 퀴놀린 유도체 및 EGFR 키나제 억제제로서의 용도에 관한 것으로서, 화학식 1의 퀴나졸린, 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 각각의 염을 포함하는 약학 조성물은 EGFR(del E746-A750/T790M/C797S) 키나제를 억제함으로써 비소세포성폐암과 같이 EGFR(del E746-A750/T790M/C797S)과 관련된 질환을 치료할 수 있는 효과가 있다.
Description
본 발명은 퀴나졸린, 퀴놀린 유도체 및 EGFR 키나제 억제제로서의 용도에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 EGFR(del E746-A750/T790M/C797S) 키나제를 억제함으로써 비소세포성폐암과 같이 EGFR(del E746-A750/T790M/C797S)과 관련된 질환을 치료할 수 있는 퀴나졸린, 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 각각의 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
표피성장인자수용체(EGFR)는 단백질 티로신 키나제(Protein tyrosine kinases)의 일종으로 세포의 성장, 분화, 생존에 중요한 역할을 하는 효소이다. 세포막에 위치하는 막단백질 수용체로, 세포외부의 수용체와 세포 내부의 티로신 키나제로 구성되어 있으며, 단량체로 존재하다가 표피성장인자가 수용체와 결합하면 이량체로 전환하여 ATP의 말단 인산기를 기질 단백질의 티로신 잔기로 도입하는 과정을 촉진함으로써 활성화가 일어나는 것으로 알려져 있다. 하지만 EGFR 활성화 돌연변이가 일어날 경우 이러한 신호 전달이 과도하게 진행되어 비소세포성폐암(Non-Small-Cell Lung Cancer)과 같은 증식성 질환이 발병한다고 보고된 바 있다.
EGFR 활성화 돌연변이로 가장 잘 알려진 것은 19번 엑손의 인프레임 결손(E746-A750)과 21번 엑손의 L858R 점돌연변이이다. 이러한 돌연변이에 의해 발생한 증식성 질환을 극복하기 위하여 티로신 키나제 억제제가 개발되었으며, FDA의 승인을 받은 제피티닙(Gefitinib)과 엘로티닙(Erlotinib)이 대표적으로 알려진 1세대 억제제이다. 모두 ATP 결합 자리에 ATP와 경쟁적으로 결합하여 ATP의 결합을 방해하는 기작으로 작용하는 가역적인 억제제이다.
이러한 가역적인 억제제를 12-16개월 지속적으로 사용하면 약물에 의한 내성을 일으키는 2차적인 돌연변이가 발생하며 그 중 T790M 점돌연변이가 가장 높은 비율을 차지한다. T790M 점돌연변이는 ATP와의 결합력이 증가함에 따라 상대적으로 억제제와의 결합력이 감소하여 약물내성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 약물내성을 극복하기 위하여 아미노산 중 친핵성이 높다고 알려진 797 위치의 시스테인과 공유결합을 형성할 수 있는 비가역적인 2세대 억제제가 개발되었다. 네라티닙(Neratinib), 어파티닙(Afatinib), 다코미티닙(Dacomitinib)이 대표적으로 알려진 억제제로, 1세대 억제제에 비해 돌연변이에 대한 효능이 개선되었다.
하지만 2세대 억제제는 T790M 돌연변이를 억제하기 위한 용량을 주입할 경우 돌연변이뿐 아니라 정상세포에 존재하는, 돌연변이가 일어나지 않은 야생형 EGFR의 활성까지 저해하여 이로 인해 피부발진, 설사, 체중 감소 등의 심각한 부작용이 심화되어 치료적 효과의 한계를 보인다는 사실이 보고되었다. 이를 극복하기 위하여 야생형 EGFR의 활성은 저해하지 않는 돌연변이 선택적인 비가역적인 억제제가 개발되었다. WZ 4002, 로실레티닙(Rociletinib), 오시머티닙(Osimertinib), 나자티닙(Nazartinib)이 대표적으로 알려졌으며 이들은 3세대 억제제로 분류한다.
2015년 3세대 억제제인 오시머티닙(osimertinib)에 대한 약물내성이 최초로 보고되었다. 비가역적인 억제제와 공유결합을 형성하는 797 시스테인이 친핵성이 낮은 아미노산으로 점돌연변이가 일어나 억제제에 대한 결합력이 약해지기 때문이며, C797S 점돌연변이가 가장 많이 알려진 형태이다. 이와 같은 약물내성을 극복할 수 있는, FDA의 승인을 받은 저분자 억제제는 아직 보고된 바가 없으며, 특히 위와 같은 돌연변이를 모두 가진 삼중 돌연변이에 대한 저분자 억제제의 개발이 필요하다.
보고된 삼중 돌연변이 중 L858R/T790M/C797S 돌연변이의 경우 활성이 저해된 단량체와 활성화된 이량체로 동시에 존재하기 때문에 항체인 세툭시맙(cetuximab)의 처리로 인해 활성이 저해된 단량체로의 전환으로 인한 억제 효과를 확인할 수 있었지만, del E746-A750/T790M/C797S 돌연변이의 경우 대부분 활성화 된 단량체로 존재하기 때문에 세툭시맙(cetuximab)에 의한 저해 효과를 기대하기 어려운 것으로 알려져 있다. 여러 연구들을 통해 삼중 돌연변이의 활성을 억제하는 저분자 억제제가 최근에 보고되었으나 L858R/T790M/C797S 돌연변이의 활성을 저해하는 것에 한정되어 있으며, 야생형 EGFR과의 선택성도 없기 때문에 치료제가 알려지지 않은 del E746-A750/T790M/C797S 돌연변이의 활성을 선택적으로 저해하는 저분자 억제제의 개발이 요망되고 있는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린, 퀴놀린 유도체가 EGFR delE746-A750/T790M/C797S 돌연변이의 활성을 선택적으로 저해함으로써 EGFR(del E746-A750/T790M/C797S) 돌연변이와 관련된 질환, 예컨대 비정상적 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 증식성 질환을 치료 또는 예방하는데 사용할 수 있다는 것을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 비소세포성폐암 등과 같은 EGFR(del E746-A750/T790M/C797S)과 관련된 질환을 치료할 수 있는 퀴나졸린, 퀴놀린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 그 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 퀴나졸린, 퀴놀린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 EGFR 활성 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
화학식 1에서
V 및 W는 각각 독립적으로 수소(H) 또는 메톡시(OCH3)이고
X 및 Y는 각각 독립적으로 탄소(C) 또는 질소(N)이며,
Z는 질소(N) 또는 산소(O)이고,
R1은 -(CH2)2-3-알콜(OH), -(CH2)2-3-메톡시(-(CH2)2-3-OCH3), -(CH2)2-3-디메틸아민(-(CH2)2-3-N(CH3)2), -(CH2)2-3-디에틸아민(-(CH2)2-3-N(CH2CH3)2), -(CH2)1-2-아릴, -(CH2)0-1-C6 사이클릭알킬, -(CH2)1-2-C6 헤테로아릴, -(CH2)1-2-C5-C6 헤테로사이클릴이고 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 메틸, 에틸, 할로겐, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -(CH2)2-알콜(OH) 구성된 군에서 선택된 1개의 치환기로 치환될 수 있고,
R2는 수소, 메틸(CH3) 또는 R1과 고리화된 -(CH2)1-2-C5-C6 헤테로사이클릴이며,
R3은 아릴이고, 이때 상기 아릴은 치환되지 않거나 또는 메틸, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, -OCF3, -COOH, -COOCH3, -COCH3, -CONHCH3로 구성된 군에서 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한, 다음 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다:
(a) 화학식 2의 화합물을 R1ZH와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계에서 얻은 화학식 3의 화합물을 R2B(OH)2와 스즈키 커플링(Suzuki coupling)시켜 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계;
(c) 상기 (b) 단계에서 얻은 화학식 4의 화합물을 R2B(OH)2와 스즈키 커플링(Suzuki coupling)시켜 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및
(d) 상기 (c) 단계에서 얻은 화학식 5의 화합물을 R1ZH와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
화학식에서
V 및 W는 각각 독립적으로 수소(H) 또는 메톡시(OCH3)이고
X 및 Y는 각각 독립적으로 탄소(C) 또는 질소(N)이며,
Z는 질소(N) 또는 산소(O)이고,
R1은 -(CH2)2-3-알콜(OH), -(CH2)2-3-메톡시(-(CH2)2-3-OCH3), -(CH2)2-3-디메틸아민(-(CH2)2-3-N(CH3)2), -(CH2)2-3-디에틸아민(-(CH2)2-3-N(CH2CH3)2), -(CH2)1-2-아릴, -(CH2)0-1-C6 사이클릭알킬, -(CH2)1-2-C6 헤테로아릴, -(CH2)1-2-C5-C6 헤테로사이클릴이고 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 메틸, 에틸, 할로겐, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -(CH2)2-알콜(OH) 구성된 군에서 선택된 1개의 치환기로 치환될 수 있고,
R2는 수소, 메틸(CH3) 또는 R1과 고리화된 -(CH2)1-2-C5-C6 헤테로사이클릴이며,
R3은 아릴이고, 이때 상기 아릴은 치환되지 않거나 또는 메틸, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, -OCF3, -COOH, -COOCH3, -COCH3, -CONHCH3로 구성된 군에서 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 EGFR 활성 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 EGFR(del E746-A750/T790M/C797S) 키나제에 대한 억제 활성을 나타내므로, EGFR(del E746-A750/T790M/C797S) 돌연변이와 관련된 질환, 예컨대 비정상적 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 증식성 질환을 치료 또는 예방하는데 사용할 수 있다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명에서는 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린, 퀴놀린 유도체가 EGFR delE746-A750/T790M/C797S 돌연변이의 활성을 선택적으로 저해함으로써 EGFR(del E746-A750/T790M/C797S) 돌연변이와 관련된 질환, 예컨대 비정상적 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 증식성 질환을 치료 또는 예방하는데 사용할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명은 일 관점에서 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
화학식 1에서
V 및 W는 각각 독립적으로 수소(H) 또는 메톡시(OCH3)이고
X 및 Y는 각각 독립적으로 탄소(C) 또는 질소(N)이며,
Z는 질소(N) 또는 산소(O)이고,
R1은 -(CH2)2-3-알콜(OH), -(CH2)2-3-메톡시(-(CH2)2-3-OCH3), -(CH2)2-3-디메틸아민(-(CH2)2-3-N(CH3)2), -(CH2)2-3-디에틸아민(-(CH2)2-3-N(CH2CH3)2), -(CH2)1-2-아릴, -(CH2)0-1-C6 사이클릭알킬, -(CH2)1-2-C6 헤테로아릴, -(CH2)1-2-C5-C6 헤테로사이클릴이고 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 메틸, 에틸, 할로겐, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -(CH2)2-알콜(OH) 구성된 군에서 선택된 1개의 치환기로 치환될 수 있고,
R2는 수소, 메틸(CH3) 또는 R1과 고리화된 -(CH2)1-2-C5-C6 헤테로사이클릴이며,
R3은 아릴이고, 이때 상기 아릴은 치환되지 않거나 또는 메틸, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, -OCF3, -COOH, -COOCH3, -COCH3, -CONHCH3로 구성된 군에서 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 화합물을 정의하는데 사용된 용어들은 하기와 같은 의미를 갖는다.
용어 "할로겐"의 구체적인 예로는 플루오르(F), 클로린(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I)를 들 수 있고, 특히 플루오르(F) 및 클로린(Cl)일 수 있다.
용어 "시아노"는 -CN으로 나타낼 수 있고, 탄소와 질소가 1원자씩 결합한 원자단으로 삼중결합을 가지며, 다른 원자나 작용기가 탄소 원자에 결합하여 사이안화수소, 금속 사이안화물 또는 나이트릴일 수 있다.
(용어 "니트로"는 -NO2로 나타내는 작용기를 의미한다.)
용어 "C1-4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는, 오직 탄소와 수소 원자로만 이루어진 1가 선형 또는 분지형 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다. 이러한 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. "분지형 알킬"의 예는 아이소프로필, 아이소부틸, 3급-부틸 등이 있다.
용어 "C1-3 알콕시"는 화학식 -O-C1-3 알킬을 의미하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 3급-부톡시 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
용어 "아릴(aryl)"은 공유 파이 전자계를 가지는 적어도 하나의 환을 포함하며, 예를 들어 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소 원자들의 인접한 쌍들을 나눠가지는 링들)그룹을 포함한다. 즉, 본 명세서에서 아릴은 달리 정의하지 않는 한 페닐, 나프틸 등과 바이아릴을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서 아릴은 탄소수 6 내지 10의 방향족 고리를 지칭한다.
용어 "사이클릭알킬(Cyclic alkyl)"은 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 오직 탄소와 수소 원자로만 이루어진 고리형의 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다. 이러한 사이클릭 알킬 기의 예로는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 달리 정의하지 않는 한 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 고리원자수 5 또는 6의 방향족 고리이거나, 또는 상기 헤테로아릴 고리가 벤젠 고리 또는 다른 헤테로아릴 고리에 융합된 2환식 고리를 지칭한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸릴, 옥사졸릴, 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 비사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌릴, 아자인돌릴, 인돌리닐, 벤조티오페닐, 벤조퓨라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 퓨로피리디닐 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로사이클릴"은 탄소 원자 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 고리원자수 5 내지 9의 포화되거나 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리를 나타낸다. 예를 들어, 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-티에닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-다이옥소-티오모르폴린-4-일, 아제파닐, 다이아제파닐, 호모피페라지닐, 옥사제파닐, 디하이드로인돌릴, 디하이드로푸릴, 디하이드로이미다졸리닐, 디하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피리디닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로벤조퓨라닐, 벤조디옥솔릴, 또는 벤조디옥사닐이다.
용어 "치료"라 함은 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
용어 "약학적 조성물"은 본 발명의 화합물과 함께 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"이라 함은 화합물의 생물학적 활성과 물성을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
용어 "담체(carrier)"라 함은 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 물질을 의미한다.
용어 "희석제(diluent)"라 함은 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 물질로 정의된다.
기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
보다 구체적인 본 발명의 실시예에 의하면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1-1로 표시되는 퀴나졸린 유도체, 하기 화학식 1-2로 표시되는 퀴놀린 유도체 또는 하기 화학식 1-3으로 표시되는 이소퀴놀린 유도체일 수 있다.
[화학식 1-1]
[화학식 1-2]
[화학식 1-3]
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 R1은 -(CH2)2-3-알콜(OH), -(CH2)2-3-메톡시(-(CH2)2-3-OCH3), -(CH2)2-3-디메틸아민(-(CH2)2-3-N(CH3)2), -(CH2)2-3-디에틸아민(-(CH2)2-3-N(CH2CH3)2), -(CH2)1-2-아릴, -(CH2)0-1-C6 사이클릭알킬, -(CH2)1-2-C6 헤테로아릴, -(CH2)1-2-C5-6 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있다. 구체적으로, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 메틸, 할로겐, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -CO-C1-6 알킬, -CO-NH2, -SO2-C1-6 알킬, -SO2-NH2 및 아릴로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 더욱 구체적으로 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 메틸, 할로겐, 메톡시, 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택된 1개의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R1이 -(CH2)n-아릴(n=1~2)일 경우, 상기 아릴기는 페닐일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R1이 -(CH2)n-사이클릭알킬(n=0~1)일 경우, 상기 사이클릭알킬기는 사이클로펜티닐, 사이클로헥시닐 중에서 선택된 1종 이상의 치환기일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R1이 -(CH2)n-헤테로아릴(n=1~2)일 경우, 상기 헤테로아릴기는 피리딘(예컨데 2-, 3-, 또는 4- 피리딘), 퓨라닐, 피라지닐, 피리다지닐 중에서 선택된 1종 이상의 치환기일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R1이 -(CH2)n-헤테로사이클릴(n=1~2)일 경우, 상기 헤테로사이클릴기는 모르폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐 중에서 선택된 1종 이상의 치환기일 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R1는 하기 구조식 1으로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
[구조식 1]
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 R2는 수소, 메틸(CH3) 또는 R1과 고리화된 -(CH2)n-헤테로사이클릴(n=1~2)일 수 있다. 바람직하게는 R2은 -CH2CH2NR4CH2CH2-R1로 표시되는 피페라진이고, R4은 C1-2 알킬 또는 -(CH2)2-알콜(-(CH2)2-OH)일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 R3은 아릴이며, 이때 상기 아릴은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있다. 구체적으로, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 메틸, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, -OCF3, -COOH, -COOCH3, -COCH3 및 -CONHCH3로 구성된 군에서 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R3이 아릴기인 경우 페닐일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R3은 하기 구조식 2로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
[구조식 2]
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1은
(A1) 2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A2) 2-(2-메톡시페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)퀴나졸린-4-아민;
(A3) 3-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A4) 4-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A5) 2-(2-아미노페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-4-아민;
(A6) 4-메틸-2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A7) 4-플루오로-2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A8) 2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)벤젠-1,4-디올;
(A9) 4-메톡시-2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A10) 4-클로로-2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A11) 5-플루오로-2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A12) 2-메틸-6-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A13) 2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페놀;
(A14) 2-클로로-6-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A15) 2-메톡시-6-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A16) 2,4-디플루오로-6-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A17) 2-(4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A18) 4-메톡시-2-(4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A19) 2-(4-((피리딘-4-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A20) 4-메톡시-2-(4-((피리딘-4-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A21) 4-히드록시-3-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)벤조니트릴;
(A22) 2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)-4-(트리플루오로메틸)페놀;
(A23) 5-메틸-2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A24) 2-(4-(벤질아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A25) 2-(4-((4-메틸벤질)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A26) 2-(4-((4-메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A27) 2-(4-((4-플루오로벤질)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A28) 2-(4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A29) 2-(4-((3-메틸벤질)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A30) 2-(4-((3-메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A31) 2-(4-((3-플루오로벤질)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A32) 2-(4-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A33) 2-(4-((2-메틸벤질)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A34) 2-(4-(피리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A35) 2-(6,7-디메톡시-4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A36) 2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)페놀;
(A37) 2-(4-(((5-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A38) 2-(4-(((5-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A39) 2-(4-(메틸(피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A40) 2-(4-((피라진-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A41) 4-메톡시-2-(4-((피라진-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A42) 4-히드록시-3-(4-((피라진-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)벤조니트릴;
(A43) 메틸 4-히드록시-3-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)벤조에이트;
(A44) 1-(4-히드록시-3-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페닐)에탄-1-온;
(A45) 2-(4-((1-(피리딘-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A46) 2-(6-메톡시-4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A47) 2-(7-메톡시-4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A48) 2-(4-((피리다진-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A49) 4-메톡시-2-(4-((피리다진-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A50) 4-히드록시-3-(4-((피리다진-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)벤조니트릴;
(A51) 4-히드록시-3-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)벤조산;
(A52) 4-히드록시-N-메틸-3-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)벤즈아미드;
(A53) 2-페닐-N-(피리딘-3-일메틸)퀴나졸린-4-아민;
(A54) 2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)벤젠-1,3-디올; 및
(A55) 4-에톡시-2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명에 따른 상기 화학식 1-1의 퀴나졸린 유도체 및 상기 화학식 1-2의 퀴놀린 화합물은 보다 구체적으로 하기 화학식 6 내지 화학식 60으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 퀴나졸린, 퀴놀린 화합물은 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 본 발명에서 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산 부가염을 형성하는 산, 예를 들어,황산, 염산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산과, 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 젖산, 말론산, 말산, 살리실산, 숙신산, 옥살산, 프로피온산, 아스파르탄산, 글루탐산, 구연산 등과 같은 유기산과, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염일 수 있고, 유리 카르복시 치환체를 포함하는 본 발명에 따르는 [화학식 1-1]로 표시되는 퀴나졸린 유도체 화합물, 화학식 1-2로 표시되는 퀴놀린 유도체 화합물은 상기의 산 부가염 및 나트륨, 칼슘 및 암모늄의 염일 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 염이기 부가염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염과, 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염과, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스 (하이드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸 아민 등과 같은 유기염일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1-1의 퀴나졸린 유도체 및 상기 화학식 1-2의 퀴놀린 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있으며, 염의 제조는 별도의 설명이 없이도 상기 화학식 1의 구조를 바탕으로 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있을 것이다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 상기 화학식 1-1의 퀴나졸린 유도체 및 상기 화학식 1-2의 퀴놀린 화합물에는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 포함되며, 이들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 설명의 편의를 위하여, 본 명세서에서는 이들을 화학식 1의 화합물로 간단히 표현한다.
본 발명은 다른 관점에서 다음 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 관한 것이다.
(a) 화학식 2의 화합물을 R1ZH와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계에서 얻은 화학식 3의 화합물을 R2B(OH)2와 스즈키 커플링(Suzuki coupling)시켜 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계;
(c) 상기 (b) 단계에서 얻은 화학식 4의 화합물을 R2B(OH)2와 스즈키 커플링(Suzuki coupling)시켜 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및
(d) 상기 (c) 단계에서 얻은 화학식 5의 화합물을 R1ZH와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
화학식에서
V 및 W는 각각 독립적으로 수소(H) 또는 메톡시(OCH3)이고
X 및 Y는 각각 독립적으로 탄소(C) 또는 질소(N)이며,
Z는 질소(N) 또는 산소(O)이고,
R1은 -(CH2)2-3-알콜(OH), -(CH2)2-3-메톡시(-(CH2)2-3-OCH3), -(CH2)2-3-디메틸아민(-(CH2)2-3-N(CH3)2), -(CH2)2-3-디에틸아민(-(CH2)2-3-N(CH2CH3)2), -(CH2)1-2-아릴, -(CH2)0-1-C6 사이클릭알킬, -(CH2)1-2-C6 헤테로아릴, -(CH2)1-2-C5-C6 헤테로사이클릴이고 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 메틸, 에틸, 할로겐, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -(CH2)2-알콜(OH) 구성된 군에서 선택된 1개의 치환기로 치환될 수 있고,
R2는 수소, 메틸(CH3) 또는 R1과 고리화된 -(CH2)1-2-C5-C6 헤테로사이클릴이며,
R3은 아릴이고, 이때 상기 아릴은 치환되지 않거나 또는 메틸, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, -OCF3, -COOH, -COOCH3, -COCH3, -CONHCH3로 구성된 군에서 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
상기 제조 방법을 반응식으로 정리하면 다음과 같다.
[반응식 A]
[화학식 2] [화학식 3] [화학식 1-1]
상기 반응식 A의 출발물질인 화학식 2의 화합물은 예컨데, 2,4-디클로로퀴나졸린일 수 있다.
화학식 2의 4번 염소 자리에 약염기를 사용하여 친핵성 치환반응을 통해 아민 혹은 알코올을 도입하여 화학식 3의 화합물을 얻는다. 화학식 3과 보론화합물(예컨데, 보론산), 팔라듐 촉매(II), 탄산나트륨 수용액을 염기로 사용하는 스즈키(Suzuki) 타입의 반응을 이용하며, DME를 용매로 하여 150 ℃로 마이크로웨이브를 이용하여 가열하고 교반하여 2번 염소 자리에 R2를 치환시킨다.
[반응식 B]
[화학식 4] [화학식 5] [화학식 1-2]
상기 반응식 B의 출발물질인 화학식 2의 화합물은 예컨데, 2,4-디클로로퀴놀린일 수 있다.
화학식 5와 보론화합물(예컨데, 보론산), 팔라듐 촉매(II), 탄산나트륨 수용액을 염기로 사용하는 스즈키(Suzuki) 타입의 반응을 이용하며, 톨루엔을 용매로 하여 120℃로 가열하고 교반하여 2번 염소 자리에 R2를 치환시킨다. 화학식 6의 4번 염소 자리에 약염기를 사용하여 친핵성 치환반응을 통해 아민 혹은 알코올을 도입하여 화학식 1-2의 화합물을 얻는다.
그러나, 본 발명이 속한 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 1-1, 화학식 1-2의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 1-1, 화학식 1-2의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
즉, 본 명세서에 기재되거나 선행 기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 1-1, 화학식 1-2의 화합물을 제조할 수 있고, 이는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해되고, 화학식 1-1, 화학식 1-2 화합물의 제조 방법이 상기 설명된 것으로 제한되는 것은 아니다.
또한 본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 화학식 1-1의 퀴나졸린 유도체 및 상기 화학식 1-2의 퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 EGFR(del E746-A750/T790M/C797S) 키나제 억제 용도에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 EGFR 활성 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 상기 화학식 1-1, 화학식 1-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 비정상적 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 증식성 질환을 치료 또는 예방할 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 EGFR(del E746-A750/T790M/C797S) 돌연변이로부터 야기되는 증식성 질환 치료제로서 사용될 수 있다.
상기 증식성 질환은 예컨대 암이고, 상기 암은 백혈병, 뇌종양, 신장암, 위암, 구강암, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 폐암, 결장암, 전립선암, 난소암, 간암, 대장암, 직장암, 복막암, 복막전이암, 췌장암, 식도암 등을 포함하며, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 한 구현 예에서 상기 EGFR 활성과 관련된 질환은 이상 세포 성장 질환 중 비소세포성폐암일 수 있다.
본 발명에서 상기 화학식 1-1의 퀴나졸린 유도체 및 화학식 1-2의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 EGFR(del E746-A750/T790M/C797S) 키나제를 억제하는 활성을 가진다.
따라서, 본 발명은 또 다른 관점에서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 EGFR 키나제 억제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 또 다른 관점에서 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 EGFR 키나제 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 또 다른 관점에서 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 EGFR 활성 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 투여함으로써 EGFR 활성 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1-1의 퀴나졸린 유도체 및 상기 화학식 1-2의 퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 EGFR(del E746-A750/T790M/C797S) 키나제의 억제 활성은 스토로스포린(Staurosporine)이라는 공지된 키나제 억제제의 활성을 함께 측정하여 그 기준으로 삼았다. 또한 ATP에 대해서 경쟁적인 저해작용을 확인하고자, ATP 1μM 처리하여, 배지에서 반응 완충액과 본 발명에 따른 화합물을 함께 배양하여 물질의 효소활성 정도인 IC50값을 구하였다. IC50값은 효소의 활성을 50% 저해할 수 있는 화합물의 농도로서 그 값이 작을수록 더욱 효과가 크다. 이에 대해서는 이하의 실험예에서 후술하기로 한다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 버퍼 용액에 용해되어 있는 염을 희석제로 사용하고, 통상 사용되는 버퍼 용액은 인간 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 버퍼 식염수일 수 있다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키지 않는다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 또한 함유하는 약학적 또는 수의학적 조성물로 사용하기 위해 제형화할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 통상적인 방법에 따라 일반적으로 제조하여, 약학적으로 또는 수의학적으로 적절한 형태로 투여할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 정제, 캡슐, 당-코팅, 필름-코팅정제, 액체 용액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여하거나, 또는 피하나 근육내로 또는 정맥내로 주사 또는 주입의 방법을 통하여 비경구적으로 투여할 수 있다.
환자의 연령, 체중 및 상태와 투여 경로를 비롯한 각종 요인에 따라 투여량은 결정될 수 있다. 1일 투여 용량은 광범위한 한도치 내에서 변할 수 있으며, 각각의 개별 경우에서 개인적 요건에 맞게 조정될 수 있다. 그러나 일반적으로, 본 화합물을 성인에게 단독 투여하는 경우, 투여 경로별로 채택된 투여 용량은 0.0001 내지 50mg/kg 체중이며, 0.001 내지 10mg/kg 체중의 범위에서 예를 들면 0.01 내지 1mg/kg 체중으로 할 수 있다.
이러한 투여 용량은 예를 들면 1 일 1 내지 5회 제공할 수 있다. 정맥 내 주사의 경우, 적절한 1 일 용량은 0.0001 내지 1mg/kg 체중, 바람직하게는 0.0001 내지 0.1mg/kg 체중이다. 1일 투여 용량은 단일 투여분으로서 또는 분할 용량 스케줄에 따라 투여할 수 있다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예와 EGFR(del E746-A750/T790M/C797S) 키나제 억제 활성 효과를 들어 발명을 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이에 의하여 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
[실시예]
<제조예>
본 발명에 따라 화학식 1-1로 표시되는 퀴나졸린 유도체는 하기의 일반적 제조절차에 따라 제조하였다.
<일반적 제조절차 1>
하기 반응식 A-1에 따라, 출발물질(1 당량)과 트리에틸아민(1.2 당량)을 테트라하이드로퓨란에 녹이고 아민 혹은 알코올(1.1 당량)을 추가하여 질소가 치환된 조건으로 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 감압하여 용매를 제거한 후 디클로로메탄으로 희석한 뒤 물을 넣고 층 분리를 시켰다. 물층을 디클로로메탄으로 2번 추출하였다. 합친 유기용매층을 포화 염화나트륨 용액으로 씻어준 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 혼합물에 헥산을 추가하여 결정화하고 헥산으로 씻어주어 생성되는 고체를 필터한 후 진공으로 남은 용매를 제거하여 중간체를 얻었다.
<일반적 제조절차 2>
하기 반응식 A-1에 따라, 상기 일반적 제조절차 1로부터 얻은 물질(1 당량), 아릴보론산(1.2 당량), 테트라키스(트라이페닐 포스핀)팔라듐(0)(0.1 당량), 2M 탄산나트륨 수용액(2 당량)과 디메톡시에탄을 마이크로웨이브용 바이알에 넣고 혼합물을 150에서 2시간동안 가열하였다. 반응 종료 후 실온으로 식힌 뒤 물을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 3번 추출하고 합친 유기용매층을 포화 염화나트륨 용액으로 씻어주었다. 무수 황산마그네슘으로 건조 및 여과한 후, 감압하여 농축하였다. 그리고 컬럼크로마토그래피를 통하여 퀴나졸린 화합물을 얻었다.
[반응식 A-1]
<일반적 제조절차 3>
하기 반응식 A-2에 따라, 출발물질(1 당량), 비스(피나콜라토)디보론(1.2 당량), 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐()(0.05 당량), 비스(디페닐포스핀)페로센 (0.05 당량), 아세트산칼륨(3 당량)을 반응용기에 넣고 감압하여 수분을 제거한 후, 아르곤 기체를 치환했다. 이를 무수 1,4-디옥산에 녹여 90에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후 에틸아세테이트로 3번 추출하여 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하여 얻어진 혼합물을 그대로 다음 반응에 이용하였다.
[반응식 A-2]
<일반적 제조절차 4>
하기 반응식 B-1에 따라, 출발물질(1 당량), 아릴보론산(1.2 당량), 테트라키스(트라이페닐 포스핀)팔라듐(0)(0.1 당량), 2M 탄산나트륨 수용액(2 당량)과 톨루엔 혼합물을 120에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 종료 후 실온으로 식힌 뒤 물을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 3번 추출하고 합친 유기용매층을 포화 염화나트륨 용액으로 씻어주었다. 무수 황산마그네슘으로 건조 및 여과한 후, 감압하여 농축하였다. 그리고 컬럼크로마토그래피를 통하여 중간체를 얻었다.
<일반적 제조절차 5>
하기 반응식 B-1에 따라, 상기 일반적 제조절차 1로부터 얻은 물질(1 당량)과 트리에틸아민(1.2 당량)을 이소프로필알코올에 녹이고 아민 혹은 알코올(1.1 당량)을 추가하여 질소가 치환된 조건으로 70℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 감압하여 용매를 제거한 후 디클로로메탄으로 희석한 뒤 물을 넣고 층 분리를 시켰다. 물층을 디클로로메탄으로 2번 추출하였다. 합친 유기용매층을 포화 염화나트륨 용액으로 씻어 준 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 그리고 컬럼크로마토그래피를 통하여 퀴놀린 유도체를 얻었다.
[반응식 B-1]
<일반적 제조절차 6>
하기 반응식 C-1에 따라, 출발물질(1 당량)을 1,4-다이옥산에 녹이고 아민(1.1 당량)을 추가하여 질소가 치환된 조건으로 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 감압하여 용매를 제거한 후 디클로로메탄으로 희석한 뒤 물을 넣고 층 분리를 시켰다. 물층을 디클로로메탄으로 2번 추출하였다. 합친 유기용매층을 포화 염화나트륨 용액으로 씻어준 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 컬럼크로마토그래피를 통하여 중간체를 얻었다.
<일반적 제조절차 7>
하기 반응식 C-1에 따라, 상기 일반적 제조절차 1로부터 얻은 물질(1 당량), 아릴보론산(1.2 당량), 테트라키스(트라이페닐 포스핀)팔라듐(0)(0.1 당량), 2M 탄산나트륨 수용액(2 당량)과 디메톡시에탄을 마이크로웨이브용 바이알에 넣고 혼합물을 150에서 2시간동안 가열하였다. 반응 종료 후 실온으로 식힌 뒤 물을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 3번 추출하고 합친 유기용매층을 포화 염화나트륨 용액으로 씻어주었다. 무수 황산마그네슘으로 건조 및 여과한 후, 감압하여 농축하였다. 그리고 컬럼크로마토그래피를 통하여 이소퀴나졸린 화합물을 얻었다.
[반응식 C-1]
<일반적 제조절차 8>
하기 반응식 D-1에 따라, 출발물질(1 당량), 아민(1 당량), 트리에틸아민(2.5 당량)과 테트라하이드로퓨란을 마이크로웨이브용 바이알에 넣고 혼합물을 110℃에서 75분 동안 교반하였다. 메탄올로 침전물을 녹이고 디클로로메탄으로 희석한 뒤 물을 넣고 층 분리를 시켰다. 물층을 디클로로메탄으로 2번 추출하였다. 합친 유기용매층을 포화 염화나트륨 용액으로 씻어준 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 컬럼크로마토그래피를 통하여 중간체를 얻었다.
<실시예 1> 2-클로로-N-(피리디닐-3-메틸)퀴나졸린-4-아민
하기 반응식 1에 따라, 2,4-디클로로퀴나졸린(1 g, 5.03 mmol), 3-(아미노메틸)피리딘(0.563 ml, 5.53 mmol)과 트리에틸아민(0.841 ml, 6.03 mmol)을 상기 일반적 제조절차 1에 따라 반응을 수행하였다. 얻어진 고체를 여과하고 헥산으로 씻어준 뒤 진공으로 용매를 제거하여 2-클로로-N-(피리디닐-3-메틸)퀴나졸린-4-아민을 얻었다. (1.32 g, 수율 97 %)
[반응식 1]
상기 수득한 화합물은 본 발명에 다른 상기 구체적인 퀴나졸린 화합물의 중간체에 해당한다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) ? 8.67 - 8.63 (m, 1H), 8.58 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.5, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.3, 6.7, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 7.8, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.90 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
<실시예 2> 4-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀
하기 반응식 2에 따라, 3-브로모-4-히드록시벤조니트릴(200 mg, 1.01 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(307.8mg, 1.21 mmol), 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐()(41.2mg, 0.0505 mmol), 비스(디페닐포스핀)페로센 (28 mg, 0.0505 mmol), 아세트산칼륨(297.4 mg, 3.03 mmol)을 상기 일반적 제조절차 3에 따라 반응을 수행하였다. 물을 첨가한 후 에틸아세테이트로 3번 추출하여 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하여 얻어진 혼합물을 그대로 다음 반응에 이용하였다.
[반응식 2]
상기 수득한 화합물은 본 발명에 다른 상기 구체적인 퀴나졸린 화합물의 출발물질에 해당한다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.51 (s, 1H), 7.08 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.9, 1H) 3.77 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)
<실시예 3> 4-히드록시-3-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)벤조니트릴
하기 반응식 3에 따라, 2-클로로-N-(피리디닐-3-메틸)퀴나졸린-4-아민(50 mg, 0.185 mmol), 4-히드록시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤라-2-닐)벤조니트릴(54.3mg 0.222 mmol), 테트라키스(트라이페닐 포스핀)팔라듐(0)(21.3 mg, 0.0185 mmol), 2M 탄산나트륨 수용액(0.185 ml, 0.369 mmol), 디메톡시에탄을 마이크로웨이브용 반응 용기에 넣고 상기 일반적 제조절차 1에 따라 반응을 수행하였다. 그리고 컬럼크로마토그래피를 통하여 퀴나졸린 화합물을 얻었다. (17 mg, 수율: 26 %)
[반응식 3]
상기 수득한 화합물은 본 발명에 다른 상기 구체적인 퀴나졸린 화합물 (A9), [화학식 14]에 해당한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.12 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 3H), 7.77 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
<실시예 4> 2-(4-클로로퀴놀린-2-일)페놀
하기 반응식 4에 따라, 2,4-디클로로퀴놀린 (200 mg, 1.01 mmol), (2-히드록시페닐)보론산 (0.1393 g 1.01 mmol), 테트라키스(트라이페닐 포스핀)팔라듐(0)(58.4 mg, 0.0505 mmol), 2M 탄산나트륨 수용액(1 ml, 2.02 mmol), 톨루엔 혼합물을 상기 일반적 제조절차 1에 따라 반응을 수행하였다. 그리고 컬럼크로마토그래피를 통하여 중간체를 얻었다. (30 mg, 수율: 12 %)
[반응식 4]
상기 수득한 화합물은 본 발명에 다른 상기 구체적인 퀴놀린 화합물의 중간체에 해당한다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 14.79 (s, 1H), 8.26 - 8.20 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 8.6, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.2 Hz, 1H).
<실시예 5> 2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴놀린-일)페놀
하기 반응식 5 따라, 2-(4-클로로퀴놀린-2-일)페놀(30 mg, 0.117 mmol), 3-(아미노메틸)피리딘(0.013 ml, 0.129 mmol)과 트리에틸아민(0.02 ml, 0.141 mmol)을 상기 일반적 제조절차 5에 따라 반응을 수행하였다. 컬럼크로마토그래피를 통하여 2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴놀린-일)페놀을 얻었다. (5 mg, 수율 13 %)
[반응식 5]
상기 수득한 화합물은 본 발명에 다른 상기 구체적인 퀴놀린 화합물 (B1), [화학식 14]에 해당한다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 15.91 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 3H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.71 (d, J = 5.3 Hz, 2H).
<실시예 6> 3-클로로-N-(피리딘-3-일메틸)이소퀴놀린-1-아민
하기 반응식 6에 따라 1,3-디클로로이소퀴놀린 (100 mg, 0.505 mmol)을 1,4-다이옥산 (1.5 ml)에 녹이고, 3-(아미노메틸)피리딘 (0.0566 ml, 0.555 mmol)을 첨가하여 상기 일반적 제조절차 6에 따라 반응을 수행하였다. 그리고 컬럼크로마토그래피를 통하여 중간체를 얻었다. (24 mg, 수율: 18 %)
[반응식 6]
상기 수득한 화합물은 본 발명에 다른 상기 구체적인 이소퀴놀린 화합물의 중간체에 해당한다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.44 (ddd, J = 8.3, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.86 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
치환기의 종류에 따라서 치환기의 구조 및 물성의 차이가 있기는 하나, 그럼에도 불구하고, 상기의 실시예에 기재되어 있지 않은 치환기를 포함하는 화합물에 대해서도 상기의 본 발명에 따른 실시예의 반응 원리 및 조건이 적용될 수 있으며, 따라서 통상의 기술자라면 실시예의 개시내용 및 당업계의 상식에 기초하여 이들 치환기 포함하는 화합물을 용이하게 실시할 수 있다는 점은 자명할 것이다.
또한, 본 발명에 따른 상기 구체적인 퀴나졸린, 퀴놀린 유도체 화합물의 합성에 대해서 상기 실시예에 의해서 각각의 최종 화합물 또는 각각의 중간체에 대해서 상세히 설명하고 있어 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자라면 상기 구체적인 퀴나졸린, 퀴놀린 화합물 전체에 대해서 용이하게 실시할 수 있다는 점은 자명할 것이다.
본 발명에서 화학식 1-1 내지 화학식 1-2로 표시하여 구체적으로 개시하고 있는 퀴나졸린 유도체 또는 퀴놀린 유도체 화합물을 아래 [표 1]에 나타내었다.
[표 1]
<실험예 1> EGFR(del E746-A750/T790M/C797S) 저해 활성 측정
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 구체적인 화합물에 대한 EGFR(del E746-A750/T790M/C797S) 키나제 억제 활성에 대한 측정은 아래와 같이 실시하였다.
본 발명에 따른 EGFR(del E746-A750/T790M/C797S) 키나제 억제제의 생물학적, 생화학적 저해효과의 척도를 측정하기 위하여 Reaction Biology Corp.(Malvern, PA, USA)에 의뢰하여 농도에 따른 활성 측정을 하였는데 측정된 결과는 아래 표 2에 IC50 값으로 나타내었다.
IC50값은 효소 혹은 세포의 활성이 50%로 억제될 때 사용한 화합물의 몰농도이다.
[표 2]
상기 <실험예 1> 및 표 2에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따라 상기 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 및 퀴놀린 화합물은 EGFR(del E746-A750/T790M/C797S) 키나제의 활성을 효과적으로 억제할 수 있음을 확인할 수 있다.
<실험예 2> EGFR(del E746-A750/T790M/C797S) 저해 활성 측정
InterBioScreen Ltd. (Chernogolovka, Russia)로부터 구입한 하기의 화합물에 대해서도 Reaction Biology Corp.(Malvern, PA, USA)에 의뢰하여 농도에 따른 활성 측정을 하였는데 측정된 결과는 아래 표 3에 IC50 값으로 나타내었다. IC50값은 효소 혹은 세포의 활성이 50%로 억제될 때 사용한 화합물의 몰농도이다.
[표 3]
상기 <실험예 2> 및 표 3에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따라 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 및 퀴놀린 화합물은 EGFR(del E746-A750/T790M/C797S) 키나제의 활성을 효과적으로 억제할 수 있음을 확인할 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (8)
- 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 E746-A750 결실, T790M 치환, C797S 치환을 갖는 EGFR 변이체를 발현하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
[화학식 1]
화학식 1에서
V 및 W는 각각 독립적으로 수소(H) 또는 메톡시(OCH3)이고
X 및 Y는 각각 독립적으로 탄소(C) 또는 질소(N)이며,
Z는 질소(N) 또는 산소(O)이고,
R1은 -(CH2)2-3-알콜(OH), -(CH2)2-3-메톡시(-(CH2)2-3-OCH3), -(CH2)2-3-디메틸아민(-(CH2)2-3-N(CH3)2), -(CH2)2-3-디에틸아민(-(CH2)2-3-N(CH2CH3)2), -(CH2)1-2-아릴, -(CH2)0-1-C6 사이클릭알킬, -(CH2)1-2-C6 헤테로아릴, -(CH2)1-2-C5-C6 헤테로사이클릴이고 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 메틸, 에틸, 할로겐, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -(CH2)2-알콜(OH) 구성된 군에서 선택된 1개의 치환기로 치환될 수 있고,
R2는 수소, 메틸(CH3) 또는 R1과 고리화된 -(CH2)1-2-C5-C6 헤테로사이클릴이며,
R3은 아릴이고, 이때 상기 아릴은 치환되지 않거나 또는 메틸, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, -OCF3, -COOH, -COOCH3, -COCH3, -CONHCH3로 구성된 군에서 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
- 제1항에 있어서, 상기 R2은 -CH2CH2NR4CH2CH2-R1로 표시되는 피페라진이고, R4은 C1-2 알킬 또는 -(CH2)2-알콜(-(CH2)2-OH)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 R1는 하기 화학식 중에서 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 R3는 화학식 중에서 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1은
(A1) 2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A2) 2-(2-메톡시페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)퀴나졸린-4-아민;
(A3) 3-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A4) 4-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A5) 2-(2-아미노페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-4-아민;
(A6) 4-메틸-2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A7) 4-플루오로-2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A8) 2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)벤젠-1,4-디올;
(A9) 4-메톡시-2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A10) 4-클로로-2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A11) 5-플루오로-2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A12) 2-메틸-6-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A13) 2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페놀;
(A14) 2-클로로-6-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A15) 2-메톡시-6-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A16) 2,4-디플루오로-6-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A17) 2-(4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A18) 4-메톡시-2-(4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A19) 2-(4-((피리딘-4-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A20) 4-메톡시-2-(4-((피리딘-4-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A21) 4-히드록시-3-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)벤조니트릴;
(A22) 2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)-4-(트리플루오로메틸)페놀;
(A23) 5-메틸-2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A24) 2-(4-(벤질아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A25) 2-(4-((4-메틸벤질)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A26) 2-(4-((4-메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A27) 2-(4-((4-플루오로벤질)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A28) 2-(4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A29) 2-(4-((3-메틸벤질)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A30) 2-(4-((3-메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A31) 2-(4-((3-플루오로벤질)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A32) 2-(4-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A33) 2-(4-((2-메틸벤질)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A34) 2-(4-(피리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A35) 2-(6,7-디메톡시-4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A36) 2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)페놀;
(A37) 2-(4-(((5-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A38) 2-(4-(((5-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A39) 2-(4-(메틸(피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A40) 2-(4-((피라진-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A41) 4-메톡시-2-(4-((피라진-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A42) 4-히드록시-3-(4-((피라진-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)벤조니트릴;
(A43) 메틸 4-히드록시-3-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)벤조에이트;
(A44) 1-(4-히드록시-3-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페닐)에탄-1-온;
(A45) 2-(4-((1-(피리딘-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A46) 2-(6-메톡시-4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A47) 2-(7-메톡시-4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A48) 2-(4-((피리다진-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A49) 4-메톡시-2-(4-((피리다진-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀;
(A50) 4-히드록시-3-(4-((피리다진-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)벤조니트릴;
(A51) 4-히드록시-3-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)벤조산;
(A52) 4-히드록시-N-메틸-3-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)벤즈아미드;
(A53) 2-페닐-N-(피리딘-3-일메틸)퀴나졸린-4-아민;
(A54) 2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)벤젠-1,3-디올; 및
(A55) 4-에톡시-2-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)페놀로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 E746-A750 결실, T790M 치환, C797S 치환을 갖는 EGFR 변이체를 발현하는 암은 비소세포성폐암인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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|---|---|---|---|---|
| WO2025009910A1 (ko) * | 2023-07-04 | 2025-01-09 | 부산대학교 산학협력단 | 퀴나졸린 유도체 화합물 및 이의 용도 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UY37935A (es) * | 2017-10-18 | 2020-03-31 | Spectrum Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de tirosina quinasas de la familia de los egfr mutantes |
| CN110437149B (zh) * | 2019-08-20 | 2021-01-29 | 大连民族大学 | 抗肿瘤活性的天然萘基异喹啉类化合物及其组合物、应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008157500A1 (en) * | 2007-06-17 | 2008-12-24 | Kalypsys, Inc. | Aminoquinazoline cannabinoid receptor modulators for treatment of disease |
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Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CL2004000409A1 (es) * | 2003-03-03 | 2005-01-07 | Vertex Pharma | Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu |
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-
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008157500A1 (en) * | 2007-06-17 | 2008-12-24 | Kalypsys, Inc. | Aminoquinazoline cannabinoid receptor modulators for treatment of disease |
| WO2014105952A2 (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Inhibitors of the usp1/uaf1 deubiquitinase complex and uses thereof |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 논문 Bull. Kor. Chem. Soc., Vol. 32, No. 7, pp. 2397-2404 (2011)* |
| 논문 Med. Chem. Res., Vol. 24, pp. 576-587 (2015)* |
| 논문 Molecules, Vol. 21, No. 11, 1572, pp. 1-12 (2016)* |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2025009910A1 (ko) * | 2023-07-04 | 2025-01-09 | 부산대학교 산학협력단 | 퀴나졸린 유도체 화합물 및 이의 용도 |
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