KR102260346B1 - 피부 치료 및/또는 관리에 유용한 화합물 및 이의 미용 또는 약제 조성물 - Google Patents
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Abstract
일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염, 이들을 함유하는 미용 및/또는 약제 조성물, 및 의약 및 피부의 치료 및/또는 관리 특히, 피부의 노화 및 광노화, 더욱 특히 주름 및/또는 임신선의 치료 및/또는 예방에서의 이들의 용도:
Description
본 발명은 피부 탱탱함을 증가시킬 수 있는 화합물에 관한 것이며, 이는 피부 치료 및/또는 관리에 유용한, 바람직하게는 LOXL1 또는 피불린-5 합성의 자극으로 개선되는 그러한 상태, 장애 및/또는 질병의 치료 및/또는 관리를 위한 상기 화합물을 함유하는 미용 또는 약제 조성물에 관한 것이다.
피부는 3개 층으로 형성된다: 각질층, 진피 및 표피. 각질층은 표피의 가장 외층이며 이는 환경과 직접 접촉되는 층이다. 이는 사세포로 불리는 납작한 죽은 세포에 의해 형성되며 이는 피부의 제 1 보호 배리어이다. 표피는 각질세포, 멜라닌세포 및 랑게르한스 세포로 구성된다. 표피에서의 주요 세포 군집은 각질세포이며, 이는 계속해서 자체를 재생하는 케라틴화된 층을 형성한다. 이들의 기능은 이들이 물리적 제제, 화학적 제제 또는 병원체이든지 외부 제제에 대해 보호하는 것이다. 진피는 피부의 더 깊은 곳에 위치하여 기저막에 의해 표피에 연결된다. 이는 섬유아세포, 지방세포 및 대식세포에 의해 형성된다; 이는 혈관에 의해 관개되며 촉감 및 온도의 감각을 전달하는 역할을 하는 많은 신경 말단을 제시한다. 모공은 물론 땀, 피지 및 아포크림 샘이 진피에 위치하며, 이들의 기능은 피부의 무결성 및 탄력성을 유지하는 것이다. 이들 특성은 섬유아세포에 의해 분비된 단백질로 구성된 이의 세포외 기질에 의해 제공된다.
세포외 기질 (ECM)의 단백질은 2개의 군으로 분류된다: 글리코사미노글리칸 및 경단백질. 글리코사미노글리칸 (GAG)은 아미노-당 디사카라이드의 중합으로부터 발생된 비분지된 사슬이다. 이들의 화학적 특성 및 이들의 많은 수의 네거티브 전하로 인해, GAG는 아주 큰 구조를 형성하며 다량의 물을 포획하는 경향이 있어 ECM이 압축에 대해 저항성을 띠게 한다. 경단백질은 구조적 및 부착적 기능을 가지며, 2개의 주요 요소는 엘라스틴 및 콜라겐이며, 이는 조직의 기계적 특성, 예컨대, 장력, 압축, 신장력 및 비틀림에 대한 저항력을 담당한다. ECM의 탄력성 및 회복 탄력성은 탄력 섬유 망으로 인한 것이다.
탄력 섬유는 피부 탄력성 유지에 중요하며, 또한 기타 조직 및 기관 예컨대, 폐 또는 큰 혈관벽에서 중요하다 [ Faury G., "Function-structure relationship of elastic arteries in evolution: from microfibrils to elastin and elastic fibres",, Pathol . Biol .(Paris), (2001), 49, 310- 325]. 탄력 섬유 형성에서의 결함 예컨대, 유전자를 포함하는 다양한 단백질을 체계화하는 상기 유전자에서의 돌연변이는 다양한 병리학이 발생하게 한다. 따라서, 유전자 피브릴린-1에서의 돌연변이는 마르팡 증후군 (골격, 안구 및 심혈관 증상과 관련됨)의 발생을 초래하며; 유전자 피브릴린-2에서의 돌연변이는 선천구축거미가락증은 물론 안구 및 골격 증상이 발생되게 하며, 엘라스틴 유전자에서의 돌연변이는 윌리암스 증후군, 판막위협착증 및 이완 피부증을 초래한다 [ Tassabehji M.et al., "An elastin gene mutation producing abnormal tropoelastin and abnormal elastic fibres in a patient with autosomal dominant cutis laxa ", Hum. Mol . Genet., (1998), 6, 1021-1028].
탄력 섬유의 목적은 개체의 전체 삶 동안 탄력성을 유지하는 것이다. 그러나, 이들을 분해할 수 있는 효소가 존재하여 연결 조직의 노화에 현저하게 기여하는 인자인 피부 탄력성 손실이 발생되게 하며, 이들 효소는 태양 노출로 인한 피부 퇴행에서 중요한 역할을 갖는다 [Watson R.E.B .et al., "Fibrillin-rich microfibrils are reduced in photoaged skin. Distribution at the dermal-epidermal junction", J.Invest. Dermatol ., 1999, 112, 782-787].
구조적으로, 탄력 섬유은 대략 10nm 직경의 미세섬유의 싸개에 의해 덮여진 엘라스틴의 핵으로 구성된다. 미세섬유는 미세섬유와 결합된 당단백질 (MAGP) 및 피브릴린에 의해 형성된다. 탄력 섬유의 어셈블리는 순차적인데, 미세섬유가 처음으로 나타나고 프레임을 형성되며 그 위에 엘라스틴이 침착된다. 엘라스틴은 대략 750개 아미노산 잔기를 포함하는 고도로 소수성인 단백질이며, 수용성 개시제인 트로포엘라스틴으로부터 기인하며, 이는 섬유아세포에 의해 세포외 공간으로 분비된다. 엘라스틴 섬유는 섬유아세포의 형질막 근처의 트로포엘라스틴 모노머의 어셈블리 및 가교의 결과이다.
프리트로포엘라스틴 (pretropoelastin)은 트로포엘라스틴의 개시 분자이다. 이는 섬유아세포, 평활근의 세포, 내피 세포, 대식세포, 연골아세포 및 백혈구의 조면소포체의 리보솜에서 합성된다. 이는 747개 아미노산으로 형성되며, 이중 처음 26개 N-말단 아미노산은 펩티드 시그널이며, 이들이 절단되는 경우, 프리트로포엘라스틴을 트로포엘라스틴으로 전환시킨다 [ Gacko M.," Elastin : structure, properties and metabolism", Cellular & Molecular Biology Letters, (2000,)5, 327- 348]. 트로포엘라스틴 분자는 가용성이며, 거의 70kDa의 분자량을 가지며, 이의 서열에서 가교 도메인과 교대로 소수성 도메인을 제시한다 [Brown- Augsburger P.et al., "Identification of elastin crosslinking domain that joins three peptide chains", J. Biol . Chem ., ( 1995),270 , 17778-17783]. 소수성 도메인은 프롤린, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신 및 글리신이 풍부한 2 내지 9개 아미노산을 갖는 펩티드의 반복체이며, 발린 및 글리신이 특히 풍부하다 [Debelle L.at al., "Elastin : molecular description and function", Int . J. Biochem . Cell Biol ., (1999), 31, 261- 272]. 소수성 도메인 간의 상호작용은 어셈블리에서 중요하며, 분자의 탄력성에 필수적이다 [Bellingham C.M .et al., "Self-aggregation of recombinantly expressed 인간 elastin polypepties ", Biochim . Biophys . Acta , (2001), 1550, 6- 19]. 트로포엘라스틴의 가교 도메인은 프롤린이 풍부한 부위 또는 폴리알라닌 부위에서 리신 잔기를 함유한다. 리실 산화효소의 작용으로 인한 데스모신 공유 가교의 형성은 중합된 가용성 생성물을 안정화시키며 [ Csiszar K.," Lysyl oxidases : a novel multifunctional amine oxidase family", Prog . Nucleic Acid Res. Mol . Biol., ( 2001),70 , 1-32] LOX 및 LOXL로 불리는 단지 2개의 리실 산화효소 단백질만이 불용성 엘라스틴을 가교시킬 수 있다 [ Borel A.et al.," Lysyl oxidase -like protein from bovine aorta", J. Biol . Chem ., ( 2001),276 , 48944- 48949]. 또한, 번역된 트로포엘라스틴의 서열은 종간에 고도로 보존되는 음으로 하전된 친수성 C-말단 도메인을 갖는다. 이러한 분자에 의해 가해지는 주요 번역-후 변형은 프롤린 잔기의 하이드록실화이다.
엘라스토발생 (elastogenesis)은 탄력 섬유에서 기능성 엘라스틴의 발생으로 이어지는 과정이다. 이는 세포 내부에서 시작되는데, 트로포엘라스틴 분자가 합성되고, 여기에 67kDa의 갈락토렉틴이 결합되며 이는 트로포엘라스틴 분자가 세포내에서 응집되는 것을 방지하는 셰프론으로서 작용한다. 복합물이 세포외 공간으로 분비되고 여기에서 갈락토렉틴이 미세섬유 갈락토당 (galactosugar)과 상호작용하여, 국소적으로 방출되는 트로포엘라스틴으로의 이의 친화도를 감소시킨다. 67kDa의 갈락토렉틴이 재순환되며 이의 기능을 다시 수행할 수 있으며, 반면 트로포엘라스틴은 미세섬유 결합된 당단백질 (MAGP)의 N-말단 도메인과 트로포엘라스틴의 C-말단 도메인의 상호작용에 의해 미세섬유 구성요소로 형성된 프레임에 침착된다. 트로포엘라스틴은 이어서, 핵으로서 작용하는 단백질 피불린-5 (또한, DANCE 또는 EVEC로 불림)와 상호작용하며 여기에 트로포엘라스틴이 부착된다. 먼저, 피불린-5는 이의 N-말단 단편을 통해 세포 표면의 인테그린에 부착되며 (비록 이 단계가 결정적이지는 않음) 미세섬유의 주요 구성요소인 단백질 피브릴린-1을 통해 미세섬유에 부착된다. 이어서, 트로포엘라스틴은 코아세르베이션 과정을 통해 피불린-5 및 미세섬유에 결합하여 피브릴린-1/피불린-5/트로포엘라스틴 복합물을 형성한다.
일단 트로포엘라스틴 분자가 정렬되면, 다양한 트로포엘라스틴 분자의 리신 사이에 가교가 발생하여 불용성 엘라스틴 폴리머를 형성한다. 이러한 과정은 리실 산화효소 (LOX) 및 리실 산화효소-유사체 (LOXL)에 의해 수행된다. 트로포엘라스틴 리신 잔기 대부분은 Cu2 +에 의존적인 LOX의 작용으로 인해 이들의 알데하이드 형태로 탈아민화되고 산화되어 데스모신 핵을 형성한다. 상기 알데하이드 형태의 이들 자체간의 또는 비변형된 리신과의 반응으로 인해 가교가 발생하며, 그 결과, 트로포엘라스틴 사슬은 불용성이 되며, 엘라스틴 그물이 성장한다. 성숙한 에라스틴은 가교에 의해 공유적으로 결합된 트로포엘라스틴의 불용성 폴리머이며, 이는 2-, 3- 또는 4-작용성일 수 있다. 복잡성의 증가는 시간에 걸쳐 진행하는 것으로 여겨진다. 소수성 단편은 큰 유동성을 발휘하여 시스템의 엔트로피에 크게 기여하며, 생체내에서 폴리머를 수화시키는 정량의 물이 또한 이에 기여한다 [ Debelle L. et al., " Elastin : molecular description and function", Int. J. Biochem . Cell. Biol ., (1999), 31, 261-272].
피불린은 칼슘에 의존적인 다양한 표피성장인자 (EGF-유사)의 텐덤 어레이 및 C-말단 피불린의 단편 특징을 가짐을 특징으로 하는 세포외 기질로부터의 7개 단백질로 형성된 50 내지 200 kDa의 단백질 패밀리이다. 이들은 더 긴 피불린 (피불린-1, 피불린-2 및 피불린-6)을 포함하는 클래스 I 및 더 짧은 피불린 (피불린-3, 피불린-5, 피불린-5 및 피불린-7)을 포함하는 클래스 II로서 분류될 수 있다. 피불린 패밀리 내에서, 본 발명자들은 엘라스토발생 과정에 직접 관여하는 피불린-5를 강조할 수 있다 [ Zheng et al., "™Molecular Analysis of Fibulin -5 function during de novo synthesis of elastic fibers", Mol . Cell. Biol ., (2007), 27, 31083- 1095]. 피불린-5는 유전적으로 보존된 RGD 단편을 함유하며 이는 인테그린 수용체를 인식하여 피불린-5가 세포 프로세스에 참여하는 것을 돕는다. 피불린-5은 트로포엘라스틴에 대한 친화성을 가지나 중합된 엘라스틴에 대한 친화성은 갖지 않는데, 이는 엘라스토발생의 제 1 단계에서의 이의 역할을 시사한다. 피불린-5가 트로포엘라스틴의 코아세르베이션 과정을 가속화시킴이 또한 주목되었다 [ Hirai M. et al., " Fibulin -5/DANCE has an elastogenic organizar activity that is abrogated by proteolytic cleavage in vivo ", J. Cell. Biol., (2007), 176,1061- 1071]. 이러한 코아세르베이션 과정에는 온도 및 고농도의 소듐 클로라이드가 유리하다. 추가로, 피불린-5는 코아세르베이트된 엘라스틴의 성숙을 제한한다. 이러한 데이타는 참고문헌에서 관찰된 것과 일치하며 [ Choi et al., "Analysis of demal elastic fiber in the absence of fibulin-5 reveals potential roles for fibulin -5 in elastic fiber assembly", Matrix Biol ., (2009), 28, 211-220], 여기에서 피불린-5에 대한 넉아웃 래트는 정상적인 래트보다 더 두꺼운 엘라스틴 단편을 갖는다. 피불린-5는 또한 가교 효소 예컨대, LOXL과 상호작용한다. 피불린-5가 결핍된 래트는 피부 처짐, 기종 및 점유된 동맥을 포함하는 조기 노화 특징을 나타냄이 입증되었다. 피불린-5의 수준이 노화에 따라 감소하여 피부가 점점 더 덜 탄성을 띠게 하고 탱탱하게 됨이 또한 입증되었다 [ Hirai M. et al., " Fibulin -5/DANCE has an elastogenic organizar activity that is abrogated by proteolytic cleavage in vivo ", J. Cell. Biol ., (2007), 176,1061-1071].
리실 산화효소 (LOX)는 엘라스틴 및 콜라겐에 존재하는 리신을 이용하여 알데하이드의 형성을 촉매작용하는 구리 의존적 세포외 단백질의 패밀리이다. 형성되는 이들 알데하이드는 매우 반응성이어서 각각 서로 반응하여 엘라스틴 및 콜라겐 섬유의 안정화에 필수적인 가교를 유도한다. 패밀리에는 5개 구성원인 LOX 및 리실 옥사다제의 4개의 대응물 (LOX-유사, LOXL)인 LOXL1 내지 LOXL4가 있다. 단백질 각각은 서열에서 유사성을 보여주는 N-말단 펩티드 시그널, 가변성 중심 부위 및 C-말단 부위를 함유한다. LOX 패밀리의 5개 구성원 중에서 엘라스토발생 과정에 직접적으로 관련된 것은 LOX 및 LOXL1임이 관찰되었다. 노화에 따라 LOX 및 LOXL가 감소하며, 따라서 엘라스토발생 과정이 덜 효율적으로 됨이 관찰되었다 [ Cenizo V. et al., " LOXL as a target to increase the elastogenic content in adult skin: a dill extract induces the LOXL gene expression", (2006), 15,574-581].
모출원 US2005/188427은 주름, 처진 피부의 치료, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 예를 들어, 비제한적으로 기종, 천식 또는 만성 기관지염의 치료, 브런치 막 (Brunch membrane)의 탄력층 분해 치료, 노인성 황반 변성의 치료, 골반장기탈출증 또는 요실금의 치료를 위한 LOXL1의 증가를 기술하고 있다.
모출원 US2004/126788은 종양형성 (tumorigenicity) 및 혈관형성의 감소를 위한 피불린-5의 증가를 기술하고 있다.
모출원 US2008/227692는 당뇨망막병증 및 노인성 황반 변성 치료를 위한 피불린-5의 증가를 기술하고 있다.
이와 같이, 본 발명은 기존 요구에 대한 해결책을 제시하며, 하기 모노머 단위체가 펩티드 서열의 3번 위치에서 발견됨을 특징으로 하는, 리실 산화효소-유사체-1 및/또는 피불린-5의 합성을 자극할 수 있는 신규한 펩티드 서열을 포함한다:
상기 식에서, n은 1, 2, 3 또는 4와 동일하다.
정의
본 발명의 이해를 돕기 위해, 본 발명의 문맥에서 사용되는 일부 용어 및 표현의 의미가 포함된다.
본 발명의 문맥에서, "피부"는 최상층 또는 각질층으로부터 최하층 또는 피하조직까지(이들 층 둘 모두를 포함함) 이를 포함하는 층인 것으로 이해된다. 이들 층은 다양한 유형의 세포, 예를 들어, 특히 각질세포, 섬유아세포, 멜라닌세포, 비만세포, 뉴런 및/또는 지방세포로 구성된다. 용어 "피부"는 또한 두피를 포함한다.
본 명세서의 문맥상 사용되는 용어 "치료"는 "미용적, 비치료적"이라는 단서를 동반하지 않는 경우, 질병 또는 장애를 완화하거나 제거하기 위해 또는 이러한 질병 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 저하시키거나 제거하기 위해 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 의미한다. 용어 "치료"는 또한 질병 또는 장애의 생리학적 결과를 완화시키거나 제거하는 능력을 포괄한다.
용어 "치료"가 "미용적, 비치료적"이라는 단서를 동반하는 경우, 이들은 특히, 피부, 모발 및/또는 점막의 미용적 특징 예컨대, 비제한적으로 특히 이들의 수화, 탄력성, 탱탱함, 광택, 톤 또는 질감 수준을 증대시킬 목적으로 피부, 모발 및/또는 점막에 화합물을 적용하는 것을 나타낸다. 본 발명에서 용어 "관리"는 양질의 피부, 모발 및/또는 점막의 유지를 나타낸다. 이러한 특징은 건강한 대상체는 물론 피부, 모발 및/또는 점막의 질병 및/또는 장애 예컨대, 비제한적으로 특히 피부의 궤양 및 병소, 건선, 피부염, 여드름 또는 장미증을 갖는 대상체 둘 모두에서 피부, 모발 및/또는 점막의 미용적 치료 및/또는 관리를 통해 개선 처리 및 유지된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 질병 또는 장애의 출현 전에 질병 또는 장애의 출현 또는 발생을 예방하거나, 지연시키거나, 방해하는 본 발명의 화합물의 능력을 나타낸다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "노화"는 나이가 듦에 따라(세월에 따른 노화(chronoaging)), 또는 태양에의 노출을 통해(광노화) 또는 춥거나 바람 부는 극한 환경 기후 조건, 화학적 오염 물질 또는 공해원에의 노출을 통해 피부가 경험하는 변화를 말하며, 촉감을 통한 외적인 가시적 및/또는 인식가능한 모든 변화, 예를 들어, 비제한적인 예로, 피부 상에의 불연속성의 발생, 예를 들어, 특히, 주름, 잔주름, 표정 주름, 임신선, 깊은 주름, 울퉁불퉁함 또는 거침, 모공 크기의 증가, 수분의 손실, 탄력의 손실, 탱탱함의 손실, 매끄러움의 손실, 변형으로부터 회복하는 능력의 손실, 복원력의 손실, 피부의 처짐, 예를 들어, 특히 처진 볼, 눈밑 처진 살의 출현 또는 이중턱의 출현, 피부색의 변화, 예를 들어, 점, 발적, 처진 살 또는 과다색소침착된 부위의 출현, 예를 들어, 특히 검버섯 또는 주근깨, 비정상적인 분화, 과다각질화, 탄성섬유증, 각화증, 모발손실, 귤껍질 피부, 특히 각질층, 진피, 표피, 혈관계 (예를 들어, 거미상 정맥류 또는 모세혈관확장증의 출현) 또는 피부에 가까운 조직의 콜라겐 구조의 손실 및 기타 다른 조직학적 변화를 포함한다. 용어 "광노화"는 자외선 방사선에의 피부의 장기간 노출로 인해, 피부의 조기 노화를 가져오는 과정의 세트와 함께 그룹을 형성하며, 이는 노화와 동일한 신체적 특징, 예를 들어, 비제한적인 예로, 피부늘어짐, 처짐, 색의 변화 또는 색소침착의 얼룩, 비정상적 및/또는 과도한 각질화를 제공한다. 여러 환경적 요인 예컨대, 담배 연기에의 노출, 공해에의 노출, 및 춥고/거나 바람 부는 기후 조건 전체가 또한 피부 노화에 기여한다.
본 발명의 기재에서, 아미노산에 대해 사용된 약어는 문헌[Eur . J. Biochem., (1984), 138, 937]에 명시된 1983 IUPAC-IUB 생화학 명명법 위원회(Commission of Biochemical Nomenclature)의 권고에 따른다.
따라서, 예를 들어, Gly는 NH2-CH2-COOH를 나타내고, Gly-는 NH2-CH2-CO-를 나타내고, -Gly는 -NH-CH2-COOH를 나타내고, -Gly-는 -NH-CH2-CO-를 나타낸다. 따라서, 펩티드 결합을 나타내는 하이픈(-)이 기호의 오른쪽에 위치할 때에는 아미노산(본원에서는 통상적인 비이온화 형태로 나타내어짐)의 1-카르복실기 내의 OH를 제거하고, 기호의 왼쪽에 위치할 때에는 아미노산의 2-아미노기의 H를 제거하며, 이들 두 변형 모두가 동일한 기호에 적용될 수 있다(표 1 참조).
표 1
약어 "Ac-"는 본 발명의 기재에서 아세틸 기(CH3-CO-)를 나타내기 위해 사용되며, 약어 "Palm-"은 팔미토일 기(CH3-(CH2)14-CO-)를 나타내기 위해 사용되고, 약어 "Myr-"는 미리스토일 기(CH3-(CH2)12-CO-)를 나타내기 위해 사용된다.
용어 "비-사이클릭 지방족 기"는 본 발명에서 선형 또는 분지형 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함하기 위해 사용된다.
용어 "알킬 기"는 1 내지 24개, 바람직하게는 1 내지 16개, 더 바람직하게는 1 내지 14개, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 12개, 더욱 더 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되는 선형 또는 분지형의 포화된 기를 나타내고, 이러한 기는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 3차-부틸, 헵틸, 옥틸, 데실, 도데실, 라우릴, 헥사데실, 옥타데실, 아밀, 2-에틸헥실, 2-메틸부틸, 5-메틸헥실 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "알케닐 기"는 2 내지 24개, 바람직하게는 2 내지 16개, 더 바람직하게는 2 내지 14개, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 12개, 더욱 더 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되는 선형 또는 분지형 기를 나타내며, 이러한 기는, 예를 들어, 비닐 기(-CH2=CH2), 알릴(-CH2-CH=CH2), 올레일, 리놀레일 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "알키닐 기"는 2 내지 24개, 바람직하게는 2 내지 16개, 더 바람직하게는 2 내지 14개, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 12개, 더욱 더 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되는 선형 또는 분지형 기를 나타내며, 이러한 기는, 예를 들어, 에티닐 기, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 펜티닐, 예를 들어, 1-펜티닐 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다. 알키닐 기는 또한 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 수 있으며, 이러한 기는, 예를 들어, 부트-1-엔-3-이닐, 펜트-4-엔-1-이닐 기 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "알리사이클릭 기"는 본 발명에서, 예를 들어, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐 기를 포함하기 위해 사용되나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 24개, 바람직하게는 3 내지 16개, 더 바람직하게는 3 내지 14개, 더욱 더 바람직하게는 3 내지 12개, 더욱 더 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되는 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 지방족 기를 나타내며, 이러한 기는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 메틸 사이클로헥실, 디메틸 사이클로헥실, 옥타하이드로인덴, 데카하이드로나프탈렌, 도데카하이드로페날렌 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "사이클로알케닐"은 5 내지 24개, 바람직하게는 5 내지 16개, 더 바람직하게는 5 내지 14개, 더욱 더 바람직하게는 5 내지 12개, 더욱 더 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되는 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 지방족 기를 나타내며, 이러한 기는, 예를 들어, 사이클로펜트-1-엔-1-일 기 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "사이클로알키닐"은 8 내지 24개, 바람직하게는 8 내지 16개, 더 바람직하게는 8 내지 14개, 더욱 더 바람직하게는 8 내지 12개, 더욱 더 바람직하게는 8 또는 9개의 탄소 원자를 갖고, 컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되는 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 지방족 기를 나타내며, 이러한 기는, 예를 들어, 사이클로옥트-2-인-1-일 기 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다. 사이클로알키닐 기는 또한 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 수 있고, 이러한 기는, 예를 들어, 사이클로옥트-4-엔-2-이닐 기 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "아릴 기"는 6 내지 30개, 바람직하게는 6 내지 18개, 더 바람직하게는 6 내지 10개, 더욱 더 바람직하게는 6 또는 10개의 탄소 원자를 갖고, 탄소-탄소 결합에 의해 결합되거나 융합된 1, 2, 3 또는 4개의 방향족 고리를 포함하는 방향족 기를 나타내며, 이러한 기는, 예를 들어, 특히 페닐, 나프틸, 디페닐, 인데닐, 페난트릴 또는 안트라닐; 또는 아르알킬 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "아르알킬 기"는 7 내지 24개의 탄소 원자를 갖는, 방향족 기로 치환된 알킬 기를 나타내며, 이러한 기는, 예를 들어, -(CH2)1-6-페닐, -(CH2)1-6-(1-나프틸), -(CH2)1-6-(2-나프틸), -(CH2)1-6-CH(페닐)2 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클릴 기"는 고리 원자 중 하나 이상, 바람직하게는 고리 원자 중 1, 2 또는 3개가 탄소와 상이한 원소, 예를 들어, 질소, 산소 또는 황인 3 내지 10원의 탄화수소화된 고리를 나타내며, 이는 포화되거나 불포화될 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 헤테로사이클은 융합된 고리의 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 시스템일 수 있고; 헤테로사이클 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있거나 방향족일 수 있다. 용어 헤테로사이클릴에 대해 5 또는 6원의 고리를 나타내는 것이 가장 많이 선호된다. 포화된 헤테로사이클릴 기의 예는 디옥산, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린 및 티오모르폴린이다. 헤테로방향족 기로도 공지된 방향족 헤테로사이클릴 기의 예는 피리딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 벤조푸란, 이미다졸린, 퀴놀레인, 퀴놀리나, 피리다진 및 나프티리딘이다.
용어 "헤테로아릴알킬 기"는 치환되거나 비치환된 방향족 헤테로사이클릴 기로 치환된 알킬 기를 나타내며, 상기 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 상기 방향족 헤테로사이클릴 기는 2 내지 24개의 탄소 원자와 탄소 이외의 1 내지 3개의 원자를 가지며, 이러한 기는, 예를 들어, -(CH2)1-6-이미다졸릴, -(CH2)1-6-트리아졸릴, -(CH2)1-6-티에닐, -(CH2)1-6-푸릴, -(CH2)1-6-피롤리디닐 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
본 기술 분야에서 이해되는 바와 같이, 상기에 언급된 기에 대한 어느 정도의 치환이 있을 수 있다. 따라서, 본 발명의 임의의 기에서 치환이 있을 수 있으며, 이는 명백히 언급된다. 본 발명의 기에서 치환된 기에 대한 본 명세서에서의 언급은 명시된 라디칼이 하나 이상의 치환기에 의해 이용가능한 하나 이상의 위치, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 위치, 더 바람직하게는 1 또는 2개의 위치, 더욱 더 바람직하게는 1개의 위치에서 치환될 수 있음을 나타낸다. 이들 치환기는, 알킬 C1-C4; 하이드록실; 알콕실 C1-C4; 아미노; 아미노알킬 C1-C4; 카르보닐옥실 C1-C4; 옥시카르보닐 C1-C4; 할로겐, 예를 들어, 플루오라이드, 염소, 브롬 및 요오드; 시아노; 니트로; 아지드; 알킬설포닐 C1-C4; 티올; 알킬티오 C1-C4; 아릴옥실, 예를 들어, 페녹실; -NRb(C=NRb)NRbRc를 포함하며; 여기서, Rb 및 Rc는 독립적으로 H, 알킬 C1-C4, 알케닐 C2-C4, 알키닐 C2-C4, 사이클로알킬 C3-C10, 아릴 C6-C18, 아르알킬 C7-C17, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴 또는 아미노 기의 보호기에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물
본 발명의 출원인은 LOXL-1 및/또는 피불린-5 합성의 자극에 관한 상기 언급된 문제점에 대한 해결책을 발견하였다. 본 발명의 제 1 양태는 하기 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다:
상기 식에서, AA1는 -Asp-, -Glu-, -Asn-, -Gln-, -Lys- 및 -Gly-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA2는 -Val-, -Leu-, -Ile-, -Met-, -Cit-, -His-, -Thr- 및 -Gln-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA3는 -Tyr-, -Trp- 및 4-Abz에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
n은 1, 2, 3 및 4에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.
R3은 H, 또는 -AA2-AA1-R1에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.
R1은 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 폴리머, 치환되거나 비치환된 비-사이클릭 지방족 기, 치환되거나 비치환된 지환족, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬 및 R6-CO-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R6은 H, 치환되거나 비치환된 비-사이클릭 지방족 기, 치환되거나 비치환된 지환족, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
R2는 -NR4R5, -OR4 및 -SR4에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 폴리머, 치환되거나 비치환된 비-사이클릭 지방족 기, 치환되거나 비치환된 지환족, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 아르알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
R1 또는 R2는 α-아미노산이 아니다.
단, R3이 H인 경우, AA2는 -Val-, -Leu-, -Ile- 및 -Met-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA1는 -Asp-, -Glu-, -Asn- 및 -Gln-에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.
바람직한 구체예에 따르면, R1은 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 폴리머 및 R6-CO-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 R6은 치환되거나 비치환된 알킬 라디칼 C1-C24, 치환되거나 비치환된 알케닐 C2-C24, 치환되거나 비치환된 알키닐 C2-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 C3-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐 C5-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알키닐 C8-C24, 치환되거나 비치환된 아릴 C6-C30, 치환되거나 비치환된 아르알킬 C7-C24, 치환되거나 비치환된 3-10원의 헤테로사이클릴 고리, 및 2 내지 24 탄소 원자와 탄소 이외의 1 내지 3개 원자의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 알킬 사슬은 1 내지 6개 탄소 원자이며, R6-CO-은 α-아미노 산이 아니다. 더욱 바람직하게는, R1은 H, 200 내지 35000 달톤의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 폴리머, 아세틸, 3차-부타노일, 프레닐, 헥사노일, 2-메틸헥사노일, 사이클로헥산카르복실, 옥타노일, 데카노일, 라우로일 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 올레오일 및 리놀레오일에 의해 형성된 군으로부터 선택된다. 더 더욱 바람직하게는, R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일이다. 더 더욱 바람직한 구체예에서, R1은 아세틸 또는 팔미토일이다.
또 다른 바람직한 구체예에 따르면, R2는 -NR4R5, -OR4, -SR4에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, R4 및 R5는 독립적으로, H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 폴리머, 치환되거나 비치환된 알킬 C1-C24, 치환되거나 비치환된 알케닐 C2-C24, 치환되거나 비치환된 알키닐 C2-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 C3-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐 C5-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알키닐 C8-C24, 치환되거나 비치환된 아릴 C6-C30, 치환되거나 비치환된 아르알킬 C7-C24, 3-10원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 고리, 및 2 내지 24개 탄소 원자 및 탄소 이외의 1 내지 3개 원자의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, 알킬 사슬은 1 내지 6개 탄소 원자이며, -NR4R5은 α-아미노산이 아니다. 선택적으로, R4 및 R5는 포화되거나 불포화된 탄소-탄소 결합에 의해 결합되어 질소 원자를 갖는 사이클을 형성할 수 있다. 더욱 바람직하게는, R2는 -NR4R5 또는 -OR4이다. 더욱 바람직하게는, R4 및 R5는 독립적으로, H, 200 내지 35000 달톤 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 폴리머, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실에 의해 형성된 기로부터 선택된다. 더 더욱 바람직하게는, R4는 H이며, R5는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실에 의해 형성된 군으로부터 선택된다. 더 더욱 바람직한 구체예에 따르면, R2는 -OH 및 -NH2로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 및 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, 바람직하게는, R1은 H, 아세틸 및 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, R2는 -OH 및 -NH2에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 특정 구체예에 따르면, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 폴리머의 가장 바람직한 구조는 기 (-CH2-CH2-O)r-H (여기에서 r은 4 내지 795의 수임) 및 하기 기이다:
상기 식에서, s는 1 내지 125의 수이다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, AA1는 -Asp-, -Glu-, -Asn- 및 -Gln-에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, AA2는 -Val-, -Leu-, -Ile- 및 -Met-에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, R3은 H이며, AA3은 -Tyr- 또는 -Trp-이다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, AA1은 -Lys-, -Gly- 및 -Asn-에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, AA2는 -His-, -Thr-, -Gln- 및 -Cit-에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, R3은 -AA2-AA1-R1이며, AA3은 4-Abz이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 및 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, AA1은 -L-Asp-이며, AA2는 -L-Val-이고, AA3은 -L-Tyr-이며, R3은 H이고, n은 4이며, R2는 -NR4R5 및 -OR4 에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 R4 및 R5는 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R1은 아세틸 또는 팔미토일이며, R2는 -NH2이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 및 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, AA1은 -L-Lys-이며, AA2는 -L-His-이고, AA3은 -4-Abz-이며, R3은 -AA2-AA1-R1이고, n은 4이며, R2는 -NR4R5 및 -OR4에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 R4 및 R5는 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R1은 아세틸 또는 팔미토일이고, R2는 -NH2이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 및 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, AA1은 -L-Asn-이며, AA2는 -L-Thr-이며, AA3은 -4-Abz-이고, R3은 -AA2-AA1-R1이며, n은 4이고, R2는 -NR4R5 및 -OR4에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 R4 및 R5는 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R1은 아세틸 또는 팔미토일이고, R2는 -NH2이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 및 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, AA1은 -L-Lys-이고, AA2는 -L-Thr-이며, AA3은 -4-Abz-이고, R3은 -AA2-AA1-R1이며, n은 4이고, R2는 -NR4R5 및 -OR4에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 R4 및 R5는 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R1은 아세틸 또는 팔미토일이고, R2는 -NH2이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 및 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, AA1은 -L-Lys-이고, AA2는 -L-Cit-이며, AA3은 -4-Abz-이고, R3은 -AA2-AA1-R1이며, n은 4이고, R2는 -NR4R5 및 -OR4에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 R4 및 R5는 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R1은 아세틸 또는 팔미토일이고, R2는 -NH2이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 및 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, AA1은 -L-Gly-이고, AA2는 -L-Gln-이며, AA3은 -4-Abz-이고, R3은 -AA2-AA1-R1이며, n은 4이며, R2는-NR4R5 및 -OR4에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 R4 및 R5는 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R1은 아세틸 또는 팔미토일이고, R2는 -NH2이다.
특히, LOXL-1 및/또는 피불린의 합성을 자극하는 화학식 (I)에 따른 화합물, 이들의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이들의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염은 이들의 서열 식별인자가 상세하게 기술된 표 2에 개략된 펩티드 서열의 군으로부터 선택된 펩티드 서열에 의해 나타낸 것들을 포함하며, 여기에서, 선택적으로, 펩티드 서열의 N-말단 아미노산이 화학식 (I)의 R1에 상응하는 기를 포함하도록 변형되며, 선택적으로, 펩티드 서열의 C-말단 아미노산은 화학식 (I)의 R2에 상응하는 기를 포함하도록 변형된다:
표 2
본 발명에서, 분지된 서열은 하기 표에서 오른쪽에서와 같이 선형으로 나타냈다:
표 3
본 발명의 화합물은 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다; 예를 들어, 이들을 포함하는 아미노산은 입체형태 L-, D-를 가질 수 있거나, 서로 독립적으로 라세미체일 수 있다. 따라서, 비대칭 탄소의 수 및 존재하는 이성질체 또는 이성질체 혼합물에 따라 이성질체 혼합물 뿐만 아니라 라세미 혼합물 또는 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 순수한 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체를 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물의 바람직한 구조는 순수한 이성질체, 즉, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
예를 들어, AA1이 -Lys-일 수 있는 것으로 언급되는 경우, AA1은 -L-Lys-, -D-Lys- 또는 이들 둘의 혼합물, 라세미체 또는 비-라세미체로부터 선택됨이 이해된다. 본 문헌에 기재된 제조 절차는 당업자가 올바른 입체형태를 갖는 아미노산을 선택함으로써 본 발명의 화합물의 입체이성질체 각각을 얻을 수 있게 한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "아미노산"은 천연이든지 또는 비천연이든지 유전자 코드에 의해 엔코딩된 아미노산 뿐만 아니라 비-엔코딩된 아미노산도 포함한다. 비-엔코딩된 아미노산의 예는, 비제한적으로, 특히 시트룰린, 오르니틴, 사르코신, 데스모신, 노르발린, 4-아미노부티르산, 2-아미노부티르산, 2-아미노이소부티르산, 6-아미노헥사노익산, 1-나프틸알라닌, 2-나프틸알라닌, 2-아미노벤조산, 4-아미노벤조산, 4-클로로페닐알라닌, 2,3-디아미노프로피온산, 2,4 디아미노부티르산, 사이클로세린, 카르니틴, 시스틴, 페니실라민, 피로글루탐산, 티에닐알라닌, 하이드록시프롤린, 알로-이소류신, 알로-트레오닌, 이소니페코트산, 이소세린, 페닐글리신, 스타틴, β-알라닌, 노르류신, N-메틸 아미노산, α-아미노산 및 β-아미노산 및 이의 유도체이다. 비천연 아미노산의 목록은 논문["Unusual amino acid in peptide synthesis" by D.C . Roberts and F. Vellaccio , in The Peptides, Vol. 5 (1983), Chapter VI, Gross E. and Meienhofer J., Eds ., Academic Press, New York, USA] 또는 이 분야에서 전문화된 회사의 상업 카탈로그에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 펩티드의 미용적으로 및 약제학적으로 허용되는 염은 또한 본 발명의 분야 내에서 확인된다. 용어 "미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염"은 동물, 더욱 특히 인간에서의 이의 사용이 인식된 염을 의미하며, 염기 부가염(이들이 무기염(예를 들어, 비제한적인 예로, 특히 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 망간, 구리, 아연 또는 알루미늄 염)이든, 유기 염(예를 들어, 비제한적인 예로, 특히 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 아르기닌, 리신, 히스티딘 또는 피페라진염)이든 간에); 또는 산 부가염(이들이 유기염(예를 들어, 비제한적인 예로, 특히 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말로네이트, 말레에이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 석시네이트, 올레에이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 파모에이트 또는 글루코네이트염)이든, 무기염(예를 들어, 비제한적인 예로, 특히 클로라이드, 설페이트, 보레이트 또는 카보네이트염)이든 간에)을 형성하는데 사용되는 염을 포함한다. 염이 미용적으로 또는 약제학적으로 허용된다면, 염의 특성은 중요하지 않다. 본 발명의 펩티드의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염은 종래에 널리 공지된 통상적인 방법에 의해 수득될 수 있다[ Berge S.M . et al, "Pharmaceutical Salts", (1977), J. Pharm . Sci , 66, 119].
본 발명의 화합물의 제조 절차
본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 합성은 당 분야에 공지된 통상적인 방법에 따라, 예를 들어, 고체 상 펩티드 합성 방법[Stewart J.M . and Young J.D ., "Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition", (1984), Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M. and Bodanzsky A., "The practice of Peptide Synthesis", (1994), Springer Verlag , Berlin; Lloyd-Williams P. et al, "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins", (1997), CRC , Boca Raton , FL, USA], 용액 중에서의 합성, 효소 합성[ Kullmann W. " Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid peptides", (1980), J. Biol . Chem ., 255(17), 82348238], 또는 이들의 임의의 조합을 이용하여 수행될 수 있다. 화합물은 또한, 변형되거나 변형되지 않은 박테리아 균주의 발효, 요망되는 서열을 생성시키는 유전 공학, 또는 적어도 요망되는 서열을 함유하는 펩티드 단편을 방출시키는 동물, 진균류 또는 바람직하게는, 식물 기원의 단백질의 조절된 가수분해에 의해 수득될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물 (I), 이의 입체이성질체 및 이의 혼합물을 수득하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
- 보호된 N-말단 단부 및 자유로운 C-말단 단부를 갖는 아미노산을 자유로운 N-말단 단부 및 보호되거나 고체 지지체에 결합된 C-말단 단부를 갖는 아미노산을 커플링시키는 단계;
- N-말단 단부의 보호기를 제거하는 단계;
- 요망되는 펩티드 서열이 수득될 때까지 커플링 순서 및 N-말단 단부의 보호기의 제거를 반복하는 단계;
- C-말단 단부의 보호기를 제거하거나 고체 지지체를 절단하는 단계.
바람직하게는, C-말단 단부는 고체 지지체에 결합되고, 상기 절차는 고체 상으로 수행되고, 따라서, 보호된 N-말단 단부 및 자유로운 C-말단 단부를 갖는 아미노산과 자유로운 N-말단 단부 및 폴리머 담체에 결합된 C-말단 단부를 갖는 아미노산의 커플링; N-말단 단부의 보호기의 제거; 및 요망되는 길이의 화합물을 이에 따라 수득하는데 필요한 만큼 많은 횟수로 상기 순서의 반복 후, 최종적으로 본래의 폴리머 지지체로부터 합성된 화합물의 절단을 포함한다.
아미노산의 측쇄의 작용기는 편리하게는 합성 전반에 걸쳐 일시적 또는 영구적 보호기로 보호된 채로 유지되며, 폴리머 지지체로부터 펩티드를 절단하는 과정과 동시에 또는 직교하여 비보호될 수 있다.
대안적으로, 고체 상 합성은 펩티드를 폴리머 지지체에 커플링시키거나 폴리머 지지체에 사전에 결합된 펩티드 또는 아미노산과 커플링시키는 수렴성 전략을 이용하여 수행될 수 있다. 수렴성 합성 전략은 당업자에 의해 널리 공지되어 있고, 문헌[Lloyd-Williams P. et at., "Convergent Solid-Phase Peptide Synthesis", (1993), Tetrahedron, 49(48), 11065- 11133]에 기재되어 있다.
상기 절차는 종래 기술에 공지된 표준 절차 및 조건을 이용하여 무작위 순서(indiscriminant order)의 N-말단 및 C-말단 단부의 탈보호 및/또는 폴리머 지지체로부터의 펩티드 절단의 추가 단계를 포함할 수 있고, 이후 이들 단부의 작용기가 변형될 수 있다. N-말단 및 C-말단 단부의 임의의 변형은 폴리머 지지체에 고정된 화학식 (I)의 펩티드를 이용하여 수행될 수 있거나, 펩티드가 폴리머 지지체로부터 분리된 후에 수행될 수 있다.
선택적으로, R1은 적절한 염기 및 용매의 존재하에서 친핵성 치환 반응을 통한 본 발명의 화합물의 N-말단 단부와 R1-X 화합물 (여기에서, R1은 상기 언급된 의미를 갖고, X는 이탈기, 예를 들어, 비제한적으로, 특히 토실기, 메실기 및 할로겐 기임)의 반응에 의해 도입될 수 있고; 여기서, N-C 결합 형성과 관련되지 않은 작용기를 갖는 단편은 일시적 또는 영구적 보호기로 적합하게 보호된다.
선택적으로 및/또는 추가로, R2 라디칼은 적절한 용매 및 염기, 예를 들어, 특히 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA) 또는 트리에틸아민 또는 첨가제, 예를 들어, 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 1-하이드록시아자벤조트리아졸(HOAt) 및 탈수제, 예를 들어, 카르보디이미드, 우로늄 염, 포스포늄 염 또는 아미디늄 염의 존재하에서 화합물 HR2 (상기 식에서, R2는 -OR3, -NR3R4 또는 -SR3임)와 화학식 (I)의 화합물 (여기에서, R2는 -OH임)에 상응하는 상보적 단편의 반응에 의해 또는 아실 할라이드와, 예를 들어, 티오닐 클로라이드의 사전 형성, 및 이에 따라 일반 화학식 (I)의 본 발명에 따른 펩티드를 수득함으로써 도입될 수 있고, 여기서 N-C 결합 형성과 관련되지 않은 작용기를 갖는 단편은 일시적 또는 영구적 보호기로 적합하게 보호되거나, 대안적으로, 다른 R2 라디칼은 폴리머 지지체로부터 펩티드의 절단 과정으로의 동시 혼입에 의해 도입될 수 있다.
당업자는 C-말단 및 N-말단 단부의 탈보호/절단 단계 및 이들의 이후의 유도체화는 종래 기술에 공지된 공정에 따라 상이한 순서로 수행될 수 있음을 용이하게 이해할 것이다.
용어 "보호기"는 유기 작용기를 차단하고, 조절된 조건에서 제거될 수 있는 기를 나타낸다. 보호기, 이의 상대 반응성 및 이들이 비활성인 채로 유지되는 조건은 당업자에게 공지되어 있다.
아미노산에 대한 대표적 보호기의 예는 특히 아미드, 예를 들어, 아미드 아세테이트, 아미드 벤조에이트, 아미드 피발레이트; 카르바메이트, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐(Cbz 또는 Z), 2-클로로벤질(CIZ), 파라-니트로벤질옥시카르보닐(pNZ), 3차-부틸옥시카르보닐(Boc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐(Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸옥시카르보닐(Teoc), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc) 또는 알릴옥시카르보닐(Alloc), 트리틸(Trt), 메톡시트리틸(Mtt), 2,4-디니트로페닐(Dnp), N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥스-1-일리덴)에틸(Dde), 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소-사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸(ivDde), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에톡시카르보닐(Adpoc); 바람직하게는, Boc 또는 Fmoc이다.
카르복실기에 대한 대표적 보호기의 예는 에스테르, 예를 들어, 특히 3차-부틸 에스테르(tBu), 알릴 에스테르(All), 트리페닐메틸 에스테르(Trt 에스테르), 사이클로헥실 에스테르(cHx), 벤질 에스테르(Bzl), 오르토-니트로벤질 에스테르, 파라-니트로벤질 에스테르, 파라-메톡시벤질 에스테르, 트리메틸실릴에틸 에스테르, 2-페닐이소프로필 에스테르, 플루오레닐메틸 에스테르(Fm), 4-(N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸]아미노)벤질 에스테르(Dmab)이며; 본 발명의 바람직한 보호기는 All, tBu, cHx, Bzl 및 Trt 에스테르이다.
삼기능 아미노산의 측쇄는 N-말단 및 C-말단 단부의 보호기에 직교하는 일시적 또는 영구적 보호기를 이용하여 합성 과정 동안 보호될 수 있다.
티로신 측쇄의 하이드록실기는 특히 기 2-브로모벤질옥시카르보닐기(2-BrZ), tBu, All, Bzl 또는 2,6-디클로로벤질(2,6-디CIZ)로 보호될 수 있다. 히스티딘 측쇄는 Tos, Dnp, 메틸(Me), Boc, 벤질옥시메틸(Bom), Bzl, Fmoc, Mts, Trt 및 Mtt에 의해 형성된 군으로부터 선택된 보호기에 의해 보호될 수 있다. 글루타민 및 아스파라긴 측쇄의 아미드 기는 Trt 기 또는 잔틸기(Xan)에 의해 보호될 수 있거나, 보호되지 않은 채로 사용될 수 있다. 글루탐산 및 아스파르트산 측쇄의 카르복실기의 보호를 위해, 특히 tBu 에스테르, All 에스테르, 트리페닐메틸 에스테르(Trt 에스테르), cHx 에스테르, Bzl 에스테르, 오르토-니트로벤질 에스테르, 파라-니트로벤질 에스테르, 파라-메톡시벤질 에스테르, 트리메틸실릴 에틸 에스테르, 2-페닐이소프로필 에스테르, Fm 에스테르 또는 Dmab 에스테르와 같은 에스테르가 사용될 수 있다. 트립토판 측쇄의 인돌기는 포르밀기(For), Boc, Mts에 의해 보호될 수 있거나, 보호되지 않은 채로 사용될 수 있다. 리신, 오르니틴, 디아미노부티르산 및 디아미노프로피온산 측쇄의 아미노기의 보호를 위해, 하기 기가 사용될 수 있다: 특히 아미드 예컨대, 아미드 아세테이트, 아미드 벤조에이트, 아미드 피발레이트; 카르바메이트, 예를 들어, Cbz 또는 Z, CIZ, pNZ, Boc, Troc, Teoc, Fmoc 또는 Alloc, Trt, Mtt, Dnp, Dde, ivDde, Adpoc. 메티오닌의 측쇄는 설폭시드, 설폰에 의해 보호될 수 있거나, 보호되지 않은 채로 사용될 수 있다. 트레오닌의 측쇄는 tBu, Bzl, Trt 및 Ac에 의해 형성된 군으로부터 선택된 보호기에 의해 보호될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 이용되는 보호기 전략은 아미노기가 Boc에 의해 보호되고, 카르복실기가 Bzl, cHx 또는 All 에스테르에 의해 보호되고, 티로신 측쇄가 2-BrZ 또는 Bzl로 보호되고, 히스티딘 측쇄가 Tos 또는 Bom 기에 의해 보호되고, 글루탐산 및 아스파르트산 측쇄가 Bzl, cHx 또는 All에 의해 보호되고, 글루타민 및 아스파라긴이 이의 측쇄에서 보호되지 않은 채로 사용되고, 트립토판 측쇄가 For 또는 Mts에 의해 보호되고, 메티오닌이 이의 측쇄에서 보호되지 않은 채로 사용되고, 리신, 오르니틴, 디아미노부티르산 및 디아미노프로피온산 측쇄가 CIZ, Fmoc, Boc 또는 Alloc에 의해 보호되고 트레오닌 측쇄가 Bzl 기에 의해 보호되는 전략이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 이용되는 보호기 전략은 아미노기가 Fmoc에 의해 보호되고, 카르복실기가 tBu, All 또는 Trt 에스테르에 의해 보호되고, 티로신 측쇄가 tBu에 의해 보호되고, 히스티딘 측쇄가 Trt 또는 Mtt 기에 의해 보호되고, 글루탐산 및 아스파르트산 측쇄가 tBu 또는 All에 의해 보호되고, 글루타민 및 아스파라긴이 이의 측쇄에서 Trt 기에 의해 보호된 채로 사용되고, 트립토판 측쇄가 Boc에 의해 보호되거나 보호되지 않은 채로 사용되고, 메티오닌이 이의 측쇄에서 보호되지 않은 채로 사용되고, 리신, 오르니틴, 디아미노부티르산 및 디아미노프로피온산 측쇄가 Boc, Fmoc, Trt 또는 Alloc에 의해 보호되고 트레오닌 측쇄는 tBu 기에 의해 보호되는 전략이다.
상기 및 기타 추가 보호기, 이의 도입 및 제거의 예는 문헌[ Atherton B. and Sheppard R.C., "Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach", (1989), IRL Oxford University Press]에서 찾아볼 수 있다. 용어 "보호기"는 또한 고체 상 합성에서 사용되는 폴리머 지지체를 포함한다.
합성이 고체 상에서 전체적으로 또는 부분적으로 발생하는 경우, 본 발명의 절차에서 사용되는 가능한 고체 지지체는 폴리스티렌 지지체, 폴리스티렌에 이식된 폴리에틸렌 글리콜 및 유사한 것들, 예를 들어, 비제한적으로, p-메틸벤즈하이드릴아민 수지(MBHA)[ Matsueda G.R . et al., "A p-methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synthesis of peptide amides", (1981), Peptides, 2, 45-50], 2-클로로트리틸 수지[ Barlos K. et al., " Darstellung geschdtzter Peptid -Fragmente unter Einsatz substituierter Triphenylmethyl - Harze ", (1989), Tetrahedron Lett ., 30, 3943-3946; Barlos K. et al., " Veresterung von partiell geschutzten Peptid - Fragmenten mit Harzen. Einsatz von 2- Chlorotritylchlorid zur Synthese von Leu1 - Gastrin I", (1989), Tetrahedron Lett ., 30, 3947-3951], TentaGel® 수지(Rapp Polymere GmbH), ChemMatrix® 수지(Matrix Innovation, Inc) 및 5-(4-아미노메틸-3,5-디메톡시페녹시) 발레르산(PAL)과 같은 불안정한 링커를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 유사한 것들[ Albericio F. et al., "Preparation and application of the 5-(4-(9- fluorenylmethyloxycarbonyl ) aminomethyl -3,5- dimethoxy -phenoxy)valeric acid (PAL) handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions", (1990), J. Org . Chem ., 55, 37303743], 2-[4-아미노메틸-(2,4-디메톡시페닐)] 페녹시아세트산(AM)[Rink H., "Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy - diphenyl - methylester resin", (1987), Tetrahedron Lett , 28, 3787-3790], Wang[Wang S.S ., "p- Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments", (1973), J.Am. Chem . Soc , 95, 1328-1333] 및 폴리머 지지체로부터 펩티드의 동시 탈보호 및 절단을 가능케 하는 유사한 것들을 포함한다.
본 발명의 미용 또는 약제 조성물
본 발명의 화합물은 포유동물의 신체 내, 바람직하게는 인간의 신체 내에서 화합물과 작용 부위 사이에 접촉을 야기시키는 임의의 수단에 의해 뉴런 외포작용을 억제하기 위해, 상기 화합물을 함유하는 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
이와 관련하여, 본 발명의 또 다른 양태는 적어도 하나의 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물, 및/또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염을 적어도 하나의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 애쥬번트 또는 부형제와 함께 포함하는 미용 또는 약제 조성물이다. 이들 조성물은 당업자에게 공지된 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다[" Harry's Cosmeticology", Seventh edition, (1982), Wilkinson J.B ., Moore R.J ., ed. Longman House, Essex, GB].
본 발명의 화합물은 이의 아미노산 서열의 특성 또는 N-말단 및/또는 C-말단 단부에서의 임의의 가능한 변형에 따라 물에서 가변적인 용해도를 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 수용액에 의해 조성물로 혼입될 수 있고, 물에서 가용성이 아닌 것은 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 통상적인 용매, 비제한적인 예로, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 부틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이의 임의의 조합물에 용해될 수 있다.
투여되어야 하는 본 발명의 화합물의 미용적 또는 약제학적 유효량, 뿐만 아니라 이들의 투여량은 환자의 연령, 상태, 치료되고/되거나 관리되는 질환, 장애 또는 질병의 특성 또는 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 펩티드의 특정 특성을 포함하는 다수의 요인에 좌우될 것이다.
"미용적 및 약제학적 유효량"은 비독성이나, 본 발명의 화합물 또는 화합물들이 요망되는 효과를 제공하기에 충분한 양을 의미하는 것이 이해된다. 본 발명의 화합물은 요망되는 효과를 달성하기 위해 미용적으로 또는 약제학적으로 효과적인 농도로 본 발명의 미용적 또는 약제학적 조성물에서 사용되며; 조성물의 전체 중량과 관련하여 바람직한 형태로, 0.00000001%(중량 기준) 내지 20%(중량 기준); 바람직하게는 0.000001%(중량 기준) 내지 15%(중량 기준), 더욱 바람직하게는 0.0001%(중량 기준) 내지 10%(중량 기준), 더욱 더 바람직하게는 0.0001%(중량 기준) 내지 5%(중량 기준)로 본 발명의 미용적 또는 약제학적 조성물에서 사용된다.
일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염은 또한 미용적 또는 약제학적 전달 시스템 및/또는 서방형 시스템으로 혼입될 수 있다.
용어 "전달 시스템"은 본 발명의 화합물이 함께 투여되는 희석제, 애쥬번트, 부형제 또는 담체에 관한 것이다. 이들 미용적 또는 약제학적 담체는 액체, 예를 들어, 물, 오일 또는 계면활성제일 수 있으며, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것, 예를 들어, 비제한적인 예로, 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름, 피마자유, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 에테르 설페이트, 설페이트, 베타인, 글리코시드, 말토시드, 지방 알콜, 노녹시놀, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트로스, 글리세롤, 디지토닌 및 유사한 것을 포함한다. 당업자는 본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 다양한 전달 시스템에서 사용될 수 있는 희석제, 애쥬번트 또는 부형제를 인지한다.
용어 "서방형"은 일정 기간 동안 상기 화합물의 점진적 방출을 제공하고, 바람직하게는, 반드시 그러한 것은 아니지만, 장기간에 걸쳐 비교적 일정한 화합물 방출 수준을 갖는 화합물의 전달 시스템에 관한 통상적 의미로 사용된다.
전달 또는 서방형 시스템의 예는, 비제한적으로, 활성소(active principle)의 더 큰 침투를 달성하고/하거나 이의 약동학 및 약역학 특성을 개선시키기 위해 첨가될 수 있는 리포솜, 혼합된 리포솜, 올레오솜, 니오솜(niosome), 에토솜(ethosome), 밀리입자, 마이크로입자, 나노입자 및 고체 지질 나노입자, 나노구조화된 지질 담체, 스폰지, 사이클로덱스트린, 소포, 마이셀, 계면활성제의 혼합된 마이셀, 계면활성제-인지질 혼합 마이셀, 밀리스피어(millisphere), 마이크로스피어(microsphere) 및 나노스피어(nanosphere), 리포스피어(liposphere), 밀리캡슐(millicapsule), 마이크로캡슐 및 나노캡슐, 뿐만 아니라 마이크로에멀젼 및 나노에멀젼을 포함한다. 바람직한 전달 또는 서방형 시스템은 리포솜, 계면활성제-인지질 혼합 마이셀, 마이크로에멀젼, 더욱 바람직하게는 역 마이셀의 내부 구조를 갖는 유중수 마이크로에멀젼 및 마이크로에멀젼을 함유하는 나노캡슐이다.
서방형 시스템은 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 이들을 함유하는 조성물은, 예를 들어, 접착 패치, 비-접착 패치, 밀폐 패치 및 미세전자 패치를 포함하는 국소 또는 경피 투여, 또는 전신 투여, 예를 들어, 비제한적인 예로, 경구 또는 비경구 경로, 예를 들어, 비내, 직장 또는 피하 이식 또는 주사, 또는 특정 신체 부분으로의 직접 이식 또는 주사에 의해 투여될 수 있고, 이는 바람직하게는 본 발명의 펩티드의 비교적 일정한 양을 방출해야 한다. 서방형 시스템에 함유된 화합물의 양은, 예를 들어, 조성물이 어디에 투여되어야 하는지의 여부, 본 발명의 화합물의 동역학 및 방출 지속기간, 뿐만 아니라 치료되고/되거나 관리되는 질환, 장애 및/또는 질병의 특성에 좌우될 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 고체 유기 폴리머 또는 고체 무기 지지체, 예를 들어, 비제한적인 예로, 특히 탤크(talc), 벤토나이트, 실리카, 전분 또는 말토덱스트린에 흡착될 수 있다.
일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물은 또한 피부와 직접 접촉되는 직물, 부직포 직물 및 의료 장치로 통합될 수 있고, 이에 따라 직물, 부직포 직물 또는 의료 장치에 대한 결합 시스템의 생체내분해에 의하거나, 체내 수분, 피부의 pH 또는 체온으로 인한 신체와 이들 사이의 마찰에 의해서간 간에 본 발명의 화합물을 방출할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 신체와 직접 접촉되는 의복을 제조하는데 사용되는 직물 및 부직포 직물로 혼입될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 함유하는 직물, 부직포 직물 및 의료 장치는 LOXL-1 또는 피불린-5 합성의 자극에 의해 개선되거나 예방되는 질환, 장애 및/또는 질병의 치료 및/또는 관리에 사용된다.
상기 기재된 전달 시스템 및/또는 서방형 시스템인 직물, 부직포 직물, 의복, 의료 장치 및 이들에 화합물을 고정시키기 위한 수단의 예는 문헌에서 찾아볼 수 있고, 이는 당 분야에서 공지되어 있다[ Schaab C.K (1986) HAPPI May 1986; Nelson G., "Application of microencapsulation in textiles", (2002), Int . J. Pharm ., 242(1-2), 55-62; " Biofunctional Textiles and the Skin" (2006) Curr . Probl . Dermatol , v.33, Hipler U.C . and Eisner P., eds. S. Karger AG, Basel , Switzerland; Malcolm R.K . et ai, "Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial ", (2004), J. Cont . Release, 97(2), 313- 320]. 바람직한 직물, 부직포 직물, 의복 및 의료 장치는 붕대, 거즈, t-셔츠, 양말, 타이츠, 속옷, 거들, 장갑, 기저귀, 월경대, 드레싱, 침대보, 손수건, 접착 패치, 비-접착 패치, 밀폐 패치, 미세전자 패치 및/또는 안면 마스크이다.
본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 미용 또는 약제 조성물은 요망되는 투여 형태를 제형화시키는데 필요한 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 부형제를 임의로 포함하는 국소 또는 경피 적용의 다양한 유형의 조성물에서 사용될 수 있다. 당업자는 본 발명의 화합물을 함유하는 미용 또는 약제 조성물에서 사용될 수 있는 다양한 부형제를 인지한다.
국소 또는 경피 적용의 조성물은 임의의 고체, 액체 또는 반고체 제형, 예를 들어, 비제한적인 예로, 크림, 다중 에멀젼, 예를 들어, 비제한적인 예로, 물 에멀젼 중 오일 및/또는 실리콘, 유중수 및/또는 실리콘 에멀젼, 물/오일/물 또는 물/실리콘/물 유형 에멀젼 및 오일/물/오일 또는 실리콘/물/실리콘 유형 에멀젼, 무수 조성물, 수성 분산액, 오일, 밀크, 발삼, 포움, 로션, 젤, 크림 젤, 하이드로알콜 용액, 하이드로글리콜 용액, 하이드로젤, 리니멘트(liniment), 혈청(sera), 비누, 샴푸, 컨디셔너(conditioner), 세럼(serum), 다당류 필름, 연고, 무스(mousse), 포마드(pomade), 파우더, 막대, 연필 및 스프레이 또는 에어로졸(스프레이), 예를 들어, 리브-온(leave-on) 및 린스-오프(rinse-off) 제형으로 생성될 수 있다. 이들 국소 또는 경피 적용 제형은 당업자에게 공지된 기술을 이용하여 다양한 유형의 고체 부속물, 예를 들어, 비제한적인 예로, 붕대, 거즈, t-셔츠, 양말, 타이츠, 속옷, 거들, 장갑, 기저귀, 월경대, 드레싱, 침대보, 손수건, 접착 패치, 비-접착 패치, 밀폐 패치, 미세전자 패치 또는 안면 마스크로 혼입될 수 있거나, 이들은 다양한 메이크-업 제품, 예를 들어, 특히 메이크-업 파운데이션, 예를 들어, 유체 파운데이션 및 컴팩트 파운데이션, 메이크-업 제거 로션, 메이크-업 제거 밀크, 눈밑 컨실러(under-eye concealer), 아이 섀도우, 립스틱, 립 프로텍터(lip protector), 립 글로스 및 파우더로 혼입될 수 있다.
본 발명의 미용 또는 약제 조성물은 본 발명의 화합물의 경피 흡수를 증가시키는 제제, 예를 들어, 비제한적인 예로, 특히 디메틸 설폭시드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 계면활성제, 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온), 알콜, 우레아, 에톡시디글리콜, 아세톤, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 미용 또는 약제 조성물은 본 발명의 화합물의 더 큰 침투를 달성하기 위해 이온삼투요법, 소노포레시스, 전기천공, 미세전자 패치, 기계적 압력, 삼투압 구배, 폐쇄 치료, 미세주사 또는 압력에 의한 바늘이 없는 주사, 예를 들어, 산소 압력에 의한 주사, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 치료되는 국소 부위에 적용될 수 있다. 적용 부위는 치료되고/되거나 관리되는 질환, 장애 및/또는 질병의 특성에 의해 결정될 것이다.
또한, 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 미용 조성물은 경구 투여를 위한 다양한 유형의 제형, 바람직하게는 경구 미용제 또는 약물의 형태, 예를 들어, 비제한적인 예로, 캡슐, 예를 들어, 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐, 경질 캡슐, 정제, 예를 들어, 당 코팅된 정제, 환약, 파우더, 과립, 츄잉 검, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭서, 다당류 필름, 젤리 또는 젤라틴, 및 당업자에 의해 공지된 임의의 다른 형태로 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 임의의 형태의 기능성 식품 또는 강화 식품, 예를 들어, 비제한적인 예로, 식이성 바(dietary bar) 또는 컴팩트 또는 비-컴팩트 파우더로 혼입될 수 있다. 이들 파우더는 물, 소다, 낙농 제품, 대두 유도체에 용해될 수 있거나, 식이성 바에 혼입될 수 있다. 본 발명의 화합물은 경구 조성물 또는 식품 보충제를 위한 통상적인 부형제 및 애쥬번트, 예를 들어, 비제한적인 예로, 식품 산업에서 통상적인 지방 성분, 수성 성분, 습윤제, 보존제, 조직화제, 착향제, 방향제, 항산화제 및 착색제와 함께 제형화될 수 있다.
일반 화학식 (I)의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 미용 또는 약제 조성물은 또한 국소 또는 경피 경로, 임의의 다른 적절한 경로, 예를 들어, 경구 또는 비경구 경로에 의해 투여될 수 있고, 이들은 요망되는 투여 형태의 제형에 필요한 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 것이다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "비경구"는 코, 귀, 안구, 직장, 요도, 질, 피하, 피내, 혈관내 주입, 예를 들어, 정맥내, 근내, 안구내, 유리체내, 각막내, 척수내, 골수내, 두개내, 자궁경부내, 대뇌내, 수막내, 관절내, 간내, 흉곽내, 기관내, 수막강내 및 복막내, 및 임의의 또 다른 유사한 주입 또는 투입 기술을 포함한다. 당업자는 본 발명의 화합물을 함유하는 미용 또는 약제 조성물이 투여될 수 있는 다양한 수단을 인지한다.
본 발명에 기재된 미용 또는 약제 조성물에 함유된 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 애쥬번트는 피부의 치료 및/또는 관리를 위한 조성물에서 통상적으로 사용되는 추가 성분, 예를 들어, 비제한적인 예로, 피부 또는 표피 거대분자의 합성을 자극하고/거나 이들의 분해를 억제하거나 방지할 수 있는 제제, 콜라겐 합성-자극제, 엘라스틴 합성-자극제, 데코린(decorin) 합성-자극제, 라미닌 합성-자극제, 디펜신(defensin) 합성-자극제, 샤페론 합성-자극제, cAMP 합성-자극제, AQP-3 조절제, 아쿠아포린 합성-조절제, 아쿠아포린 패밀리의 단백질, 히알루론산 합성-자극제, 글리코사미노글리칸 합성-자극제, 피브로넥틴 합성-자극제, 시르투인(sirtuin) 합성-자극제, 시르투인-활성화제, 열 충격 단백질, 열 충격 단백질 합성-자극제, 지질 및 각질층의 성분, 세라마이드, 지방산의 합성을 자극하는 제제, 콜라겐 분해를 억제하는 제제, 기질 금속단백분해효소를 억제하는 제제, 엘라스틴 분해를 억제하는 제제, 칼리크레인 (kallikrein), 엘라스타제 또는 카텝신과 같은 세린 단백분해효소를 억제하는 제제, 섬유아세포 증식을 자극하는 제제, 각질세포 증식을 자극하는 제제, 지방세포 증식을 자극하는 제제, 멜라닌세포 증식을 자극하는 제제, 각질세포 분화를 자극하는 제제, 지방세포 분화를 자극하거나 지연시키는 제제, DNA 보호제, DNA 복구제, 줄기 세포 보호제, 민감성 피부의 치료 및/또는 관리를 위한 제제, 퍼밍 (firming) 및/또는 리덴시화잉 (redensifying) 및/또는 리스트럭처링 (restructuring) 활성을 갖는 제제, 항-임신선 제제, 뉴런 외포작용을 억제하는 제제, 항콜린제, 근육 수축을 억제하는 제제, 항-노화제, 항-주름제, 발한 억제제, 항-염증제 및/또는 진통제, 항-가려움제, 진정제, 마취제, 아세틸콜린-수용체 응집의 억제제, 아세틸콜린에스테라제를 억제하는 제제, 피부 이완제, 멜라닌 합성 억제제 또는 자극제, 미백제 또는 탈색제, 프로피그멘팅제 (propigmenting agents), 자가-태닝제, NO-합성효소 억제제, 5α-환원효소 억제제, 리실- 및/또는 프롤릴 수산화효소 억제제, 항산화제, 자유 라디칼 스캐빈저 및/또는 대기 오염에 대한 제제, 반응성 카르보닐 종 스캐빈저, 항-당화제, 탈독소화제, 항히스타민제, 항바이러스제, 항기생충제, 유화제, 완화제, 유기 용매, 액체 추진제, 피부 컨디셔너, 습윤제, 수분 보유 물질, 알파 하이드록시 산, 베타 하이드록시 산, 모이스처라이저, 가수분해성 표피 효소, 비타민, 아미노산, 단백질, 안료, 착색제, 염료, 바이오폴리머, 젤화 폴리머, 증점제, 계면활성제, 연화제 (softening agent), 유화제, 결합제, 보존제, 눈 밑 처진살을 감소시키거나 치료할 수 있는 제제, 각질제거제 (exfoliating agent), 각질용해제, 박리제, 항미생물제, 항진균제, 정진균제 (fungistatic agent), 항균제, 정균제, 항과각화증 제제, 여드름 예방제 (comedolytic agent), 항-건선제, 안정화제, 수렴제, 피지 생성 조절제, 지질분해제 또는 지질분해를 자극하는 제제, 지방생성제, PGC-1α를 조절하는 제제, PPARγ를 조절하는 제제, 지방세포의 트리글리세라이드 함량을 증가시키거나 감소시키는 제제, 항-셀룰라이트 제제, PAR-2 활성을 억제하는 제제, 치유를 자극하는 제제, 공동애쥬번트(coadjuvant) 치유 제제, 재상피화를 자극하는 제제, 공동애쥬번트 재상피화 제제, 사이토카인 성장인자, 모세관 순환 및/또는 미세순환에 대해 작용하는 제제, 혈관형성을 자극하는 제제, 혈관 투과성을 억제하는 제제, 정맥강화제(venotonic agent), 세포 대사에 대해 작용하는 제제, 피부-표피 이음부를 개선시키는 제제, 모발 성장을 유도하는 제제, 모발 성장 억제 또는 지연 제제, 모발 손실을 지연시키는 제제, 보존제, 방향제, 미용 및/또는 흡수성 및/또는 탈취성 발한억제제, 킬레이트제, 식물 추출물, 정유(essential oil), 해양생물 추출물, 생물발효 공정으로부터 수득되는 제제, 무기염, 세포 추출물, 자외선 A 및/또는 B 광선 및/또는 적외선 A 광선에 대해 활성인 선스크린 및 유기 또는 무기 광보호제 또는 이의 혼합물이나, 단, 이들은 조성물 내의 나머지 성분, 특히 본 발명의 화합물과 물리적 및 화학적으로 상용성이다. 또한, 상기 추가 성분의 특성은 본 발명의 화합물의 이점을 용납되지 않게 변경시키지 않아야 한다. 상기 추가 성분의 특성은 합성 또는 천연, 예를 들어, 식물 추출물일 수 있거나, 이는 생물공학 공정으로부터 유래될 수 있다. 추가 예는 문헌[ CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook, 12th Edition (2008)]에서 기술되어 있다.
특정 구체예에서, 항-주름제 및/또는 항-노화제 예를 들어, 비제한적으로, 특히, 비티스 비니페라(Vitis vinifera), 로사 카니나(Rosa canina), 쿠르쿠마 롱가(Curcuma longa), 테오브로마 카카오(Theobroma cacao), 징코 빌로바(Ginkgo biloba), 레온토포듐 알피눔(Leontopodium alpinum) 또는 두날리엘라 살리나(Dunaliella salina)의 추출물 또는 가수분해된 추출물, 특히 Sederma/Croda에 의해 시판되는 Matrixyl®[INCI:팔미토일 펜타펩티드-4], Matrixyl® 3000®[INCI:팔미토일 테트라펩티드-7, 팔미토일 올리고펩티드], Matrixyl® Synthe'6 [INCI:글리세린, 물, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 팔미토일 트리펩티드-38], Essenskin™[INCI:칼슘 하이드록시메티오닌], Renovage[INCI:테프레논], Resistem™ [INCI: 글로불라리아 코르디폴리아 발효물], Dermaxyl® [INCI: 팔미토일 올리고펩티드], Calmosensine [INCI: 부틸렌 글리콜, 아세틸 디펩티드-1 세틸 에스테르], Volulip [INCI: 세테아릴 에틸헥사노에이트, 소르비탄 이소스테아레이트, 포르툴라카 필로사 추출물, 수크로스 코코에이트, 팔미토일 트리펩티드-38], Subliskin [INCI: 시노히조비움 멜리오티 발효물, 세틸 하이드록시에틸 셀룰로스, 레시틴], 바이오펩티드 CL [INCI: 팔미토일 올리고펩티드], 바이오펩티드 EL [INCI: 팔미토일 올리고펩티드], Rigin [INCI: 팔미토일 테트라펩티드-3], 바이오부스틸 [INCI: 글리세릴 폴리메타크릴레이트, 라넬라/콩 단백질 발효물, 팔미토일 올리고펩티드], Dynalift [INCI: 소듐 폴리스티렌 설포네이트, 소르굼 바이칼러 스톡 쥬스 (Sorghum Bicolor Stalk Juice), 글리세린], Idealift [INCI: 아세틸 디펩티드-1 세틸 에스테르], Siegesbeckia [INCI: 시에게스벡키아 오리엔탈레스(Siegesbeckia Orientales) 추출물], Ovaliss [INCI: 코코-글루코시드, 카프릴릴 글리콜, 알콜, 글라우신], Juvinity™ [INCI: 게라닐게라니이소프로파놀] 또는 Resistem™ [제안된 INCI: 글로불라리아 코르디폴리아 발효물], Pentapharm/DSM에 의해 시판되는 Vialox® [INCI: 펜타펩티드-3], Syn®-Ake® [INCI: 디펩티드 디아미노부티로일 벤질아미드 디아세테이트], Syn®-Coll[INCI:팔미토일 트리펩티드-5], Phytaluronate[INCI:로커스트 빈(Locust Bean)(세라토니아 실리쿠아(Ceratonia siliqua)) 검], Preregen®[INCI:글리신 소야(Glycine soja)(대두) 단백질, 산화환원효소], Pepha-Nutrix [INCI: 천연 영양분 인자], Pepha-Tight [INCI: 해조 추출물, 풀루란], Pentacare-NA [INCI: 가수분해된 밀 글루텐, 캐럽 콩 검 (Ceratonia Siliqua Gum)], Syn®-Tacks [INCI: 글리세린, 팔미토일 디펩티드-5 디아미노부틸오일 하이드록시트레오닌, 팔미토일 디펩티드-6 디아미노하이드록시부티레이트], BeauActive MTP [INCI: 가수분해된 우유 단백질], Syn®-TC [INCI: 테트라데실 아미노부티로일발릴아미노부티릭 우레아 트리플루오로아세테이트, 팔미토일 트리펩티드-5, 팔미토일 디펩티드-5 디아미노부티로일 하이드록시트레오닌], Syn®-Hycan [INCI: 테트라데실 아미노부티로일발릴아미노부티릭 우레아 트리플루오로아세테이트], Syn®-Glycan [INCI: 테트라데실 아미노부티로일발릴-아미노부티릭 우레아트리플루오로아세테이트], Regu-Age [INCI: 가수분해된 쌀겨 단백질, 산화환원효소, 글리신 소야 단백질], Pepha-Timp [INCI: 인간 올리고펩티드-20], Colhibin [INCI: 가수분해된 쌀 단백질], Elhibin [INCI: 글리신 소야 단백질, 디소듐 코코암포디아세테이트] 또는 All-Q™ Plus [INCI: 유비퀴논, 토코페릴 아세테이트], Laboratoires Serobiologiques/Cognis/BASF에 의해 시판되는 Myoxinol™[INCI:가수분해된 히비스쿠스 에스쿨렌투스(Hibiscus esculentus) 추출물], Syniorage™[INCI:아세틸 테트라펩티드-11], Dermican™ [INCI: 아세틸 테트라펩티드-9], DN-AGE® LS [INCI: 계수나무 (Cassia alata) 잎 추출물], Hyalufix GL [INCI: 알피니아 갈란가 (Alpinia Galanga) 잎 추출물], Neurobiox [INCI: 서양톱풀 (Achillea Millefolium) 추출물], Deliner [INCI: 제아 메이스 (Zea Mays) (옥수수) 알갱이 추출물], Lys'lastine V [INCI: 퓨세다움 그라베올렌스 (Peucedanum Graveolens) (딜) 추출물], Extracellium [INCI: 가수분해된 감자 단백질], Proteasyl TP LS 8657 [INCI: 피숨 사티붐 (Pisum Sativum) 추출물], Flavagrum PEG [INCI: PEG-6 이소스테아레이트, 헤스페레틴 라우레이트 (Hesperetin Laurate)], Micromerol [INCI: 피루스 말루스 (Pyrus Malus) 열매 추출물], Heather Extract [INCI: 칼루나 불가리스 (Calluna Vulgaris) 추출물], Extracellium [INCI: 가수분해된 감자 단백질], Marine Filling Spheres [INCI: 펜타에리트리틸 테트라이소스테아레이트, 실리카 디메틸 실릴에이트, 소듐 콘드로이틴 설페이트, 아텔로콜라겐], Triactigen [INCI: 만니톨, 사이클로덱스트린, 효모 추출물, 디소듐 숙시네이트], Eterniskin [INCI: 그리폴라 프론도사 프루팅 바디 (Grifola Frondosa Fruiting Body) 추출물, 말토덱스트린], Ascotide [INCI:아스코르빌 포스페이트 숙시노일 펜타펩티드-12], Hyalurosmooth [INCI: 카시아 안구스티폴리아 (Cassia Angustifolia) 씨앗 폴리사카라이드], Indinyl [INCI: 카시아 안구스티폴리아 씨앗 폴리사카라이드], Arganyl [INCI: 아르가니아 스피노사 (Argania Spinosa) 잎 추출물], Sphingoceryl Veg [INCI: 파이토-세라미드], Vit-A-Like [INCI: 비그나 아콘티폴리아 (Vigna Acontifolia) 씨앗 추출물], Peptiskin [INCI: 아르기닌/리신 폴리펩티드], Prodejine [INCI: 만니톨, 사이클로덱스트린, 효모 추출물, 디소듐 숙시네이트], Aqu'activ [INCI: 베헤닐 알콜, 글리세릴 올레에이트, 코카미드 MIPA, 칼슘 시트레이트], Elestan [INCI: 글리세린, 마닐카라 (Manilkara) 잎 추출물], Hibiscin HP [INCI: 히비스쿠스 에스쿨렌투스 (Hibiscus Esculentus) 씨앗 추출물], Proteasyl® TP LS8657 [INCI: 피숨 사티붐 (Pisum Sativum) 추출물] 또는 Litchiderm [INCI: 리트치 치넨시스 페리카르프 (Litchi Chinensis Pericarp) 추출물], Exsymol에 의해 시판되는 Algisum C®[INCI:메틸실라놀 만누로네이트] 또는 하이드록시프롤리실란 CN®[INCI:메틸실라놀 하이드록시프롤린 아스파르테이트], Lipotec/Lubrizol에 의해 시판되는 Argireline® [INCI: 아세틸 헥사펩티드-8], SNAP-7 [INCI: 아세틸 헵타펩티드-4], SNAP-8 [INCI: 아세틸 옥타펩티드-3], Leuphasyl® [INCI: 펜타펩티드-18], Inyline® [INCI: 아세틸 헥사펩티드-30], Aldenine® [INCI: 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 콩 단백질, 트리펩티드-1], Preventhelia® [INCI: 디아미노프로피오닐 트리펩티드-33], Decorinyl® [INCI: 트리펩티드-10 시트룰린], Decorinol® [INCI: 트리펩티드-9 시트룰린], Trylagen® [INCI: 슈도알테로모나스 (Pseudoalteromonas) 발효 추출물, 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 콩 단백질, 트리펩티드-10 시트룰린, 트리펩티드-1], Eyeseryl® [INCI: 아세틸 테트라펩티드-5], 펩티드 AC29 [INCI: 아세틸 트리펩티드-30 시트룰린], Relistase® [INCI: 아세틸아르기닐트립토필 디페닐글리신], Thermostressine® [INCI: 아세틸 테트라펩티드-22], Lipochroman™ [INCI: 디메틸메톡시 크로마놀], Chromabright® [INCI: 디메틸메톡시 크로마닐 팔미테이트], Antarcticine® [INCI: 슈도알테로모나스 발효물 추출물], dGlyage® [INCI: 리신 HCl, 레시틴, 트리펩티드-9 시트룰린], Vilastene™ [INCI: 리신 HCl, 레시틴, 트리펩티드-10 시트룰린], Hyadisine® [INCI: 슈도알테로모나스 발효물 추출물], Hyanify™ [INCI: 사카라이드 아이소머레이트], Diffuporine® [INCI: 아세틸 헥사펩티드-37], Silusyne® [INCI: 대두 (글리신 소야) 오일, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 이소헥사데칸, 소듐 히알루로네이트, 라우릴디모늄 하이드록시프로필 가수분해된 콩 단백질, 아세틸 헥사펩티드-39], Adifyline® [INCI: 아세틸 헥사펩티드-38], Delisens™ [INCI: 아세틸 헥사펩티드-46], Telangyn™ [제안된 INCI: 아세틸 테트라펩티드-33]. Seacode™ [INCI:슈도알테로모나스 발효물 추출물] 또는 Juvefoxo™ [제안된 INCI: 아세틸 헥사펩티드-50], Institut Europeen de Biologie Cellulaire에 의해 시판되는 Kollaren® [INCI: 트리펩티드-1, 덱스트란], Vincience/ISP/Ashland에 의해 시판되는 Collaxyl® IS [INCI: 헥사펩티드-9], Laminixyl IS™ [INCI: 헵타펩티드], Orsirtine™ GL [INCI: 오리자 사티바 (Oryza sativa) (쌀) 추출물], D'Orientine™ IS [INCI: 포에닉스 다크틸리페라 (Phoenix dactylifera)(대추) 씨앗 추출물], Phytoquintescine™ [INCI: 에인코른 (트리티쿰 모노코킴 (Triticum monococcum)) 추출물], Quintescine™ IS [INCI: 디펩티드-4], 펩티드 Vinci 01 [INCI: 펜타-데카펩티드-1], 펩티드 Vinci 02™ [INCI: 헥사펩티드-3], Aquarize IS™ [INCI: 가수분해된 쌀 추출물], Lanablue [INCI: 해조 추출물], Ederline™[INCI: 피루스 말루스 (Pyrus Malus) (사과) 씨앗 추출물], Dynachondrine™ ISR [INCI:가수분해된 콩 단백질], Prolixir S20™ [INCI: 다이머 트리펩티드-43], Phytocohesine™ PSP [INCI: 소듐 베타-시토스테릴 설페이트, 베타-시토스테롤], Perenityl™ IS [INCI: 피루스 콤무니스 (Pyrus Communis) (배) 씨앗 추출물], Caspaline 14™ [INCI:헥사펩티드-42], 펩티드 Q10™ [INCI:펜타펩티드-34 트리플루오로아세테이트], Survixyl IS™ [INCI: 펜타펩티드-31], ChroNOgen™ [INCI: 테트라펩티드-26] 또는 Telosense™ [제안된 INCI: 가수분해된 콩 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Toniskin [INCI: 효모 추출물] 또는 Coheliss [INCI: 호밀 씨앗으로부터 정제된 아라비녹실란], Active Organics/Lubrizol에 의해 시판되는 ActiMatrix [INCI: 펩티드 기반 버섯 추출물], 펩트아미드 6 [INCI: 헥사펩티드-11], Alban Muller에 의해 시판되는 HPS3 [파라피늄 리퀴둠 (Paraffinum Liquidum), 파디나 파보니카 탈루스 (Padina Pavonica Thalllus) 추출물], Dermapep에 의해 시판되는 DermaPep A420 [INCI: 미리스토일 테트라펩티드-6, 글리세린, 부틸렌 글리콜] 또는 DermaPep A350 [INCI: 미리스톨 트리펩티드-31, 부틸렌 글리콜], Evonik Goldschmidt에 의해 시판되는 Phytosphingosine SLC [INCI: 살리실오일 파이토스핑고신], TEGO Pep 4-17 [INCI: 테트라펩티드-17], Granactive AGE [INCI: 팔미토일 헥사펩티드-14, 리시움 바르바룸 (Lycium Barbarum) 열매 추출물 (고지베리)], Sphingokine NP [INCI: 카프로오일 파이토스핑고신], TEGO Pep 4-Even [INCI: 글리세린, 테트라펩티드-30], Expanscience Laboratorie에 의해 시판되는 Colageneer [INCI: 헬리안투스 안누스 (Helianthus Annuus) 씨앗 오일, 루피누스 알부스 (Lupinus Albus) 추출물], Effipulp [INCI: 가수분해된 아보카도 단백질] 또는 Actimp 1.9.3 [INCI: 가수분해된 루핀 단백질], IEB에 의해 시판되는 ECM Protect [INCI: 트리펩티드-2], IP 2000 [INCI: 덱스트란, 트리플루오로아세틸 트리펩티드-2] 또는 Glycosann [INCI: 소듐 콘드로이틴 설페이트], Merk에 의해 시판되는 Ronacare Cyclopeptide-5 [INCI: 에코틴, 사이클로펩티드-5], Peptron에 의해 시판되는 Ascotide [INCI: 아스코르빌 포스페이트 숙시노일 펜타펩티드-12], Provital에 의해 시판되는 Homeostatine [INCI: 엔테로모르파 콤프레사 (Enteromorpha Compressa), 캐살피니아 스피노사 (Caesalpinia Spinosa)], Pronalen Firming [INCI: 큰엉겅퀴 추출물, 레이디스 맨틀 추출물, 쇠뜨기 추출물, 콩 배아 추출물, 밀 배아 추출물, 알팔파 추출물, 무 추출물, 물 (아쿠아), 부틸렌 글리콜, 데실 글루코시드] 및 Vitasource [INCI: 프로판디올, 물, 바이칼린], Rahn에 의해 시판되는 Reforcyl [INCI: 글루타민, 데실 글루코시드, 펜에틸 알콜, 시스투스 인카누스 (Cistus Incanus) 꽃/잎/줄기 추출물, 기노스템마 픈타필룸 (Gynostemma Pntaphyllum) 잎/줄기 추출물], Proteolea [INCI: 레반 (Levan), 데실 글루코시드, 올레아 유로파에아 (Olea Europaea) 잎 추출물, 펜에틸 알콜, 지주푸스 주주바 (Zizyphus Jujuba) 씨앗 추출물] 또는 Vitaderm [INCI: 가수분해된 쌀 단백질, 일렉스 아쿠아폴리움 (Ilex Aquafolium) 추출물, 소듐 우르솔레이트, 소듐 올레아놀레이트], Solabia에 의해 시판되는 Peptiskin [INCI: 아르기닌/리신 폴리펩티드], Nuteline C [INCI: 가수분해된 헤이즐넛 단백질] 또는 Radicaptol [INCI: 프로필렌 글리콜, 물, 파시플로라 인카르나타 (Passiflora Incarnata) 추출물, 리베스 니그룸 (Ribes Nigrum) 잎 추출물, 비티스 비니페라 (Vitis Vinifera) 잎 추출물], Soliance에 의해 시판되는 StimulHyal [INCI: 칼슘 케토글루코네이트], Dakaline [INCI: 프루누스 아미그달루스 둘시스 (Prunus Amygdalus Dulcis), 아노게이수스 레이오카르푸스 (Anogeissus Leiocarpus) 나무껍질 추출물], RenovHyal [INCI: 소듐 히알루로네이트] 또는 Viapure Boswellia [INCI: 보스웰리아 세라타 (Boswellia Serrata) 추출물], Symrise에 의해 시판되는 SymPeptide 222 [INCI: 미리스토일 펜타펩티드-8], SymPeptide 225 [INCI: 미리스토일 펜타펩티드-11], SymPeptide 239 [INCI: 미리스토일 옥타펩티드-1], SymPeptide 230 [INCI:미리스토일 헥사펩티드-4], Ca2 + 채널의 길항제, 예를 들어, 비제한적인 예로, 알베린(alverine), 망간 또는 마그네슘 염, 특정 이차 또는 삼차 아민, 레티놀 및 이의 유도체, 이데베논(idebenone) 및 이의 유도체, 보조효소 Q10 및 이의 유도체, 보스웰산(boswellic acid) 및 이의 유도체, GHK 및 이의 유도체 및/또는 염, 카르노신 및 이의 유도체, DNA 복구 효소, 예를 들어, 비제한적인 예로, 포톨리아제(photolyase) 또는 T4 엔도누클레아제 V, 또는 클로라이드 채널 효능제가 선택된다.
특정 구체예에서, 피부 또는 표피 거대분자의 합성을 자극하는 제제는 예를 들어, 비제한적으로, 콜라겐 합성-자극제, 엘라스틴 합성-자극제, 데코린 합성-자극제, 라미닌 합성-자극제, 셰프론 합성-자극제, 시르투인 합성-자극제, 시르투인-활성화제, 아쿠아포린 합성-조절제, 피브로넥틴 합성-자극제, 콜라겐 분해를 억제하는 제제, 엘라스틴 분해를 억제하는 제제, 세린 단백분해효소 예컨대, 칼리크레인, 백혈구 엘라스타제 또는 카텝신 G를 억제하는 제제, 섬유아세포 증식을 자극하는 제제, 지방세포 증식을 자극하는 제제, 지방세포 분화를 자극하거나 지연하는 제제, 예를 들어, 비제한적으로, 센텔라 아시아티카 (Centella asiatica), 사카로마이세스 세레비시애 (Saccharomyces cerevisiae), 솔라눔 투베로숨 (Solanum tuberosum), 로스마리누스 오피시날리스 (Rosmarinus officinalis), 백시니움 안구스티폴리움 (Vaccinium angustifolium)의 추출물, 조류 마크로사이스티스 피리페라 (Macrocystis pyrifera), 파디나 파보니카 (Padina pavonica)의 추출물, 식물 콩, 맥아, 아마, 세이지, 레드 크로버, 카콘 (kakkon), 루핀의 추출물, 헤이즐넛의 추출물, 옥수수의 추출물, 효모의 추출물, 비치 버드 (beech bud)의 추출물, 협과 씨앗의 추출물, 식물 호르몬의 추출물 예컨대, 깁베렐린 (gibberellin), 옥신 (auxin) 또는 사이토카인, 또는 살리나 주플란크톤 (Salina zooplankton)의 추출물, 우유의 락토바실러스 불가리쿠스 (Lactobacillus Bulgaricus)로의 발효 생성물, 아시아티코시드 및 이의 유도체, 비타민 C 및 이의 유도체, 신남산 및 이의 유도체, Sederma/Croda에 의해 시판되는 Matrixyl® [INCI: 팔미토일 펜타펩티드-3], Matrixyl® 3000 [INCI: 팔미토일 테트라펩티드-3, 팔미토일 올리고펩티드] 또는 BioPeptide CLTM [INCI: 글리세릴 폴리메타크릴레이트, 프로필렌 글리콜, 팔미토일 올리고펩티드], Lipotec/Lubrizol에 의해 시판되는 Antarcticine® [INCI: 슈도알테로모나스 발효물 추출물], Decorinyl® [INCI: 트리펩티드-10 시트룰린], Serilesine® [INCI: 헥사펩티드-10], Lipeptide [INCI: 가수분해된 식물성 단백질], Aldenine® [INCI: 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 콩 단백질, 트리펩티드-1], Relistase™ [INCI: 아세틸아르기닐트립토필 디페닐글리신], ThermostressineTM [INCI: 아세틸 테트라펩티드-22], 펩티드 AC29 [INCI: 아세틸 트리펩티드-30 시트룰린], DiffuporineTM [INCI: 아세틸 헥사펩티드-37], Silusyne™ [INCI: 대두 (글리신 소야) 오일, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 이소헥사데칸, 소듐 히알루로네이트, 라우릴디모늄 하이드록시프로필 가수분해된 콩 단백질, 아세틸 헥사펩티드-39] 또는 Adifyline™[INCI: 아세틸 헥사펩티드-38], Alban Muller에 의해 시판되는 Drieline® PF [INCI: 효모 베타글루칸], Solabia에 의해 시판되는 Phytovityl C® [INCI: 아쿠아, 제아 메이스 추출물], Coletica/Engelhard/BASF에 의해 시판되는 Collalift® [INCI: 가수분해된 맥아 추출물], Vincience/ISP/Ashland에 의해 시판되는 Phytocohesine PSPTM [INCI: 소듐 베타-시토스테롤 설페이트], 미네랄 예컨대, 특히 칼슘, 레티노이드 및 이의 유도체, 이소플로보노이드, 카로테노이드, 특히, 리코펜 (lycopene), 슈도디펩티드, 레티노이드 및 이의 유도체 예컨대, 특히 레티놀 또는 레티닐 팔미테이트, 또는 특히, 헤파리노이드에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 특정 구체예에서, 퍼밍 및/또는 리덴시파잉 및/또는 리스트럭처링 제제는 예를 들어, 비제한적으로, 특히 말피기아 푸니시톨리아 (Malpighia punicitolia), 시나라 스콜리무스 (Cynara scolymus), 고시피웁 헤르바세움 (Gossypium herbaceum), 알로에 바르바덴시스 (Aloe Barbadensis), 파니쿰 밀리아세움 (Panicum miliaceum), 모루스 니그라 (Morus nigra), 세사뭄 인디쿰 (Sesamum indicum), 글리신 소야, 트리티쿰 불가레 (Triticum vulgare)의 추출물, Provital에 의해 시판되는 Pronalen® Refirming HSC [INCI: 트리티쿰 불가레, 실리붐 마리아눔, 글리신 콩, 에퀴세툼 아르벤스 (Equisetum Arvense), 알케밀라 불가리스 (Alchemilla Vulgaris), 메디카고 사티바 (Medicago Sativa), 라파누스 사티부스 (Raphanus Sativus] 또는 Polyplant® Refirming [INCI: 옥수수 꽃, 아시아틱 센텔라 (Asiatic Centella), 푸쿠스 (Fucus), 페누그릭 (Fenugreek)], Atrium Biotechnologies/Unipex Innovations에 의해 시판되는 Lanablue® [INCI: 소르비톨, 해조 추출물], Pentapharm/DSM에 의해 시판되는 Pepha®-Nutrix [INCI: 천연 영양분 인자], 이소플라본을 함유하는 식물 추출물, Sederma/Croda에 의해 시판되는 바이오펩티드 ELTM [INCI: 팔미토일 올리고펩티드], 바이오펩티드 CLTM [INCI: 팔미토일 올리고펩티드], Vexel® [INCI: 물 (아쿠아), 프로필렌 글리콜, 레시틴, 카페인, 팔미토일 카르니틴], Matrixyl® [INCI: 팔미토일 펜타펩티드-3], Matrixyl® 3000 [INCI: 팔미토일 테트라펩티드-3, 팔미토일 올리고펩티드] 또는 Bio-BustylTM [INCI: 글리세릴 폴리메타크릴레이트, 라넬라 콩 단백질 발효물, 물 (아쿠아), 프로필렌 글리콜, 글리세린, PEG-8, 팔미토일 올리고펩티드], Laboratoires Serobiologiques/Cognis/BASF에 의해 시판되는 Dermosaccharides® HC [INCI: 글리세린, 물 (아쿠아), 글리코사미노글리칸, 글리코겐], Aglycal® [INCI: 만니톨, 사이클로덱스트린, 글리코겐, 아라토스타필로스 우바 우리스 (Aratostaphylos Uva Ursi) 잎 추출물], Cytokinol® LS [INCI: 가수분해된 카세인, 가수분해된 효모 단백질, 리신 HCl] 또는 Firmiderm® LS9120 [INCI: 테르미날리아 카타파 (Terminalia Catappa) 잎 추출물, 삼부쿠스 네그라 (Sambucus Negra) 꽃 추출물, PVP, 탄닌산], Silab에 의해 시판되는 Liftline® [INCI: 가수분해된 밀 단백질], Raffermine® [INCI: 가수분해된 콩가루] 또는 Ridulisse C® [가수분해된 콩 단백질], Lipotec/Lubrizol에 의해 시판되는 Serilesine® [INCI: 헥사펩티드-10], DecorinylTM [INCI: 트리펩티드-10 시트룰린], Trylagen® [INCI: 슈도알테로모나스 발효물 추출물, 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 콩 단백질, 트리펩티드-10 시트룰린, 트리펩티드-1], Silusyne™ [INCI: 대두 (글리신 소야) 오일, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 이소헥사데칸, 소듐 히알루로네이트, 라우릴디모늄 하이드록시프로필 가수분해된 콩 단백질, 아세틸 헥사펩티드-39] 또는 Adifyline™[INCI: 아세틸 헥사펩티드-38], Coletica/Engelhard/BASF에 의해 시판되는 Ursolisome® [INCI: 레시틴, 우르솔산, 아텔로콜라겐, 잔탄 검, 소듐 콘드로이틴 설페이트] 또는 Collalift® [INCI: 가수분해된 맥아 추출물], Pentapharm/DSM에 의해 판매되는 Syn®-Coll [INCI: 팔미토일 트리펩티드-5], Atrium Biotechnologies/Unipex Innovations에 의해 시판되는 Hydriame® [INCI: 물 (아쿠아), 글리코사미노글리칸, 스클레로튬 검] 또는 Institut Europeen de Biologie Cellulaire/Unipex Innovations에 의해 시판되는 IP2000 [INCI: 덱스트란, 트리플루오로아세틸 트리펩티드-2]에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.
적용
또 다른 양태에서, 본 발명은 의약 특히, 암, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 요실금, 브런치 막 (Brunch membrane)의 탄력층 분해, 이완 피부증, 혈관 질환 및 장애, 골반장기탈출증, 노인성 황반 변성 및/또는 당뇨망막병증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약에 사용하기 위해 상기 정의된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 암의 치료는 혈관형성 및/또는 종양형성의 감소에 의해서이다.
특정 구체예에서, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)은 예를 들어, 비제한적으로 기종, 천식 또는 기관지염에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 특정 구체예에서, 혈관 질환 또는 장애는 예를 들어, 비제한적으로, 대동맥 박리, 동맥류, 수축성 동맥 고혈압, 재협착 또는 뇌졸중에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 특정 구체예에서, 골반장기탈출증에서 골반내장 기관은 예를 들어, 비제한적으로, 방광, 자궁, 질, 직장, 요도, 질벽, 요도결 연결 조직 및 치골요도 인대에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 피부 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 피부의 비-치료학적 미용 처리 및/또는 관리를 위한 상기 정의된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 특히, 피부의 노화 및/또는 광노화의 치료 및/또는 예방을 위한, 더욱 특히, 주름 및/또는 임신선의 치료 및/또는 감소를 위한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 피부의 탄력성 및/또는 탱탱함을 증가시키기 위한 상기 정의된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 콜라겐 및/또는 엘라스틴 합성을 자극하기 위한 상기 정의된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 LOXL-1 및/또는 피불린-5 합성의 자극에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
대안적으로, 본 발명의 추가적 양태는 약제학적으로 유효량의 적어도 하나의 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는, 암, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 요실금, 브런치 막 (Brunch membrane)의 탄력층 분해, 이완 피부증, 혈관 질환 및 장애, 이완 피부증, 골반장기탈출증, 노인성 황반 변성 및/또는 당뇨망막병증의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 암의 치료는 혈관형성 및/또는 종양형성의 감소에 의한 것이다.
또 다른 특정 구체예에서, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)은 예를 들어, 비제한적으로, 기종, 천식 또는 기관지염에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 특정 구체예에서, 혈관 질환 또는 장애는 예를 들어, 비제한적으로, 대동맥 박리, 동맥류, 수축성 동맥 고혈압, 재협착 또는 뇌졸중에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 특정 구체예에서, 골반장기탈출증에서 골반내장 기관은 예를 들어, 비제한적으로, 방광, 자궁, 질, 직장, 요도, 질벽, 요도결 연결 조직 및 치골요도 인대에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 미용적 또는 약제학적 유효량의 적어도 하나의 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는, 피부의 치료 및/또는 관리 방법에 관한 것이다. 특히, 피부의 노화 및/또는 광노화의 치료 및/또는 예방, 및 더욱 특히, 주름 및/또는 임신선의 치료 및/또는 감소를 위한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 미용적 또는 약제학적 유효량의 적어도 하나의 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는, 피부의 탄력성 및/또는 탱탱함을 증가시키기 위한 치료 및/또는 관리 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 미용적 또는 약제학적 유효량의 적어도 하나의 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는, 콜라겐 및/또는 엘라스틴 합성을 자극하기 위한 치료 및/또는 관리 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 미용적 또는 약제학적 유효량의 적어도 하나의 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는, LOXL-1 및/또는 피불린-5의 합성을 자극하기 위한 치료 및/또는 관리 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 포유동물의 신체 내, 바람직하게는 인간의 신체 내에서 화합물과 작용 부위 사이에 접촉을 야기시키는 임의의 수단에 의해, 더욱 바람직하게는, 상기 화합물을 함유하는 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여는 국소, 경피, 경구 또는 비경구로 수행된다. 또 다른 특정 양태에서, 국소 또는 경피 적용은 이온삼투요법, 소노포레시스, 전기천공, 기계적 압력, 삼투압 구배, 폐쇄 치료, 미세주사 또는 압력에 의한 바늘이 없는 주사, 미세전자 패치, 안면 마스크 또는 이들의 조합에 의해 수행된다.
적용 빈도는 각 대상체의 요구에 따라 매우 변화될 수 있으며, 월 1회 내지 1일 10회, 바람직하게는 주 1회 내지 1일 4회, 더욱 바람직하게는, 주 3회 내지 1일 2회, 더욱 더 바람직하게는, 1일 1회의 적용 범위가 권고된다.
본원에 제공된 하기 특정 실시예는 본 발명의 특징을 설명하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 예시적 목적을 위해 포함되며, 본원에 청구된 본 발명에 대한 제한으로서 해석되어서는 안된다.
구체적
실시예
일반적 방법론
모든 시약 및 용매는 양질로 합성되며, 임의의 추가적인 처리 없이 사용하였다.
약어
아미노산에 대해 사용된 약어는 문헌 [Eur . J. Biochem . (1984) 138:9-37]에 개략된 1983 IUPAC-IUB 생화학 명명법 위원회 권고에 따른다.
®, 수지; 2-ClTrt-®, 수지 2-클로로트리틸; 4-Abz, 4-아미노벤조산; Ac, 아세틸; AM, 2-[4-아미노메틸-(2,4-디메톡시페닐)] 페녹시아세트산; Asn, 아스파라긴; Asp, 아스파르트산; Boc, 3차-부톡시카르보닐; C-말단, 카르복시-말단; Cit, 시트룰린; DCM, 디클로로메탄; DIEA, N,N '-디이소프로필에틸아민 또는 휴니그 염기, DIPEA 또는 DIEA; DIPCDI, N,N '-디이소프로필카르보디이미드; DMF, N,N -디메틸포름아미드; equiv, 당량; ES-MS, 전기분무 이온화 질량 분광분석; Fmoc, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐; Asp, 아스파르트산; Val, 발린; Lys, 리신; Tyr, 티로신; 4-Abz, 4-아미노벤조산; Thr, 트레오닌; Trp, 트립토판; Gln, 글루타민; Gly, 글리신; His, 히스티딘; Cit, 시트룰린; Leu, 류신; Ile, 이소류신; Met, 메티오닌; Orn, 오르니틴; Dbu, 디아미노부티르산; Dpr, 디아미노프로피온산; HOBt, 1-하이드록시벤조트리아졸; HPLC, 고성능 액체 크로마토그래피; Lys, 리신; MBHA, p-메틸벤즈히드릴아민; MeOH, 메탄올; N-말단, 아미노-말단; tBu, 3차-부틸; TFA, 트리플루오로아세트산; Thr, 트레오닌; Trt, 트리페닐메틸 또는 트리틸; Tyr, 티로신; Val, 발린; ECM, 세포외 매트릭스; GAG, 글리코사미노글리칸; LOX, 리실 산화효소; LOXL, 리실 산화효소-유사체; MAGP; 미세섬유-관련 당단백질; DANCE, 발생적 동맥 및 신경능 표피성장인자 (EGF)-유사체; EVEC 신규 표피성장인자; EGF-유사체, 표피성장인자, COPD, 만성 폐쇄성 폐질환; DMEM-글루타맥스; 둘베코 개질된 이글 배지; FBS, 단편-기반 스크리닝; CV, 크리스탈 바이올렛; RLU, 상대적 광단위; BMG, 발광 판독기; DNA, 데옥시리보핵산; TGF, 전환 성장 인자 베타; HDFa, 인간 피부 섬유아세포, 성인; DAPI, 4',6-아미디노-2-페닐인돌 디클로로하이드레이트; ELISA, 효소-연결된 면역흡착 검정; BSA, 비스(트리메틸실릴)아세트아미드 또는 포스페이트 완충된 염수; GSEA, 유전자 집합 농축 분석; OPD, o-페닐렌디아민; RNA, 리보핵산; COL, 콜라겐; PLOD3, 프로콜라겐-리신,
화학 합성
모든 합성 과정은 다공성 폴리에틸렌 디스크가 구비된 폴리프로필렌 주입기 또는 다공성 플레이트가 구비된 유리 반응기 내에서 수행되었다. 모든 시약 및 용매는 양질로 합성되었고, 임의의 추가 처리 없이 사용되었다. 용매 및 가용성 시약은 흡인에 의해 제거되었다. Fmoc 기는 피페리딘-DMF(2:8, v/v)(1 x 1분, 1 x 5분, 5 mL/g 수지)로 제거되었다[Lloyd-Williams P. et al., "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and 단백질", (1997), CRC , Boca Raton (FL, USA)]. 탈보호, 커플링, 및 다시 탈보호 단계 사이의 세척은 10 mL 용매/g 수지를 이용하여 각 시기에 DMF(3 x 1분)로 수행되었다. 커플링 반응은 3 mL 용매/g 수지로 수행되었다. 닌히드린 시험[Kaiser E. et al., "Anal. Biochem .", (1970) 34: 595 -598] 또는 클로라닐[Christensen T, "Acta Chem . Scand .", (1979), 33B: 763- 766]을 수행함으로써 커플링의 조절이 수행되었다. 모든 합성 반응 및 세척은 25℃에서 수행되었다.
HPLC 크로마토그래피 분석은 30℃에서 자동온도조절된(thermostatized) 역상 컬럼(250 x 4.6 mm, Kromasil 100 C8, 5 μm, Akzo Nobel, Sweden)을 이용한 Shimadzu 장비(Kyoto, Japan)로 수행되었다. 용리는 1 mL/분의 유량으로 물(+0.1% TFA) 중 아세토니트릴(+0.07% TFA)의 구배를 이용하여 수행되었고, 검출은 220 nm에서 수행되었다. 전자분무 이온화 질량 분광 분석은 이동상으로서 MeCN:H2O 4:1(+0.1% TFA)의 혼합물 및 0.3 mL/분의 유량을 이용하여 WATERS Alliance ZQ 2000 검출기에서 수행되었다.
실시예
1
Ac-
Gly
-L-
Gln
-L-
Lys
(Ac-
Gly
-L-
Gln
)-4-
Abz
-NH
2
수득
a)
Fmoc
-L-
Lys
(
Fmoc
)-4-
Abz
-AM-
MBHA
-® 수득
0.6 mmol/g의 작용기화를 갖는 15 mmol의 수지 pMBHA를 DCM (1 x 2 분 + 1 x 10 분 + 1 x 20 분), DCM (5 x 1 분)중의 40% TFA 및 DCM (3 x 2 분)중의 15% DIEA 용액으로 처리하였다. 수지를 DCM (5 x 1분) 및 DMF (3 x 1 분)으로 세척하였다. 1.5 당량의 Fmoc-AM-OH를 용매로서 DMF/DCM (1/1; v/v)을 사용하여 1.5 당량의 DIPCDI 및 1.5 당량의 HOBt의 존재하에 1시간 동안 수지 내로 혼입시켰다. 이어서, 수지를 DMF (3 x 1분)로 세척하였다. Fmoc N-말단 기를 일반적 방법 (DMF 중 20% 피페리딘, 1 x 1 분 + 1 x 5 분)에 기술된 바와 같이 탈보호하였다. 수지를 DMF (5 x 1 분)로 세척하고, 그 후 4 당량의 Fmoc-4-Abz-OH를 용매로서 DMF를 사용하여 4 당량의 DIPCDI 및 4 당량의 HOBt의 존재하에 1시간 동안 혼입시켰다. 이를 여과하고, 용매로서 DMF를 사용하여 2 당량의 DIPCDI 및 2 당량의 HOBt의 존재하에 19시간 동안 2 당량의 Fmoc-4-Abz-OH를 첨가하여 반응을 반복하였다. 이어서 수지를 일반적 방법에 기술된 바와 같이 세척하고, Fmoc 기의 탈보호 처리를 수행하여 하기 아미노산을 혼입하였다. 5 당량의 Fmoc-L-Lys(Fmoc)-OH를 용매로서 DMF를 사용하여 5 당량의 DIPCDI 및 5 당량의 HOBt의 존재하에 비보호된 펩티딜 수지 내로 2시간 동안 혼입시켰다. 이를 여과하고, 5 당량의 DIPCDI 및 5 당량의 HOBt의 존재하에 용매로서 DMF를 사용하여 5 당량의 Fmoc-L-Lys(Fmoc)-OH를 20 시간 동안 적용하여 반응을 반복시켰다. 펩티딜 수지를 DMF (5 x 1 분), DCM (4 x 1 분), 디에틸 에테르 (4 x 1 분)로 세척하고 진공하에 건조하였다.
b) Ac-
Gly
-L-
Gln
-L-
Lys
(Ac-
Gly
-L-
Gln
)-4-
Abz
-AM-
MBHA
-® 수득
실시예 1.a)에서 수득된 펩티딜 수지의 Fmoc N-말단 기를 일반적 방법 (DMF 중 20% 피페리딘, 1 x 1 분 + 1 x 5 분)에 기술된 바와 같이 탈보호하였다. 5 당량의 Fmoc-L-Gln-OH를 5 당량의 DIPCDI 및 10 당량의 HOBt의 존재하에 용매로서 DMF를 사용하여 1시간 동안 비보호된 수지 내로 혼입시켰다. 이어서, 수지를 일반적 방법에 기술된 바와 같이 세척하고, Fmoc 기의 탈보호 처리를 수행하여 하기 아미노산을 혼입하였다. 5 당량의 Fmoc-Gly-OH를 5 당량의 DIPCDI 및 5 당량의 HOBt의 존재하에 용매로서 DMF를 사용하여 1 시간 동안 비보호된 수지 내로 혼입시켰다. 이어서, 수지를 일반적 방법에 기술된 바와 같이 세척하고, 이어서, Fmoc 기의 탈보호 처리를 반복하였다. 비보호된 수지를 5 당량의 DIEA 존재하에 용매로서 DMF를 사용하여 30 분 동안 5 당량의 Ac2O으로 처리하여 아세틸화를 비보호된 수지에 대해 수행하였다.
합성 후, 펩티딜 수지를 DMF (5 x 1 분), DCM (4 x 1 분), 디에틸 에테르 (4 x 1 분)로 세척하고, 진공하에 건조하였다.
c) Ac-
Gly
-L-
Gln
-L-
Lys
(Ac-
Gly
-L-
Gln
)-4-
Abz
-NH
2
수득
실시예 1.b)에서 수득된 7 g의 건조 펩티딜 수지를 49 mL의 TFA:H2O (95:5)로 2 시간 동안 실온에서 교반하면서 처리하였다. 이를 여과하고, 여과물을 350 mL 냉 디에틸 에테르 상에서 수집하였다. 이를 15분 동안 그대로 두고 원심분리하였다 (4000rpm에서 10분). 침전물을 경사 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고 원심분리하였다 (4000rpm에서 5분). 디에틸 에테르로의 세척 과정을 다시 반복하고, 침전물을 진공하에 건조하였다.
H2O (+0.1% TFA) 중 MeCN (+0.07% TFA) 구배에서의 수득된 화합물의 HPLC 분석은 80% 초과 순도를 보여주었다. 수득된 화합물의 정체는 ES-MS에 의해 확인하였다.
표 4
실시예
2
Ac-L-
Lys
-L-His-L-
Lys
(Ac-L-
Lys
-L-His)-4-
Abz
-NH
2
수득
이러한 생성물은 실시예 1에 기술된 프로토콜에 따라 수득하였다. 합성 부분은 0.6 mmol/g의 작용기화를 갖는 15 mmol의 수지 pMBHA로 시작하고, Fmoc-AM-OH (1.5 당량), Fmoc-4-Abz-OH (4 당량 + 2 당량), Fmoc-L-Lys(Fmoc)-OH (2 x 5 당량), Fmoc-L-His(Trt)-OH (5 당량), Fmoc-L-Lys(Boc)-OH (5 당량) 및 Ac 기 (5 당량)를 각각 혼입하였다.
폴리머 담체의 절단은 8.9 g의 펩티딜 수지를 62 mL의 TFA:H2O (95:5)로 2시간 동안 처리함으로써 수행하고, 침전을 위해서 435 mL 냉 디에틸 에테르를 사용하였다.
H2O (+0.1% TFA) 중 MeCN (+0.07% TFA) 구배에서 수득된 화합물의 HPLC 분석은 80% 초과 순도를 보여주었다. 수득된 화합물의 정체는 ES-MS에 의해 확인되었다.
표 5
실시예
3
Ac-L- Asn -L- Thr -L- Lys (Ac-L- Asn -L- Thr )-4- Abz -NH 2 수득
본 생성물은 실시예 1에 기술된 프로토콜에 따라 수득하였다. 합성 부분은 0.6 mmol/g의 작용기화를 갖는 15 mmol의 수지 pMBHA로 시작하고, 및 Fmoc-AM-OH (1.5 당량), Fmoc-4-Abz-OH (4 당량 + 2 당량), Fmoc-L-Lys(Fmoc)-OH (2 x 5 당량), Fmoc-L-Thr(tBu)-OH (5 당량), Fmoc-L-Asn-OH (5 당량) 및 Ac 기 (5 당량)를 각각 혼입하였다.
폴리머 담체의 절단은 7.5 g의 펩티딜 수지를 52 mL의 TFA:H2O (95:5)로 2시간 동안 처리함으로써 수행하고, 침전을 위해서 365 mL 냉 디에틸 에테르를 사용하였다.
H2O (+0.1% TFA) 중 MeCN (+0.07% TFA) 구배에서 수득된 화합물의 HPLC 분석은 80% 초과 순도를 보여주었다. 수득된 화합물의 정체는 ES-MS에 의해 확인되었다.
표 6
실시예
4
탈 Ac-L- Lys -L- Tyr -L- Lys (Ac-L- Lys -L- Tyr )-4- Abz -NH 2 수득
본 생성물은 실시예 1에 기술된 프로토콜에 따라 수득하였다. 합성 부분은 0.6 mmol/g의 작용기화를 갖는 15 mmol의 수지 pMBHA로 시작하고, Fmoc-AM-OH (1.5 당량), Fmoc-4-Abz-OH (4 당량 + 2 당량), Fmoc-L-Lys(Fmoc)-OH (2 x 5 당량), Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH (5 당량), Fmoc-L-Lys(Boc)-OH (5 당량) 및 Ac 기 (5 당량)를 각각 혼입하였다.
폴리머 담체의 절단은 8.2 g의 펩티딜 수지를 57 mL의 TFA:H2O (95:5)로 2시간 동안 처리함으로써 수행하고, 침전을 위해서 400 mL 냉 디에틸 에테르를 사용하였다.
H2O (+0.1% TFA) 중 MeCN (+0.07% TFA) 구배에서 수득된 화합물의 HPLC 분석은 80% 초과 순도를 보여주었다. 수득된 화합물의 정체는 ES-MS에 의해 확인되었다.
표 7
실시예
5
Ac-L- Lys -L- Cit -L- Lys (Ac-L- Lys -L- Cit )-4- Abz -NH 2 수득
본 생성물은 실시예 1에 기술된 프로토콜에 따라 수득하였다. 합성 부분은 0.6 mmol/g의 작용기화를 갖는 15 mmol의 수지 pMBHA로 시작하고, Fmoc-AM-OH (1.5 당량), Fmoc-4-Abz-OH (4 당량 + 2 당량), Fmoc-L-Lys(Fmoc)-OH (2 x 5 당량), Fmoc-L-Cit-OH (5 당량), Fmoc-L-Lys(Boc)-OH (5 당량) 및 Ac 기 (5 당량)를 각각 혼입하였다.
폴리머 담체의 절단은 8.2 g의 펩티딜 수지를 57 mL의 TFA:H2O (95:5)로 2시간 동안 처리함으로써 수행하고, 침전을 위해서 400 mL 냉 디에틸 에테르를 사용하였다.
H2O (+0.1% TFA) 중 MeCN (+0.07% TFA) 구배에서 수득된 화합물의 HPLC 분석은 80% 초과 순도를 보여주었다. 수득된 화합물의 정체는 ES-MS에 의해 확인되었다.
표 8
실시예
6
Ac-L-Asp-L-Val-L- Lys -L- Tyr -OH ( SEQ ID NO: 29) 수득
a) Ac-L-Asp( tBu )-L-Val-L- Lys ( Boc )-L- Tyr ( tBu )-O-2- ClTrt -® 수득
0.85 당량의 DIEA가 첨가된 210 mL의 DCM에 용해된 33.6 mmol (1 당량)의 Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH를 2-클로로트리틸 건조 수지 (21.0 g; 33.6 mmol) 내로 혼입시켰다. 이들을 5분 동안 교반한 후, 1.64 당량의 DIEA를 첨가하였다. 이를 그대로 두어 40분 동안 반응시켰다. 나머지 클로라이드 기를 17 mL의 MeOH로의 처리에 의해 차단하였다. 세척은 DCM (3 x 1분) 및 DMF (5 x 1분)로 수행하였다. N-말단 Fmoc 기를 10분 동안 DCM/DMF (1/1; v/v) 중의 5% 피페리딘으로 처리하고 이어서 DMF (1 x 15 분) 중의 20% 피페리딘으로 처리하여 탈보호하였다. 세척을 DMF (5 x 1 분)로 수행하고, 1.25 당량의 Fmoc-L-Lys(Boc)-OH를 1.25 당량 DIPCDI and 1.25 당량의 HOBt의 존재하에 1시간 동안 혼입하였다. 후속하여 수지를 일반적 방법에 기술된 바와 같이 세척하였다.
Fmoc N-말단 기를 일반적 방법에 기술된 바와 같이 탈보호하고, 1.25 당량의 Fmoc-L-Val-OH를 1.25 당량의 DIPCDI 및 1.25 당량의 HOBt의 존재하에 용매로서 DMF를 사용하여 1시간 동안 펩티딜 수지 내로 혼입하였다. 이어서, 수지를 일반적 방법에 기술된 바와 같이 세척하고 Fmoc 기의 탈보호 처리를 반복하여 1.25 당량의 Fmoc-L-Asp(tBu)-OH를 1.25 당량의 DIPCDI 및 1.25 당량의 HOBt의 존재하에 커플링시켰다. 이어서, 수지를 일반적 방법에 기술된 바와 같이 세척하고 Fmoc 기의 탈보호 처리를 반복하였다. 탈보호된 수지를 2.5 당량의 DIEA의 존재하에 용매로서 DMF를 사용하여 2.5 당량의 Ac2O로 30분 동안 처리함으로써 아세틸화를 탈보호된 수지에 대해 수행하였다.
합성 후, 펩티딜 수지를 DMF (5 x 1 분), DCM (4 x 1 분), 디에틸 에테르 (4 x 1 분)로 세척하고 진공하에 건조하였다.
b) 탈 Ac-L-Asp-L-Val-L-
Lys
-L-
Tyr
-OH 수득
40.5 g의 건조 펩티딜 수지를 284 mL의 TFA:H2O (95:5)로 2시간 동안 실온에서 교반하면서 처리하였다. 이를 여과하고 여과물을 2.0 L의 냉 디에틸 에테르 상에서 수집하였다. 이를 15분 동안 그대로 두고, 여과하였다. 디에틸 에테르로 6회 세척을 수행하고 침전물을 진공하에 건조하였다.
H2O (+0.1% TFA) 중 MeCN (+0.07% TFA) 구배에서 수득된 화합물의 HPLC 분석은 80% 초과 순도를 보여주었다. 수득된 화합물의 정체는 ES-MS에 의해 확인되었다.
표 9
실시예
7
고성능 발광 검정에 의한 인간
피불린
-5 및
LOXL1
유전자 프로모터의 활
성화 연구.
피불린-5 및 LOXL1 프로모터의 활성화에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 연구하고 비처리된 세포 (네거티브 대조군)의 기저 발현 수준과 비교하고 동일한 조건하에서 인터류킨-1β (IL-1β)의 효과와 비교하였다.
루시퍼라제 유전자가 피불린-5 및 LOXL1 인간 프로모터의 조절 제어하에 있는 피불린-5 및 LOXL1 인간 프로모터로 이중으로 형질감염된 상피 세포주로부터의 세포 (4x104 세포/웰)를 화이트 플레이트 및 96-웰 투명 플레이트에 시딩하고, 이 둘 모두를 폴리리신으로 처리하고, 둘베고 개질된 이글 배지 (DMEM-글루타맥스)에서 10%의 FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신 (P/S), 1 mg/ml의 제네티신 (G418) 및 2 ㎍/ml의 푸로마이신과 24시간 동안 37℃에서 5% CO2를 갖는 대기하에 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 세포를 5% CO2를 갖는 대기하에 무혈청 DMEM과 6시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 이어서, 이러한 배지를 제거하고, 세포를 DMEM/1%FBS 중의 0.1 mg/ml, 0.5 mg/ml, 1 mg/ml 또는 2 mg/mL의 다양한 화합물로 16-24 시간 동안 처리하였다. 피불린-5 및 LOXL1 프로모터를 활성화시키기 위한 파지티브 대조군으로서, 10 ng/ml의 IL-1β를 사용하고, 네거티브 대조군으로서 비처리된 세포를 단지 DMEM/1%FBS와 함께 사용하였다. 인큐베이션 및 처리는 화이트 플레이트 및 투명 플레이트에서 병행해서 수행하였으며, 각 조건에 있어서 삼중으로 수행하였다. 처리 후, 초당 상대적 광 단위를 반딧불이 루시퍼라제 (피불린-5 프로모터) 및 레닐라 루시퍼라제 (LOXL1 프로모터)의 활성화의 연속적 정량화에 의해 화이트 플레이트에서 측정하고 (RLU/s), 투명 플레이트에서 전체 세포 수/웰을 크리스탈 바이올렛 (CV)으로의 염색에 의해 측정하였다. 반딧불이 및 레닐라 루시퍼라제 활성을 측정하기 위해, Promega의 Dual- Glo 루시퍼라제 검정 시스템 키트를 사용하였다. 세포를 간단하게 용해시키고, 반딧불이 루시퍼라제 기질을 첨가하였다. 10분 동안 25℃에서 인큐베이션시킨 후, RLU/s를 발광 판독기 (Lumistar-BMG)에 의해 정량화하였다. 이어서, 반딧불이 시그널이 소멸되었으며, 레닐라 루시퍼라제 기질을 첨가하였다. 5분 동안 25℃에서 인큐베이션시킨 후, RLU/s를 동일한 발광 판독기에 의해 정량화하였다. 크리스탈 바이올렛에 의한 총 세포 수 측정과 관련하여, CV는 세포의 DNA를 염색하며, 세포에 의해 취해진 염료의 정량을 630nm에서의 흡수도 판독기에서 측정하였다 (Multiskan Ascent). 수득된 색상은 웰 당 총 세포 수에 정비례하였다. 간단하게는 세포를 0.05% CV 플러스 4% 포르말린과 20분 동안 인큐베이션시키고, Milli-Q 물로의 수차례 세척 후, 세포를 1-2 시간 동안 건조되게 하고, 이어서 0.1 M의 HCl을 이의 측각적 판독을 위해 첨가하였다. 각 프로모터에 상응하는 루시퍼라제의 RLU/s을 조건 당 총 세포 수의 평균에 의해 표준화하였다. 검정 당 3회 측정으로의 3회의 독립된 검정을 0.1 mg/mL 및 1 mg/mL의 Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH에 대해 수행하였다. 3회 측정으로의 1회 검정을 기타 화합물 및 농도에 대해서 수행하였다.
네거티브 대조군의 발현 수준과 관련하여 프로모터 활성 증가를 측정하였다. 결과는 표 10에 기재된 바와 같이 생성물 1 mg/ml의 Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH가 피불린-5 및 LOXL1 프로모터의 기저 활성을 각각 19% 및 27% 증가시킴을 보여주었다.
표 10
실시예
8
Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH (SEQ ID NO:29)을 통한 면역형광에 의한 인간 피부 섬유아세포에서 단백질 피불린-5 및 LOXL1 발현 증가 연구.
본 실험에서, 세포를 0.5 mg/ml의 생성물 Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH로 처리하는 경우 비처리된 세포 (네거티브 대조군)에서의 기저 수준과 관련하여 인간 피부 섬유아세포에서 단백질 피불린-5 및 LOXL1의 발현 횟수가 증가하며, 20 ng/ml의 인터류긴-1β (IL-1β) 및 5 ng/ml의 TGF-β (파지티브 대조군)의 효과와 비교하여, 동일한 조건하에서 이들 단백질의 발현을 각각 평균 1.5배 및 2배 증가시켰다.
성인 인간 피부 섬유아세포를 96-웰 투명 플레이트 중의 (HDFa) (2.5x103 세포/웰)에 시딩하고, 폴리리신으로 처리하고, 완전 배지 106에서 72 시간 동안 37℃에서 5% CO2를 갖는 대기하에 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 세포를 48 시간 동안 37℃에서 5% CO2를 갖는 대기하에 완전 배지 106중의 다양한 화합물로 처리하였다. 단백질 피브룰린-5 및 LOXL1의 발현 증가의 파지티브 대조군으로서 5 ng/ml의 TGF-β 및 20 ng/ml의 IL-1β를 사용하고 네거티브 대조군으로서 단지 완전 배지 106과 비처리된 세포를 사용하였다. 인큐베이션 및 처리는 각 조건에 있어서 4중으로 수행하였다. 처리 후, 두 단백질 모두의 발현을 특이적 형광 항체, 현미경에 의한 사진 기록, 및 이미지 처리 소프트웨어, 핵 (DAPI)의 형광 염색에 의한 전체 세포 수 및 후속의 동일한 이미지에서의 정량화를 이용한 후속의 형광 시그널의 정량화를 이용하여 상대적으로 정량화시켰다. 단백질 피불린-5 및 LOXL1의 발현 측정을 위해, 세포를 처리후 PBS로 48시간 세척하고, 파라포름알데하이드로 고정시켰다. 그 후, 각 처리를 이중으로 하여 피불린-5 및 LOXL1 단백질 각각을 마킹하였다. 각 단백질에 있어서, 특이적 일차 모노클로날 항체를 사용하였다 (Abcam). 일차 인큐베이션 후, 세포를 PBS로 세척하고, 이차 마킹을 각 일차 항체에 대한 특이적 형광 폴리클로날 항체로 수행하였다. 피불린-5에 있어서, Alexa Fluor® 594 (적색) 이차 항체를 사용하고, LOXL1에 있어서, Alexa Fluor® 488 (녹색) 이차 항체를 사용하였다. 16시간 후, 모든 샘플을 핵 염색을 위한 형광 마커인 DAPI (4',6-디아미디노-2-페닐인돌)로 염색하고, 사진 기록을 Leica 현미경의 형광 현미경 검사에 의해 수행하였다. 2-4개 이미지를 각 조건 및 단백질 마다 취하고, 각 단백질 및 핵에 상응하는 형광 시그널을 이미지 분석 소프트웨어에 의해 정량화하였다 (IOD). 피불린-5 및 LOXL1 시그널을 각 이미지에 있어서 총 핵의 수에 따라 표준화하였다. 3개의 독립된 검정을 수행하였다.
결과는 표 11에 기재된 바와 같이, 생성물 Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH가 0.5 mg/ml에 대해 피불린-5 및 LOXL1의 발현을 각각 134% 및 73% 만큼 증가시켰음을 보여준다.
표 11
실시예
9
인간 피부 섬유아세포에서
Ac-L-Asp-L-Val-L-
Lys
-L-
Tyr
-OH (
SEQ
ID NO: 29)를 통한
타입-I 콜라겐 합성의 자극
타입-I 콜라겐은 피부의 주요 콜라겐이며, 이러한 조직의 저항성을 담당한다.
섬유아세포는 콜라겐의 주요 생산자이며, 따라서, 시험관내에서 미용 활성 성분에 의해 유도된 콜라겐의 정량화는 이들의 가능한 항-주름 효과에 대한 정보를 제공한다.
미용 활성 성분에 의해 유도된 타입-I 콜라겐 합성의 자극은 ELISA (효소-결합 면역흡착 검정) 방법에 의해 평가되었다.
인간 피부 섬유아세포를 트립신화시키고, 48-웰 플레이트에 5 x 104 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 37℃에서 5% CO2를 지닌 습화된 대기하에 24시간 동안 인큐베이션시킨 후, 새로운 배지를 0.01 ㎍/mL Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH와 첨가하였다. 비처리된 세포를 네거티브 대조군으로서 사용하였다. 세포를 추가의 48시간 동안 37℃에서 5% CO2를 지닌 습화된 대기하에 인큐베이션하였다. 후속하여, 각 웰로부터의 배지를 수집하여 ELISA에 의해 분석하였다. 타입-I 콜라겐에 대한 검량선을 준비하고 (Sigma), 이러한 검량선의 희석물을 세포로부터 부터 수집된 배지와 함께 96-웰 플레이트로 옮겼다. 플레이트를 4℃에서 습한 대기 하에 하룻밤 동안 방치하였다. 이어서, 웰을 0.05% Tween-20 (Sigma)의 PBS로 제조된 세척액으로 3회 세척하고, 이어서 3% BSA (sigma)의 PBS 용액으로 일차 항체의 임의의 비-특이적 결합을 차단하였다. 차단 후, 웰을 세척액으로 3회 세척하고, 웰을 타입-I 콜라겐 (Sigma)에 대한 항체와 2시간 동안 인큐베이션하였다. 이러한 인큐베이션 후, 웰을 다시 세척하고, 이차 항체 IgG-HRP (Molecular Probes)를 1시간 동안 첨가하였다. 인큐베이션이 완료되면, 웰을 세척하고 OPD 기질 (o-페닐렌디아민) (Sigma)을 첨가하고, 30분 동안 교반하에 방치하여 반응되게 하였다. H2SO4 3 M 용액을 첨가하여 반응을 중단시키고 TECAN GENios 분광광도 판독기에서 490 nm의 파장에서 흡수도 판독을 수행하였다.
표 12는 네거티브 대조군의 타입-I 콜라겐의 기저 수준과 비교하여 타입-I 콜라겐 합성의 증가를 제시한다.
표 12
실시예
10
간 피부 섬유아세포
의 유전자 발현 프로파일 연구
다양한 생물학적 기능에 상응하는 유전자 세트가 현저하게 증가하는 배수를 인간 피부 섬유아세포의 유전자 프로파일내에서 비처리된 세포 (네거티브 대조군)에서의 기저 수준과 비교하여 0.05 mg/ml의 생성물 Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH (SEQ ID NO: 29)로의 처리에 의해 연구하였다. 성인 인간 피부 섬유아세포 (HDFa)를 시딩하고 (12.5x104 세포/바이알 T25 cm2), 5% CO2를 지닌 대기에서 37℃하에 7일 동안 완전 배지 106에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 세포를 완전 배지 106 중 0.05 mg/ml의 화합물 Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH 로 또는 네거티브 대조군으로서 완전 배지 106에서 5% CO2를 지닌 대기하에 37℃에서 24시간 동안 처리하였다. 인큐베이션 및 처리를 각 조건에 있어서 이중으로 수행하였다.
처리 후, RNA를 추출하고 정제하고, 정성 및 정량을 입증하고, 인간 유전자 발현 마이크로어레이 (ASurePrint G3, Agilent)에서 샘플의 하이브리드화인 마킹을 수행하였다. 마이크로어레이로부터 수득된 데이타를 이용하여, 다양한 발현을 갖는 유전자를 측정하고, 변수 분석을 수행하여 네거티브 대조군과 비교하여 현저하게 상이하게 발현된 유전자를 측정하였다. 이어서, GSEA에 의한 유전자의 평가를 수행하여 이들의 기능/생물 루트에 따라 이들 유전자를 포함시켰다. 처리 후 24시간에, 세포를 용해하고, RNA를 Qiagen의 RNeasyPlus 미니 키트에 의해 각 복제물 및 각 조건으로부터 추출하고 정제하였다. 용해된 세포를 간단하게 균질화시키고 RN아제를 불활성화시켰다. 샘플을 특정 RNA 결합 칼럼을 통해 통과시키고, 수회의 마이크로원심분리 후 세척하여 오염물 및 불순물을 제거하고, 정제된 RNA를 50μl의 초순수로 용리시켰다. 수득된 RNA의 순도, 무결성 및 농도를 분광광도법 (Nanodrop) 및 바이오분석기 (Agilent Bioanalyzer)에 의해 평가하였다.
처리에 의해 수득된 표준화된 값을 네거티브 대조군으로 수득된 표준화된 값과 비교하여 상이한 발현을 갖는 유전자를 수득하였다. 이어서, 데이타의 변수 분석을 바이오컨덕터 (Bioconductor) 소프트웨어에 의해 수행하였으며, 유전자는 <0.05의 값에 있어서 현저하게 발현되는 것으로 간주된다. 수득된 값을 또한, GSEA (유전자 집합 농축 분석)에 의해 평가하여 유전자 온톨로지 (Gene Ontology) 및 생물학적 경로 (Biological Routes)에 있어서 상이한 발현을 갖는 유전자를 함께 그룹화시키고, 잘못 거절된 영가설의 예측된 비율을 갖는 유전자 세트를 유의한 것 ((FDR) <25%)으로서 선택하였다. 수득된 결과는 하기 3개의 다양한 표에 기재되어 있으며, 여기에서 다양한 패밀리의 유전자가 함께 그룹화되었다 (콜라겐 유전자, 콜라겐 합성과 관련된 유전자 및 세포 부착과 관련된 유전자).
표 13
표 14
표 15
실시예
11
인간 피부 섬유아세포에서
Ac-L-Asp-L-Val-L-
Lys
-L-
Tyr
-OH (
SEQ
ID NO: 29)을 통한 엘라스틴 합성의 자극
엘라스틴은 탄력성을 갖는 연결 조직의 일부를 형성하며 피부가 유연하나 단단하게 유지하는 것을 돕는 단백질이다. 섬유아세포는 엘라스틴의 주요 생산자이며, 따라서 시험관내에서 미용 활성 성분에 의해 유도된 엘라스틴의 정량화는 피부 탄력성 향상에 대한 이의 효과에 대한 정보를 제공한다.
Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH에 의해 유도된 엘라스틴 합성 자극을 염색 정량화 방법인 파스틴 엘라스틴 검정 (Fastin Elastin Assay) (Tebu-Bio)에 의해 평가하였다. 인간 피부 섬유아세포를 트립신화시키고, 6-웰 플레이트에서 7 x 104 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 37℃, 5% CO2 및 습윤화된 대기하에 72시간의 인큐베이션 후, 새로운 배지를 0.01 ㎍/mL Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH와 함께 첨가하였다. 비처리된 세포를 네거티브 대조군으로서 사용하고, TGF-1β (Peprotech)로 처리된 세포를 파지티브 대조군으로서 사용하였다. 세포를 추가의 48 시간 동안 37℃에서 5% CO2 및 습윤화된 대기하에서 인큐베이션하였다. 후속하여, 엘라스틴을 용해시키고, 추출하고, 이를 위해 세포를 PBS (Sigma)로 2회 세척하고, 용액을 비커플링된 세포 (Cell Dissociation Solution, Sigma)에 첨가하였다. 세포 현탁액을 원심분리 튜브로 옮기고, 키트에 의해 제공된 1 M 옥살산을 첨가하고, 이들을 100℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 일단 엘라스틴이 용해되면, 키트에 제공된 엘라스틴으로 검량선을 준비하였다. 이 시점으로부터, 검량선의 샘플 및 희석물을 키트 설명에 따라 처리하여 엘라스틴을 분리하고 염색시켰다. 마지막으로, 염료를 추출하고, 흡광도 판독을 TECAN GENios 분광광도 판독기에서 540nm의 파장에서 수행하였다. 표 16은 네거티브 대조군에서 관찰된 것과 비교한 엘라스틴의 백분율을 나타낸다.
표 16
실시예
12
화합물 Ac-L-Asp-L-Val-L- Lys -L- Tyr -OH ( SEQ ID NO: 29)의 수용액 제조
적합한 용기에서, 카프릴릴 글리콜을 완전히 용해될 때까지 40℃로 가열시킴으로써 이를 용해하고, 그 후 화합물 Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH를 완전히 용해될 때까지 교반하면서 첨가하였다. 마지막으로, 소듐 하이드록시드 (INCI: 소듐 하이드록시드)로 pH를 조절하였다.
표 17
실시예
13
화합물 Ac-L-Asp-L-Val-L- Lys -L- Tyr -OH ( SEQ ID NO: 29)의 마이크로에멀젼의 제조
적합한 용기에서, 도쿠세이트 소듐 (Docusate Sodium) USP [INCI: 디에틸헥실 소듐 설포숙시네이트] 및 이소스테아르산 [INCI: 이소스테아르산] (상 A)을 함께 혼합하였다. 또 다른 용기에서, 화합물 Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH을 물 [INCI: 물 (아쿠아)] (상 B)에 용해시켰다. 상 B를 상 A에 교반하면서 서서히 첨가하였다. 표 18 참조.
표 18
실시예
14
마이크로에멀젼화된
화합물
Ac-L-Asp-L-Val-L-
Lys
-L-
Tyr
-OH (
SEQ
ID NO: 29)을 함유하는 지질 나노입자의 조성물 제조.
적합한 용기에서, 하기 성분들을 하기 순서대로 첨가하고 완전히 균질화될 때까지 교반하였다: 물 [INCI: 물 (아쿠아)], Amigel® [INCI: 스클레로튬 검], ZemeaTM [INCI: 프로판디올] 및 페녹시에탄올 [INCI: 페녹시에탄올] (상 A 성분).
또 다른 용기에서, 실시예 1에 따라 제조된 화합물의 마이크로에멀젼, 정제된 대두유 IP Ph. Eur. [INCI: 글리신 소야 (대두) 오일], Arla cel 83V [INCI: 소르비탄 세스퀴올레에이트], 및 Arlamol HD [INCI: 이소헥사데칸]을 첨가하였다 (상 B 성분).
이어서, 성분 B의 혼합물을 에멀젼이 형성될 때까지 터빈 교반하에 성분 A의 혼합물에 첨가하였다.
Sonics Material 소유의 비브라 셀 초음파 프로브(Vibra Cell ultrasonic probe)를 사용하여 샘플을 30초 동안 균질화시켰다.
이어서, Sensomer CI 50 [INCI: 물 (아쿠아), 전분 하이드록시프로필트리모늄 클로라이드, 우레아, 소듐 락테이트, 소듐 클로라이드, 소듐 벤조에이트]를 첨가하였다 (상 C). 표 19 참조.
표 19
실시예
15
화합물 Ac-L-Asp-L-Val-L-
Lys
-L-
Tyr
-OH (
SEQ
ID NO:
29)을
함유하는
리포
솜 수득.
적합한 용기에서, 화합물 Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH를 물 [INCI: 물 (아쿠아)] 및 소듐 살리실레이트 [INCI: 소듐 살리실레이트]에 첨가하여, 상 A를 수득하였다. 물, ZemeaTM [INCI: 프로판디올] 및 페녹시에탄올 [INCI: 페녹시에탄올] (상 D)을 이 상에 첨가하였다. 모든 이전의 구성요소들이 용해되면, 이어서 Leciflor 100 IP [INCI: 레시틴] (상 E)를 강력한 교반하에 용액이 완성될 때까지 조금씩 첨가하였다. 그 후, Labrasol [INCI: PEG-8 카프리릭 / 카프릭 글리세라이드] (상 F)을 첨가하고, 10-15분 동안 교반되게 두어 에멀젼을 형성시켰다.
표 20
샘플을 30초 동안 Sonics Material로부터 비브라 셀 초음파 프로브를 사용하여 균질화시켰다.
실시예
16
Ac-L-Asp-L-Val-L-
Lys
-L-
Tyr
-OH (
SEQ
ID NO:
29)를
함유하는 미용
페이셜
세럼의 제조
전체 내용물을 위한 적합한 용기에서 상 A의 구성요소를 첨가하였다. 일단 이들이 물에 용해되면, A1을 완전히 분산될 때까지 로터로의 교반하에 조금씩 첨가하였다. 그 직후, A2를 완전히 분산될 때까지 로터로의 교반하에 조금씩 첨가하였다. 일단 A1 및 A2가 용해되면, B로부터의 구성요소를 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반하고, 그 후 C로부터의 구성요소 및 이어서, 상 D로부터의 향수를 첨가하였다. 마지막으로, pH를 소듐 하이드록시드 (INCI: 소듐 하이드록시드)를 사용하여 pH 6.0으로 조절하였다.
표 21
실시예
17
Ac-L-Asp-L-Val-L-
Lys
-L-
Tyr
-OH (
SEQ
ID NO:
29)를
함유하는 미용
바디
크림의 제조
전체 내용물을 위한 적합한 용기에서, 본 발명자들은 상 A의 무게를 재고 로터의 도움으로 교반하였다. 본 발명자들은 이전 단계에 A1을 첨가하고 완전히 분산될 때까지 로터의 도움으로 교반하였다. 본 발명자들은 A2를 이전 단계에 첨가하고, 로터의 도움으로 교반하였다. 본 발명자들은 이러한 단계를 75℃로 가열하여 에멀젼을 수행하였다. 본 발명자들은 상 B를 사전혼합하고 이를 75℃의 배쓰에서 용해시키고, 이를 터빈으로의 교반하에 이전 단계에 첨가하여 에멀젼을 수행하였다. 대략 50℃에서, 본 발명자들은 터빈으로 교반하면서 C를 하나씩 첨가하였다. 일단 실온에서 본 발명자들은 로터로의 교반하에 D를 첨가하였다. 마지막으로 E를 사용하여 pH를 6.0- 6.5로 조절하였다.
표 22
실시예
18
Ac-L-Asp-L-Val-L-
Lys
-L-
Tyr
-OH (
SEQ
ID NO:
29)를
함유하는 안면 미용 크림의 제조
전체 내용물을 위한 적합한 용기에서 본 발명자들은 상 A의 무게를 재고, 로터의 도움으로 교반하였다. 본 발명자들은 A1 및 A2를 이전 단계에 첨가하고, 로터의 도움으로 교반하였다. 본 발명자들은 이 단계를 75℃로 가열하여 에멀젼을 수행하였다. 본 발명자들은 또 다른 용기에서 상 B를 사전혼합하고 이를 75℃에서의 배쓰에서 용해시키고, 이를 터빈으로 교반하면서 이전 단계에 첨가하여 에멀젼을 수행하였다. 50℃에서, 본 발명자들은 터빈으로 교반하면서 C를 첨가하였다. 일단 실온에서 본 발명자들은 로터로 교반하면서 D를 첨가하고, 그 후 pH를 필요에 따라 F로 6.0-6.5로 조절하였다.
표 23
실시예
19
Ac-L-Asp-L-Val-L-
Lys
-L-
Tyr
-OH (
SEQ
ID NO:
29)를
함유하는 미용 조성물의 제조
적합한 용기에서, 상 A로부터의 구성요소를 펜틸렌 글리콜 및 벤질 알콜이 완전히 용해될 때까지 용해시키고, 그 후 A1 및 A2를 완전히 용해될 때까지 교반하에 첨가하였다. 일단 이들이 혼입되면, 혼합물을 70-75℃로 가열하였다. 별도로, B로부터의 구성요소를 함께 혼합하고, 70-75℃로 가열하고, 그 후 B를 터빈으로의 교반하에 조금씩 첨가하였다. 온도가 35-40℃에 도달할 때까지 교반하고, 그 후 C를 크림이 점성을 띠는 동안 교반하면서 첨가하였다. 일단 실온이 되면, D를 교반하에 첨가하였다. 마지막으로, pH를 E를 사용하여 6.0-6.5로 조절하고, 실시예 X에 기술된 Ac-L-Asp-L-Val-L- Lys -L- Tyr -OH의 수용액 (상 F)을 첨가하였다.
표 24
실시예
20
Ac-L-Asp-L-Val-L-
Lys
-L-
Tyr
-OH (
SEQ
ID NO:
29)를
함유하는 미용
페이셜
크림의 생체내 유효성
본 연구의 목적은 피부 처짐 (탱탱함 손실)을 위한 생성물과 플라세보의 생체내 유효성을 평가하고 비교하였다.
본 연구는 개시 시점과 55일의 마지막 날에서의 측정으로 55일 지속하였다. 패널은 50 내지 60세의 백신 여성 20명 지원자로 이루어지며, 실시예 13으로부터의 화합물 Ac-L-Asp-L-Val-L- Lys -L- Tyr -O을 함유하는 크림으로 얼굴의 반을 처리하고, 플라세보 크림 (실시예 13의 것과 동일하나 화합물 Ac-L-Asp-L-Val-L-Lys-L-Tyr-OH이 부재함)으로 얼굴의 나머지 반을 처리하였다. 생성물을 아침 및 저녁으로 1일 2회 적용하였다. 연구는 비교 이중 맹검 (얼굴 반에서 얻은 결과를 다른 반쪽의 얼굴에서 얻은 결과와 비교함)으로 수행하였으며, 여기에서 각 지원자는 이들 자신의 기준으로서 작용한다 (다양한 시점에서 얻은 결과는 T0에서 얻은 것과 비교함).
평가는 하기 기술된 2개의 상이한 기법에 의해 수행하였다:
1) 볼 영역에서 생체내 공초점 현미경: 본 기법의 목적은 생체내에서 표준 방식으로 2 수준의 진피 망상 표면의 생체 조직 구조를 정량화하는 것이다: 층의 상부 영역에서의 제 1 수준 및 제 1 수준과 비교하여 25μm 깊이 (평균)에서의 제 2 수준. 이러한 프로토콜 덕분에, 표재 망상 진피의 상이한 수준의 깊이에서 섬유 네트워크에서의 변화 및 단편화율을 측정할 수 있다 (FRAGABIS 변수).
2) 볼 영역에서 피부탄력 측정 (Ballistometry): 피부탄력 측정의 원리는 피부 표면에서 충격 질량을 사용하여 상호작용을 통한 이의 기계적 특성을 측정하는 것을 기반으로 한다. 간단히 말해서, 진동 움직임이 피부에 충격을 가하는 피부탄력 측정기 해머를 통해 피부에 가해진다. 3초간에 걸쳐 유도되고 기록된 리코셋 (리코셋)을 전기 시그널로 번역하고, 이를 정량화하고 증폭에 있어서 평가될 수 있다. 이들 측정은 피부의 탱탱함을 평가가능하게 한다. 측정된 값은 다음과 같다: 눌림 자국, 제 1 충격에 대한 양의 침투 깊이. 이러한 값은 샘플의 탱탱함을 측정하나, 탄력성에 관한 것은 아니다. 다른 한편으로, 리코셋의 프로파일과 충격 전 샘플의 초기 값 사이의 영역.
평가 결과는 표 25 및 26에 기재되어 있다:
표 25
표 26
SEQUENCE LISTING
<110> Lipotec, S.A
<120> Compounds useful for the treatment and/or care of the skin and
cosmetic or pharmaceutical compositions thereof
<130> 18805PCT
<150> EP13382138
<151> 2013-04-15
<160> 45
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<400> 1
Asp Val Lys Tyr
1
<210> 2
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<400> 2
Glu Val Lys Tyr
1
<210> 3
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<400> 3
Asn Val Lys Tyr
1
<210> 4
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<400> 4
Gln Val Lys Tyr
1
<210> 5
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<400> 5
Asp Ile Lys Tyr
1
<210> 6
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<400> 6
Asp Leu Lys Tyr
1
<210> 7
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<400> 7
Asp Met Lys Tyr
1
<210> 8
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Orn
<400> 8
Asp Val Xaa Tyr
1
<210> 9
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Dpr
<400> 9
Asp Val Xaa Tyr
1
<210> 10
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Dbu
<400> 10
Asp Val Xaa Tyr
1
<210> 11
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<400> 11
Asp Val Lys Trp
1
<210> 12
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<400> 12
Glu Val Lys Trp
1
<210> 13
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<400> 13
Asp Ile Lys Trp
1
<210> 14
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Orn
<400> 14
Asp Val Xaa Trp
1
<210> 15
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<400> 15
Asn Ile Lys Tyr
1
<210> 16
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<400> 16
Asn Leu Lys Tyr
1
<210> 17
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Dpr
<400> 17
Asn Val Xaa Tyr
1
<210> 18
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<400> 18
Gln Ile Lys Tyr
1
<210> 19
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 19
Gln Leu Lys Tyr
1
<210> 20
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 20
Gln Met Lys Tyr
1
<210> 21
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Dbu
<400> 21
Gln Val Xaa Tyr
1
<210> 22
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<400> 22
Gln Val Lys Trp
1
<210> 23
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<400> 23
Glu Ile Lys Trp
1
<210> 24
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Orn
<400> 24
Glu Leu Xaa Tyr
1
<210> 25
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Dpr
<400> 25
Asn Ile Xaa Tyr
1
<210> 26
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Dbu
<400> 26
Gln Val Xaa Trp
1
<210> 27
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Orn
<400> 27
Gln Ile Xaa Tyr
1
<210> 28
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Orn
<400> 28
Glu Leu Xaa Trp
1
<210> 29
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<400> 29
Asp Val Lys Tyr
1
<210> 30
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> AMIDATION
<400> 30
Asp Val Lys Tyr
1
<210> 31
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<400> 31
Glu Val Lys Tyr
1
<210> 32
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<400> 32
Gln Val Lys Tyr
1
<210> 33
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<400> 33
Asp Leu Lys Tyr
1
<210> 34
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<400> 34
Asp Met Lys Tyr
1
<210> 35
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Orn
<400> 35
Asp Val Xaa Tyr
1
<210> 36
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Dbu
<400> 36
Asp Val Xaa Tyr
1
<210> 37
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<400> 37
Glu Val Lys Trp
1
<210> 38
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<400> 38
Asn Ile Lys Tyr
1
<210> 39
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Dpr
<400> 39
Asn Val Xaa Tyr
1
<210> 40
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<400> 40
Gln Met Lys Tyr
1
<210> 41
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Orn
<400> 41
Gln Val Xaa Tyr
1
<210> 42
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> AMIDATION
<400> 42
Gln Val Lys Trp
1
<210> 43
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Dpr
<400> 43
Asn Ile Xaa Tyr
1
<210> 44
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Dbu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> AMIDATION
<400> 44
Gln Val Xaa Trp
1
<210> 45
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Orn
<400> 45
Asn Ile Xaa Trp
1
Claims (15)
- 하기 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염:
상기 식에서, AA1는 -Asp-, -Glu-, -Asn-, -Gln-, -Lys- 및 -Gly-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA2는 -Val-, -Leu-, -Ile-, -Met-, -Cit-, -His-, -Thr- 및 -Gln-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA3는 -Tyr-, -Trp- 및 4-Abz에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
n은 1, 2, 3 및 4에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 또는 -AA2-AA1-R1에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
R1은 H, 및 R6-CO-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R6은 H 및 비치환된 C1-C24 알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
R2는 -NR4R5 및 -OR4에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 H 및 비치환된 C1-C24 알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
R1 또는 R2는 α-아미노산이 아니며;
단, R3이 H인 경우, AA2는 -Val-, -Leu-, -Ile- 및 -Met-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA1는 -Asp-, -Glu-, -Asn- 및 -Gln-에 의해 형성된 군으로부터 선택된다. - 제 1항에 있어서, AA1이 -Asp-, -Glu-, -Asn- 및 -Gln-에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, AA2는 -Val-, -Leu-, -Ile- 및 -Met-에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, R3은 H이며, AA3은 -Tyr- 또는 -Trp-인 화합물.
- 제 1항에 있어서, AA1이 -Lys-, -Gly- 및 -Asn-에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, AA2는 -His-, -Thr-, -Gln- 및 -Cit-에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, AA3은 4-Abz인 화합물.
- 제 1항에 있어서, R1이 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, AA1은 -L-Asp-이며, AA2는 -L-Val-이고, AA3은 -L-Tyr-이며, R3은 H이고, n은 4이며, R2는 -NR4R5 및 -OR4에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 R4 및 R5는 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택되는 화합물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 또는 이의 미용적으로 허용되는 염을 적어도 하나의 미용적으로 허용되는 부형제 또는 애쥬번트와 함께 포함하는 미용 조성물.
- 제 5항에 있어서, 상기 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 또는 이의 미용적으로 허용되는 염이 리포솜, 혼합된 리포솜, 올레오솜, 니오솜, 에토솜, 밀리입자, 마이크로입자, 나노입자, 고체 지질 나노입자, 나노구조화된 지질 담체, 스폰지, 사이클로덱스트린, 소포, 마이셀, 계면활성제의 혼합된 마이셀, 계면활성제-인지질 혼합 마이셀, 밀리스피어, 마이크로스피어, 나노스피어, 리포스피어, 밀리캡슐, 마이크로캡슐, 나노캡슐, 마이크로에멀젼 및 나노에멀젼에 의해 형성된 군으로부터 선택된 미용적으로 허용되는 전달 시스템 또는 서방형 시스템에 혼입되거나 탤크, 벤토나이트, 실리카, 전분 또는 말토덱스트린에 의해 형성된 군으로부터 선택된 유기 고체 폴리머 또는 무기 고체 지지체 상에 흡착된 미용 조성물.
- 제 5항에 있어서, 상기 조성물이 크림, 다중 에멀젼, 무수 조성물, 수성 분산액, 오일, 밀크, 발삼, 포움, 로션, 젤, 크림 젤, 하이드로알콜 용액, 하이드로글리콜 용액, 하이드로젤, 리니멘트(liniment), 혈청(sera), 비누, 샴푸, 컨디셔너, 세럼(serum), 다당류 필름, 연고, 무스, 포마드, 파우더, 막대, 연필, 스프레이, 에어로졸, 캡슐, 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐, 경질 캡슐, 정제, 당 코팅된 정제, 정제, 환약, 파우더, 과립, 츄잉 검, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭서, 젤리 및 젤라틴에 의해 형성된 군으로부터 선택된 제형 중에 존재하는 미용 조성물.
- 제 5항에 있어서, 상기 조성물이 또한 피부 또는 표피 거대분자의 합성을 자극하거나 이들의 분해를 억제하거나 방지할 수 있는 제제, 콜라겐 합성-자극제, 엘라스틴 합성-자극제, 데코린 합성-자극제, 라미닌 합성-자극제, 디펜신 합성-자극제, 샤페론 합성-자극제, cAMP 합성-자극제, AQP-3 조절제, 아쿠아포린 합성-조절제, 아쿠아포린 패밀리로부터의 단백질, 히알루론산 합성-자극제, 글리코사미노글리칸 합성-자극제, 피브로넥틴 합성-자극제, 시르투인 합성-자극제, 시르투인을 활성화시키는 제제, 열 충격 단백질, 열 충격 단백질 합성-자극제, 지질 및 각질층 성분의 합성을 자극하는 제제, 세라마이드, 지방산, 콜라겐 분해를 억제하는 제제, 기질 금속단백분해효소를 억제하는 제제, 엘라스틴 분해를 억제하는 제제, 세린 단백분해효소를 억제하는 제제, 섬유아세포 증식을 자극하는 제제, 각질세포 증식을 자극하는 제제, 지방세포 증식을 자극하는 제제, 멜라닌세포 증식을 자극하는 제제, 각질세포 분화를 자극하는 제제, 지방세포 분화를 자극하거나 지연시키는 제제, DNA 보호제, DNA 복구제, 줄기 세포 보호제, 민감성 피부의 치료 또는 관리를 위한 제제, 퍼밍 (firming) 또는 리덴시화잉 (redensifying) 또는 리스트럭쳐링 (restructuring) 활성을 갖는 제제, 항-임신선 제제, 뉴런 외포작용을 억제하는 제제, 항콜린제, 근육 수축을 억제하는 제제, 항-노화제, 항-주름제, 발한 억제제, 항-염증제 또는 진통제, 항-가려움제, 진정제, 마취제, 아세틸콜린-수용체 응집의 억제제, 아세틸콜린에스테라제를 억제하는 제제, 피부 이완제, 멜라닌 합성 억제제 또는 자극제, 미백제 또는 탈색제, 프로피그멘팅제 (propigmenting agents), 자가-태닝제, NO-합성효소 억제제, 5α-환원효소 억제제, 리실- 또는 프롤릴 수산화효소 억제제, 항산화제, 자유 라디칼 스캐빈저 또는 대기 오염에 대한 제제, 반응성 카르보닐 종 스캐빈저, 항-당화제, 탈독소화제, 항히스타민제, 항바이러스제, 항기생충제, 유화제, 완화제, 유기 용매, 액체 추진제, 피부 컨디셔너, 습윤제, 수분 보유 물질, 알파 하이드록시 산, 베타 하이드록시 산, 모이스처라이저, 가수분해성 표피 효소, 비타민, 아미노산, 단백질, 안료, 착색제, 염료, 바이오폴리머, 젤화 폴리머, 증점제, 계면활성제, 연화제, 유화제, 결합제, 보존제, 눈 밑 처진살을 감소시키거나 치료할 수 있는 제제, 각질제거제 (exfoliating agent), 각질용해제, 박리제, 항미생물제, 항진균제, 정진균제, 항균제, 정균제, 항과각화증 제제, 여드름 예방제 (comedolytic agent), 항-건선제, 안정화제, 수렴제, 피지 생성 조절제, 지질분해제 또는 지질분해를 자극하는 제제, 지방생성제, PGC-1α를 조절하는 제제, PPARγ를 조절하는 제제, 지방세포의 트리글리세라이드 함량을 증가시키거나 감소시키는 제제, 항-셀룰라이트 제제, PAR-2 활성을 억제하는 제제, 치유를 자극하는 제제, 공동애쥬번트(coadjuvant) 치유 제제, 재상피화를 자극하는 제제, 공동애쥬번트 재상피화 제제, 사이토카인 성장인자, 모세관 순환 또는 미세순환에 대해 작용하는 제제, 혈관형성을 자극하는 제제, 혈관 투과성을 억제하는 제제, 정맥강화제(venotonic agent), 세포 대사에 대해 작용하는 제제, 피부-표피 연접을 개선시키는 제제, 모발 성장을 유도하는 제제, 모발 성장 억제 또는 지연 제제, 모발 손실을 지연시키는 제제, 보존제, 방향제, 미용 또는 흡수성 또는 탈취성 발한억제제, 킬레이트제, 식물 추출물, 정유(essential oil), 해양생물 추출물, 생물발효 공정으로부터 수득되는 제제, 무기염, 세포 추출물, 자외선 A 또는 자외선 B 또는 적외선 A에 대해 활성인 선스크린 및 유기 또는 무기 광보호제, 또는 이의 혼합물에 의해 형성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 미용적으로 허용되는 애쥬번트를 포함하는 미용 조성물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 의약에 사용하기 위한 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 9항에 있어서, 혈관형성 또는 종양형성의 감소에 의한 암의 치료 또는 예방, 또는 만성 폐쇄성 폐질환, 요실금, 브런치 막 (Brunch membrane)의 탄력층 분해, 골반장기탈출증, 노인성 황반 변성 또는 당뇨망막병증의 치료 또는 예방을 위한 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 피부의 탄력성 또는 탱탱함(firmness)을 증가시키거나, 콜라겐 또는 엘라스틴 합성을 자극시키는 데 사용하기 위한 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 주름, 잔주름, 표정 주름, 임신선, 깊은 주름, 울퉁불퉁함 또는 거침, 모공 크기의 증가, 수분의 손실, 탄력의 손실, 탱탱함의 손실, 매끄러움의 손실, 변형으로부터 회복하는 능력의 손실, 복원력의 손실, 피부의 처짐, 점, 발적, 검버섯, 주근깨, 비정상적인 분화, 과다각질화, 탄성섬유증, 각화증, 모발손실, 귤껍질 피부, 거미상 정맥류, 모세혈관확장증, 또는 피부의 광노화의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물로서, 주름, 잔주름, 표정 주름, 임신선, 깊은 주름, 울퉁불퉁함 또는 거침, 모공 크기의 증가, 수분의 손실, 탄력의 손실, 탱탱함의 손실, 매끄러움의 손실, 변형으로부터 회복하는 능력의 손실, 복원력의 손실, 피부의 처짐, 점, 발적, 검버섯, 주근깨, 비정상적인 분화, 과다각질화, 탄성섬유증, 각화증, 모발손실, 귤껍질 피부, 거미상 정맥류, 모세혈관확장증, 또는 피부의 광노화의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물로서, 혈관형성 또는 종양형성의 감소에 의한 암의 치료 또는 예방, 또는 만성 폐쇄성 폐질환, 요실금, 브런치 막의 탄력층 분해, 골반장기탈출증, 노인성 황반 변성 또는 당뇨망막병증의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, LOXL-1 및/또는 피불린-5 합성의 자극에 사용하기 위한 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 또는 이의 미용적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염.
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