KR102215174B1 - 용혈 검출 방법 및 시스템 - Google Patents

Abstract

용혈 검출 방법 및 시스템은 정현파 발생기 모듈에 의해 제공되는 다수의 다중 주파수 AC 입력들에서 혈액 시험 모듈 내의 혈액 샘플의 전도도를 측정하는 단계와, 컴퓨터 프로세싱 모듈을 사용하여 멀티채널 A/D 변환기 모듈로부터 수신된 다수의 다중 주파수 AC 입력들의 각각에 대한 이미턴스 값을 계산하는 단계와, 그리고 프로세싱 모듈 내에 제공된 용해된 혈액 레벨들 또는 적혈구용적 레벨들 중에서 어느 하나에 대한 이미턴스 값들을 보여주는 함수에 대한 각각의 이미턴스 값을 적용하고 혈액 샘플의 각각의 백분 용해된 값 또는 적혈구용적 값을 생성하도록 메모리 모듈 내에 제공된 추가의 프로세싱을 적용하는 단계를 포함한다.

Description

용혈 검출 방법 및 시스템 {HEMOLYSIS DETECTION METHOD AND SYSTEM}

본 발명은 일반적으로 용혈(hemolysis)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 혈액 샘플(blood sample) 내의 용해된 혈액(lysed blood)의 측정에 관한 것이다.

혈액가스 및 전체 혈액 샘플들의 전해질 매개변수(electrolyte parameters)들을 측정하는 분석기(analyzers)들은 이전부터 고안되고 있었다. 이들 분석기들은 이러한 분해물(analytes)들을 측정하는 데 있어서 여러 가지 요인들로부터의 간섭(interferences)들을 경험할 수 있다. 측정값에 영향을 줄 수 있는 하나의 요인은 일부 혈액 세포(혈구; blood cells)들이 용해되어 버린 때이다. 세포가 용해될 때, 이러한 세포의 내부의 내용물들이 혈장(plasma) 안으로 흘러든다. 용해(Lysing)는 임상 현장(clinical settings)들, 예를 들어 혈구들이 채혈(blood draw)에서 발생할 수 있는 것과 같은 과도한 기계적 트라우마(excessive mechanical trauma)에 적용될 때 발생한다. 또한, 혈구 취약성(fragility)은 개인들 사이에 서로 다를 수 있으며, 약한 혈구들을 가지는 사람들에 대하여 종종 높은 용해 세포 레벨들을 야기한다.

더 심각한 간섭 문제는 칼륨 혈청의 농도가 측정되는 때이다. 측정 샘플이 아주 적은 퍼센트의 세포들을 가지는 경우에, 칼륨 혈청은 1988 규정들의 임상 실험실 개선 수정 조항들(the Clinical Laboratory Improvement Amendments of 1988 regulations; the "CLIA '88")의 허용 오차 레벨들 이상으로 잘못하여 증가할 수 있다. 이는 참조문헌으로 여기에 포함되어 있는 "일상적 생화학 매개변수들에 대해 용혈 간섭의 효과들(Effects of hemolysis interferences on routine biochemistry parameters)"이라는 제목으로 Biochemica Medica, (201 1 ), 21 (1 ), 페이지 79-85에 M. Koseoglu 등이 쓴 논문에 기술되어 있다. 용혈 간섭은 또한 혈액 분해물 암모니아(blood analytes ammonia), 알칼리 포스파타아제(alkaline phosphatase), 크레아티닌(creatinine), 트리클리세라이드(triglycerides), 락트산 탈수소효소(lactate dehydrogenase), 인(phosphorus), 적혈구용적(hematocrit) 및 다른 것들에 더하여 요산(uric acid)에 영향을 줄 수 있다.

혈청에서 헤모글로빈의 존재를 검출하는 광학적 방법들이 용해된 세포들을 검출하는데 사용될 수 있다. 이는 혈구들이 용해되지 않는 한 혈청 내에는 보통 중요한 헤모글로빈이 없기 때문에 그렇다. 혈청 내의 헤모글로빈의 광학적 흡광도(optical absorbance)와 전체 혈구 내부의 헤모글로빈의 광학적 흡광도는 동일하다. 따라서, 원심분리기(centrifuge), (l-Stat Corporation에 양도된 1995년 5월 16일자 등록된 Graham Davis의 미국특허 제5,416,026호에 기술된 바와 같은) 필터, 또는 (Bayer Corporation에 양도된 2003년 9월 23일자 등록된 Malin 등의 미국특허 제6,623,972호에 기술된 바와 같은) 혈구 분석기(hematology analyzer)에 의해서와 같이 혈청이 혈구들로부터 분리되지 않는 한, 혈청 내의 헤모글로빈의 존재를 검출하는 앞서 설명한 기술은 간단하지가 않다.

미국특허 제8,478,546호(Katsumoto 등의)는 세포의 세포막 용량(membrane capacitance) 및 세포질의 전도율 값(cytoplasmic conductivity values)들을 얻기 위해서 유전체 분광학(dielectric spectroscopy)에 근거하여, 그리고 예를 들어 전도율(electric conductivity), 유전율(electric permittivity), 유전상수 변화(dielectric constant change), 및 유전완화 수식(drielectric relaxation expressions)들과 같은 전기적 특성들을 모형화한 것에 근거하여, 세포의 물리적 성질의 값들을 측정하는 방법을 개시한다. 구체적으로 말하면, Katsumoto 등은 유전체 분광학의 표준 방법들이 구형 또는 타원형 외의 다른 형상들을 가지는 임의의 세포들에 적용할 수 없기 때문에, 이방성(nonisotropic) 형상들을 가지는 세포들에 대해서 유전체 분광학을 이용하는 방법을 개시한다. 사실상, 예를 들어 세포의 세포질 전도율(K), 및 세포막 용량(Cm)과 같은 전기적 특성들을 보여주는 물리적 성질의 값들이 이러한 방법에서 용해된 세포들에 대해서 결정되지 않는다.

어떤 분석기들에서, 혈액 샘플들의 전기적 이미턴스(immittance; 즉, 임피던스 또는 어드미턴스) 측정들이 적혈구용적을 결정하는데 사용된다. 적혈구용적은 손상되지 않은 적혈구(intact red blood cells)로 이루어진 혈액에 체적으로 비례한다. 이들 분석기들에서, 혈액의 작은 샘플(예들 들면, 수 마이크로리터의)이 전극들 사이에 놓이고, 구동 전류 또는 전압이 하나 또는 두 개의 주파수들에서 인가된다. 응답 전류 또는 전압이 측정되고, 구동 전류 또는 전압 대 응답 전류 또는 전압의 비율로부터 이미턴스가 결정될 수 있다. 손상되지 않은 세포막(intact cell membrane)은 절연체(insulator)이기 때문에, 저주파들에서의 전도도(conductance)는 오직 플라스마(plasma)의 전도도이다. 이러한 전도도는 백분 적혈구용적 값에 대해 반비례 관계이다. 이러한 측정들로부터 적혈구용적 값이 계산될 수 있다. 적혈구용적의 더 정확한 측정은 (1987년 공고된 Young 등의) 미국특허 제4,686,479호에 개시된 바와 같이 전해질 센서로부터의 신호들을 포함함으로써 플라스마 내의 전해질들의 농도에 대해 보상함으로써 얻어질 수 있다. 적혈구용적(Hct) 레벨들에 대해서 사용한 이러한 측정 방법의 일 실시 예는 Waltham, MA(미국)에 소재하는 Nova Biomedical Corporation에서 상표명 pHOx® Ultra로 시판되는 분석기에서 사용되는 Hct 센서이다. 이러한 Hct 센서는 현재 Na+ 센서에 의해 제공되는 전해질 농도 보상 값과 함께 센서의 유체 경로에서 두 개의 원통형 전극들 사이의 1kHz에서의 단일 전도율 측정을 사용한다.

여기서 설명될 본 발명은, 플라스마를 분리할 필요 없이 샘플 내의 용해된 혈액의 레벨에 대한 값을 구하고, 혈구 용해(blood cell lysis)들에 의해 영향을 받는 분해물을 정정하는데 사용하고, 그리고 전해질 농도를 보상하기 위해서 전해질 농도를 측정하는 별도의 센서의 필요가 없이 적혈구용적을 구하도록 다수의 주파수에서 이미턴스를 측정하는 이미턴스 센서를 이용한다. 혈액으로부터 플라스마를 분리시키는 절차를 효율적으로 수행하는 이용 가능한 어떠한 방법도 없는 장소와, 혈구 용해에 영향을 받는 분해물이 환자 오진(patient misdiagnosis)을 야기할 수 있는 장소와, 그리고 별도의 전해질 농도 센서가 적혈구용적 값들을 보상하는 어떠한 이용 가능한 방법이 없는 장소에 있는 현장 진단 혈액 분석기(point-of-care)에 대한 매우 가치 있는 특징들이 있다.

이러한 본 발명의 용혈 센서는, 다수의 주파수에서 이미턴스의 측정, 및 이들 이미턴스를 수학적 처리에 적용하는 것이 이용되는 혈액 샘플의 용혈의 레벨의 산출을 허용한다는 점을 제외하고는, 바로 앞에서 설명된 적혈구용적센서와 유사한 타입의 것이다.

본 발명의 추가의 특징은 용혈의 레벨에 상응하는 보정 계수(correction factor)를 적용함으로써 용혈에 의해 영향을 받는 그리고 이에 따라 특정 분석에 영향을 주는 다른 혈액 분해물 값들에서의 오차를 교정하는데 사용될 수 있다는 점이다.

본 발명의 추가의 특징은 제2 수학적 프로세스를 적용함으로써 용혈에 대해서 다중 주파수들에서 측정된 이미턴스들이 적혈구용적을 계산하는데 사용될 수 있는 점이다. 하나의 주파수만을 사용하는 적혈구용적의 이미턴스 측정을 위한 방법은 별도의 센서(들)을 사용하여 혈액 전해질 농도에 대하여 교정되어야 할 필요가 있다. 여러 서로 다른 주파수들의 이미턴스들을 결합함으로써, 샘플의 추가의 독립적 측정들이 이루어지고 별도의 센서(들)을 사용할 필요가 없다.

본 발명의 목적은 혈액 샘플의 용혈을 측정하는 시스템 및 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 분해물로서 백분 용해된 혈액(percent lysed blood)을 측정하는데 사용되는 임피던스 변화들을 감지하도록 다중 주파수 AC 임피던스 측정값들을 위한 전도율 센서를 사용한다. 그리고 나서, 이들 임피던스 측정값들이 수치적인 용해된 혈액 량 및/또는 백분 용해된 혈액 값을 산출하도록 처리된다.

이렇게 결정된 용혈은 다음으로 용혈에 의해 영향을 받는 전해질들의 값들을 정정하는 처리에 사용될 수 있다. 용혈에 의해 영향받는 것으로 알려진 것은 예를 들어 칼륨(potassium), 암모니아(ammonia), 알칼리 포스파타아제(alkaline phosphatase), 크레아티닌(creatinine), 트리클리세라이드(triglycerides), 락트산 탈수소효소(lactate dehydrogenase), 인(phosphorus), 적혈구용적(hematocrit) 및 다른 것들에 더하여 요산(uric acid)과 같은 분해물들 이다. 용혈의 레벨 및 영향을 받는 분해물 모두에 상응하는 보정 계수들 또는 함수들은 먼저 분석기 처리 유닛에 저장될 수 있으며, 영향을 받은 분해물 값을 원래의 영향을 받지 않은 값으로 변화시키는데 사용될 수 있다. 더욱이, 분석기는 사용자에게 경고하는 용혈을 보여주고 사용자에게 수치적인 용혈 값을 보고할 것이다.

용해된 혈액 값을 측정하는데 사용되는 임피던스 측정값들은 부가적으로 적혈구용적 레벨을 결정하는 계산에 사용될 수 있다. 다수의 임피던스 측정값들의 사용은 전해질 농도가 적혈구용적 값 상에서 가지는 간섭 효과들에 대해서 보상한다. 전해질 보상을 수행하는데 필요한 추가적인 별도의 센서 입력들(예를 들어 특정 예로서 나트륨과 같은)이 그렇게 함으로써 제거된다. 분석기에서 별도의 적혈구용적 센서에 대한 필요성도 그렇게 함으로써 제거된다.

이제 본 발명의 방법의 개괄적인 설명을 한다. 다수의 측정된 이미턴스 값들과 용해된 혈액의 양의 값 사이의 수학적 관계(각각의 이미턴스의 크기 및 위상 중에서 어느 하나 또는 이들 모두를 포함할 수 있는)는 공지된 양의 용해된 혈액의 데이터의 보정 세트(calibration sets)들을 사용하여 분석적으로 또는 경험적으로 결정된다. 종래의 부분 최소 자승법(partial least squares), 선형 회귀(linear regression), 선형 대수학(linear algebra), 신경망(neural networks), 다변수 적응 회귀 스플라인(MARS: multivariate adaptive regression splines), 또는 다른 기계 학습 수학(machine learning mathematics)이 이미턴스 값들과 용해된 혈액의 양 사이의 경험적 관계(또는 사상 함수; mapping function)를 결정하기 위한 데이터의 보정 세트들로부터 구해지는 결과들과 함께 사용된다. 수립된 관계는 다음으로 알려지지 않은 샘플들의 양을 측정하도록 알려지지 않은 샘플들의 향후의 이미턴스 측정값들에 사용된다.

결정된 용해된 혈액의 측정된 양은, 잠재적인 간섭의 사용자를 경고하고, 예를 들어 암모니아(ammonia), 알칼리 포스파타아제(alkaline phosphatase), 크레아티닌(creatinine), 트리클리세라이드(triglycerides), 락트산 탈수소효소(lactate dehydrogenase), 인(phosphorus), 적혈구용적(hematocrit) 및 다른 것들에 더하여 요산(uric acid)과 같은 혈액 분해물들의 값들에 존재하는 용혈 간섭을 정정하는데 사용될 출력들을 생성하는 추가의 수학적 함수들에 대해 입력으로서 본 발명에서 추가로 사용된다. 용혈 양은 또한 용혈 분해물 값으로서 사용자에게 보고될 수 있다.

용해된 혈액량을 구하기 위해서 측정되는 임피던스 값들은 본 발명에서 적혈구용적 측정을 생성하는 추가의 수학적 함수들에 대해 입력들로서 추가로 사용된다. 다수의 측정된 이미턴스 값들(각각의 이미턴스의 크기 및 위상 중에서 어느 하나 또는 이들 모두를 포함할 수 있는)과 혈액 샘플의 적혈구용적의 값 사이의 수학적 관계는 공지된 값의 혈액 적혈구용적의 데이터의 보정 세트(calibration sets)들을 사용하여 분석적으로 또는 경험적으로 결정된다. 종래의 부분 최소 자승법(partial least squares), 선형 회귀(linear regression), 선형 대수학(linear algebra), 신경망(neural networks), 다변수 적응 회귀 스플라인(MARS: multivariate adaptive regression splines), 또는 다른 기계 학습 수학(machine learning mathematics)이 이미턴스 값들과 혈액 적혈구용적의 값 사이의 경험적 관계(또는 사상 함수; mapping function)를 결정하기 위한 데이터의 보정 세트로부터 구해지는 결과들과 함께 사용된다. 수립된 관계는 다음으로 알려지지 않은 샘플들의 적혈구 용적을 측정하도록 알려지지 않은 샘플들의 향후의 이미턴스 측정값들에 사용된다.

앞서 설명한 바와 같이, 본 발명은 용해되고 부수어져 개방된 혈액 샘플 내의 세포들의 백분율을 계산하도록 전기적 이미턴스를 사용한다. 부수어진 세포막은 더 이상 저 주파수들에서 전기 전도로부터 세포의 내용물들을 차단하는 절연체가 아니며, 부수어진 세포막을 통과하는 전류에 의해 충전되고 방전될 수 있는 일종의 유동적인 축전기(floating capacitor)가 된다. 다중 주파수(적어도 세 개의)들에서 전기적 이미턴스를 측정함으로써, 본 발명은 혈액 샘플의 이미턴스를 측정하며, 측정된 값들은 부수어진 막들을 가지는 혈액 세포(혈구)들의 백분율을 수량화하는데 사용된다.

다중 주파수들에서 전기적 이미턴스 측정들이 혈액 샘플의 용혈의 정도(degree of hemolysis)를 결정하는데 사용되는 본 발명의 방법은 어떠한 종래 기술 방법도 이루지 못했었다. 또한, 이미턴스 분광학(immittance spectroscopy)을 이용한 혈액 샘플의 용혈의 결정의 사용이 혈액 내의 여러 종(species)들의 레벨을 결정할 때 혈액 분석기에 의해 수행된 측정들로 잠재적인 간섭 문제들을 혈액 분석기 사용자에게 알리는데 사용된 적이 없었다. 예를 들면, 적혈구 내의 칼륨 농도가 플라스마 내의 칼륨의 농도에 비해 상당히 높기 때문에, 혈액 내의 칼륨 레벨들을 측정하는 것은 용해된 적혈구들에 의해서 심각하게 영향을 받을 것이다. 이는 또한 예를 들어 암모니아(ammonia), 알칼리 포스파타아제(alkaline phosphatase), 크레아티닌(creatinine), 트리클리세라이드(triglycerides), 락트산 탈수소효소(lactate dehydrogenase), 인(phosphorus), 적혈구용적(hematocrit) 및 다른 것들에 더하여 요산(uric acid)과 같이 혈액 내의 다양한 분해물에 대해서도 사용될 수 있다.

더욱이, 혈액 샘플 내의 분해물들의 잠재적인 부정확한 판독 값들을 혈액 분석기의 사용자에게 경고할 수 있는 용혈 측정의 소정의/설정된 허용치(predefined/preset limit)를 선택적으로 포함할 수 있다. 그뿐만 아니라, 용해된 혈구들의 양의 측정된 값(즉, 용혈 측정)은 영향을 받은 분해물 값들을 정정하고, 용해된 혈구들에 의해서 야기되는 간섭으로 인한 오차들을 감소시키도록 사용될 수도 있다. 배열에 대한 분석기(analyzer on configuration)는 분해물 판독 값들을 정정하도록 용혈 측정에 근거한 측정 알고리즘 내에서 소정의 보상 계수를 포함할 수 있다.

본 발명은 본 발명의 일 실시 예에 혈액 샘플 내의 용혈을 검출하는 방법을 제공함으로써 이들 및 다른 목적들을 성취한다. 본 발명의 방법은 다수의 다중 주파수 AC 입력들에서 혈액 샘플의 전도도를 측정하는 단계와, 다수의 다중 주파수 AC 입력들의 각각에 대한 이미턴스 값을 계산하는 단계와, 그리고 혈액 샘플 내의 백분-용해된 값을 생성하도록 계산된 각각의 이미턴스 값을 용해된 혈액 레벨들에 대한 이미턴스 값들을 보여주는 함수에 적용하는 단계를 포함한다.

본 발명의 방법의 다른 실시 예에서, 본 발명의 방법은 용해된 혈구들의 공지된 그러나 변화하는 용해율 및 전체 헤모글로빈의 공지된 양들을 함유하는 다수의 혈액 샘플들로부터 이미턴스 데이터를 사용하여 용해된 혈액 레벨에 대한 이미턴스를 보여주는 함수를 산출하는 단계를 포함한다.

본 발명의 추가의 실시 예에서, 본 발명의 방법은, 용해된 혈구들의 공지된 그러나 변화하는 용해율(lysed percentages)들을 함유하는 다수의 혈액 샘플들을 사용하여 다수의 소정의 AC 주파수들에서 소정의 전도도 센서에 대한 다수의 이미턴스 값들을 측정함으로써, 그리고 백분율-용해된 혈구들을 포함하는 공지된 샘플 특성 값들의 제1 Y 매트릭스와 다수의 소정의 AC 주파수들에서 측정된 이미턴스 값들의 제2 X 매트릭스 사이의 관계를 수립하도록 선형 또는 비선형 함수를 사용하여 교정 데이터 세트를 창출함으로써, 이미턴스 대 용해된 혈액 레벨 사상 함수(immittance-to-lysed blood level mapping function)를 계산하는 단계를 포함하며, 여기서 교정 데이터 세트 및 매트릭스 관계는 사상 함수를 결정하는데 사용된다.

본 발명의 또 다른 실시 예에서, 본 발명의 방법은 각각의 이미턴스 값을 부분 최소 자승법(partial least squares), 선형 회귀(linear regression), 선형 대수학(linear algebra), 신경망(neural networks), 다변수 적응 회귀 스플라인(MARS: multivariate adaptive regression splines) 및 다른 기계 학습 수학(machine learning mathematics)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 선형 또는 비선형 사상 함수에 적용하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시 예에서, 서로 이격된 그리고 샘플 측정 챔버 내에 배열된 한 쌍의 전극들을 가지는 혈액 샘플 테스트 모듈과, 혈액 샘플 테스트 모듈에 전기적으로 연결된 멀티채널 A/D 컨버터 모듈과, 컨버터 모듈 및 테스트 모듈의 전극들의 쌍 중의 하나에 전기적으로 연결된 제1 연결점을 가지는 전류 감지 부품과, 컨버터 모듈의 제2 연결점과 전극들의 쌍의 다른 하나의 사이에 전기적으로 연결된 정현파(sine-wave) 발전기 모듈로서, 다수의 AC 주파수들을 제공하기에 적합한 정현파 발전기 모듈과, 그리고 프로세서 모듈, 메모리 모듈, 및 프로세서 모듈에 의해서 처리되는 메모리 모듈 내의 용해된 혈액 레벨들에 대한 이미턴스 값들을 보여주고 컨버터 모듈로부터 수신되는 디지털 신호를 측정값으로 변환하는 함수를 포함하는 컴퓨터 처리 모듈로서, 이러한 측정값이 테스트 모듈 내에 배열되고 측정된 샘플의 용혈의 레벨에 비례하는 컴퓨터 처리 모듈을 포함하는 검출 시스템이 개시된다.

본 발명의 추가의 실시 예에서, 용해된 혈액 레벨들에 대한 이미턴스 값들을 보여주는 함수는 전극들의 쌍 및 샘플 측정 챔버의 소정의 구성에 대해 공지된 용해율(lysed percentage)을 가지는 샘플들의 다수의 이미턴스 값들로부터 결정된다.

본 발명의 또 다른 실시 예에서, 용해된 혈액 레벨에 대한 이미턴스 값들을 보여주는 함수는 선형 함수에 근거한다.

본 발명의 또 다른 실시 예에서, 용해된 혈액 레벨에 대한 이미턴스 값들을 보여주는 함수는 비선형 함수에 근거한다.

본 발명의 추가의 실시 예에서, 혈액은 샘플 챔버를 통해서 연속적으로 유동하는 동시에, 용해된 혈액 측정은 직렬 배열(in-line configuration)에서 주문식으로(on-demand) 이루어진다.

본 발명의 또 다른 실시 예에서, 혈액 샘플 테스트 모듈은 원통형 전극들 사이의 소정의 거리를 가지는 유동 경로 내에 두 개의 원통형 전기 전도성 전극들을 포함한다. 전기 전도성 전극들은 금, 백금, 팔라듐, 텅스텐, 스테인리스강, 전기 전도성 합금들, 및 탄소 등을 포함하는 임의의 전기 전도성 재료로 제조될 수 있으나, 이들 재료로만 한정되는 것은 아니다. 구동 전압이 측정 세로에 인가되고, 다채널 A/D 시스템이 측정 세포 내의 혈액 샘플의 전압 및 전류를 측정한다. 그 다음에 이러한 정보로부터 샘플의 임피던스 또는 어드미턴스가 계산된다. 측정은 혈구들 및 부수어진 세포막들의 분산 효과(dispersive effect)를 스캔하도록 여러 주파수에서 이루어진다.

도 1은 전극들 사이의 소정의 공간을 가지는 두 개의 원통형 전극들을 포함하는 유동 경로를 보여주는 본 발명의 일 실시 예의 단순화된 예시적 평면도이다.
도 2는 도 1의 두 개의 원통형 전극들을 포함하는 본 발명의 일 실시 예의 개략도이다.
도 3은 용혈 측정 대 공지된 용해된 백분율의 비교를 보여주는 그래프이다.
도 4는 혈청 칼륨 이온(K⁺) 측정 대 자유 혈청 헤모글로빈(Hb)의 비교를 보여주는 그래프이다.
도 5는 적혈구용적 측정 대 공지된 적혈구용적을 보여주는 그래프이다.

본 발명은 도 1 내지 5에 도시되어 있다. 도 1은 측정 세포(10)의 일 실시 예를 도시한 것이다. 측정 세포(10)는 유동 경로를 형성하는데, 이러한 경로 안으로 측정을 위하여 혈액 샘플이 제공된다. 측정 세포(10)는 두 개의 관형 전극(12, 14)들 및 이들 관형 전극(12, 14)들 사이로 소정의 거리(D)를 가지는 관형 도관(16)을 갖추고 있다. 각각의 관형 전극(12, 14)의 내경 및 길이는 측정하고자 하는 혈액 샘플의 치수 한계(size limit)에 근거하여 결정된다. 예를 들면, 내경이 작아짐에 따라서 더 작아지는 샘플의 전체 체적은 두 개의 관형 전극(12, 14)들 및 이들 관형 전극(12, 14)들 사이의 관형 도관(16)에 의해서 한정된 체적을 차지할 것이 요구된다. 이미턴스의 측정은 이러한 바람직한 실시 예에서는 관형인 적어도 두 개의 전극들을 사용하지만, 예를 들면 링(rings)들, 와이어(wires)들, 기둥(posts)들, 석판술로 정의된 손가락(lithographically defined finger)들, 서로 맞물리는 전극(interdigitated electrodes)들, 등과 같이 많은 다른 형상들도 본 발명의 범위에서 벗어나지 않는 한 가능하다.

이제 도 2를 참조하면, 본 발명의 용혈 검출 시스템(100)의 일 실시 예의 개략도가 도시되어 있다. 용혈 검출 시스템(100)은 한 쌍의 전기 전도성 전극(12, 14)들 및 이들 전극(12, 14)들 사이의 소정의 관형 공간(16)을 포함한 혈액 샘플 모듈(10)과, 멀티채널 A/D 변환기(20)와, 정현파 발생기(30)와, 전류 감지 저항기(40)와, 그리고 컴퓨터 프로세싱 모듈(60)을 포함한다. 컴퓨터 프로세싱 모듈(60)은 프로세서 모듈(64)과, 메모리 모듈(68)과, 그리고 메모리 모듈(68) 또는 프로세서 모듈(64) 내에 제공되어 이미턴스 대 용해 혈액 및 적혈구용적을 보여주는(동시에 전해질 레벨을 보정하는) 함수를 포함한다.

본 실시 예에서 이미턴스의 측정은 분리된 별개의 주파수들에서 신호들을 생성하는 입력을 위한 정현파 발생기를 사용하지만, 예를 들어 서로 다른 주파수들의 다수의 신호들 또는 광대역 신호들로 이루어진 입력을 적용하는 단계와, 응답 및 입력 신호들을 디지털화하는 단계와, 그리고 주파수 종속 이미턴스 스펙트럼을 구하기 위해서 신호들의 푸리에 변환 또는 다른 프로세싱을 사용하는 단계와 같이 주파수 종속 이미턴스를 측정하는 다른 수단이 이용될 수도 있다.

혈액 샘플 세포(10)는 혈액 샘플이 측정되도록 유지한다. 여기서 설명된 실시 예에서, 혈액 샘플 세포(10)는 원통형 전극(12, 14)들로서 바람직하게 약 0.71 mm의 내경과, 약 1.02 mm의 외경과, 그리고 약 2.21 mm의 길이를 가지는 두 개의 14K 금 관(gold tubes)들을 포함한다. 관형 공간(16)은 약 2.54 mm의 전극(12, 14)들 사이의 길이를 가지며, 그 직경은 전극(12, 14)들의 직경과 거의 동일하다. 전극(12, 14)들은 앞에서 설명한 관형 공간(16)을 가지는 아크릴 블록(acrylic block)의 내부에 장착된다. 유체들은 관형 전극(12, 14)들을 통해서 세포(10) 안으로 유입되고 그로부터 배출된다. 샘플들 사이의 간섭을 감소시키도록 염분 플러쉬 용액(Saline flush solution)이 샘플들 사이의 세포(10)를 세척하는데 사용되었다.

멀티채널 A/D 변환기(20)는 Tektronics 모델 TPS2024 오실로스코프이며, 정현파 발생기(30)는 Tektronics model AFG3102 세트 대 1 V P-P 출력이다. 전류 감지 저항기(40)는 12.41 K ohms 의 저항값을 가진다. 오실로스코프는 측정된 파형들(전압 정형파들)을 디지털화하였으며, 다음의 신호들: 1) 샘플 세포(Vsense)를 가로지르는 전압, 및 2) 전류 감지 저항기(lsense)를 가로지르는 전압(샘플 세포를 통한 전류에 비례하는)의 RMS 진폭 정보를 계산하는데 컴퓨터가 사용되었다. 오실로스코프도 시간 영역 전압에 전류 신호를 곱한 DC 평균 값(MVsenselsense)을 계산하였다. 데이터는 100kHz, 500kHz, 1MHz, 및 2MHz의 주파수들에서 수집되었다.

계산들(Calculations) :

수집된 데이터는 다수의 AC 주파수들에서 측정된 혈액 샘플들에 대한 어드미턴스 값들을 결정하는데 사용되었다. 어드미턴스(Y)는 다음의 방정식들을 사용하여 각각의 주파수(f)에서의 오실로스코프 측정값들로부터 계산되었다:

여기서, Y(f)는 주어진 주파수에서 계산된 복합 어드미턴스 값

Mag(f)는 샘플의 임피던스의 크기

Pha(f)는 샘플의 임피던스의 위상(phase)

Ri는 감지 저항기 값

Vsense(f)는 주어진 주파수에서 세포를 가로지르는 전압

lsense(f)는 주어진 주파수에서 감지 저항기(Ri)를 가로지르는 전압

MVsenselsense(f)는 주어진 주파수에서 전류 신호를 곱한 DC 평균값

i는 -1 제곱 근의 양근

예측 모델(Prediction Model) :

계산에서 다음 단계는 예측 모델이다. 초기 보정 데이터 세트를 사용하면, 기계 학습 알고리즘의 보정 시퀀스(calibration sequence)가 공지의 샘플 특성치의 매트릭스(H 매트릭스)와 다수의 주파수에서 측정된 어드미턴스 값들 및 잠재적으로 다른 측정된 값들의 매트릭스(X 매트릭스) 사이의 관계를 수립한다. 각각의 주파수에서의 어드미턴스의 실수 및 허수 부분들은 독립된 값들로서 고려될 수 있으며 함께 사용될 뿐만 아니라 따로따로 사용될 수도 있다. 일단 관계가 수립되면, 이러한 관계는 샘플들 상에서 X의 새로운 측정치들로부터 알지 못하는 H 값들을 예측하도록 분석기들에 의해서 사용된다. 보상 세트 H 매트릭스는 n 혈액 샘플들의 보상 샘플 세트의 공지의 값들로부터 다음과 같이 확립되며:

여기서 %Lysed 는 용해된 세포의 백분율이고, 그리고

%Hct 는 적혈구용적의 백분 용적이다.

%Hct 는 본 발명의 유용성에 역으로 영향을 주지 않으면서 버려지지만, %Lysed 값을 추출할 뿐만 아니라 보상 세트도 마찬가지로 측정된 데이터로부터 %Hct 를 추출하도록 조직될 것이다. 이미턴스 측정치들이 동시에 %Hct 를 결정하도록 선택적으로 사용될 수 있으며, 추가의 유용한 출력을 제공한다.

X 미트릭스는 다음과 같이 조직된다:

여기서, f_l, f₂, f₃, f₄는 각각 100kHz, 500kHz, 1MHz, 및 2MHz이다.

Imag 는 복합 이미턴스의 허수 부분을 취하는 것을 나타낸다.

Re 는 복합 이미턴스의 실수 부분을 취하는 것을 나타낸다.

매트릭스 X는 다양한 주파수들에서 어드미턴스의 실수 및 허수 부분들로부터 기부(contributions)들을 포함한다. 선택적으로, 간섭들을 감소시키고 측정의 정확도를 증가시키도록 어드미턴스 외에 다른 측정된 값들이 포함될 수 있다. 전체 헤모글로빈(tHb) 레벨은 측정에 대한 잠재적 간섭이기 때문에, g/dL 단위로 매트릭스 내에 포함된다. 분석기에서, 이러한 값은 예를 들어 산소 농도계(oximeter)와 같은 별도의 센서(들)에 의해 결정되며, 측정시 이용 가능하게 만들어질 수 있다. 본 발명의 범위는 이들 간섭 효과들을 감소시키도록 계산에 다른 측정치들을 선택적으로 부가하는 간계를 포함한다. tHb 의 값을 공급함으로써 수학은 용해된 혈액 레벨을 백분율 항목으로 산출할 수 있다.

일단 이들 매트릭스들이 형성되면, 이들 매트릭스가 보상 세트로서 사용되며, 선택된 기계 학습 알고리즘에 대해서 특별한 절차들에 따라 사상 함수가 산출된다.

앞서 설명한 바와 같이, 종래 기술의 부분 최소 자승법(partial least squares), 선형 회귀(linear regression), 선형 대수학(linear algebra), 신경망(neural networks), 다변수 적응 회귀 스플라인(MARS: multivariate adaptive regression splines) 및 잠재 구조에 대한 커널 기반 직교 사영(kernel-based orthogonal projection to latent structures)이 이미턴스 값들과 용해된 혈액량 사이의 경험적 관계(또는 사상 함수)를 결정하도록 데이터의 보상 세트로부터 구해지는 결과들과 함께 사용된다. 통상적으로, 수학 패키지가 결과들을 발생시키며, 여기서 이러한 패키지는 일반적으로 본 발명의 기술 분야의 숙련자에게 공지된 기계 학습 수학 중에서 하나를 선택하는 선택권을 가진다. 다양한 수학 패키지들이 존재하는데, 두서너 가지 예만 들면 Natick, MA 소재의 MatWorks 에 의한 Matlab 으로서 인터넷 www.r-project.org 에서 이용 가능한 R Project for Statistical Computing 에 의한 "R"과, 인터넷 orange.biolab.si 에서 이용 가능한 Orange Bioinformatics로부터의 오렌지 데이터 마이닝 소프트웨어(Orange data mining software)와 조합하여, 인터넷 www.python.org 에서 이용 가능한 Python Software Foundation으로부터의 Python 을 포함하며, 그러나 이들에만 제한되지는 않는다.

잠재 구조에 대한 커널 기반 직교 사영(KOPLS; kernel-based orthogonal projection to latent structures)이 사상 함수를 발생하는 기계 학습 알고리즘의 하나의 유형으로서 사용될 수 있다는 점이 증명될 것이다. KOPLS의 설명 및 기술은 다음의 참조문헌들에 의해서 최선의 실시 예가 되는데: Johan Trygg 및 Svante Wold의 "잠재 구조에 대한 직교 사영(Orthogonal projections to latent structures; O-PLS)", J. Chemometrics 2002; 16: 1 19-128; Mattias Rantalainen 등의 "잠재 구조에 대한 커널 기반 직교 사영(Kernel-based orthogonal projections to latent structures; K-OPLS)", J. Chemometrics 2007; 21 : 376-385; 그리고 Max Bylesjo 등의 "K-OPLS 패키지: 특성 공간에서의 예측 및 간섭을 위한 잠재 구조에 대한 커널 기반 직교 사영(K-OPLS package: Kernel-based orthogonal projections to latent structures for prediction and interpretation in feature space", BMC Bioinformatics 2008, 9:106, 이들 참조문헌들은 여기에 참조문헌으로서 포함된다. 커널 기반 수학은 더 높은 차원 공간에 대해 원래 데이터를 보여주도록 커널 함수를 사용하여 시스템들에서의 비선형 반응을 취급하는데 유용하다. 앞서 설명한 어떠한 기계 학습 수학도 본 발명의 기술 분야의 숙련자가 본 발명을 실행할 수 있게 한다 하여도, KOPLS는 수량화된 변화들 및 결정되는 분해물 값들 사이의 관계를 설립할 수 있을 뿐만 아니라 원래 데이터 내에 수량화되지 않고 계속해서 지속적으로 존재하는 변화를 제거할 수 있기 때문에, 이러한 KOPLS는 예를 들어 종래 기술의 부분 최소 자승법(partial least square)과 같은 다른 계산들 이상으로 추가의 이점들을 가진다. 이와 같이 수량화되지 않는 변화들은 샘플 특성, 분석기 베이스 라인 변화들, 이동(drifts)들 등에서 기인할 것이다.

초기 기술 자료 세트(initial training data set)를 사용하면, KOPLS 모델은 KOPLS 방법에 의해 명시된 커널 함수들을 통해 처리되는 공지의 샘플 특성의 매트릭스(H 매트릭스)와 여러 주파수들에서 측정된 어드미턴스 값들 및 잠재적으로 다른 측정된 값들의 매트릭스(X 매트릭스) 사이의 관계를 설립한다. 각각의 주파수에서 실수 및 허수 부분들은 독립된 값들로 고려될 수 있으며 별도로뿐만 아니라 함께 사용될 수도 있다. 일단 이러한 관계의 KOPLS 계수들이 설립되면, 샘플들 상에서 X의 새로운 측정들로부터 모르는 H 값들을 예측하도록 KOPLS 계수들이 분석기들에 의해서 커널 함수와 함께 사용된다.

이러한 실시 예에서 사용된 커널 함수는 앞에서 열거된 참조문헌인 Mattias Rantalainen 등에 기술된 단순 선형 커널 함수이며 다음의 방정식으로 표시되는데:

k(X, X) = <X, X>

여기서 측정된 값(X)들의 매트릭스는 커널 함수 안으로 삽입되고 KOPLS 기술 계수(training coefficients)들을 생성하도록 (참조문헌에 포함된) 앞에서 인용된 KOPLS 참조문헌들에 명시된 바와 같은 추가의 프로세싱에 적용된다.

일단 기술 계수들, 또는 사상 함수의 세트가 설립되면, 이는 추가의 측정치들로부터 혈액 샘플의 %Lysed 값을 예측하는데 사용된다. 새로운 측정치들로부터 단일 열 X 매트릭스(single-row X matrix)가 생성되며, 그 다음으로 이러한 단일 열 X 매트릭스로부터 값이 앞서 개시한 KOPLS 참조문헌들에서 상세히 설명한 KOPLS 절차들에 따라 사용된 사상 함수를 위해서 필요한 절차들에 따라 %Lysed 값을 생성하도록 커넬 및 사상 함수를 통해서 입력된다.

앞서 설명한 혈액 샘플들로부터 수집된 데이터는 횡단 유효 처리(cross-validation process)에서 KOPLS 방법을 통해 입력된다. 횡단 유효는 방법을 시험하는 데이터 세트를 사용하기 위한 프로세스이다. 세트 별도 값(set-aside values)들이 다음으로 "새로운" 측정치들로서 사용되며, 그 H 매트릭스 값들이 계산된다. 이러한 프로세스는 다른 측정된 값들을 별도로 세팅하고 다른 사상 함수를 산출함으로써 반복된다. 혈액의 공지된 값들 대 계산된 값들을 도표화 함으로써, 방법의 유효성은 도표를 검사함으로써 방법의 유효성이 확인된다.

이제 도 3을 참조하면, KOPLS 방법을 사용하여 샘플들의 용혈 측정치(시험) 대 샘플들의 공지의 용해된 백분율(기준)을 비교한 결과들의 도표가 도시되어 있다. 혈액 데이터의 세트는 백분 용해된 샘플들이 0%, 50% 및 100% 용해된 지점에 있는 샘플들을 사용하였다. 이러한 시험은 또한 전체 헤모글로빈의 변화하는 양들, 적혈구용적의 변화하는 백분율, 및 변화하는 전해질 레벨들을 가지는 샘플들을 포함한다. 전체 헤모글로빈(tHb)의 세 개의 레벨들이 사용되었다. 헤모글로빈 값들은 11 .6g/dL, 15.2g/dL 및 19g/dL 이다. 수평축은 백분 용해된 기준 샘플들을 나타내는 단위들을 가지며, 수직축은 백분 용해된 측정된 시험 샘플들을 나타내는 단위들을 가진다. 도표에서 알 수 있는 바와 같이, 샘플의 적혈구용적을 결정하는 방법은 효과적이다.

이제 도 4를 참조하면, 샘플들의 과잉의 칼륨 혈청 측정치 대 자유 혈청 헤모글로빈에 의해 나타낸 샘플들의 공지된 용해된 혈액량을 비교한 결과들의 도표가 도시되어 있다. 혈청에 의해 야기된 분해물 상의 간섭 효과는 용해된 혈구들에 의해서 자유로워진 헤모글로빈의 양에 비례한다. 일단 자유 혈청 헤모글로빈의 양을 알면, 전체 헤모글로빈에 의해 곱해진 백분 용해된 혈액의 측정에 의해서 정상 레벨들 이상의 과잉의 칼륨의 양(자유 혈청 헤모글로빈이 0인 곳에서)은 자유 혈청 헤모글로빈의 함수로서 정상 레벨 이상의 증가하는 동향을 따름으로써 도 4의 데이터로부터 결정될 수 있다. 과잉의 레벨은 샘플의 측정된 교정되지 않은 칼륨 레벨로부터 과잉의 레벨이 빼지고, 교정된 칼륨 값은 사용자에게 보고된다.

이제 도 5를 참조하면, 샘플들(시험)의 측정된 %Hct(적혈구 용적) 대 샘플들(기준)의 공지된 %Hct 를 비교한 결과들의 도표가 도시되어 있다. 도표로부터 알 수 있는 바와 같이, 샘플의 %Hct 를 결정하는 방법은 효과적이다.

본 발명의 바람직한 실시 예들이 여기서 설명되었지만, 앞의 설명은 단지 예시적인 것이다. 여기에 개시된 본 발명의 추가의 변경이 각각의 기술 분야들에서 숙련자들에게 발생할 수 있고, 이러한 변경들은 첨부된 청구항들에 의해서 한정된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되어야 한다.

10: 측정 세포(또는 혈액 샘플 세포)
12, 14: 전극
16: 도관(또는 공간)
20: 멀티채널 A/D 변환기
30: 정현파 발생기
40: 전류 감지 저항기
60: 컴퓨터 프로세싱 모듈
64: 프로세서 모듈
68: 메모리 모듈
100: 용혈 검출 시스템

Claims (36)

1. 혈액 샘플 내의 용혈 또는 적혈구용적을 측정하는 방법으로서,
   a. 적어도 3개의 다중 주파수 AC 입력들에서 혈액 샘플의 전도도를 측정하는 단계와,
   b. 상기 적어도 3개의 다중 주파수 AC 입력들의 각각에 대한 이미턴스 값을 계산하는 단계와, 그리고
   c. 용해된 혈액 레벨들에 대한 이미턴스 값들을 보여주고 상기 샘플 내의 용해된 혈액의 레벨을 결정하는 함수(1) 또는 적혈구용적 레벨들에 대한 이미턴스 값들을 보여주고, 상기 샘플 내의 적혈구용적의 레벨을 결정하는 동시에 상기 샘플의 전해질 레벨에 대해 보상하는 함수(2) 중 하나에 상기 단계 b에서 계산된 각각의 이미턴스 값을 적용하는 단계를 포함하는 방법.
   
2. 제 1 항에 있어서, 용해된 혈구들의 공지된 그러나 변화하는 용해율을 함유하는 다수의 혈액 샘플들을 사용하여 용해된 혈액 레벨들에 대한 이미턴스 값들을 보여주는 함수(1)를 산출하는 단계 또는
   적혈구용적 레벨들에 대한 이미턴스 값들을 보여주는 함수(2)를 산출하는 동시에 적혈구용적의 공지된 그러나 변화하는 백분율을 함유하는 다수의 혈액 샘플들을 사용하여 상기 샘플의 전해질 레벨에 대해 보상하고 전해질 레벨들을 변화시키는 단계를 더 포함하는 방법.
   
3. 제 2 항에 있어서, 상기 용해된 혈액 또는 적혈구용적 중에서 어느 하나에 대한에 대한 이미턴스 값들을 보여주는 함수를 결정하는 상기 단계는,
   용해된 혈구들의 공지된 그러나 변화하는 용해율(1) 또는 적혈구용적의 공지된 그러나 변화하는 백분율들 및 변화하는 전해질 레벨들(2)을 함유하는 다수의 혈액 샘플들을 사용하여 적어도 3개의 AC 주파수들에서 소정의 전도도 센서에 대한 다수의 이미턴스 값들을 측정하는 단계와, 그리고
   (1) 상기 혈액 샘플이 용해된 혈구들을 포함할 때, 백분율-용해된 혈구들을 포함하는 공지된 샘플 특성 값들의 제1 H 매트릭스와 상기 적어도 3개의 소정의 AC 주파수들에서 측정된 이미턴스 값들의 제2 X 매트릭스 사이의 관계를 수립하도록 용해된 혈액 레벨들에 대한 이미턴스 값들을 보여주는 함수를 사용하여 교정 데이터 세트를 창출하는 단계로서, 상기 교정 데이터 세트 및 매트릭스 관계는 상기 용해된 혈액 레벨들에 대한 이미턴스 값들을 보여주는 함수의 산출에 사용되는 단계, 또는 (2) 상기 혈액 샘플이 변화하는 백분율의 적혈구용적 및 변화하는 전해질 레벨들을 포함할 때, 적혈구용적 레벨에 대한 이미턴스 값들을 보여주는 함수를 사용하여 교정 데이터 세트를 창출하는 동시에 백분율-적혈구용적을 포함하는 공지된 샘플 특성 값들의 제1 H 매트릭스와 상기 적어도 3개의 소정의 AC 주파수들에서 측정된 이미턴스 값들의 제2 X 매트릭스 사이의 관계를 수립하도록 전해질 레벨들에 대해 보상하는 단계로서, 상기 교정 데이터 세트 및 매트릭스 관계는 상기 적혈구용적 레벨들에 대한 이미턴스 값들을 보여주는 함수의 산출과 동시에 상기 전해질 레벨에 대해 보상하는데 사용되는 단계를 더 포함하는 방법.
   
4. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 c는 상기 각각의 이미턴스 값을 소정의 기계 학습 수학으로부터 창출된 하나의 사상 함수에 적용하는 단계를 포함하는 방법.
   
5. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 c는 상기 각각의 이미턴스 값을 부분 최소 자승법(partial least squares), 선형 회귀(linear regression), 선형 대수학(linear algebra), 신경망(neural networks), 다변수 적응 회귀 스플라인(MARS: multivariate adaptive regression splines), 및 잠재 구조에 대한 커널 기반 직교 사영(kernel-based orthogonal projection to latent structures)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 사상 함수에 적용하는 단계를 포함하는 방법.
   
6. 제 1 항에 있어서, 다른 혈액 분해물에 대한 용혈 간섭의 효과를 교정하도록 상기 용해된 혈액의 레벨을 사용하는 단계를 더 포함하는 방법.
   
7. 제 1 항에 있어서, 칼륨에 대해 용혈 간섭의 효과를 교정하도록 상기 용해된 혈액의 레벨을 사용하는 단계를 더 포함하는 방법.
   
8. 제 1 항에 있어서, 상기 다수의 이미턴스 값들을 혈액 샘플의 적혈구용적의 레벨을 생성하는 계산에서 사용하는 단계를 더 포함하는 방법.
   
9. 제 1 항에 있어서, 직렬 배열을 가지는 혈액 샘플 모듈(10)을 통해서 혈액을 유동시키는 단계를 더 포함하는 방법.
   
10. 용혈 및/또는 적혈구용적 검출 시스템으로서,
    도관에 의해서 서로 이격된 다중 전극들을 가지는 혈액 샘플 모듈로서, 상기 다중 전극들 및 상기 도관이 유동 경로를 형성하는 혈액 샘플 모듈과;
    상기 혈액 샘플 모듈에 전기적으로 연결된 A/D 컨버터 모듈과;
    제1 연결점 및 제2 연결점을 가지는 전류 감지 부품으로서, 상기 제1 연결점은 상기 컨버터 모듈 및 상기 혈액 샘플 모듈의 상기 다중 전극들 중 하나에 전기적으로 연결된 전류 감지 부품과;
    상기 컨버터 모듈의 상기 제2 연결점과 상기 다중 전극 중에서 하나의 사이에 전기적으로 연결된 정현파 발생기로서, 적어도 3개의 AC 주파수들을 제공하기에 적합한 정현파 발생기와; 그리고
    프로세서 모듈, 메모리 모듈, 및 상기 프로세서 모듈에 의해서 처리되는 상기 메모리 모듈 내의 용해된 혈액 레벨들에 대한 이미턴스 값들을 보여주고 상기 컨버터 모듈로부터 수신되는 디지털 신호를 측정값으로 변환하는 함수(1)로서, 상기 측정값은 상기 혈액 샘플 모듈 내에 배열되고 측정된 샘플의 용혈의 백분율에 비례하는 함수(1), 또는 적혈구용적 레벨들에 대한 이미턴스 값들을 보여주는 동시에 상기 프로세서 모듈에 의해서 처리되는 상기 메모리 모듈 내에 저장된 전해질 레벨들에 대해 보상하며 상기 컨버터 모듈로부터 수신되는 디지털 신호를 측정값으로 변환하는 함수(2)로서, 상기 측정값은 상기 혈액 샘플 모듈 내에 배열되고 측정된 샘플의 적혈구용적의 백분율에 비례하는 함수(2)를 포함하는 컴퓨터 처리 모듈(60)을 포함하는 용혈 검출 시스템.
    
11. 제 10 항에 있어서, 용해된 혈액 레벨들에 대한 이미턴스 값들을 보여주는 상기 함수(1)는 적어도 한 쌍의 상기 다중 전극들 및 상기 도관의 소정의 구성에 대해 공지된 용해율을 가지는 샘플들의 다수의 이미턴스 값들로부터 발생하며, 적혈구용적 레벨들에 대한 이미턴스 값들을 보여주는 동시에 상기 전해질 레벨들에 대해 보상하는 상기 함수(2)는 상기 다중 전극들의 쌍 및 상기 도관의 소정의 구성에 대해 공지된 그러나 변화하는 백분율 적혈구용적 및 변화하는 전해질의 레벨들을 가지는 샘플들의 다수의 이미턴스 값들로부터 발생하는 용혈 검출 시스템.
    
12. 제 10 항에 있어서, 용해된 혈액 레벨에 대한 이미턴스 값들을 보여주는 상기 함수(1)는 선형 함수 또는 비선형 함수 중에서 하나에 근거하며,
    적혈구용적 레벨에 대한 이미턴스 값들을 보여주는 동시에 상기 전해질 레벨에 대해 보상하는 상기 함수(2)는 선형 함수 또는 비선형 함수 중에서 하나에 근거하는 용혈 검출 시스템.
    
13. 제 11 항에 있어서, 상기 다중 전극들의 쌍은 상기 유동 경로의 일부를 한정하는 관형 전극들인 용혈 검출 시스템.
    
14. 제 10 항에 있어서, 각각의 상기 다중 전극들은 금, 백금, 팔라듐, 텅스텐, 스테인리스강, 전기 전도성 합금들, 및 탄소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 재료로 제조된 용혈 검출 시스템.
    
15. 제 10 항에 있어서, 상기 전류 감지 부품은 저항기인 용혈 검출 시스템.
    
16. 제 10 항에 있어서, 상기 전극들은 서로 맞물리는 용혈 검출 시스템.
    
17. 제 10 항에 있어서, 상기 용해된 혈액의 레벨이 다른 혈액 분해물에 대한 용혈 간섭의 효과를 제거하는 계산에 사용되는 용혈 검출 시스템.
    
18. 제 10 항에 있어서, 상기 용해된 혈액의 레벨이 칼륨에 대해 용혈 간섭의 효과를 제거하는 계산에 사용되는 용혈 검출 시스템.
    
19. 제 10 항에 있어서, 상기 다수의 이미턴스들이 혈액 샘플의 적혈구용적의 레벨을 생성하는 계산에 추가로 사용되는 용혈 검출 시스템.
    
20. 제 10 항에 있어서, 혈액이 상기 다중 전극(12, 14)들 및 상기 도관(16)을 통해서 직렬 배열로 유동하는 용혈 검출 시스템.
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