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KR102209229B1 - 신규한 4,6-이치환된 아미노피리미딘 유도체 - Google Patents

신규한 4,6-이치환된 아미노피리미딘 유도체 Download PDF

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KR102209229B1
KR102209229B1 KR1020157007244A KR20157007244A KR102209229B1 KR 102209229 B1 KR102209229 B1 KR 102209229B1 KR 1020157007244 A KR1020157007244 A KR 1020157007244A KR 20157007244 A KR20157007244 A KR 20157007244A KR 102209229 B1 KR102209229 B1 KR 102209229B1
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다비드 데 포르니
안토니오 솔리나스
졸탄 바르가
졸탄 그레프 (사망)
라스즐로 오리피
기오르기 케리
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Abstract

방향족 및 할로겐 치환기를 가지는 특정한 4,6-이치환된 아미노피리미딘 유도체.

Description

신규한 4,6-이치환된 아미노피리미딘 유도체 {NOVEL 4,6-DISUBSTITUTED AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES}
관련 출원
본 출원은 2012년 8월 23일 자 출원의 미국 가출원 제61/692,641호, "AV-HALT Compounds for treatment of Viral Infections"의 계속출원이다.
발명의 배경
인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염(후천성 면역 결핍증, AIDS을 야기함)은 인간에게 비교적 새로운 감염이지만, 전세계에서 주요 건강 문제 중 하나로 급속하게 대두되었다. HIV/AIDS는 현재 사하라 이남 아프리카에서 주된 사망 원인이며, 또한 전세계적으로 네 번째 사망 원인이 되었다 (BMJ 2001;323(7324):1271). 2010년 말에, 전세계적으로 대략 1천6백8십만 명의 여성 및 3백4십만 명의 아동을 포함하여 3천4백만 명 이상의 인구가 HIV 감염된 것으로 추정되었다 (세계 보건 기구 데이터). 2010년에, 새롭게 2백7십만 명이 HIV에 감염되었고, AIDS로 인한 사망자수가 1백5십만 명에 도달했다.
HIV에 의하여 가장 많이 전염된 곳은 저소득 및 중소득 국가이지만 (약 97%의 새로운 감염이 이들 지역에서 보고됨), 서구의 산업화 국가에서 2010년에 AIDS로 인한 성인 및 아동 사망은 30,000 명이었다.
현재 HIV 감염된 환자의 수명을 연장시키기 위한 더 우수한 치료 방법이 알려져 있지만, 아직 이 질환에 대한 치료법은 발견되지 않았다.
현재의 항-HIV 약제는, HIV 수명 주기의 여러 상이한 단계 및 HIV가 복제 및 생존을 위하여 필요로 하는 여러 효소를 표적으로 한다 (Arts et al. Cold Spring harb Perspect Med 2012:2(4):a007161). 통상적으로 사용되는 항-HIV 약제의 일부에는 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 역전사효소 억제제, NRTI(예컨대 엠트리시타빈, 스타부딘, ddI, ddC, d4T, 3TC, 지도부딘, 아바카비어, 테노포비어 등); 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, NNRTI(예컨대 릴피비린, 에트라비린, 네비라핀, 에파비렌즈 및 델라비어딘); 단백질분해효소 억제제, PI(예컨대 사퀴나비어, 리토나비어, 인디나비어, 넬피나비어, 암프레나비어, 로피나비어 및 아타자나비어); 융합 억제제를 포함하는 유입 억제제(예컨대 엔푸버타이드, 마라비록, 이발리주맙 등) 및 기타, 예컨대 통합효소 억제제 이센트레스(랄테그라비어)가 포함된다 (http://www.fda.gov/ForConsumers/byAudience/ForPatientAdvocates/HIVandAIDSActivities/ucm118915.htm).
T 세포가 비조절 세포 분열에 관여하는 상태는 T 세포 과증식으로 지칭되며, 이는 면역 과활성화를 야기한다. T 세포는 감염된 또는 신생물인 세포를 사멸시키는 능력을 발현할 수 있는 면역계 세포이다. T 세포가 항원과 접촉 시 이들은 활성화 또는 감작화되고, 증식한다. 다시 말해서 더 큰 수로 출현한다 (Grossman et al. Nat Med 2006;12;289-295, Brenchley et al. Nat Med 2006;12:1365-1371). 이는 숙주를 "병든 세포"(종양 세포 및 감염 세포)로부터 보호하기에 유용한 정상적인 생리학적 과정이다.
그러나, 과도한 T 세포 활성화, 특히 장기의 과도한 활성화가 질환 진행에 기여할 수 있고, 여러 만성 질환 예컨대 암 및 HIV/AIDS를 포함하는 만성 감염성 질환에서 핵심적인 병인성 인자으로 간주된다 (Sodora et al. AIDS 2008 22:439-446, Hellerstein et al. J Clin Invest 2003;112:956-966, Liovat et al. PLOS ONE 2012;7(10):e46143, Cossarizza et al. PLOS ONE 2012:7(12):e50728, Hunt et al. AIDS 2011;25(17):2123-2131).
더욱이, T 세포의 HIV 감염은 그러한 세포의 활성 분열 및 증식에 의존한다. 첫 번째로, 분열하는 감염된 T 세포는 대량의 HIV 입자를 생성한다 (정지 T 세포보다 대략 8-10 배 더 많음). 두 번째로, 그러한 HIV 입자에 의한 항원자극은 앞서 언급된 바와 같은 추가적인 T 세포 활성화 또는 증식을 지속시킨다. 이는 위험한 "악순환"을 야기한다. HIV에 의한 직접적인 항원자극 이외에도, HIV 질환의 과정 전반에 걸쳐 약화된 창자연관림프조직(gut-associated lymphoid tissue, GALT)을 가로지르는 미생물 전위(microbial translocation)가 또한 상승된 T 세포 활성화/증식을 지속시킨다 (Brenchley et al. Nat Med, 2006. 12(12): p. 1365-71). 오랜 시간에 걸친 이러한 만성 이벤트의 주기가 면역계를 고갈시킨다. 그러므로, T 세포 과활성화 및 과증식 제한이 이중 효과를 가질 것이다: 이는 HIV 복제를 억제할 뿐만 아니라, 기능적 CD4 T 조력 세포의 손실을 방지하고 질환 진행을 둔화시킬 것이다.
이러한 충족되지 않은 의학적 요구 해결을 시도하기 위하여 본 발명자들은 항바이러스 및 항증식 요소를 모두 제공하도록 설계된 화합물을 개발하려는 시도를 했다. 인간에 있어서 이러한 접근을 위한 개념의 증거를 확립하기 위하여, 발명자들은 두 가지의 쉽게 입수 가능한 복제 약품, 하이드록시우레아(HU) 및 디다노신(ddI)을 단일 캡슐에 조합했고, 이를 VS411로 지칭했다. VS411에서, ddI은 항바이러스 요소이고 HU는 항증식 요소이다. NRTI, ddI는 HIV 인코딩된 역전사효소 효소 활성을 표적으로 하여 직접 작용하는 항레트로바이러스제로서 병용 칵테일에서 HIV의 치료에서 널리 사용되어 왔다. HU는 여러 상이한 신생물성 질환뿐만 아니라 겸상적혈구빈혈 및 건선과 같은 비신생물성 질환의 치료에 지시되는 항증식제이다. HU는 특히 ddI와 같은 항레트로바이러스제와 조합으로 HIV-감염된 개체의 치료를 위하여 사용되어 왔다. HU는 세포 효소 리보뉴클레오타이드 환원효소를 억제하여, 리보뉴클레오타이드로부터 데옥시리보뉴클레오타이드로의 변환을 차단하고, 따라서 세포내 데옥시뉴클레오타이드 트리포스페이트 (dNTP) 풀을 고갈시키고, 세포 주기를 G1/S상에서 정지시킨다 (Lori AIDS,1999;13(12):1433-42). dNTP 풀 고갈에 의하여, HU는 또한 바이러스 인코딩된 역전사효소를 통한 바이러스 데옥시리보핵산 (DNA) 합성을 강하게 억제한다. 게다가, HU는 T-세포 증식의 속도를 저하시켜 바이러스 복제를 또한 억제할 수 있다 (위에서 진술한 바와 같이, HIV-1은 최적으로 복제되기 위하여 적극적인 세포 분열을 필요로 한다).
VS411이 먼저 제1상 임상시험에서 연구되었고 여기서 VS411은 유리한 안정성 프로파일을 나타냈으며 최적의 제형이 확인되었다 (De Forni et al. Br J Pharmacol 2010; 161(4):830-843). VS411은 이후 개념증명 다국적 제2상 시험에서 조사되었다. 이러한 제2상 연구 과정에서, VS411은 요법의 단지 28 일 이후에 바이러스 부하 및 면역 활성화 감소, 그리고 우수한 안정성 및 내약성 프로파일을 나타냈다. 이러한 결과는, 항바이러스 및 항증식성 활성을 가지는 치료제가 HIV/AIDS의 치료에서 임상적으로 유의미한 이점을 제공할 수 있다는 확고한 개념증명 증거를 제공했다 (Lori et al. PloS ONE 2012;7(10): e47485. doi:10.1371/journal.pone.0047485).
최근에, 세포 주기 및 RNA 중합효소 II 전사의 핵심 조절자인 사이클린-의존성 인산화효소(CDK)가 또한 주목되고 있다. 사이클린-의존성 인산화효소(CDK)는 활성을 위하여 사이클린을 필요로 하고 세포 주기 진행 조절에서 중요한 역할을 하는 비수용체 세린-트레오닌 단백질 인산화효소이다. 세포 분열은 세포 내의 세포 신호 및 외부 신호원으로부터의 세포 신호 모두에 반응하는 고도로 조절되는 과정이다 (Gerard et al. Front Physiol 2012;3:413).
현재까지, 열세 가지의 CDK가 인간에서 확인되었다 (Chen et al. Biochem Biophys Res Commun. 2007, 354, 735-40; Mani et al. Exp. Opin. Invest. Drugs 2000;9(8):1849 - 1870, Sergere et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 276, 271 - 277, Hu et al. J. Biochem. Chem. 2003;278(1 0):8623- 8629).
CDK가 세포 증식의 조절에서 중요한 역할을 하기 때문에, CDK 억제제는 세포 증식성 장애 예컨대 암, 신경섬유종증, 건선, 진균 감염, 내독성 쇼크, 이식 거부, 죽상경화증과 관련된 혈관 평활근 세포 증식, 폐섬유증, 관절염, 사구체신염 및 수술후 협착과 재협착의 치료에서 유용할 수 있다 (미국특허 제6,114,365호).
CDK는 또한 세포자멸사에서 중요한 역할을 하는 것으로 공지이다. 그러므로 CDK 억제제가 암; 자가면역 질환, 예를 들어 전신홍반루푸스, 자가면역 매개 사구체신염, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장질환, 및 자가면역성 당뇨병의 치료에서 유용할 수 있다 (Roberts et al. J Natl Cancer 2012;104(6):476-487, Zoja Arthritis Rheum 2007;56:1629-1637). 실제로 몇 가지의 약리학적 CDK 억제제 (PCI)가 현재 잠재적인 암 치료제로서 임상시험 중이다 (Benson et al. Br J Cancer 2007;96(1):29-37, Luke et al. Clin Cancer 2012;18(9):2638-2647).
지난 수 년 동안, PCI의 항바이러스 효과가 또한 HIV를 비롯한 다수의 바이러스에 대하여 관찰되었다. HIV-1 복제가 CDK 억제에 의하여 영향을 받을 수 있음이 설명되어 있다 (de la Fuente, et al. Current HIV Research, 2003, 1(2), 131-152; Y.K. Kim et al. Molecular and Cellular Biology, 2002;22(13):4622-4637). 특히, CDK9가 HIV-1 복제를 위하여 필수적인 것으로 보고되었다. CDK9는 사이클린 T1와 함께 RNA 중합효소 II (RNA Pol II) 의존성 전사의 연장 단계를 조절하는 인간 파지티브 전사 연장 인자 (P-TEFb)를 형성한다 (Price et al. Mol Cell Biol 2000, 20:2629-2634; Peterlin et al. Mol Cell 2006;23:297-305). P-TEFb는 HIV-1 긴-말단 반복 (LTR) 프로모터로부터 전사를 특이적으로 활성화시킨다 (Bieniasz et al. PNAS 1999;96:7791-7796). LTR에서의 전사 억제 이후, 새롭게 전사된 전사활성화 반응 (TAR) RNA 헤어핀은 HIV-1 Tat 단백질을 모집하고, 이는 PTEFb의 사이클린 T1 서브유닛에 결합하고 인산화효소 복합체를 모집하여 Pol II를 인산화한다 (Bieniasz et al. PNAS 1999;96:7791-7796, Zhang et al. J Biol Chem 2000;275:34314-34319). HIV-1 Tat는 최근 큰 비활성 복합체로부터 P-TEFb를 모집하고 따라서 효율적인 HIV-1 전사에 대한 활성 풀을 증가시켜 P-TEFb 기능 평형을 조작하는 것으로 제안되었다 (Barboric et al. Nucl Acids Res 2007;35:2003-2012, Sedore Nucl Acids Res 2007;35:4347-4358). P-TEFb 인산화효소 활성은 바이러스 복제에 대하여 필수적이고 이를 제한하며, DRB 1와 같은 소분자에 의한 P-TEFb의 억제가 바이러스 전사 및 복제를 모두 무효화시킨다 (Flores et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999, 96(13):7208-13). 가장 강력한 P-TEFb 억제제 플라보피리돌 2는 세포 전사에 영향을 미치지 않고 비세포독성 농도에서 P-TEFb 인산화효소 활성을 억제함으로써 HIV-1 Tat-전사활성화 및 바이러스 복제를 효과적으로 차단한다 (Chao J Biol Chem 2000;275:28345-28348, Chao J Biol Chem 2001;276:31793-31799). P-TEFb의 RNAi-매개된 유전자 침묵은 세포 생존력에 대한 영향 없이 숙주 세포에서 Tat-전사활성화 및 HIV-1 복제를 억제한다 (Chiu J Virol 2004;78:2517-2529). 게다가, 우성 음성 형태(dominant negative form)를 이용하는 CDK9의 직접적인 억제가 RNA Pol II 전사 및 세포 생존력에 영향을 미치지 않고 HIV-1 복제를 강력하게 억제하는 것으로 나타났다 (Flores et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999, 96(13):7208-13, Salerno et al. Gene 2007;405:65-78).
병원체가 숙주를 감염시킬 때, 이들은 숙주의 세포 기능과 생존에 요구되는 신호-전달 경로(세포외 신호를 세포 표면으로부터 핵으로 그리고 역으로 전송하는 세포내 회로)를 조작해야 한다 (Coley et al. Exp Opin Biol Ther 2009). 세포 신호전달에서 중요한 역할을 하는 특정한 세포 인산화효소에 대하여 작용하는 화합물을 통하여 병원체가 그러한 경로를 강탈하는 것을 방지하는 것이 감염에 대한 방화벽을 생성한다. 그러한 접근의 이점은 치료적 개입의 표적이 병원체 인코딩된 표적보다는 숙주-세포 인산화효소에 주로 지시된다는 것이다. 그러한 접근의 중요한 결과는 이것이 약제내성 문제를 최소화시킨다는 것이다. 병원체 인코딩된 표적에 대하여 직접적으로 작용하는 전형적인 항감염제를 사용하는 처리는 약제내성 변형체의 발생으로 인하여 무력해질 수 있다 (Thompson et al. JAMA 2012;304(3):321-333, UK Coll Group J Inf Dis 2005). 이들 약제내성 변형체는 병원체의 매우 짧은 복제 주기 동안 불량한 교정(proofreading) 메커니즘 및 병원체 인코딩된 표적에 대한 자발적인 돌연변이로 인하여 빠르게 발생할 수 있다. 포유동물 숙주 세포 효소는 포유동물 숙주 세포가 훨씬 더 효율적인 교정 메커니즘 및 현저하게 더 긴 복제 주기를 가진다는 사실로 인하여 미생물 숙주 세포 효소보다 훨씬 덜 돌연변이된다. 더욱이, 숙주-세포 인산화효소 표적화가 병원체-인코딩된 표적에 대하여 멀리 있을 것이므로 이러한 접근법이 그러한 약제에 대한 병원체 내성 발전 기회를 감소시킬 것이다.
이러한 근본적 이유에 기초하여, 발명자들은 CDK9 억제제의 라이브러리 중에서 선택된 항-HIV 화합물에 대한 최초 선별에 착수했다. Greff 등의 PCT 국제출원 (WO2011077171로서 2011년 6월 30일 자로 공개됨) "4-Phenylamino-Pyrimidine Derivatives having Protein Kinase Inhibitor Activity" ("PKI").
예기치 않게도, 그러한 라이브러리(이는 다수의 최초 유효물질(hit)을 생성함)에 대한 활성 테스트의 결과는 CDK9 활성과 예상된 항-HIV 활성 사이의 직접적인 상관관계의 결여를 두드러지게 했다. 대부분의 경우에, 강력한 CDK9-관련 IC50를 가지는 화합물이 불량한 항-HIV 프로파일을 나타내거나 그 반대이므로, CDK9 억제와 항-HIV 활성 사이에 어떤 상관관계도 없었다.
이는 발명자들이 새로운 접근법을 연구하도록 촉구했다: 오리지널 라이브러리 화합물에 대한 변형이 제안되었고, 신규한 화합물 합성을 실시하도록 합성 경로가 설계되고 축소되었으며, 이후 화합물이 하나씩 테스트되어, 이는 본 발명의 주제인 요구되는 특성을 가지는 새로운 종류의 분자를 생성했다. 이들 분자의 CDK9 억제 활성 및 선택도가 항바이러스 및/또는 항증식 활성을 예측하지 못하므로 이들은 아직 미지인 메커니즘에 의하여 작용한다.
발명의 분야
그러므로 본 발명은 신규한 약제의 발견을 포함하며, 약제의 발견은 이의 항-HIV 특성이 CDK9 활성의 검사만으로 선험적으로 추론될 수 없기 때문에 항바이러스 활성에 대한 실험적 테스트를 필요로 했다. 더욱이, 이들의 단독 항바이러스 활성에 대하여, 이들 신규한 화합물은 바람직하게는 부가적인 매력적인 항증식 활성을 나타내고, 따라서 단일 분자로써 항-HIV 및 항증식 활성에 대한 수단을 제공한다.
이들의 특성에 기초하여, 본 발명에 기재된 화합물은 다양한 추가적인 항바이러스 적응증 및 만성 병태에 적용될 잠재성을 가진다. 염증, 면역 과활성화 및 면역 세포 과증식은, 사실상, 여러 만성 감염, 또한 만성 비조절 염증에서 기인한 심혈관성, 염증성 및 대사성 장애, 종양, 및 노화의 특질이다.
관련 분야의 설명
본 발명의 맥락에서, 다음의 참조문헌이 일반적인 선행기술을 제시한다:
대부분의 공지 CDK 억제제, 예컨대 로스코비틴, 올로뮤신, 푸르발라놀, 파울론, 인돌리논 및 7-하이드록시-스타우로스포린은, 항종양 활성을 위한 CDK1 및 CDK2의 억제에 의존한다 (Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 1-9). 공지 CDK 억제제의 요약이 M. Huwe et al. (A. Huwe et al. Angew. Chem. lnt. Ed. Engl. 2003; 42(19):2122-38)에 의하여 주어진다.
WO2011077171 A1은 단백질 인산화효소 억제제 활성을 가지는 특정한 4-페닐아미노-피리미딘 유도체를 개시한다. 특히, 신규한 4,6-이치환된 아미노피리미딘 화합물에 관련된 WO2011077171 A1에 기재된 발명은, -(CH2)n-W 치환기(n은 바람직하게는 1 내지 3)를 포함하는 치환된 아릴 부분을 가지는 아릴아미노피리미딘에 기초한 신규성의 주요 요소를 가진다. W에 대한 바람직한 의미에는 메탄설폰아미드, 티오펜, 인돌릴 또는 이소인돌릴, 프탈이미도 또는 벤조이미다조-1-일 그룹이 포함된다.
상기 특허의 화합물은 CDK9-억제 활성을 단백질 인산화효소-관련 질환, 예컨대 감염성 질환 및 세포 증식성 질환과 연결시키는 화합물의 라이브러리를 제시한다. 이들의 구조는 본 특허에서 발명자들이 청구하는 화합물과 상이한데, 특허 WO2011077171 A1의 화합물은 단지 일치환된 피리미딘-4-일아미노페닐 유도체이기 때문이다.
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 (2009) 17-20 (Steele et al.)은 본 명세서에 기재된 화합물과 구조적 유사성을 가지는 소분자 β-분비효소 억제제를 보고한다. 본원에서 청구된 화합물과의 구조적 유사성 정도에도 불구하고, Steele 논문에 제시된 화합물이 두 가지 주요한 차이점을 나타내는 것 이 중요하지 않다:
1) 이들은 β-분비효소 BACE1(이화 효소의 아스파틸 프로테이즈 종류에 속함)에 작용하는 알츠하이머병 (AD) 억제제로서 제시된다;
2) 기재된 데스-디메틸아민 화합물은 다음 구조를 가지고
Figure 112015027944589-pct00001
구체적으로 피리미딘 고리의 6-위치에 위치된 아릴 고리 상의 임의의 치환기가 없다. 더욱이, 치환기 X는 Me, H, Cl, Br, F, OMe, Ph 및 알릴 중에서 선택되는 한편, 나열된 Y 치환기는 HO2, NH2, NHAc 및 N-메틸 메실아미드이다.
피리미딘의 6-위치에 대한 SAR의 추가적인 고안에서, 저자들은 Z 치환기를 연구하고 여기서 Z는 Ph, 2' (N,N 디메틸)벤젠, 4' (N,N 디메틸)벤젠, 2'-메틸벤젠, 4'-바이페닐,
Figure 112015027944589-pct00002
및
Figure 112015027944589-pct00003
이지만, -OR를 가지는 Z 치환기가 논문에서 보고되지 않았다.
US 2009/0099183 A1은 본 명세서에 기재된 화합물과 구조적 유사성을 가지는 피리미딘 기초의 리소포스파티드산 아실전이효소 억제제를 개시한다. 최초출원에 본래 포함되는 구조는 일반적으로 다음 화학식의 구조이고:
Figure 112015027944589-pct00004
여기서 R1-R7은 수소 또는 비-수소 치환기이고, Q는 헤테로원자 또는 하나 이상의 메틸렌 그룹에 부착된 헤테로원자이고, X, Y 및 Z 중 둘은 N이며 나머지 하나는 CH 또는 치환된 C이다. X, Y 및 Z 중 둘이 N이라는 요건은 피리미딘 고리을 포함하는 화합물과 일치한다.
바람직한 구체예는 상기 일반식에 대한 다음 선택을 포함한다. 그러한 바람직한 구체예는 X, Y 및 Z가 N, CH 또는 CR인 경우를 포함한다. CR의 R은 알킬, 알콕시, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 Br), NH2, NHR' 또는 NR'R"이고 여기서 R' 및 R"은 독립적으로 알킬이다. X 및 Y가 N인 경우가 특히 바람직하다.
바람직한 구체예는 Q가 헤테로원자 (바람직하게는 N, O 또는 S)인 경우를 포함하고 하나 이상의 메틸렌 그룹에 부착되어 피리미딘 고리와 R4, R5 및/또는 R6를 보유하는 페닐 고리 사이의 추가적인 간격을 제공할 수 있다. Q는 NR일 수 있고 여기서 R은 H 또는 알킬이다. 하나 이상의 메틸렌 그룹이 있을 경우, 헤테로원자는 피리미딘 고리에 직접 부착되거나 R4, R5 및/또는 R6 보유 페닐 고리에 직접 부착되도록 배향될 수 있다. 예를 들어, Q는 RN-(CH2)n, (CH2)nNR, O-(CH2)n, (CH2)n-O, S-(CH2)n 또는 (CH2)n-S일 수 있고, 여기서 n은 전형적으로 1-10이고 R은 H 또는 알킬이다. Q가 NH인 경우가 특히 바람직하다.
발명자들은 선도물질(lead)로서 한 화학종을 선택해야 했고, 이는 본 특허에 청구된 화합물과 상당히 상이하다. 선택된 화학종은 위에 기재된 것과 동일한 화학식을 나타내고 여기서: X 및 Y는 N이고, Z는 CH이고; Q는 NH이고; R1은 페닐-CH2-O-이고; R2는 Br이고; R3는 NH2이고; R4는 N+(=O)O-이고; R5, R6 및 R7은 H이다.
Current Medicinal Chemistry 2011;18(3): 342-358 (Nemeth et al.)는 4-페닐아미노-6-페닐피리미딘 중심부(nucleus)에 기초한 CDK9 억제제의 선택적인 패밀리를 보고하고 이는 항-HIV 화합물로서 잠재적일 수 있다. 이들 선택적 CDK9 억제제의 합성에 대한 출발점 및 HIV 감염 치료에서의 이들의 평가가 두 가지 다른 간행물로부터 유래되었다:
a) Choidas, A.; Backes, A.; Cotten, M.; Engkvist, O.; Felber, B.; Freisleben, A.; Gold, K.; Greff, Z.; Habenberger, P.; Hafenbradl, D.; Hartung, C.; Herget, T.; Hoppe, E.; Klebl, B.; Missio, A.; Mu?ller, G.; Schwab, W.; Zech, B.; Bravo, J.; Harris, J.; Le, J.; Macritchie, J. Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases. PCT Int. Appl. WO 2005026129, 2005; Chem. Abstr., 2005, 142, 336376;
b) Wabnitz, P.; Schanerte, H.; Stumm, G.; Freitag, J. Pymidine-based CDK inhibitors for treating pain. PCT Int. Appl. WO 2006/125616, 2006; Chem. Abstr. 2007, 146, 781.
기재된 화합물은 4-클로로-6-(치환된-페닐)-피리미딘으로부터 출발하여 합성되며 다음 일반 구조식에 의하여 기재되는 여러 카테고리로 분류된다:
Figure 112015027944589-pct00005
B는 H 또는 Me로 기재된다. B = H인 경우에, C에 따라 (H, Me, Cl, F, NO2, NH2), 논문에서 보고된 화합물은 일치환되거나 이치환될 수 있다. 논문의 핵심 양태는, CDK9 억제의 선택도가 HIV-1 증식을 억제하기 위한 잠재성에 대한 주요 측면임을 가정하여, 기재된 화합물이 선택적인 CDK9/CycT1 인산화효소 억제제를 산출하기 위하여 (6-페닐-피리미딘-4-일)-페닐아민 핵심 구조를 변형시켜 유도된다는 것이다. 그러나, 상기 논문에서 제시된 실험 데이터 세트는 HIV에서 화합물의 활성에 대하여 확실하지 않다. 사실, 본 발명자들이 가장 유망한 CDK9 억제제의 활성을 테스트했을 때 CDK9 활성과 바이러스 억제 사이에 직접적인 상관관계가 없음이 명백해졌다.
발명의 간단한 설명
위에 논의된 바와 같이, 여러 아미노피리미딘 유도체가 문헌에 개시되어 있고, 이들 중 일부가 HIV 분야에서 적용되는 강력한 화합물로 설명되었다. 그러나, 상기 문헌에 예시된 화합물 중 어느 것도 본 발명의 일반식 (I)에 포함되지 않았고, 어느 것도 항-HIV 활성의 증거가 확실하지 않다.
사실상 본 발명자들은 연구 동안 뜻밖에도 단지 소수의 우수한 CDK9 활성을 가지는 화합물만이 강력한 항-HIV 활성을 나타냈음을 발견했다. 이러한 불일치는 이들 화합물이 아직 확인되지 않은 세포 메커니즘을 표적으로 함을 암시한다.
본 발명자들은 현재 아래 기재된 화학식 (I)의 화합물이, 이들이 우수하거나 불량한 CDK9 억제제 활성을 나타내는지에 관계 없이 강력한 단독 항-HIV 활성을 나타냄을 발견했고, 항-HIV 활성은 바람직한 경우에 동일 분자의 잠재적으로 매력적인 항증식 활성과 또한 조합된다. 따라서, 이들 화합물은 HIV 질환을 치료하기 위한 잠재적으로 새로운 방법을 제공한다.
본 출원의 청구범위가 속할, 논문 Current Medicinal Chemistry 2011;18(3):342-358 (Nemeth et al.)에 청구되는 화합물은 본 일반식으로부터 제외된다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 목적은 피리미딘 고리의 두 비-인접 탄소에 직접적으로 또는 간접적으로 부착된 방향족 치환기를 보유하는, 화학식 (I)에 의하여 나타나는 신규한 4,6-이치환된 아미노피리미딘 화합물을 제공하는 것이다. 화합물의 일반식은 다음과 같다:
Figure 112015027944589-pct00006
(I)
여기서 X, Y 및 Z는 수소 또는 할로겐 치환기이고, R1은 알콕시, 벤질옥시 또는 아릴옥시 그룹이고, R2는 헤테로원자에 부착된 그룹이고, R3는 탄소 또는 헤테로원자에 부착된 그룹 또는 헤테로원자이다. 바람직한 구체예에서:
X, Y 및 Z는 H, F, Cl이고;
R1은 OR이고, 여기서 R은 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C6 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의적으로 치환된 그룹, CF3, CCl3, 아릴 또는 2, 3 및/또는 4 위치에서 치환된 아릴, 벤질 또는 2, 3 및/또는 4 위치에서 치환된 벤질이고;
R2는 H, OH, 알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, CH2OR (여기서 R은 H, 선형 또는 분지형 아릴, 사이클로알킬 또는 알킬), CH2NR'R" (여기서 R' 및 R"은 독립적으로 H, 선형 또는 분지형 아릴, 사이클로알킬 또는 알킬), CHO, OCOW (여기서 W는 선형 또는 분지형 아릴 또는 알킬 또는 C-할로겐3), CONR'R" (여기서 R' 및 R"은 독립적으로 H, 알킬, C2-6 고리 닫힌 알킬, (CH2)2-6-헤테로사이클, (CH2)2-6-OH, 사이클로알킬 및 아릴), COOR (여기서 R은 H, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴), CH2NHSO2R (여기서 R은 H, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴), Cl, Br, F, 포화 또는 불포화 4-피페리딘, 치환된 및 비치환된 CH2-N-벤지미다졸, 치환된 및 비치환된 NH-2-벤지미다졸, CONRNR'R" (여기서 R, R' 및 R"은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴), NRCOOR' (여기서 R 및 R'은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴), NR'R" (여기서 R' 및 R"은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴), NHCOR (여기서 R은 H, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴), 니트로, OCH2CH2-헤테로사이클, OCOR (여기서 R은 H, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴), OCONR'R" (여기서 R' 및 R"은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴), OCOOR (여기서 R은 H, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴), NHCOOR (여기서 R은 H, 알킬, CH2C-할로3, 사이클로알킬 및 아릴), NRCONR'R" (여기서 R, R' 및 R"은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴), NRCOOR' (여기서 R 및 R'은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴), NHSO2R (여기서 R은 H, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴), NHSO2NR'R" (여기서 R' 및 R"은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴),
Figure 112015027944589-pct00007
,
Figure 112015027944589-pct00008
,
Figure 112015027944589-pct00009
,
Figure 112015027944589-pct00010
이고;
R3는 OH, 알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, Cl, F, 모르폴리노, N-메틸피페라지노, 니트로, NR'R" (여기서 R' 및 R"은 독립적으로 H, 알킬), NHCOR (여기서 R은 H, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴), NHSO2R (여기서 R은 H, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴), COOR (여기서 R은 H, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴), CONR'R" (여기서 R' 및 R"은 독립적으로 H, 알킬, (CH2)2-6-OH, 사이클로알킬 및 아릴)이다.
본 발명의 특정 구체예에서, 일반식 (I)의 화합물은 다음 그룹으로부터 선택된다:
실시예 1 N-(3-((벤질아미노)메틸)-4-메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민;
실시예 2 N-(3-((1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민;
실시예 3 2-(2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤질)이소인돌린-1,3-디온;
실시예 4 N-(2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤질)메탄설폰아미드;
실시예 5 N 1-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)-N 4,N 4-디메틸벤젠-1,4-디아민;
실시예 6 (2-클로로-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)페닐)메탄올;
실시예 7 2-클로로-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤조하이드라자이드;
실시예 8 N-(4-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민;
실시예 9 N-(2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)페닐)메탄설폰아미드;
실시예 10 (2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)페닐)(메틸설파모일)아민;
실시예 11 N-(4-메톡시-3-니트로페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민;
실시예 12 4-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)-2-니트로페놀;
실시예 13 (2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)페닐) (사이클로헥실설파모일)아민;
실시예 14 에틸 2-클로로-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤조에이트;
실시예 15 (2-클로로-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)페닐)(피롤리딘-1-일)메탄온;
실시예 16 N-(3-((1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-4-클로로페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민;
실시예 17 (5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄올;
실시예 18 에틸 5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)-2-모르폴리노벤조에이트;
실시예 19 (5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)-2-모르폴리노페닐)메탄올;
실시예 20 2-(2-클로로-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤질)이소인돌린-1,3-디온;
실시예 21 메틸 2-하이드록시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤조에이트;
실시예 22 N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민;
실시예 23 N-벤질-2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드;
실시예 24 (2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)페닐)메탄올;
실시예 25 2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드;
실시예 26 2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)페닐 피발레이트;
실시예 27 2,2,2-트리클로로에틸 2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)페닐카르바메이트;
실시예 28 2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)-N-(피리딘-4-일메틸)벤즈아미드;
실시예 29 2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤즈알데하이드;
실시예 30 메틸 2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤조에이트
실시예 31 N-(3-((1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-4-메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민;
실시예 32 2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)페놀;
실시예 33 2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤조하이드라자이드;
실시예 34 N-(4-메톡시-3-((페닐아미노)메틸)페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민;
실시예 35 N-(3-((디메틸아미노)메틸)-4-메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민;
실시예 36 N-(3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민
실시예 37 N-(4-메톡시-3-((메틸아미노)메틸)페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민;
실시예 38 5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠설폰아미드
실시예 39 N-(3-((1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-4-에톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민;
실시예 40 N-(3-((1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민;
실시예 41 4-메톡시-N 1-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)벤젠-1,3-디아민;
실시예 42 2-((1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N 4-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)-N 1,N 1-디메틸벤젠-1,4-디아민;
실시예 43 N-(3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민;
실시예 44 2-클로로-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드;
실시예 45 2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드;
실시예 46 2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤조산 N-메틸-하이드라자이드;
실시예 47 2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-벤즈아미드;
실시예 48 N-(2-하이드록시-에틸)-2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤즈아미드;
실시예 49 2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤조산;
실시예 50 N-{2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-아세트아미드;
실시예 51 {2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르;
실시예 52 1-{2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-3-메틸-우레아;
실시예 53 N-{2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-2,2-디메틸-프로피온아미드;
실시예 54 N3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메톡시-N1-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠-1,3-디아민;
실시예 55 N-{2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-포름아미드;
실시예 56 {2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-우레아;
실시예 57 (3-플루오로-4-니트로-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
실시예 58 (3-메톡시-4-니트로-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
실시예 59 2-메톡시-N4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠-1,4-디아민;
실시예 60 N-{2-메톡시-4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-메탄설폰아미드;
실시예 61 [6-(2-에톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민;
실시예 62 N1-[6-(2-에톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤젠-1,3-디아민;
실시예 63 [6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민;
실시예 64 N1-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤젠-1,3-디아민;
실시예 65 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-[6-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
실시예 66 4-메톡시-N1-[6-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠-1,3-디아민;
실시예 67 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-[6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
실시예 68 4-메톡시-N1-[6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠-1,3-디아민;
실시예 69 [6-(2-벤질옥시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민;
실시예 70 2-[6-(3-아미노-4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-페놀;
실시예 71 N1-[6-(2-벤질옥시-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤젠-1,3-디아민;
실시예 72 [6-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민;
실시예 73 N1-[6-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤젠-1,3-디아민;
실시예 74 [6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민;
실시예 75 N1-[6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤젠-1,3-디아민;
실시예 76 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-[6-(2-페녹시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
실시예 77 4-메톡시-N1-[6-(2-페녹시-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠-1,3-디아민;
실시예 78 [6-(2-이소프로폭시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민;
실시예 79 N1-[6-(2-이소프로폭시-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤젠-1,3-디아민;
실시예 80 [6-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민;
실시예 81 N1-[6-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤젠-1,3-디아민;
실시예 82 [6-(4,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민;
실시예 83 N1-[6-(4,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤젠-1,3-디아민;
실시예 84 N-{5-[6-(4,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-페닐}-포름아미드;
실시예 85 [6-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민;
실시예 86 N1-[6-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤젠-1,3-디아민;
실시예 87 (3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
실시예 88 5-플루오로-4-메톡시-N1-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠-1,3-디아민;
실시예 89 N1-[6-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-5-플루오로-4-메톡시-벤젠-1,3-디아민;
실시예 90 5-플루오로-N1-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤젠-1,3-디아민;
실시예 91 5-플루오로-N1-[6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤젠-1,3-디아민;
실시예 92 4-플루오로-6-메톡시-N3-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠-1,3-디아민;
실시예 93 아세트산 2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐 에스테르;
실시예 94 디메틸-카르밤산 2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐 에스테르;
실시예 95 카르본산 2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐 에스테르 메틸 에스테르;
실시예 96 [6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(3-니트로-4-페녹시-페닐)-아민;
실시예 97 N1-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-4-페녹시-벤젠-1,3-디아민;
실시예 98 {2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-메틸-카르밤산 메틸 에스테르;
실시예 99 4-메톡시-N1-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-N3-메틸-벤젠-1,3-디아민;
실시예 100 (4-에톡시-3-니트로-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
실시예 101 4-에톡시-N1-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠-1,3-디아민;
실시예 102 [6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-아민;
실시예 103 (4-에톡시-3-니트로-페닐)-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
실시예 104 4-플루오로-N1-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠-1,3-디아민;
실시예 105 4-에톡시-N1-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠-1,3-디아민;
실시예 106 2-플루오로-N4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-N1,N1-디메틸-벤젠-1,4-디아민;
실시예 107 2-클로로-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페놀;
실시예 108 2-디메틸아미노-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페놀;
실시예 109 2-디메틸아미노-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤즈아미드;
실시예 110 2-에톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페놀;
실시예 111 2-에톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤즈아미드;
실시예 112 2-에톡시-5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤즈아미드;
실시예 113 2-디메틸아미노-5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤즈아미드;
실시예 114 2-에톡시-5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페놀;
실시예 115 (3-브로모-4-메톡시-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
실시예 116 [6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[4-메톡시-3-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-페닐]-아민;
실시예 117 N-{5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-페닐}-아세트아미드;
실시예 118 {5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르;
실시예 119 {5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-페닐}-우레아;
실시예 120 (4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
실시예 121 2-메톡시-4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페놀;
실시예 122 5-[6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-페놀;
실시예 123 5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-페놀;
실시예 124 5-[6-(2-에톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-페놀;
실시예 125 카르본산 5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-페닐 에스테르 메틸 에스테르;
실시예 126 아세트산 5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-페닐 에스테르;
실시예 127 5-[6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-벤즈아미드;
실시예 128 5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-벤즈아미드;
실시예 129 5-[6-(2-에톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-벤즈아미드;
실시예 130 5-[6-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-벤즈아미드;
실시예 131 5-[6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-벤즈아미드;
실시예 132 2-클로로-4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤즈아미드;
실시예 133 2-메톡시-4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
실시예 134 2-메톡시-4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드;
실시예 135 N-(2-하이드록시-에틸)-2-메톡시-4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤즈아미드;
실시예 136 2-메톡시-4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤즈아미드;
실시예 137 3-플루오로-2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤즈아미드;
실시예 138 3-플루오로-5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-벤즈아미드;
실시예 139 5-[6-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-3-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드;
실시예 140 3-플루오로-5-[6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-벤즈아미드;
실시예 141 5-[6-(2-에톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-3-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드;
실시예 142 5-[6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-3-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드;
실시예 143 4-플루오로-2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤즈아미드;
실시예 144 4-플루오로-5-[6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-벤즈아미드;
실시예 145 5-[6-(2-에톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-4-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드;
실시예 146 4-플루오로-5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-벤즈아미드;
실시예 147 5-[6-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-4-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드;
실시예 148 5-[6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-4-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드;
위에 기재된 화합물 또는 이의 염은 적어도 하나의 약제학적 담체 또는 희석제와 조합되어 본 발명의 약제학적 조성물을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물, 이의 염 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 방법에서 이용될 수 있다. 한 방법에서, 바이러스 감염은 바이러스 부하를 감소시키기에 유효한 양으로 본 발명의 화합물, 이의 염 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 단계에 의하여 감소될 수 있다.
또 다른 방법에서, 바이러스 감염에 관련된 염증 및/또는 면역 과활성화는 면역계의 염증 및/또는 과활성화를 감소시키기에 유효한 양으로 본 발명의 화합물, 이의 염 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 치료될 수 있다.
또 다른 방법에서, 바이러스 감염에 관련된 염증 및/또는 면역 과활성화는 바이러스 부하 및 면역계의 염증 및/또는 과활성화 양자 모두를 감소시키기에 유효한 양으로 본 발명의 화합물, 이의 염 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 치료될 수 있다.
이를 비롯한 본 발명의 다른 양태들이 다음의 상세한 설명을 참조하면 명백해질 것이다.
발명의 상세한 설명
발명을 제시하기에 앞서, 이후 사용될 특정 용어의 정의를 제시하는 것이 본 발명의 이해에 도움이 될 것이다.
본 설명에서, 용어 "알킬"은 특정 범위의 다수의 탄소 원자를 가지는 일가 선형 또는 분지형 사슬, 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C1-6 알킬" (또는 "C1-C6 알킬")은 임의의 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성질체뿐만 아니라 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소-프로필, 에틸 및 메틸을 지칭한다. 또 다른 예로서, "C1-4 알킬"은 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 지칭한다.
알킬 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환 시, 치환된 그룹(들)은 바람직하게는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로지환족, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 머캅토, 시아노, 설폰아미딜, 아미노설폰일, 아실, 아실옥시, 치환된 이미노 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상이다.
용어 "사이클로알킬"은 특정 범위의 다수의 탄소 원자를 가지는 알칸의 임의의 단환 또는 이환 고리를 지칭한다. 그러므로 예를 들어 "C3-8 사이클로알킬" (또는 "C3-C8 사이클로알킬")은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 지칭한다.
"아자사이클로알킬"은 한 질소로 고리 탄소의 대치가 일어난, 위에 정의된 사이클로알킬 그룹을 지칭한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 고리 탄소 중 하나가 N, O, S 중에서 선택된 헤테로원자로 대치된, 위에 정의된 사이클로알킬 그룹을 지칭한다.
"알켄일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는, 선형, 환형, 또는 분지형 모이어티, 및 이들의 조합을 가지는 일가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알켄일 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
치환 시, 치환된 그룹(들)은 바람직하게는 알킬, 아실, 사이클로알킬, 헤테로지환족, 아릴, 할로알킬, 알콕시 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상이다.
"알콕시"는, 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시 등을 포함하는 그룹 "-O-알킬"을 지칭한다. 이는 추가로 그룹 "-O-알킬-W-알킬"을 지칭하며 여기서 W가 O 또는 N이고; 예를 들어, -O-(CH2)n-W-(CH2)m이며 여기서 n 및 m이 독립적으로 1-10이다. 알콕시 그룹은 치환되지 않거나, 예를 들어 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 아실, 아릴 또는 헤테로사이클 그룹(들)으로 치환될 수 있다.
"치환된 아미노"는 그룹 -NRR을 나타내고, 여기서 각각의 R 그룹은 독립적으로 수소, 하이드록시, 아실, 알킬, 사이클로알킬, 아릴로부터 선택되고, 또는 R 그룹은 질소와 함께 합쳐져 헤테로환형 고리 (예를 들어, 피페리딘, 피페라진, 또는 모르폴린 고리)를 형성할 수 있다.
"치환된 이미노"는 그룹 =NR을 나타내고, 여기서 R은 바람직하게는 수소, 하이드록시, 알킬 및 아실로부터 선택된다.
"아릴"은 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 가지는 6 내지 14 탄소 원자의 불포화 방향족 카르보환형 그룹을 지칭한다. 아릴 그룹은 치환되지 않거나 치환될 수 있고; 후자의 경우에, 치환기 또는 치환기들은 바람직하게는 독립적으로 알킬, 아릴, 할로알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 머캅토, 시아노, 설폰아미딜, 아미노설폰일, 아실, 아실옥시, 니트로, 및 치환된 아미노로부터 선택된다.
"헤테로사이클"은 "헤테로아릴" 및 "헤테로지환족"을 포함한다.
헤테로사이클의 예에는 옥사졸, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 다음을 지칭한다: (i) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 여기서 각각의 N은 임의적으로 산화물의 형태임, 또는 (ii) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는 9- 또는 10-원 이환, 접합 고리계, 여기서 접합 고리계에서 고리 중 임의의 하나 이상이 헤테로원자 중 하나 이상을 포함하고, 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 고리 중 각각의 N은 임의적으로 산화물의 형태이고, 각각의 S는 임의적으로 S(O) 또는 S(O)2임. 적절한 헤테로아릴에는, 예를 들어, 피리디닐, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티에닐, 퓨라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조피페리디닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조트리아졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 2,3-디하이드로벤조퓨라닐, 2,3-디하이드로벤조-1,4-디옥시닐 (즉
Figure 112015027944589-pct00011
), 벤조-1,3-디옥솔릴 (즉
Figure 112015027944589-pct00012
), 티아졸릴, 및 이소티아졸릴이 포함된다.
"사이클로알킬"은 3 내지 8 탄소 원자를 포함하는 환형 알킬 그룹을 포함하고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로옥틸에 의하여 예시되는 단일 환형 고리를 가진다. 사이클로알킬 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
또한, 치환된 사이클로알킬 고리는, 독립적으로 바람직하게는 알킬, 아릴, 할로알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 머캅토, 시아노, 설폰아미딜, 아미노설폰일, 아실, 아실옥시, 비트로, 및 치환된 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기 그룹을 보유한다.
"헤테로지환족"은 고리(들)에 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 가지는 단환 또는 접합 고리 그룹을 지칭한다. 고리는 또한 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 그러나, 고리는 완전히 공액화된 π-전자 시스템을 보유하지 않는다. 헤테로지환족 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
치환 시, 치환된 그룹(들)은 바람직하게는 독립적으로 알킬, 아릴, 할로알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 머캅토, 시아노, 설폰아미딜, 아미노설폰일, 아실, 아실옥시, 니트로, 및 치환된 또는 비치환된 아미노로부터 선택된다.
용어 "포화 또는 단일-불포화 헤테로환형 고리"는 다음을 지칭한다: (i) 적어도 하나의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원, 포화 또는 단일-불포화 헤테로환형 고리, 여기서 각각의 S는 임의적으로 S(O) 또는 S(O)2로 산화됨, 또는 (ii) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는 6- 내지 10-원 포화 또는 단일-불포화, 다리걸친(bridged) 또는 접합된(fused) 헤테로이환 고리, 여기서 각각의 S는 임의적으로 S(O) 또는 S(O)2로 산화됨. 적절한 포화 헤테로사이클에는, 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 헥사하이드로피리미디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아지난일 아제판일 및 디아제판일이 포함된다. 적절한 포화 또는 단일-불포화 헤테로환형 고리의 종류는 적어도 하나의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 고리에 의하여 대표되고, 여기서 각각의 S는 임의적으로 S(O) 또는 S(O)2로 산화된다. 또 다른 적절한 종류는 1 내지 2 N 원자, 영 내지 1 O 원자, 및 영 내지 1 S 원자로부터 선택된 총1 내지 2 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로환형 고리로 이루어지고, 여기서 S 원자는 임의적으로 S(O) 또는 SO2이다. 적절한 단일-불포화 헤테로환형 고리는 이중 결합으로써 단일 결합의 대치가 일어나는 (예를 들어, 탄소-탄소 단일 결합이 탄소-탄소 이중 결합으로 대치된다) 이전의 문장에서 나열된 포화 헤테로환형 고리에 상응하는 것을 포함한다.
본 발명에서 사용하기에 적절한 특정한 고리 및 고리 시스템은 이전의 문단에서 나열된 것에 제한되지 않음이 이해된다. 이들 고리 및 고리 시스템은 단지 대표적이다.
반대로 명백하게 진술되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않을 경우, 본 명세서에 기재된 임의의 다양한 환형 고리 및 고리 시스템은, 안정한 화합물이 생성된다는 전제로, 임의의 고리 원자(즉, 임의의 탄소 원자 또는 임의의 헤테로원자)에서 화합물의 나머지에 부착될 수 있다.
반대로 명백하게 진술되지 않을 경우, 본 명세서에 언급된 모든 범위는 경계를 포함한다.
예를 들어, "1 내지 4 헤테로원자"를 포함하는 것으로 기재된 헤테로방향족 고리는 고리가 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자를 포함할 수 있음을 의미한다. 또한 본 명세서에 언급된 임의의 범위는 상기 범위 내의 모든 하위 범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어, "1 내지 4 헤테로원자"를 포함하는 것으로 기재된 헤테로환형 고리는 이의 양태들로서, 2 내지 4 헤테로원자, 3 또는 4 헤테로원자, 1 내지 3 헤테로원자, 2 또는 3 헤테로원자, 1 또는 2 헤테로원자, 1 헤테로원자, 2 헤테로원자, 3 헤테로원자, 및 4 헤테로원자를 포함하는 헤테로환형 고리를 포함하도록 의도된다. 또 다른 예로서, "1 내지 5 치환기"로 임의적으로 치환된 것으로 기재되는 페닐 또는 나프틸은 이의 양태들로서, 1 내지 5 치환기, 2 내지 5 치환기, 3 내지 5 치환기, 4 내지 5 치환기, 5 치환기, 1 내지 4 치환기, 2 내지 4 치환기, 3 내지 4 치환기, 4 치환기, 1 내지 3 치환기, 2 내지 3 치환기, 3 치환기, 1 내지 2 치환기, 2 치환기, 및 1 치환기로 치환된 페닐 또는 나프틸을 포함하도록 의도된다.
임의의 구성요소 또는 본 발명의 화합물을 나타내고 기재하는 임의의 화학식에서 한 번 이상의 변형이 일어날 때, 변형의 각각의 출현에 대한 정의는 다른 모든 출현에서의 변형의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
반대로 명백하게 진술되지 않을 경우, 명명된 치환기의 치환은 그러한 고리 치환이 화학적으로 허용되고 결과가 안정한 화합물임을 전제로 고리의 임의의 원자 상에서 허용된다.
당해 분야의 숙련가가 이해할 것과 같이, 본 발명의 특정 화합물은 호변체로 존재할 수 있다. 이들 화합물의 모든 호변이성 형태는, 개별적으로 단리되든지 혼합물 중에 있든지, 본 발명의 범위 내에 있다. 예를 들어, 하이드록시 (-OH) 치환기가 헤테로방향족 고리에서 허용되고 케토-엔올 호변이성현상이 가능한 경우에, 여기서 하이드록시피리디닐 치환기에 대하여 예시되는 바와 같이 케토 형태에서, 치환기가 사실상 전체 또는 부분으로 존재할 수 있음이 이해된다:
Figure 112015027944589-pct00013
헤테로방향족 고리의 탄소 원자 상에 하이드록시 치환기를 가지는 본 발명의 화합물은 단지 하이드록시가 존재하는 화합물, 단지 호변이성 케토 형태 (즉, 옥소 치환기)가 존재하는 화합물, 및 케토 및 엔올 형태가 모두 존재하는 화합물을 포함하는 것으로 이해된다.
"안정한" 화합물은 화합물이 제조 및 단리될 수 있고 화합물의 구조 또는 특성이 본 명세서에 기재된 목적(예를 들어, 대상에 대한 치료적 또는 예방적 투여)을 위하여 화합물을 사용하는 것을 허용하기에 충분한 시간 동안 지속되는, 또는 본질적으로 변하지 않고 지속될 수 있는 것이다. 본 발명의 화합물은 화학식 (I)에 포함되는 안정한 화합물에 제한된다.
용어 "할로겐" (또는 "할로")은 플루오린, 클로린, 브로민 및 아이오딘(대안으로 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도로 지칭됨)을 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 수소 원자들 중 하나 이상이 할로겐 (즉, F, Cl, Br 및/또는 I)으로 대치된 위에 정의된 알킬 그룹을 지칭한다.
따라서, 예를 들어, "C1-6 할로알킬" (또는 "C1-C6 할로알킬")은 하나 이상의 할로겐 치환기를 가지는 위에 정의된 C1 내지 C6 선형 또는 분지형 알킬 그룹을 지칭한다. 용어 "플루오로알킬"은 할로겐 치환기가 플루오로로 제한됨을 제외하고 유사한 의미를 가진다. 적절한 플루오로알킬 그룹은 일련의 (CH2)0-4CF3 (즉, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로-n-프로필 등)를 포함한다. 특정 관심사의 플루오로알킬은 CF3이다.
용어 "C(O)"는 카르보닐을 지칭한다. 용어 "S(O)2" 및 "SO2"는 각각 설폰일을 지칭한다. 용어 "S(O)"는 설핀일을 지칭한다.
"아실" 그룹은 C(O)-R" 그룹을 지칭하고, 여기서 R"은 바람직하게는 수소, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 치환된 아미노, 하나 이상의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로 및 치환된 아미노 그룹으로 임의적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로 및 치환된 아미노 그룹으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴 (고리 탄소를 통하여 결합됨) 및 하나 이상의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로 및 치환된 아미노 그룹으로 임의적으로 치환된 헤테로지환족 (고리 탄소를 통하여 결합됨)으로부터 선택된다. 아실 그룹은 알데하이드, 케톤, 산, 산 할로겐화물, 에스테르 및 아미드를 포함한다. 바람직한 아실 그룹은 카르복시 그룹, 예를 들어, 산 또는 에스테르이다.
에스테르는 아미노산 에스테르 유도체를 포함한다. 아실 그룹은 아실 그룹의 어느 한 쪽 말단에서, 즉, C 또는 R"을 통하여 화합물의 골격에 부착될 수 있다. 아실 그룹이 R"을 통하여 부착될 경우, C는 수소 또는 알킬과 같은 또 다른 치환기를 보유할 것이다.
용어 "설폰일"은 R이 수소, 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클-치환된 알킬 또는 헤테로사이클-치환된 알킬인 -SO2-R 그룹을 의미하고, 여기서 알킬, 알콕시, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 특정한 설폰일 그룹은 알킬설폰일 (즉, -SO2-알킬), 예를 들어 메틸설폰일; 아릴설폰일, 예를 들어 페닐설폰일; 아랄킬설폰일, 예를 들어 벤질설폰일이다.
용어 "설파모일"은 R 및 R'이 독립적으로 수소, 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클-치환된 알킬 또는 헤테로사이클-치환된 알킬인 -SO2-NRR' 그룹을 의미하고, 여기서 알킬, 알콕시, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 특정한 설파모일 그룹은 알킬설파모일 (즉, -SO2-NH-알킬 및 -SO2-N-알킬2), 예를 들어 메틸설파모일; 아릴설파모일, 예를 들어 페닐설파모일; 아랄킬설파모일, 예를 들어 벤질설파모일이다.
상기 내용 전부로부터, 예를 들어, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 알킬카르보닐옥시, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬 등과 같은 이름이 복합 이름인 임의의 그룹은 통상적으로 이들이 유도된 부분에 의하여 해석되도록 의도되어야 함이 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 한 예로서, 헤테로사이클릴알킬옥시와 같은 그룹은 알콕시 그룹, 예를 들어 알킬옥시이며, 여기서 알킬 모이어티가 헤테로사이클릴 그룹에 의하여 더욱 치환되고, 알킬 및 헤테로사이클릴은 위에 정의된 바와 같다.
용어 "염"은 본 발명의 구체예 중 하나와 이온성 입자를 상대방에게 공여하거나 상대방으로부터 수여할 수 있는 산성 또는 염기성 분자 사이에서 형성된 임의의 이온성 화합물을 의미한다. 사차 아민 염이 또한 포함된다.
약제학적으로 허용 가능한 (즉, 비독성인 생리학적으로 허용 가능한) 염이 바람직하기는 하지만, 다른 염 또한 유용하다. 화학식 (I)의 화합물의 염은, 예를 들어, 매질, 예컨대 염이 석출되는 매질 또는 수성 매질에서 화학식 (I)의 화합물을 일정량, 예컨대 동량의 산 또는 염기와 반응시키고 이어서 동결건조하여 형성될 수 있다.
용어 "생리학적으로 허용 가능한 염"은 특정한 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 생리학적으로 허용 가능한 염은 흔히 유리 염기 형태 또는 유리 산 형태의 화합물보다 약제학적 조성물에서 개선된 안정성 및/또는 용해도를 가질 수 있기 때문에 유용하다. 생리학적으로 허용 가능한 염은 유리 염기와 무기산 예컨대 염산, 하이드로브롬산, 질산, 인산, 황산, 및 과염소산 등, 또는 유기산 예컨대 아세트산, 옥살산, 말산, 말레산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산 등의 반응에 의하여 수득될 수 있다. 생리학적으로 허용 가능한 염은 또한 유리 산과 염기 예컨대 소듐, 포타슘 또는 리튬 하이드록사이드, 바이카르보네이트 또는 카르보네이트 등의 반응에 의하여 수득될 수 있다.
대표적인 산 부가염에는 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캠포레이트, 캠퍼설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 퓨마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트 (또는 토실레이트) 운데카노에이트 등이 포함된다. 추가적으로, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성하기에 적절한 것으로 일반적으로 간주되는 산이 공지이다.
화학식 (I)의 화합물의 생리학적으로 허용 가능한 염에는 또한 무기 또는 유기 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 특히 소듐, 포타슘, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 철, 구리, 아연, 망간, 알루미늄 염 등과의 염이 포함된다. 특히 염기 부가염은 암모늄, 포타슘, 소듐, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 약제학적으로 허용 가능한 유기 비독성 염기로부터 유도된 염에는 일차, 이차, 및 삼차 아민, 치환된 아민 (천연 발생의 치환된 아민 포함), 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 트리메타민, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페리진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염이 포함된다. 특히 유기 비독성 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메타민, 디사이클로헥실아민, 콜린, 및 카페인이다.
용어 "용매화물"은 용매 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합(용매화)에 의하여 형성된 화합물을 의미한다. 용질은 임의의 본 발명의 구체예일 수 있고 용매는 물 또는 임의의 유기 용매일 수 있다.
위에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 4,6 이치환된 아미노피리미딘, 이의 생리학적으로 허용 가능한 염 및 이의 용도를 제공한다. 화합물은 일반적으로 다음 화학식의 화합물이고:
Figure 112015027944589-pct00014
여기서 X, Y 및 Z는 화합물의 고리 1 및 고리 3 상의 상이한 위치의 수소 또는 할로겐 치환기이고, R2는 수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 아미노, 하이드록실, OR, 여기서 R은 알킬, 아릴, C3-8 사이클로알킬, 아자사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, OCOR' (R'은 알킬 또는 아릴) 설폰일아미노, N-설폰일아미노, N-설파모일아미노, 설파모일아미노, 알킬 또는 아릴 설폰일아미노, N-알킬 또는 N-아릴설폰일아미노, CH2R, 여기서 R은 OH, OR' (R'은 알킬 또는 아릴), 치환된 또는 비치환된 아미노, 헤테로아릴, CHO, COOR" (여기서 R'은 알킬 또는 아릴), CONRaRb, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 알킬 또는 아릴, NHC(O)NRcRd, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고, R3는 할로겐, 치환된 또는 비치환된 아미노, N-모르폴리노, N-(N'-메틸)피페라진, 하이드록실, OR, 여기서 R은 알킬 또는 아릴, OCOR' (R'은 알킬 또는 아릴) 설폰일아미노, N-설폰일아미노, N-설파모일아미노, 설파모일아미노, 알킬 또는 아릴 설폰일아미노, N-알킬 또는 N-아릴설폰일아미노이다.
바람직한 구체예는 상기 일반식에 대한 다음 선택을 포함한다.
바람직한 구체예는 하기 구조를 포함한다:
Figure 112015027944589-pct00015
여기서 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 H 또는 F이고; R1은 CH3 또는 CH2CH3, i-Pr, n-Bu, i-Bu 및 t-Bu, CH2-Ph이고; R2는 NH2, NHCH3, NHCOCH2-피페리딘, NHCOOCH2CCl3, NHSO2CH3, NH(SO2)NHCH3, NH(SO2)N(CH3)2, NSO2NHCH2CH2CH3, NSO2NH-사이클로헥실, NO2, OH, O-벤질, OCH2CH2-모르폴리노, CONH2이고; R3는 Cl, F, OH, OCH3, OCH2CH3, NHCH3, NHCH2CH3, CH3, CH2CH3, 모르폴리노 및 N-메틸피페라지노, OCOC(CH3)3, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2NH-페닐, CH2NH-벤질, CH2-벤즈이미다졸, CH2-프탈이미드, CHO, COOCH3, COOCH2CH3, CON-사이클로펜틸, CONHCH2-피리미딘, CONHNH2, SO2NH2, SO2NHCH3이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염이 다음 목록에 나타난다.
Figure 112015027944589-pct00016
Figure 112015027944589-pct00017
Figure 112015027944589-pct00018
Figure 112015027944589-pct00019
Figure 112015027944589-pct00020
특정 용도를 위하여 본 발명의 화합물 중 하나 이상의 용해도 및/또는 생체이용률을 향상시키는 것이 유리할 것이다.
달리 명시되지 않으면, 화학식 (I)의 화합물 자체뿐만 아니라 이의 임의의 약제학적 조성물 또는 이를 포함하는 임의의 치료제를 언급 시, 본 발명은 본 발명의 화합물의 이성질체, 호변체, 수화물, 용매화물, 착화합물, 대사물, 전구약물, 담체, N-산화물 및 약제학적으로 허용 가능한 염 모두를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 대사물은, 예를 들어 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여 시, 생체 내에서 상기 화학식 (I)의 화합물이 전환된 임의의 화합물이다. 전형적으로, 그러나 예를 제한하는 것으로 나타내지 않고, 화학식 (I)의 화합물 투여 시, 상기 유도체는, 예를 들어 쉽게 배설될 수 있는 하이드록시화 유도체와 같은 더욱 용해성인 유도체를 비롯한 다양한 화합물로 전환될 수 있다. 따라서, 그렇게 발생하는 대사 경로에 따라, 이들 하이드록시화 유도체 중 임의의 유도체가 화학식 (I)의 화합물의 대사물로 간주될 수 있다.
화합물 (또는 생리학적으로 허용 가능한 이의 염)을 "전구약물"로서 제조하는 것이 특정 용도에 대하여 유리할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "화합물"은 모체 화합물의 전구약물 형태를 포함한다. 본 명세서에서 "전구약물"은, 바람직하게는 공유적으로 결합될 뿐만 아니라, 생체 내에서 모체 화합물 (I)로 전환되는 화학적 물질을 지칭한다. 전구약물은 흔히, 일부 상황에서, 모체 화합물보다 용이하게 투여될 수 있으므로 유용하다. 예를 들어 이들이 경구 투여에 의하여 생체 이용가능할 수 있는 반면 모체 화합물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 약제학적 조성물에서 모체 화합물보다 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물의 예는 수용해성이 이동성에 불리한 세포막을 가로지르는 전달을 용이하게 하기 위하여 에스테르("전구약물")로서 투여되는 본 발명의 모체 화합물일 것이다. 이후 에스테르는 세포 내부에서 수용해성이 유리해지면 활성 엔티티인 카르복실산으로 대사적으로 가수분해된다. 그러한 전구약물은 활성 형태로 전환될 때까지 일반적으로 비활성(또는 덜 활성)이다.
N-산화물은 질소 및 산소가 공여결합(dative bond)을 통하여 속박된 화학식 (I)의 화합물이다.
카이랄 중심 또는 또 다른 형태의 이성질체 중심이 본 발명의 화합물에 존재할 경우, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함하여 그러한 이성질체 또는 이성질체들의 모든 형태가 본 명세서에서 포함되는 것으로 의도된다. 카이랄 중심을 보유하는 화합물은 라세미 혼합물, 거울상이성질적으로 농축된 혼합물로서 사용될 수 있고, 또는 라세미 혼합물이 공지 기술을 이용하여 분리될 수 있고 개별적인 거울상이성질체가 단독으로 사용될 수 있다. 화합물이 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 경우에, 시스 (Z) 및 트랜스 (E) 이성질체 모두 본 발명의 범위 내에 있다.
화합물이 호변이성 형태, 예컨대 케토-엔올 호변체로 존재할 수 있는 경우에, 각각의 호변이성 형태는 평형으로 존재하든지 한 형태가 우세하든지 본 발명에 포함되는 것으로 생각된다.
화합물 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염의 약제학적 조성물은 본 발명의 바람직한 구체예이다. 본 발명의 화합물 (즉, 위에 기재된 화합물 및 이의 염)의 약제학적 조성물은 당해 분야에 공지인 공정에 의하여; 예를 들어, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정화(dragee-making), 연화(levigating), 유화, 캡슐화, 포획(entrapping) 또는 동결건조 공정에 의하여 제조될 수 있다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 이용하여 종래의 방식으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 일반적으로 선택된 투여 경로에 의존한다.
방법 및 결과
시험관 내 CDK9/사이클린T 검사
본 발명에 기재된 화합물의 활성은 상용화되어 입수 가능한 IMAP Screening Express Assay Kit (Molecular devices)를 이용한 형광 편광에 의하여 인간 CDK9/사이클린T 인산화효소 복합체의 형광-표지된 펩타이드의 인산화를 측정하여 결정될 수 있다.
테스트 화합물이 100% DMSO 중에서 5 mM 스탁 농도까지 희석된 다음, H2O 또는 100% DMSO 중에서 원하는 농도까지 더욱 희석되었다.
각각의 반응은 5 nM 효소: CDK9/사이클린T (Proqinase cat# 0371-0345-1), 400 nM TAMRA-Rbtide (TAMRA 염료로 표지된 인간 망막아세포종 종양 억제 단백질로부터 파생된 합성 15-mer 펩타이드, Genecust Europe), 12 μM ATP (=Kmapp , Sigma-Aldrich) 및 인산화효소 버퍼: 20 mM MOPS pH 7 (Sigma-Aldrich), 1 mM DTT (Sigma-Aldrich), 10 mM MgCI2 (Sigma-Aldrich), 0.01 % Tween 20 (Sigma-Aldrich)로 이루어졌다.
각각의 반응에 대하여, TAMRA-Rbtide, ATP 및 인산화효소 버퍼를 함유하는 4 또는 6 μl가 H2O 중의 2 μl 희석된 화합물 또는 100% DMSO 중의 0.028 μl 화합물과 조합되었다. 인산화효소 반응이 2 μl 희석된 효소 첨가에 의하여 시작되었다. 반응이 1 시간 실온에서 진행되었다. 반응이 15 μl IMAP 비드 (프로그레시브 (100 % 버퍼 A) 1X 버퍼 중의 1:400 비드) 첨가에 의하여 정지되었다. 추가 1 시간 후, 형광 편광이 (Ex: 550-10 nm, Em: 590-10 nm, Dich: 561 nm) Analyst GT (Molecular devices)를 이용하여 측정되었다.
생물학적 검사
본 발명에 기재된 화합물의 생물학적 활성이 다음 검사에서 평가되었다:
HIV에 대한 항바이러스 활성 (AV)
활성화된 일차배양(primary) T 세포가 실험실 HIV-1 주(strain)로 감염된 다음, 배양되고 여러 상이한 농도의 테스트 화합물에 노출된다. HIV 복제가 바이러스 단백질 p24를 측정하여 분석되고 미처리 대조군에 대한 퍼센티지로 표현된다. 이후 바이러스 복제 (AV)의 억제가 계산된다 (AV = 100 - 대조군과 대비한 p24%, 대조군의 AV = 0%). 항바이러스 활성에 대한 억제 농도 50%(AV50)가 계산된다.
항증식 활성 (AP)
일차배양 T 세포가 배양되고 여러 상이한 농도의 테스트 화합물에 노출된다. 세포 증식이 유세포 분석기(flow cytometry) 기초 기법을 통하여 유사분열지수(즉 세포 군집이 거치는 세포 분열의 회수)를 측정하여 분석된다. 유사분열지수는 미처리 대조군에 대한 퍼센티지로서 표현된다. 이후 세포 증식 (AP)의 억제가 계산된다 (AP = 100 - 대조군과 대비한 유사분열지수%, 대조군의 AP = 0%). 항증식 용량에 대한 억제 농도 50% (AP50)가 계산된다.
세포독성
일차배양 T 세포가 배양되고 여러 상이한 농도의 테스트 화합물로써 처리된다. 생존력은 유세포 분석기 기초 기법을 통하여 미처리 대조군 = 100%에 대비하여 생존 가능 세포의 퍼센티지를 측정하여 분석된다. 독성 용량 50% (TD50)가 계산된다.
모든 생물학적 검사에서, 상용화되어 입수 가능한 CDK9 억제제가 또한 분석에 포함되었다: 플라보피리돌 (Alvocidib, Sanofi-Aventis) 및 로스코비틴 (Seliciclib, Cyclacel). 표 2, 3 및 4에서, ND는 결정되지 않음을 의미한다.
표 1. 화합물의 CDK9 IC 50 값.
IC50 값은 아래 기재된 바와 같이 코드 A, B, C, 및 D를 이용하여 표현된다:
A <0.1 μM
B <1.0 μM
C <10 μM
D >10 μM
Figure 112015027944589-pct00021
Figure 112015027944589-pct00022
Figure 112015027944589-pct00023
테스트된 화합물은 낮은 나노몰 내지 마이크로몰 범위의 광범한 CDK9 IC50 값을 나타냈다.
표 2. 화합물의 항바이러스 활성 (AV 50 ) 값.
Figure 112015027944589-pct00024
Figure 112015027944589-pct00025
Figure 112015027944589-pct00026
Figure 112015027944589-pct00027
표 3. 화합물의 항증식 용량 (AP 50 ) 값.
Figure 112015027944589-pct00028
Figure 112015027944589-pct00029
Figure 112015027944589-pct00030
Figure 112015027944589-pct00031
표 4. 화합물의 TD 50 값.
Figure 112015027944589-pct00032
Figure 112015027944589-pct00033
Figure 112015027944589-pct00034
Figure 112015027944589-pct00035
발명자들은 우수한 항바이러스 및 항증식 활성 그리고 우수한 세포독성 프로파일을 가지는 몇 가지 화합물을 확인했다: 실시예 5, 10, 13, 16, 26, 31, 32, 41, 43, 45, 62, 64, 73, 75, 79, 83, 111, 112, 123, 127, 128, 129, 130, 131, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147. 상용화되어 입수 가능한 화합물의 분석은 CDK9 억제와 항-HIV 활성 사이에 상관관계가 없음을 나타냈다. 실제로 강력한 CDK9 IC50 값을 가짐에도 불구하고 로스코비틴 및 플라보피리돌은 발명자들의 검사에서 불량한 항-HIV 및 세포독성 프로파일을 나타냈다.
발명자들이 강력한 항-CDK9 활성을 가지는 화합물(특허출원 WO2011077171 A1에 이미 공개됨)을 시험했을 때, 발명자들은 이들 테스트 결과를 상용화되어 입수 가능한 화합물 로스코비틴 및 플라보피리돌의 결과와 비교했다. 예기치 않게도 발명자들은 CDK9 억제와 우수한 항바이러스 활성 사이에 직접적인 상관관계를 발견하지 못했다. 다음 표는 비록 우수한 항바이러스 활성 프로파일을 가지지 않지만 강력한 CDK9 IC50 값을 가지는 화합물의 일부 예를 나타낸다.
표 5. 강력한 항-CDK9 활성 및 불량한 항-HIV 활성을 가지는 화합물의 예. CDK9 IC50은 표 1에 기재된 코드에 의하여 나타난다.
실시예 번호 CDK9
IC50 		TD50 (μM) AV50 (μM)
3 B >5 >1
11 B >1.5 >1.5
12 B >1.5 >1.5
42 B 4 >5
43 B 2 >1
46 B >10 5
49 B >10 >10
59 B >2 >2
71 B >10 2
118 B >2 1.5
132 B >10 5
133 B >10 7
134 B >10 >10
136 B >2 >2
분석 방법 (HPLC-MS, NMR)
Waters HPLC/MS:
MS 검출기: Waters SQD
UV 검출기: Waters 996 DAD
분리 모듈: Waters Alliance 2795
HPLC:
컬럼: Waters XBridge C18, 5 cm x 4.6 mm, 3.5 μm.
용매 A: 물/ 0.1% HCOOH
용매 B: AcCN
아세토니트릴: Riedel-deHaen; G Chromasolv (34998)
물: Mili-Q Academic
포름산: Riedel-deHaen; 1급(extra pure) (27001)
유량: 2 ml/min
구배: min B%
0.00 5
0.50 5
5.50 95
6.00 95
6.50 5
7.00 5
주입: 5 μg
MS:
이온화: ES+/ES-
소스 블록 온도: 110 ℃
탈용매 온도: 250 ℃
탈용매 기체: 500 L/h
콘 기체: 80 L/h
모세관: 3000 V
콘: 30 V
추출기: 6 V
Rf 렌즈: 0.1 V
스캔: 1 초에 80 내지 1000 m/z.
스캔간 지연: 0.1 s
1H NMR 스펙트럼은 중수소화 용매 (DMSO-d6) 중에서 Brucker Avanve 300 MHz AV 분광계에서 기록되었다. 화학적 이동 δ는 백만분율(ppm)이다.
실시예의 합성
2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)페놀 (실시예 32)
단계 1:
Figure 112015027944589-pct00036
14.898 g 4,6-디클로로피리미딘 (100 mmol)을 600 ml 1,2-디메톡시에탄에 용해하고 플라스크를 적절하게 아르곤으로 충전했다. 2.311 g 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐[0] (2 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이후 15.196 g 2-메톡시페닐-보론산 (100 mmol), 31.80 g 무수 Na2CO3 (300 mmol) 및 150 ml 물을 아르곤 분위기하에 첨가했다. 혼합물을 환류 온도까지 2 시간 동안 가열하고 추가 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 1000 ml 냉수에 붓고 이를 200-200 ml의 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 활성탄소로 탈색하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 분획을 증발건조시키고 잔류물을 헥산으로부터 여과하여 순수한 생성물을 백색 고체로 얻었다. 수율: 18.76 g (85%). 체류 시간: 3.88 min., (M+H)+= 221; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.10 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (d, J=7.77 Hz, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.23 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.13 (t, 1H), 3.91 (s, 3H).
단계 2:
Figure 112015027944589-pct00037
1.088 g 3-하이드록시-4-메톡시아닐린 (5 mmol)을 50 ml의 tert-부탄올 중의 1.214 g 4-클로로-6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘 (단계 1에서 수득) (5.5 mmol)의 용액에 첨가했다. HCl 기체로 포화된 4 ml 건조 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 이후 이를 30℃로 냉각하고, 침전된 고체를 여과하고 tert-부탄올 및 디에틸 에테르로 잘 세척했다. 고체를 250 ml 5% NaHCO3 용액에 현탁시키고 100-100 ml 에틸 아세테이트 - 테트라하이드로퓨란 = 5:1 혼합물로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 50 ml의 아세토니트릴 중에서 환류시키고 0℃까지 냉각했다. 순수한 생성물을 한 시간 후에 회백색 고체로서 여과했다. 수율: 1.43 g (88%). 체류 시간: 2.08 - 2.36 min., (M+H)+= 324, (M+H)-= 322; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.31 (s, 1H), 9.02 (bs, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.11 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)페닐 피발레이트 (실시예 26)
Figure 112015027944589-pct00038
226 mg 2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)페놀 (실시예 32, 단계 2에서 수득) (0.7 mmol)을 10 ml N,N-디메틸포름아미드에 용해하고 0℃까지 냉각했다. 79 mg KOtBu (0.7 mmol)를 첨가하고 30 분 동안 교반했다. 95 μl 피발로일 클로라이드를 첨가하고 이를 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 50 g 얼음에 붓고 1 ml 포화 Na2CO3 용액을 첨가했다. 얼음이 녹을 때까지 이를 교반한 다음 침전된 고체를 여과하고, 물로 잘 세척했다. 미정제 생성물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재순환시키고, 디에틸 에테르로 세척하고 공기건조시켰다. 수율: 156 mg (55%). 체류 시간: 3.01 min., (M+H)+= 408, (M+H)-= 406; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.52 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.95 (d, J=6.15 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.01 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.17 (d, J=8.01 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
4-메톡시-N1-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)벤젠-1,3-디아민 (실시예 41)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00039
3.45 g 소듐 (150 mmol)을 250 ml 메탄올에 용해하고 15.612 g 4-플루오로-3-니트로아닐린 (100 mmol)을 한 부분으로 첨가했다. 혼합물을 3 일 동안 환류시켰다. 이를 감압하에 증발시키고 400 ml 물을 첨가했다. 혼합물을 150-150 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 100 ml까지 증발시켰다. 이를 0℃까지 냉각한 후 HCl 기체로 포화된 40 ml 에틸 아세테이트를 첨가하고 이를 상기 온도에서 30 분 동안 교반했다. 침전된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르로 잘 세척하고 진공 데시케이터에서 P2O5로 건조시켰다. 생성물을 추후의 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용했다. 수율: 19.51 g (95%). 체류 시간: 1.43 min., (M+H)+= 169, (M+H)-= 167.
단계 2
Figure 112015027944589-pct00040
5.115 g 4-메톡시-3-니트로-페닐-암모늄 클로라이드 (단계 1에서 수득) (25 mmol)를 80 ml의 tert-부탄올 중의 5.517 g 4-클로로-6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 32, 단계 1에서 수득) (25 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 이후 이를 30℃로 냉각하고, 침전된 황색 고체를 여과하고 tert-부탄올, 디에틸 에테르로 잘 세척하고 진공 데시케이터에서 P2O5로 건조시켰다. 생성물을 추후의 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용했다. 수율: 9.08 g (93%). 체류 시간: 2.82 min., (M+H)+= 353, (M+H)-= 351.
단계 3
Figure 112015027944589-pct00041
9.00 g (4-메톡시-3-니트로-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-암모늄 클로라이드 (단계 2에서 수득) (23.14 mmol)를 200 ml 메탄올-디클로로메탄 = 3-1에 현탁시키고 3.23 ml 트리에틸아민 (2.34 g, 23.14 mmol)을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 1.50 g Pd 촉매 (활성탄소 담지된 10% Pd)를 조심스럽게 첨가하고, TLC가 반응 종료를 나타낼 때까지 이를 H2 분위기에서 표준 압력하에 실온에서 격렬하게 교반했다. 촉매를 여과하고 여과액을 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 클로로포름 중의 0% -> 1% 메탄올로 용리하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 최종적으로 이를 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 밝은 주황색 고체를 얻었다. 수율: 4.71 g (63%). 체류 시간: 0.50 - 1.93 - 2.28 min., (M+H)+= 323, (M+H)-= 321; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.18 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.91 (d, J=6.69 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.01 Hz, 1H), 7.06 (t, J=7.17 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드 (실시예 45)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00042
11.50 g 소듐 (500 mmol)을 250 ml 메탄올에 용해하고 20.157 g 2-클로로-5-니트로벤조산 (100 mmol)을 한 부분으로 첨가했다. 혼합물을 3 일 동안 환류시켰다. 이후 이를 0℃까지 냉각하고, 침전된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 잘 세척하고, 진공 데시케이터에서 P2O5로 건조시켰다. 생성물을 추후의 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용했다. 수율: 21.26 g (97%). 체류 시간: 2.46 min., (M+H)-= 196; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 8.07 (s, 2H), 7.10 (d, J=9.30 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
단계 2
Figure 112015027944589-pct00043
300 ml 메탄올을 0℃까지 냉각하고, 100 ml 티오닐 클로라이드를 적첨했다. 이후 21.91 g 2-메톡시-5-니트로-벤조산 소듐 염 (단계 1에서 수득) (100 mmol)을 한 부분으로 첨가했다. 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반하고, 하룻밤 동안 환류시켰다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, 300 ml 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고 한 시간 동안 교반했다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 잘 세척하고, 진공 데시케이터에서 P2O5로 건조시켰다. 생성물을 추후의 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용했다. 수율: 16.04 g (76%). 체류 시간: 3.19 min., (M+H)+= 212, (M+H)-= 210 (저강도); 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 8.48 (s, 1H), 8.43 (d, J=9.24 Hz, 1H), 7.40 (d, J=9.09 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
단계 3
Figure 112015027944589-pct00044
16.00 g 2-메톡시-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (단계 2에서 수득) (75.76 mmol)를 400 ml 메탄올에 용해하고, 68.82 g SnCl2 X 2H2O (305 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 하루 동안 환류시켰다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, 얼음조에서 냉각하고, 300 ml 포화 Na2CO3 용액을 첨가했다. 혼합물을 150-150 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 100 ml까지 증발시켰다. 이를 0℃까지 냉각한 후, HCl 기체로 포화된 40 ml 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이를 상기 온도에서 30 분 동안 교반했다. 침전된 밝은 갈색 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르로 잘 세척하고, 진공 데시케이터에서 P2O5로 건조시켰다. 생성물을 추후의 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용했다. 수율: 9.81 g (59%). 체류 시간: 0.43 - 0.96 min., (M+H)+= 182 (저강도).
단계 4
Figure 112015027944589-pct00045
4.135 g 4-메톡시-3-메톡시카르보닐-페닐-암모늄 클로라이드 (단계 3에서 수득) (19 mmol)를 80 ml의 tert-부탄올 중의 4.413 g 4-클로로-6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 32, 단계 1에서 수득) (20 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 이후 이를 30℃로 냉각하고, 침전된 고체를 여과하고 tert-부탄올 및 디에틸 에테르로 잘 세척했다. 수율: 7.04 g, 황색 고체 (92%).
앞에서 제조된 염산 염의 일부가 염기 형태로 전환되고 다음과 같이 정제되었다: 300 mg (4-메톡시-3-메톡시카르보닐-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-암모늄 클로라이드를 100 ml 포화 NaHCO3 용액에 현탁시키고, 이를 40-40 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 클로로포름으로 용리하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 최종적으로 이를 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 황색 고체로 얻었다. 수율: 172 mg (63%). 체류 시간: 2.57 min., (M+H)+= 366, (M+H)-= 364; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 11.55 (bs, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (d, J=6.27 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.17 (t, J=7.41 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
단계 5
Figure 112015027944589-pct00046
201 mg (4-메톡시-3-메톡시카르보닐-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-암모늄 클로라이드 (단계 4에서 수득) (0.5 mmol)를 15 ml 테트라하이드로퓨란에 현탁시키고, 115 mg 리튬 아미드 (4 mmol)를 첨가하고, 이를 밀봉된 튜브에서 4 일 동안 교반했다. 이를 얼음에 붓고, 40-40 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 순수한 생성물을 백색 고체로 얻었다. 수율: 104 mg (59%). 체류 시간: 0.46 - 1.90 - 2.25 min., (M+H)+= 351, (M+H)-= 349; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.57 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, J=6.48 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.20 Hz, 1H), 7.68 (bs, 1H), 7.55 (bs, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.10 (m, 3H), 3.89 (s, 6H).
N 1 -(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)-N 4 ,N 4 -디메틸벤젠-1,4-디아민 (실시예 5)
Figure 112015027944589-pct00047
123 mg N,N-디메틸-벤젠-1,4-디아민 (0.9 mmol)을 25 ml의 tert-부탄올 중의 220 mg 4-클로로-6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 32, 단계 1에서 수득) (1 mmol)의 용액에 첨가하고, HCl 기체로 포화된 2 ml 건조 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 이후 이를 30℃로 냉각하고, 침전된 고체를 여과하고 tert-부탄올 및 디에틸 에테르로 잘 세척했다. 고체를 50 ml 5% NaHCO3 용액에 현탁시키고 30-30 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 순수한 생성물을 회백색 고체로 얻었다. 수율: 112 mg (38%). 체류 시간: 0.49 - 2.29 - 2.47 min., (M+H)+= 321, (M+H)-= 319; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.23 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.91 (dd, J3=7.68 Hz, J4=1.71Hz, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.22 Hz, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.75 (d, J=9.00 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.67 (s, 6H).
N-(3-((1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-4-클로로페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민 (실시예 16)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00048
60 ml 에탄올을 0℃까지 냉각하고, 20 ml 티오닐 클로라이드를 적첨했다. 이후 20.16 g 2-클로로-5-니트로벤조산 (100 mmol)을 한 부분으로 첨가했다. 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반하고, 하룻밤 동안 환류시켰다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, 200 ml 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 100-100 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켜 생성물을 황색 오일로 얻었다. 생성물을 추후의 단계에서 추가의 정제 또는 분석적 조사 없이 직접 사용했다. 수율: 22.3 g (97%).
단계 2
Figure 112015027944589-pct00049
9.185 g 2-클로로-5-니트로-벤조산 에틸 에스테르 (단계 1에서 수득) (40 mmol)를 225 ml 에탄올 및 150 ml 3M 염산의 혼합물에 용해하고, 36.10 g SnCl2 X 2H2O (160 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반했다. 이후 이를 300 g 얼음에 붓고, 53 g 고체 Na2CO3를 조심스럽게 첨가하여 pH를 7-8로 조정했다. 혼합물을 150-150 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 갈색 오일까지 증발시켰다. 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제 또는 분석적 조사 없이 직접 사용했다. 수율은 100%인 것으로 간주되었다.
단계 3
Figure 112015027944589-pct00050
7.99 g 5-아미노-2-클로로-벤조산 에틸 에스테르 (단계 2에서 수득) (40 mmol)를 150 ml 2-프로판올에 용해하고, 6.257 g 4,6-디클로로피리미딘 (42 mmol) 및 6.97 ml 트리에틸아민 (5.06 g, 50 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 5 일 동안 환류시켰다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, 150 ml 물을 첨가하고, 이를 50-50 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발건조시켰다. 미정제 생성물을 클로로포름으로 용리하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 최종적으로 이를 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 백색 고체로 얻었다. (두 단계에 대한) 수율: 4.74 g (38%). 체류 시간: 3.99 min., (M+H)+= 312, (M+H)-= 310; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 10.15 (bs, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.70 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.41 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).
단계 4:
Figure 112015027944589-pct00051
5.00 g 2-클로로-5-(6-클로로-피리미딘-4-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르 (단계 3에서 수득) (16 mmol)를 200 ml 에탄올에 용해하고 플라스크를 적절하게 아르곤으로 충전했다. 1.322 g 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐[0] (1.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 30 분 동안 교반했다. 이후 3.477 g 2-메톡시페닐-보론산 (23 mmol) 및 12.76 ml 트리에틸아민 (9.26 g, 92 mmol)을 아르곤 분위기하에 첨가했다. 혼합물을 7 일 동안 환류시켰다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, 150 ml 물을 첨가하고, 이를 40-40 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, 활성탄소로 탈색하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 클로로포름으로 용리하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 선택된 분획의 증발 이후 생성물을 디이소프로필 에테르로부터 백색 고체로 여과했다. 수율: 2.68 g (44%). 체류 시간: 3.37 min., (M+H)+= 384, (M+H)-= 382; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.95 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.19 (d, J=7.50 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.34 (m, 3H).
단계 5:
Figure 112015027944589-pct00052
1.00 g 2-클로로-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤조산 에틸 에스테르 (단계 4에서 수득) (2.6 mmol)를 50 ml 건조 테트라하이드로퓨란에 용해하고 0℃까지 냉각했다. 396 mg LiAlH4 (10.42 mmol)를 일부분씩 첨가하고 이를 실온에서 추가 한 시간 동안 교반했다. 과잉의 LiAlH4를 분해하기 위하여 2-프로판올을 첨가하고, 이를 80 g 얼음에 부었다. 용액을 40-40 ml 에틸 아세테이트 - 테트라하이드로퓨란 = 5:1 혼합물로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 10 ml의 아세토니트릴 중에서 환류시키고 0℃까지 냉각했다. 순수한 생성물을 한 시간 후에 밝은 황색 고체로서 여과했다. 수율: 550 mg (62%). 체류 시간: 2.63 min., (M+H)+= 342, (M+H)-= 340; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.76 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.96 (d, J=5.97 Hz, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.34 (d, J=6.00 Hz, 1H), 7.18 (d, J=6.18 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
단계 6:
Figure 112015027944589-pct00053
500 mg {2-클로로-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-메탄올 (단계 5에서 수득) (1.46 mmol)을 50 ml 건조 디클로로메탄 및 5 ml 건조 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에 용해했다. 256 μl 포스포러스 트리클로라이드 (402 mg, 2.93 mmol)를 한 부분으로 첨가하고, 이를 하룻밤 동안 실온에서 교반했다. 이후 혼합물을 60 ml 5% NaHCO3 용액에 붓고, 30-30 ml 디클로로메탄으로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 두 번 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제 또는 분석적 조사 없이 직접 사용했다. 수율은 100%인 것으로 간주되었다.
단계 7:
Figure 112015027944589-pct00054
71 mg 벤즈이미다졸 (0.6 mmol)을 8 ml N,N-디메틸포름아미드에 용해하고 0℃까지 냉각했다. 28 mg 소듐 하이드라이드 (광물유 중 60%, 0.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 30 분 동안 교반했다. 2 ml N,N-디메틸포름아미드 중의 180 mg (4-클로로-3-클로로메틸-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 (단계 6에서 수득) (0.5 mmol)의 용액 및 이를 실온에서 추가 한 시간 동안 교반했다. 이후 혼합물을 60 ml 5% NaHCO3 용액에 붓고, 30-30 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 두 번 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 10 ml의 아세토니트릴 중에서 환류시키고 0℃까지 냉각했다. 순수한 생성물을 한 시간 후 밝은 황색 고체로 여과했다. 수율: 43 mg (19%). 체류 시간: 2.62 min., (M+H)+= 442, (M+H)-= 440; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.69 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
2-클로로-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤조하이드라자이드 (실시예 7)
Figure 112015027944589-pct00055
40 mg 2-클로로-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤조산 에틸 에스테르 (실시예 16, 단계 4에서 수득) (0.1 mmol)를 250 μl 하이드라진 수화물에 용해하고 밀봉된 튜브에서 150℃에서 30 분 동안 가열했다. 이후 20 g의 얼음을 첨가하고 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 잘 세척하고, 진공 데시케이터에서 P2O5로 건조시켰다. 회백색 고체. 수율: 32 mg (91%). 체류 시간: 0.46 - 2.12 min., (M+H)+= 370, (M+H)-= 368; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.85 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.73 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
N-(4-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민 (실시예 8)
Figure 112015027944589-pct00056
200 mg 2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)페놀 (실시예 32, 단계 2에서 수득) (0.62 mmol)을 50 ml 건조 아세토니트릴에 용해가고, 173 mg 4-(2-클로로-에틸)-모르폴린-4-윰 클로라이드 (0.93 mmol) 및 257 mg K2CO3 (1.86 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 3 일 동안 환류시켰다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, 70 ml 물 및 1 ml 포화 Na2CO3 용액을 첨가하고, 이를 30-30 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재순환시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 공기건조시켜 회백색 고체로 얻었다. 수율: 176 mg (66%). 체류 시간: 0.50 - 2.02 min., (M+H)+= 437, (M+H)-= 435; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.39 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.94 (dd, J3=8.49 Hz, J4=1.59 Hz, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (d, J=2.04 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.07 (t, 1H), 6.94 (d, J=8.70 Hz, 1H) 4.07 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.58 (t, 4H), 2.71 (t, 2H), 2.48 (t, 4H).
N-(2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)페닐)메탄설폰아미드 (실시예 9)
Figure 112015027944589-pct00057
97 mg 4-메톡시-N1-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)벤젠-1,3-디아민 (실시예 41, 단계 3에서 수득) (0.30 mmol)을 10 ml 건조 피리딘에 용해하고, 0℃까지 냉각했다. 31 μl 메탄설폰일 클로라이드 (46 mg, 0.4 mmol)를 한 부분으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, 50 ml 물을 첨가하고, 30-30 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 회백색 고체를 얻었다. 수율: 46 mg (38%). 체류 시간: 0.51 - 2.14 - 2.39 min., (M+H)+= 441, (M+H)-= 439; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.84 (bs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.41 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.48 (t, J=7.50 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.27 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.98 (s, 3H).
(2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)페닐)(메틸설파모일)아민 (실시예 10)
Figure 112015027944589-pct00058
97 mg 4-메톡시-N1-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)벤젠-1,3-디아민 (실시예 41, 단계 3에서 수득) (0.3 mmol)을 15 ml 건조 아세토니트릴에 용해하고, 55 mg 포타슘 카르보네이트 (0.4 mmol) 및 52 mg 메틸설파모일 클로라이드 (0.4 mmol)를 한 부분으로 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, 50 ml 물을 첨가하고 30-30 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 회백색 고체를 얻었다. 수율: 51 mg (41%). 체류 시간: 0.50 - 2.26 - 2.44 min., (M+H)+= 416, (M+H)-= 414; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 11.21 (bs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.84 (d, J=6.69 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.37 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.17 (t, J=7.44 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
N-(4-메톡시-3-니트로페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민 (실시예 11) 및 4-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)-2-니트로페놀 (실시예 12)
단계 1:
Figure 112015027944589-pct00059
4.692 g 4-클로로-3-니트로아닐린 (27.19 mmol)을 100 ml의 tert-부탄올 중의 6.00 g 4-클로로-6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 32, 단계 1에서 수득) (27.19 mmol)의 용액에 첨가했다. HCl 기체로 포화된 5 ml 건조 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 이후 이를 30℃로 냉각하고, 침전된 고체를 여과하고, tert-부탄올 및 디에틸 에테르로 잘 세척했다. 고체를 250 ml 5% NaHCO3 용액에 현탁시키고 80-80 ml 에틸 아세테이트 - 테트라하이드로퓨란 = 5:1 혼합물로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 30 ml의 아세토니트릴 중에서 환류시키고 0℃까지 냉각했다. 순수한 생성물을 한 시간 후에 황색 고체로서 여과했다. 수율: 8.16 g (84%). 체류 시간: 3.65 min., (M+H)+= 357, (M+H)-= 355; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 10.31 (s, 1H) 9.81 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.97 (t, 2H), 7.71 (d, J=8.88 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.20 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.09 (t, 1H), 3.92 (s, 3H).
단계 2:
Figure 112015027944589-pct00060
30 ml의 메탄올 중의 2.25 g (4-클로로-3-니트로-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 (단계 1에서 수득) (6.3 mmol), 1.70 g 소듐 메톡시드 (31.45 mmol)를 첨가하고, 이를 밀봉된 튜브에서 140℃에서 2 시간 동안 마이크로파 조사를 적용하여 가열했다. 이후 이를 증발시키고, 100 g 얼음을 첨가하고, 1M 염산으로 pH를 6-8로 조정했다. 용액을 80-80 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 헥산 중의 20% -> 80% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 선택된 분획의 증발 이후 생성물을 디에틸 에테르로부터 여과하고 공기건조시켰다. 두 가지 주생성물을 단리했다:
N-(4-메톡시-3-니트로페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민을 황색 고체로 수득했다 (더 높은 Rf). 수율: 932 mg (42%). 체류 시간: 2.57 - 2.79 min., (M+H)+= 353, (M+H)-= 351; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.82 (bs, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.43 (d, J=2.67 Hz, 1H), 7.97 (dd, J4=7.71 Hz, J5=1.74 Hz, 1H), 7.86 (dd, J4=9.09 Hz, J5=2.70 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (d, J=9.18 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.13 Hz, 1H), 7.09 (t, J=7.14 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
4-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)-2-니트로페놀을 주황색 고체로 수득했다 (더 낮은 Rf). 수율: 121 mg (6%). 체류 시간: 2.42 - 2.69 min., (M+H)+= 339, (M+H)-= 337; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 10.60 (bs, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.46 (d, J=2.61 Hz, 1H), 7.96 (dd, J4=7.67 Hz, J5=1.62 Hz, 1H), 7.76 (dd, J4=9.00 Hz, J5=2.67 Hz, 1H), 7.48 (dt, J4=8.85 Hz, J5=1.71 Hz, 1H), 7.41 (d, J=0.72 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.14 (d, J=9.00 Hz, 1H), 7.08 (t, J=7.32 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
(2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)페닐) (사이클로헥실설파모일)아민 (실시예 13)
Figure 112015027944589-pct00061
97 mg 4-메톡시-N1-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)벤젠-1,3-디아민 (실시예 41, 단계 3에서 수득) (0.3 mmol)을 15 ml 건조 아세토니트릴에 용해하고, 55 mg 포타슘 카르보네이트 (0.4 mmol) 및 79 mg 사이클로헥실설파모일 클로라이드 (0.4 mmol)를 한 부분으로 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, 50 ml 물을 첨가하고, 30-30 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 회백색 고체를 얻었다. 수율: 55 mg (38%). 체류 시간: 3.12 min., (M+H)+= 484, (M+H)-= 482; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.41 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.24 (bs, 1H), 7.92 (d, J=7.50 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.06 (t, J=7.59 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.85 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.10 (m, 5H).
에틸 2-클로로-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤조에이트 (실시예 14)
합성은 앞서 실시예 16의 단계 4에서 설명된다.
(2-클로로-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)페닐)(피롤리딘-1-일)메탄온 (실시예 15)
Figure 112015027944589-pct00062
77 mg 2-클로로-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤조산 에틸 에스테르 (실시예 16, 단계 4에서 수득) (0.2 mmol)를 1.74 ml 피롤리딘에 용해하고 50℃로 5 일 동안 가열했다. 이후 80 ml 물을 첨가하고, 이를 30-30 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 두 번 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 2 ml 아세토니트릴로부터 0℃에서 결정화시켰다. 백색 고체를 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 공기건조시켰다. 수율: 65 mg (79%). 체류 시간: 2.79 min., (M+H)+= 409, (M+H)-= 407; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.84 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.96 (d, J=6.48 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.19 (d, J=7.17 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.86 (m, 4H).
(2-클로로-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)페닐)메탄올 (실시예 6)
합성은 앞서 실시예 16의 단계 5에서 설명된다.
5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄올 (실시예 17)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00063
22.963 g 2-클로로-5-니트로-벤조산 에틸 에스테르 (실시예 16, 단계 1에서 수득) (100 mmol)를 300 ml 건조 아세토니트릴에 용해하고, 33.28 ml 1-메틸피페라진 (30.05 g, 300 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반했다. 이후 이를 800 g 얼음에 붓고, 이를 120-120 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 첨가에 의하여 결정화시키고, 황색 고체를 30 분 동안 0℃에서 교반한 후 여과하여 수집했다. 수율: 22.57 g (77%). 체류 시간: 0.45 - 1.98 - 2.37 min., (M+H)+= 294; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 8.33 (s, 1H), 8.18 (d, J=9.06 Hz, 1H), 7.18 (d, J=9.06 Hz, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.25 (bs, 4H), 2.42 (bs, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.33 (t, 3H).
단계 2
Figure 112015027944589-pct00064
14.67 g 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-니트로-벤조산 에틸 에스테르 (단계 1에서 수득) (50 mmol)를 250 ml 에탄올 및 185 ml 3M 염산의 혼합물에 용해하고, 45.13 g SnCl2 X 2H2O (200 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 이후 이를 800 g 얼음에 붓고, 70 g 고체 Na2CO3를 조심스럽게 첨가하여 pH를 염기화했다. 혼합물을 150-150 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 황색 오일까지 증발시켰다. 잔류물을 40 ml 아세토니트릴로부터 결정화시켜 순수한 생성물을 황색 고체로 얻었다. 수율: 4.87 g (39%). 체류 시간: 0.44 min., (M+H)+= 264; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 6.91 (d, J=8.13 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.64 (d, J=7.80 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 2.78 (bs, 4H), 2.37 (bs, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).
단계 3
Figure 112015027944589-pct00065
2.107 g 5-아미노-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조산 에틸 에스테르 (단계 2에서 수득) (8 mmol)를 80 ml의 2-프로판올 중의 2.206 g 4-클로로-6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 32, 단계 1에서 수득) (10 mmol)의 용액에 첨가하고, HCl 기체로 포화된 4 ml 건조 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 이후 이를 150 ml 물에 붓고, 50 ml의 포화 Na2CO3 용액을 첨가하고, 50-50 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 갈색 오일까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 클로로포름 중의 2% -> 10% 메탄올로 용리하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 최종적으로 이를 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 밝은 황색 고체로 얻었다. 수율: 1.88 g (53%). 체류 시간: 2.15 min., (M+H)+= 448, (M+H)-= 446. HPLC 분석에 따르면 생성물은 약 30%의 이소프로필 에스테르를 부생성물로서 함유한다. 이를 다음 단계에서 추가의 정제 및 NMR 특징화 없이 사용했다.
단계 4:
Figure 112015027944589-pct00066
1.88 g 5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조산 에틸 에스테르 (단계 3에서 수득) (4.2 mmol)를 100 ml 건조 테트라하이드로퓨란에 용해하고 0℃까지 냉각했다. 639 mg LiAlH4 (16.80 mmol)를 일부분씩 첨가하고 이를 실온에서 추가 두 시간 동안 교반했다. 과잉의 LiAlH4를 분해하기 위하여 2-프로판올을 첨가하고, 이를 150 g 얼음 및 30 ml의 포화 Na2CO3 용액의 혼합물에 부었다. 용액을 50-50 ml 에틸 아세테이트 - 테트라하이드로퓨란 = 5:1 혼합물로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 20 ml의 아세토니트릴 중에서 환류시키고 0℃까지 냉각했다. 순수한 생성물을 한 시간 후에 밝은 황색 고체로서 여과했다. 수율: 1.64 g (96%). 체류 시간: 0.47 - 1.80 min., (M+H)+= 406, (M+H)-= 404; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.50 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.93 (d, J=6.72 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.16 (d, J=7.23 Hz, 1H), 7.05 (m, 2H), 5.11 (bs, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.81 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.23 (s, 3H).
에틸 5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)-2-모르폴리노벤조에이트 (실시예 18)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00067
22.963 g 2-클로로-5-니트로-벤조산 에틸 에스테르 (실시예 16, 단계 1에서 수득) (100 mmol)를 300 ml 건조 아세토니트릴에 용해하고, 26.16 ml 모르폴린 (26.14 g, 300 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반했다. 이후 이를 800 g 얼음에 붓고, 이를 120-120 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 첨가에 의하여 결정화시키고, 황색 고체를 30 분 동안 0℃에서 교반한 후 여과하여 수집했다. 수율: 24.6 g (88%). 체류 시간: 3.61 min., (M+H)+= 281; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.37 (s, 1H), 8.22 (d, J=9.09 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9.24 Hz, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.71 (bs, 4H), 3.25 (bs, 4H), 1.32 (t, 3H).
단계 2
Figure 112015027944589-pct00068
14.01g 2-모르폴린-4-일-5-니트로-벤조산 에틸 에스테르 (단계 1에서 수득) (50 mmol)를 250 ml 에탄올 및 185 ml 3M 염산의 혼합물에 용해하고, 45.13 g SnCl2 X 2H2O (200 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 이후 이를 800 g 얼음에 붓고, 70 g 고체 Na2CO3를 조심스럽게 첨가하여 pH를 염기화했다. 혼합물을 150-150 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 어두운 황색 오일까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 클로로포름 중의 1% -> 5% 메탄올로 용리하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 최종적으로 이를 최소량의 아세토니트릴로부터 결정화시켜 갈색 고체로 얻었다. 수율: 5.60 g (45%). 체류 시간: 0.45 - 1.66 min., (M+H)+= 251; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 6.93 (d, J=8.34 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.66 (d, J=7.71 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.63 (bs, 4H), 2.77 (bs, 4H), 1.26 (t, 3H).
단계 3
Figure 112015027944589-pct00069
2.64 g 5-아미노-2-모르폴린-4-일-벤조산 에틸 에스테르 (단계 2에서 수득) (10.55 mmol)를 100 ml의 2-프로판올 중의 2.91 g 4-클로로-6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 32, 단계 1에서 수득) (13.2 mmol)의 용액에 첨가하고, HCl 기체로 포화된 4 ml 건조 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 이후 이를 150 ml 물에 붓고, 50 ml의 포화 Na2CO3 용액을 첨가하고, 50-50 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 밝은 갈색 고체로 얻었다. 수율: 3.20 g (70%). 체류 시간: 2.81 min., (M+H)+= 435, (M+H)-= 433; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.63 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.95 (d, J=6.78 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.04 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H) 7.15 (m, 2H), 7.08 (t, J=7.26 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 2.91 (m, 4H), 1.31 (m, 3H).
(5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)-2-모르폴리노페닐)메탄올 (실시예 19)
Figure 112015027944589-pct00070
1.83 g 에틸 5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)-2-모르폴리노벤조에이트 (실시예 18, 단계 3에서 수득) (4.2 mmol)를 100 ml 건조 테트라하이드로퓨란에 용해하고, 0℃까지 냉각했다. 639 mg LiAlH4 (16.80 mmol)를 일부분씩 첨가하고, 이를 실온에서 추가 한 시간 동안 교반했다. 과잉의 LiAlH4를 분해하기 위하여 2-프로판올을 첨가하고, 이를 150 g 얼음 및 30 ml의 포화 Na2CO3 용액의 혼합물에 부었다. 용액을 50-50 ml 에틸 아세테이트 - 테트라하이드로퓨란 = 5:1 혼합물로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 순수한 생성물을 황색 고체로 얻었다. 수율: 1.37 g (83%). 체류 시간: 2.27 - 2.42 min., (M+H)+= 393, (M+H)-= 391; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.52 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.94 (d, J=6.87 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.17 (d, J=7.47 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (m, 4H), 2.81 (m, 4H).
2-(2-클로로-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤질)이소인돌린-1,3-디온 (실시예 20)
Figure 112015027944589-pct00071
293 mg 프탈이미드 포타슘 유도체 (1.58 mmol)를 10 ml 건조 N,N-디메틸포름아미드 중의 475 mg (4-클로로-3-클로로메틸-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 (실시예 16, 단계 6에서 수득) (1.32 mmol)의 용액에 첨가하고, 이를 50℃에서 다섯 시간 동안 교반했다. 이후 혼합물을 100 g 얼음 및 10 ml의 포화 Na2CO3 용액의 혼합물에 부었다. 용액을 50-50 ml 에틸 아세테이트 - 테트라하이드로퓨란 = 5:1 혼합물로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 20 ml의 아세토니트릴 중에서 환류시키고 0℃까지 냉각했다. 순수한 생성물을 한 시간 후에 밝은 황색 고체로서 여과했다. 수율: 178 mg (29%). 체류 시간: 3.48 min., (M+H)+= 471, (M+H)-= 469; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.90 (m, 6H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.04 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.05 (t, J=6.42 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
메틸 2-하이드록시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤조에이트 (실시예 21)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00072
15.31 g 5-아미노살리실산 (100 mmol)을 120 ml 메탄올에 용해하고, 15 ml 진한 황산을 첨가했다. 혼합물을 하루 동안 환류시켰다. 600 g 얼음을 용액에 첨가하고, 이를 100 ml 디클로로메탄으로 한 번 추출했다. 유기층을 버리고, 유기층에서의 pH를 5M NaOH 용액을 첨가하여 중성으로 설정하고, 이를 100-100 ml 디클로로메탄으로 추가 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류 갈색 고체를 추후의 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용했다. 수율: 10.79 g (65%). 체류 시간: 0.45 - 1.12 min., (M+H)+= 168, (M+H)-= 166.
단계 2
Figure 112015027944589-pct00073
2.32 g 5-아미노-2-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르 (단계 1에서 수득) (13.87 mmol)를 100 ml 2-프로판올에 용해하고, 2.250 g 4,6-디클로로피리미딘 (15.26 mmol) 및 3.48 ml N-에틸-디이소프로필아민 (6.46 g, 20 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, 150 ml 물을 첨가하고, 이를 50-50 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 20 ml의 아세토니트릴 중에서 환류시키고 0℃까지 냉각했다. 순수한 생성물을 한 시간 후에 밝은 갈색 고체로서 여과했다. 수율: 2.40 g (62%). 체류 시간: 3.41 min., (M+H)+= 280, (M+H)-= 278; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 10.31 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.95 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.58 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
단계 3:
Figure 112015027944589-pct00074
582 mg 5-(6-클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르 (단계 2에서 수득) (2.08 mmol)를 50 ml 1,2-디메톡시에탄에 용해하고 플라스크를 적절하게 아르곤으로 충전했다. 116 mg 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐[0] (0.10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이후 380 mg 2-메톡시페닐-보론산 (2.5 mmol), 1.06 g Na2CO3 (10 mmol) 및 5 ml 물을 아르곤 분위기하에 첨가했다. 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, 150 ml 물을 첨가하고, 이를 40-40 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, 활성탄소로 탈색하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 순수한 생성물을 황색 고체로 얻었다. 수율: 165 mg (23%). 체류 시간: 2.79 min., (M+H)+= 352, (M+H)-= 350; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 10.26 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (d, J=5.79 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.44 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.14 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.52 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민 (실시예 22)
Figure 112015027944589-pct00075
113 mg 3-플루오로-4-메톡시아닐린 (0.8 mmol)을 40 ml의 tert-부탄올 중의 221 g 4-클로로-6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 32, 단계 1에서 수득) (1 mmol)의 용액에 첨가했다. HCl 기체로 포화된 1 ml 건조 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 이후 이를 증발시키고, 50 ml 5% NaHCO3 용액을 첨가하고, 40-40 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 최소량의 아세토니트릴로부터 결정화시켰다. 수율: 53 mg (15%). 체류 시간: 2.78 min., (M+H)+= 326, (M+H)-= 324; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.61 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.95 (d, J=6.24 Hz, 1H), 7.77 (d, J=13.20 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, J=7.98 Hz, 1H), 7.12 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
N-벤질-2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드 (실시예 23)
Figure 112015027944589-pct00076
402 mg (4-메톡시-3-메톡시카르보닐-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-암모늄 클로라이드 (실시예 45, 단계 4에서 수득) (1 mmol)를 2.2 ml 벤질아민 중에서 100℃에서 4 시간 동안 가열했다. 50 g의 얼음을 첨가하고, 이를 30-30 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 두 번 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 클로로포름으로 용리하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 선택된 분획의 증발 후, 생성물을 디이소프로필 에테르로부터 회백색 고체로 결정화시켰다. 수율: 293 g (66%). 체류 시간: 3.06 min., (M+H)+= 441, (M+H)-= 439; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.58 (s, 1H), 8.73 (bs, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J=6.36 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.39 (m, 6H), 7.25 (bs, 1H), 7.16 (d, J=7.56 Hz, 2H), 7.07 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.88 (s, 6H).
(2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)페닐)메탄올 (실시예 24)
Figure 112015027944589-pct00077
2.01 g (4-메톡시-3-메톡시카르보닐-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-암모늄 클로라이드 (실시예 45, 단계 4에서 수득) (5 mmol)를 60 ml 건조 테트라하이드로퓨란에 현탁시키고, 0℃까지 냉각했다. 760 mg LiAlH4 (20 mmol)를 일부분씩 첨가하고, 이를 실온에서 추가 두 시간 동안 교반했다. 과잉의 LiAlH4를 분해하기 위하여 2-프로판올을 첨가하고, 이를 150 g 얼음 및 20 ml의 포화 Na2CO3 용액의 혼합물에 부었다. 용액을 50-50 ml 에틸 아세테이트 - 테트라하이드로퓨란 = 5:1 혼합물로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 30 ml의 아세토니트릴 중에서 환류시키고 0℃까지 냉각했다. 순수한 생성물을 한 시간 후에 밝은 황색 고체로서 여과했다. 수율: 1.28 g (76%). 체류 시간: 2.35 min., (M+H)+= 338, (M+H)-= 336; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.45 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.92 (d, J=6.45 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.16 (d, J=7.95 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.64 Hz, 1H), 5.07 (bs, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드 (실시예 25)
Figure 112015027944589-pct00078
603 mg (4-메톡시-3-메톡시카르보닐-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-암모늄 클로라이드 (실시예 45, 단계 4에서 수득) (1.5 mmol)를 4 ml의 메틸아민 (에탄올 중의 8M 용액)에 용해하고 밀봉된 튜브에서 150℃에서 30 분 동안 마이크로파 조사를 적용하여 가열했다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, 20 g의 얼음을 첨가하고, 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 잘 세척하고, 진공 데시케이터에서 P2O5로 건조시켰다. 최종적으로 이를 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 순수한 생성물을 회백색 고체로 얻었다. 수율: 417 mg (76%). 체류 시간: 0.46 - 2.15 - 2.35 min., (M+H)+= 365, (M+H)-= 363; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.58 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.18 (bs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J=6.48 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.02 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.12 (m, 3H), 3.88 (s, 6H), 2.81 (s, 3H).
N-(3-((1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민 (실시예 2)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00079
9.31 g 2-플루오로-5-니트로톨루엔 (60 mmol)을 100 ml 탄소 테트라클로라이드에 용해하고, 10.68 g N-브로모석신이미드 (60 mmol) 및 1.97 g 2,2'-아조비스(2-메틸)프로피오니트릴 (12 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2일 동안 환류시켰다. 이후 이를 실온까지 냉각하고, 침전된 고체를 여과했다. 여과액을 감압하에 증발시키고 다음 단계에서 추가의 정제 또는 분석적 조사 없이 직접 사용했다. 수율은 100%인 것으로 간주되었다.
단계 2
Figure 112015027944589-pct00080
14.04 g 2-브로모메틸-1-플루오로-4-니트로-벤젠 (단계 1에서 수득) (60 mmol)을 60 ml 건조 디클로로메탄에 용해하고, 7.09 g 벤즈이미다졸 (60 mmol) 및 16.59 g K2CO3에 첨가했다. 혼합물을 환류 온도까지 1 시간 동안 가열하고 하룻밤 동안 환류시켰다. 이후 200 ml 물을 첨가하고, 150-150 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 어두운 색 오일까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 클로로포름 중의 0% -> 1% 메탄올로 용리하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 최종적으로 이를 최소량의 아세토니트릴로부터 결정화시켜 밝은 황색 고체로 얻었다. 수율: 5.70 g (두 단계에 대하여 35%). 체류 시간: 2.47 min., (M+H)+= 272, (M+H)-= 270; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 8.29 (s, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.70 (s, 2H).
단계 3
Figure 112015027944589-pct00081
814 mg 1-(2-플루오로-5-니트로-벤질)-1H-벤조이미다졸 (단계 2에서 수득) (3 mmol)을 20 ml 에탄올에 용해하고, 1.11 ml 1-메틸피페라진에 첨가했다. 혼합물을 2일 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 60 g 얼음에 붓고, 5 ml 포화 Na2CO3 용액을 첨가했다. 용액을 30-30 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 최종적으로 이를 최소량의 아세토니트릴로부터 결정화시켜 황색 고체로 얻었다. 수율: 430 mg (40%). 체류 시간: 0.46 - 1.82 min., (M+H)+= 352; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 8.41 (s, 1H), 8.11 (dd, J4=8.82, J5=2.25, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.57 (d, J=1.92 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.94 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.10 (bs, 4H), 2.57 (bs, 4H), 2.27 (s, 3H).
단계 4
Figure 112015027944589-pct00082
600 mg 1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-니트로-벤질]-1H-벤조이미다졸 (단계 3에서 수득) (1.71 mmol)을 50 ml의 혼합물에 용해하고, 2.31 g SnCl2 X 2H2O (10.24 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 이후 이를 100 g 얼음에 붓고 5M NaOH 용액을 첨가하여 pH를 염기화했다. 혼합물을 50-50 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 어두운 색 오일까지 증발시켰다. 잔류물을 추후의 단계에서 추가의 정제 또는 분석적 조사 없이 사용했다. 수율은 100%인 것으로 간주되었다.
단계 5:
Figure 112015027944589-pct00083
225 mg 3-벤조이미다졸-1-일메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민 (단계 4에서 수득) (0.7 mmol)을 40 ml tert-부탄올 중의 176 mg 4-클로로-6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 32, 단계 1에서 수득) (0.8 mmol)의 용액에 첨가했다. HCl 기체로 포화된 3 ml 건조 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 100 g 얼음에 붓고, 20 ml 2M NaOH 용액을 첨가했다. 용액 50-50 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 최종적으로 이를 최소량의 아세토니트릴로부터 결정화시켜 밝은 갈색 고체로 얻었다. 수율: 50 mg (두 단계에 대하여 14%). 체류 시간: 0.45 - 1.90 min., (M+H)+= 506, (M+H)-= 504; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 8.57 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.98 (d, J=7.38 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.55 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.20 (m, 6H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (t, J=7.35 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.84 (s, 3H),2.89 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.26 (s, 3H).
2,2,2-트리클로로에틸 2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)페닐카르바메이트 (실시예 27)
Figure 112015027944589-pct00084
322 mg 4-메톡시-N1-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)벤젠-1,3-디아민 (실시예 41, 단계 3에서 수득) (1 mmol)을 15 ml 건조 피리딘에 용해하고 0℃까지 냉각했다. 151 μl 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (233 mg, 1.1 mmol)를 한 부분으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 3 시간 동안 교반했다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, 80 ml 물을 첨가하고, 30-30 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 클로로포름으로 용리하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 최종적으로 이를 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 회백색 고체를 얻었다. 수율: 264 mg (53%). 체류 시간: 3.42 min., (M+H)+= 497, (M+H)-= 495; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.48 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.05 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.89 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.16 (d, J=7.86 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)-N-(피리딘-4-일메틸)벤즈아미드 (실시예 28)
Figure 112015027944589-pct00085
402 mg (4-메톡시-3-메톡시카르보닐-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-암모늄 클로라이드 (실시예 45, 단계 4에서 수득) (1 mmol)를 710 μl 4-(아미노메틸)피리딘 중에서 100℃에서 36 시간 동안 가열했다. 50 g의 얼음을 첨가하고, 이를 30-30 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 두 번 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 클로로포름으로 용리하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 선택된 분획의 증발 후 생성물을 아세토니트릴로부터 밝은 황색 고체로 결정화시켰다. 수율: 225 mg (51%). 체류 시간: 0.44 - 2.00 min., (M+H)+= 442, (M+H)-= 440; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.58 (s, 1H), 8.85(bs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.51 (bs, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J=6.51 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.52 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 bs, 2H), 7.17 (d, J=4.62 Hz, 2H), 7.07 (t, J=7.56 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤즈알데하이드 (실시예 29)
Figure 112015027944589-pct00086
1.27 g (2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)페닐) 메탄올 (실시예 24에서 수득) (3.76 mmol)을 100 ml 톨루엔에 용해하고, 1.64 g MnO2 (18.82 mmol)를 첨가했다. TLC가 출발 물질의 존재를 지시할 때까지 혼합물을 환류시켰다. 이는 약 2일이 걸렸고 추가적인 MnO2 첨가가 한 번 필요했다. 이를 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 여과액을 증발건조시켰다. 잔류물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 순수한 생성물을 백색 고체로 얻었다. 수율: 683 mg (54%). 체류 시간: 2.36 - 2.60 min., (M+H)+= 336, (M+H)-= 334; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 10.38 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, J=6.90 Hz, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.88 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.95 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
메틸 2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤조에이트 (실시예 30)
합성은 앞서 실시예 45의 단계 4에서 설명된다.
N-(3-((1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-4-메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민 (실시예 31)
단계 1:
Figure 112015027944589-pct00087
4.77 g (2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)페닐) 메탄올 (실시예 24에서 수득) (14.14 mmol)을 100 ml 건조 디클로로메탄 및 10 ml 건조 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에 용해했다. 2.50 ml 포스포러스 트리클로라이드 (3.89 g, 28.29 mmol)를 한 부분으로 0℃에서 첨가하고, 이를 하룻밤 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각하고, 침전된 황색 고체를 여과하고 디클로로메탄으로 세척했다. 조합된 유기층을 브라인으로 두 번 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용했다. 수율: 3.77 g (68%). 체류 시간: 2.97 min., (M+H)+= 356, (M+H)-= 354.
단계 2:
Figure 112015027944589-pct00088
392 mg (3-클로로메틸-4-메톡시-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-암모늄 클로라이드 (단계 1에서 수득) (1 mmol)를 20 ml 건조 N,N-디메틸포름아미드에 용해하고, 414 mg 포타슘 카르보네이트 (3 mmol) 및 142 mg 벤즈이미다졸 (1.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 하룻밤 동안 가열했다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, 80 ml 물을 첨가하고, 40-40 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 두 번 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 클로로포름 중의 1% -> 5% 메탄올로 용리하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 이후 이를 최소량의 아세토니트릴로부터 결정화시켜 황색 고체로 얻었다. 수율: 137 mg (31%). 체류 시간: 0.48 - 2.00 - 2.23 min., (M+H)+= 438, (M+H)-= 436; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.33 (bs, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.32 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.05 (d, J=8.37 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 8.84 (s, 3H).
N-(3-((벤질아미노)메틸)-4-메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민 (실시예 1)
Figure 112015027944589-pct00089
186 mg 2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노) 벤즈알데하이드 (실시예 29에서 수득) (0.5 mmol)를 20 ml 에탄올에 용해하고, 5 mg p-톨루엔설폰산 및 66 μl 벤질아민 (64 mg, 0.6 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 이를 실온까지 냉각하고, 38 mg 소듐 보로하이드라이드 (1 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 추가 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, 80 ml 물, 10 ml 포화 Na2CO3 용액을 첨가하고, 40-40 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 두 번 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 클로로포름 중의 5% -> 10% 메탄올로 용리하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 선택된 분획을 감압하에 증발시킨 다음 이를 20 ml 에틸 아세테이트에 흡수시켰다. HCl 기체로 포화된 1 ml 건조 에틸 아세테이트를 0℃에서 첨가했다. 침전된 황색 하이드로클로라이드 염을 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 잘 세척하고, 디에틸 에테르 진공 데시케이터에서 P2O5로 건조시켰다. 수율: 155 mg (67%). 체류 시간: 0.46 - 2.01 - 2.23 min., (M+H)+= 427, (M+H)-= 425; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 11.50 (bs, 1H), 9.61 (bs, 2H), 8.82 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, J=6.63 Hz, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.43 (m, 4H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.98 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤조하이드라자이드 (실시예 33)
Figure 112015027944589-pct00090
321 mg (4-메톡시-3-메톡시카르보닐-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-암모늄 클로라이드 (실시예 45, 단계 4에서 수득) (0.8 mmol)를 3 ml 하이드라진 수화물에 용해하고, 밀봉된 튜브에서 150℃에서 한 시간 동안 가열했다. 이후 50 g의 얼음을 첨가하고, 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 잘 세척하고, 진공 데시케이터에서 P2O5로 건조시켰다. 회백색 고체. 수율: 252 mg (86%). 체류 시간: 0.45 - 2.07 min., (M+H)+= 366, (M+H)-= 364; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.57 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.83 (d, J=9.21 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.16 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.55 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.00 Hz, 1H), 7.07 (t, J=7.47 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
N-(4-메톡시-3-((페닐아미노)메틸)페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민 (실시예 34)
Figure 112015027944589-pct00091
392 mg (3-클로로메틸-4-메톡시-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-암모늄 클로라이드 (실시예 31, 단계 1에서 수득) (1 mmol)를 1 ml 아닐린에 용해하고, 이를 50℃에서 4 시간 동안 가열했다. 이후 50 ml 물, 10 ml 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 초음파 세척기에 10 분 동안 넣었다. 순수한 생성물을 황색 고체로 여과했다. 이를 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 데시케이터에서 P2O5로 건조시켰다. 수율: 150 mg (36%). 체류 시간: 3.02 min., (M+H)+= 413, (M+H)-= 411; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 11.12 (bs, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (d, J=7.50 Hz, 1H), 7.01 (m, 5H), 6.56 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 3.87 (s, 6H).
N-(3-((디메틸아미노)메틸)-4-메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민 (실시예 35)
Figure 112015027944589-pct00092
392 mg (3-클로로메틸-4-메톡시-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-암모늄 클로라이드 (실시예 31, 단계 1에서 수득) (1 mmol)를 5.6M 디메틸아민을 함유하는 2 ml 에탄올에 용해하고, 이를 50℃에서 3 시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열했다. 이후 70 ml 물을 첨가하고, 이를 30-30 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 황색 고체로 얻었다. 수율: 85 mg (25%). 체류 시간: 0.45 - 1.82 min., (M+H)+= 365, (M+H)-= 363; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.41(s, 1H), 8.61 (s,1H), 7.92 (d, J=5.91 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J=6.60 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.96 (d, J=7.68 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 2.18 (s, 6H).
N-(3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민 (실시예 36)
Figure 112015027944589-pct00093
323 mg 2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)페놀 (실시예 32, 단계 2에서 수득) (1 mmol)을 15 ml N,N-디메틸포름아미드에 용해하고 0℃까지 냉각했다. 124 mg KOtBu (1.1 mmol)를 첨가하고 30 분 동안 상기 온도에서 교반했다. 131 μl 벤질 브로마이드를 첨가하고, 이를 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 70 g 얼음에 붓고, 2 ml 5M NaOH 용액을 첨가하고, 이를 30-30 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 밝은 갈색 고체를 얻었다. 수율: 260 mg (63%). 체류 시간: 3.12 min., (M+H)+= 414, (M+H)-= 412; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.39 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.43 (m, 8H), 7.18 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
N-(4-메톡시-3-((메틸아미노)메틸)페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민 (실시예 37)
Figure 112015027944589-pct00094
335 mg 2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노) 벤즈알데하이드 (실시예 29에서 수득) (1 mmol)를 20 ml 에탄올에 용해하고, 에탄올 (4 mmol) 중의 500 μl 메틸아민 8M 용액 및 5 mg p-톨루엔설폰산을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 이를 실온으로 냉각하고, 76 mg 소듐 보로하이드라이드 (2 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 추가 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, 80 ml 물, 10 ml 포화 Na2CO3 용액을 첨가하고, 40-40 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 두 번 세척하고, MgSO4로 건조하고, 황색 오일까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 클로로포름 중의 5% -> 10% 메탄올을 용리하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 선택된 분획을 감압하에 증발시킨 다음 이를 30 ml 에틸 아세테이트에 흡수시켰다. HCl 기체로 포화된 1 ml 건조 에틸 아세테이트를 0℃에서 첨가했다. 침전된 황색 하이드로클로라이드 염을 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르로 잘 세척하고, 진공 데시케이터에서 P2O5로 건조시켰다. 수율: 108 mg (28%). 체류 시간: 0.44 - 1.81 min., (M+H)+= 351, (M+H)-= 349; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 11.59 (bs, 1H), 9.16 (bs, 2H), 8.83 (s, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.62 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.45 (bs, 3H).
5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠설폰아미드 (실시예 38)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00095
9.45 g 1-클로로-4-니트로벤젠 (60 mmol)을 20 ml 클로로설폰산 중에서 120℃에서 하룻밤 동안 가열했다. 이후 혼합물을 400 g 얼음에 붓고 이를 50-50 ml 디클로로메탄으로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 두 번 세척하고, MgSO4로 건조했다. 이후 40 ml의 25% NH4OH 용액 및 50 ml 테트라하이드로퓨란의 빙냉 용액에 적첨했다. 첨가 후 이를 추가 한 시간 실온에서 교반했다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, 200 ml 물, 10 ml 진한 염산 용액을 조심스럽게 첨가하고, 100-100 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 다시 증발시켰다. 생성물을 디에틸 에테르로부터 갈색 고체로 여과했다. 수율: 6.53 g (46%). 체류 시간: 2.55 min., (M+H)-= 235.
단계 2
Figure 112015027944589-pct00096
4.50 g 2-클로로-5-니트로-벤젠설폰아미드 (단계 1에서 수득) (19 mmol)를 15 ml 1-메틸피페라진 중에서 100℃에서 4 시간 동안 가열했다. 이후 혼합물을 200 g 얼음에 붓고 이를 50-50 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 두 번 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 황색 고체로 얻었다. 수율: 3.28 g (57%). 체류 시간: 0.48 - 1.62 min., (M+H)+= 301, (M+H)-= 299; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 8.68 (d, J=2.76 Hz, 1H), 8.31 (dd, J4=9.00 Hz, J5=2.79 Hz, 1H), 7.49 (d, J=9.03 Hz, 1H), 7.42 (s, 2H), 2.20 (m, 4H), 2.48 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).
단계 3
Figure 112015027944589-pct00097
2.36 g 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-니트로-벤젠설폰아미드 (단계 2에서 수득) (0.7 mmol)를 200 ml 메탄올-디클로로메탄 = 3-1에 첨가하고, 150 mg Pd 촉매 (활성탄소 담지된 10% Pd)를 조심스럽게 첨가하고, TLC가 반응 종료를 나타낼 때까지 이를 H2 분위기에서 표준 압력하에 실온에서 격렬하게 교반했다. 촉매를 여과하고 여과액을 감압하에 증발시켰다. 최종적으로 이를 아세토니트릴로부터 결정화시켜 갈색 고체로 얻었다. 수율: 860 mg (40%). 체류 시간: 0.46 min., (M+H)+= 271, (M+H)-= 269; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 7.23 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.28 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.73 (dd, J4=8.37 Hz, J5=2.16 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.31 (s, 4H), 2.82 (s, 4H), 2.21 (s, 3H).
단계 4
Figure 112015027944589-pct00098
270 mg 5-아미노-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠설폰아미드 (단계 3에서 수득) (1 mmol)를 40 ml 2-프로판올 중의 176 mg 4-클로로-6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 32, 단계 1에서 수득) (1.1 mmol)의 용액에 첨가했다. HCl 기체로 포화된 3 ml 건조 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 붓고 150 ml NaH2PO4 용액을 첨가했다. 용액을 50-50 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 최종적으로 이를 최소량의 아세토니트릴로부터 결정화시켜 밝은 갈색 고체로 얻었다. 수율: 97 mg (21%). 체류 시간: 0.46 - 1.96 min., (M+H)+= 455, (M+H)-= 453; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.87 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (d, J=9.39 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.77 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.64 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.08 (t, J=7.23 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.93 (m, 4H), 2.48 (m, 4H), 2.24 (s, 3H).
N-(3-((1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-4-에톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민 (실시예 39)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00099
615 mg 소듐 (26.73 mmol)을 20 ml 에탄올에 용해하고 2.90 g 1-(2-플루오로-5-니트로-벤질)-1H-벤조이미다졸 (실시예 2, 단계 2에서 수득) (10.69 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 200 g 얼음에 붓고, 얼음이 녹을 때까지 이를 교반했다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고 물로 잘 세척했다. 최종적으로 이를 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 밝은 갈색 고체로 얻었다. 수율: 880 mg (28%). 체류 시간: 2.11 min., (M+H)+= 298, (M+H)-= 296 (저강도); 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (d, J=6.12 Hz, 1H), 7.57 (d, J=6.30 Hz, 1H), 7.21 (m, 3H), 5.54 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 1.36 (t, 3H).
단계 2
Figure 112015027944589-pct00100
830 mg 1-(2-에톡시-5-니트로-벤질)-1H-벤조이미다졸 (단계 1에서 수득) (2.79 mmol)을 50 ml 에탄올에 용해하고, 2.52 g SnCl2 X 2H2O (11.17 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 이후 이를 100 g 얼음에 붓고, 5M NaOH 용액을 첨가하여 pH를 염기화했다. 혼합물을 50-50 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 어두운 색 오일까지 증발시켰다. 잔류물을 추후의 단계에서 추가의 정제 또는 분석적 조사 없이 사용했다. 수율: 690 mg (93%).
단계 3:
Figure 112015027944589-pct00101
167 mg 3-벤조이미다졸-1-일메틸-4-에톡시-페닐아민 (단계 2에서 수득) (0.63 mmol)을 30 ml tert-부탄올 중의 138 mg 4-클로로-6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 32, 단계 1에서 수득) (0.63 mmol)의 용액에 첨가했다. HCl 기체로 포화된 2 ml 건조 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 70 g 얼음에 붓고, 10 ml 포화 Na2CO3 용액을 첨가했다. 용액 40-40 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 최종적으로 이를 최소량의 아세토니트릴로부터 결정화시켜 밝은 황색 고체로 얻었다. 수율: 48 mg (17%). 체류 시간: 0.45 - 2.27 - 2.45 min., (M+H)+= 452, (M+H)-= 450; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.38 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.90 (d, J=6.09 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (m, 3H), 7.03 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.36(m, 3H).
N-(3-((1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민 (실시예 40)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00102
814 mg 1-(2-플루오로-5-니트로-벤질)-1H-벤조이미다졸 (실시예 2, 단계 2에서 수득) (3 mmol)을 50 ml 메탄올-디클로로메탄 = 3-1에 용해하고, 1.50 g Pd 촉매 (활성탄소 담지된 10% Pd)를 조심스럽게 첨가하고, TLC가 반응 종료를 나타낼 때까지 이를 H2 분위기에서 표준 압력하에 실온에서 격렬하게 교반했다. 촉매를 여과하고 여과액을 감압하에 갈색 오일까지 증발시켰다. 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용했다. 수율은 100%인 것으로 간주되었다. 체류 시간: 0.45 - 1.70 min., (M+H)+= 242, (M+H)-= 240.
단계 2:
Figure 112015027944589-pct00103
661 mg 3-벤조이미다졸-1-일메틸-4-플루오로-페닐아민 (단계 1에서 수득) (3 mmol)을 50 ml tert-부탄올 중의 724 mg 4-클로로-6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 32, 단계 1에서 수득) (3 mmol)의 용액에 첨가했다. HCl 기체로 포화된 3 ml 건조 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 2 일 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 붓고 200 ml 5% NaHCO3 용액을 첨가했다. 용액 40-40 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 최종적으로 이를 최소량의 아세토니트릴로부터 결정화시켜 회백색 고체를 얻었다. 수율: 470 mg (37%). 체류 시간: 0.45 - 2.39 min., (M+H)+= 426, (M+H)-= 424; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.58 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J=5.82 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.17 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
2-(2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤질)이소인돌린-1,3-디온 (실시예 3)
Figure 112015027944589-pct00104
1.852 mg 프탈이미드 포타슘 유도체 (10 mmol)를 20 ml 건조 N,N-디메틸포름아미드 중의 785 mg (3-클로로메틸-4-메톡시-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-암모늄 클로라이드 (실시예 31, 단계 1에서 수득) (2 mmol)의 용액에 첨가하고, 이를 50℃에서 4 일 동안 교반했다. 이후 혼합물을 200 g 얼음 및 10 ml의 포화 Na2CO3 용액의 혼합물에 부었다. 용액을 70-70 ml 에틸 아세테이트 - 테트라하이드로퓨란 = 5:1 혼합물로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 두 번 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발건조시켰다. 미정제 생성물을 클로로포름 중의 0% -> 2% 메탄올로 용리하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 결정화시켜 순수한 생성물을 황색 고체로 얻었다. 수율: 458 mg (49%). 체류 시간: 3.15 min., (M+H)+= 467, (M+H)-= 465; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.36 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (m, 5H), 7.71 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.83 (s, 6H).
2-((1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N4-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디아민 (실시예 42)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00105
814 g 1-(2-플루오로-5-니트로-벤질)-1H-벤조이미다졸 (실시예 2, 단계 2에서 수득) (3 mmol)을 5.6M 디메틸아민 함유 10 ml 에탄올에 용해하고, 이를 50℃에서 3 시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열했다. 반응 혼합물을 100 g 얼음에 붓고, 얼음이 녹을 때까지 이를 교반했다. 침전된 황색 고체를 여과하여 수집하고, 물로 잘 세척하고, 진공 데시케이터에서 P2O5로 건조시켰다. 수율: 866 mg (97%). 체류 시간: 2.73 min., (M+H)+= 297; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 8.38 (s, 1H), 8.06 (d, J=6.42 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.24 (m, 4H), 5.60 (s, 2H), 2.96 (s, 6H).
단계 2
Figure 112015027944589-pct00106
593 mg (2-벤조이미다졸-1-일메틸-4-니트로-페닐)-디메틸-아민 (단계 1에서 수득) (2 mmol)을 50 ml 에탄올에 용해하고, 1.805 g SnCl2 X 2H2O (8 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 이후 이를 150 g 얼음에 붓고, 5M NaOH 용액을 첨가하여 pH를 염기화했다. 혼합물을 50-50 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 50 ml까지 증발시켰다. HCl 기체로 포화된 2 ml 건조 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 이를 증발시켜 분홍색 오일을 얻었고 이를 다음날까지 결정화시켰다. 이를 추후의 단계에서 추가의 정제 또는 분석적 조사 없이 사용했다. 수율: 590 mg (87%).
단계 3:
Figure 112015027944589-pct00107
238 mg 2-벤조이미다졸-1-일메틸-N',N'-디메틸-벤젠-1,4-디아민 디하이드로클로라이드 (단계 2에서 수득) (0.7 mmol)를 50 ml tert-부탄올 중의 177 mg 4-클로로-6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 32, 단계 1에서 수득) (0.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 이를 3 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 침전된 백색 고체를 여과하여 수집했다. 이를 소량의 2-프로판올로 세척하고 디에틸 에테르로 잘 세척했다. 수율: 286 mg (84%). 체류 시간: 0.45 - 2.32 - 2.53 min., (M+H)+= 451, (M+H)-= 449; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 11.81 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.59 (m, 5H), 7.45 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.27 (d, J=7.44 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.81 (s, 6H).
N-(3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민 (실시예 43)
Figure 112015027944589-pct00108
390 mg 2-(2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤질) 이소인돌린-1,3-디온 (실시예 3에서 수득) (0.84 mmol)을 50 ml 에틸-알코올, 0.41 ml 하이드라진 수화물 (418 mg 8.36 mmol)에 용해하고 한 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발건조시키고, 70 ml 0.5 N HCl을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 30-30 ml 에틸-아세테이트로 세 번 잘 추출했다. 불용성 물질이 나타날 경우, 이를 층의 분리 전에 여과해야 한다. 이후 유기층에서의 pH를 5N NaOH를 첨가하여 염기성으로 설정한 다음 50-50 ml 에틸-아세테이트로 네 번 잘 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 30 ml 디이소프로필 에테르 중에서 15 분 동안 환류시켰다. 생성물을 얼음조에서 한 시간 동안 혼합물을 냉각한 후 황색 고체로 여과했다. 수율: 153 mg (54%). 체류 시간: 0.44 - 1.84 min., (M+H)+= 337, (M+H)-= 335; 1HNMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 8.73 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.50 Hz, 1H), 7.39 (t, J=6.96 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.07 (t, J=7.44 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 5H).
2-클로로-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드 (실시예 44)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00109
20.157 g 2-클로로-5-니트로벤조산 (100 mmol)을 환류 온도에서 100 ml 티오닐 클로라이드 중에서 3 시간 동안 촉매로서 3 방울의 건조 N,N-디메틸포름아미드의 존재에서 가열했다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 100 ml 건조 디클로로메탄을 첨가했다. 100 ml의 12% NH4OH 용액을 빙냉 용액에 적첨하고, 이를 추가 2 시간 동안 교반했다. 이후 400 g 얼음을 첨가하고, 얼음이 녹을 때까지 이를 교반했다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고 물로 잘 세척했다. 백색 고체를 진공 데시케이터에서 P2O5로 건조했다. 수율: 17.07 g (85%). 체류 시간: 1.93 min., (M+H)+= 201, (M+H)-= 199; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 8.24 (bs, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.04 Hz, 1H).
단계 2
Figure 112015027944589-pct00110
3.29 mg 2-클로로-5-니트로-벤즈아미드 (단계 1에서 수득) (16.4 mmol)를 100 ml 에탄올에 용해하고, 14.80 g SnCl2 X 2H2O (65.6 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 이후 이를 400 g 얼음에 붓고, 5M NaOH 용액을 첨가하여 pH를 염기화했다. 혼합물을 150-150 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 50 ml 아세토니트릴 중에서 환류시켰다. 현탁액을 실온으로 다시 냉각한 후 황색 고체를 여과했다. 여과액을 감압하에 증발시키고 다음 단계에서 추가의 정제 또는 분석적 조사 없이 사용했다. 수율: 2.6 g (93%).
단계 3:
Figure 112015027944589-pct00111
2.60 g 5-아미노-2-클로로-벤즈아미드 (단계 2에서 수득) (15.24 mmol)를 80 ml tert-부탄올 중의 3.36 g 4-클로로-6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 32, 단계 1에서 수득) (15.24 mmol)의 용액에 첨가했다. HCl 기체로 포화된 3 ml 건조 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 200 g 얼음에 붓고, 10 ml 포화 Na2CO3 용액을 첨가했다. 용액 100-100 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 최종적으로 이를 최소량의 아세토니트릴로부터 결정화시켜 회백색 고체를 얻었다. 수율: 4.18 g (77%). 체류 시간: 0.46 - 1.96 - 2.24 min., (M+H)+= 355, (M+H)-= 353; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.84 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.97 (d, J=7.71 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.79 (d, J=8.52 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.43 (d, J=8.61 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.37 Hz, 1H), 7.09 (t, J=7.11 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
N-(2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤질)메탄설폰아미드 (실시예 4)
Figure 112015027944589-pct00112
160 mg N-(3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐) 피리미딘-4-아민 (실시예 43에서 수득) (0.48 mmol)을 15 ml 건조 피리딘에 용해하고 0℃까지 냉각했다. 41 μl 메탄설폰일 클로라이드 (60 mg, 0.52 mmol)를 한 부분으로 첨가하고 혼합물을 실온에서 추가 3 시간 동안 교반했다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, 80 ml 물을 첨가하고, 30-30 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 클로로포름 중의 0% -> 3% 메탄올로 용리하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 최종적으로 이를 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 밝은 황색 고체를 얻었다. 수율: 37 mg (19%). 체류 시간: 0.44 - 2.29 - 2.54 min., (M+H)+= 415, (M+H)-= 413; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.46 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.53 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.68 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (t, J=7.41 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.16 (d, J=8.16 Hz, 1H), 7.06 (t, J=7.23 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.61 Hz, 1H), 4.14 (d, J=5.97 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.90 (s, 3H).
2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤조산 N-메틸-하이드라자이드 (실시예 46)
Figure 112015027944589-pct00113
300 mg (4-메톡시-3-메톡시카르보닐-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-암모늄 클로라이드 (실시예 45, 단계 4에서 수득) (0.8 mmol)를 4 ml 메틸하이드라진에 현탁시키고 네 시간 동안 환류시켰다. 이를 얼음에 붓고, 미정제 생성물을 여과하고 물로 잘 세척했다. 여과액을 5% 메탄올 함유 클로로포름으로 용리하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 최종적으로 이를 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 순수한 생성물을 백색 고체로 얻었다. 수율: 80 mg (26%). 체류 시간: 0.46 - 2.11 min., (M+H)+= 380, (M+H)-= 378; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.57 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.65 (bs, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.84 (bs, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.13 (m, 3H), 5.14 (bs, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.28 (s, 3H).
2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-벤즈아미드 (실시예 47)
Figure 112015027944589-pct00114
표제 화합물을 실시예 46의 경우에 기재된 방법에 따라 1-(3-아미노프로필)-4-메틸피페라진을 반응물로서 사용하여 제조했다. 수율: 220 mg (56%). 체류 시간: 0.45 - 1.87 min., (M+H)+= 491, (M+H)-= 489; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.55 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.11 (m, 3H), 3.89 (s, 6H), 2.33 (m, 12H), 2.13 (s, 3H), 1.67 (m, 2H).
N-(2-하이드록시-에틸)-2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤즈아미드 (실시예 48)
Figure 112015027944589-pct00115
표제 화합물을 실시예 46의 경우에 기재된 방법에 따라 2-아미노에탄올을 반응물로서 사용하여 제조했다. 수율: 160 mg (54%). 체류 시간: 0.45 - 1.87 - 2.22 min., (M+H)+= 395, (M+H)-= 393; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.57 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.29 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.07 (t, 1H), 4.77 (t, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 3.38 (m, 2H).
2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤조산 (실시예 49)
Figure 112015027944589-pct00116
201 mg (4-메톡시-3-메톡시카르보닐-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-암모늄 클로라이드 (실시예 45, 단계 4에서 수득) (0.5 mmol)를 20 ml 메탄올에 용해하고, 20 ml의 물을 첨가했다. 80 mg NaOH를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 이를 얼음에 붓고, 1M HCl 용액을 첨가하여 pH를 5 - 6으로 조정했다. 이를 40-40 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 순수한 생성물을 백색 고체로 얻었다. 수율: 42 mg (23%). 체류 시간: 0.45 - 1.90 - 2.27 min., (M+H)+= 352, (M+H)-= 350; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 2.61 (bs, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.96 (bs, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.11 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
N-{2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-아세트아미드 (실시예 50)
Figure 112015027944589-pct00117
표제 화합물을 실시예 27의 경우에 기재된 방법에 따라 아세틸 클로라이드를 반응물로서 사용하여 제조했다. 수율: 126 mg (35%). 체류 시간: 0.45 - 2.20 - 2.42 min., (M+H)+= 365, (M+H)-= 363; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.46 (s, 1H), 8.13 (bs, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.15 (bs, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).
{2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 (실시예 51)
Figure 112015027944589-pct00118
표제 화합물을 실시예 27의 경우에 기재된 방법에 따라 메틸 클로로포르메이트를 반응물로서 사용하여 제조했다. 수율: 158 mg (42%). 체류 시간: 0.45 - 2.49 - 2.69 min., (M+H)+= 381, (M+H)-= 379; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.45 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (bs, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
1-{2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-3-메틸-우레아 (실시예 52)
Figure 112015027944589-pct00119
228 mg {2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 (실시예 51에서 수득) (0.6 mmol)를 4 ml의 메틸아민 (에탄올 중의 8M 용액)에 용해하고, 밀봉된 튜브에서 120℃에서 5 시간 동안 마이크로파 조사를 적용하여 가열했다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, 0% - 2% 메탄올 구배를 적용하여 클로로포름으로 용리하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 최종적으로 이를 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 순수한 생성물을 백색 고체로 얻었다. 수율: 56 mg (25%). 체류 시간: 0.46 - 2.14 - 2.43 min., (M+H)+= 380, (M+H)-= 378; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.32 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.64 (d, 3H).
N-{2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-2,2-디메틸-프로피온아미드 (실시예 53)
Figure 112015027944589-pct00120
표제 화합물을 실시예 27의 경우에 기재된 방법에 따라 피발로일 클로라이드를 반응물로서 사용하여 제조했다. 수율: 92 mg (23%). 체류 시간: 3.10 min., (M+H)+= 407, (M+H)-= 405; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.43 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.06 (bs, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.24 (s, 9H).
N 3 -(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메톡시-N 1 -[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠-1,3-디아민 (실시예 54)
Figure 112015027944589-pct00121
258 mg 4-메톡시-N1-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)벤젠-1,3-디아민 (실시예 41에서 수득) (0.8 mmol)을 10 ml 건조 n-BuOH 137 mg 2-클로로벤즈이미다졸 (0.9 mmol)에 현탁시키고, 143 mg 포타슘 디하이드로젠포스페이트 (1.05 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 2 일 동안 환류시켰다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, 80 ml 물을 첨가하고, 30-30 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 0% - 4% 메탄올 구배를 적용하여 클로로포름으로 용리하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 최종적으로 이를 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 회백색 고체를 얻었다. 수율: 52 mg (15%). 체류 시간: 0.45 - 2.22 min., (M+H)+= 439, (M+H)-= 437; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 10.89 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.61 (t, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.44 (bs, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
N-{2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-포름아미드 (실시예 55)
Figure 112015027944589-pct00122
0.075 ml 포름산을 10 ml 건조 디클로로메탄에 용해하고, 0.190 ml 아세트산 무수물을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반했다. 226 mg 4-메톡시-N1-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)벤젠-1,3-디아민 (실시예 41에서 수득) (0.7 mmol)를 50 ml 건조 디클로로메탄에 용해하고, 0.325 ml의 건조 피리딘을 첨가하고, 이를 0℃까지 냉각했다. 이후 앞서 제조된 용액을 적첨하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, 물을 첨가하고, 이를 30-30 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 0% - 4% 메탄올 구배를 적용하여 클로로포름으로 용리하여 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 최종적으로 이를 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 회백색 고체를 얻었다. 수율: 80 mg (33%). 체류 시간: 0.46 - 2.05 - 2.38 min., (M+H)+= 351, (M+H)-= 349; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.67 (bs, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.60 (bd, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
{2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-우레아 (실시예 56)
Figure 112015027944589-pct00123
322 mg 4-메톡시-N1-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)벤젠-1,3-디아민 (실시예 41에서 수득) (1 mmol)을 25 ml 건조 THF에 용해하고, 0.122 ml 건조 피리딘을 첨가하고, 0℃까지 냉각했다. 198 mg 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (1 mmol)를 25 ml 건조 THF에 용해하고, 이전에 제조된 용액에 적첨했다. 2 ml의 25% NH4OH 용액 한 부분으로 첨가하기 전에 혼합물을 실온에서 추가 2 시간 동안 교반했다. 이를 추가 한 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음에 붓고, 이를 30-30 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 회백색 고체를 얻었다. 수율: 98 mg (27%). 체류 시간: 2.28 min., (M+H)+= 366, (M+H)-= 364; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.37 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.22 (bs, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
(3-플루오로-4-니트로-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 (실시예 57)
Figure 112015027944589-pct00124
표제 화합물을 실시예 32의 경우에 기재된 방법에 따라 3-플루오로-4-니트로아닐린 반응물로서 사용하여 제조했다. 수율: 1.57 g (92%). 체류 시간: 3.87 min., (M+H)+= 341, (M+H)-= 339; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 10.53 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 3.92 (s, 3H).
(3-메톡시-4-니트로-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 (실시예 58)
Figure 112015027944589-pct00125
138 mg 소듐 (6 mmol)을 40 ml 메탄올에 용해하고, 681 mg (3-플루오로-4-니트로-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 (실시예 57에서 수득) (2 mmol)을 한 부분으로 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 이를 감압하에 증발시키고 얼음을 첨가했다. 혼합물을 30-30 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발건조시켰다. 미정제 생성물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 회황색 고체를 얻었다. 수율: 573 mg (81%). 체류 시간: 3.32 min., (M+H)+= 353, (M+H)-= 351; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 10.27 (bs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.85 (s. 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H).
2-메톡시-N 4 -[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠-1,4-디아민 (실시예 59)
Figure 112015027944589-pct00126
352 mg (3-메톡시-4-니트로-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 (실시예 58에서 수득) (1 mmol)을 50 ml 메탄올-디클로로메탄 = 3-1에 용해하고, 505 mg 암모늄 포르메이트 (8 mmol)를 첨가했다. 50 mg Pd 촉매 (활성탄소 담지된 10% Pd)를 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 환류 온도까지 온화하게 가온하면서 격렬하게 교반했다. TLC가 반응 종료를 나타내자마자 (0.5 - 2 시간), 촉매를 여과하고 여과액을 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 0% - 3% 메탄올 구배를 적용하여 클로로포름으로 용리하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 최종적으로 이를 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 회백색 고체를 얻었다. 수율: 233 mg (50%). 체류 시간: 0.46 - 1.98 min., (M+H)+= 323, (M+H)-= 321; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.16 (bs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.53 (bs, 2H), 3,85 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
N-{2-메톡시-4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-메탄설폰아미드 (실시예 60)
Figure 112015027944589-pct00127
표제 화합물을 실시예 9의 경우에 기재된 방법에 따라 2-메톡시-N 4 -[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠-1,4-디아민 (실시예 59에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 90 mg (75%). 체류 시간: 0.46 - 2.19 - 2 46 min., (M+H)+= 401, (M+H)-= 399; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.68 (s, 1H), 8.78 (bs, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (bs, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.08 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.91 (s, 3H).
[6-(2-에톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민 (실시예 61)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00128
3.070 g 4-메톡시-3-니트로-페닐-암모늄 클로라이드 (실시예 41, 단계 1에서 수득) (15 mmol)를 100 ml 2-프로판올에 용해하고, 2.235 g 4,6-디클로로피리미딘 (15 mmol) 및 5.58 ml 트리에틸아민 (4.05 g, 40 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, 150 ml 물을 첨가하고, 이를 50-50 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발건조시켰다. 미정제 생성물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 황색 고체를 얻었다. 수율: 2.29 g (54%). 체류 시간: 3.36 min., (M+H)+= 281, (M+H)-= 279.
단계 2
Figure 112015027944589-pct00129
281 mg (6-클로로-피리미딘-4-일)-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민 (단계 1에서 수득) (1 mmol)을 50 ml 1,2-디메톡시에탄에 용해하고 플라스크를 적절하게 아르곤으로 충전했다. 58 mg 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐[0] (0.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이후 199 mg 2-에톡시페닐보론산 (1.2 mmol), 318 mg Na2CO3 (3 mmol) 및 10 ml 물을 아르곤 분위기하에 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, 150 ml 물을 첨가하고, 이를 40-40 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, 활성탄소로 탈색하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 순수한 생성물을 황색 고체로 얻었다. 수율: 270 mg (74%). 체류 시간: 3 03 min., (M+H)+= 367, (M+H)-= 365; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.75 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.40 (t, 3H).
N 1 -[6-(2-에톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤젠-1,3-디아민 (실시예 62)
Figure 112015027944589-pct00130
표제 화합물을 실시예 59의 경우에 기재된 방법에 따라 [6-(2-에톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민 (실시예 61에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 74 mg (22%). 체류 시간: 0.45 - 2.25 - 248 min., (M+H)+= 337, (M+H)-= 335; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.10 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.31 (t, 3H).
[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민 (실시예 63)
Figure 112015027944589-pct00131
표제 화합물을 실시예 61의 경우에 기재된 방법에 따라 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산을 반응물로서 사용하여 제조했다. 수율: 152 mg (41%). 체류 시간: 3 03 min., (M+H)+= 371, (M+H)-= 369; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.82 (bs, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 3.92 (s, 6H).
[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민 (실시예 64)
Figure 112015027944589-pct00132
표제 화합물을 실시예 59의 경우에 기재된 방법에 따라 [6-(2-에톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민 (실시예 63에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 162 mg (48%). 체류 시간: 0.46 - 2.06 - 2.36 min., (M+H)+= 341, (M+H)-= 339; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.18 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.75 (bs, 2H), 4.77 (bs, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
(4-메톡시-3-니트로-페닐)-[6-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 (실시예 65)
Figure 112015027944589-pct00133
표제 화합물을 실시예 61의 경우에 기재된 방법에 따라 4-메톡시페닐보론산을 반응물로서 사용하여 제조했다. 수율: 143 mg (38%). 체류 시간: 3.08 min., (M+H)+= 353, (M+H)-= 351; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.80 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
4-메톡시-N 1 -[6-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠-1,3-디아민 (실시예 66)
Figure 112015027944589-pct00134
표제 화합물을 실시예 59의 경우에 기재된 방법에 따라 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-[6-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 (실시예 65에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 129 mg (40%). 체류 시간: 0.46 - 2.08 - 2.31 min., (M+H)+= 323, (M+H)-= 321; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.17 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.04 (bs, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.75 (bs, 2H), 4.79 (bs, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
(4-메톡시-3-니트로-페닐)-[6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 (실시예 67)
Figure 112015027944589-pct00135
표제 화합물을 실시예 61의 경우에 기재된 방법에 따라 3-메톡시페닐보론산을 반응물로서 사용하여 제조했다. 수율: 111 mg (30%). 체류 시간: 3.36 min., (M+H)+= 352, (M+H)-= 350; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.87 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.60 (bs, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
4-메톡시-N 1 -[6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠-1,3-디아민 (실시예 68)
Figure 112015027944589-pct00136
표제 화합물을 실시예 59의 경우에 기재된 방법에 따라 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-[6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 (실시예 67에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 219 mg (68%). 체류 시간: 0.45 - 2.39 min., (M+H)+= 323, (M+H)-= 321; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.25 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.76 (bs, 2H), 4.79 (bs, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
[6-(2-벤질옥시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민 (실시예 69)
Figure 112015027944589-pct00137
표제 화합물을 실시예 61의 경우에 기재된 방법에 따라 2-벤질옥시페닐보론산을 반응물로서 사용하여 제조했다. 수율: 314 mg (73%). 체류 시간: 3.51 min., (M+H)+= 428, (M+H)-= 426; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.78 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (t, 2H), 7.44 (bs, 4H), 7.35 (m, 4H), 7.21 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
2-[6-(3-아미노-4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-페놀 (실시예 70)
Figure 112015027944589-pct00138
표제 화합물을 실시예 59의 경우에 기재된 방법에 따라 [6-(2-벤질옥시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민 (실시예 69에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 128 mg (42%). 체류 시간: 2.57 min., (M+H)+= 309, (M+H)-= 307; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 13.82 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.90 (m, 3H), 6.77 (bs, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
N 1 -[6-(2-벤질옥시-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤젠-1,3-디아민 (실시예 71)
Figure 112015027944589-pct00139
347 mg [6-(2-벤질옥시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민 (실시예 69에서 수득) (0.8 mmol)을 30 ml MeOH에 용해하고, 731 mg SnCl2 X 2H2O (3.2 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 이후 이를 100 g 얼음에 붓고, 5M NaOH 용액을 첨가하여 pH를 염기화했다. 혼합물을 40-40 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 순수한 생성물을 회백색 고체로 얻었다. 수율: 62 mg (19%). 체류 시간: 2.97 min., (M+H)+= 399, (M+H)-= 397; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.14 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.37 (m, 7H), 7.19 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
[6-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민 (실시예 72)
Figure 112015027944589-pct00140
표제 화합물을 실시예 61의 경우에 기재된 방법에 따라 2-에톡시-4-플루오로페닐보론산을 반응물로서 사용하여 제조했다. 수율: 187 mg (49%). 체류 시간: 3.30 min., (M+H)+= 385, (M+H)-= 383; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.,05 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 4.19 (q, 2H), 3,91 (s, 3H), 1.41 (t, 3H).
N 1 -[6-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤젠-1,3-디아민 (실시예 73)
Figure 112015027944589-pct00141
표제 화합물을 실시예 59의 경우에 기재된 방법에 따라 [6-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민 (실시예 72에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 177 mg (50%). 체류 시간: 0.45 - 2.60 min., (M+H)+= 355, (M+H)-= 353; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.13 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.88-6.66 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.31 (t, 3H).
[6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민 (실시예 74)
Figure 112015027944589-pct00142
표제 화합물을 실시예 61의 경우에 기재된 방법에 따라 5-플루오로-2-메톡시페닐보론산을 반응물로서 사용하여 제조했다. 수율: 136 mg (37%). 체류 시간: 3.25 min., (M+H)+= 371, (M+H)-= 369; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.90 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 3.91 (s, 6H).
N 1 -[6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤젠-1,3-디아민 (실시예 75)
Figure 112015027944589-pct00143
표제 화합물을 실시예 59의 경우에 기재된 방법에 따라 [6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민 (실시예 74에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 140 mg (41%). 체류 시간: 0.45 - 2.36 min., (M+H)+= 341, (M+H)-= 339; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.26 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.75 (bs, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.,87 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
(4-메톡시-3-니트로-페닐)-[6-(2-페녹시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 (실시예 76)
Figure 112015027944589-pct00144
표제 화합물을 실시예 61의 경우에 기재된 방법에 따라 2-페녹시페닐보론산을 반응물로서 사용하여 제조했다. 수율: 188 mg (45%). 체류 시간: 3.88 min., (M+H)+= 415, (M+H)-= 413; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.82 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.38 (m, 6H), 7.17 (t, 1H), 7.00 (m, 3H), 3.90 (s, 3H).
4-메톡시-N 1 -[6-(2-페녹시-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠-1,3-디아민 (실시예 77)
Figure 112015027944589-pct00145
표제 화합물을 실시예 59의 경우에 기재된 방법에 따라 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-[6-(2-페녹시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 (실시예 76에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 216 mg (56%). 체류 시간: 2.99 min., (M+H)+= 385, (M+H)-= 383; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.18 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.10 (t, 1H), 6.95 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.64 (bs, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
[6-(2-이소프로폭시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민 (실시예 78)
Figure 112015027944589-pct00146
표제 화합물을 실시예 61의 경우에 기재된 방법에 따라 2-이소프로폭시페닐보론산을 반응물로서 사용하여 제조했다. 수율: 144 mg (38%). 체류 시간: 3.21 min., (M+H)+= 381, (M+H)-= 379; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.73 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.32 (d, 6H).
N 1 -[6-(2-이소프로폭시-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤젠-1,3-디아민 (실시예 79)
Figure 112015027944589-pct00147
표제 화합물을 실시예 59의 경우에 기재된 방법에 따라 [6-(2-이소프로폭시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민 (실시예 78에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 87 mg (25%). 체류 시간: 0.45 - 2.48 - 2.68 min., (M+H)+= 351, (M+H)-= 349; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.08 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.81 (bs, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.22 (d, 6H).
[6-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민 (실시예 80)
Figure 112015027944589-pct00148
표제 화합물을 실시예 61의 경우에 기재된 방법에 따라 3-플루오로-2-메톡시페닐보론산을 반응물로서 사용하여 제조했다. 수율: 142 mg (38%). 체류 시간: 3.31 min., (M+H)+= 371, (M+H)-= 369; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.93 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
N 1 -[6-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤젠-1,3-디아민 (실시예 81)
Figure 112015027944589-pct00149
표제 화합물을 실시예 59의 경우에 기재된 방법에 따라 [6-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민 (실시예 80에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 70 mg (21%). 체류 시간: 0.45 - 2.46 min., (M+H)+= 341, (M+H)-= 339; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.29 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.37 (td, 1H), 7,20 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.78 (bs, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
[6-(4,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민 (실시예 82)
Figure 112015027944589-pct00150
표제 화합물을 실시예 61의 경우에 기재된 방법에 따라 4,5-디플루오로-2-메톡시페닐보론산을 반응물로서 사용하여 제조했다. 수율: 144 mg (37%). 체류 시간: 3.59 min., (M+H)+= 389, (M+H)-= 387; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.88 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s. 3H).
N 1 -[6-(4,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤젠-1,3-디아민 (실시예 83)
Figure 112015027944589-pct00151
표제 화합물을 실시예 59의 경우에 기재된 방법에 따라 [6-(4,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민 (실시예 82에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 40 mg (11%). 체류 시간: 0.45 - 2.60 min., (M+H)+= 359, (M+H)-= 357; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.26 (bs, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.92 (bs, 1H), 6.75 (bs, 2H), 4.78 (bs, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
N-{5-[6-(4,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-페닐}-포름아미드 (실시예 84)
Figure 112015027944589-pct00152
표제 화합물을 실시예 55의 경우에 기재된 방법에 따라 N 1 -[6-(4,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤젠-1,3-디아민 (실시예 83에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 59 mg (22%). 체류 시간: 2.69 min., (M+H)+= 387, (M+H)-= 385; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.66 (bs, 1H), 9.54 (s,1H), 8.61 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 7.02 (s, 3H).
[6-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민 (실시예 85)
Figure 112015027944589-pct00153
표제 화합물을 실시예 61의 경우에 기재된 방법에 따라 4-플루오로-2-이소프로폭시페닐보론산을 반응물로서 사용하여 제조했다. 수율: 292 mg (73%). 체류 시간: 3.55 min., (M+H)+= 399, (M+H)-= 397; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.74 (bs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.87 (td, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.34 (d, 6H).
N 1 -[6-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤젠-1,3-디아민 (실시예 86)
Figure 112015027944589-pct00154
표제 화합물을 실시예 59의 경우에 기재된 방법에 따라 [6-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민 (실시예 85에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 145 mg (40%). 체류 시간: 2.80 min., (M+H)+= 369, (M+H)-= 367; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.10 (bs, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.82 (m, 3H), 6.66 (d, 1H), 4.78 (bs, 2H), 4.72 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.23 (d, 6H).
(3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 (실시예 87)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00155
5.075 g 3-플루오로-4-메톡시-벤조일 클로라이드 (30 mmol)를 30 ml 건조 디클로로메탄에 용해하고 0℃까지 냉각했다. 이 용액을 얼음조에서 냉각된 150 ml 12% NH4OH 용액에 적첨했다. 혼합물을 한 시간 동안 실온에서 교반한 후 침전된 고체를 여과하여 수집하고 냉수로 잘 세척했다. 백색 고체를 진공하에 포스포러스 펜톡사이드로 건조시켰다. 수율: 15.39 g (91%). 체류 시간: 2.01 min., (M+H)+= 170; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 7.89 (bs, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.31 (bs, 1H), 7.22 (t, J=9.03 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
단계 2
Figure 112015027944589-pct00156
5.075 g 3-플루오로-4-메톡시-벤즈아미드 (단계 1에서 수득) (30 mmol)를 일부분씩 이전에 제조된 10 ml 65% HNO3 및 12 ml 96% H2SO4의 혼합물에 -5℃에서 첨가했다. 혼합물이 실온으로 천천히 가온되도록 하고 추가 한 시간 동안 RT에서 교반했다. 이후 300 g의 얼음을 첨가하고, 이를 50-50 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 순수한 생성물을 백색 고체로 얻었다. 수율: 5.08 g (79%). 체류 시간: 2.50 min., (M+H)+= 215, (M+H)-= 213; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 8.25 (bs, 1H), 8.19 (bs, 1H), 8.11 (dd, J3=12.30 Hz, J4=1.71 Hz, 1H), 7.71 (bs, 1H), 4.06 (d, J=2.01 Hz, 3H).
단계 3
Figure 112015027944589-pct00157
2.142 g 3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤즈아미드 (단계 2에서 수득) (10 mmol)를 이전에 제조된 30 ml 2M NaOH /aq 및 0.615 ml 브로민 (12 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 가열했다. 이를 30 ml 물로 희석하고, 이를 40-40 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 추가의 정제 없이 사용했다. 수율: 216 mg (12%). 체류 시간: 2.98 min., (M+H)+= 187; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 6.83 (t, 1H), 6.73 (dd, J3=13.20 Hz, J4=2.70 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
단계 4
Figure 112015027944589-pct00158
186 mg 3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐아민 (단계 3에서 수득) (1 mmol)을 25 ml의 tert-부탄올 중의 243 mg 4-클로로-6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 32, 단계 1에서 수득) (1.1 mmol)의 용액에 첨가했다. HCl 기체로 포화된 1 ml 건조 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 이후 이를 80 ml 5% NaHCO3 용액에 붓고, 40-40 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 순수한 생성물을 황색 고체로 얻었다. 수율: 178 mg (48%). 체류 시간: 3.48 min., (M+H)+= 371, (M+H)-= 369; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 10.11 (bs, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
5-플루오로-4-메톡시-N 1 -[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠-1,3-디아민 (실시예 88)
Figure 112015027944589-pct00159
표제 화합물을 실시예 59의 경우에 기재된 방법에 따라 (3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 (실시예 87에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 211 mg (62%). 체류 시간: 2.57 min., (M+H)+= 341, (M+H)-= 339; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.39 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.24 (bs, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.70 (s, 1H).
N 1 -[6-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-5-플루오로-4-메톡시-벤젠-1,3-디아민 (실시예 89)
단계 1:
Figure 112015027944589-pct00160
4-클로로-6-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-피리미딘을 실시예 32, 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-에톡시-4-플루오로페닐보론산을 반응물로서 사용하여 제조하고 반응을 10 mmol 양으로 수행했다. 수율: 1.67 g (66%). 체류 시간: 4.49 min., (M+H)+= 253; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.09 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (t, J=7.23 Hz, 1H), 7.13 (dd, J3=11.43 Hz, J4=2.28 Hz, 1H), 6.96 (td, J3=8.55 Hz, J4=2.40 Hz, 1H), 4.21 (q, 2H), 1.40 (t, J=6.93 Hz, 3H).
단계 2
Figure 112015027944589-pct00161
[6-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-(3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)-아민을 실시예 87, 단계 4의 경우에 기재된 방법에 따라 4-클로로-6-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-피리미딘 (단계 1에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 생성물을 다음 단계에서 어떠한 분석적 조사도 없이 직접 사용했다. 수율: 322 mg (80%).
단계 3:
Figure 112015027944589-pct00162
표제 화합물을 실시예 59의 경우에 기재된 방법에 따라 [6-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-(3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)-아민 (단계 2에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 181 mg (49%). 체류 시간: 2.99 min., (M+H)+= 373, (M+H)-= 371; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.36 (bs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.27 (bs, 2H), 4.26 (q, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.37 (t, 3H).
5-플루오로-N 1 -[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤젠-1,3-디아민 (실시예 90)
단계 1:
Figure 112015027944589-pct00163
4-클로로-6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘을 실시예 32, 단계 1에 기재된 절차에 따라 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산을 반응물로서 사용하여 제조하고 반응을 10 mmol 양으로 수행했다. 수율: 1.68 g (70%). 체류 시간: 4.04 min., (M+H)+= 239; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.08 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.16 (d, J=11.25 Hz, 1H), 6.97 (t, J=8.58 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
단계 2
Figure 112015027944589-pct00164
[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)-아민을 실시예 87, 단계 4의 경우에 기재된 방법에 따라 4-클로로-6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘 (단계 1에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 생성물을 다음 단계에서 어떠한 분석적 조사도 없이 직접 사용했다. 수율: 302 mg (78%).
단계 3:
Figure 112015027944589-pct00165
표제 화합물을 실시예 59의 경우에 기재된 방법에 따라 [6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)-아민 (단계 2에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 125 mg (35%). 체류 시간: 2.78 min., (M+H)+= 359, (M+H)-= 357; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.42 (bs, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.26 (bs, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
5-플루오로-N 1 -[6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤젠-1,3-디아민 (실시예 91)
단계 1:
Figure 112015027944589-pct00166
4-클로로-6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘을 실시예 32, 단계 1에 기재된 절차에 따라 5-플루오로-2-메톡시페닐보론산을 반응물로서 사용하여 제조하고 반응을 10 mmol 양으로 수행했다. 수율: 1.352 g (57%). 체류 시간: 4.09 min., (M+H)+= 239; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.12 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.78 (dd, J3=9.63 Hz, J4=3.09 Hz, 1H), 7.42 (dt, J3=8.46 Hz, J4=3.21 Hz, 1H), 7.26 (dd, J3=9.12 Hz, J4=4.44 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
단계 2
Figure 112015027944589-pct00167
[6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)-아민을 실시예 87, 단계 4의 경우에 기재된 방법에 따라 4-클로로-6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘 (단계 1에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 생성물을 다음 단계에서 어떠한 분석적 조사도 없이 직접 사용했다. 수율: 339 mg (87%).
단계 3:
Figure 112015027944589-pct00168
표제 화합물을 실시예 59의 경우에 기재된 방법에 따라 [6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)-아민 (단계 2에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 130 mg (36%). 체류 시간: 2.87 min., (M+H)+= 359, (M+H)-= 357; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.47 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (dt, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.25 (bs, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
4-플루오로-6-메톡시-N 3 -[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠-1,3-디아민 (실시예 92)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00169
15.81 g 2,4-디플루오로벤조산 (100 mmol)을 200 ml DMSO에 용해하고, 10.80 g 소듐 메톡사이드 (200 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 25 시간 동안 가열했다. 이후 이를 2000 g 얼음에 붓고, 포화 HCl 용액을 첨가하여 pH를 1-2로 설정했다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 하루 동안 진공하에 포스포러스 펜톡사이드로 건조시켰다. 건조 백색 고체를 150 ml 티오닐 클로라이드 중에서 2-3 방울의 건조 DMF의 존재에서 4 시간 동안 환류시켰다. 휘발물을 증발에 의하여 제거하고, 톨루엔을 잔류물에 ㅊ머가하고, 이를 다시 증발시켰다. 최종적으로 잔류물을 150 ml 건조 디클로로메탄에 흡수키기고, 300 ml 냉각된 물 중의 12% NH4OH의 용액에 적첨했다. 첨가 후 혼합물을 한 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 이를 300-300 ml 클로로포름으로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1로 용리하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다.
2-플루오로-4-메톡시-벤즈아미드를 백색 고체로 수득했다. 수율: 0.35 g (2%). 체류 시간: 2.21 min., (M+H)+= 170; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 7.68 (t, J=8.67 Hz, 1H), 7.42 (bd, 2H), 6.86 (m, 2H), 3.81 (s, 3H).
4-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드를 백색 고체로 수득했다. 수율: 9.66 g (57%). 체류 시간: 2.36 min., (M+H)+= 170; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 7.86 (t, J=7.97 Hz, 1H), 7.54 (bd, 2H), 7.03 (dd, J3=11.40 Hz, J4=2.31 Hz, 1H), 6.85 (dt, J3=8.46 Hz, J4=2.37 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
단계 2
Figure 112015027944589-pct00170
2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤즈아미드를 실시예 87, 단계 2의 경우에 기재된 방법에 따라 2-플루오로-4-메톡시-벤즈아미드 (단계 1에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조하고 반응을 3.5 mmol 양으로 수행했다. 수율: 591 mg (79%). 체류 시간: 2.14 min., (M+H)+= 215 (약한 강도); 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 8.28 (d, J=7.29 Hz, 1H), 7.74 (bs, 2H), 7.39 (d, J=12.57 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H).
단계 3
Figure 112015027944589-pct00171
2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐아민을 실시예 87, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤즈아미드 (단계 2에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조하고 반응을 2.5 mmol 양으로 수행했다. 생성물을 다음 단계에서 어떠한 분석적 조사도 없이 직접 사용했다. 수율: 95 mg (20%).
단계 4
Figure 112015027944589-pct00172
(2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민을 실시예 87, 단계 4의 경우에 기재된 방법에 따라 2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐아민 (단계 3에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조하고 반응을 0.5 mmol 양으로 수행했다. 수율: 79 mg (44%). 체류 시간: 2.90 min., (M+H)+= 371, (M+H)-= 369.
단계 5:
Figure 112015027944589-pct00173
표제 화합물을 실시예 59의 경우에 기재된 방법에 따라 (2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 (단계 4에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조하고 반응을 0.2 mmol 양으로 수행했다. 수율: 41 mg (61%). 체류 시간: 2.27 min., (M+H)+= 341, (M+H)-= 339; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 8.93 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.85 (m, 2H), 4.62 (bs, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
아세트산 2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐 에스테르 (실시예 93)
Figure 112015027944589-pct00174
표제 화합물을 실시예 26의 경우에 기재된 방법에 따라 아세틸 클로라이드 시약으로서 사용하여 제조했다. 수율: 112 mg (44%). 체류 시간: 0.44 - 2.47 - 2.66 min., (M+H)+= 366, (M+H)-= 364; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.54 (bs, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.12 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
디메틸-카르밤산 2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐 에스테르 (실시예 94)
Figure 112015027944589-pct00175
표제 화합물을 실시예 26의 경우에 기재된 방법에 따라 디메틸카르바밀 클로라이드 시약으로서 사용하여 제조했다. 수율: 185 mg (67%). 체류 시간: 0.45 - 2.43 - 2.65 min., (M+H)+= 395, (M+H)-= 393; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.51 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.91 (s, 3H).
카르본산 2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐 에스테르 메틸 에스테르 (실시예 95)
Figure 112015027944589-pct00176
표제 화합물을 실시예 26의 경우에 기재된 방법에 따라 메틸 클로로포르메이트 시약으로서 사용하여 제조했다. 수율: 146 mg (55%). 체류 시간: 2.75 min., (M+H)+= 382, (M+H)-= 380; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.60 (bs, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.70 (bs, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.07 (t, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s. 3H), 3.78 (s, 3H).
[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(3-니트로-4-페녹시-페닐)-아민 (실시예 96)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00177
(4-플루오로-3-니트로-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민을 실시예 11, 단계 1의 경우에 기재된 방법에 따라 4-플루오로-3-니트로아닐린을 시약으로서 사용하여 제조하고 반응을 15 mmol 양으로 수행했다. 수율: 4.80 g (94%). 체류 시간: 3.13 min., (M+H)+= 341, (M+H)-= 339; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 12.00 (bs, 1H); 8.90 (s, 1H); 8.79 (dd, 1H); 8.15-8.21 (m, 1H); 7.83 (d, 1H); 7.72 (s, 1H), 7.60-7.68 (m, 2H); 7.55 (t, 1H); 7.24 (d, 1H); 7.13 (t, 1H); 3.91 (s, 3H).
단계 2
Figure 112015027944589-pct00178
198 mg 페놀 (2.1 mmol)을 20 ml 건조 디메틸포름아미드에 용해하고, 88 mg NaH (광물유 중의 60% 분산물) (2.2 mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 681 mg (4-플루오로-3-니트로-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 (단계 1에서 수득) (2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 25 시간 동안 교반했다. 이후 이를 200 g 얼음에 붓고, 침전된 고체를 여과하고 물로 잘 세척했다. 미정제 생성물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 황색 고체를 얻었다. 수율: 629 mg (76%). 체류 시간: 3.75 min., (M+H)+= 415, (M+H)-= 413; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 10.07 (bs, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.26-7.01 (m, 6H), 3.92 (s, 3H).
N 1 -[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-4-페녹시-벤젠-1,3-디아민 (실시예 97)
Figure 112015027944589-pct00179
표제 화합물을 실시예 59의 경우에 기재된 방법에 따라 [6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(3-니트로-4-페녹시-페닐)-아민 (실시예 96에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 93 mg (24%). 체류 시간: 3.12 min., (M+H)+= 385, (M+H)-= 383; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.38 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.42 (bs, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.92-6.78 (m, 4H), 4.94 (bs, 2H), 3.89 (s, 3H).
{2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-메틸-카르밤산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (실시예 98)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00180
6.73 g 2-메톡시-5-니트로아닐린 (40 mmol)을 50 ml 건조 피리딘에 용해하고 0℃까지 냉각했다. 4.16 g 메틸 클로로포르메이트 (44 mmol)를 적첨하고, 혼합물을 실온에서 추가 2 시간 동안 교반했다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, 200 ml 0.1 M HCl 용액을 첨가하고, 50-50 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 밝은 황색 고체를 얻었다. 수율: 5.73 g (63%). 체류 시간: 3.24 min., (M+H)-= 225.
단계 2
Figure 112015027944589-pct00181
4.524 g (2-메톡시-5-니트로-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르 (단계 1에서 수득) (20 mmol)를 30 ml 건조 디메틸포름아미드에 용해하고, 1.00 g NaH (광물유 중의 60% 분산물) (25 mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 3.123 g 아이오도메탄 (22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 이후 이를 300 g 얼음에 붓고, 침전된 백색 고체를 여과하고 물로 잘 세척했다. 생성물을 진공하에 포스포러스 펜톡사이드로 하루 동안 건조시켰다. 수율: 4.28 g (89%). 체류 시간: 2.38 min., (M+H)+= 241 (약한 강도); 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 8.23 (dd, J3=9.15 Hz, J4=2.64 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.46 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.15 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.56 (bs, 3H), 3.10 (s, 3H)
단계 3
Figure 112015027944589-pct00182
2.40 g (2-메톡시-5-니트로-페닐)-메틸-카르밤산 메틸 에스테르 (단계 2에서 수득) (10 mmol)를 80 ml 메탄올-디클로로메탄 = 3-1에 용해하고, 0.2 g Pd 촉매 (활성탄소 담지된 10% Pd)를 조심스럽게 첨가했다. TLC가 반응 종료를 나타낼 때까지 혼합물을 H2 분위기에서 표준 압력하에 실온에서 격렬하게 교반했다. 촉매를 여과하고, HCl 기체로 포화된 2 ml의 에틸 아세테이트를 여과액에 첨가했다. 이후 이를 감압하에 증발시켜 순수한 생성물을 황색 고체로 얻었다. 화합물을 다음 단계에서 추가의 정제 또는 분석적 조사 없이 사용했다. 수율: 1.94 g (79%).
단계 4
Figure 112015027944589-pct00183
987 mg (5-아미노-2-메톡시-페닐)-메틸-카르밤산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (단계 3에서 수득) (4 mmol)를 60 ml의 tert-부탄올 중의 971 mg 4-클로로-6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 32, 단계 1에서 수득) (4.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 이후 이를 30℃로 냉각하고, 침전된 황색 고체를 여과하고, 2-프로판올 및 디에틸 에테르로 세척했다. 수율: 926 mg (54%). 체류 시간: 0.45 - 2.49 - 2.65 min., (M+H)+= 395, (M+H)-= 393; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 11.46 (bs, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
4-메톡시-N 1 -[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-N 3 -메틸-벤젠-1,3-디아민 (실시예 99)
Figure 112015027944589-pct00184
345 mg {2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-메틸-카르밤산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (실시예 98에서 수득) (0.8 mmol)를 40 ml MeOH에 용해하고, 20 ml 4 M KOH /aq 용액을 첨가했다. 혼합물을 12 일 동안 환류시켰다. 이후 휘발물을 감압하에 증류시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 이를 50-50 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 0% - 2% 메탄올 구배를 적용하여 클로로포름으로 용리하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 최종적으로 이를 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 순수한 생성물을 회백색 고체로 얻었다. 수율: 39 mg (15%). 체류 시간: 0.45 - 2.27 - 2.54 min., (M+H)+= 337, (M+H)-= 335; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.23 (s, 3H), 8.59 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.89 (d, 1H) ,6.76 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.72 (d, 3H).
(4-에톡시-3-니트로-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 (실시예 100)
Figure 112015027944589-pct00185
138 mg 소듐 (6 mmol)을 30 ml 에탄올에 용해하고, 681 mg (4-플루오로-3-니트로-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 (실시예 96, 단계 1에서 수득) (2 mmol)을 한 부분으로 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 150 g 얼음에 붓고, 이를 50-50 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 순수한 생성물을 주황색 고체로 얻었다. 수율: 605 mg (83%). 체류 시간: 3.09 min., (M+H)+= 367, (M+H)-= 365; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.82 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.33 (t, 3H).
4-에톡시-N 1 -[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠-1,3-디아민 (실시예 101)
Figure 112015027944589-pct00186
표제 화합물을 실시예 59의 경우에 기재된 방법에 따라 (4-에톡시-3-니트로-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 (실시예 100에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 108 mg (32%). 체류 시간: 0.45 - 2.38 - 2.55 min., (M+H)+= 337, (M+H)-= 335; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.16 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.74 (bs, 2H), 4.74 (bs, 2H), 3.98 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.33 (t, 3H).
[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-아민 (실시예 102)
Figure 112015027944589-pct00187
표제 화합물을 실시예 96, 단계 1의 경우에 기재된 방법에 따라 4-클로로-6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 90, 단계 1에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조하고 반응을 4 mmol 양으로 수행했다. 수율: 960 mg (67%). 체류 시간: 3.50 min., (M+H)+= 359, (M+H)-= 357; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 10.09 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.93 (td, 1H), 3.94 (s, 3H).
(4-에톡시-3-니트로-페닐)-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 (실시예 103)
Figure 112015027944589-pct00188
표제 화합물을 실시예 100의 경우에 기재된 방법에 따라 [6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-아민 (실시예 102에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 494 mg (64%). 체류 시간: 3.35 min., (M+H)+= 385, (M+H)-= 383; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.90 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (d. 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.92 (td, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.34 (t, 3H).
4-플루오로-N 1 -[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠-1,3-디아민 (실시예 104)
Figure 112015027944589-pct00189
표제 화합물을 실시예 59의 경우에 기재된 방법에 따라 [6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-아민 (실시예 102에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 32 mg (10%). 체류 시간: 2.62 min., (M+H)+= 329, (M+H)-= 327; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.34 (bs, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.09 (td, 2H), 6.92 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
4-에톡시-N 1 -[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠-1,3-디아민 (실시예 105)
Figure 112015027944589-pct00190
표제 화합물을 실시예 59의 경우에 기재된 방법에 따라 (4-에톡시-3-니트로-페닐)-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 (실시예 103에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 329 mg (93%). 체류 시간: 2.67 min., (M+H)+= 355, (M+H)-= 353; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 8.18 (bs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 4.74 (bs, 2H), 3.97 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.33 (t, 3H).
2-플루오로-N 4 -[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-N 1 ,N 1 -디메틸-벤젠-1,4-디아민 하이드로클로라이드 (실시예 106)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00191
7.95 g 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 (50 mmol)을 100 ml EtOH에 용해하고, 5.6 M 디메틸아민 함유 25 ml의 EtOH를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 이후 이를 400 g 얼음에 붓고, 침전된 황색 고체를 여과하여 수집했다. 여과액을 물로 잘 세척하고, 이를 진공 데시케이터에서 P2O5로 건조시켰다. 수율: 8.67 g (94%). 체류 시간: 3.87 min., (M+H)+= 185 (약한 강도); 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 7.93 (m, 2H), 6.95 (t, J=9.06 Hz, 1H), 3.07 (s, 6H).
단계 2
Figure 112015027944589-pct00192
2-플루오로-N 1 ,N 1 -디메틸-벤젠-1,4-디아민 하이드로클로라이드를 실시예 98, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 (2-플루오로-4-니트로-페닐)-디메틸-아민 (단계 1에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했고 반응을 5 mmol 양으로 수행했다. 수율: 635 mg (67%). 체류 시간: 0.44 min., (M+H)+= 155.
단계 3
Figure 112015027944589-pct00193
표제 화합물을 실시예 98, 단계 4의 경우에 기재된 방법에 따라 2-플루오로-N 1 ,N 1 -디메틸-벤젠-1,4-디아민 하이드로클로라이드 (단계 2에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조했고 반응을 0.7 mmol 양으로 수행했다. 수율: 118 mg (45%). 체류 시간: 2.68 min., (M+H)+= 339, (M+H)-= 337; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 11.95 (bs, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.69 (bd, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.44 (bs, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.88 (s, 6H).
2-클로로-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페놀 하이드로클로라이드 (실시예 107)
Figure 112015027944589-pct00194
100 mg 5-아미노-2-클로로페놀 (0.7 mmol)을 40 ml의 tert-부탄올 중의 177 mg 4-클로로-6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 32, 단계 1에서 수득) (0.8 mmol)의 용액에 첨가했다. HCl 기체로 포화된 1 ml 건조 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 이후 이를 40℃까지 냉각하고, 침전된 고체를 여과하고 2-프로판올 및 디에틸 에테르로 세척했다. 수율: 180 mg (71%). 체류 시간: 2.69 min., (M+H)+= 328, (M+H)-= 326; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 11.38 (bs, 1H), 10.51 (bs, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.22 (m, 3H), 3.91 (s, 3H).
2-디메틸아미노-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페놀 (실시예 108)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00195
2-디메틸아미노-5-니트로-페놀을 실시예 106, 단계 1의 경우에 기재된 방법에 따라 2-플루오로-5-니트로페놀을 출발 물질로서 사용하여 제조했고 반응을 5 mmol 양으로 수행했다. 생성물을 다음 단계에서 어떠한 분석적 조사도 없이 사용했다. 수율: 682 mg (75%). 체류 시간: min., (M+H)+=, (M+H)-=; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm):
단계 2
Figure 112015027944589-pct00196
5-아미노-2-디메틸아미노-페놀 하이드로클로라이드를 실시예 98, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 2-디메틸아미노-5-니트로-페놀 (단계 1에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했고 반응을 5 mmol 양으로 수행했다. 수율: 897 mg (95%). 체류 시간: 0.44 min., (M+H)+= 153, (M+H)-= 151.
단계 3
Figure 112015027944589-pct00197
표제 화합물을 실시예 98, 단계 4의 경우에 기재된 방법에 따라 5-아미노-2-디메틸아미노-페놀 하이드로클로라이드 (단계 2에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조했고 반응을 1 mmol 양으로 수행했다. 수율: 42 mg (11%). 체류 시간: 0.44 - 1.82 min., (M+H)+= 337, (M+H)-= 335; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 11.57 (bs, 1H), 11.53 (bs, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.14 (s, 6H).
2-디메틸아미노-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤즈아미드 (실시예 109)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00198
2-디메틸아미노-5-니트로-벤즈아미드를 실시예 106, 단계 1의 경우에 기재된 방법에 따라 2-클로로-5-니트로-벤즈아미드 (실시예 4, 단계 1에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조했고 반응을 5 mmol 양으로 수행했다. 수율: 870 mg (83%). 체류 시간: 0.45 - 2.19 min., (M+H)+= 210; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 8.03 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 6.93 (d, J=9.48 Hz, 1H), 3.02 (s, 6H).
단계 2
Figure 112015027944589-pct00199
5-아미노-2-디메틸아미노-벤즈아미드 하이드로클로라이드를 실시예 98, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 2-디메틸아미노-5-니트로-벤즈아미드 (단계 1에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조하고 반응을 3.8 mmol 양으로 수행했다. 수율: 704 mg (86%). 체류 시간: 0.43 min., (M+H)+= 180.
단계 3
Figure 112015027944589-pct00200
표제 화합물을 실시예 98, 단계 4의 경우에 기재된 방법에 따라 5-아미노-2-디메틸아미노-벤즈아미드 하이드로클로라이드 (단계 2에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조하고 반응을 1 mmol 양으로 수행했다. 수율: 137 mg (34%). 체류 시간: 0.45 - 2.00 min., (M+H)+= 364, (M+H)-= 362; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 12.00 (bs, 1H), 8.93 (bs, 1H), 8.78 (bs, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.14 (s, 6H).
2-에톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페놀 (실시예 110)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00201
690 mg 소듐 (30 mmol)을 40 ml 에탄올에 용해하고, 786 mg 2-플루오로-5-니트로페놀 (5 mmol)을 한 부분으로 첨가했다. 혼합물을 3 일 동안 환류시켰다. 혼합물을 150 g 얼음에 붓고, 2 M HCl 용액을 첨가하여 pH를 1-2로 설정하고, 이를 50-50 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. 수율: 820 mg (90%). 체류 시간: 3.11 min., (M+H)-= 182.
단계 2
Figure 112015027944589-pct00202
5-아미노-2-에톡시-페놀 하이드로클로라이드를 실시예 98, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 2-에톡시-5-니트로-페놀 (단계 1에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조하고 반응을 5 mmol 양으로 수행했다. 생성물을 다음 단계에서 어떠한 정제 또는 분석적 조사도 없이 직접 사용했다. 수율: 804 mg (85%).
단계 3
Figure 112015027944589-pct00203
190 mg 5-아미노-2-에톡시-페놀 하이드로클로라이드 (단계 2에서 수득) (1 mmol)를 50 ml의 tert-부탄올 중의 265 mg 4-클로로-6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 32, 단계 1에서 수득) (1.2 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 이후 이를 100 ml 5% NaHCO3 용액에 붓고, 50-50 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 0% - 2% 메탄올 구배를 적용하여 클로로포름으로 용리하여 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 최종적으로 이를 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 순수한 생성물을 회백색 고체로 얻었다. 수율: 156 mg (46%). 체류 시간: 0.45 - 2.36 - 2.58 min., (M+H)+= 338, (M+H)-= 336; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.32 (s, 1H), 8.96 (bs, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 3,98 (q, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.31 (t, 3H).
2-에톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤즈아미드 (실시예 111)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00204
2-에톡시-5-니트로-벤즈아미드를 실시예 110, 단계 1의 경우에 기재된 방법에 따라 2-클로로-5-니트로-벤즈아미드 (실시예 4, 단계 1에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조하고 반응을 5 mmol 양으로, 실온에서 2 시간 동안 수행했다. 수율: 975 mg (93%). 체류 시간: 2.59 min., (M+H)+=211 (약한 강도); 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 8.54 (s, 1H), 8.33 (d, J=9.15 Hz, 1H), 7.82 (bs, 1H), 7.68 (bs, 1H), 7.35 (d, J=9.15 Hz, 1H), 4.32 (q, 2H), 1.42 (t, J=6.84 Hz, 3H).
단계 2
Figure 112015027944589-pct00205
5-아미노-2-에톡시-벤즈아미드를 실시예 59의 경우에 기재된 방법에 따라 2-에톡시-5-니트로-벤즈아미드 (단계 1에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조하고 반응을 4 mmol 양으로 수행했다. 수율: 389 mg (54%). 체류 시간: 0-44 - 0.77 min., (M+H)+= 181; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 7.60 (bs, 1H), 7.36 (bs, 1H), 7.13 (d, J=2.19 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.64 Hz, 1H), 6.66 (dd, J3=8.25 Hz, J4=2.16 Hz, 1H), 4.79 (bs, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.33 (t, J=5.94 Hz, 3H).
단계 3
Figure 112015027944589-pct00206
표제 화합물을 실시예 11, 단계 1의 경우에 기재된 방법에 따라 5-아미노-2-에톡시-벤즈아미드 (단계 2에서 수득)를 시약으로서 사용하여 제조하고 반응을 0.5 mmol 양으로 수행했다. 수율: 102 mg (56%). 체류 시간: 0.45 - 2.18 - 2.45 min., (M+H)+= 365, (M+H)-= 364; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 10.59 (bs, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 4.19 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.40 (t, 3H).
2-에톡시-5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤즈아미드 (실시예 112)
Figure 112015027944589-pct00207
표제 화합물을 실시예 111, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 4-클로로-6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 90, 단계 1에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 40 mg (21%). 체류 시간: 0.46 - 2.37 - 2.56 min., (M+H)+= 383, (M+H)-= 381; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.58 (bs, 1H), 8.63 (bs, 1H), 8.05 (bs, 2H), 7.84 (d, 1H), 7,64 (bs, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.39 (t, 3H).
2-디메틸아미노-5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤즈아미드 (실시예 113)
Figure 112015027944589-pct00208
표제 화합물을 실시예 110, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 4-클로로-6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 90, 단계 1에서 수득) 및 5-아미노-2-디메틸아미노-벤즈아미드 하이드로클로라이드 (실시예 109, 단계 2에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 반응을 0.6 mmol 양으로 수행했다. 수율: 50 mg (22%). 체류 시간: 0.45 - 1.90 - 2.18 min., (M+H)+= 382, (M+H)-= 380; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.62 (bs, 1H), 8.83 (bs, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.49 (bs, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.91 (td, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.68 (s, 6H).
2-에톡시-5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페놀 (실시예 114)
Figure 112015027944589-pct00209
표제 화합물을 실시예 110, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 4-클로로-6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 90, 단계 1에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조하고 반응을 0.6 mmol 양으로 수행했다. 수율: 80 mg (38%). 체류 시간: 2.71 min., (M+H)+= 356, (M+H)-= 354; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.32 (s, 1H), 8.95 (bs, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (bs, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.96 (td, 1H), 6.89 (m, 2H), 3.98 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.31 (t, 3H).
(3-브로모-4-메톡시-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 (실시예 115)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00210
3.48 g 2-브로모-4-니트로아니솔 (15 mmol)을 100 ml MeOH에 용해하고, 13.54 g SnCl2 X 2H2O (60 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 이후 이를 300 g 얼음에 붓고, 5M NaOH 용액을 첨가하여 pH를 염기화했다. 혼합물을 50-50 ml 에틸 아세테이트로 세네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, HCl 기체로 포화된 10 ml 건조 에틸 아세테이트를 첨가하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 추가의 정제 및 분석적 조사 없이 사용했다. 수율: 3.31 g (93%).
단계 2
Figure 112015027944589-pct00211
표제 화합물을 실시예 110, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 3-브로모-4-메톡시-페닐아민 하이드로클로라이드 (단계 1에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조하고 반응을 15 mmol 양으로 수행했다. 수율: 1.86 g (32%). 체류 시간: 2.98 min., (M+H)+= 386, (M+H)-= 384; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 8.56 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-[4-메톡시-3-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-페닐]-아민 (실시예 116)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00212
695 mg (3-브로모-4-메톡시-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 (실시예 115에서 수득) (1.8 mmol)을 40 ml 1,2-디메톡시에탄에 용해하고 플라스크를 적절하게 아르곤으로 충전했다. 116 mg 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐[0] (0.10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이후 649 mg 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.1 mmol), 848 mg Na2CO3 (8 mmol) 및 8 ml 물을 아르곤 분위기하에 첨가했다. 혼합물을 25 시간 동안 환류시켰다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, 150 ml 물을 첨가하고, 이를 40-40 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, 활성탄소로 탈색하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 0% - 4% 메탄올 구배을 적용하여 클로로포름으로 용리하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 이는 방치하면 비정질의 밝은 황색 고체가 되었다. 수율: 524 mg (60%). 체류 시간: 3.62 min., (M+H)+= 489, (M+H)-= 487.
단계 2
Figure 112015027944589-pct00213
488 mg 4-{5-[6-(2-에톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-페닐}-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 1에서 수득) (1 mmol)를 40 ml 건조 디클로로메탄에 용해하고, 1 ml의 트리플루오로아세트산을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 5 일 동안 교반했다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름 : MeOH : 트리에틸아민 = 100 : 10 : 0.5으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 최종적으로 생성물을 최소량의 아세토니트릴로부터 결정화시켰다. 수율: 242 mg (62%). 체류 시간: 0.44 - 2.09 min., (M+H)+= 389, (M+H)-= 387; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.38 (bs, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.36 (bs, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.79 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.33 (bs, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.31 (bs, 2H).
N-{5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-페닐}-아세트아미드 (실시예 117)
Figure 112015027944589-pct00214
표제 화합물을 실시예 50의 경우에 기재된 방법에 따라 [6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민 (실시예 64에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 146 mg (38%). 체류 시간: 0.46 - 2.24 - 2.49 min., (M+H)+= 383, (M+H)-= 381; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.45 (s, 1H), 9.11 (bs, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.15 (bs, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
{5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 (실시예 118)
Figure 112015027944589-pct00215
표제 화합물을 실시예 51의 경우에 기재된 방법에 따라 [6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민 (실시예 64에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 196 mg (49%). 체류 시간: 2.80 min., (M+H)+= 399, (M+H)-= 397; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.46 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.42 (bs, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.91 (bs, 1H), 7.46 (d. 1H), 7.36 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
{5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-페닐}-우레아 (실시예 119)
Figure 112015027944589-pct00216
표제 화합물을 실시예 56의 경우에 기재된 방법에 따라 [6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아민 (실시예 64에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 243 mg (63%). 체류 시간: 0,44 - 2.07 - 2.39 min., (M+H)+= 384, (M+H)-= 382; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.38 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.22 (bs, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 (실시예 120)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00217
1.57 g 2-플루오로-5-니트로페놀 (10 mmol)을 50 ml 건조 아세토니트릴에 용해했다. 2.07 g 포타슘 카르보네이트 (15 mmol) 및 1.70 g 아이오도메탄 (12 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 이후 이를 100 g 얼음에 붓고, 혼합물을 40-40 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 냉각하여 결정화시키고 추가의 정제 또는 분석적 조사 없이 사용했다. 수율: 1.62 g (95%).
단계 2
Figure 112015027944589-pct00218
1.08 g 벤질 알코올 (10 mmol)을 15 ml 건조 디메틸포름아미드에 용해하고, 480 mg NaH (광물유 중의 60% 분산물) (12 mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 1.54 g 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로-벤젠 (단계 1에서 수득) (9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반했다. 이후 이를 100 g 얼음에 붓고, 혼합물을 40-40 ml 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 최소량의 MeOH로부터 결정화시켜 황색 고체를 얻었다. 수율: 1.70 g (73%). 체류 시간: 4.31 min., ESI-MS에서 매우 낮은 이온 강도; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 7.89 (dd, J3=8.94 Hz, J4=2.61 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.58 Hz, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 5H), 7.27 (d, J=9.00 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
단계 3
Figure 112015027944589-pct00219
1.65 g 1-벤질옥시-2-메톡시-4-니트로-벤젠 (단계 2에서 수득) (6.36 mmol)을 80 ml tert-부탄올에 용해하고, 5.744 g SnCl2 X 2H2O (25.46 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 이후 이를 300 g 얼음에 붓고, 5M NaOH 용액을 첨가하여 pH를 염기화했다. 혼합물을 50-50 ml 에틸 아세테이트로 세네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, HCl 기체로 포화된 3 ml 건조 에틸 아세테이트를 첨가하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 추가의 정제 또는 분석적 조사 없이 사용했다. 수율: 1.30 g (77%).
단계 4
Figure 112015027944589-pct00220
표제 화합물을 실시예 110, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 4-벤질옥시-3-메톡시-페닐아민 하이드로클로라이드 (단계 3에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조하고 반응을 2 mmol 양으로 수행했다. 수율: 390 mg (47%). 체류 시간: 3.33 min., (M+H)+= 414, (M+H)-= 412; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.44 (bs, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.38 (m, 8H), 7.21 (t, 2H), 7.09 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
2-메톡시-4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페놀 (실시예 121)
Figure 112015027944589-pct00221
표제 화합물을 실시예 59의 경우에 기재된 방법에 따라 (4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-아민 (실시예 120에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조하고 반응을 0.5 mmol 양으로 수행했다. 수율: 143 mg (87%). 체류 시간: 0.44 - 1.96 - 2.34 min., (M+H)+= 324, (M+H)-= 322; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.30 (bs, 1H), 8.71 (bs, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.43 (dt, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.16(d, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.76 (d. 1H), 3.97 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
5-[6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-페놀 (실시예 122)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00222
5-(6-클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-메톡시-페놀을 실시예 61, 단계 1의 경우에 기재된 방법에 따라 5-아미노-2-메톡시페놀을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 3.29 g (87%). 체류 시간: 2.66 min., (M+H)+= 252, (M+H)-= 250; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.57 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.74 (s, 3H).
단계 2
Figure 112015027944589-pct00223
표제 화합물을 실시예 74의 경우에 기재된 방법에 따라 5-(6-클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-메톡시-페놀 (실시예 122, 단계 1에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 44 mg (13%). 체류 시간: 0.44 - 2.27 - 2.51 min., (M+H)+= 342, (M+H)-= 340; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.38 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 (dt, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.00 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-페놀 (실시예 123)
Figure 112015027944589-pct00224
표제 화합물을 실시예 63의 경우에 기재된 방법에 따라 5-(6-클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-메톡시-페놀 (실시예 122, 단계 1에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 42 mg (12%). 체류 시간: 0.45 - 2.20 - 2.48 min., (M+H)+= 342, (M+H)-= 340; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.32 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.91 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
5-[6-(2-에톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-페놀 (실시예 124)
Figure 112015027944589-pct00225
표제 화합물을 실시예 61, 단계 2의 경우에 기재된 방법에 따라 5-(6-클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-메톡시-페놀 (실시예 122, 단계 1에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 47 mg (14%). 체류 시간: 0.43 - 2.40 - 2.58 min., (M+H)+= 338, (M+H)-= 336; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.24 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.90 (m, 2H), 4.12 (q, 2H), 3,75 (s, 3H), 1.33 (t, 3H).
카르본산 5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-페닐 에스테르 메틸 에스테르 (실시예 125)
Figure 112015027944589-pct00226
표제 화합물을 실시예 95의 경우에 기재된 방법에 따라 5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-페놀 (실시예 123에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 54 mg (19%). 체류 시간: 2.89 min., (M+H)+= 400, (M+H)-= 398; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 11.62 (b, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.02 (td, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
아세트산 5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-페닐 에스테르 (실시예 126)
Figure 112015027944589-pct00227
표제 화합물을 실시예 93의 경우에 기재된 방법에 따라 5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-페놀 (실시예 123에서 수득)을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 42 mg (16%). 체류 시간: 2.83 min., (M+H)+= 384, (M+H)-= 382; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.56 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
5-[6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-벤즈아미드 (실시예 127)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00228
8.28 g 소듐 (360 mmol)을 200 ml 메탄올에 용해하고, 12.04 g 2-클로로-5-니트로-벤즈아미드 (실시예 4, 단계 1에서 수득) (60 mmol)를 한 부분으로 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 150 g 얼음에 붓고, 10 M HCl 용액을 첨가하여 pH를 6-8로 설정하고, 이를 150-150 ml 에틸 아세테이트로 네 번 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 최소량의 아세토니트릴로부터 결정화시켜 다공성 생성물을 주황색 결정으로 얻었다. 수율: 8.83 g (75%). 체류 시간: 2.25 min., (M+H)+= 167; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 8.55 (d, J= 2.97 Hz, 1H), 8.35 (dd, J3=9.15 Hz, J4=3.00 Hz, 1H), 7.79 (bs, 2H), 7.36 (d, J=9.21 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H).
단계 2
Figure 112015027944589-pct00229
5-아미노-2-메톡시-벤즈아미드 하이드로클로라이드를 실시예 59의 경우에 기재된 방법에 따라 2-메톡시-5-니트로-벤즈아미드 (단계 1에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조하고 반응을 50 mmol 양으로 수행했다. 염산 염을 건조 에틸 아세테이트 중의 HCl 기체의 포화 용액을 순수한 생성물의 용액에 첨가하여 제조했다. 마지막에 용매를 증발시켰다. 수율: 8.02 g (79%). 체류 시간: 0.44 min., (M+H)+= 167.
단계 3
Figure 112015027944589-pct00230
표제 화합물을 실시예 110, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 4-클로로-6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 91, 단계 1에서 수득) 및 5-아미노-2-메톡시-벤즈아미드 하이드로클로라이드 (단계 2에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 반응을 0.5 mmol 양으로 수행했다. 수율: 88 mg (48%). 체류 시간: 0.44 - 2.26 - 2.39 min., (M+H)+= 369, (M+H)-= 367; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.63 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.53 (bs, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (BT, 1H), 7.18 (m, 2H), 3.89 (s, 3H).
5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-벤즈아미드 (실시예 128)
Figure 112015027944589-pct00231
표제 화합물을 실시예 110, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 4-클로로-6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 90, 단계 1에서 수득) 및 5-아미노-2-메톡시-벤즈아미드 하이드로클로라이드 (실시예 127, 단계 2에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 반응을 0.5 mmol 양으로 수행했다. 수율: 73 mg (40%). 체류 시간: 0.45 - 2.11 - 2.38 min., (M+H)+= 369, (M+H)-= 367; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.56 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.03 (bs, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.53 (bs, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.90 (BT, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
5-[6-(2-에톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-벤즈아미드 (실시예 129)
단계 1:
Figure 112015027944589-pct00232
4-클로로-6-(2-에톡시-페닐)-피리미딘을 실시예 32, 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-에톡시-페닐보론산을 반응물로서 사용하여 제조하고 반응을 10 mmol 양으로 수행했다. 수율: 1.74 g (74%). 체류 시간: 4.31 min., (M+H)+= 235; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.10 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 (dd, J3=7.74 Hz, J4=1.59 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.37 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.62 Hz, 1H), 4.19 (q, 2H), 1.39 (t, 3H).
단계 2
Figure 112015027944589-pct00233
표제 화합물을 실시예 110, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 4-클로로-6-(2-에톡시-페닐)-피리미딘 (단계 1에서 수득) 및 5-아미노-2-메톡시-벤즈아미드 하이드로클로라이드 (실시예 127, 단계 2에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 반응을 0.5 mmol 양으로 수행했다. 수율: 88 mg (48%). 체류 시간: 2.33 min., (M+H)+= 365, (M+H)-= 363; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.50 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.53 (bs, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.36 (t, 3H).
5-[6-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-벤즈아미드 (실시예 130)
Figure 112015027944589-pct00234
표제 화합물을 실시예 110, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 4-클로로-6-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-피리미딘 (실시예 89, 단계 1에서 수득) 및 5-아미노-2-메톡시-벤즈아미드 하이드로클로라이드 (실시예 127, 단계 2에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 반응을 0.5 mmol 양으로 수행했다. 수율: 49 mg (26%). 체류 시간: 0.43 - 2.43 - 2.55 min., (M+H)+= 383, (M+H)-= 381; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.52 (bs, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.54 (bs, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.37 (t, 3H).
5-[6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-벤즈아미드 (실시예 131)
단계 1:
Figure 112015027944589-pct00235
4-클로로-6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-피리미딘을 실시예 32, 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-에톡시-5-플루오로-페닐보론산을 반응물로서 사용하여 제조하고 반응을 10 mmol 양으로 수행했다. 수율: 1.75 g (69%). 체류 시간: 4.53 min., (M+H)+= 253; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.12 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79 (dd, J3=9.72 Hz, J4=3,12 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.24 (q, 1H), 4.18 (q, 2H), 1.38 (t, 3H).
단계 2
Figure 112015027944589-pct00236
표제 화합물을 실시예 110, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 4-클로로-6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-피리미딘 (단계 1에서 수득) 및 5-아미노-2-메톡시-벤즈아미드 하이드로클로라이드 (실시예 127, 단계 2에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 반응을 0.5 mmol 양으로 수행했다. 수율: 58 mg (30%). 체류 시간: 2.60 min., (M+H)+= 383, (M+H)-= 381; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.59 (bs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.68 (bs, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.35 (t, 3H.).
2-클로로-4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤즈아미드 (실시예 132)
단계 1:
Figure 112015027944589-pct00237
2-클로로-4-니트로-벤즈아미드를 실시예 44, 단계 1의 경우에 기재된 방법에 따라 2-클로로-4-니트로-벤조산을 출발 물질로서 사용하여 제조하고 반응을 50 mmol 양으로 수행했다. 수율: 9.20 g (92%). 체류 시간: 2.16 min., (M+H)-= 199 (약한 강도); 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.37 Hz, 1H), 8.11 (bs, 1H), 7.86 (bs, 1H), 7.71 (d, J=7.62 Hz, 1H).
단계 2:
Figure 112015027944589-pct00238
4-아미노-2-클로로-벤즈아미드를 실시예 44, 단계 2의 경우에 기재된 방법에 따라 2-클로로-4-니트로-벤즈아미드 (단계 1에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조하고 반응을 5 mmol 양으로 수행했다. 수율: 545 mg (64%). 체류 시간: 0.46 - 0.75 min., (M+H)+= 171; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 7.38 (bs, 1H), 7.23 (d, J=8.34 Hz, 1H), 6.57 (d, J=1.68 Hz, 1H), 6.47 (dd, J3=8.34 Hz, J4=1.71 Hz, 1H), 5.66 (bs, 2H).
단계 3:
Figure 112015027944589-pct00239
표제 화합물을 실시예 11, 단계 1의 경우에 기재된 방법에 따라 4-아미노-2-클로로-벤즈아미드 (단계 2에서 수득)를 시약으로서 사용하여 제조하고 반응을 0.5 mmol 양으로 수행했다. 수율: 142 mg (80%). 체류 시간: 0.44 - 2.01 - 2.23 min., (M+H)+= 355, (M+H)-= 353; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.93 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 3.92 (s, 3H).
2-메톡시-4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 133)
Figure 112015027944589-pct00240
표제 화합물을 실시예 11, 단계 1의 경우에 기재된 방법에 따라 메틸 4-아미노-2-메톡시벤조에이트를 시약으로서 사용하여 제조하고 반응을 7 mmol 양으로 수행했다. 수율: 2.31 g (90%). 체류 시간: 2.76 min., (M+H)+= 366, (M+H)-= 364; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.98 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
2-메톡시-4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드 (실시예 134)
Figure 112015027944589-pct00241
표제 화합물을 실시예 25의 경우에 기재된 방법에 따라 2-메톡시-4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 133에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조하고 반응을 1 mmol 양으로 수행했다. 수율: 200 mg (55%). 체류 시간: 0.45 - 2.15 - 2.35 min., (M+H)+= 365, (M+H)-= 363; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.88 (s, 1H), 8.77 (s. 1H), 7.99 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 3.92 (s, 6H), 2.81 (d, 3H).
N-(2-하이드록시-에틸)-2-메톡시-4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤즈아미드 (실시예 135)
Figure 112015027944589-pct00242
표제 화합물을 실시예 48의 경우에 기재된 방법에 따라 2-메톡시-4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 133에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조하고 반응을 0.6 mmol 양으로 수행했다. 수율: 157 mg (66%). 체류 시간: 0.46 - 1.94 - 2.28 min., (M+H)+= 395, (M+H)-= 393; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.92 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.15 (t, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 4.78 (t, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.52 (q, 2H), 3.37 (q, 2H).
2-메톡시-4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤즈아미드 (실시예 136)
Figure 112015027944589-pct00243
365 mg 2-메톡시-4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 133에서 수득) (1 mmol)를 NH3 기체로 포화된 4 ml의 메탄올에 용해하고, 밀봉된 튜브에서 150℃에서 한 시간 동안 마이크로파 조사를 적용하여 가열했다. 이후 이를 감압하에 증발시키고 잔류물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 순수한 생성물을 백색 고체로 얻었다. 수율: 186 mg (53%). 체류 시간: 0.45 - 2.33 min., (M+H)+= 351, (M+H)-= 349; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.91 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (m, 4H), 7.37 (bs, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
3-플루오로-2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤즈아미드 (실시예 137)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00244
3-플루오로-2-메톡시-5-니트로-벤즈아미드를 실시예 92, 단계 1의 경우에 기재된 방법에 따라 3-플루오로-2-메톡시-벤조산을 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 10.70 g (63%). 체류 시간: 2.35 min., (M+H)+= 170 (약한 강도); 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 7.63 (bd, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 3.90 (s, 3H).
단계 2
Figure 112015027944589-pct00245
3-플루오로-2-메톡시-5-니트로-벤즈아미드를 실시예 87, 단계 2의 경우에 기재된 방법에 따라 3-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (단계 1에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 5.07 g (79%). 체류 시간: 2.56 min., (M+H)+= 215 (약한 강도); 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 8.33 (dd, J3= 11.55 Hz, J4= 2.64 Hz, 1H), 8.25 s, 1H), 7.89 (bs, 1H), 4.09 (d, J= 3.12 Hz, 3H).
단계 3
Figure 112015027944589-pct00246
5-아미노-3-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 하이드로클로라이드를 실시예 59의 경우에 기재된 방법에 따라 3-플루오로-2-메톡시-5-니트로-벤즈아미드 (단계 2에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조하고 반응을 50 mmol 양으로 수행했다. 염산 염을 건조 에틸 아세테이트 중의 HCl 기체의 포화 용액을 순수한 생성물의 용액에 첨가하여 제조했다. 마지막에 용매를 증발시켰다. 수율: 8.00 g (73%). 체류 시간: 0.47 - 1.37 min., (M+H)+= 185.
단계 4
Figure 112015027944589-pct00247
표제 화합물을 실시예 110, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 5-아미노-3-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 하이드로클로라이드 (단계 3에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 244 mg (66%). 체류 시간: 2.53 min., (M+H)+= 369, (M+H)-= 367; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 8.95 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.72 (bs, 1H), 7.64 (bs, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
3-플루오로-5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-벤즈아미드 (실시예 138)
Figure 112015027944589-pct00248
표제 화합물을 실시예 110, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 4-클로로-6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 90, 단계 1에서 수득) 및 5-아미노-3-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 하이드로클로라이드 (실시예 137, 단계 3에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 298 mg (77%). 체류 시간: 2.70 min., (M+H)+= 387, (M+H)-= 385; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.85 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.72 (bs, 1H), 7,63 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.92 (td, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 1H).
5-[6-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-3-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (실시예 139)
Figure 112015027944589-pct00249
표제 화합물을 실시예 110, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 4-클로로-6-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-피리미딘 (실시예 89, 단계 1에서 수득) 및 5-아미노-3-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 하이드로클로라이드 (실시예 137, 단계 3에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 88 mg (22%). 체류 시간: 2.92 min., (M+H)+= 401, (M+H)-= 399; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.81 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (bs, 1H), 7.61 (bs, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.42 (t, 3H).
3-플루오로-5-[6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-벤즈아미드 (실시예 140)
Figure 112015027944589-pct00250
표제 화합물을 실시예 110, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 4-클로로-6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 91, 단계 1에서 수득) 및 5-아미노-3-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 하이드로클로라이드 (실시예 137, 단계 3에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 260 mg (67%). 체류 시간: 2.87 min., (M+H)+= 387, (M+H)-= 385; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.91 (bs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.72 (bs, 1H), 7.64 (bs, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
5-[6-(2-에톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-3-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (실시예 141)
Figure 112015027944589-pct00251
표제 화합물을 실시예 110, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 4-클로로-6-(2-에톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 129, 단계 1에서 수득) 및 5-아미노-3-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 하이드로클로라이드 (실시예 137, 단계 3에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 280 mg (73%). 체류 시간: 2.70 min., (M+H)+= 383, (M+H)-= 381; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.79 (bs, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.72 (bs, 1H), 7.62 (bs, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.41 (t, 3H).
5-[6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-3-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (실시예 142)
Figure 112015027944589-pct00252
표제 화합물을 실시예 110, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 4-클로로-6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-피리미딘 (실시예 131, 단계 1에서 수득) 및 5-아미노-3-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 하이드로클로라이드 (실시예 137, 단계 3에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 266 mg (66%). 체류 시간: 3.13 min., (M+H)+= 401, (M+H)-= 399; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.88 (bs, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.73 (bs, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.40 (t, 3H).
4-플루오로-2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤즈아미드 (실시예 143)
단계 1
Figure 112015027944589-pct00253
4-플루오로-2-메톡시-5-니트로-벤즈아미드를 실시예 87, 단계 2의 경우에 기재된 방법에 따라 4-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (실시예 92, 단계 1에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조하고 반응을 45 mmol 양으로 수행했다. 수율: 8.12 g (84%). 체류 시간: 2.37 min., (M+H)+= 215 (약한 강도); 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 8.53 (d, J=9.12 Hz, 1H), 7.78 (bd, 2H), 7.40 (d, J=13.65 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H).
단계 2
Figure 112015027944589-pct00254
5-아미노-4-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 하이드로클로라이드를 실시예 59의 경우에 기재된 방법에 따라 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로-벤즈아미드 (단계 1에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조하고 반응을 40 mmol 양으로 수행했다. 염산염 염을 건조 에틸 아세테이트 중의 HCl 기체의 포화 용액을 순수한 생성물의 용액에 첨가하여 제조했다. 마지막에 용매를 증발시켰다. 수율: 5.02 g (68%). 체류 시간: 0.46 - 0.71 min., (M+H)+= 185.
단계 3
Figure 112015027944589-pct00255
표제 화합물을 실시예 110, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 5-아미노-4-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 하이드로클로라이드 (단계 2에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 189 mg (51%). 체류 시간: 0.45 - 2.13 - 2.35 min., (M+H)+= 369, (M+H)-= 367; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.22 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.58 (bs, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
4-플루오로-5-[6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-벤즈아미드 (실시예 144)
Figure 112015027944589-pct00256
표제 화합물을 실시예 110, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 4-클로로-6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 91, 단계 1에서 수득) 및 5-아미노-4-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 하이드로클로라이드 (실시예 143, 단계 2에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 124 mg (32%). 체류 시간: 2.51 min., (M+H)+= 387, (M+H)-= 385; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.31 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.58 (bs, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
5-[6-(2-에톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-4-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (실시예 145)
Figure 112015027944589-pct00257
표제 화합물을 실시예 110, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 4-클로로-6-(2-에톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 129, 단계 1에서 수득) 및 5-아미노-4-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 하이드로클로라이드 (실시예 143, 단계 2에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 150 mg (39%). 체류 시간: 0.45 - 2.33 - 2.51 min., (M+H)+= 383, (M+H)-= 381; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.19 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.59 (bs, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).
4-플루오로-5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-벤즈아미드 (실시예 146)
Figure 112015027944589-pct00258
표제 화합물을 실시예 110, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 4-클로로-6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘 (실시예 90, 단계 1에서 수득) 및 5-아미노-4-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 하이드로클로라이드 (실시예 143, 단계 2에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 281 mg (73%). 체류 시간: 0.45 - 2.38 min., (M+H)+= 387, (M+H)-= 385; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.23 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.58 (bs, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.90 (td, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
5-[6-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-4-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (실시예 147)
Figure 112015027944589-pct00259
표제 화합물을 실시예 110, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 4-클로로-6-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-피리미딘 (실시예 89, 단계 1에서 수득) 및 5-아미노-4-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 하이드로클로라이드 (실시예 143, 단계 2에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 153 mg (38%). 체류 시간: 2.65 min., (M+H)+= 401, (M+H)-= 399; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.21 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.62 (bs, 1H), 7.59 (bs, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.88 (t, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).
5-[6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-4-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (실시예 148)
Figure 112015027944589-pct00260
표제 화합물을 실시예 110, 단계 3의 경우에 기재된 방법에 따라 4-클로로-6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-피리미딘 (실시예 131, 단계 1에서 수득) 및 5-아미노-4-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 하이드로클로라이드 (실시예 143, 단계 2에서 수득)를 출발 물질로서 사용하여 제조했다. 수율: 257 mg (64%). 체류 시간: 2.75 min., (M+H)+= 401, (M+H)-= 399; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.28 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.59 (bs, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.22 (m, 3H), 4.09 (q, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).

Claims (15)

  1. 화학식 (1)을 갖는 화합물:
    Figure 112018079709285-pct00261

    (I)
    여기서 X, Y 및 Z는 H, F, 또는 Cl이고;
    R1은 OR이고, 여기서 R은 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CF3, CCl3, 및 2, 3 또는 4 위치에서의 아릴로부터 선택된 기이고;
    R2는 OH, 알콕시, 아릴옥시, CH2OR (여기서 R은 H, 선형 또는 분지형 아릴, 사이클로알킬 또는 알킬), CH2NR'R" (여기서 R' 및 R"은 독립적으로 H, 선형 또는 분지형 아릴, 사이클로알킬 또는 알킬), CHO, OCOW (여기서 W는 선형 또는 분지형 아릴 또는 알킬 또는 C-(할로겐)3), CONR'R" (여기서 R' 및 R"은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴), COOR (여기서 R은 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴), CH2NHSO2R (여기서 R은 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴), Cl, Br, F, CH2-N-벤지미다졸, CONHNR'R" (여기서 R' 및 R"은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴), NRCOOR' (여기서 R 및 R'은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴), NH2, NR'R" (여기서 R' 및 R"은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴), NHCOR (여기서 R은 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴), 니트로, OCH2CH2-헤테로사이클릴, OCOR (여기서 R은 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴), OCONR'R" (여기서 R' 및 R"은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴), OCOOR (여기서 R은 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴), NHCOOCH2C-할로3, NRCONR'R" (여기서 R, R' 및 R"은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴), NHSO2R (여기서 R은 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴), NHSO2NR'R" (여기서 R' 및 R"은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴),
    Figure 112018079709285-pct00262
    ,
    Figure 112018079709285-pct00263
    ,
    Figure 112018079709285-pct00264
    ,
    Figure 112018079709285-pct00265
    ;
    및 R3는 OH, 알콕시, 아릴옥시, NR'R" (여기서 R' 및 R"은 H), NHCOR (여기서 R은 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴), 및 CONR'R" (여기서 R' 및 R"은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴)임.
  2. 제1항에 있어서, R1 은 OR이고, 여기서 R은 H, 메틸, 이소프로필 또는 에틸인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1 은 2'-OR이고, 여기서 R은 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 H 또는 F인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2 는 OH, 선형 또는 분지형 알콕시, CH2OR (여기서 R은 알킬), NH2, CH2NH2, OCOC(CH3)3, CONH2, Cl, Br, CH2-N-벤지미다졸, NHSO2R (여기서 R은 알킬 또는 아릴) 및 NHSO2NR'R" (여기서 R' 및 R"은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴), OCH2CH2-헤테로사이클릴, OCOR (여기서 R은 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴), OCONR'R" (여기서 R' 및 R"은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3 은 OH, 선형 또는 분지형 알콕시, NR'R" (여기서 R' 및 R"은 H), CONR'R" (여기서 R' 및 R"은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴)인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2 는 OH, 선형 또는 분지형 알콕시, CONH2, OCOC(CH3)3, Cl, CH2-N-벤지미다졸로 이루어진 그룹으로부터 선택된, R3 은 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X, Y 및 Z 는 H 또는 F이고, R2 는 선형 또는 분지형 알콕시, CONH2, OCOC(CH3)3, Cl, CH2-N-벤지미다졸이고, R3 는 알콕시인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, X, Y 및 Z는 H 또는 F이고, R1 은 메톡시 또는 에톡시이고, R2 는 선형 또는 분지형 알콕시, CONH2, Cl, Br, CH2-N-벤지미다졸이고 R3 는 알콕시인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, X 및 Y는 4'-F, 5'-F 또는 H이고, Z는 2'-F 또는 H이고, R1 은 2'-OR이고, 여기서 R은 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고, R2 는 선형 또는 분지형 알콕시, CONH2, Cl, Br, CH2-N-벤지미다졸이고 R3 는 OR'(여기서 R'은 알킬)인 화합물.
  11. 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체 및 치료적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 바이러스성 질환, 심혈관성 장애, 염증성 장애, 대사성 장애 또는 종양을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  12. 다음으로부터 선택된 화합물:
    2-메톡시-N4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠-1,4-디아민 (실시예 59);
    메틸 2-메톡시-5-(6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤조에이트 (실시예 30);
    N1-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤젠-1,3-디아민 (실시예 64);
    4-플루오로-6-메톡시-N3-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠-1,3-디아민 (실시예 92);
    4-플루오로-5-[6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-벤즈아미드 (실시예 144);
    2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)페닐 피발레이트 (실시예 26);
    5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-페놀 (실시예 123);
    N-(3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)-피리미딘-4-아민 (실시예 36);
    N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민 (실시예 22);
    2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)-페놀 (실시예 32);
    4-메톡시-N1-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)벤젠-1,3-디아민 (실시예 41);
    2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드 (실시예 45);
    {2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 (실시예 51);
    (2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)-페닐)(메틸설파모일)아민 (실시예 10);
    N-벤질-2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드 (실시예 23);
    (2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)-페닐)메탄올 (실시예 24);
    2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드 (실시예 25);
    N-(4-메톡시-3-니트로페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민 (실시예 11);
    N1-[6-(2-이소프로폭시-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤젠-1,3-디아민 (실시예 79);
    N-(3-((디메틸아미노)메틸)-4-메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민 (실시예 35);
    N-(4-메톡시-3-((페닐아미노)메틸)페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민 (실시예 34);
    2-(2-메톡시-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)-벤질)이소인돌린-1,3-디온 (실시예 3);
    4-플루오로-5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-벤즈아미드 (실시예 146);
    5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-벤즈아미드 (실시예 128);
    4-플루오로-2-메톡시-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤즈아미드 (실시예 143);
    5-[6-(2-에톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-4-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (실시예 145);
    5-[6-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-4-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드 (실시예 147);
    4-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)-2-니트로페놀 (실시예 12);
    N-(3-((벤질아미노)메틸)-4-메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민 (실시예 1);
    N-(3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)-피리미딘-4-아민 (실시예 43);
    3-플루오로-5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-벤즈아미드 (실시예 138); 및
    3-플루오로-5-[6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-메톡시-벤즈아미드 (실시예 140).
  13. 다음으로부터 선택된 화합물
    2-디메틸아미노-5-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤즈아미드 (실시예 113);
    2-(2-클로로-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤질)이소인돌린-1,3-디온 (실시예 20);
    에틸 2-클로로-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤조에이트 (실시예 14);
    2-플루오로-N4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-N1,N1-디메틸-벤젠-1,4-디아민 (실시예 106);
    2-디메틸아미노-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페놀 (실시예 108);
    2-디메틸아미노-5-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤즈아미드 (실시예 109);
    에틸 5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)-2-모르폴리노벤조에이트 (실시예 18);
    2-클로로-5-(6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드 (실시예 44); 및
    N-(3-((1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민 (실시예 2).
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