CN104151178B

CN104151178B - 2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚及其硫酸盐的制备方法

Info

Publication number: CN104151178B
Application number: CN201410382792.3A
Authority: CN
Inventors: 叶炯英; 潘志军; 戴学明; 夏杰; 朱炯
Original assignee: Zhejiang Ding Long Science And Technology Ltd; Jiangsu Dinglong Technology Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Dinglong Technology Co ltd
Priority date: 2014-08-06
Filing date: 2014-08-06
Publication date: 2016-08-17
Anticipated expiration: 2034-08-06
Also published as: CN104151178A

Abstract

本发明涉及一种2‑氨基‑4‑(β‑羟乙基氨基)苯甲醚及其硫酸盐的制备方法，采用3‑硝基对氟苯胺为原料，经过亲核取代生成3‑硝基‑4‑甲氧基苯胺，3‑硝基‑4‑甲氧基苯胺再与氯甲酸氯乙酯缩合后水解脱羧一锅法合成2‑硝基‑4‑(β‑羟乙基氨基)苯甲醚，然后经加氢还原反应得到目标产品2‑氨基‑4‑(β‑羟乙基氨基)苯甲醚，其再与硫酸成盐得到2‑氨基‑4‑(β‑羟乙基氨基)苯甲醚硫酸盐。本发明具有产品质量高、收率好、合成原料易得、工艺稳定、三废排放少、成本低、经济性好等优点。

Description

2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚及其硫酸盐的制备方法

技术领域

本发明涉及一种化工中间体的制备方法，尤其是涉及一种2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚及其硫酸盐的制备方法。

背景技术

2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚硫酸盐，英文名称2-amino-4-(β-hydroxyethylamino)anisole sulphate，分子式：C₉H₁₄N₂O₂H₂SO₄，分子量：280.2952，结构式：

2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚硫酸盐是一种重要的新型显色剂，主要用于化妆品毛发染色的显色剂，也可用于羊毛、毛皮等的染色。该产品90年代开始应用于染料及化妆品行业，由该中间体合成的氧化染料，具有优良的亲合力和染色性能，匀染性好，能满足对各种颜色的要求。该产品尤其适用于生物杂多糖酶角蛋白纤维组成的人发或羊毛的染色，既有柔发作用，还具有耐洗、耐汗渍不褪色，日晒牢度好，耐热好，透气性好等特点，使头发有鲜艳光泽，会很好展示头发的自然美。该化合物毒性试验证实，不会因为皮肤接触对人身造成危害，是有致癌危险染料的替代产品，用于染成蓝色至蓝黑色毛发。该产品在国内有关该中间体的合成还未见报道。含有该组分及其衍生物的的染料染发剂是近年来染发剂领域研究的热点，随着人民物质水平不断丰富和生活质量不断提高，对美的追求不断增长，新型染发显色剂的开发有很大的市场发展前景。

目前，对于2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚硫酸盐的制备方法主要分为两个阶段，第一阶段为3-硝基-4-甲氧基苯胺的合成，第二阶段为3-硝基-4-甲氧基苯胺经氨基的羟乙基化反应；其中，1980年Bugant等人提出用溴代乙醇作烷基化试剂进行羟乙基化反应，其合成路线为：

尽管在该反应中，烷基化制备工艺较简单，但烷基化反应转化率低、选择性差，在芳香族伯胺上氮有二个氢原子可以被进行烷基化，可能引人一个或二个烷基，影响了产品纯度，精制难。

发明内容

为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚及其硫酸盐的制备方法。

一种2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚的制备方法，包括下述步骤：

(1)反应釜中加入无水甲醇和质量浓度为28～30％的甲醇钠，搅拌，控制温度20～25℃，加入3-硝基对氟苯胺，加料温度＜40℃，然后控制温度40～60℃反应0.5～2.0h，再经盐过滤器过滤后，减压蒸出甲醇；

(2)反应釜中吸入水，加入碳酸钙后，滴加氯甲酸氯乙酯，控制温度50～65℃，加毕，保温反应2～4h；

(3)滴加碱液进行水解反应，控制温度60～80℃，滴加毕，保温反应0.5～2h得2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚粗品；

(4)2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚粗品经活性炭脱色过滤后再加入乙醇及水的混合液中进行精制得到2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚纯品；

(5)2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚纯品中加入乙醇，然后加入3～10％Pd/C进行加氢还原反应，反应完全后经脱色过滤得到2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚。

优选地，步骤(1)中，甲醇钠、无水甲醇、3-硝基对氟苯胺的重量比为0.75～0.99：2.3～3.0：1，搅拌运行频率为30～50Hz，3-硝基对氟苯胺加料时间0.5～2.0h。3-硝基-对氟苯胺均匀加料，加料过快导致反应体系过稠，搅拌困难，水解后杂质增大，产品质量下降，过慢会使部分物料反应过头，硝基物增加；反应过程搅拌效果要好，否则反应不均导致副产物增多。

优选地，步骤(2)中，水、氯甲酸氯乙酯、碳酸钙、3-硝基对氟苯胺的重量比3.5～4.5：0.85～1.12：0.25～0.45：1，氯甲酸氯乙酯溶液保持均匀滴加，控制滴加时间1.5～3.0h。

优选地，步骤(3)中，所述碱液为质量浓度5～20％的氢氧化钾水溶液。水解程度需掌握好，水解过头硝基物逐渐增加，造成加氢后杂质难去除。

优选地，步骤(4)中，乙醇与水的重量比为1：1.5～2.0，乙醇、2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚粗品的重量比为1.95～2.18：1；所述精制的具体步骤为：

(a)加入乙醇及去离子水的混合液中，搅拌运行频率为40Hz，并升温至40～45℃溶解6～15min，调整搅拌至30Hz，通冰盐水冷却至8～12℃，过滤得一次精制潮品；

(b)一次精制潮品加入乙醇及去离子水的混合液中，重复步骤(a)制备得到2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚纯品。

优选地，步骤(5)中，乙醇、Pd/C、2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚纯品的重量比为4.1～4.9：0.005～0.015：1，反应压力为1.0～1.2MPa，反应时间1.5～3.5h。加氢时间不能过长，否则会使杂质增加，主峰后杂峰存在先变大再变小又变大的过程。

优选地，所述的2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚的制备方法，包括下述步骤：

(1)反应釜中加入640kg无水甲醇和720kg质量浓度为30％的甲醇钠，搅拌运行频率40Hz，控制温度20～25℃，加入230kg3-硝基对氟苯胺，加料温度＜40℃，然后控制温度50～60℃反应1.5h，再经盐过滤器过滤后，减压蒸出甲醇；

(2)反应釜中吸入920kg水，加入77kg碳酸钙后，滴加223kg氯甲酸氯乙酯，控制温度60℃，加毕，保温反应3h；

(3)滴加质量浓度10％的氢氧化钾水溶液进行水解脱羧，控制温度70～80℃，滴加毕，保温反应2h得2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚粗品；

(4)2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚粗品经活性炭脱色过滤后再加入乙醇及去离子水的混合液中进行精制，所述精制的具体步骤为：

(a)加入520kg乙醇及920kg去离子水的混合液中，搅拌运行频率为40Hz，并升温至40～45℃溶解10min，调整搅拌至30Hz，通冰盐水冷却至10℃，过滤得一次精制潮品；

(b)一次精制潮品再次加入520kg乙醇及920kg去离子水的混合液中，重复步骤(a)制备得到2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚纯品；

(5)160kg2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚纯品中加入700kg乙醇，然后加入1.75kg5％Pd/C进行加氢还原反应，反应完全后经脱色过滤得到2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚。

一种2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚硫酸盐的制备方法，包括下述步骤：

(4)2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚粗品经活性炭脱色过滤后再加入乙醇及水的混合液中进行精制得到2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚纯品；

(5)2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚纯品中加入乙醇，然后加入3～10％Pd/C进行加氢还原反应，反应完全后经脱色过滤，再加入硫酸，制备得到2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚硫酸盐。

优选地，步骤(1)中，甲醇钠、无水甲醇、3-硝基对氟苯胺的重量比为0.75～0.99：2.3～3.0：1，搅拌运行频率为30～50Hz，3-硝基对氟苯胺加料时间0.5～2.0h；步骤(2)中，水、氯甲酸氯乙酯、碳酸钙、3-硝基对氟苯胺的重量比3.5～4.5：0.85～1.12：0.25～0.45：1，氯甲酸氯乙酯溶液保持均匀滴加，控制滴加时间1.5～3.0h；步骤(3)中，所述碱液为质量浓度5～20％的氢氧化钾水溶液；步骤(4)中，乙醇与水的重量比为1：1.5～2.0，乙醇、2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚粗品的重量比为1.45～2.18：1；步骤(5)中，乙醇、Pd/C、2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚纯品的重量比为4.1～4.9：0.005～0.015：1，反应压力为1.0～1.2MPa，反应时间1.5～3.5h。

优选地，所述的2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚硫酸盐的制备方法，包括下述步骤：

(1)反应釜中加入300kg无水甲醇和300kg质量浓度为28％的甲醇钠，搅拌运行频率40Hz，控制温度20～25℃，加入100kg3-硝基对氟苯胺，加料温度＜40℃，加料时间0.5h，然后控制温度40～50℃反应1.0h，再经盐过滤器过滤后，减压蒸出甲醇；

(2)反应釜中吸入450kg去离子水，加入25kg碳酸钙后，滴加85kg氯甲酸氯乙酯，控制滴加时间1.5h，控制温度55℃，加毕，保温反应2.0h；

(3)滴加质量浓度10％的氢氧化钾水溶液进行水解反应，控制温度60～70℃，滴加毕，保温反应1.0h得2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚粗品；

(a)加入265kg乙醇及400kg去离子水的混合液中，搅拌运行频率为40Hz，并升温至40～45℃溶解10min，调整搅拌至30Hz，通冰盐水冷却至10℃，过滤得一次精制潮品；

(b)一次精制潮品再次加入265kg乙醇及400kg去离子水的混合液中，重复步骤(a)制备得到2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚纯品；

(5)100kg2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚纯品中加入450kg乙醇，然后加入1.15kg5％Pd/C进行加氢还原反应，反应完全后经脱色过滤，再加入65kg硫酸，制备得到2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚硫酸盐。

本发明采用3-硝基对氟苯胺为原料，经过缩合、水解、加氢反应得到目标产品2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚，其再与硫酸成盐得到2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚硫酸盐，其合成路线如下所示：

本发明的合成原料易得，工艺稳定，三废排放少，是一条经济环保的合成路线。

本发明生产过程中使用的甲醇、乙醇等可以进行回收回用，既可降低成本又可减少废水排放的经济和清洁生产的目的，缩环过程中采用水作为溶剂，反应快副产物少，不会产生溶剂污染。

本发明的技术效果在于：

(1)以3-硝基对氟苯胺为原料，经过亲核取代生成3-硝基-4-甲氧基苯胺，取代了以对氨基苯甲醚为原料经氨基保护、硝化后再脱保护有机污染大收率低成本高的路线，达到操作简单，副产物少，产品质量高，且对设备的要求低等工艺要求；

(2)3-硝基-4-甲氧基苯胺与氯甲酸氯乙酯缩合后水解脱羧一锅法合成2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚，取代了从3-硝基-4-甲氧基苯胺经氨基的羟乙基化的制备方法，克服了烷基化反应转化率低，选择性差，产品纯度低等缺陷，不仅提高了产品、降低缩合成本，而且还具有操作方便、污染少、产品质量高等优点；

(3)本发明只经简单的脱色而不需重结晶即可达到高质量要求，从而简化了操作，提高了产品的收率；过程中产生的废液以及固废等可进行回收回用，达到了既可降低辅助原料的成本又可减少废水排放的经济和清洁生产的目的；

(4)经本路线得到的产品收率高，质量好，该路线在生产上操作简单，副产物少，产品质量高，且对设备的要求低，具有显著的创新性和实用性。

具体实施方式

下面结合具体实施例对发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

实施例1

(1)反应釜洗涤烘干，充氮气冷却至20～25℃，反应釜中加入640kg无水甲醇和720kg质量浓度为30％的甲醇钠(吸料过程反应釜通冰盐水冷却)，搅拌运行频率40Hz，控制温度20～25℃，加入230kg3-硝基对氟苯胺，加料温度＜40℃，然后控制温度50～60℃反应1.5h，再经盐过滤器过滤后，减压蒸出甲醇；

(2)反应釜中吸入920kg水，加入77kg碳酸钙后，氮气置换三次，密闭反应釜在氮气保护下通蒸汽升温至60℃，滴加223kg氯甲酸氯乙酯(要求均匀滴加，防止氯甲酸氯乙酯分解)，加毕，保温反应3h；

(3)滴加质量浓度10％的氢氧化钾水溶液820kg进行水解脱羧，控制温度70～80℃，滴加毕，保温反应2h得2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚粗品；

(b)一次精制潮品再次加入520kg乙醇及920kg去离子水的混合液中，重复步骤(a)制备得到2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚纯品，收率为96.8％；

(5)160kg2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚纯品中加入700kg乙醇，然后加入1.75kg5％Pd/C及50kg乙醇的混合液进行加氢还原反应，反应完全后经脱色过滤制备得到2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚293.8kg，收率94％；

加氢还原反应过程：保持釜内压力1.0～1.2MPa，温度自然上升，通冰盐水控制反应温度<40℃(加氢前期温度上升较快，氢气压力可以适当降低)，待吃氢速度比较缓慢时，控制反应釜温度自然上升至45±2℃，吃氢时间约1小时，吃氢量8～9Mpa。吃氢毕，在45±2℃保温30分钟开始取样分析，保温1小时再取样，控制2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚<0.5％，合格后，停止加氢，开搅拌20Hz，缓慢放空，放毕，用氮气置换一次，氮气置换时反应釜升温至50±2℃，过滤催化剂。加氢时间不能过长，否则会使杂质增加，主峰后杂峰存在先变大再变小又变大的过程。

生产过程中，可采用色谱跟踪分析，对每一个步骤产品是否达到合格要求作出判断，及时控制调节的方法，使得中间体和产品的质量只经简单的水脱色而不需重结晶即可达到高质量要求，从而简化了操作，提高了产品的收率。

实施例2

2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚硫酸盐的制备

实施例1制备得到的2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚中，再加入100kg硫酸，制备得到2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚硫酸盐。产品外观为类白色至灰白色结晶粉末，其主要技术指标如下：水分≤6.5％、纯度(HPLC)≥99％、灰分≤6.5％、铁离子≤100ug/g。

实施例3

具体步骤参照实施例1，实施例1中2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚的制备采用的是先甲氧基化再缩合解的方法，本实施例反应过程中采用先缩合再甲氧基化水解的方法进行制备。其实验结果如表1所示：

表1

实施例	制备方法	过程及现象	产品质量	收率
					1	先甲氧基化再缩合水解	生产工艺顺畅	99.5％	94％
3	先缩合再甲氧基化水解	缩合物料烘干复杂	93％	78％

生产产能低

根据表1所得的实验结果，可以看出，先甲氧基化再缩合水解，所制得的2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚产品质量更高，收率更好，该工艺适合工业生产。

实施例4

具体步骤参照实施例1，实施例1中缩合反应采用的是水作为反应溶剂，本实施例缩合反应采用甲醇作为反应溶剂。其实验结果如表2所示：

表2

实施例	缩合溶剂	现象与结果	产品质量	收率
					1	水	副产物少	99.5％	94％
4	甲醇	副产物多	95％	85％

根据表2所得的实验结果，可以看出，缩合过程使用水溶剂，不仅反应快副产物少，而且无溶剂污染，后续直接加入碱液水解，便于一锅法反应进行。

实施例5

具体步骤参照实施例1，实施例1中水解反应采用10％氢氧化钾溶液，本实施例使用30％氢氧化钾溶液水解。

实施例6

具体步骤参照实施例1，实施例12中水解反应采用10％氢氧化钾溶液，本实施例使用5％氢氧化钾溶液水解。实施例1、5、6的实验结果如表3所示：

表3

实施例	氢氧化钾质量浓度	现象与结果	产品质量	收率
					1	10％	副产物少	99.5％	94％
5	30％	副产物多	89％	80％
					6	5％	副产物多	85％	72％

根据表3所得的实验结果，可以看出，水解过程使用10％氢氧化钾水溶液作为碱液进行水解反应，不仅反应快副产物少，而且产品质量好，收率高。

实施例7

具体步骤参照实施例1，实施例1中加氢还原反应采用5％Pd/C加氢还原，本实施例使用10％Pd/C加氢还原。

实施例8

具体步骤参照实施例1，实施例1中加氢还原反应采用5％Pd/C加氢还原，本实施例使用3％Pd/C加氢还原。实施例1、7、8的实验结果如表4所示：

表4

实施例	催化剂含量	现象与结果	产品质量	收率
					1	5％Pd/C	副产物少	99.5％	94％
7	10％Pd/C	反应过快；副产物多	90.5％	86％
					8	3％Pd/C	反应过慢；副产物多	89.5％	80％

根据表4所得的实验结果，可以看出，使用5％Pd/C加氢还原，反应杂峰小；直接活性炭过滤后即可与硫酸生成硫酸盐，成品直接产出，产品质量好，收率高。

实施例9

2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚硫酸盐的制备方法，包括下述步骤：

(3)滴加质量浓度10％的氢氧化钾水溶液400kg进行水解反应，控制温度60～70℃，滴加毕，保温反应1.0h得2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚粗品；

(b)一次精制潮品再次加入265kg乙醇及400kg去离子水的混合液中，重复步骤(a)制备得到2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚纯品132.7kg，收率97.6％；

(5)100kg2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚纯品中加入450kg乙醇，然后加入1.15kg5％Pd/C进行加氢还原反应，反应完全后经脱色过滤，再加入65kg硫酸，制备得到2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚硫酸盐，收率95％，产品外观为类白色至灰白色结晶粉末，其主要技术指标如下：水分≤6.5％、纯度(HPLC)≥99％、灰分≤6.5％、铁离子≤100ug/g。

Claims

1.一种2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚的制备方法，其特征在于包括下述步骤：

(1) 反应釜中加入640kg无水甲醇和720kg质量浓度为30％的甲醇钠，搅拌运行频率40Hz，控制温度20～25℃，加入230kg3-硝基对氟苯胺，加料温度＜40℃，加料时间2.0h，然后控制温度50～60℃反应1.5h，再经盐过滤器过滤后，减压蒸出甲醇；

(2) 反应釜中吸入920kg水，加入77kg碳酸钙后，滴加223kg氯甲酸氯乙酯，控制滴加时间3.0h，控制温度60℃，加毕，保温反应3h；

(3) 滴加质量浓度10％的氢氧化钾水溶液进行水解反应，控制温度70～80℃，滴加毕，保温反应2h得2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚粗品；

(4) 2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚粗品经活性炭脱色过滤后再加入乙醇及去离子水的混合液中进行精制，所述精制的具体步骤为：

(a) 加入520kg乙醇及920kg去离子水的混合液中，搅拌运行频率为40Hz，并升温至40～45℃溶解10min，调整搅拌至30Hz，通冰盐水冷却至10℃，过滤得一次精制潮品；

(b) 一次精制潮品再次加入520kg乙醇及920kg去离子水的混合液中，重复步骤(a)制备得到2-硝基-4-(β-羟乙基氨基) 苯甲醚纯品；

(5)160kg2-硝基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚纯品中加入700kg乙醇，然后加入1.75kg5％Pd/C进行加氢还原反应，反应完全后经脱色过滤得到2-氨基-4-(β-乙基氨基)苯甲醚。

2.一种2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚硫酸盐的制备方法，其特征在于：由权利要求1中方法制得2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚，再加入100kg硫酸，制备得到2-氨基-4-(β-羟乙基氨基) 苯甲醚硫酸盐。