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KR102208861B1 - 항-gdf15 항체 - Google Patents

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KR102208861B1
KR102208861B1 KR1020157019881A KR20157019881A KR102208861B1 KR 102208861 B1 KR102208861 B1 KR 102208861B1 KR 1020157019881 A KR1020157019881 A KR 1020157019881A KR 20157019881 A KR20157019881 A KR 20157019881A KR 102208861 B1 KR102208861 B1 KR 102208861B1
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아베오 파마슈티컬즈, 인크.
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Abstract

인간 GDF15에 결합하고 인간 GDF15의 활성을 저해하는 단일클론 항체가 개시된다. 항체는 악액질을 포함하는 인간 GDF15의 과발현과 관련된 체중 소실을 치료하는 데 사용할 수 있다.

Description

항-GDF15 항체{ANTI-GDF15 ANTIBODIES}
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 각각의 전체 개시 내용 그 전체가 참조로서 본원에 포함된 2013년 5월 24일에 출원된 미국 예비 특허 출원 제61/827,325호 및 2012년 12월 21일에 출원된 미국 예비 특허 출원 제61/745,508호의 우선권 및 이점을 주장한다.
본 발명의 분야는 분자 생물학, 면역학, 악액질 및 악액질 유사 장애 및 종양학이다. 보다 상세하게, 본 분야는 치료적 항체이다.
비자발적인 체중 소실은 악액질, 근육감소증 및 기아를 포함하는 3가지의 주요한 병인으로 분류될 수 있다. 악액질은 암, AIDS, 만성 심부전(또한, 울혈성 심부전으로도 알려짐), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 신장 질환, 결핵, 패혈증 및 기타 형태의 전신성 염증을 포함하는 다수의 질환에 관련된 약화 대사 증후군이다. 악액질은 그의 징후에 있어서 다양하지만, 일반적으로 골격근 질량의 비자발적인 소실 및 일부 형태의 기저 질병에 관여한다(Evans et al. (2008) Clin. Nutr. 27:793-799). 악액질은 비자발적 체중 소실에 관련된 소모성 장애이고, 전신성 염증 및/또는 급성 염증 반응에 연관될 수 있다(Thomas (2007) CLIN. NUTRITION 26:389-399). 근육 질량과 같은 지방이 없는 질량뿐 아니라 지방 질량의 소실은 종종 악액질의 주요한 임상적 특징이다. 전부는 아니지만 많은 경우, 악액질은 전악액질, 악액질 및 불응성 악액질이라고 지정된 단계들을 거쳐서 진행된다(Fearon et al. (2011) Lancet Onc. 12:489-495). 2종의 상이하지만 일부 중첩되는 과정이 악액질의 발달 및 진행을 유도하는 것으로 보인다: (a) 근육에 직접적으로 작용하여 근육의 질량 및 기능을 감소시키는 대사성 과정; 및 (b) 지방 및 근육의 소실을 야기하는 감소된 음식 섭취(Tsai et al. (2012) J. Cachexia Sarcopenia Muscle 3:239-243).
악액질은 복합적이고 완전히 이해되지 않은 증후군이지만, TGF-β 슈퍼패밀리의 구성원인 GDF15(또한, MIC-1, PLAB, PDF 및 NAG-1로도 알려짐)가 다양한 질환 내 악액질의 중요한 매개체라는 것은 명백하다(Tsai et al., 위와 같음). 적어도 일부 종양은 GDF15를 과발현시키고 분비하며, 상승된 혈청 GDF15 수준은 다양한 암들에 연관된다(Johnen et al. (2007) NAT. MED. 13:1333-1340; Bauskin et al. (2006) Cancer Res. 66:4983-4986). GDF15에 대한 단일클론 항체가 잠재적인 항 악액질 치료제로서 인식되고 있다. 예컨대, 미국 특허 제8,192,735호를 참조한다.
악액질로부터 기인한 체중 소실은 다양한 질환에서의 불량한 예후와 연관되고(Evans et al, 위와 같음), 악액질 및 이의 결과는 암 사망의 약 20%에서의 직접적인 사인인 것으로 여겨진다(Tisdale (2002) Nat. Rev. Cancer 2:862-871). 악액질은 간혹 영양 중재에 의해 역전되고, 현재 이러한 증후군은 거의 약물 요법으로 치료하지는 않는다(Evans et al, 위와 같음).
근육감소증은 악액질과 관련된 임상적인 병태로 골격근 질량 및 근력의 소실을 특징으로 한다. 근육 질량의 감소는 힘의 소실, 넘어지는 경향의 증가 및 자율성의 소실을 포함하는 기능적인 손상을 야기할 수 있다. 호흡 기능도 또한 손상될 수 있어서 감소된 폐활량을 가진다. 대사성 스트레스 중, 근육 단백질은 급격하게 고정화되어 면역계, 간 및 소화관에 아미노산, 특히 글루타민을 제공한다. 근육감소증은 대개 노인성 질환이지만, 근육감소증의 발달은 근육의 불용 및 영양부족과 연관될 수도 있고, 악액질과 동시에 일어날 수 있다. 근육감소증은 낮은 근육 중량 및 낮은 보행 속도와 같은 기능적 관찰에 기반하여 진단할 수 있다. 예컨대, 문헌(Muscaritoli et al (2010) CLIN. NUTRITION 29:154-159)을 참조한다.
기아는 일반적으로 부적절한 식이 및/또는 영양 섭취로 인한 체지방 및 비지방 질량의 소실을 초래한다(Thomas (2007), 위와 같음). 기아의 효과는 종종 식이 및 영양, 예를 들어 단백질 섭취를 개선함으로써 역전된다.
자연적으로 발생하는 항체들은 4개의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 다중결합 단백질이다(도 1). 폴리펩티드 쇄들 중 두 개는 중쇄(H 쇄)로 지칭되고, 나머지 두 개는 경쇄(L 쇄)로 지칭된다. 면역글로불린 중쇄 및 경쇄들은 쇄간 디설피드 결합에 의해 연결된다. 면역글로불린 중쇄들은 쇄간 디설피드 결합들에 의해 연결된다. 경쇄는 하나의 가변 영역(도 1에서 VL)과 하나의 불변 영역(도 1에서 CL)으로 구성된다. 중쇄는 하나의 가변 영역(도 1에서 VH)과 적어도 세 개의 불변 영역들(도 1에서 CH1, CH2 및 CH3)로 구성된다. 가변 영역들은 항체의 특이성을 결정한다. 각각의 가변 영역은 4개의 상대적으로 보존된 골격 영역(FR)의 측면에 3개의 과가변 영역(또한 상보성 결정 영역(CDR)으로도 알려짐)을 포함한다. CDR1, CDR2, 및 CDR3으로 지칭되는 3개의 CDR은 항체 결합 특이성에 기여한다. 자연적으로 발생하는 항체들은 키메라 항체들 및 인간화 항체들과 같은 조작된 항체들을 위한 출발 물질로서 사용되어왔다.
GDF15를 표적으로 하는 단일클론 항체를 포함하는, 악액질 및 근육감소증을 치료하기 위한 효과적인 치료제에 대한 충족되지 않은 상당한 수요가 있다. 이러한 치료제는 다양한 암 및 다른 생명을 위협하는 질환들의 치료에서 중요한 역할을 수행할 가능성을 가진다.
본 발명은 부분적으로 인간 GDF15(hGDF15)에 특이적으로 결합하는 항체의 패밀리의 발견에 기반한 것이다. 항체는 항체의 CDR에 기반한 hGDF15 결합 자리를 포함한다. 항체는 치료제로서 사용될 수 있다. 치료제로서 사용될 때, 항체는 인간 환자에게 투여되는 경우 면역 반응을 제거하거나 낮추기 위해 조작, 즉 인간화된다.
개시된 항체는 hGDF15의 활성을 저해하거나 방지(즉, 중화)한다. 포유동물에게 투여될 때, 항체는 근육 질량의 소실, 예를 들어, 기저 질환과 연관된 근육 질량의 소실을 저해할 수 있다. 기저 질환은 암, 만성 심부전, 만성 신장 질환, COPD, AIDS, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 패혈증, 및 결핵으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예들에서, 근육 질량의 소실은 지방 질량의 소실을 동반할 수 있다. 개시된 항체는 또한 포유동물에서 비자발적인 체중 소실을 저해하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예들에서, 개시된 항체는 또한 기관 질량의 소실을 저해하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 적어도 하나의 개시된 항체의 유효량을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 악액질 및/또는 근육감소증을 치료하는 방법이 개시된다.
또한 rhGDF15-면역글로불린 Fc(Fc-rhGDF15) 융합 단백질을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물의 혈장 또는 혈청에서 정상 상태(steady-state) 수준의 성숙 재조합 인간 GDF15(rhGDF15)를 확립하는 방법이 개시된다. Fc-rhGDF15는 마우스 Fc 성숙 재조합 인간 GDF15(mFc-rhGDF15)일 수 있다. 일부 구현예들에서, 포유동물은 설치류, 예컨대 마우스이다.
다른 양태에서, Fc-rhGDF15, 예컨대, 인간 Fc 성숙 인간 재조합 GDF15(hFc-rhGDF15)의 치료적 유효량을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물, 예를 들어 인간에서 비만을 치료하는 방법이 개시된다. Fc-rhGDF15 융합 단백질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 또한 개시된다.
본 발명의 이러한 양태들 및 다른 양태들 및 이점들은 다음의 도면, 상세한 설명 및 청구범위를 고려하여 명백해질 것이다. 본원에 사용된 "포함하는(including)"은 제한이 없는 것을 의미하고, 인용된 예시들은 비제한적이다. 본원에 사용된 "항체 01G06, 03G05, 04F08, 06C11, 08G01, 14F11, 또는 17B11"은 항체 01G06, 03G05, 04F08, 06C11, 08G01, 14F11, 또는 17B11, 또는 이들의 인간화 변이체들을 의미한다.
본 발명은 다음 도면들을 참조하여 더 완전하게 이해될 수 있다.
도 1(선행기술)은 통상적인 자연적으로 발생하는 항체의 모식도이다.
도 2는 미처리(naive) 마우스 또는 인간 이종이식 종양을 지니는 마우스(Chago, RPMI7951, PC3, TOV21G, HT-1080, K-562, LS1034)에서 ELISA에 의해 결정되는 hGDF15 혈청 수준을 측정하기 위한 실험으로부터의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 미처리 ICR-SCID 마우스에서 ELISA에 의해 결정되는 피하 주사로 투여한 절단된 rhGDF15(1 ㎍/g)의 혈장 약동력학(PK)을 결정하기 위한 실험으로부터의 결과를 나타낸 도표이다.
도 4는 면역 결핍 마우스인 ICR-SCID에서 체중 소실을 유도하는 절단된 rhGDF15 단백질(■) 및 음성 대조군(PBS(●))의 악액질 활성을 측정하기 위한 실험으로부터의 결과를 요약한 그래프이다. 화살표는 1 ㎍/g의 rhGDF15의 피하 용량 투여를 나타낸다.
도 5a 및 b는 면역 결핍 Balb/C 마우스(도 5a) 및 면역 결핍 CB17-SCID 마우스(도 5b)에서 체중 소실을 유도하는 mFc-rhGDF15(성숙 재조합 인간 GDF15의 아미노 말단에 융합된 마우스 Fc; ■), rFc-rmGDF15(성숙 재조합 마우스 GDF15의 아미노 말단에 융합된 토끼 Fc; ▲), 및 음성 대조군(PBS; ●)의 악액질 활성을 측정하기 위한 실험으로부터의 결과를 요약한 그래프이다. 화살표는 1 ㎍/g의 재조합 단백질의 피하 용량 투여를 나타낸다.
도 6a 및 e는 면역 결핍 ICR-SCID 마우스에서 체중 소실을 유도하고(도 6a; 화살표는 1 ㎍/g의 mFc-rhGDF15의 피하 용량 투여를 나타냄); 지방 조직 또는 생식선 지방 질량의 소실을 유도하고(도 6b); 비복근의 근육 질량 소실을 유도하고(도 6c; 비복근 질량); 근육 저하 분자 마커(mMuRF1(도 6d) 및 mAtrogin(도 6e))의 mRNA 발현을 증가시키는 mFc-rhGDF15(■) 및 음성 대조군(PBS; ●)의 악액질 활성을 입증하기 위한 실험으로부터의 결과를 요약한 그래프이다.
도 7은 면역 결핍 Balb/C 누드 마우스에서 체중 소실을 유도하는 mFc-rhGDF15(■) 및 음성 대조군(PBS;(●))의 악액질 활성을 측정하기 위한 실험으로부터의 결과를 요약한 그래프이다. 화살표는 1.33 ㎍/g의 mFc-rhGDF15의 피하 용량 투여를 나타낸다.
도 8은 재조합 단백질이 용량 투여된 마우스에서 mFc-rhGDF15의 혈청 수준을 측정하기 위한 실험으로부터의 결과를 요약한 그래프이다. mFc-rhGDF15의 존재는 웨스턴 블랏으로 결정하였다. mFc-rhGDF15 및 rhGDF15에 상응하는 2개의 양성 밴드(적절한 분자 크기에 따름)를 Licor로 정량하였다. 방출된 rhGDF15 대 mFc-rhGDF15의 백분율을 계산하였다.
도 9a는 면역 결핍 ICR-SCID 마우스에서 체중 소실을 유도하는 mFc-rhGDF15(0.1 ㎍/g(■), 0.01 ㎍/g(△)) 및 음성 대조군(mIgG 0.1 ㎍/g(●))의 악액질 활성을 측정하기 위한 실험으로부터의 결과를 요약한 그래프이다. 화살표는 재조합 단백질의 복강 내 용량 투여를 나타낸다. 도 9b는 mFc-rhGDF15(0.1 ㎍/g (), 0.01 ㎍/g(■))를 용량 투여한 마우스의 혈장에서 용량 투여 5일 후 ELISA에 의해 결정된 총 rhGDF15 수준을 나타내는 그래프이다.
도 10은 항체 01G06, 03G05, 04F08, 06C11, 08G01, 14F11, 및 17B11의 완전한 면역글로불린 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 보여주는 서열 정렬이다. 각각의 항체에 대한 아미노산 서열은 서로에 대해 정렬되고, CDR1, CDR2, 및 CDR3은 상자로 식별된다. 상자가 없는 서열은 골격(FR) 서열을 나타낸다. 정렬 위치설정(간극)은 클라스탈(Clustal)과 같은 정렬 알고리즘보다는 카바트(Kabat) 번호부여에 기반한다. 서열 위의 번호부여는 카바트 번호부여를 나타낸다.
도 11은 도 10의 면역글로불린 중쇄 가변 영역 서열 각각에 대한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 보여주는 서열 정렬이다.
도 12는 항체 01G06, 03G05, 04F08, 06C11, 08G01, 14F11, 및 17B11의 완전한 면역글로불린 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 보여주는 서열 정렬이다. 각각의 항체에 대한 아미노산 서열은 서로에 대해 정렬되고, CDR1, CDR2, 및 CDR3은 상자로 식별된다. 상자가 없는 서열은 골격(FR) 서열을 나타낸다. 정렬 위치설정(간극)은 클라스탈과 같은 정렬 알고리즘보다는 카바트 번호부여에 기반한다. 서열 위의 번호부여는 카바트 번호부여를 나타낸다.
도 13은 도 12의 면역글로불린 경쇄 가변 영역 서열 각각에 대한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 보여주는 서열 정렬이다.
도 14는 ICR-SCID 마우스 중 mFc-rhGDF15 악액질 모델에 10 mg/kg으로 용량 투여된 항-GDF15 항체 01G06(■), 03G05(▲), 04F08(▼), 06C11(◇), 14F11(
Figure 112015070762237-pct00001
), 및 17B11(□), 및 쥐과 동물 IgG 대조군(●; mIgG)의 악액질 저해 활성을 측정하기 위한 실험으로부터의 결과를 요약한 그래프이다. 화살표는 항체의 복강 내 주사를 나타낸다.
도 15는 ICR-SCID 마우스 중 HT-1080 섬유육종 종양 이종이식 모델에 10 mg/kg으로 용량 투여된 항-GDF15 항체 01G06(▲), 03G05(◇), 04F08(▽), 06C11(□), 08G01(■), 14F11(◆), 및 17B11(
Figure 112015070762237-pct00002
), 및 쥐과 동물 IgG 대조군(●; mIgG)의 악액질 저해 활성을 측정하기 위한 실험으로부터의 결과를 요약한 그래프이다. 화살표는 항체의 3일마다의 복강 내 주사를 나타낸다.
도 16a 내지 e는 HT-1080 섬유육종 종양 이종이식 모델을 포함하는 면역 결핍 마우스(ICR-SCID)에 10 mg/kg으로 용량 투여된 항-GDF15 항체 01G06(■)의 항 악액질 활성을 입증하기 위한 실험으로부터의 결과를 요약한 그래프이다. 항체 01G06의 처리는 음성 대조군(쥐과 동물 IgG(●))과 비교하여 체중 소실을 역전시키고(도 16a); 용량 투여 후 3일까지 음식 소비에 있어서 유의한 증가를 유도하고(도 16b); 생식선 지방 질량의 증가를 유도하고(도 16c); 비복근의 근육 질량의 증가를 유도하고(도 16d); 근육 저하 분자 마커(mMuRF1 및 mAtrogin)의 mRNA 발현을 감소시켰다(도 16e). 도 16a에서, 화살표는 항체의 복강 내 주사를 나타낸다.
도 17a 및 b는 HT-1080 섬유육종 종양 이종이식 모델을 포함하는 면역 결핍 마우스(ICR-SCID)에 2 mg/kg으로 용량 투여된 항-GDF15 항체 01G06(■)의 항 악액질 활성을 입증하기 위한 실험으로부터의 결과를 요약한 그래프이다. 항체 01G06으로의 처리는 쥐과 동물 IgG(●)와 비교하여 체중 소실을 역전시켰고(도 17a); 음성 대조군(쥐과 동물 IgG) 및 기준값(1일)과 비교하여 기관(간, 심장, 비장, 신장) 질량의 증가를 유도하였고 조직(생식선 및 비복근)의 질량의 증가를 유도하였다(도 17b). 도 17a에서 화살표는 항체의 복강 내 주사를 나타낸다.
도 18은 면역 결핍(CB17SCRFMF) 마우스 중 K-562 백혈병 종양 이종이식 모델에 10 mg/kg으로 용량 투여된 항-GDF15 항체 01G06(■), 03G05(▲), 04F08(X), 06C11(◆), 08G01(○), 14F11(), 및 17B11(Δ), 및 쥐과 동물 IgG 대조군(●) 의 악액질 저해 활성을 측정하기 위한 실험으로부터의 결과를 요약한 그래프이다. 화살표는 항체의 복강 내 주사를 나타낸다.
도 19는 Ch01G06 키메라로 나타낸 키메라 01G06 가변 영역; Hu01G06 IGHV1-18, Hu01G06 IGHV1-69, Sh01G06 IGHV1-18 M69L, Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S, Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q, Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L, Sh01G06 IGHV1-69 T30S K64Q I69L, Hu01G06 IGHV1-18 F1, Hu01G06 IGHV1-18 F2, Hu01G06 IGHV1-69 F1, 및 Hu01G06 IGHV1-69 F2로 나타낸 인간화 01G06 중쇄 가변 영역; Ch06C11 키메라로 나타낸 키메라 06C11; HE LM 06C11 IGHV2-70, 및 Hu06C11 IGHV2-5로 나타낸 인간화 06C11 중쇄 가변 영역; Ch14F11 키메라로 나타낸 키메라 14F11; 및 Sh14F11 IGHV2-5 및 Sh14F11 IGHV2-70로 나타낸 인간화 14F11 중쇄 가변 영역의 완전한 면역글로불린 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 보여주는 서열 정렬이다. 각각의 항체에 대한 아미노산 서열은 서로에 대해 정렬되고, CDR1, CDR2, 및 CDR3은 상자로 식별된다. 상자가 없는 서열은 골격(FR) 서열을 나타낸다. 정렬 위치설정(간극)은 클라스탈과 같은 정렬 알고리즘보다는 카바트 번호부여에 기반한다. 서열 위의 번호부여는 카바트 번호부여를 나타낸다.
도 20은 도 19의 면역글로불린 중쇄 가변 영역 서열 각각에 대한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 보여주는 서열 정렬이다.
도 21은 Ch01G06 키메라로 나타낸 키메라 01G06; Hu01G06 IGKV1-39, Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I, Hu01G06 IGKV1-39 V48I, Hu01G06 IGKV1-39 F1, 및 Hu01G06 IGKV1-39 F2로 나타낸 인간화 01G06 경쇄 가변 영역; Ch06C11 키메라로 나타낸 키메라 06C11; Sh06C11 IGKV1-16로 나타낸 인간화 06C11 경쇄 가변 영역; Ch14F11 키메라로 나타낸 키메라 14F11; 및 Hu14F11 IGKV1-16로 나타낸 인간화 14F11 경쇄 가변 영역의 완전한 면역글로불린 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 보여주는 서열 정렬이다. 각각의 항체에 대한 아미노산 서열은 서로에 대해 정렬되고, CDR1, CDR2, 및 CDR3은 상자로 식별된다. 상자가 없는 서열은 골격(FR) 서열을 나타낸다. 정렬 위치설정(간극)은 클라스탈과 같은 정렬 알고리즘보다는 카바트 번호부여에 기반한다. 서열 위의 번호부여는 카바트 번호부여를 나타낸다.
도 22는 도 21의 면역글로불린 경쇄 가변 영역 서열 각각에 대한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 보여주는 서열 정렬이다.
도 23은 ICR-SCID 마우스 중 HT-1080 섬유육종 종양 이종이식 모델에 2 mg/kg으로 용량 투여된 항-GDF15 항체 01G06(■), Hu01G06-46(▲), 및 Hu01G06-52(*), 및 쥐과 동물 IgG 대조군(●)의 악액질 저해 활성을 측정하기 위한 실험으로부터의 결과를 요약한 그래프이다. 화살표는 항체의 복강 내 주사를 나타낸다.
도 24는 ICR-SCID 마우스 중 HT-1080 섬유육종 종양 이종이식 모델에 2 mg/kg으로 용량 투여된 항-GDF15 항체 06C11(◆), Hu06C11-27(), 및 Hu06C11-30(▲) 및 쥐과 동물 IgG 대조군(●)의 악액질 저해 활성을 측정하기 위한 실험으로부터의 결과를 요약한 그래프이다. 화살표는 항체의 복강 내 주사를 나타낸다.
도 25는 ICR-SCID 마우스 중 HT-1080 섬유육종 종양 이종이식 모델에 2 mg/kg으로 용량 투여된 항-GDF15 항체 14F11(▲), Hu14F11-39(), 및 Hu14F11-47(◆) 및 쥐과 동물 IgG 대조군(●)의 악액질 저해 활성을 측정하기 위한 실험으로부터의 결과를 요약한 그래프이다. 화살표는 항체의 복강 내 주사를 나타낸다.
도 26은 ICR-SCID 마우스 중 HT-1080 섬유육종 종양 이종이식 모델에 2 mg/kg으로 용량 투여된 항-GDF15 항체 Hu01G06-122(▼), Hu01G06-127(), Hu01G06-135(◇), Hu01G06-138(■), 및 Hu01G06-146(*) 및 인간 IgG 대조군(●)의 악액질 저해 활성을 측정하기 위한 실험으로부터의 결과를 요약한 그래프이다. 화살표는 항체의 복강 내 주사를 나타낸다.
도 27은 ICR-SCID 마우스 중 mFc-rhGDF15 악액질 모델에 2 mg/kg으로 용량 투여된 항-GDF15 항체 Hu01G06-122(▼), Hu01G06-127(), Hu01G06-135(◇), Hu01G06-138(■), 및 Hu01G06-146(*) 및 인간 IgG 대조군(●)의 악액질 저해 활성을 측정하기 위한 실험으로부터의 결과를 요약한 그래프이다. 화살표는 항체의 복강 내 주사를 나타낸다.
도 28은 ICR-SCID 마우스 중 HT-1080 섬유육종 종양 이종이식 모델에서 20 mg/kg(), 2 mg/kg(△), 및 0.2 mg/kg(▽)으로 용량 투여된 항-GDF15 항체 Hu01G06-127; 20 mg/kg(■), 2 mg/kg(▲), 및 0.2 mg/kg(▼)의Hu01G06-135, 및 20 mg/kg의 인간 IgG 대조군(●)의 용량 반응적 악액질 저해 활성을 측정하기 위한 실험으로부터의 결과를 요약한 그래프이다. 화살표는 항체의 정맥 내 주사를 나타낸다.
도 29a 내지 c는 HT-1080 섬유육종 종양 이종이식 모델을 포함하는 면역 결핍 마우스(ICR-SCID)에 10 mg/kg으로 용량 투여된 항-GDF15 항체 Hu01G06-127(■)의 항 악액질 활성을 입증하기 위한 실험으로부터의 결과를 요약한 그래프이다. 항체 Hu01G06-127의 처리는, 음성 대조군(hIgG(●); 도 29a)과 비교하여, 종양을 지니지 않는 마우스(SHAM(▲); 도 29a)에서 나타나는 수준과 유사하게 체중 소실을 역전시키고(도 29a); 생식선 지방 질량의 증가를 유도하고(도 29b); 비복근의 근육 질량의 증가를 유도하였다(도 29c). 도 29a에서 화살표는 항체의 복강 내 주사를 나타낸다.
본원에 개시된 항-GDF15 항체는 인간 GDF15(hGDF15)의 중화 및 결합에 기반하여 선택된 일정한 단일클론 항체의 항원 결합 자리에 기반한 것이다. 항체는 hGDF15에 대한 결합 자리를 규정하는 면역글로불린 가변 영역 CDR 서열을 포함한다.
이러한 항체의 중화 활성에 의해, 항체는 악액질 및/또는 근육감소증을 치료하는데 유용하다. 치료제로서 사용하기 위해, 항체는 인간 환자에게 투여될 때 면역 반응을 제거하거나 최소화하도록 조작될 수 있다. 본 발명의 다양한 특징들 및 양태들이 하기에서 더욱 상세하게 논의된다.
본원에서 사용된 "악액질"은 기저 질환과 연관된 대사성 증후군을 의미하며, 근육 질량의 비자발적 소실을 특징으로 한다. 악액질은 종종 비자발적 체중 소실, 지방 질량의 소실, 식욕 부진증, 염증, 인슐린 내성, 피로, 쇠약, 현저한 식욕의 소실, 및/또는 증가된 근육 단백질 분해를 동반한다. 악액질은 기아, 노인성 근육 질량 소실, 흡수 장애, 및 갑상선항진증과는 구분된다. 악액질과 연관된 기저 질환은 암, 만성 심부전, 만성 신장 질환, COPD, AIDS, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 패혈증 및 결핵을 포함한다.
본원에서 사용된 "근육감소증"은 주로 골격근량 및 근력의 소실을 특징으로 하는 병태인 것으로 이해된다. 근육감소증은 대개 연령과 연관된다. 예컨대, Ruegg 및 Glass의 문헌((2011) ANNUAL REV. PHARMACOL. TOXICOL. 51:373-395)을 참조한다. 하나의 접근에서, 근육감소증은 대상체의 사지 근육 질량을 미터로 나타낸 대상체의 키로 나눈 값이 젊은 정상인의 평균보다 2표준 편차를 초과하여 낮은 경우 대상체에서 확인할 수 있다(Thomas (2007) 위와 같음; 또한 Baumgartner et al. (1999) MECH. AGEING DEV. 147:755-763도 참조).
본원에서 사용된 것처럼, 별도의 표시가 없으면, "항체"는 변형되거나 조작된 온전한 항체 또는 인간 항체인 온전한 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 온전한 항체(예를 들어, 온전한 단일 클론 항체) 또는 항체의 항원-결합 단편을 의미한다. 변형 또는 조작된 항체들의 예들은 키메라 항체, 인간화 항체, 및 다중특이 항체(예를 들어, 2중 특이 항체)들이다. 항원-결합 단편들의 예들은 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 단쇄 항체(예를 들어, scFv), 미니바디 및 디아바디를 포함한다.
I. GDF15에 결합하는 항체
본원에 개시된 항체는 (a) CDRH1-CDRH2-CDRH3 구조를 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 (b) CDRL1-CDRL2-CDRL3 구조를 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하고, 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역은 함께 hGDF15 단백질에 결합하기 위한 단일 결합 자리를 정의한다.
일부 구현예들에서, 항체는 (a) CDRH1-CDRH2-CDRH3의 구조를 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 (b) 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하되, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 함께 hGDF15 결합을 위한 단일 결합 자리를 규정한다. CDRH1은 서열 번호 1(01G06, 08G01, Ch01G06 키메라 , Hu01G06 IGHV1 -18, Hu01G06 IGHV1-69, Sh01G06 IGHV1 -18 M69L , Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S , Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q , Sh01G06 IGHV1 -69 T30S I69L , Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L, Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 , Hu01G06 IGHV1 - 18 F2 , Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 , Hu01G06 IGHV1-69 F2), 서열 번호 2(03G05), 서열 번호 3(04F08), 서열 번호 4( 06C11 , Ch06C11 키메라 , HE LM 06C11 IGHV2 -70, Hu06C11 IGHV2 -5), 서열 번호 5(14F11, Ch14F11 키메라 , Sh14F11 IGHV2 -5, Sh14F11 IGHV2 -70), 및 서열 번호 6(17B11)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; CDRH2는 서열 번호 7(01G06, Ch01G06 키메라 , Hu01G06 IGHV1 -18, Hu01G06 IGHV1 -69, Sh01G06 IGHV1 -18 M69L, Sh01G06 IGHV1 -69 T30S I69L ), 서열 번호 8(03G05), 서열 번호 9(04F08, 06C11, Ch06C11 키메라 , Hu06C11 IGHV2 -5), 서열 번호 10(08G01), 서열 번호 11(14F11, Ch14F11 키메라 , Sh14F11 IGHV2 -5, Sh14F11 IGHV2 -70), 서열 번호 12(17B11), 서열 번호 13( Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S , Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q , Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L ), 서열 번호 236( Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 ), 서열 번호 237( Hu01G06 IGHV1 - 18 F2 ), 서열 번호 238( Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 ), 서열 번호 239( Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 ), 및 서열 번호 14(HE LM 06C11 IGHV2 - 70)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; CDRH3은 서열 번호 15(01G06, 08G01, Ch01G06 키메라 , Hu01G06 IGHV1 -18, Hu01G06 IGHV1 -69, Sh01G06 IGHV1-18 M69L , Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S , Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q , Sh01G06 IGHV1 -69 T30S I69L , Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L , Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 , Hu01G06 IGHV1 - 18 F2 , Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 , Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 ), 서열 번호 16(03G05), 서열 번호 17(04F08), 서열 번호 18( 06C11 , Ch06C11 키메라 , HE LM 06C11 IGHV2 -70, Hu06C11 IGHV2 -5), 서열 번호 19(14F11, Ch14F11 키메라 , Sh14F11 IGHV2-5, Sh14F11 IGHV2 -70), 및 서열 번호 20( 17B11 )으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 본 명세서 전체에 걸쳐서, 특정 서열 번호 뒤 괄호 안에는 이러한 서열의 기원이었던 항체가 뒤따라온다. 예를 들어, "서열 번호 2(03G05)"는 "서열 번호 2가 항체 03G05로부터 왔다는 것을 의미한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 1(01G06, Ch01G06 키메라 , Hu01G06 IGHV1-18, Hu01G06 IGHV1 -69, Sh01G06 IGHV1 -69 T30S I69L , Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 , Hu01G06 IGHV1 - 18 F2 , Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 , Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호 7(01G06, Ch01G06 키메라 , Hu01G06 IGHV1 -18, Hu01G06 IGHV1 -69, Sh01G06 IGHV1 -69 T30S I69L )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 서열 번호 15(01G06, Ch01G06 키메라 , Hu01G06 IGHV1 -18, Hu01G06 IGHV1 -69, Sh01G06 IGHV1 -69 T30S I69L , Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 , Hu01G06 IGHV1 - 18 F2 , Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 , Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 2(03G05)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호 8(03G05)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2 및 서열 번호 16(03G05)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 3(04F08)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호 9(04F08)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2 및 서열 번호 17(04F08)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 4( 06C11 , Ch06C11 키메라 , Hu06C11 IGHV2-5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호 9( 06C11 , Ch06C11 키메라 , Hu06C11 IGHV2 - 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2 및 서열 번호 18( 06C11 , Ch06C11 키메라 , Hu06C11 IGHV2 - 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 1(08G01)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호 10(08G01)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2 및 서열 번호 15(08G01)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 5(14F11, Ch14F11 키메라 , Sh14F11 IGHV2-5, Sh14F11 IGHV2 - 70)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호 11(14F11, Ch14F11 키메라 , Sh14F11 IGHV2 -5, Sh14F11 IGHV2 - 70)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2 및 서열 번호 19(14F11, Ch14F11 키메라 , Sh14F11 IGHV2 -5, Sh14F11 IGHV2 - 70)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 6( 17B11 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호 12( 17B11 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2 및 서열 번호 20(17B11)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 1( Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S , Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q , Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L , Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 , Hu01G06 IGHV1 - 18 F2 , Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 , Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호 13( Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S , Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q , Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2 및 서열 번호 15( Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S , Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q , Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L , Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 , Hu01G06 IGHV1-18 F2, Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 , Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 1( Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S , Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q , Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L , Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 , Hu01G06 IGHV1 - 18 F2 , Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 , Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호 236( Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2 및 서열 번호 15( Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S , Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q , Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L , Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 , Hu01G06 IGHV1-18 F2, Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 , Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 1( Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S , Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q , Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L , Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 , Hu01G06 IGHV1 - 18 F2 , Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 , Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호 237( Hu01G06 IGHV1 - 18 F2 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2 및 서열 번호 15( Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S , Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q , Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L , Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 , Hu01G06 IGHV1-18 F2, Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 , Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 1( Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S , Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q , Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L , Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 , Hu01G06 IGHV1 - 18 F2 , Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 , Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호 238( Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2 및 서열 번호 15( Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S , Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q , Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L , Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 , Hu01G06 IGHV1-18 F2, Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 , Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 1( Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S , Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q , Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L , Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 , Hu01G06 IGHV1 - 18 F2 , Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 , Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호 239( Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2 및 서열 번호 15( Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S , Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q , Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L , Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 , Hu01G06 IGHV1-18 F2, Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 , Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 4(HE LM 06C11 IGHV2 - 70)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호 14(HE LM 06C11 IGHV2 - 70)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2 및 서열 번호 18(HE LM 06C11 IGHV2 - 70)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게, CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 서열은 완전한 인간 또는 인간화 면역글로불린 FR 서열들 사이에 개재된다.
일부 구현예들에서, 항체는 (a) CDRL1-CDRL2-CDRL3 구조를 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역, 및 (b) 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함하고, 면역글로불린 경쇄 가변 영역과 상기 면역글로불린 중쇄 가변 영역은 함께 hGDF15에 결합하기 위한 단일 결합 부위를 정의한다. CDRL1은 서열 번호 21(01G06, Ch01G06 키메라 , Hu01G06 IGKV1 -39, Hu01G06 IGKV1 -39 S43A V48I , Hu01G06 IGKV1 -39 V48I , Hu01G06 IGKV1-39 F1, Hu01G06 IGKV1 - 39 F2 ), 서열 번호 22(03G05), 서열 번호 23(04F08, 06C11, Ch06C11 키메라 , Sh06C11 IGKV1 -16, 14F11, Ch14F11 키메라 , Hu14F11 IGKV1-16), 서열 번호 24(08G01), 및 서열 번호 25(17B11)으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; CDRL2은 서열 번호 26(01G06, Ch01G06 키메라 , Hu01G06 IGKV1 -39, Hu01G06 IGKV1 -39 S43A V48I , Hu01G06 IGKV1 -39 V48I , Hu01G06 IGKV1 - 39 F1 , Hu01G06 IGKV1 - 39 F2 ), 서열 번호 27(03G05), 서열 번호 28(04F08, 06C11 , Ch06C11 키메라 , Sh06C11 IGKV1 -16), 서열 번호 29(08G01), 서열 번호 30(14F11, Ch14F11 키메라 , Hu14F11 IGKV1 -16), 및 서열 번호 31( 17B11)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; CDRL3은 서열 번호 32(01G06, Ch01G06 키메라 , Hu01G06 IGKV1 -39, Hu01G06 IGKV1 -39 S43A V48I , Hu01G06 IGKV1 -39 V48I , 08G01, Hu01G06 IGKV1 - 39 F1 ), 서열 번호 244( Hu01G06 IGKV1 - 39 F2 ), 서열 번호 33(03G05), 서열 번호 34(04F08), 서열 번호 35( 06C11 , Ch06C11 키메라 , Sh06C11 IGKV1 -16), 서열 번호 36(14F11, Ch14F11 키메라 , Hu14F11 IGKV1 -16), 및 서열 번호 37(17B11)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 21(01G06, Ch01G06 키메라 , Hu01G06 IGKV1-39, Hu01G06 IGKV1 -39 S43A V48I , Hu01G06 IGKV1 -39 V48I , Hu01G06 IGKV1 - 39 F1 , Hu01G06 IGKV1 - 39 F2 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열 번호 26(01G06, Ch01G06 키메라 , Hu01G06 IGKV1 -39, Hu01G06 IGKV1 -39 S43A V48I , Hu01G06 IGKV1 -39 V48I , Hu01G06 IGKV1 - 39 F1 , Hu01G06 IGKV1 - 39 F2 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 서열 번호 32(01G06, Ch01G06 키메라 , Hu01G06 IGKV1 -39, Hu01G06 IGKV1 -39 S43A V48I , Hu01G06 IGKV1 -39 V48I , Hu01G06 IGKV1 - 39 F1 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 21(01G06, Ch01G06 키메라 , Hu01G06 IGKV1-39, Hu01G06 IGKV1 -39 S43A V48I , Hu01G06 IGKV1 -39 V48I , Hu01G06 IGKV1 - 39 F1 , Hu01G06 IGKV1 - 39 F2 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열 번호 26(01G06, Ch01G06 키메라 , Hu01G06 IGKV1 -39, Hu01G06 IGKV1 -39 S43A V48I , Hu01G06 IGKV1 -39 V48I , Hu01G06 IGKV1 - 39 F1 , Hu01G06 IGKV1 - 39 F2 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 서열 번호 244( Hu01G06 IGKV1 - 39 F2 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 22(03G05)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열 번호 27(03G05)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 서열 번호 33(03G05)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 23(04F08)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열 번호 28(04F08)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 서열 번호 34(04F08)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 23( 06C11 , Ch06C11 키메라 , Sh06C11 IGKV1-16)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열 번호 28( 06C11 , Ch06C11 키메라 , Sh06C11 IGKV1 - 16)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 서열 번호 35( 06C11 , Ch06C11 키메라 , Sh06C11 IGKV1 - 16)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 24(08G01)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열 번호 29(08G01)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 서열 번호 32(08G01)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 23(14F11, Ch14F11 키메라 , Hu14F11 IGKV1-16)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열 번호 30(14F11, Ch14F11 키메라 , Hu14F11 IGKV1 - 16)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 서열 번호 36(14F11, Ch14F11 키메라 , Hu14F11 IGKV1 - 16)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 25( 17B11 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열 번호 31( 17B11 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 서열 번호 37(17B11)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 서열은 완전한 인간 또는 인간화 면역글로불린 FR 서열들 사이에 개재된다.
일부 구현예들에서, 항체는 (a) CDRH1-CDRH2-CDRH3 구조를 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 (b) CDRL1-CDRL2-CDRL3 구조를 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역과 상기 경쇄 가변 영역은 함께 hGDF15에 결합하기 위한 단일 결합 부위를 정의한다. CDRH1은 서열 번호 1(01G06, 08G01, Ch01G06 키메라 , Hu01G06 IGHV1 -18, Hu01G06 IGHV1 -69, Sh01G06 IGHV1 -18 M69L , Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S , Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q , Sh01G06 IGHV1 -69 T30S I69L , Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L , Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 , Hu01G06 IGHV1-18 F2, Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 , Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 ), 서열 번호 2(03G05), 서열 번호 3(04F08), 서열 번호 4( 06C11 , Ch06C11 키메라 , HE LM 06C11 IGHV2 -70, Hu06C11 IGHV2 -5), 서열 번호 5(14F11, Ch14F11 키메라 , Sh14F11 IGHV2 -5, Sh14F11 IGHV2-70), 및 서열 번호 6( 17B11)으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열이고; CDRH2은 서열 번호 7(01G06, Ch01G06 키메라 , Hu01G06 IGHV1 -18, Hu01G06 IGHV1-69, Sh01G06 IGHV1 -18 M69L , Sh01G06 IGHV1 -69 T30S I69L ), 서열 번호 8(03G05), 서열 번호 9(04F08, 06C11 , Ch06C11 키메라 , Hu06C11 IGHV2 -5), 서열 번호 10(08G01), 서열 번호 11(14F11, Ch14F11 키메라 , Sh14F11 IGHV2 -5, Sh14F11 IGHV2-70), 서열 번호 12( 17B11 ), 서열 번호 13( Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S , Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q , Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L ), 서열 번호 236(Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 ), 서열 번호 237( Hu01G06 IGHV1 - 18 F2 ), 서열 번호 238(Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 ), 서열 번호 239( Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 ), 및 서열 번호 14(HE LM 06C11 IGHV2 - 70)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열이고; CDRH3은 서열 번호 15(01G06, 08G01, Ch01G06 키메라 , Hu01G06 IGHV1 -18, Hu01G06 IGHV1-69, Sh01G06 IGHV1 -18 M69L , Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S , Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q , Sh01G06 IGHV1 -69 T30S I69L , Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L, Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 , Hu01G06 IGHV1 - 18 F2 , Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 , Hu01G06 IGHV1-69 F2), 서열 번호 16(03G05), 서열 번호 17(04F08), 서열 번호 18( 06C11 , Ch06C11 키메라 , HE LM 06C11 IGHV2 -70, Hu06C11 IGHV2 -5), 서열 번호 19(14F11, Ch14F11 키메라 , Sh14F11 IGHV2 -5, Sh14F11 IGHV2 -70), 및 서열 번호 20( 17B11 )으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열이다. CDRL1은 서열 번호 21(01G06, Ch01G06 키메라 , Hu01G06 IGKV1 -39, Hu01G06 IGKV1 -39 S43A V48I , Hu01G06 IGKV1 -39 V48I , Hu01G06 IGKV1 - 39 F1 , Hu01G06 IGKV1 - 39 F2 ), 서열 번호 22(03G05), 서열 번호 23(04F08, 06C11 , Ch06C11 키메라 , Sh06C11 IGKV1 -16, 14F11, Ch14F11 키메라 , Hu14F11 IGKV1 -16), 서열 번호 24(08G01), 및 서열 번호 25( 17B11)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열이고; CDRL2는 서열 번호 26(01G06, Ch01G06 키메라 , Hu01G06 IGKV1 -39, Hu01G06 IGKV1 -39 S43A V48I , Hu01G06 IGKV1 -39 V48I , Hu01G06 IGKV1 - 39 F1 , Hu01G06 IGKV1 - 39 F2 ), 서열 번호 27(03G05), 서열 번호 28(04F08, 06C11 , Ch06C11 키메라 , Sh06C11 IGKV1 -16), 서열 번호 29(08G01), 서열 번호 30(14F11, Ch14F11 키메라 , Hu14F11 IGKV1 -16) 및 서열 번호 31( 17B11)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열이고; CDRL3 서열 번호 32(01G06, Ch01G06 키메라, Hu01G06 IGKV1 -39, Hu01G06 IGKV1 -39 S43A V48I , Hu01G06 IGKV1 -39 V48I , 08G01, Hu01G06 IGKV1 - 39 F1 ), 서열 번호 244( Hu01G06 IGKV1 - 39 F2 ), 서열 번호 33(03G05), 서열 번호 34(04F08), 서열 번호 35( 06C11 , Ch06C11 키메라 , Sh06C11 IGKV1-16), 서열 번호 36(14F11, Ch14F11 키메라 , Hu14F11 IGKV1 -16), 및 서열 번호 37(17B11)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열이다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 1 및 서열 번호 38( Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 )로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호 236 및 서열 번호 240( Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 )으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 서열 번호 15( Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 21( Hu01G06 IGKV1-39 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열 번호 26( Hu01G06 IGKV1 - 39 F1 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 서열 번호 32( Hu01G06 IGKV1 - 39 F1 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 1 및 서열 번호 38( Hu01G06 IGHV1 - 18 F2 )로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호 237 및 서열 번호 241( Hu01G06 IGHV1 - 18 F2 )로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 서열 번호 15( Hu01G06 IGHV1 - 18 F2 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 21( Hu01G06 IGKV1-39 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열 번호 26( Hu01G06 IGKV1 - 39 F2 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 서열 번호 244( Hu01G06 IGKV1 - 39 F2 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 1 및 서열 번호 234( Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 )로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호 238 및 서열 번호 241( Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 )로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 CDRH3 서열 번호 15( Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 21(Hu01G06 IGKV1 - 39 F1 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열 번호 26( Hu01G06 IGKV1-39 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 서열 번호 32 ( Hu01G06 IGKV1 -39 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 서열 번호 1 및 서열 번호 234( Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 )로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호 239 및 서열 번호 240( Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 )으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 서열 번호 15( Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 21( Hu01G06 IGKV1-39 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열 번호 26( Hu01G06 IGKV1 - 39 F1 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 서열 번호 32( Hu01G06 IGKV1 - 39 F1 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 1 및 서열 번호 234( Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 )로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호 239 및 서열 번호 240( Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 )으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 서열 번호 15( Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3를 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 21( Hu01G06 IGKV1-39 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열 번호 26( Hu01G06 IGKV1 - 39 F2 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 서열 번호 244( Hu01G06 IGKV1 - 39 F2 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본원에 개시된 항체는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 40(01G06, Ch01G06 키메라), 서열 번호 42(03G05), 서열 번호 44(04F08), 서열 번호 46( 06C11 , Ch06C11 키메라 ), 서열 번호 48(08G01), 서열 번호 50(14F11, Ch14F11 키메라 ), 서열 번호 52( 17B11 ), 서열 번호 54( Hu01G06 IGHV1 -18), 서열 번호 56( Hu01G06 IGHV1-69), 서열 번호 58( Sh01G06 IGHV1 -18 M69L ), 서열 번호 60( Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S ), 서열 번호 62( Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q ), 서열 번호 64(Sh01G06 IGHV1 -69 T30S I69L ), 서열 번호 66( Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L), 서열 번호 246( Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 ), 서열 번호 248( Hu01G06 IGHV1 - 18 F2 ), 서열 번호 250( Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 ), 서열 번호 252( Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 ), 서열 번호 68(HE LM 06C11 IGHV2 -70), 서열 번호 70( Hu06C11 IGHV2 -5), 서열 번호 72(Sh14F11 IGHV2 -5), 및 서열 번호 74( Sh14F11 IGHV2 - 70)로 이루어진 군으로부터 선택된 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다른 구현예들에서, 항체는 서열 번호 76(01G06, Ch01G06 키메라 ), 서열 번호 78(03G05), 서열 번호 80(04F08), 서열 번호 82( 06C11 , Ch06C11 키메라 ), 서열 번호 84(08G01), 서열 번호 86(14F11, Ch14F11 키메라 ), 서열 번호 88( 17B11 ), 서열 번호 90( Hu01G06 IGKV1 -39), 서열 번호 92( Hu01G06 IGKV1 -39 S43A V48I 또는 Hu01G06 IGKV1 - 39 F1 ), 서열 번호 94( Hu01G06 IGKV1 -39 V48I ), 서열 번호 96(Sh06C11 IGKV1 -16), 서열 번호 254( Hu01G06 IGKV1 - 39 F2 ), 및 서열 번호 98(Hu14F11 IGKV1 - 16)로 이루어진 군으로부터 선택된 면역글로불린 경쇄 가변 영역, 및 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 40(01G06, Ch01G06 키메라 ), 서열 번호 42(03G05), 서열 번호 44(04F08), 서열 번호 46( 06C11 , Ch06C11 키메라 ), 서열 번호 48(08G01), 서열 번호 50(14F11, Ch14F11 키메라 ), 서열 번호 52( 17B11 ), 서열 번호 54( Hu01G06 IGHV1 -18), 서열 번호 56( Hu01G06 IGHV1 -69), 서열 번호 58(Sh01G06 IGHV1 -18 M69L ), 서열 번호 60( Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S ), 서열 번호 62( Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q ), 서열 번호 64( Sh01G06 IGHV1 -69 T30S I69L), 서열 번호 66( Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L ), 서열 번호 246( Hu01G06 IGHV1-18 F1), 서열 번호 248( Hu01G06 IGHV1 - 18 F2 ), 서열 번호 250( Hu01G06 IGHV1-69 F1), 서열 번호 252( Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 ), 서열 번호 68(HE LM 06C11 IGHV2-70), 서열 번호 70( Hu06C11 IGHV2 -5), 서열 번호 72( Sh14F11 IGHV2 -5), 및 서열 번호 74( Sh14F11 IGHV2 - 70)로 이루어진 군으로부터 선택된 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 76(01G06, Ch01G06 키메라 ), 서열 번호 78(03G05), 서열 번호 80(04F08), 서열 번호 82( 06C11 , Ch06C11 키메라 ), 서열 번호 84(08G01), 서열 번호 86(14F11, Ch14F11 키메라 ), 서열 번호 88( 17B11 ), 서열 번호 90( Hu01G06 IGKV1-39), 서열 번호 92( Hu01G06 IGKV1 -39 S43A V48I 또는 Hu01G06 IGKV1 - 39 F1 ), 서열 번호 94( Hu01G06 IGKV1 -39 V48I ), 서열 번호 96( Sh06C11 IGKV1 -16), 서열 번호 254( Hu01G06 IGKV1 - 39 F2 ), 및 서열 번호 98( Hu14F11 IGKV1 - 16)로 이루어진 군으로부터 선택된 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 40(01G06, Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 76(01G06, Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 42(03G05)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 78(03G05)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 44(04F08)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 80(04F08)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 46(06C11)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 82(06C11)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 48(08G01)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 84(08G01)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 50(14F11)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 86(14F11)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 52(17B11)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 88(17B11)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 54(Hu01G06 IGHV1 - 18)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 76(Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 56(Hu01G06 IGHV1 - 69)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 76(Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 58(Sh01G06 IGHV1 -18 M69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 76(Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 60(Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 76(Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 62(Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 76(Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 64(Sh01G06 IGHV1 -69 T30S I69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 76(Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 66(Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 76(Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 40(Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 90(Hu01G06 IGKV1 - 39)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 54(Hu01G06 IGHV1 - 18)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 90(Hu01G06 IGKV1 - 39)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 56(Hu01G06 IGHV1 - 69)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 90(Hu01G06 IGKV1 - 39)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 58(Sh01G06 IGHV1 -18 M69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 90(Hu01G06 IGKV1 -39)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 60(Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 90(Hu01G06 IGKV1 - 39)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 62(Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 90(Hu01G06 IGKV1-39)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 64(Sh01G06 IGHV1 -69 T30S I69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 90(Hu01G06 IGKV1-39)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 66(Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 90(Hu01G06 IGKV1 - 39)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 40(Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 92(Hu01G06 IGKV1 -39 S43A V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 54(Hu01G06 IGHV1 - 18)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 92(Hu01G06 IGKV1 -39 S43A V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 56(Hu01G06 IGHV1 - 69)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 92(Hu01G06 IGKV1 -39 S43A V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 58(Sh01G06 IGHV1 -18 M69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 92(Hu01G06 IGKV1 -39 S43A V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 60(Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 92(Hu01G06 IGKV1 -39 S43A V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 62(Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 92(Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 64(Sh01G06 IGHV1 -69 T30S I69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 92(Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 66(Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 92(Hu01G06 IGKV1 -39 S43A V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 40(Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 94(Hu01G06 IGKV1 -39 V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 54(Hu01G06 IGHV1 - 18)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 94(Hu01G06 IGKV1 -39 V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 56(Hu01G06 IGHV1 - 69)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 94(Hu01G06 IGKV1 -39 V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 58(Sh01G06 IGHV1 -18 M69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 94(Hu01G06 IGKV1 -39 V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 60(Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 94(Hu01G06 IGKV1 -39 V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 62(Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 94(Hu01G06 IGKV1-39 V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 64(Sh01G06 IGHV1 -69 T30S I69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 94(Hu01G06 IGKV1-39 V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 66(Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 94(Hu01G06 IGKV1 -39 V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 246(Hu01G06 IGHV1 - 18 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 92(Hu01G06 IGKV1 - 39 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 248(Hu01G06 IGHV1 - 18 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 254(Hu01G06 IGKV1 - 39 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 250(Hu01G06 IGHV1 - 69 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 92(Hu01G06 IGKV1 - 39 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 252(Hu01G06 IGHV1 - 69 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 92(Hu01G06 IGKV1 - 39 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 252(Hu01G06 IGHV1 - 69 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 254(Hu01G06 IGKV1 - 39 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 68(HE LM 06C11 IGHV2 - 70)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 82(Ch06C11 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 70(Hu06C11 IGHV2 - 5)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 82(Ch06C11 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 46(Ch06C11 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 96(Sh06C11 IGKV1 - 16)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 68(HE LM 06C11 IGHV2 - 70)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 96(Sh06C11 IGKV1 - 16)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 70(Hu06C11 IGHV2 - 5)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 96(Sh06C11 IGKV1 - 16)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 72(Sh14F11 IGHV2 - 5)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 86(Ch14F11 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 74(Sh14F11 IGHV2 - 70)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 86(Ch14F11 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 50(Ch14F11 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 98(Hu14F11 IGKV1 - 16)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 72(Sh14F11 IGHV2 - 5)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 98(Hu14F11 IGKV1 - 16)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 74(Sh14F11 IGHV2 - 70)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 98(Hu14F11 IGKV1 - 16)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 46(Ch06C11 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 80(04F08)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 50(Ch14F11 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 80(04F08)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 44(04F08)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 82(Ch06C11 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 50(Ch14F11 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 82(Ch06C11 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 44(04F08)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 86(Ch14F11 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 46(Ch06C11 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 86(Ch14F11 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 48(08G01)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 76(Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 40(Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 84(08G01)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일정 구현예들에서, 본원에 개시된 항체는 면역글로불린 중쇄 및 면역글로불린 경쇄를 포함한다. 일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 100(01G06), 서열 번호 104(03G05), 서열 번호 108(04F08), 서열 번호 112( 06C11 ), 서열 번호 116(08G01), 서열 번호 120(14F11), 서열 번호 124( 17B11 ), 서열 번호 176( Ch01G06 키메라 ), 서열 번호 178( Hu01G06 IGHV1 -18), 서열 번호 180( Hu01G06 IGHV1 -69), 서열 번호 182(Sh01G06 IGHV1 -18 M69L ), 서열 번호 184( Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S ), 서열 번호 186( Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q ), 서열 번호 188( Sh01G06 IGHV1 -69 T30S I69L ), 서열 번호 190( Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L ), 서열 번호 256(Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 ), 서열 번호 258( Hu01G06 IGHV1 - 18 F2 ), 서열 번호 260(Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 ), 서열 번호 262( Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 ), 서열 번호 192(Ch06C11 키메라 ), 서열 번호 194(HE LM 06C11 IGHV2 -70), 서열 번호 196(Hu06C11 IGHV2 -5), 서열 번호 198( Ch14F11 키메라 ), 서열 번호 200( Sh14F11 IGHV2-5), 및 서열 번호 202( Sh14F11 IGHV2 - 70)로 이루어진 군으로부터 선택된 면역글로불린 중쇄; 및 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
다른 구현예들에서, 항체는 서열 번호 102(01G06), 서열 번호 106(03G05), 서열 번호 110(04F08), 서열 번호 114( 06C11 ), 서열 번호 118(08G01), 서열 번호 122(14F11), 서열 번호 126( 17B11 ), 서열 번호 204( Ch01G06 키메라 ), 서열 번호 206(Hu01G06 IGKV1 -39), 서열 번호 208( Hu01G06 IGKV1 -39 S43A V48I 또는 Hu01G06 IGKV1-39 F1), 서열 번호 210( Hu01G06 IGKV1 -39 V48I ), 서열 번호 264( Hu01G06 IGKV1-39 F2), 서열 번호 212( Ch06C11 키메라 ), 서열 번호 214( Sh06C11 IGKV1 -16), 서열 번호 216( Ch14F11 키메라 ), 및 서열 번호 218( Hu14F11 IGKV1 - 16)로 이루어진 군으로부터 선택된 면역글로불린 경쇄, 및 면역글로불린 중쇄를 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 100(01G06), 서열 번호 104(03G05), 서열 번호 108(04F08), 서열 번호 112( 06C11 ), 서열 번호 116(08G01), 서열 번호 120(14F11), 서열 번호 124( 17B11 ), 서열 번호 176( Ch01G06 키메라 ), 서열 번호 178(Hu01G06 IGHV1 -18), 서열 번호 180( Hu01G06 IGHV1 -69), 서열 번호 182( Sh01G06 IGHV1-18 M69L ), 서열 번호 184( Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S ), 서열 번호 186(Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q ), 서열 번호 188( Sh01G06 IGHV1 -69 T30S I69L ), 서열 번호 190( Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L ), 서열 번호 256( Hu01G06 IGHV1 -18 F1), 서열 번호 258( Hu01G06 IGHV1 - 18 F2 ), 서열 번호 260( Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 ), 서열 번호 262( Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 ), 서열 번호 192( Ch06C11 키메라 ), 서열 번호 194(HE LM 06C11 IGHV2 -70), 서열 번호 196( Hu06C11 IGHV2 -5), 서열 번호 198(Ch14F11 키메라 ), 서열 번호 200( Sh14F11 IGHV2 -5), 및 서열 번호 202( Sh14F11 IGHV2-70)로 이루어진 군으로부터 선택된 면역글로불린 중쇄, 및 (ii) 서열 번호 102(01G06), 서열 번호 106(03G05), 서열 번호 110(04F08), 서열 번호 114( 06C11 ), 서열 번호 118(08G01), 서열 번호 122(14F11), 서열 번호 126( 17B11 ), 서열 번호 204(Ch01G06 키메라 ), 서열 번호 206( Hu01G06 IGKV1 -39), 서열 번호 208( Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 또는 Hu01G06 IGKV1 - 39 F1 ), 서열 번호 210( Hu01G06 IGKV1 -39 V48I), 서열 번호 264( Hu01G06 IGKV1 - 39 F2 ), 서열 번호 212( Ch06C11 키메라 ), 서열 번호 214( Sh06C11 IGKV1 -16), 서열 번호 216( Ch14F11 키메라 ), 및 서열 번호 218(Hu14F11 IGKV1 - 16)로 이루어진 군으로부터 선택된 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 176(Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 204(Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 192(Ch06C11 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 212(Ch06C11 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 198(Ch14F11 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 216(Ch14F11 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 178(Hu01G06 IGHV1 - 18)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 206(Hu01G06 IGKV1 - 39)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 180(Hu01G06 IGHV1 - 69)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 206(Hu01G06 IGKV1 - 39)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 184(Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 210(Hu01G06 IGKV1 -39 V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 188(Sh01G06 IGHV1 -69 T30S I69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 210(Hu01G06 IGKV1-39 V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 184(Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 208(Hu01G06 IGKV1 -39 S43A V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 188(Sh01G06 IGHV1 -69 T30S I69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 208(Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 256(Hu01G06 IGHV1 - 18 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 208(Hu01G06 IGKV1 - 39 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 258(Hu01G06 IGHV1 - 18 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 264(Hu01G06 IGKV1 - 39 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 260(Hu01G06 IGHV1 - 69 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 208(Hu01G06 IGKV1 - 39 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 262(Hu01G06 IGHV1 - 69 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 208(Hu01G06 IGKV1 - 39 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 262(Hu01G06 IGHV1 - 69 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 264(Hu01G06 IGKV1 - 39 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 194(HE LM 06C11 IGHV2 - 70)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 214(Sh06C11 IGKV1-16)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 196(Hu06C11 IGHV2 - 5)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 214(Sh06C11 IGKV1 - 16)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 200(Sh14F11 IGHV2 - 5)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 218(Hu14F11 IGKV1 - 16)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항체는 서열 번호 202(Sh14F11 IGHV2 - 70)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 218(Hu14F11 IGKV1 - 16)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일정 구현예들에서, hGDF15에 결합하는 분리된 항체는 서열 번호 40(01G06, Ch01G06 키메라 ), 서열 번호 42(03G05), 서열 번호 44(04F08), 서열 번호 46(06C11, Ch06C11 키메라 ), 서열 번호 48(08G01), 서열 번호 50(14F11, Ch14F11 키메라), 서열 번호 52( 17B11 ), 서열 번호 54( Hu01G06 IGHV1 -18), 서열 번호 56(Hu01G06 IGHV1 -69), 서열 번호 58( Sh01G06 IGHV1 -18 M69L ), 서열 번호 60(Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S ), 서열 번호 62( Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q), 서열 번호 64( Sh01G06 IGHV1 -69 T30S I69L ), 서열 번호 66( Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L ), 서열 번호 246( Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 ), 서열 번호 248( Hu01G06 IGHV1-18 F2), 서열 번호 250( Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 ), 서열 번호 252( Hu01G06 IGHV1-69 F2), 서열 번호 68(HE LM 06C11 IGHV2 -70), 서열 번호 70( Hu06C11 IGHV2 -5), 서열 번호 72( Sh14F11 IGHV2 -5), 및 서열 번호 74( Sh14F11 IGHV2 - 70)의 FR 서열 또는 전체 가변 영역에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일정 구현예들에서, hGDF15에 결합하는 분리된 항체는 서열 번호 76(01G06, Ch01G06 키메라 ), 서열 번호 78(03G05), 서열 번호 80(04F08), 서열 번호 82(06C11, Ch06C11 키메라 ), 서열 번호 84(08G01), 서열 번호 86(14F11, Ch14F11 키메라), 서열 번호 88( 17B11 ), 서열 번호 90( Hu01G06 IGKV1 -39), 서열 번호 92(Hu01G06 IGKV1 -39 S43A V48I 또는 Hu01G06 IGKV1 - 39 F1 ), 서열 번호 94( Hu01G06 IGKV1-39 V48I ), 서열 번호 254( Hu01G06 IGKV1 - 39 F2 ), 서열 번호 96( Sh06C11 IGKV1-16), 및 서열 번호 98( Hu14F11 IGKV1 - 16)의 FR 서열 또는 전체 가변 영역에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
서열 동일성은 당업자의 기술에 속하는 다양한 방법들, 예를 들어, BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 대중적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 판단될 수 있다. Blastp, blastn, blastx, tblastn 및 tblastx 프로그램들(본원에 참조로 포함된 Karlin et al., (1990) PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 87:2264-2268; Altschul, (1993) J. MOL. EVOL. 36:290-300; Altschul et al., (1997) 핵산S RES. 25:3389-3402)에 채용된 알고리즘을 이용한 BLAST(Basic Local Alignment Search Tool) 분석이 서열 유사성 검색을 위해 조정된다. 서열 데이터베이스의 검색에서 기본 문제들의 논의를 위해, 전체가 본원에 참조로 포함된 Altschul et al., (1994) NATURE GENETICS 6:119-129를 참조한다. 이 기술에서 통상의 지식을 가진 자들은 비교되는 서열들의 전장에 대해 최대 정렬을 달성하기 위해 필요한 임의 알고리즘들을 포함하는 정렬을 측정하기 위한 적합한 매개변수들을 판단할 수 있다. 히스토그램, 설명, 정렬, 기대(즉, 데이터베이스 서열에 대해 일치하는 서열을 보고하기 위한 통계적 중요 임계치), 컷오프, 매트릭스, 및 필터에 대한 검색 매개변수들은 디폴트 설정된다. Blastp, blastx, tblastn, 및 tblastx에 사용된 디폴트 스코어링 매트릭스는 BLOSUM62 매트릭스(전체가 본원에 참조로 포함된 Henikoff et al., (1992) PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 89:10915-10919)이다. 네 가지 blastn 매개변수들은 다음과 같이 조정될 수 있다: Q=10 (갭 생성 페널티); R=10 (갭 연장 페널티); 윙크(wink)=1 (쿼리(query)를 통하여 모든 winkth 위치에서 word hits를 생성); 및 gapw=16 (갭이 있는 정렬이 생성되는 윈도우 폭을 설정). 등가의 Blastp 매개변수 설정은 Q=9; R=2; wink=1; 그리고 gapw=32일 수 있다. 검색은 또한 NCBI(National Center for Biotechnology Information) BLAST Advanced Option 매개변수(예: -G, 갭[정수]을 열기 위한 비용: 디폴트=뉴클레오티드의 경우 5/ 단백질의 경우 11; -E, 갭[정수]을 확장하기 위한 비용: 디폴트 = 뉴클레오티드의 경우 2/ 단백질의 경우 1; -q, 뉴클레오티드 미스매치[Integer]에 대한 페널티: 디폴트= -3; -r, 뉴클레오티드 매치[Integer]에 대한 보상: 디폴트 = 1; -e, 기대치[실제]: 디폴트 = 10; -W, 워드사이즈[정수]: 디폴트 = 뉴클레오티드의 경우 11/ 메가블라스트의 경우 28/ 단백질의 경우 3; -y, 비트로 블라스트 연장의 경우 드롭오프 (X): 디폴트 = blastn의 경우 20/ 기타의 경우 7; -X, 갭이 있는 정렬의 경우 X 드롭오프 값 (비트): 디폴트 = blastn에 적용불가한 모든 프로그램의 경우 15; 그리고 ?Z, 갭이 있는 정렬의 경우 최종 X 드롭오프 값 (비트): blastn의 경우 50, 기타의 경우 25)를 사용하여 수행될 수 있다. 쌍으로 단백질이 정렬하는 경우 ClustalW가 사용될 수도 있다(디폴트 매개변수들은, 예를 들어, Blosum62 매트릭스 및 갭 오프닝 페널티 = 10 및 갭 연장 페널티 = 0.1). GCG 패키지 버전 10.0에서 사용가능한 서열들 간 Bestifit 비교는 DNA 매개변수 GAP=50(갭 생성 페널티) 및 LEN=3(갭 연장 페널티)를 사용한다. Bestfit 단백질 비교에서 등가의 설정은 GAP=8과 LEN=2이다.
전술한 구현예들 각각에서, 본원에서는 인간 GDF15에 함께 결합하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 서열들 및/또는 경쇄 가변 영역 서열들이 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역의 골격 영역들에서 아미노산 변형(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 10개의 아미노산 치환, 결실, 또는 첨가)을 포함할 수 있다고 생각된다.
일부 구현예들에서, 항체는 hGDF15에 약 300 pM, 250 pM, 200 pM, 190 pM, 180 pM, 170 pM, 160 pM, 150 pM, 140 pM, 130 pM, 120 pM, 110 pM, 100 pM, 90 pM, 80 pM, 70 pM, 60 pM, 50 pM, 40 pM, 30 pM, 20 pM, 또는10 pM 이하의 KD로 결합한다. 다르게 명시되지 않는 한, KD값은 실시예 8, 14, 및 15에 기술된 조건 하에 표면 플라스몬 공명법 또는 생물층 간섭법에 의해 결정된다.
일부 구현예들에서, 단일클론 항체는 하나 이상의 본원에 개시된 항체(예컨대, 항체 01G06, 03G05, 04F08, 06C11, 08G01, 14F11, 또는 17B11)가 결합된 hGDF15(예컨대, 성숙 hGDF15 또는 절단된 rhGDF15) 상의 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 구현예들에서, 단일클론 항체는 하나 이상의 본원에 개시된 항체(예컨대, 항체 01G06, 03G05, 04F08, 06C11, 08G01, 14F11, 또는 17B11)와 hGDF15에 결합하기 위해 경쟁한다.
항체가 본원에 개시된 항-GDF15 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지 또는 항-GDF15 항체와 결합을 위한 경쟁을 하는지를 결정하기 위한 경쟁 검정법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예시적인 경쟁적 검정법은 면역검정법(예컨대, ELISA 검정법, RIA 검정법), (예컨대, BIAcore™ 기기를 사용하는) 표면 플라스몬 공명 분석, 생물층 간섭법 및 유세포 분석법을 포함한다.
통상적으로, 경쟁적 검정법은 고체 표면에 결합하거나 세포 표면에 발현된 항원(예컨대, hGDF15 단백질 또는 이의 단편), 시험 항-GDF15 결합 항체 및 참조 항체(예컨대, 항체 01G06, 03G05, 04F08, 06C11, 08G01, 14F11, 또는 17B11)의 사용을 포함한다. 참조 항체는 표지되고 시험 항체는 표지되지 않는다. 경쟁적 저해는 시험 항체의 존재 하에 고체 표면 또는 세포에 결합한 표지된 참조 항체의 양을 결정함으로써 측정한다. 대개 시험 항체는 과잉(예컨대, 1x, 5x, 10x, 20x 또는 100x)으로 존재한다. 경쟁적 검정법에 의해 식별되는 항체(즉, 경쟁하는 항체)는 참조 항체와 동일하거나 유사한(예를 들어, 중첩되는) 에피토프에 결합하는 항체 및 참조 항체가 결합하는 에피토프에 입체장애를 발생시키기에 충분히 가까운 인접 에피토프에 결합하는 항체를 포함한다.
예시적인 경잭적 검정법에서, 참조 항-GDF15 항체(예컨대, 항체 01G06, 03G05, 04F08, 06C11, 08G01, 14F11, 또는 17B11)는 상업적으로 입수가능한 시약을 사용하여 비오틴화된다. 비오틴화된 참조 항체를 시험 항체 또는 미표지 참조 항체(자가 경쟁 대조군)의 계대 희석액과 혼합하여 표지된 참조 항체에 대한 다양한 몰비(예컨대, 1x, 5x, 10x, 20x 또는 100x)의 시험 항체(또는 미표지 참조 항체)의 혼합물이 얻어진다. 항체 혼합물을 hGDF15 폴리펩티드로 코팅된 ELISA 플레이트에 첨가한다. 그런 다음, 플레이트를 세척하고, 호스래디스 페록시다제(HRP)-스트렙트아비딘을 검출 시약으로서 플레이트에 첨가한다. 표적 항원에 결합한 표지된 참조 항체의 양은 후속되는 당해 분야에 공지된 발색 기질(예를 들어, TMB(3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘) 또는 ABTS(2,2"-아지노-디-(3-에틸벤즈티아졸린-6-술포네이트))의 첨가로 검출된다. 흡광도 판독(OD 단위)은 SpectraMax® M2 분광계(Molecular Devices)를 사용하여 측정한다. 0 퍼센트 저해에 상응하는 OD 단위를 어떠한 경쟁 항체도 없는 웰에서 결정한다. 100% 저해, 즉 검정 배경(background)에 상응하는 OD 단위는 어떠한 표지된 참조 항체 또는 시험 항체가 없는 웰로부터 결정한다. 각 농도에서의 시험 항체(또는 미표지 참조 항체)에 의한 GDF15에 대한 표지된 참조 항체의 저해 백분율은 다음과 같이 계산한다: %저해 = (1- (OD 단위 - 100% 저해)/(0% 저해 - 100% 저해))*100. 당업자는 경쟁적 검정법이 당해 분야에 공지된 다양한 검출 시스템을 사용하여 수행될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
경쟁적 검정법은 표지의 존재가 결합을 방해하거나, 아니면 저해하지 않는다는 것을 보증하기 위해 양 방향으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 제1 방향에서는 참조 항체가 표지되고 시험 항체는 미표지되고, 제2 방향에서는 시험 항체가 표지되고 참조 항체는 미표지된다.
경쟁적 결합 검정법에서 측정된 바와 같이 과잉의 하나의 항체(예컨대, 1x, 5x, 10x, 20x 또는 100x)가 다른 항체와의 결합을, 예를 들어, 적어도 50%, 75%, 90%, 95% 또는 99%만큼 저해하는 경우, 시험 항체는 항원에 대한 특이적인 결합을 위해 참조 항체와 경쟁한다.
하나의 항체의 결합을 낮추거나 제거하는 항원 내의 모든 아미노산 돌연변이가 필수적으로 다른 항체의 결합을 낮추거나 제거하는 경우 2종의 항체는 동일한 에피토프에 결합한다. 하나의 항체의 결합을 낮추거나 제거하는 항원 내의 아미노산 돌연변이의 하위세트만이 다른 항체의 결합을 낮추거나 제거하는 경우 2종의 항체는 중첩되는 에피토프에 결합한다.
II. 항체의 생산
본원에 개시된 것과 같은 항체들을 생산하는 방법들은 당해 분야에 공지되 있다. 예를 들어, 경쇄 가변 영역들 및/또는 중쇄 가변 영역들을 암호화하는 DNA 분자들은 본원에서 제공된 서열 정보를 이용하여 화학적으로 합성될 수 있다. 합성 DNA 분자들은, 예를 들어 불변 영역 코딩 서열들 및 발현 조절 서열들을 포함하는 기타 적절한 뉴클레오티드 서열에 라이게이션되어, 원하는 항체들을 암호화하는 통상적인 유전자 발현 구조체(construct)를 생산할 수 있다. 정의된 유전자 구조체들의 생산은 당해 분야의 통상적인 기술에 속한다. 대안적으로, 본원에서 제공된 서열들은, 본원에서 제공된 서열 정보 또는 하이브리도마 세포 내 쥐과 동물 항체의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 유전자들에 관한 선행기술의 서열 정보에 기반한 서열을 가지는 합성 핵산 탐침을 사용하여, 종래의 혼성화 기술 또는 중합효소 연쇄반응(PCR) 기술에 의해 하이브리도마로부터 클로닝될 수 있다.
원하는 항체들을 암호화하는 핵산들은 종래의 형질감염 또는 형질전환 기술을 통해 숙주세포로 도입될 수 있는 발현 벡터에 삽입(라이게이션)될 수 있다. 예시적인 숙주 세포들은, 그렇지 않으면 IgG 단백질을 생산하지 않는 E. 콜라이(E. coli) 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, 인간 배아 신장 293(HEK 293) 세포, 헬라 세포, 베이비 햄스터 신장(BHK) 세포, 원숭이 신장 세포(COS), 사람 간세포 암종 세포(예: Hep G2), 및 골수종 세포이다. 형질전환된 숙주 세포들은, 숙주 세포들이 면역글로불린 경쇄 가변 영역 및/또는 중쇄 가변 영역을 인코팅하는 유전자들을 발현하도록 하는 조건들 하에서 성장될 수 있다.
특이적 발현 및 정제 조건들은 채용된 발현 시스템에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 유전자를 E. 콜라이에서 발현시키려면, 우선 적합한 박테리아 프로모터, 예를 들어 Trp 또는 Tac, 및 원핵 신호 서열로부터 하류에 조작된 유전자를 위치시킴으로써 유전자를 발현벡터 내로 클로닝한다. 발현되어 분비된 단백질은 굴절소체 또는 봉입체에 축적되고, 프렌치 프레스 또는 초음파파쇄(sonification)에 의한 세포들의 파괴 후 수확할 수 있다. 이후 굴절소체들은 가용화되고, 단백질들은 이 기술에서 공지된 방법들에 의해 재폴딩(refolding)되고 절단된다.
조작된 유전자를 진핵 숙주 세포, 예를 들어 CHO 세포에서 발현시킬 경우, 유전자를 우선 적합한 진핵 세포 프로모터, 분비 신호, 폴리 A 서열 및 정지 코돈을 포함하는 발현 벡터 내로 삽입한다. 선택적으로, 벡터 또는 유전자 구조체는 인핸서 및 인트론을 포함할 수 있다. 이 발현 벡터는 중쇄 또는 경쇄의 전체 또는 일부의 발현을 가능하게 하는 불변 영역의 전부 또는 일부를 암호화하는 서열들을 선택적으로 포함한다. 유전자 구조체는 종래의 기술들을 사용하여 진핵 숙주 세포들로 도입될 수 있다. 숙주 세포들은 VL 또는 VH 단편들, VL-VH 헤테로다이머, VH-VL 또는 VL-VH 단쇄 폴리펩티드, 완전한 면역글로불린 중쇄 또는 경쇄, 또는 그의 부분들을 발현하고, 상기 부분들의 각각은 다른 기능(예를 들어, 세포독성)을 갖는 모이어티에 부착될 수 있다. 일부 구현예들에서, 숙주 세포는 중쇄(예를 들어, 중쇄 가변 영역) 또는 경쇄(예를 들어, 경쇄 가변 영역)의 전부 또는 일부를 발현하는 폴리펩티드를 발현하는 단일 벡터로 형질감염된다. 일부 구현예들에서, 숙주 세포는 (a) 중쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드, 또는 (b) 전체 면역글로불린 중쇄 및 전체 면역글로불린 경쇄를 암호화하는 단일 벡터로 형질감염된다. 일부 구현예들에서, 숙주 세포는 둘 이상의 발현 벡터(예를 들어, 중쇄 또는 중쇄 가변 영역의 전부 또는 일부를 포함하는 폴리펩티드를 발현하는 하나의 발현 벡터 및 경쇄 또는 경쇄 가변 영역의 전부 또는 일부를 포함하는 폴리펩티드를 발현하는 또 다른 발현 벡터)로 공동-형질감염(co-transfected)된다.
면역글로불린 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드는, 폴리펩티드의 발현을 허용하는 조건들 하에서, 이러한 가변 영역을 인코팅하는 발현벡터로 형질감염된 숙주 세포를 성장(배양)시킴으로써 생산될 수 있다. 발현 후, 폴리펩티드는, 이 분야에서 알려져 있는 기술들, 예를 들어, 글루타티온-S-전달효소(GST)와 같은 친화성 태그들 또는 히스티딘 태그들을 이용하여 수확되고 정제되거나 분리될 수 있다.
hGDF15에 결합하는 단일클론 항체, 또는 항체의 항원 결합 단편은 (a) 완전한 또는 부분 면역글로불린 중쇄를 암호화하는 발현 벡터 및 완전한 또는 부분 면역글로불린 경쇄를 암호화하는 별도의 발현 벡터, 또는 (b) 양 쇄들(완전 또는 부분 중쇄 및 경쇄)의 발현을 허용하는 조건 하에서 양 쇄들을 암호화하는 단일 발현 벡터로 형질감염된 숙주 세포를 성장(배양)시킴으로써 생산될 수 있다. 온전한 항체(또는 항원-결합 단편)는 이 분야에서 알려져 있는 기술들, 예를 들어 단백질 A, 단백질 G, 글루타티온-S-전달효소(GST)와 같은 친화성 태그들 또는 히스티딘 태그들을 이용하여 수확되고 정제되거나 분리될 수 있다. 단일 발현 벡터 또는 두 개의 분리된 발현 벡터들로부터 중쇄 및 경쇄를 발현하는 것은 이 분야의 통상의 기술에 속한다.
III. 항체 변형
항체들 및 항체 단편들의 항원성을 감소 또는 제거하기 위한 방법들은 이 기술에 알려져 있다. 항체가 사람에게 투여될 때, 항체는 바람직하게는 "인간화"되어 사람에서의 항원성을 감소 또는 제거한다. 바람직하게는, 인간화 항체 각각은 항원에 대하여 항체가 유래된 인간화되지 않은 마우스 항체와 동일하거나 실질적으로 동일한 친화도를 가진다.
한 가지 인간화 접근에서, 키메라 단백질들이 생성되고, 이들 단백질에서 마우스 면역글로불린 불변 영역은 인간 면역글로불린 불변 영역으로 대체된다. 예를 들어, Morrison et al., 1984, PROC. NAT. ACAD. SCI. 81:6851-6855, Neuberger et al., 1984, NATURE 312:604-608; 미국특허 제6,893,625호(Robinson); 제5,500,362호(Robinson); 및 제4,816,567호(Cabilly)를 참조한다.
CDR 이식으로 알려져 있는 접근에서, 경쇄 및 중쇄 가변 영역의 CDR들은 다른 종들로부터의 골격으로 이식된다. 예를 들어, 쥐과 동물 CDR은 인간 FR에 이식될 수 있다. 일부 구현예들에서, 항-GDF15 항체의 경쇄 및 중쇄 가변 영역 CDR들은 인간 FR 또는 공통(consensus) 인간 FR로 이식된다. 공통 인간 FR들을 생성하기 위해, 여러 개의 인간 중쇄 또는 경쇄 아미노산 서열들로부터 FR들은 공통 아미노산 서열을 구분하기 위해 정렬된다. CDR 이식은 미국특허 제7,022,500호 (Queen); 제6,982,321호 (Winter); 제6,180,370호 (Queen); 제6,054,297호 (Carter); 제5,693,762호 (Queen); 제5,859,205호 (Adair); 제5,693,761호 (Queen); 제5,565,332호 (Hoogenboom); 제5,585,089호 (Queen); 제5,530,101호 (Queen); Jones et al.(1986) NATURE 321: 522-525; Riechmann et al. (1988) NATURE 332: 323-327; Verhoeyen et al. (1988) SCIENCE 239: 1534-1536; 및 Winter (1998) FEBS LETT 430: 92-94에 설명된다.
"SUPERHUMANIZATIONTM"으로 지칭되는 접근에서, 인간 CDR 서열들은 인간화될 마우스 항체의 CDR과 인간 CDR의 구조적 유사성을 근거로, 인간 생식세포 유전자들로부터 선택된다. 예를 들어, 미국특허 제6,881,557호(Foote); 및 Tan et al., 2002, J. IMMUNOL 169:1119-1125를 참조한다.
면역원성을 감소시키기 위한 다른 방법들은 "재성형(reshaping)", "초키메라화(hyperchimerization)", 및 "비니어링(veneering)/표면치환(resurfacing)"을 포함한다. Vaswami et al., 1998, ANNALS OF ALLERGY, ASTHMA, & IMMUNOL. 81:105; Roguska et al., 1996, PROT. ENGINEER 9:895-904; 및 미국특허 제6,072,035호(Hardman)를 참조한다. 비니어링/표면 치환 접근에서, 쥐과 동물 항체의 표면 접근가능한 아미노산 잔기들은 인간 항체의 동일 위치들에서 더 빈번하게 발견되는 아미노산 잔기들로 대체된다. 이러한 유형의 항체 표면치환은, 예를 들어 미국특허 제5,639,641호(Pedersen)에 설명되어 있다.
마우스 항체를 사람에서의 의학적 용도에 적합한 형태로 변환시키기 위한 다른 접근은 ACTIVMABTM 기술(Vaccinex사, 뉴욕주의 로체스터)로 알려져 있고, 이 기술은 포유류 세포에서 항체들을 발현하는 우두(vaccinia) 바이러스계 벡터를 포함한다. IgG 중쇄 및 경쇄의 높은 레벨의 조합 다양성이 생성된다고 한다. 예를 들어, 미국특허 제6,706,477호 (Zauderer); 제6,800,442호 (Zauderer); 및 제6,872,518호(Zauderer)를 참조한다.
마우스 항체를 사람에서의 용도에 적합한 형태로 변환하기 위한 다른 접근은 KaloBios 제약회사(캘리포니아주의 팔로 알토)가 상업적으로 실시하는 기술이다. 이 기술은 항체 선택을 위한 "에피토프-집중" 라이브러리를 생산하는 전매 인간 "수여자(acceptor)"의 사용을 포함한다.
마우스 항체를 사람에서의 의학적 용도에 적합한 형태로 변이시키기 위한 다른 접근은 XOMA (US) LLC사가 상업적으로 실시하는 HUMAN ENGINEERINGTM 기술이다. 예를 들어, PCT 국제공개 제93/11794호 및 미국특허 제5,766,886호(Studnicka); 제5,770,196호(Studnicka); 제5,821,123호(Studnicka); 및 제5,869,619호(Studnicka)를 참조한다.
위의 접근들을 포함하는 어떤 적합한 접근이라도 항체의 사람 면역원성을 감소 또는 제거하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 완전한 인간 항체를 마우스에서 생성하는 것이 가능하다. 모든 비인간 서열이 결여된 완전한 인간 mAb가 인간 면역글로불린 유전자이식 마우스로부터, 예를 들어, 문헌(Lonberg et al., Nature 368:856-859, 1994; Fishwild et al., Nature Biotechnology 14:845-851, 1996; and Mendez et al., Nature Genetics 15:146-156, 1997)을 참조하여 제조될 수 있다. 완전한 인간 mAb는, 또한, 예를 들어, 문헌(Knappik et al., J. Mol. Biol. 296:57-86, 2000; and Krebs et al., J. Immunol. Meth. 254:67-84 2001)에 참조된 기술에 의해 파지 디스플레이 라이브러리로부터 제조되고 최적화될 수 있다.
IV. 치료적 용도
본원에 개시된 항체는 다양한 장애들, 예를 들어, 악액질 및/또는 근육감소증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예들에서, 본원에 개시된 항체(예컨대, 01G06, 03G05, 04F08, 06C11, 08G01, 14F11, 또는 17B11)는 근육 질량의 소실, 예를 들어, 기저 질환과 연관된 근육 질량의 소실을 저해하기 위해 사용된다. 악액질과 연관된 기저 질환은, 이에 제한되지는 않으나, 암, 만성 심부전, 만성 신장 질환, COPD, AIDS, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 패혈증 및 결핵을 포함한다. 일부 구현예들에서, 개시된 항체는 근육 질량의 소실을 적어도 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 저해한다.
일부 구현예들에서, 근육 질량의 소실은 지방 질량의 소실을 동반할 수 있다. 본원에 개시된 항체(예컨대, 01G06, 03G05, 04F08, 06C11, 08G01, 14F11, 또는 17B11)는 지방 질량의 소실을 적어도 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 저해할 수 있다.
다른 구현예들에서, 본원에 개시된 항체(예컨대, 01G06, 03G05, 04F08, 06C11, 08G01, 14F11, 또는 17B11)는 악액질 및/또는 근육감소증에 동반되는 하나 이상의 특징, 예를 들어, 비자발적 체중 소실을 치료하기 위해 사용된다. 일부 구현예들에서, 항체는 비자발적 체중 소실을 적어도 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 또는 35%만큼 되돌린다.
다른 구현예에서, 본원에 개시된 항체(예컨대, 01G06, 03G05, 04F08, 06C11, 08G01, 14F11, 또는 17B11)는 기관 질량의 소실, 예를 들어 기저 질환과 연관된 기관 질량의 소실을 저해하기 위해 사용된다. 악액질과 연관된 기저 질환은, 이에 제한되지는 않으나, 암, 만성 심부전, 만성 신장 질환, COPD, AIDS, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 패혈증 및 결핵을 포함한다. 일부 구현예들에서, 개시된 항체는 기관 질량의 소실을 적어도 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 저해한다. 일부 구현예들에서, 기관 질량의 소실은 심장, 간, 신장 및/또는 비장에서 관찰된다. 일부 구현예들에서, 근육 질량의 소실, 지방 질량의 소실 및/또는 비자발적 체중 소실을 동반하는 기관 질량의 소실.
항체 01G06, 03G05, 04F08, 06C11, 08G01, 14F11, 또는 17B11이 치료요법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 항체 01G06, 03G05, 04F08, 06C11, 08G01, 14F11, 또는 17B11이 악액질 및/또는 근육감소증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 포유동물에서 악액질 및/또는 근육감소증을 치료하기 위한 항체 01G06, 03G05, 04F08, 06C11, 08G01, 14F11, 또는 17B11의 사용은 치료적 유효량의 항체를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
근육감소증, 근육 소모성 장애 및 유의한 근무게 소실은 악액질, 감소한 식욕, 또는 체중 소실의 부재 하에 발생할 수 있다. 따라서, 일정 구현예들에서, 하나 이상의 본 발명의 항-GDF 항체(예를 들어, 항체 01G06, 03G05, 04F08, 06C11, 08G01, 14F11, 또는 17B11)는 대상체가 악액질 또는 식욕 감소증으로 진단받았거나 이를 가지고 있는지의 여부와 관계없이 근육무력증, 근육 소모성 장애 및/또는 유의한 근무게 소실로 진단받았거나, 고통받고 있는 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 방법은 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 하나 이상의 항체들의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 개시된 Fc-rhGDF15 융합 단백질은 비만을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예들에서, 본원에 개시된 hFc-rhGDF15 융합 단백질은 체중 증가를 저해하거나 체중을 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50%만큼 낮추기 위해 사용된다. 포유동물에서 비만을 치료하기 위한 hFc-hGDF15 융합 단백질의 사용은 포유동물에게 치료적 유효량의 융합 단백질을 투여하는 단계를 포함한다.
본원에서 사용된 "처리(치료)하다", "처리(치료)하는" 및 "처리(치료)"라는 용어는 포유동물, 예를 들어, 인간에서의 질환의 치료를 의미한다. 용어는 다음을 포함한다: (a) 질환의 저해, 즉. 질환의 발달의 중지; 및 (b) 질환의 완화, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발.
일반적으로, 활성 성분(예컨대, 항체 또는 융합 단백질)의 치료적 유효량은 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg, 예를 들어 1 mg/kg 내지 100 mg/kg, 예를 들어 1 mg/kg 내지 10 mg/kg 예를 들어 2.0 mg/kg 내지 10 mg/kg 범위이다. 투여량은 치료될 질병 또는 징후의 종류 및 정도, 환자의 전반적인 건강 상태, 항체 또는 융합 단백질의 생체 내 효능, 약제학적 제형, 항체 또는 융합 단백질의 혈청 반감기 및 투여 경로와 같은 변수들에 따른다. 초기 투여량은 원하는 혈중 또는 조직내 수준을 빠르게 이루기 위해 상위 농도를 넘어서 증가될 수 있다. 대안적으로, 초기 투여량은 최적량보다 작을 수 있고, 투여량은 치료 과정동안 점진적으로 증가될 수 있다. 사람 투여량은, 예를 들어 0.5 mg/kg 내지 20 mg/kg을 투여하도록 설계된 종래의 임상 제1상 용량 단계적 확대 연구에서 최적화될 수 있다. 용량 투여 빈도는 투여 경로, 투여량, 항체 또는 융합 단백질의 혈청 반감기 및 치료될 질환과 같은 인자들에 따라 달라질 수 있다. 예시적인 용량 투여 빈도는 1일 1회, 매주 1회, 2주마다 1회이다. 일부 구현예들에서, 용량 투여는 2주마다 1회이다. 바람직한 투여 경로는 비경구, 예를 들어, 정맥 내 주입이다. 단일클론 항체 기반 약물 및 융합 단백질 기반 약물의 제형화는 당해 분야의 일반적인 기술 범주 이내이다. 일부 구현예들에서, 항체 또는 융합 단백질은 동결건조되고, 그런 다음 투여 시점에 완충 염수에서 재구성된다. 유효량의 제2 유효 성분, 예를 들어, 항암제 또는 아래에서 논의되는 기타 제제들도 또한 위에서 논의된 원리에 따를 것이고, 환자에게 요구되는 치료적 혜택을 발휘하도록 선택될 것이다.
치료적 사용을 위해, 항체는 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 담체와 결합된다. 여기에서 사용된 것처럼, "약학적으로 허용 가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 허용 가능한 이익/위험 비와 잘 맞는 완충제, 담체, 및 부형제를 의미한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분들과 양립할 수 있고 수여자에게 해롭지 않은 의미로 "타당해야(acceptable)" 한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체들은 약학적 투여법과 양립할 수 있는 완충제, 용매, 분산 매질, 코팅, 등장 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적 활성 물질들을 위한 이러한 매질 및 제형의 사용은 이 기술에 알려져 있다.
본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 융합 단백질을 포함하는 약학적 조성물은 단위 투여 형태로 존재할 수 있고 임의의 적절한 방법으로 제조될 수 있다. 약학적 조성물은 그의 의도된 투여 경로와 양립할 수 있도록 제형화되어야 한다. 투여 경로들의 예는 정맥내(IV) 투여, 진피내 투여, 흡입 투여, 경피 투여, 국소적 투여, 경점막의 투여, 및 직장 투여이다. 단일클론 항체들을 위한 바람직한 투여 경로는 정맥내(IV) 주입이다. 유용한 제형들은 약제학적 기술분야에서 알려져 있는 방법들에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(Mack Publishing Company, 1990)를 참조한다. 비경구적 투여에 적합한 제형 성분들은 주사용수, 염수, 고정유(fixed oils), 폴레에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 살균 희석제; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항세균제; 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨과 같은 항산화제; EDTA와 같은 킬레이트제; 아세트산염, 구연산염 또는 인산염과 같은 완충제; 및 염화나트륨 또는 덱스트로오스와 같은 긴장성 조절제를 포함한다.
정맥내 투여를 위해, 적합한 담체들은 생리식염수, 정균수, 크레모포(Cremophor) ELTM(BASF, 뉴저지주의 파시파니,) 또는 인산 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 담체는 제조 및 저장 조건 하에서 안정적이어야 하고, 미생물에 대해 보호되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 및 이들의 적합한 혼합물들을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
약학적 제형은 바람직하게는 살균된 상태이다. 살균은, 예를 들어 살균 여과막을 통한 여과에 의해 이루어질 수 있다. 조성물이 동결건조되는 경우, 필터 살균은 동결건조 및 복원에 앞서 또는 뒤에 수행될 수 있다.
GDF15(즉, MIC-1/PLAB/PDF/NAG-1) 경로에 추가하여, 악액질에 연루된 다른 사이토카인은 액티빈 A 및 IL-6를 포함한다. 증가된 액티빈 수준은 암 관련 악액질 및 생식선 종양과 관련되어 왔다. 예를 들어, 문헌(Marino et al. (2013) Cytokine & Growth Factor Rev. 24:477-484)을 참조한다. 액티빈 A는 TGF-베타 패밀리의 구성원이고, 액티빈 제2형 수용체 ActRIIB의 리간드이다. 예를 들어, 문헌(Zhou et al. (2010) Cell 142:531-543)을 참조한다. IL-6의 순환 수준은 암 환자에서의 체중 소실뿐 아니라 낮아진 생존율과 상호관련되는 것으로 보인다. 예를 들어, 문헌(Fearon et al. (2012) Cell Metabolism 16:153-166)을 참조한다.
따라서, 본 발명의 일정 구현예들에서, 액티빈-A 또는 액티빈-A 수용체 ActRIIB, IL-6 또는 IL-6 수용체(IL-6R) 중 하나 이상의 저해제는 GDF-15 활성을 저해하는 본 발명의 항체와 조합하여 투여(예를 들어, 동시에 투여되거나 이전에 투여되거나 이후에 투여)될 수 있다. 액티빈 A 또는 ActRIIB의 예시적인 저해제는, 예를 들어, 항-액티빈-A 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 항-ActRIIB 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 액티빈-A의 소분자 저해제, ActRIIB의 소분자 저해제 및 ActRIIB의 '유인(decoy)' 수용체, 예를 들어 가용성 ActRIIB 수용체 및 가용성 ActRIIB 수용체와 Fc 분자의 융합(ActRIIB-Fc)을 포함한다. 예를 들어, 문헌(Zhou et al. (2010), 위와 같음)을 참조한다. IL-6 또는 IL-6R의 적합한 저해제는 항-IL-6 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원 결합 단편, IL-6의 소분자 저해제, IL-6R의 소분자 저해제, 및 IL-6R의 '유인' 수용체, 예를 들어, 가용성 IL-6 수용체 및 가용성 IL-6 수용체와 Fc 분자의 융합(IL6R-Fc)을 포함한다. 예를 들어, 문헌(Enomoto et al. (2004) Biochem. and Biophys. Res. Comm. 323:1096-1102; Argiles et al. (2011) Eur. J. Pharmacol. 668:S81-S86; Tuca et al. (2013) Oncology/Hematology 88:625-636)을 참조한다. IL-6 또는 IL-6R의 적합한 저해제는, 예를 들어, 류마티스 관절염의 치료를 위해 승인된 인간화 항-IL-6R 단일클론 항체인 토실리주맙(Actemra®, Hoffmann-LaRoche), 및 류마티스 관절염의 치료를 위해 임상 개발 중인 인간화 항-IL-6R 항체인 사릴루맙/REGN88(Regeneron); 및 MEK의 다른자리 입체성 저해제인 셀루메티닙/AZD6244(AstraZeneca)(IL-6 생산을 저해하는 것으로 나타남)을 포함할 수 있다(Prado et al. (2012) BRITISH J. CANCER 106:1583-1586).
TNFα 및 IL-1은 전염증 반응의 매개에 관여하는 것으로 알려진 사이토카인으로 근육 고갈, 식욕 부진증 및 악액질에도 또한 연루된다. TNFα의 증가된 순환 수준은 근육형성을 저해하는 것으로 보인다. "카켁틴(cachectin)"으로도 알려진 TNFα는 인터류킨-1 분비를 자극하고 악액질의 유도에 연루된다. IL-1은 급성 염증 반응의 강력한 유발자이고, IL-1의 주입은 현저한 체중 소실 및 식욕 소실을 야기할 수 있는 것으로 보인다. IL-1은 쥐과 동물 결장-26 선암종을 지니는 마우스에서의 암 악액질의 개시에 기여하는 것으로 보인다(Strassmann et al. (1993) J. Immunol. 150:2341). 또한, 문헌(Mathys and Billiau (1997) NUTRITION 13:763-770; Fong et al. (1989) AM. J. PHYSIOL. - REGULATORY, INTEGRATIVE AND COMPARATIVE PHYSIOL., 256:R659-R665)을 참조한다. 따라서, 류마티스 관절염의 치료에 사용되는 TNFα 저해제 및 IL-1 저해제는 또한 악액질의 치료에도 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 일정 구현예들에서, TNFα 또는 IL-1의 하나 이상의 저해제는 GDF-15 활성을 저해하는 본 발명의 항체와 조합하여 투여(예를 들어, 동시에, 투여되거나 이전에 투여되거나 이후에 투여)될 수 있다. TNFα 또는 IL-1의 적합한 저해제는 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 항-IL-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, TNFα 또는 IL-1의 소분자 저해제, 및 TNFα 또는 IL-1의 '유인' 수용체, 예를 들어, 가용성 TNFα 또는 IL-1 수용체 및 가용화 형태의 TNFα 또는 IL-1와 Fc 분자와의 융합을 포함한다. TNFα의 적합한 저해제는, 예를 들어, 에타네르셉트(Enbrel®, Pfizer/Amgen), 인플릭시맙(Remicade®, Janssen Biotech), 아달리무맙(Humira®, Abbvie), 골리무맙(Simponi®, Johnson and Johnson/Merck) 및 세톨리주맙페골(Cimzia®, UCB)을 포함한다. 적합한 IL-1 저해제는, 예를 들어, IL-1α를 표적으로 하는 Xilonix® 항체(XBiotech), 아니킨라(anikinra, Kinaret®, Amgen), 카나키누맙(Ilaris®, Novartis) 및 릴로나셉트(Arcalyst®, Regeneron)를 포함한다. 일정 구현예들에서, 통상적으로 류마티스 관절염의 치료를 위해 전신 투여되는 TNFα 저해제 또는 IL-1 저해제는 종양 자리에 직접적으로 그리고 국소적으로 투여될 수 있다.
GDF-8로도 알려진 미오스타틴은 펩티드의 TGF-β 패밀리의 구성원으로서 미오스타틴 결핍 포유동물에서의 증가된 근육 질량에 의해 보여지는 바와 같이 근육 질량의 음성 조절제이다. 미오스타틴은 액티빈 제2형 수용체, ActRIIB의 리간드이다. 따라서, 본 발명의 일정 구현예에서, 미오스타틴 또는 이의 수용체의 하나 이상의 저해제는 GDF-15 활성을 저해하는 본 발명의 항체와 조합하여 투여(예를 들어, 동시에 투여되거나 이전에 투여되거나 이후에 투여)될 수 있다. 미오스타틴 또는 ActRIIB의 적합한 저해제는 항-미오스타틴 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 항-ActRIIB 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 미오스타틴의 소분자 저해제, ActRIIB의 소분자 저해제 및 GDF-8의 '유인(decoy)' 수용체, 예를 들어 가용성 ActRIIB 및 가용성 형태의 ActRIIB와 Fc 분자의 융합(ActRIIB-Fc)을 포함한다. 예를 들어, 문헌(Lokireddy et al. (2012) Biochem. J. 446(1):23-26)을 참조한다. 본 발명에 적합할 수 있는 미오스타틴 저해제는 다음을 포함한다: REGN1033(Regeneron); 문헌(Bauerlein et al. (2013) J. cachexia sarcopenia muscle: Abstracts of the 7th Cachexia Conference, Kobe/Osaka, Japan, December 9-11, 2013, Abstract 4-06) 참조; Eli Lilly에 의해 임상 개발 중인 인간화 항-미오스타틴 항체 LY2495655(Lilly); 또한, 월드 와이드 웹 clinicaltrials.gov/ct2/NCT01505530 상에서 이용가능한 "a phase 2 study of ly2495655 in participants with pancreatic cancer,"참조; NML 식별자: NCT01505530; ACE-031(Acceleron Pharma); 및 스타물루맙(Pfizer).
그렐린 수용체로도 알려진 GHS 수용체(GHS-R1a)를 활성화시킬 수 있는 그렐린 또는 그렐린 모사체와 같은 제제들, 또는 기타 성장 호르몬 분비촉진제(GHS)는 사람에서 음식 섭취 및 체중을 증가시키는 데 유용할 수 있다. 문헌(Guillory et al. (2013) in Vitamins and Hormones vol. 92, chap.3; and Steinman and DeBoer (2013) Vitamins and Hormones vol. 92, chap. 8)을 참조한다. 적합한 그렐린 모사체는 아나모렐린을 포함한다(Helsinn, Lugano, CH); 문헌(Temel et al. (2013) J. cachexia sarcopenia muscle: Abstracts of the 7th Cachexia Conference, Kobe/Osaka, Japan, December 9-11, 2013, Abstract 5-01)을 참조한다. 다른 적합한 GHS 분자는, 예를 들어, PCT 공개 WO2011/117254 및 WO2012/113103에 기술된 성장 호르몬 분비촉진제 수용체 그렐린 경쟁적 검정을 사용하여 식별할 수 있다.
소분자 및 기타 선택적인 안드로겐 수용체 조절제(SARM)를 포함하는 안드로겐 수용체의 아고니스트는 악액질 및/또는 근육감소증을 치료하는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌(Mohler et al. (2009) J. MED. CHEM. 52:3597-3617; Nagata et al. (2011) BIOORGANIC AND MED. CHEM. LETTERS 21:1744-1747; and Chen et al. (2005) MOL. INTERV. 5:173-188)을 참조한다. 이상적으로, SARM은 테스토스테론과 마찬가지로 근육 및 뼈와 같은 동화작용 표적 조직에서 전체 아고니스트로서 작용해야 하되, 전립선 조직에서 단지 부분적이거나 순수한 안드로겐 수용체 길항작용 활성을 보여주어야 한다. 예를 들어, 문헌(Bovee et al. (2010) J. STEROID BIOCHEM. & MOL. BIOL. 118:85-92)을 참조한다. 적합한 SARM는, 예를 들어, 문헌(Zhang et al. (2006) BIOORG. MED. CHEM. LETT. 16:5763-5766; and Zhang et al. (2007) BIOORG. MED. CHEM. LETT. 17:439-443)에 기술된 방법 및 검정법의 사용에 의해 식별할 수 있다. 적합한 SARM은, 예를 들어, GTx사에 의해 임상 II상 개발 중인 SARM인 GTx-024(enobosarm, Ostarine®, GTx, Inc.)를 포함한다. 또한, 문헌(Dalton et al. (2011) J. CACHEXIA SARCOPENIA MUSCLE 2:153-161)을 참조한다. 다른 적합한 SARM은 2-(2,2,2)-트리플루오로에틸-벤즈이미다졸(Ng et al. (2007) BIOORG. MED. CHEM. LETT. 17:1784-1787) 및 JNJ-26146900(Allan et al. (2007) J. STEROID BIOCHEM. & MOL. BIOL. 103:76-83)을 포함한다.
β-아드레날린 수용체 차단제, 또는 베타 차단제는 악액질 대상체에서 체중에 대한 그들의 효과에 대해 연구되어 왔고, 울혈성 심부전을 가지는 환자에서의 악액질의 일부 역전에 연관되어 있다. 예를 들어, 문헌(Hryniewicz et al. (2003) J. CARDIAC FAILURE 9:464-468)을 참조한다. 베타 차단제 MT-102(PsiOxus Therapeutics, Ltd.)는 암 악액질을 가지는 대상체에 대한 2상 임상 시험 평가 중이다. 문헌(Coats et al. (2011) J. CACHEXIA SARCOPENIA MUSCLE 2:201-207)을 참조한다.
멜라노코르틴 신호전달에 유전적 결함을 가지는 멜라노코르틴 수용체 녹아웃 마우스는 악액질과 반대되는 표현형을 나타낸다: 증가된 식욕, 증가된 무지방 체질량 및 감소된 대사. 따라서, 멜라노코르틴 길항작용은 만성 질환과 연관된 악액질의 잠재적인 치료로서 부각되고 있다(DeBoer and Marks (2006) TRENDS IN ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM 17:199-204)). 따라서, 본 발명의 일정 구현예들에서, 멜라노코르틴 펩티드 또는 멜라노코르틴 수용체의 하나 이상의 저해제는 GDF-15 활성을 저해하는 본 발명의 항체와 조합하여 투여(예를 들어, 동시에 투여되거나 이전에 투여되거나 이후에 투여)될 수 있다. 멜라노코르틴 또는 멜라노코르틴 수용체의 적합한 저해제는 항-멜라노코르틴 펩티드 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 항-멜라노코르틴 수용체 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 멜라노코르틴 펩티드의 소분자 저해제, 멜라노코르틴 수용체의 소분자 저해제, 및 멜라노코르틴 수용체의 '유인' 수용체, 예를 들어, 가용성 멜라노코르틴 수용체 및 가용성 멜라노코르틴 수용체와 Fc 분자와의 융합을 포함한다. 적합한 멜라노코르틴 수용체 저해제는, 예를 들어, 암 관련 악액질의 마우스 모델에서 악액질 관련 증상을 예방하는 것으로 나타난 멜라노코르틴 수용체 길항제 아구리(agouri) 관련 펩티드(AgRP(83-132))를 포함한다(Joppa et al. (2007) PEPTIDES 28:636-642).
항암제, 특히 악액질을 유발할 수 있고, GDF-15 수준을 상승시킬 수 있는 항암제, 예를 들어, 시스플라틴이 본 발명의 방법에서 본 발명의 항-GDF-15 항체와 조합하여 사용(예를 들어, 동시에 투여되거나 이전에 투여되거나 이후에 투여)될 수 있다. 많은 암 환자들은 가혹한 과정의 방사 및/또는 화학요법에 의해 쇠약해지는데, 이는 이러한 요법을 견디는 환자의 능력을 제한함으로써 투여 계획을 제한할 수 있다. 일정한 항암제 그들 자체, 예를 들어, 플루오로우라실, 아드리아마이신, 메토트렉세이트 및 시스플라틴은, 예를 들어 중증 위장관 합병증을 유도함으로써 악액질에 기여할 수 있다. 예를 들어, 문헌(Inui (2002) CANCER J. FOR CLINICIANS 52:72-91)을 참조한다. 항암제를 본 발명의 항-GDF-15 항체와 조합하여 투여하는 본 발명의 방법에 의해, 악액질의 발병률 및/또는 중증도를 낮추고 궁극적으로 이러한 항암제의 최대 관용 용량을 증가시키는 것이 가능하다. 따라서, 악액질을 유발할 수 있는 항암제로의 치료의 효능은 용량 제한 부작용인 악액질의 발생률을 감소시키고 더 높은 용량의 주어진 항암제의 투여를 가능하게 함으로써 개선될 수 있다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 항-GDF-15 항체를 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제와 조합하여 포함하는 약학적 조성물을 포함한다: 액티빈-A의 저해제, ActRIIB의 저해제, IL-6의 저해제 또는 IL-6R의 저해제, 그렐린, 그렐린 모사체 또는 GHS-R1a 아고니스트, SARM, TNFα 저해제, IL-1α 저해제, 미오스타틴 저해제, 베타-차단제, 멜라노코르틴 펩티드 저해제, 멜라노코르틴 수용체 저해제, 및 항암제. 본 발명은 또한 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 액티빈-A의 저해제, ActRIIB의 저해제, IL-6의 저해제 또는 IL-6R의 저해제, 그렐린, 그렐린 모사체 또는 GHS-R1a 아고니스트, SARM, TNFα 저해제, IL-1α 저해제, 미오스타틴 저해제, 베타-차단제, 멜라노코르틴 펩티드 저해제, 또는 멜라노코르틴 수용체 저해제와 조합하여 유효량의 본 발명의 항-GDF-15 항체를 포함하는 약학적 조성물 또는 조성물들을 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 악액질 및/또는 근육감소증을 최소화하거나 예방하거나 치료하는 방법을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 근육 질량의 소실을 낮추거나 예방하기 위해 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 액티빈-A의 저해제, ActRIIB의 저해제, IL-6의 저해제 또는 IL-6R의 저해제, 그렐린, 그렐린 모사체 또는 GHS-R1a 아고니스트, SARM, TNFα 저해제, IL-1α 저해제, 미오스타틴 저해제, 베타-차단제, 멜라노코르틴 펩티드 저해제, 또는 멜라노코르틴 수용체 저해제와 조합하여 유효량의 본 발명의 항-GDF-15 항체를 포함하는 약학적 조성물 또는 조성물들을 투여하는 단계를 포함하는 기저 질환과 연관된 근육 질량 소실을 저해하는 방법을 포함한다. 기저 질환은 암, 만성 심부전, 만성 신장 질환, COPD, AIDS, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 패혈증, 및 결핵으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 추가적으로, 일정 구현예들에서, 근육 질량의 소실은 지방 질량의 소실을 동반할 수 있다.
또 다른 구현예들에서, 본 발명은 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 액티빈-A의 저해제, ActRIIB의 저해제, IL-6의 저해제 또는 IL-6R의 저해제, 그렐린, 그렐린 모사체 또는 GHS-R1a 아고니스트, SARM, TNFα 저해제, IL-1α 저해제, 미오스타틴 저해제, 베타-차단제, 멜라노코르틴 펩티드 저해제, 또는 멜라노코르틴 수용체 저해제와 조합하여 유효량의 본 발명의 항-GDF-15 항체를 포함하는 약학적 조성물 또는 약학적 조성물들을 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 비자발적인 체중 소실을 저해하거나 낮추는 방법을 포함한다.
일정한 항암제, 예를 들면 시스플라스틴은 하나 이상의 증후군(예를 들어, 악액질, 근육감소증, 근육 소모, 뼈 소모 또는 비자발적인 체중 소실)을 증가시키거나 유발하는 데에 관여하는 하나 이상의 원하지 않는 부작용을 가진다. 따라서, 일정한 구현예들에서, 본 발명은 포유동물에서 악액질, 근육감소증 또는 근육 소모 뼈 소모 또는 비자발적인 체중의 소실의 중증도, 빈도 또는 발생을 예방하거나 최소화하거나 낮추면서 암을 치료하는 방법을 포함하되, 방법은 필요로 하는 포유동물에게 하나 이상의 항암제와 조합하여 본 발명의 항-GDF-15 항체의 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 포유동물에서 악액질, 근육감소증 또는 근육 소모 뼈 소모 또는 비자발적인 체중의 소실의 중증도, 빈도 또는 발생을 예방하거나 최소화하거나 낮추면서 암을 치료하는 방법을 포함하되, 방법은 필요로 하는 포유동물에게 포유동물에서 악액질, 근육감소증 또는 근육 소모, 뼈 소모 또는 비자발적인 체중의 소실의 중증도, 빈도 또는 발생을 유발하거나 증가시키는 것으로 알려진 하나 이상의 항암제와 조합하여 본 발명의 항-GDF-15 항체의 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
실시예
다음 실시예들은 단지 예시적이고 어떤 식으로든 본 발명의 범주 또는 내용을 제한하는 의도는 아니다.
실시예 1: 마우스 이종이식 종양 모델 내 인간 GDF15 혈청 수준
본 실시예에서는 다양한 이종이식 종양들을 지니는 마우스들의 혈청에서 hGDF15의 양을 측정하였다. 다음과 같은 종양 이종이식 모델 각각에 대해 3마리의 마우스로부터의 혈청을 수집하였다: Chago, RPMI7951, PC3, TOV21G, HT-1080, K-562, 및 LS1034. 혈청은 또한 대조군인 3마리의 미처리(naive) 마우스로부터 수집하였다. 인간 GDF15 혈청 수준은 ELISA에 의해 결정하였다(R&D Systems, Cat. No. DY957E). 악액질을 유도하는 인간 이종이식 종양을 지니는 마우스는 2 ng/mL을 초과하는 hGDF15 혈청 수준을 가졌던 반면, 악액질을 유도하지 않는 인간 이종이식 종양을 지니는 마우스는 1 ng/mL 미만의 hGDF15 혈청 수준 가졌다(도 2). 미처리 마우스는 검출가능한 hGDF15(대조군)를 가지지 않았다. 이러한 결과는 대략 2 ng/mL의 GDF15의 혈청 수준이 이러한 마우스 모델에서 악액질을 유도하는 임계값이라는 것을 나타낸다. ELISA로 결정할 때 유사한 수준의 hGDF15가 혈장에서도 또한 관찰되었다.
실시예 2: 종양을 지니지 않는 악액질 마우스 모델
종양을 지니지 않는 종래의 악액질 마우스 모델은 마우스 내로의 성숙 rhGDF15의 주사에 기반한다(Johnen et al. (1997) Nat. Med. 13:1333-1340). 성숙 rhGDF15는 hGDF15 단백질의 아미노산 197 내지 308에 상응한다. 성숙 rhGDF15는 문헌(Fairlie et al. (2000) Gene 254:67-76)에 기술된 바와 같은 이스트 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)에서 생산될 수 있다. 절단된-rhGDF15는 Fc-rhGDF15 융합 단백질로부터 분리된 hGDF15 단백질의 아미노산 197 내지 308에 상응한다. 아래에 기술된 도 3 및 4에서, 절단된 rhGDF15는, 마우스에 주사되기에 앞서, mFc-rhGDF15 융합 단백질의 인자 Xa로의 효소적 절단 및 이어지는 정제에 의해 생산하였다.
절단된 rhGDF15의 반감기를 조사하기 위해, 절단된 rhGDF15(1 ㎍/g)의 단일 용량 투여 후 상이한 시점(2, 5, 8, 11, 및 23시간)에서 3마리 마우스의 군으로부터 혈장을 수집하였다. 인간 GDF15 혈장 수준은 ELISA에 의해 결정하였다(R&D Systems, Cat. No. DY957E). 도 3에 나타낸 바와 같이, 절단된 rhGDF15는 주사 후 혈장으로부터 빠르게 제거되었다. 주사 11시간 후, 혈장 내 절단된 rhGDF15의 양은 10 ng/mL 미만이었고, 23시간 이내에, 절단된 rhGDF15는 혈장으로부터 거의 완전히 제거되었다.
절단된 rhGDF15의 빠른 제거는 종양을 지니지 않는 마우스에서 더 조사하였다. 8주령 암컷 ICR-SCID 마우스를 각각 10마리씩 2개의 군으로 무작위화하였다. 마우스에게 3일 간 8시간 마다 옆구리에 다음의 처리 중 하나를 피하로 용량 투여하였다(총 9회 용량 투여): PBS(대조군) 또는 1 ㎍/g의 절단된 rhGDF15. 체중을 매일 측정하였다. 통계적 분석은 2방향-ANOVA를 사용하여 수행하였다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 절단된 rhGDF15는 체중 소실을 유도하였다. 3일 간에 걸친 9회의 용량 투여 후, 4일째에 체중 백분율이 88%까지 떨어졌지만(p<0.001), 마지막 용량 투여 대략 24시간 후 마우스는 체중이 증가하기 시작하였다. 실험 마지막 날인 6일 차에, 체중 백분율은 94.8퍼센트까지 증가하였다(p<0.001). 이러한 결과는 절단된 rhGDF15에 의해 유도된 체중 소실이 장기간에 걸쳐 유지되지는 않는다는 것을 나타낸다. 본원에 기술된 절단된 rhGDF15를 이용하여 관찰한 활성은 종래의 마우스 모델에서 성숙 rhGDF15를 이용하여 관찰한 활성과 유사하였다(Johnen et al., 위와 같음).
종양을 지니지 않는 종래의 악액질 마우스 모델은 매일 다회 용량 투여로 전달되는 다량의 성숙 rhGDF15의 주사에 의존하여 근육 소실 및 체중 소실을 유도한다(Johnen et al., 위와 같음). 성숙 rhGDF15 또는 절단된 rhGDF15가 사용되는 경우, 마우스는 연속적인 용량 투여 없이는 근육 중량 소실 또는 체중 소실을 장시간 유지하지 않는 것으로 보인다. 이는 이러한 모델의 유용성을 제한한다. 또한, 반복적인 용량 투여는 이러한 마우스를 빈번하게 조작하는 것을 요구하는데, 이는 체중 소실 측정의 신뢰도를 약화시킬 수 있는 스트레스를 유발한다. 예를 들어, 도 4에 나타낸 바와 같이, 다회 용량의 PBS로 처리된 마우스는 반복적인 용량 투여 및 조작의 스트레스로 인해 체중의 감소를 나타내었다.
실시예 3: GDF 15 융합 단백질
성숙 rhGDF15(또는 절단된 rhGDF15)의 많은 양 및 종양을 지니지 않는 악액질 마우스 모델을 유도하기 위해 요구되는 노동의 강도(뿐만 아니라, 이러한 모델의 한계)를 고려하여, 발명자들은 마우스에서 악액질 표현형을 유도하기 위한 대안적인 형태의 rhGDF15를 조사하였다. 본 실시예에서는, mFc-rhGDF15(성숙 인간 GDF15의 아미노 말단에 융합된 마우스 IgG1 Fc) 및 rFc-rmGDF15(성숙 마우스 GDF15의 아미노 말단에 융합된 토끼 IgG1 Fc)로 명명된, GDF15 및 면역글로불린 Fc 단편으로 이루어진 2종의 융합 단백질의 제작 및 생산을 기술한다. GDF15 융합 단백질은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 설계되었다. mFc-rhGDF15 DNA 서열을 (다음의 순서로) 5' HindIII 제한효소 자리, Kozak 공통 서열, 아미노 말단 신호 서열, 마우스 IgG1 Fc, 인자 Xa 절단 자리, 폴리펩티드 링커(GGGGS)(서열 번호 139), 성숙 hGDF15, 정지 코돈, 및 3' EcoRI 제한효소 자리를 포함하도록 중첩 연장 PCR을 사용하여 단편들로부터 제작하였다. rFc-rmGDF15 아미노산 서열을 코돈 최적화된 DNA 서열로 전환시켰고, (다음의 순서로) 5' HindIII 제한효소 자리, Kozak 공통 서열, 아미노 말단 신호 서열, 토끼 IgG1 Fc, 폴리펩티드 링커(GGGG)(서열 번호 265), 성숙 마우스 GDF15, 정지 코돈, 및 3' EcoRI 제한효소 자리를 포함하도록 합성하였다.
GDF15 융합 단백질을 HindIII 및 EcoRI 자리를 통하여 In-FusionTM PCR 클로닝(Clontech, Mountain View, CA)을 사용해 포유동물 발현 벡터 pEE14.4(Lonza, Basel, 스위스) 내로 서브클로닝하였다. 많은 양의 정제된 단백질을 생산하기 위해, GDF15 융합 단백질을 GS SystemTM(Lonza Biologics)을 사용하여 CHOK1SV 세포에서 안정적으로 발현시켰다. 각각의 발현 벡터를 선형화하고, CHOK1SV 세포 내에 형질감염시켰다. 안정적인 클론들을 메티오닌 설폭시민의 존재 하에 선택하였다. CHOK1SV 안정적으로 형질감염된 세포 주에 의해 생산된 분비된 단백질들을 단백질 A 및 크기 배제 크로마토그래피로 정제하였다.
마우스 IgG1 Fc-성숙 인간 GDF15 융합 단백질(mFc-rhGDF15)을 규정하는 핵산 서열 및 암호화된 단백질 서열은 아래에 나타낸 바와 같다. mFc-rhGDF15는 아미노산 1~222로부터의 마우스 IgG1 Fc, 아미노산 223~228로부터의 인자 Xa 절단 자리, 아미노산 229~233으로부터의 인공 링커 서열, 및 아미노산 234~345로부터의 성숙 hGDF15를 포함한다.
마우스 IgG1 Fc - 성숙 인간 GDF15 융합 단백질(mFc- rhGDF15 )을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 219)
1 gggtgtaaac cctgcatctg cacggtgccg gaggtgtcct ccgtctttat cttccctccc
61 aaacccaagg atgtgctgac aatcactttg actccaaaag tcacatgcgt agtcgtggac
121 atctcgaaag acgacccgga agtgcagttc tcgtggtttg ttgatgatgt agaagtgcat
181 accgctcaaa cccagccgag ggaagaacag tttaacagca cgtttaggag tgtgtcggaa
241 ctgcccatta tgcaccagga ttggcttaat gggaaggagt tcaaatgtcg cgtgaatagt
301 gcggcgttcc cagcccctat tgaaaagact atttccaaaa cgaagggtcg gcccaaagct
361 ccccaagtat acacaatccc tccgccgaaa gaacaaatgg caaaagacaa agtgagtttg
421 acgtgcatga tcacggactt tttcccggag gatatcaccg tcgaatggca atggaatggg
481 caacctgccg aaaactacaa gaatacacaa cccattatgg ataccgatgg atcgtatttc
541 gtctactcaa agttgaacgt acagaagtca aattgggagg cagggaatac gttcacttgc
601 agtgttttgc acgaaggcct ccataaccac catacggaaa agtcactgtc gcactccccg
661 ggaaaaatcg agggcagaat ggatggtgga ggagggtcgg cgcgcaacgg ggaccactgt
721 ccgctcgggc ccgggcgttg ctgccgtctg cacacggtcc gcgcgtcgct ggaagacctg
781 ggctgggccg attgggtgct gtcgccacgg gaggtgcaag tgaccatgtg catcggcgcg
841 tgcccgagcc agttccgggc ggcaaacatg cacgcgcaga tcaagacgag cctgcaccgc
901 ctgaagcccg acacggtgcc agcgccctgc tgcgtgcccg ccagctacaa tcccatggtg
961 ctcattcaaa agaccgacac cggggtgtcg ctccagacct atgatgactt gttagccaaa
1021 gactgccact gcata
마우스 IgG1 Fc - 성숙 인간 GDF15 융합 단백질(mFc- rhGDF15 )을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 220)
1 gckpcictvp evssvfifpp kpkdvltitl tpkvtcvvvd iskddpevqf swfvddvevh
61 taqtqpreeq fnstfrsvse lpimhqdwln gkefkcrvns aafpapiekt isktkgrpka
121 pqvytipppk eqmakdkvsl tcmitdffpe ditvewqwng qpaenykntq pimdtdgsyf
181 vysklnvqks nweagntftc svlheglhnh htekslshsp gkiegrmdgg ggsarngdhc
241 plgpgrccrl htvrasledl gwadwvlspr evqvtmciga cpsqfraanm haqiktslhr
301 lkpdtvpapc cvpasynpmv liqktdtgvs lqtyddllak dchci
토끼 IgG1 Fc-성숙 마우스 GDF15 융합 단백질(rFc-rmGDF15)을 규정하는 핵산 서열 및 암호화된 단백질 서열은 아래에 나타낸 바와 같다. rFc-rmGDF15는 아미노산 1~223으로부터의 토끼 IgG1 Fc, 아미노산 224~227로부터의 인공 링커 서열, 및 아미노산 228~342로부터의 성숙 마우스 GDF15를 포함한다.
토끼 IgG1 Fc - 성숙 마우스 GDF15 융합 단백질( rFc - rmGDF15 )을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 221)
1 tcgaaaccca cttgccctcc tccggagctg ttgggcggac cctccgtgtt tatctttccc
61 ccgaagccga aagataccct tatgatctca cggacgccgg aggtcacttg cgtagtagtg 121 gatgtgtcgg aggatgaccc cgaagtccag ttcacctggt atatcaataa cgagcaagtg 181 aggacagcga ggcccccact tagggagcag cagttcaact ccacaattcg ggtcgtcagc 241 actttgccca tcgctcatga ggactggctc cgcggaaaag agttcaagtg taaggtgcat 301 aacaaggcat tgccagcgcc tattgaaaag acaatctcga aggcgcgagg gcagccgctc 361 gagcccaaag tgtatacgat gggacccccg agggaagaat tgtcgtcgcg ctcagtaagc
421 cttacgtgca tgattaacgg tttctaccct agcgacatca gcgtagagtg ggaaaagaat
481 ggaaaggcgg aggataacta caagacgact cccgcggtgc tggattcgga tgggtcgtac
541 tttctgtata gcaaattgtc agtcccgacc tcagaatggc agaggggtga cgtgttcacg
601 tgctccgtga tgcacgaagc acttcacaat cactacaccc agaaatcaat ctcgcggtcc
661 ccaggcaaag gtggaggagg gtcggctcac gcccaccctc gcgattcgtg tccgctgggg
721 cctggtagat gctgtcatct cgagacagtc caggccacgc tggaggacct cgggtggtca
781 gactgggtcc tgtccccacg acaactgcag ctttcgatgt gcgtggggga atgtccgcac
841 ttgtacagat cggcgaatac ccacgctcag attaaggcac gactccatgg tttgcagcca
901 gataaagtcc ccgcaccttg ctgtgtcccc agctcatata ctcctgtcgt actcatgcat
961 cggacagaca gcggcgtgtc gcttcaaacg tatgacgacc tcgtagcgag aggatgtcat
1021 tgcgcc
토끼 IgG1 Fc - 성숙 마우스 GDF15 융합 단백질(rFc-rmGDF15)을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 222)
1 skptcpppel lggpsvfifp pkpkdtlmis rtpevtcvvv dvseddpevq ftwyinneqv
61 rtarpplreq qfnstirvvs tlpiahedwl rgkefkckvh nkalpapiek tiskargqpl
121 epkvytmgpp reelssrsvs ltcmingfyp sdisvewekn gkaednyktt pavldsdgsy
181 flysklsvpt sewqrgdvft csvmhealhn hytqksisrs pgkggggsah ahprdscplg
241 pgrcchletv qatledlgws dwvlsprqlq lsmcvgecph lyrsanthaq ikarlhglqp
301 dkvpapccvp ssytpvvlmh rtdsgvslqt yddlvargch ca
하기의 서열은 인간 IgG1 Fc-성숙 인간 GDF15 융합 단백질(hFc-rhGDF15)에 대한 예시적인 단백질 서열을 나타낸다. hFc-rhGDF15 Xa는 아미노산 1~227로부터의 인간 IgG1 Fc, 아미노산 228~233으로부터의 인자 Xa 절단 자리, 아미노산 234~238로부터의 인공 링커 서열, 및 아미노산 239~350으로부터의 성숙 hGDF15로 이루어진다. hFc-rhGDF15는 아미노산 1~227로부터의 인간 IgG1 Fc, 아미노산 228~232로부터의 인공 링커 서열, 및 아미노산 233~344로부터의 성숙 hGDF15로 이루어진다.
Xa 절단 자리를 가지는 인간 IgG1 Fc - 성숙 인간 GDF15 융합 단백질(hFc-hGDF15 Xa )을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 223)
1 dkthtcppcp apellggpsv flfppkpkdt lmisrtpevt cvvvdvshed pevkfnwyvd
61 gvevhnaktk preeqynsty rvvsvltvlh qdwlngkeyk ckvsnkalpa piektiskak
121 gqprepqvyt lppsreemtk nqvsltclvk gfypsdiave wesngqpenn ykttppvlds
181 dgsfflyskl tvdksrwqqg nvfscsvmhe alhnhytqks lslspgkieg rmdggggsar
241 ngdhcplgpg rccrlhtvra sledlgwadw vlsprevqvt mcigacpsqf raanmhaqik
301 tslhrlkpdt vpapccvpas ynpmvliqkt dtgvslqtyd dllakdchci
(hFc- hGDF15 )로 인간 IgG1 Fc - 성숙 인간 GDF15 융합 단백질을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 224)
1 dkthtcppcp apellggpsv flfppkpkdt lmisrtpevt cvvvdvshed pevkfnwyvd
61 gvevhnaktk preeqynsty rvvsvltvlh qdwlngkeyk ckvsnkalpa piektiskak
121 gqprepqvyt lppsreemtk nqvsltclvk gfypsdiave wesngqpenn ykttppvlds
181 dgsfflyskl tvdksrwqqg nvfscsvmhe alhnhytqks lslspgkggg gsarngdhcp
241 lgpgrccrlh tvrasledlg wadwvlspre vqvtmcigac psqfraanmh aqiktslhrl
301 kpdtvpapcc vpasynpmvl iqktdtgvsl qtyddllakd chci
실시예 4: Fc-rhGDF15로 유도된 악액질 모델
본 실시예에서는 마우스에서의 Fc-GDF15로 유도된 악액질 모델의 생성이 기술된다. 면역 적격(Balb/C) 및 면역 결핍(CB17-Scid) 마우스들을 각 10마리씩 3개의 군으로 무작위화하였다. 각 군은 다음의 처리 중 하나를 수여받았다: 1 ㎍/g으로 PBS(대조군), mFc-rhGDF15(실시예 3에 기술됨), 또는 rFc-rmGDF15(실시예 3에 기술됨). 8주령 암컷 마우스를 1회(CB17-Scid) 또는 3일 간(Balb/C) 옆구리에 피하로 용량 투여하였다. 체중을 매일 측정하였다.
도 5a 및 5b에 나타낸 바와 같이, mFc-rhGDF15 또는 rFc-rmGDF15의 투여는 면역 적격 마우스(도 5a) 및 면역 결핍 마우스(도 5b)에서 체중 소실을 유도하였다. 이러한 결과들은 용량(1회 또는 3회 용량)에 관계없이, mFc-rhGDF15 및 rFc-rmGDF15 둘 다가 측정되는 기간(7일) 동안 지속적인 체중 소실을 유도하기 때문에, 정상 상태(steady-state) 수준의 활성 rhGDF15가 얻어졌다는 것을 나타낸다.
융합 단백질인 mFc-rhGDF15 및 rFc-rmGDF15를 추가적인 면역 적격(C57BL6, Swiss Webster) 및 면역 결핍(ICR-SCID) 마우스 주에서 더 시험하였다. 각각의 시험된 마우스 주에서, mFc-rhGDF15 또는 rFc-rmGDF15의 투여는 체중 소실에 의해 측정되는 악액질을 유도하였다. mFc-rhGDF15가 피하로 또는 복강 내로 용량 투여되었는지에 관계없이 유사한 결과가 얻어졌다.
또한 mFc-rhGDF15가 융합 단백질로 처리된 마우스의 연령과 관계없이 체중 소실을 유도하였는지를 조사하였다. 상이한 연령(7, 13 및 25 주령)의 스위스 웹스터(면역 적격) 암컷 마우스를 10마리의 2개의 군으로 나누고, 1일 3회 용량의 mFc-rhGDF15 또는 PBS(0.8 ㎍/g, 7 주령 마우스; 0.6 ㎍/g, 13 주령 마우스; 또는 0.4 ㎍/g, 25 주령 마우스)로 처리하였다. mFc-rhGDF15로 유도된 체중 소실은 3가지 마우스 연령 군집 모두에서 관찰되었다. 각 연령 군집에서, 마우스는 mFc-rhGDF15로의 처리 후 대략 10%의 체중이 소실(처리 10일 후에 측정)되었다.
다른 구현예에서, 악액질의 mFc-rhGDF15 유도는 체중의 소실, 근육 질량의 소실, 지방 질량의 소실, 및 근육 분해의 지표인 2개의 분자 마커(즉, mMuRF1 및 mAtrogin)의 발현 수준을 측정함으로써 조사하였다. MuRF1 및 Atrogin은 근위축 및 악액질의 복합 모델에서 상향 조절되는 E3-유비퀴틴 리가아제이다(Glass, D. (2010) Curr. Opin. Clin. Nutr. Met. Care 13:225-229).
8주령 암컷 ICR-SCID 마우스를 각 10마리씩 10개의 군으로 무작위적으로 분류하였다. 5개의 군(각각 10마리 마우스)에 PBS(대조군)를 옆구리에 피하로 용량 투여하였고, 5개의 군(각각 10마리 마우스)에 1일 차에 mFc-rhGDF15를 1.6 ㎍/g으로 옆구리에 피하로 용량 투여하였다. 17일까지 체중을 매일 측정하였다. 하나의 대조군 및 하나의 처리군을 상이한 시점(용량 투여 후 0, 1, 3, 7 및 16일)에 희생시켰다. 생식선 지방 및 비복근을 각 군의 마우스로부터 지시된 희생 시간에 수술적으로 제거하였고, 칭량하였다. 조직을 액체 질소에서 스냅 동결하였고, RNA를 비복근 시료로부터 분리하였다. mMuRF1 및 mAtrogin mRNA의 수준을 용량 투여 1, 7, 및 16일 후에 수집한 군에 해당하는 시료에서 qRT-PCR로 측정하였다. 통계적 분석은 2방향 ANOVA를 사용하여 수행하였다.
도 6a에 나타낸 바와 같이, mFc-rhGDF15은 ICR-SCID 마우스에서 체중 소실을 유도하였다. mFc-rhGDF15의 1회 용량 투여 후 16일 후에 측정하였을 때 체중 백분율은 79.4 퍼센트였다(p<0.001). mFc-rhGDF15은 또한 생식선 지방의 소실에 의해 관찰된 바와 같이 지방(지방 조직)의 소실을 유도하였고(도 6b; 7일에서 p<0.01 및 16일에서 p<0.001), 비복근의 소실에 의해 관찰된 바와 같이 근육의 소실을 유도하였다(도 6c; 1 및 3일에서 p<0.05, 및 7 및 16일에서 p<0.0001). mFc-rhGDF15의 투여는 또한 근육 분해 및 악액질과 연관된 2종의 효소인 mMuRF1(도 6d; 1, 7, 및 16일에서 6<0.001) 및 mAtrogin(도 6e; 1, 및 7일에서 p<0.001, 및 16일에서 p<0.01)의 유전자 발현을 상승시켰다.
이러한 결과들은 mFc-rhGDF15가 마우스에서 악액질을 유도하였다는 것을 나타내었다.
실시예 5: mFc- rhGDF15는 더 긴 GDF15 혈청 내 반감기를 가지는 악액질을 유도한다
본 실시예에서는, 혈청 hGDF15 수준을 mFc-rhGDF15의 투여 후 측정하여, 이러한 모델에서의 rhGDF15의 반감기를 결정하였다. 8주령 암컷 Balb/C 누드 마우스를 각 12마리씩 2개의 군으로 무작위로 분류하였다. 마우스에게 3일 간 12시간 마다(총 6회 용량 투여) 옆구리를 통하여 다음의 처리 중 하나를 피하로 용량 투여하였다: 1.33 ㎍/g의 mFc-rhGDF15 또는 PBS(대조군). 체중을 매일 측정하였다. 도 7에 나타낸 바와 같이, mFc-rhGDF15는 마지막 주사 후 적어도 1주 간 지속되는 체중 소실을 유도하였다.
본 실험에서, hGDF15 혈청 수준은 mFc-rhGDF15의 마지막 용량 투여 0.2, 5, 및 8일 후 측정하였다. 마우스를 지시된 시간에 희생시켰고, 혈청을 수집하였다. 인간 GDF15 혈청 수준은 ELISA에 의해 결정하였다(R&D Systems, Cat. No. DY957E). 표 1은 본 연구에서의 각 마우스에 대한 혈청 수준(μg/mL)을 제공한다.
Figure 112015070762237-pct00003
표 1의 결과는 강하고 지속적인 수준의 hGDF15가 mFc-rhGDF15의 마지막 용량 투여 후 적어도 8일 간 혈청에 존재한다는 것을 보여준다.
마지막 용량 투여 0.2 및 5일 후로부터의 혈청 시료들을 또한 웨스턴 블랏(환원 겔; hGDF15에 대한 항체로 블랏팅(R&D Systems, Cat. No AF957))으로 분석하고, Licor로 정량하여 혈청 내 mFc-rhGDF15의 안정성을 결정하였다. 예상치못하게, 2개의 밴드가 관찰되었다. 위의 밴드는 대략 40 kDa이었고, mFc-rhGDF15인 것으로 보였다. 아래 밴드는 대략 15 kDa이었고, 절단된 성숙 rhGDF15인 것으로 보였다. 이는 성숙 rhGDF15가 혈청 내에서 mFc-rhGDF15로부터 방출되었다는 것을 나타낸다. 2개의 밴드의 정량은 혈청 내에 존재하는 rhGDF15의 약 90%가 mFc-rhGDF15의 형태로 존재하였고, 혈청 내 전체 rhGDF15의 약 10%가 절단된 성숙 형태로 존재한다는 것을 보여주었다(도 8). 정량은 마지막 용량 투여 5일 후에 수집한 혈청 시료들 내 mFc-rhGDF15에서 약간의 감소를 나타내었지만, 놀랍게도 혈청 내에 일정한 수준의 성숙 rhGDF15가 잔존하였다. mFc-rhGDF15에 대한 성숙 rhGDF15의 비는 혈청 내 mFc-rhGDF15에서의 감소의 결과로 시간에 따라 약간 증가하였다. 유사한 결과가 rFc-rmGDF15를 마우스에 주사하였을 때에도 관찰되었다.
도 7 및 8 및 표 1에 나타낸 결과는 예상치 못한 것이었다. 예상은, 만일 존재한다면, 매우 적은 성숙 rhGDF15가 0.2일에 mFc-rhGDF15로부터 절단(방출)될 것이고, 임의의 절단된 rhGDF15는 이전에 관찰된 것처럼 혈청으로부터 빠르게 제거될 것이라는 것이었다. 예를 들어, 도 4에서, 절단된 rhGDF15의 용량 투여 당 1 ㎍/g으로의 일련의 9회 용량 투여(총 9 ㎍/g)가 마우스에서 유의한 체중 소실을 유도하기 위해 요구되었다. 이러한 마우스들은 용량 투여를 중단하자 거의 바로 체중이 증가하였다. 반면, 0.1 ㎍/g으로의 mFc-rhGDF15의 단회 용량 투여는 적어도 8일 간 유의한 체중 소실을 유도하기에 충분하였다(도 9a; 1일 차에 0.1 ㎍/g으로 복강내 용량 투여된 10마리 ICR-SCID 마우스). 표 1에서의 데이터는 rhGDF15가 mFc-rhGDF15 융합 단백질로서 투여될 때, rhGDF15 혈청 수준이 적어도 8일 간 안정적이었다는 것을 보여주었다.
지속적인 체중 소실을 초래하는 활성의 기원을 결정하기 위해, 발명자들은 관찰된 rhGDF15 활성이 mFc-rhGDF15 융합 단백질, 방출된 성숙 rhGDF15 형태 또는 둘 다에 기인한 것이었는지를 조사하였다. 도 9a에 나타낸 바와 같이, 저용량의 mFc-rhGDF15(0.1 ㎍/g)는 적어도 8일 간 계속되는 체중 소실을 초래한다. 저용량의 mFc-rhGDF15(0.01 ㎍/g)도 또한 체중 소실을 유도하지만 효과가 용량 투여 후 3일이 넘게 지속되지 않았다.
본 실험에서, 혈장을 3마리의 마우스(각각, 0.1 ㎍/g 또는 0.01 ㎍/g 용량 투여됨)로부터 용량 투여 후 5일에 수집하였다. 총 rhGDF15는 위에 기술한 바와 같이 ELISA로 측정하였다. 총 0.1 ㎍/g으로 용량 투여된 마우스에서 총 rhGDF15 혈장 수준은 70 ng/mL를 초과하였고, 이러한 마우스들이 유의한 체중 소실을 나타낸다는 관찰과 일치한다(도 9b). 0.01 ㎍/g으로 용량 투여된 마우스 내에서 총 rhGDF15 혈장 수준은 대략 3.3 ng/mL였지만, 이러한 마우스들은 체중이 증가한다는 것이 관찰되었다(도 9a 및 9b). 도 2에서 기술한 바와 같이, 종양을 지니는 마우스에서 악액질을 유도하기 위한 hGDF15에 대한 임계는 대략 2 ng/mL이다. 따라서, 두 가지 형태의 rhGDF15가 활성이라면(즉, mFc-rhGDF15 및 방출된 성숙 rhGDF15), 이러한 마우스들은 체중이 증가하는 것이 아니라 체중이 감소되어야 한다(즉, 3.3 ng/mL 총 rhGDF15는 대략 2 ng/mL hGDF15의 임계값을 초과한 것이다).
어떠한 형태(즉, mFc-rhGDF15 또는 방출된 성숙 rhGDF15 중 하나)가 활성 형태였는지를 결정하기 위해, 발명자들은 혈청 내 총 rhGDF15의 대략 90%가 mFc-rhGDF15 형태이고, 남은 10%가 방출된 성숙 형태라는 것을 보여주었던 도 8로부터의 데이터를 고려하였다. 이러한 추정에 기반하면, 혈장 내 대략 3.0 ng/mL의 rhGDF15가 mFc-rhGDF15 형태(즉, 3.3 ng/mL의 90%)였다. 반복하면, mFc-rhGDF15가 활성이었다면, 이러한 마우스들은 체중이 증가하는 것이 아니라 체중이 감소하였을 것인데, 이는 3.3 ng/mL mFc-rhGDF15는 대략 2 ng/mL hGDF15인 임계를 초과하기 때문이다. 0.1 ㎍/g mFc-rhGDF15로 용량 투여된 마우스가 내부 대조군 역할을 수행하였는데, 이는 이러한 마우스들이 2가지 형태 중 적어도 하나가 활성임을 나타내는 지속적인 체중 소실을 가지기 때문이다. 이러한 마우스들 중 70 ng/mL 총 rhGDF15의 10%의 계산은 7 ng/mL 방출된 성숙 rhGDF15이다. 이러한 양은 도 2에서 관찰된 체중 소실 및 임계를 유도하는 것과 일치한다. 따라서, 데이터는 mFc-rhGDF15가 단백질의 활성 형태가 아니며, 성숙 rhGDF15만이 활성이라는 것을 나타낸다. 이러한 결과들은 예상치 못했던 것인데, 이는 (a) Fc 융합 단백질(mFc-rhGDF15)이 비활성일 것이라고 예측할 만한 이유가 없었고; (b) Fc 융합 단백질이 성숙 rhGDF15를 관찰된 비로 방출시킬 것이라고 예측할 만한 이유가 없었기 때문이다.
이러한 결과들은 mFc-rhGDF15가 성숙 rhGDF15를 혈청으로 천천히 방출함으로써 악액질 표현형을 유지한다는 것을 나타낸다. 이러한 결과들은 또한 마우스에 mFc-rhGDF15를 투여함으로써 종양을 지니지 않는 마우스에서 혈장 또는 혈청 내 정상 상태(steady state) 수준의 성숙 rhGDF15를 얻을 수 있다는 것을 나타낸다. 따라서, 종양을 지니지 않는 마우스로의 mFc-rhGDF15의 투여는 강하고 지속적인 근육 질량 소실, 지방 질량 소실 및 체중 소실을 가지는 악액질 마우스 모델로서 특히 유용하다(도 6a 내지 c 참조).
실시예 6: 항-GDF15 항체
본 실시예에서는 항-GDF15 단일클론 항체의 생산을 기술한다. 면역화, 융합, 및 1차 스크린은 반복 면역화 다중 자리(repetitive immunization multiple sites, RIMMS) 프로토콜을 따르는 통상적인 방법들을 사용하여 수행하였다. 5 마리의 AJ 마우스 및 5 마리의 Balb/c 마우스를 6XHis(서열 번호 266)로 태그된 재조합 인간 GDF15(His-rhGDF15)(R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN)로 면역화하였다. 가장 높은 항-GDF15 활성을 나타내는 혈청을 가지는 2 마리의 Balb/c 마우스를 이어지는 융합을 위해 효소 결합 면역흡착법(ELISA)으로 선택하였다. 적절한 마우스로부터의 비장 및 림프절을 수확하였다. B 세포를 수확하고 골수종 주와 융합시켰다. 융합 생성물을 40개의 96 웰 플레이트에 클론형성능에 가깝게 계대희석하였다. 가장 높은 항-GDF15 활성을 나타내는 혈청을 가지는 2 마리의 AJ 마우스를 이어지는 융합을 위해 ELISA로 선택하였다. 적절한 마우스로부터의 비장 및 림프절을 수확하였다. B 세포를 수확하고 골수종 주와 융합시켰다. 융합 생성물을 40개의 96 웰 플레이트에 클론형성능에 가깝게 계대희석하였다.
세포 융합으로부터 얻어진 대략 3,840종의 상층액을 rhGDF15에 대한 결합에 대하여 ELISA로 스크리닝하였다. GDF15에 대한 항체를 포함하는 총 172종의 상층액을 시험관 내에서 추가로 특성분석하였다. 하나의 패널의 하이브리도마를 선택하고, 서브클로닝하고, 증식시켰다. 항체를 발현시키고 이어서 표준 조건 하에 단백질 G 레진 상의 친화도 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 7: 항체 서열 분석
실시예 6의 각 단일클론 항체의 경쇄 이소형 및 중쇄 이소형을 키트 공급자(Roche Applied Science, Indianapolis, IN)의 지시에 따라 IsoStrip™ 마우스 단일클론 항체 이소형분석 키트를 사용하여 결정하였다. 모든 항체들은 카파 경쇄 및 IgG1 또는 IgG2b 중쇄인 것으로 밝혀졌다.
마우스 단일클론 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 5' RACE(rapid amplification of cDNA ends)를 사용하여 서열분석하였다. 총 RNA는 각각의 단일클론 하이브리도마 세포주로부터 키트 공급자의 지시에 따라 RNeasy® Miniprep 키트(Qiagen, Valencia, CA)를 사용하여 추출하였다. 5' 말단을 포함하는 전장 제1 가닥 cDNA를 5' RACE를 위해 키트 공급자의 지시에 따라 SMARTerTM RACE cDNA 증폭 키트(Clontech, Mountain View, CA)를 사용하여 생성하였다.
경쇄(카파) 및 중쇄(IgG1 또는 IgG2b)의 가변 영역을 키트 공급자의 지시에 따라 KOD Hot Start Polymerase(EMD Chemicals, Gibbstown, NJ)를 사용하는 PCR에 의해 증폭시켰다. 5' cDNA 말단의 증폭을 위해, SMARTerTM RACE cDNA 증폭 키트, 범용 프라이머 믹스 A 프라이머(Clontech)와 함께,
5' CTAATACGACTCACTATAGGGCAAGCAGTGGTATCAACGCAGAGT 3'(서열 번호 233) 및
5' CTAATACGACTCACTATAGGGC 3'(서열 번호 225)의 혼합물을, 5' 프라이머로 사용하였다. 중쇄 가변 영역을 위의 5' 프라이머 및 3' IgG1 불변 영역 특이적 프라이머 5' TATGCAAGGCTTACAACCACA 3'(서열 번호 226) 또는 3' IgG2b 불변 영역 특이적 프라이머 5'AGGACAGGGGTTGATTGTTGA 3'(서열 번호 227)를 사용하여 증폭하였다. 카파 사슬 가변 영역은 우선 위의 5' 프라이머 및 3' 카파 불변 영역 특이적 프라이머 5' CTCATTCCTGTTGAAGCTCTTGACAAT 3'(서열 번호 228)을 사용하여 증폭하였다. 이중 범용 프라이머(Nested Universal Primer) A(Clontech) 5' 프라이머인, 5' AAGCAGTGGTATCAACGCAGAGT 3'(서열 번호 229) 및 이중(nested) 3' 카파 불변 영역 특이적 프라이머인, 5' CGACTGAGGCACCTCCAGATGTT 3'(서열 번호 230)를 사용한 2회차 이중(nested) PCR을 거쳤다. 개별적인 PCR 생성물들을 키트 공급자의 지시(Qiagen)에 따라 Qiaquick® PCR 정제 키트를 사용하여 정제하거나, 아가로스 겔 전기영동으로 분리하고 Qiaquick® 겔 정제 키트를 사용하여 정제하였다. PCR 생성물을 이어서 키트 공급자(Invitrogen)의 지시에 따라 Zero Blunt® TOPO® PCR 클로닝을 사용하여 pCR®4Blunt 플라스미드로 클로닝하고, DH5-α 박테리아(Invitrogen)에 표준 분자 생물학 기술을 통하여 형질전환시켰다. 형질전환된 박테리아 클론으로부터 분리된 플라스미드 DNA를 M13 정방향(5' GTAAAACGACGGCCAGT 3')(서열 번호 231) 및 M13 역방향 프라이머(5' CAGGAAACAGCTATGACC 3')(서열 번호 232)를 사용하여 표준 디데옥시 DNA 서열분석 방법을 사용하는 Beckman Genomics(Danvers, MA)에 의해 서열분석하여, 가변 영역 서열을 식별하였다. 이러한 서열들을 Vector NTI 소프트웨어(Invitrogen) 및 IMGT/V-Quest 웹 서버(imgt.cines.fr)를 사용하여 분석하여 가변 영역 서열을 식별하고 확인하였다.
쥐과 동물 단일클론 항체의 가변 영역을 규정하는 단백질 서열 및 암호화하는 핵산 서열이 아래에 도시된다(아미노 말단 신호 펩티드 서열은 미도시). 아미노산 서열에서 CDR 서열(카바트 정의)은 진한 글씨 및 밑줄로 표시되어 있다.
01G06 항체의 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 39)
1 gaggtcctgc tgcaacagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata
61 ccctgcaagg cttctggata cacattcact gactacaaca tggactgggt gaagcagagc
121 catggaaaga gccttgagtg gattggacaa attaatccta acaatggtgg tattttcttc
181 aaccagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca agtcctccaa tacagccttc
241 atggaggtcc gcagcctgac atctgaggac actgcagtct attactgtgc aagagaggca
301 attactacgg taggcgctat ggactactgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca
01G06 항체의 중쇄 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 40)
1 evllqqsgpe lvkpgasvki pckasgytft dynmd wvkqs hgkslewig q inpnnggiff
61 nqkfkg katl tvdkssntaf mevrsltsed tavyycar ea ittvgamdy w gqgtsvtvss
01G06 항체의 카파 사슬 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 75)
1 gacatccaga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgcat ctgtgggaga aactgtcacc
61 atcacatgtc gaacaagtga gaatcttcac aattatttag catggtatca gcagaaacag
121 ggaaaatctc ctcagctcct ggtctatgat gcaaaaacct tagcagatgg tgtgccatca
181 aggttcagtg gcagtggatc aggaacacaa tattctctca agatcaacag cctgcagcct
241 gaagattttg ggagttatta ctgtcaacat ttttggagta gtccttacac gttcggaggg
301 gggaccaagc tggaaataaa a
01G06 항체의 카파 사슬 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 76)
1 diqmtqspas lsasvgetvt itc rtsenlh nyla wyqqkq gkspqllvy d aktlad gvps
61 rfsgsgsgtq yslkinslqp edfgsyyc qh fwsspyt fgg gtkleik
03G05 항체의 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 41)
1 caggtccaac tgcagcagcc tggggctgaa ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagctg
61 tcctgcaagg cttctggcta caccttcacc agctactgga ttcactgggt gaaccagagg
121 cctggacaag gccttgagtg gattggagac attaatccta gcaacggccg tagtaagtat
181 aatgagaagt tcaagaacaa ggccacaatg actgcagaca aatcctccaa cacagcctac
241 atgcaactca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagagaggtt
301 ctggatggtg ctatggacta ctggggtcaa ggaacctcag tcaccgtctc ctca
03G05 항체의 중쇄 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 42)
1 qvqlqqpgae lvkpgasvkl sckasgytft sywih wvnqr pgqglewig d inpsngrsky
61 nekfkn katm tadkssntay mqlssltsed savyycar ev ldgamdy wgq gtsvtvss
03G05 항체의 카파 사슬 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 77)
1 gacattgtgt tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc
61 atctcctgca gagccagcga aagtgttgat aattatggca ttagttttat gaactggttc
121 caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatg ctgcatccaa ccaaggctcc
181 ggggtccctg ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcagcct caacatccat
241 cctatggagg aggatgatac tgcaatgtat ttctgtcagc aaagtaagga ggttccgtgg
301 acgttcggtg gaggctccaa gctggaaatc aaa
03G05 항체의 카파 사슬 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 78)
1 divltqspas lavslgqrat isc rasesvd nygisfmn wf qqkpgqppkl liy aasnqgs
61 gvparfsgsg sgtdfslnih pmeeddtamy fc qqskevpw t fgggsklei k
04F08 항체의 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 43)
1 caggttactc tgaaagagtc tggccctggg atattgcagc cctcccagac cctcagtctg
61 acttgttctt tctctgggtt ttcactgagc acttatggta tgggtgtgac ctggattcgt
121 cagccttcag gaaagggtct ggagtggctg gcacacattt actgggatga tgacaagcgc
181 tataacccat ccctgaagag ccggctcaca atctccaagg atacctccaa caaccaggta
241 ttcctcaaga tcaccagtgt ggacactgca gatactgcca catactactg tgctcaaacg
301 gggtatagta acttgtttgc ttactggggc caagggactc tggtcactgt ctctgca
04F08 항체의 중쇄 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 44)
1 qvtlkesgpg ilqpsqtlsl tcsfsgfsls tygmgvt wir qpsgkglewl a hiywdddkr
61 ynpslks rlt iskdtsnnqv flkitsvdta dtatyycaq t gysnlfay wg qgtlvtvsa
04F08 항체의 카파 사슬 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 79)
1 gacattgtga tgacccagtc tcaaaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc
61 gtcacctgca aggccagtca gaatgtgggt actaatgtag cctggtatca acagaaatta
121 ggacaatctc ctaaaacact gatttactcg gcatcctacc ggtacagtgg agtccctgat
181 cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcaa tgtgcagtct
241 gaagacttgg cagagtattt ctgtcagcaa tataacagct atccgtacac gttcggaggg
301 gggaccaagc tggaaataaa a
04F08 항체의 카파 사슬 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 80)
1 divmtqsqkf mstsvgdrvs vtc kasqnvg tnva wyqqkl gqspktliy s asyrys gvpd
61 rftgsgsgtd ftltisnvqs edlaeyfc qq ynsypyt fgg gtkleik
06C11 항체의 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 45)
1 caggttactc tgaaagagtc tggccctggg atattgcagc cctcccagac cctcagtctg
61 acttgttctt tctctgggtt ttcactgaac acttatggta tgggtgtgag ctggattcgt
121 cagccttcag gaaagggtct ggagtggctg gcacacattt actgggatga tgacaagcgc
181 tataacccat ccctgaagag ccggctcaca atctccaagg atgcctccaa caaccgggtc
241 ttcctcaaga tcaccagtgt ggacactgca gatactgcca catactactg tgctcaaaga
301 ggttatgatg attactgggg ttactggggc caagggactc tggtcactat ctctgca
06C11 항체의 중쇄 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 46)
1 qvtlkesgpg ilqpsqtlsl tcsfsgfsln tygmgvs wir qpsgkglewl a hiywdddkr
61 ynpslks rlt iskdasnnrv flkitsvdta dtatyycaq r gyddywgy wg qgtlvtisa
06C11 항체의 카파 사슬 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 81)
1 gacattgtga tgacccagtc tcaaaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc
61 gtcacctgca aggccagtca gaatgtgggt actaatgtag cctggtttca acagaaacca
121 ggtcaatctc ctaaagcact gatttactcg gcatcttacc ggtacagtgg agtccctgat
181 cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcattctca ccatcagcaa tgtgcagtct
241 gaagacctgg cagagtattt ctgtcagcaa tataacaact atcctctcac gttcggtgct
301 gggaccaagc tggagctgaa a
06C11 항체의 카파 사슬 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 82)
1 divmtqsqkf mstsvgdrvs vtc kasqnvg tnva wfqqkp gqspkaliy s asyrys gvpd
61 rftgsgsgtd filtisnvqs edlaeyfc qq ynnyplt fga gtklelk
08G01 항체의 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 47)
1 gaggtcctgc tgcaacagtc tggacctgag gtggtgaagc ctggggcttc agtgaagata
61 ccctgcaagg cttctggata cacattcact gactacaaca tggactgggt gaagcagagc
121 catggaaaga gccttgagtg gattggagag attaatccta acaatggtgg tactttctac
181 aaccagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac
241 atggagctcc gcagcctgac atctgaggac actgcagtct attactgtgc aagagaggca
301 attactacgg taggcgctat ggactactgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca
08G01 항체의 중쇄 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 48)
1 evllqqsgpe vvkpgasvki pckasgytft dynmd wvkqs hgkslewig e inpnnggtfy
61 nqkfkg katl tvdkssstay melrsltsed tavyycar ea ittvgamdy w gqgtsvtvss
08G01 항체의 카파 사슬 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 83)
1 gacatccaga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgcat ctgtgggaga aactgtcacc
61 atcacatgtc gagcaagtgg gaatattcac aattatttag catggtatca gcagaaacag
121 ggaaaatctc ctcagctcct ggtctataat gcaaaaacct tagcagatgg tgtgccatca
181 aggttcagtg gcagtggatc aggaacacaa tattctctca agatcaacag cctgcagcct
241 gaagattttg ggagttatta ctgtcaacat ttttggagtt ctccttacac gttcggaggg
301 gggaccaagc tggaaataaa a
08G01 항체의 카파 사슬 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 84)
1 diqmtqspas lsasvgetvt itc rasgnih nyla wyqqkq gkspqllvy n aktlad gvps
61 rfsgsgsgtq yslkinslqp edfgsyyc qh fwsspyt fgg gtkleik
14F11 항체의 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 49)
1 caggttactc tgaaagagtc tggccctgga atattgcagc cctcccagac cctcagtctg
61 acttgttctt tctctgggtt ttcactgagc acttatggta tgggtgtagg ctggattcgt
121 cagccttcag gaaagggtct agagtggctg gcagacattt ggtgggatga cgataagtac
181 tataacccat ccctgaagag ccggctcaca atctccaagg atacctccag caatgaggta
241 ttcctcaaga tcgccattgt ggacactgca gatactgcca cttactactg tgctcgaaga
301 ggtcactact ctgctatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctca
14F11 항체의 중쇄 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 50)
1 qvtlkesgpg ilqpsqtlsl tcsfsgfsls tygmgvg wir qpsgkglewl a diwwdddky
61 ynpslks rlt iskdtssnev flkiaivdta dtatyycar r ghysamdy wg qgtsvtvss
14F11 항체의 카파 사슬 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 85)
1 gacattgtaa tgacccagtc tcaaaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc
61 gtcacctgca aggccagtca gaatgtgggt actaatgtag cctggtatca acagaaacca
121 gggcaatctc ctaaagcact gatttactcg ccatcctacc ggtacagtgg agtccctgat
181 cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcaa tgtgcagtct
241 gaagacttgg cagaatattt ctgtcagcaa tataacagct atcctcacac gttcggaggg
301 gggaccaagc tggaaatgaa a
14F11 항체의 카파 사슬 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 86)
1 divmtqsqkf mstsvgdrvs vtc kasqnvg tnva wyqqkp gqspkaliy s psyrys gvpd
61 rftgsgsgtd ftltisnvqs edlaeyfc qq ynsypht fgg gtklemk
17B11 항체의 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 51)
1 caggttactc tgaaagagtc tggccctggg atattgcagc cctcccagac cctcagtctg
61 acttgttctt tctctgggtt ttcactgagc acttctggta tgggtgtgag ttggattcgt
121 cagccttcag gaaagggtct ggagtggctg gcacacaatg actgggatga tgacaagcgc
181 tataagtcat ccctgaagag ccggctcaca atatccaagg atacctccag aaaccaggta
241 ttcctcaaga tcaccagtgt ggacactgca gatactgcca catactactg tgctcgaaga
301 gttgggggat tagagggcta ttttgattac tggggccaag gcaccactct cacagtctcc
361 tca
17B11 항체의 중쇄 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 52)
1 qvtlkesgpg ilqpsqtlsl tcsfsgfsls tsgmgvs wir qpsgkglewl a hndwdddkr
61 yksslks rlt iskdtsrnqv flkitsvdta dtatyycar r vgglegyfdy wgqgttltvs
121 s
17B11 항체의 카파 사슬 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 87)
1 gacattgtgc tgacacagtc tcctgcttcc ttagctgtat ctctggggca gagggccacc
61 atctcatgca gggccagcca aagtgtcagt acatctaggt ttagttatat gcactggttc
121 caacagaaac caggacaggc acccaaactc ctcatcaagt atgcatccaa cctagaatct
181 ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat
241 cctgtggagg gggaggatac tgcaacatat tactgtcagc acagttggga gattccgtac
301 acgttcggag gggggaccaa gctggaaata aaa
17B11 항체의 카파 사슬 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 88)
1 divltqspas lavslgqrat isc rasqsvs tsrfsymh wf qqkpgqapkl lik yasnles
61 gvparfsgsg sgtdftlnih pvegedtaty yc qhsweipy t fgggtklei k
실시예 6에서 생산된 항체의 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 규정하는 아미노산 서열이 도 10에 정렬되어 있다. (발현/분비를 위한) 아미노 말단 신호 펩티드 서열은 도시되지 않았다. CDR1, CDR2, 및 CDR3(카바트 정의)는 상자로 식별된다. 도 11은 각각의 항체에 대한 별개의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열들의 정렬을 도시한 것이다.
실시예 6에서 생산된 항체의 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 규정하는 아미노산 서열이 도 12에 정렬되어 있다. (발현/분비를 위한) 아미노 말단 신호 펩티드 서열은 도시되지 않았다. CDR1, CDR2, 및 CDR3는 상자로 식별된다. 도 13은 각각의 항체에 대한 별개의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열들의 정렬을 도시한 것이다.
표 2는 본 실시예에서 논의된 각 서열의 서열 번호를 나타낸 것이다.
서열 번호 핵산 또는 단백질
39 01G06 중쇄 가변 영역-핵산
40 01G06 중쇄 가변 영역-단백질
75 01G06 경쇄 (카파) 가변 영역-핵산
76 01G06 경쇄 (카파) 가변 영역-단백질
1 01G06 중쇄 CDR1
7 01G06 중쇄 CDR2
15 01G06 중쇄 CDR3
21 01G06 경쇄 (카파) CDR1
26 01G06 경쇄 (카파) CDR2
32 01G06 경쇄 (카파) CDR3
41 03G05 중쇄 가변 영역-핵산
42 03G05 중쇄 가변 영역-단백질
77 03G05 경쇄 (카파) 가변 영역-핵산
78 03G05 경쇄 (카파) 가변 영역-단백질
2 03G05 중쇄 CDR1
8 03G05 중쇄 CDR2
16 03G05 중쇄 CDR3
22 03G05 경쇄 (카파) CDR1
27 03G05 경쇄 (카파) CDR2
33 03G05 경쇄 (카파) CDR3
43 04F08 중쇄 가변 영역-핵산
44 04F08 중쇄 가변 영역-단백질
79 04F08 경쇄 (카파) 가변 영역-핵산
80 04F08 경쇄 (카파) 가변 영역-단백질
3 04F08 중쇄 CDR1
9 04F08 중쇄 CDR2
17 04F08 중쇄 CDR3
23 04F08 경쇄 (카파) CDR1
28 04F08 경쇄 (카파) CDR2
34 04F08 경쇄 (카파) CDR3
45 06C11 중쇄 가변 영역-핵산
46 06C11 중쇄 가변 영역-단백질
81 06C11 경쇄 (카파) 가변 영역-핵산
82 06C11 경쇄 (카파) 가변 영역-단백질
4 06C11 중쇄 CDR1
9 06C11 중쇄 CDR2
18 06C11 중쇄 CDR3
23 06C11 경쇄 (카파) CDR1
28 06C11 경쇄 (카파) CDR2
35 06C11 경쇄 (카파) CDR3
47 08G01 중쇄 가변 영역-핵산
48 08G01 중쇄 가변 영역-단백질
83 08G01 경쇄 (카파) 가변 영역-핵산
84 08G01 경쇄 (카파) 가변 영역-단백질
1 08G01 중쇄 CDR1
10 08G01 중쇄 CDR2
15 08G01 중쇄 CDR3
24 08G01 경쇄 (카파) CDR1
29 08G01 경쇄 (카파) CDR2
32 08G01 경쇄 (카파) CDR3
49 14F11 중쇄 가변 영역-핵산
50 14F11 중쇄 가변 영역-단백질
85 14F11 경쇄 ( 카파 ) 가변 영역-핵산
86 14F11 경쇄 ( 카파 ) 가변 영역-단백질
5 14F11 중쇄 CDR1
11 14F11 중쇄 CDR2
19 14F11 중쇄 CDR3
23 14F11 경쇄 ( 카파 ) CDR1
30 14F11 경쇄 ( 카파 ) CDR2
36 14F11 경쇄 ( 카파 ) CDR3
51 17B11 중쇄 가변 영역-핵산
52 17B11 중쇄 가변 영역-단백질
87 17B11 경쇄 ( 카파 ) 가변 영역-핵산
88 17B11 경쇄 ( 카파 ) 가변 영역-단백질
6 17B11 중쇄 CDR1
12 17B11 중쇄 CDR2
20 17B11 중쇄 CDR3
25 17B11 경쇄 ( 카파 ) CDR1
31 17B11 경쇄 ( 카파 ) CDR2
37 17B11 경쇄 ( 카파 ) CDR3
마우스 단일클론 항체 중쇄 CDR 서열(카바트, 초티아(chotia), 및 IMGT 정의)은 표 3에 도시되어 있다.
카바트
CDR1 CDR2 CDR3 가변 영역
서열 번호
01G06 DYNMD
(서열 번호 1)		 QINPNNGGIFFNQKFKG
(서열 번호 7)		 EAITTVGAMDY
(서열 번호 15)		 40
03G05 SYWIH
(서열 번호 2)		 DINPSNGRSKYNEKFKN
(서열 번호 8)		 EVLDGAMDY
(서열 번호 16)		 42
04F08 TYGMGVT
(서열 번호 3)		 HIYWDDDKRYNPSLKS
(서열 번호 9)		 TGYSNLFAY
(서열 번호 17)		 44
06C11 TYGMGVS
(서열 번호 4)		 HIYWDDDKRYNPSLKS
(서열 번호 9)		 RGYDDYWGY
(서열 번호 18)		 46
08G01 DYNMD
(서열 번호 1)		 EINPNNGGTFYNQKFKG
(서열 번호 10)		 EAITTVGAMDY
(서열 번호 15)		 48
14F11 TYGMGVG
(서열 번호 5)		 DIWWDDDKYYNPSLKS
(서열 번호 11)		 RGHYSAMDY
(서열 번호 19)		 50
17B11 TSGMGVS
(서열 번호 6)		 HNDWDDDKRYKSSLKS
(서열 번호 12)		 RVGGLEGYFDY
(서열 번호 20)		 52
초티아
CDR1 CDR2 CDR3 가변 영역
서열 번호
01G06 GYTFTDY
(서열 번호 38)		 NPNNGG
(서열 번호 143)		 EAITTVGAMDY
(서열 번호 15)		 40
03G05 GYTFTSY
(서열 번호 128)		 NPSNGR
(서열 번호 144)		 EVLDGAMDY
(서열 번호 16)		 42
04F08 GFSLSTYGM
(서열 번호 130)		 YWDDD
(서열 번호 145)		 TGYSNLFAY
(서열 번호 17)		 44
06C11 GFSLNTYGM
(서열 번호 132)		 YWDDD
(서열 번호 145)		 RGYDDYWGY
(서열 번호 18)		 46
08G01 GYTFTDY
(서열 번호 38)		 NPNNGG
(서열 번호 143)		 EAITTVGAMDY
(서열 번호 15)		 48
14F11 GFSLSTYGM
(서열 번호 130)		 WWDDD
(서열 번호 146)		 RGHYSAMDY
(서열 번호 19)		 50
17B11 GFSLSTSGM
(서열 번호 134)		 DWDDD
(서열 번호 147)		 RVGGLEGYFDY
(서열 번호 20)		 52
IMGT
CDR1 CDR2 CDR3 가변 영역
서열 번호
01G06 GYTFTDYN
(서열 번호 136)		 INPNNGGI
(서열 번호 148)		 AREAITTVGAMDY (서열 번호 154) 40
03G05 GYTFTSYW
(서열 번호 138)		 INPSNGRS
(서열 번호 149)		 AREVLDGAMDY (서열 번호 155) 42
04F08 GFSLSTYGMG (서열 번호 140) IYWDDDK
(서열 번호 150)		 AQTGYSNLFAY
(서열 번호 156)		 44
06C11 GFSLNTYGMG (서열 번호 141) IYWDDDK
(서열 번호 150)		 AQRGYDDYWGY (서열 번호 157) 46
08G01 GYTFTDYN
(서열 번호 136)		 INPNNGGT
(서열 번호 151)		 AREAITTVGAMDY (서열 번호 154) 48
14F11 GFSLSTYGMG (서열 번호 140) IWWDDDK
(서열 번호 152)		 ARRGHYSAMDY (서열 번호 158) 50
17B11 GFSLSTSGMG (서열 번호 142) NDWDDDK
(서열 번호 153)		 ARRVGGLEGYFDY (서열 번호 159) 52
마우스 단일클론 항체 카파 경쇄 CDR 서열(카바트, 초티아, 및 IMGT 정의)은 표 4에 도시되어 있다.
카바트/초티아
CDR1 CDR2 CDR3 가변 영역
서열 번호
01G06 RTSENLHNYLA
(서열 번호 21)		 DAKTLAD
(서열 번호 26)		 QHFWSSPYT
(서열 번호 32)		 76
03G05 RASESVDNYGISFMN (서열 번호 22) AASNQGS
(서열 번호 27)		 QQSKEVPWT
(서열 번호 33)		 78
04F08 KASQNVGTNVA
(서열 번호 23)		 SASYRYS
(서열 번호 28)		 QQYNSYPYT
(서열 번호 34)		 80
06C11 KASQNVGTNVA
(서열 번호 23)		 SASYRYS
(서열 번호 28)		 QQYNNYPLT
(서열 번호 35)		 82
08G01 RASGNIHNYLA
(서열 번호 24)		 NAKTLAD
(서열 번호 29)		 QHFWSSPYT
(서열 번호 32)		 84
14F11 KASQNVGTNVA
(서열 번호 23)		 SPSYRYS
(서열 번호 30)		 QQYNSYPHT
(서열 번호 36)		 86
17B11 RASQSVSTSRFSYMH (서열 번호 25) YASNLES
(서열 번호 31)		 QHSWEIPYT
(서열 번호 37)		 88
IMGT
CDR1 CDR2 CDR3 가변 영역 서열 번호
01G06 ENLHNY
(서열 번호 160)		 DAK QHFWSSPYT
(서열 번호 32)		 76
03G05 ESVDNYGISF
(서열 번호 161)		 AAS QQSKEVPWT
(서열 번호 33)		 78
04F08 QNVGTN
(서열 번호 162)		 SAS QQYNSYPYT
(서열 번호 34)		 80
06C11 QNVGTN
(서열 번호 162)		 SAS QQYNNYPLT
(서열 번호 35)		 82
08G01 GNIHNY
(서열 번호 163)		 NAK QHFWSSPYT
(서열 번호 32)		 84
14F11 QNVGTN
(서열 번호 162)		 SPS QQYNSYPHT
(서열 번호 36)		 86
17B11 QSVSTSRFSY
(서열 번호 164)		 YAS QHSWEIPYT
(서열 번호 37)		 88
완전한 중쇄 또는 카파 사슬 항체 서열을 생성하기 위해, 위의 각 가변 서열은 각 가변 서열 각각의 불변 영역과 조합된다. 예를 들어, 완전한 중쇄는 중쇄 가변 서열 및 후속하는 쥐과 동물 IgG1 또는 IgG2b 중쇄 불변 서열을 포함하고, 완전한 카파 사슬은 카파 가변 서열 및 후속하는 쥐과 동물 경쇄 불변 영역을 포함한다.
쥐과 동물 IgG1 중쇄 불변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 165)
1 gccaaaacga cacccccatc tgtctatcca ctggcccctg gatctgctgc ccaaactaac
61 tccatggtga ccctgggatg cctggtcaag ggctatttcc ctgagccagt gacagtgacc
121 tggaactctg gatccctgtc cagcggtgtg cacaccttcc cagctgtcct gcagtctgac
181 ctctacactc tgagcagctc agtgactgtc ccctccagca cctggcccag cgagaccgtc
241 acctgcaacg ttgcccaccc ggccagcagc accaaggtgg acaagaaaat tgtgcccagg
301 gattgtggtt gtaagccttg catatgtaca gtcccagaag tatcatctgt cttcatcttc
361 cccccaaagc ccaaggatgt gctcaccatt actctgactc ctaaggtcac gtgtgttgtg
421 gtagacatca gcaaggatga tcccgaggtc cagttcagct ggtttgtaga tgatgtggag
481 gtgcacacag ctcagacgca accccgggag gagcagttca acagcacttt ccgctcagtc
541 agtgaacttc ccatcatgca ccaggactgg ctcaatggca aggagttcaa atgcagggtc
601 aacagtgcag ctttccctgc ccccatcgag aaaaccatct ccaaaaccaa aggcagaccg
661 aaggctccac aggtgtacac cattccacct cccaaggagc agatggccaa ggataaagtc
721 agtctgacct gcatgataac agacttcttc cctgaagaca ttactgtgga gtggcagtgg
781 aatgggcagc cagcggagaa ctacaagaac actcagccca tcatggacac agatggctct
841 tacttcgtct acagcaagct caatgtgcag aagagcaact gggaggcagg aaatactttc
901 acctgctctg tgttacatga gggcctgcac aaccaccata ctgagaagag cctctcccac
961 tctcctggta aa
쥐과 동물 IgG1 중쇄 불변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 166)
1 akttppsvyp lapgsaaqtn smvtlgclvk gyfpepvtvt wnsgslssgv htfpavlqsd
61 lytlsssvtv psstwpsetv tcnvahpass tkvdkkivpr dcgckpcict vpevssvfif
121 ppkpkdvlti tltpkvtcvv vdiskddpev qfswfvddve vhtaqtqpre eqfnstfrsv
181 selpimhqdw lngkefkcrv nsaafpapie ktisktkgrp kapqvytipp pkeqmakdkv
241 sltcmitdff peditvewqw ngqpaenykn tqpimdtdgs yfvysklnvq ksnweagntf
301 tcsvlheglh nhhtekslsh spgk
쥐과 동물 IgG2b 중쇄 불변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 167)
1 gccaaaacaa cacccccatc agtctatcca ctggcccctg ggtgtggaga tacaactggt
61 tcctccgtga ctctgggatg cctggtcaag ggctacttcc ctgagtcagt gactgtgact
121 tggaactctg gatccctgtc cagcagtgtg cacaccttcc cagctctcct gcagtctgga
181 ctctacacta tgagcagctc agtgactgtc ccctccagca cctggccaag tcagaccgtc
241 acctgcagcg ttgctcaccc agccagcagc accacggtgg acaaaaaact tgagcccagc
301 gggcccattt caacaatcaa cccctgtcct ccatgcaagg agtgtcacaa atgcccagct
361 cctaacctcg agggtggacc atccgtcttc atcttccctc caaatatcaa ggatgtactc
421 atgatctccc tgacacccaa ggtcacgtgt gtggtggtgg atgtgagcga ggatgaccca
481 gacgtccaga tcagctggtt tgtgaacaac gtggaagtac acacagctca gacacaaacc
541 catagagagg attacaacag tactatccgg gtggtcagca ccctccccat ccagcaccag
601 gactggatga gtggcaagga gttcaaatgc aaggtcaaca acaaagacct cccatcaccc
661 atcgagagaa ccatctcaaa aattaaaggg ctagtcagag ctccacaagt atacatcttg
721 ccgccaccag cagagcagtt gtccaggaaa gatgtcagtc tcacttgcct ggtcgtgggc
781 ttcaaccctg gagacatcag tgtggagtgg accagcaatg ggcatacaga ggagaactac
841 aaggacaccg caccagtcct agactctgac ggttcttact tcatatatag caagctcaat
901 atgaaaacaa gcaagtggga gaaaacagat tccttctcat gcaacgtgag acacgagggt
961 ctgaaaaatt actacctgaa gaagaccatc tcccggtctc cgggtaaa
쥐과 동물 IgG2b 중쇄 불변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 168)
1 akttppsvyp lapgcgdttg ssvtlgclvk gyfpesvtvt wnsgslsssv htfpallqsg
61 lytmsssvtv psstwpsqtv tcsvahpass ttvdkkleps gpistinpcp pckechkcpa
121 pnleggpsvf ifppnikdvl misltpkvtc vvvdvseddp dvqiswfvnn vevhtaqtqt
181 hredynstir vvstlpiqhq dwmsgkefkc kvnnkdlpsp iertiskikg lvrapqvyil
241 pppaeqlsrk dvsltclvvg fnpgdisvew tsnghteeny kdtapvldsd gsyfiyskln
301 mktskwektd sfscnvrheg lknyylkkti srspgk
쥐과 동물 카파 경쇄 불변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 169)
1 cgggctgatg ctgcaccaac tgtatccatc ttcccaccat ccagtgagca gttaacatct
61 ggaggtgcct cagtcgtgtg cttcttgaac aacttctacc ccaaagacat caatgtcaag
121 tggaagattg atggcagtga acgacaaaat ggcgtcctga acagttggac tgatcaggac
181 agcaaagaca gcacctacag catgagcagc accctcacgt tgaccaagga cgagtatgaa
241 cgacataaca gctatacctg tgaggccact cacaagacat caacttcacc cattgtcaag
301 agcttcaaca ggaatgagtg t
쥐과 동물 카파 경쇄 불변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 170)
1 radaaptvsi fppsseqlts ggasvvcfln nfypkdinvk wkidgserqn gvlnswtdqd
61 skdstysmss tltltkdeye rhnsytceat hktstspivk sfnrnec
다음의 서열은 이러한 실시예에 기술된 각각의 항체에 대한 실제 또는 예상되는 전장 중쇄 및 경쇄 서열(즉, 가변 및 불변 영역 서열을 모두 포함함)을 나타낸다. 항체의 적절한 분비를 위한 신호 서열(예컨대, DNA 서열의 5' 말단 또는 단백질 서열의 아미노 말단의 신호 서열)은 본원에 개시된 전장 중쇄 및 경쇄 서열에 도시되지 않았고, 최종 분비되는 단백질에 포함되지 않는다. 또한, 번역의 중단을 위해 DNA 서열의 3' 말단에 요구되는 정지 코돈도 도시되지 않는다. 개시된 전장 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 서열의 발현을 위한 정지 코돈 및/또는 신호 서열을 선택하는 것은 당해 분야의 일상적인 기술 범주 이내이다. 또한, 가변 영역 서열이 다른 불변 영역 서열에 라이게이션되어 활성 전장 면역글로불린 중쇄 및 경쇄를 생산할 수 있다는 것을 고려한다.
01G06의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG1 불변 영역)을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 99)
1 gaggtcctgc tgcaacagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata
61 ccctgcaagg cttctggata cacattcact gactacaaca tggactgggt gaagcagagc
121 catggaaaga gccttgagtg gattggacaa attaatccta acaatggtgg tattttcttc
181 aaccagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca agtcctccaa tacagccttc
241 atggaggtcc gcagcctgac atctgaggac actgcagtct attactgtgc aagagaggca
301 attactacgg taggcgctat ggactactgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca
361 gccaaaacga cacccccatc tgtctatcca ctggcccctg gatctgctgc ccaaactaac
421 tccatggtga ccctgggatg cctggtcaag ggctatttcc ctgagccagt gacagtgacc
481 tggaactctg gatccctgtc cagcggtgtg cacaccttcc cagctgtcct gcagtctgac
541 ctctacactc tgagcagctc agtgactgtc ccctccagca cctggcccag cgagaccgtc
601 acctgcaacg ttgcccaccc ggccagcagc accaaggtgg acaagaaaat tgtgcccagg
661 gattgtggtt gtaagccttg catatgtaca gtcccagaag tatcatctgt cttcatcttc
721 cccccaaagc ccaaggatgt gctcaccatt actctgactc ctaaggtcac gtgtgttgtg
781 gtagacatca gcaaggatga tcccgaggtc cagttcagct ggtttgtaga tgatgtggag
841 gtgcacacag ctcagacgca accccgggag gagcagttca acagcacttt ccgctcagtc
901 agtgaacttc ccatcatgca ccaggactgg ctcaatggca aggagttcaa atgcagggtc
961 aacagtgcag ctttccctgc ccccatcgag aaaaccatct ccaaaaccaa aggcagaccg
1021 aaggctccac aggtgtacac cattccacct cccaaggagc agatggccaa ggataaagtc
1081 agtctgacct gcatgataac agacttcttc cctgaagaca ttactgtgga gtggcagtgg
1141 aatgggcagc cagcggagaa ctacaagaac actcagccca tcatggacac agatggctct
1201 tacttcgtct acagcaagct caatgtgcag aagagcaact gggaggcagg aaatactttc
1261 acctgctctg tgttacatga gggcctgcac aaccaccata ctgagaagag cctctcccac
1321 tctcctggta aa
01G06의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG1 불변 영역)을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 100)
1 evllqqsgpe lvkpgasvki pckasgytft dynmdwvkqs hgkslewigq inpnnggiff
61 nqkfkgkatl tvdkssntaf mevrsltsed tavyycarea ittvgamdyw gqgtsvtvss
121 akttppsvyp lapgsaaqtn smvtlgclvk gyfpepvtvt wnsgslssgv htfpavlqsd
181 lytlsssvtv psstwpsetv tcnvahpass tkvdkkivpr dcgckpcict vpevssvfif
241 ppkpkdvlti tltpkvtcvv vdiskddpev qfswfvddve vhtaqtqpre eqfnstfrsv
301 selpimhqdw lngkefkcrv nsaafpapie ktisktkgrp kapqvytipp pkeqmakdkv
361 sltcmitdff peditvewqw ngqpaenykn tqpimdtdgs yfvysklnvq ksnweagntf
421 tcsvlheglh nhhtekslsh spgk
01G06의 전장 경쇄 서열( 카파 사슬 가변 영역 및 불변 영역)을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 101)
1 gacatccaga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgcat ctgtgggaga aactgtcacc
61 atcacatgtc gaacaagtga gaatcttcac aattatttag catggtatca gcagaaacag
121 ggaaaatctc ctcagctcct ggtctatgat gcaaaaacct tagcagatgg tgtgccatca
181 aggttcagtg gcagtggatc aggaacacaa tattctctca agatcaacag cctgcagcct
241 gaagattttg ggagttatta ctgtcaacat ttttggagta gtccttacac gttcggaggg
301 gggaccaagc tggaaataaa acgggctgat gctgcaccaa ctgtatccat cttcccacca
361 tccagtgagc agttaacatc tggaggtgcc tcagtcgtgt gcttcttgaa caacttctac
421 cccaaagaca tcaatgtcaa gtggaagatt gatggcagtg aacgacaaaa tggcgtcctg
481 aacagttgga ctgatcagga cagcaaagac agcacctaca gcatgagcag caccctcacg
541 ttgaccaagg acgagtatga acgacataac agctatacct gtgaggccac tcacaagaca
601 tcaacttcac ccattgtcaa gagcttcaac aggaatgagt gt
01G06의 전장 경쇄 서열( 카파 사슬 가변 영역 및 불변 영역)을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 102)
1 diqmtqspas lsasvgetvt itcrtsenlh nylawyqqkq gkspqllvyd aktladgvps
61 rfsgsgsgtq yslkinslqp edfgsyycqh fwsspytfgg gtkleikrad aaptvsifpp
121 sseqltsgga svvcflnnfy pkdinvkwki dgserqngvl nswtdqdskd stysmsstlt
181 ltkdeyerhn sytceathkt stspivksfn rnec
03G05의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및IgG1 불변 영역)을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 103)
1 caggtccaac tgcagcagcc tggggctgaa ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagctg
61 tcctgcaagg cttctggcta caccttcacc agctactgga ttcactgggt gaaccagagg
121 cctggacaag gccttgagtg gattggagac attaatccta gcaacggccg tagtaagtat
181 aatgagaagt tcaagaacaa ggccacaatg actgcagaca aatcctccaa cacagcctac
241 atgcaactca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagagaggtt
301 ctggatggtg ctatggacta ctggggtcaa ggaacctcag tcaccgtctc ctcagccaaa
361 acgacacccc catctgtcta tccactggcc cctggatctg ctgcccaaac taactccatg
421 gtgaccctgg gatgcctggt caagggctat ttccctgagc cagtgacagt gacctggaac
481 tctggatccc tgtccagcgg tgtgcacacc ttcccagctg tcctgcagtc tgacctctac
541 actctgagca gctcagtgac tgtcccctcc agcacctggc ccagcgagac cgtcacctgc
601 aacgttgccc acccggccag cagcaccaag gtggacaaga aaattgtgcc cagggattgt
661 ggttgtaagc cttgcatatg tacagtccca gaagtatcat ctgtcttcat cttcccccca
721 aagcccaagg atgtgctcac cattactctg actcctaagg tcacgtgtgt tgtggtagac
781 atcagcaagg atgatcccga ggtccagttc agctggtttg tagatgatgt ggaggtgcac
841 acagctcaga cgcaaccccg ggaggagcag ttcaacagca ctttccgctc agtcagtgaa
901 cttcccatca tgcaccagga ctggctcaat ggcaaggagt tcaaatgcag ggtcaacagt
961 gcagctttcc ctgcccccat cgagaaaacc atctccaaaa ccaaaggcag accgaaggct
1021 ccacaggtgt acaccattcc acctcccaag gagcagatgg ccaaggataa agtcagtctg
1081 acctgcatga taacagactt cttccctgaa gacattactg tggagtggca gtggaatggg
1141 cagccagcgg agaactacaa gaacactcag cccatcatgg acacagatgg ctcttacttc
1201 gtctacagca agctcaatgt gcagaagagc aactgggagg caggaaatac tttcacctgc
1261 tctgtgttac atgagggcct gcacaaccac catactgaga agagcctctc ccactctcct
1321 ggtaaa
03G05의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG1 불변 영역)을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 104)
1 qvqlqqpgae lvkpgasvkl sckasgytft sywihwvnqr pgqglewigd inpsngrsky
61 nekfknkatm tadkssntay mqlssltsed savyycarev ldgamdywgq gtsvtvssak
121 ttppsvypla pgsaaqtnsm vtlgclvkgy fpepvtvtwn sgslssgvht fpavlqsdly
181 tlsssvtvps stwpsetvtc nvahpasstk vdkkivprdc gckpcictvp evssvfifpp
241 kpkdvltitl tpkvtcvvvd iskddpevqf swfvddvevh taqtqpreeq fnstfrsvse
301 lpimhqdwln gkefkcrvns aafpapiekt isktkgrpka pqvytipppk eqmakdkvsl
361 tcmitdffpe ditvewqwng qpaenykntq pimdtdgsyf vysklnvqks nweagntftc
421 svlheglhnh htekslshsp gk
03G05의 전장 경쇄 서열( 카파 사슬 가변 영역 및 불변 영역)을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 105)
1 gacattgtgt tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc
61 atctcctgca gagccagcga aagtgttgat aattatggca ttagttttat gaactggttc
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181 ggggtccctg ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcagcct caacatccat
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481 aatggcgtcc tgaacagttg gactgatcag gacagcaaag acagcaccta cagcatgagc
541 agcaccctca cgttgaccaa ggacgagtat gaacgacata acagctatac ctgtgaggcc
601 actcacaaga catcaacttc acccattgtc aagagcttca acaggaatga gtgt
03G05의 전장 경쇄 서열( 카파 사슬 가변 영역 및 불변 영역)을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 106)
1 divltqspas lavslgqrat iscrasesvd nygisfmnwf qqkpgqppkl liyaasnqgs
61 gvparfsgsg sgtdfslnih pmeeddtamy fcqqskevpw tfgggsklei kradaaptvs
121 ifppsseqlt sggasvvcfl nnfypkdinv kwkidgserq ngvlnswtdq dskdstysms
181 stltltkdey erhnsytcea thktstspiv ksfnrnec
04F08의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG1 불변 영역)을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 107)
1 caggttactc tgaaagagtc tggccctggg atattgcagc cctcccagac cctcagtctg
61 acttgttctt tctctgggtt ttcactgagc acttatggta tgggtgtgac ctggattcgt
121 cagccttcag gaaagggtct ggagtggctg gcacacattt actgggatga tgacaagcgc
181 tataacccat ccctgaagag ccggctcaca atctccaagg atacctccaa caaccaggta
241 ttcctcaaga tcaccagtgt ggacactgca gatactgcca catactactg tgctcaaacg
301 gggtatagta acttgtttgc ttactggggc caagggactc tggtcactgt ctctgcagcc
361 aaaacgacac ccccatctgt ctatccactg gcccctggat ctgctgccca aactaactcc
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541 tacactctga gcagctcagt gactgtcccc tccagcacct ggcccagcga gaccgtcacc
601 tgcaacgttg cccacccggc cagcagcacc aaggtggaca agaaaattgt gcccagggat
661 tgtggttgta agccttgcat atgtacagtc ccagaagtat catctgtctt catcttcccc
721 ccaaagccca aggatgtgct caccattact ctgactccta aggtcacgtg tgttgtggta
781 gacatcagca aggatgatcc cgaggtccag ttcagctggt ttgtagatga tgtggaggtg
841 cacacagctc agacgcaacc ccgggaggag cagttcaaca gcactttccg ctcagtcagt
901 gaacttccca tcatgcacca ggactggctc aatggcaagg agttcaaatg cagggtcaac
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1081 ctgacctgca tgataacaga cttcttccct gaagacatta ctgtggagtg gcagtggaat
1141 gggcagccag cggagaacta caagaacact cagcccatca tggacacaga tggctcttac
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1261 tgctctgtgt tacatgaggg cctgcacaac caccatactg agaagagcct ctcccactct
1321 cctggtaaa
04F08의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG1 불변 영역)을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 108)
1 qvtlkesgpg ilqpsqtlsl tcsfsgfsls tygmgvtwir qpsgkglewl ahiywdddkr
61 ynpslksrlt iskdtsnnqv flkitsvdta dtatyycaqt gysnlfaywg qgtlvtvsaa
121 kttppsvypl apgsaaqtns mvtlgclvkg yfpepvtvtw nsgslssgvh tfpavlqsdl
181 ytlsssvtvp sstwpsetvt cnvahpasst kvdkkivprd cgckpcictv pevssvfifp
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301 elpimhqdwl ngkefkcrvn saafpapiek tisktkgrpk apqvytippp keqmakdkvs
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421 csvlheglhn hhtekslshs pgk
04F08의 전장 경쇄 서열( 카파 사슬 가변 영역 및 불변 영역)을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 109)
1 gacattgtga tgacccagtc tcaaaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc
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541 ttgaccaagg acgagtatga acgacataac agctatacct gtgaggccac tcacaagaca
601 tcaacttcac ccattgtcaa gagcttcaac aggaatgagt gt
04F08의 전장 경쇄 서열( 카파 사슬 가변 영역 및 불변 영역)을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 110)
1 divmtqsqkf mstsvgdrvs vtckasqnvg tnvawyqqkl gqspktliys asyrysgvpd
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181 ltkdeyerhn sytceathkt stspivksfn rnec
06C11의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG1 불변 영역)을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 111)
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541 tacactctga gcagctcagt gactgtcccc tccagcacct ggcccagcga gaccgtcacc
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661 tgtggttgta agccttgcat atgtacagtc ccagaagtat catctgtctt catcttcccc
721 ccaaagccca aggatgtgct caccattact ctgactccta aggtcacgtg tgttgtggta
781 gacatcagca aggatgatcc cgaggtccag ttcagctggt ttgtagatga tgtggaggtg
841 cacacagctc agacgcaacc ccgggaggag cagttcaaca gcactttccg ctcagtcagt
901 gaacttccca tcatgcacca ggactggctc aatggcaagg agttcaaatg cagggtcaac
961 agtgcagctt tccctgcccc catcgagaaa accatctcca aaaccaaagg cagaccgaag
1021 gctccacagg tgtacaccat tccacctccc aaggagcaga tggccaagga taaagtcagt
1081 ctgacctgca tgataacaga cttcttccct gaagacatta ctgtggagtg gcagtggaat
1141 gggcagccag cggagaacta caagaacact cagcccatca tggacacaga tggctcttac
1201 ttcgtctaca gcaagctcaa tgtgcagaag agcaactggg aggcaggaaa tactttcacc
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1321 cctggtaaa
06C11의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG1 불변 영역)을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 112)
1 qvtlkesgpg ilqpsqtlsl tcsfsgfsln tygmgvswir qpsgkglewl ahiywdddkr
61 ynpslksrlt iskdasnnrv flkitsvdta dtatyycaqr gyddywgywg qgtlvtisaa
121 kttppsvypl apgsaaqtns mvtlgclvkg yfpepvtvtw nsgslssgvh tfpavlqsdl
181 ytlsssvtvp sstwpsetvt cnvahpasst kvdkkivprd cgckpcictv pevssvfifp
241 pkpkdvltit ltpkvtcvvv diskddpevq fswfvddvev htaqtqpree qfnstfrsvs
301 elpimhqdwl ngkefkcrvn saafpapiek tisktkgrpk apqvytippp keqmakdkvs
361 ltcmitdffp editvewqwn gqpaenyknt qpimdtdgsy fvysklnvqk snweagntft
421 csvlheglhn hhtekslshs pgk
06C11의 전장 경쇄 서열( 카파 사슬 가변 영역 및 불변 영역)을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 113)
1 gacattgtga tgacccagtc tcaaaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc
61 gtcacctgca aggccagtca gaatgtgggt actaatgtag cctggtttca acagaaacca
121 ggtcaatctc ctaaagcact gatttactcg gcatcttacc ggtacagtgg agtccctgat
181 cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcattctca ccatcagcaa tgtgcagtct
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301 gggaccaagc tggagctgaa acgggctgat gctgcaccaa ctgtatccat cttcccacca
361 tccagtgagc agttaacatc tggaggtgcc tcagtcgtgt gcttcttgaa caacttctac
421 cccaaagaca tcaatgtcaa gtggaagatt gatggcagtg aacgacaaaa tggcgtcctg
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541 ttgaccaagg acgagtatga acgacataac agctatacct gtgaggccac tcacaagaca
601 tcaacttcac ccattgtcaa gagcttcaac aggaatgagt gt
06C11의 전장 경쇄 서열( 카파 사슬 가변 영역 및 불변 영역)을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 114)
1 divmtqsqkf mstsvgdrvs vtckasqnvg tnvawfqqkp gqspkaliys asyrysgvpd
61 rftgsgsgtd filtisnvqs edlaeyfcqq ynnypltfga gtklelkrad aaptvsifpp
121 sseqltsgga svvcflnnfy pkdinvkwki dgserqngvl nswtdqdskd stysmsstlt
181 ltkdeyerhn sytceathkt stspivksfn rnec
08G01의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG2b 불변 영역)을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 115)
1 gaggtcctgc tgcaacagtc tggacctgag gtggtgaagc ctggggcttc agtgaagata
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181 aaccagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac
241 atggagctcc gcagcctgac atctgaggac actgcagtct attactgtgc aagagaggca
301 attactacgg taggcgctat ggactactgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca
361 gccaaaacaa cacccccatc agtctatcca ctggcccctg ggtgtggaga tacaactggt
421 tcctccgtga ctctgggatg cctggtcaag ggctacttcc ctgagtcagt gactgtgact
481 tggaactctg gatccctgtc cagcagtgtg cacaccttcc cagctctcct gcagtctgga
541 ctctacacta tgagcagctc agtgactgtc ccctccagca cctggccaag tcagaccgtc
601 acctgcagcg ttgctcaccc agccagcagc accacggtgg acaaaaaact tgagcccagc
661 gggcccattt caacaatcaa cccctgtcct ccatgcaagg agtgtcacaa atgcccagct
721 cctaacctcg agggtggacc atccgtcttc atcttccctc caaatatcaa ggatgtactc
781 atgatctccc tgacacccaa ggtcacgtgt gtggtggtgg atgtgagcga ggatgaccca
841 gacgtccaga tcagctggtt tgtgaacaac gtggaagtac acacagctca gacacaaacc
901 catagagagg attacaacag tactatccgg gtggtcagca ccctccccat ccagcaccag
961 gactggatga gtggcaagga gttcaaatgc aaggtcaaca acaaagacct cccatcaccc
1021 atcgagagaa ccatctcaaa aattaaaggg ctagtcagag ctccacaagt atacatcttg
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08G01의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG2b 불변 영역)을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 116)
1 evllqqsgpe vvkpgasvki pckasgytft dynmdwvkqs hgkslewige inpnnggtfy
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121 akttppsvyp lapgcgdttg ssvtlgclvk gyfpesvtvt wnsgslsssv htfpallqsg
181 lytmsssvtv psstwpsqtv tcsvahpass ttvdkkleps gpistinpcp pckechkcpa
241 pnleggpsvf ifppnikdvl misltpkvtc vvvdvseddp dvqiswfvnn vevhtaqtqt
301 hredynstir vvstlpiqhq dwmsgkefkc kvnnkdlpsp iertiskikg lvrapqvyil
361 pppaeqlsrk dvsltclvvg fnpgdisvew tsnghteeny kdtapvldsd gsyfiyskln
421 mktskwektd sfscnvrheg lknyylkkti srspgk
08G01의 전장 경쇄 서열( 카파 사슬 가변 영역 및 불변 영역)을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 117)
1 gacatccaga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgcat ctgtgggaga aactgtcacc
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301 gggaccaagc tggaaataaa acgggctgat gctgcaccaa ctgtatccat cttcccacca
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481 aacagttgga ctgatcagga cagcaaagac agcacctaca gcatgagcag caccctcacg
541 ttgaccaagg acgagtatga acgacataac agctatacct gtgaggccac tcacaagaca
601 tcaacttcac ccattgtcaa gagcttcaac aggaatgagt gt
08G01의 전장 경쇄 서열( 카파 사슬 가변 영역 및 불변 영역)을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 118)
1 diqmtqspas lsasvgetvt itcrasgnih nylawyqqkq gkspqllvyn aktladgvps
61 rfsgsgsgtq yslkinslqp edfgsyycqh fwsspytfgg gtkleikrad aaptvsifpp
121 sseqltsgga svvcflnnfy pkdinvkwki dgserqngvl nswtdqdskd stysmsstlt
181 ltkdeyerhn sytceathkt stspivksfn rnec
14F11의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG1 불변 영역)을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 119)
1 caggttactc tgaaagagtc tggccctgga atattgcagc cctcccagac cctcagtctg
61 acttgttctt tctctgggtt ttcactgagc acttatggta tgggtgtagg ctggattcgt
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241 ttcctcaaga tcgccattgt ggacactgca gatactgcca cttactactg tgctcgaaga
301 ggtcactact ctgctatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctcagcc
361 aaaacgacac ccccatctgt ctatccactg gcccctggat ctgctgccca aactaactcc
421 atggtgaccc tgggatgcct ggtcaagggc tatttccctg agccagtgac agtgacctgg
481 aactctggat ccctgtccag cggtgtgcac accttcccag ctgtcctgca gtctgacctc
541 tacactctga gcagctcagt gactgtcccc tccagcacct ggcccagcga gaccgtcacc
601 tgcaacgttg cccacccggc cagcagcacc aaggtggaca agaaaattgt gcccagggat
661 tgtggttgta agccttgcat atgtacagtc ccagaagtat catctgtctt catcttcccc
721 ccaaagccca aggatgtgct caccattact ctgactccta aggtcacgtg tgttgtggta
781 gacatcagca aggatgatcc cgaggtccag ttcagctggt ttgtagatga tgtggaggtg
841 cacacagctc agacgcaacc ccgggaggag cagttcaaca gcactttccg ctcagtcagt
901 gaacttccca tcatgcacca ggactggctc aatggcaagg agttcaaatg cagggtcaac
961 agtgcagctt tccctgcccc catcgagaaa accatctcca aaaccaaagg cagaccgaag
1021 gctccacagg tgtacaccat tccacctccc aaggagcaga tggccaagga taaagtcagt
1081 ctgacctgca tgataacaga cttcttccct gaagacatta ctgtggagtg gcagtggaat
1141 gggcagccag cggagaacta caagaacact cagcccatca tggacacaga tggctcttac
1201 ttcgtctaca gcaagctcaa tgtgcagaag agcaactggg aggcaggaaa tactttcacc
1261 tgctctgtgt tacatgaggg cctgcacaac caccatactg agaagagcct ctcccactct
1321 cctggtaaa
14F11의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG1 불변 영역)을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 120)
1 qvtlkesgpg ilqpsqtlsl tcsfsgfsls tygmgvgwir qpsgkglewl adiwwdddky
61 ynpslksrlt iskdtssnev flkiaivdta dtatyycarr ghysamdywg qgtsvtvssa
121 kttppsvypl apgsaaqtns mvtlgclvkg yfpepvtvtw nsgslssgvh tfpavlqsdl
181 ytlsssvtvp sstwpsetvt cnvahpasst kvdkkivprd cgckpcictv pevssvfifp
241 pkpkdvltit ltpkvtcvvv diskddpevq fswfvddvev htaqtqpree qfnstfrsvs
301 elpimhqdwl ngkefkcrvn saafpapiek tisktkgrpk apqvytippp keqmakdkvs
361 ltcmitdffp editvewqwn gqpaenyknt qpimdtdgsy fvysklnvqk snweagntft
421 csvlheglhn hhtekslshs pgk
14F11의 전장 경쇄 서열( 카파 사슬 가변 영역 및 불변 영역)을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 121)
1 gacattgtaa tgacccagtc tcaaaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc
61 gtcacctgca aggccagtca gaatgtgggt actaatgtag cctggtatca acagaaacca
121 gggcaatctc ctaaagcact gatttactcg ccatcctacc ggtacagtgg agtccctgat
181 cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcaa tgtgcagtct
241 gaagacttgg cagaatattt ctgtcagcaa tataacagct atcctcacac gttcggaggg
301 gggaccaagc tggaaatgaa acgggctgat gctgcaccaa ctgtatccat cttcccacca
361 tccagtgagc agttaacatc tggaggtgcc tcagtcgtgt gcttcttgaa caacttctac
421 cccaaagaca tcaatgtcaa gtggaagatt gatggcagtg aacgacaaaa tggcgtcctg
481 aacagttgga ctgatcagga cagcaaagac agcacctaca gcatgagcag caccctcacg
541 ttgaccaagg acgagtatga acgacataac agctatacct gtgaggccac tcacaagaca
601 tcaacttcac ccattgtcaa gagcttcaac aggaatgagt gt
14F11의 전장 경쇄 서열( 카파 사슬 가변 영역 및 불변 영역)을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 122)
1 divmtqsqkf mstsvgdrvs vtckasqnvg tnvawyqqkp gqspkaliys psyrysgvpd
61 rftgsgsgtd ftltisnvqs edlaeyfcqq ynsyphtfgg gtklemkrad aaptvsifpp
121 sseqltsgga svvcflnnfy pkdinvkwki dgserqngvl nswtdqdskd stysmsstlt
181 ltkdeyerhn sytceathkt stspivksfn rnec
17B11의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG1 불변 영역)을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 123)
1 caggttactc tgaaagagtc tggccctggg atattgcagc cctcccagac cctcagtctg
61 acttgttctt tctctgggtt ttcactgagc acttctggta tgggtgtgag ttggattcgt
121 cagccttcag gaaagggtct ggagtggctg gcacacaatg actgggatga tgacaagcgc
181 tataagtcat ccctgaagag ccggctcaca atatccaagg atacctccag aaaccaggta
241 ttcctcaaga tcaccagtgt ggacactgca gatactgcca catactactg tgctcgaaga
301 gttgggggat tagagggcta ttttgattac tggggccaag gcaccactct cacagtctcc
361 tcagccaaaa cgacaccccc atctgtctat ccactggccc ctggatctgc tgcccaaact
421 aactccatgg tgaccctggg atgcctggtc aagggctatt tccctgagcc agtgacagtg
481 acctggaact ctggatccct gtccagcggt gtgcacacct tcccagctgt cctgcagtct
541 gacctctaca ctctgagcag ctcagtgact gtcccctcca gcacctggcc cagcgagacc
601 gtcacctgca acgttgccca cccggccagc agcaccaagg tggacaagaa aattgtgccc
661 agggattgtg gttgtaagcc ttgcatatgt acagtcccag aagtatcatc tgtcttcatc
721 ttccccccaa agcccaagga tgtgctcacc attactctga ctcctaaggt cacgtgtgtt
781 gtggtagaca tcagcaagga tgatcccgag gtccagttca gctggtttgt agatgatgtg
841 gaggtgcaca cagctcagac gcaaccccgg gaggagcagt tcaacagcac tttccgctca
901 gtcagtgaac ttcccatcat gcaccaggac tggctcaatg gcaaggagtt caaatgcagg
961 gtcaacagtg cagctttccc tgcccccatc gagaaaacca tctccaaaac caaaggcaga
1021 ccgaaggctc cacaggtgta caccattcca cctcccaagg agcagatggc caaggataaa
1081 gtcagtctga cctgcatgat aacagacttc ttccctgaag acattactgt ggagtggcag
1141 tggaatgggc agccagcgga gaactacaag aacactcagc ccatcatgga cacagatggc
1201 tcttacttcg tctacagcaa gctcaatgtg cagaagagca actgggaggc aggaaatact
1261 ttcacctgct ctgtgttaca tgagggcctg cacaaccacc atactgagaa gagcctctcc
1321 cactctcctg gtaaa
17B11의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG1 불변 영역)을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 124)
1 qvtlkesgpg ilqpsqtlsl tcsfsgfsls tsgmgvswir qpsgkglewl ahndwdddkr
61 yksslksrlt iskdtsrnqv flkitsvdta dtatyycarr vgglegyfdy wgqgttltvs
121 sakttppsvy plapgsaaqt nsmvtlgclv kgyfpepvtv twnsgslssg vhtfpavlqs
181 dlytlsssvt vpsstwpset vtcnvahpas stkvdkkivp rdcgckpcic tvpevssvfi
241 fppkpkdvlt itltpkvtcv vvdiskddpe vqfswfvddv evhtaqtqpr eeqfnstfrs
301 vselpimhqd wlngkefkcr vnsaafpapi ektisktkgr pkapqvytip ppkeqmakdk
361 vsltcmitdf fpeditvewq wngqpaenyk ntqpimdtdg syfvysklnv qksnweagnt
421 ftcsvlhegl hnhhteksls hspgk
17B11의 전장 경쇄 서열( 카파 사슬 가변 영역 및 불변 영역)을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 125)
1 gacattgtgc tgacacagtc tcctgcttcc ttagctgtat ctctggggca gagggccacc
61 atctcatgca gggccagcca aagtgtcagt acatctaggt ttagttatat gcactggttc
121 caacagaaac caggacaggc acccaaactc ctcatcaagt atgcatccaa cctagaatct
181 ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat
241 cctgtggagg gggaggatac tgcaacatat tactgtcagc acagttggga gattccgtac
301 acgttcggag gggggaccaa gctggaaata aaacgggctg atgctgcacc aactgtatcc
361 atcttcccac catccagtga gcagttaaca tctggaggtg cctcagtcgt gtgcttcttg
421 aacaacttct accccaaaga catcaatgtc aagtggaaga ttgatggcag tgaacgacaa
481 aatggcgtcc tgaacagttg gactgatcag gacagcaaag acagcaccta cagcatgagc
541 agcaccctca cgttgaccaa ggacgagtat gaacgacata acagctatac ctgtgaggcc
601 actcacaaga catcaacttc acccattgtc aagagcttca acaggaatga gtgt
17B11의 전장 경쇄 서열( 카파 사슬 가변 영역 및 불변 영역)을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 126)
1 divltqspas lavslgqrat iscrasqsvs tsrfsymhwf qqkpgqapkl likyasnles
61 gvparfsgsg sgtdftlnih pvegedtaty ycqhsweipy tfgggtklei kradaaptvs
121 ifppsseqlt sggasvvcfl nnfypkdinv kwkidgserq ngvlnswtdq dskdstysms
181 stltltkdey erhnsytcea thktstspiv ksfnrnec
표 5는 본 실시예에서 논의된 항체들의 전장 서열들과 서열 목록에 제시된 서열들 간의 대응을 보여주는 것이다.
서열 번호 핵산 또는 단백질
99 01G06 중쇄 가변 + IgG1 불변-핵산
100 01G06 중쇄 가변 + IgG1 불변-단백질
101 01G06 카파 가변 + 불변-핵산
102 01G06 카파 가변 + 불변-단백질
103 03G05 중쇄 가변 + IgG1 불변-핵산
104 03G05 중쇄 가변 + IgG1 불변-단백질
105 03G05 카파 가변 + 불변-핵산
106 03G05 카파 가변 + 불변-단백질
107 04F08 중쇄 가변 + IgG1 불변-핵산
108 04F08 중쇄 가변 + IgG1 불변-단백질
109 04F08 카파 가변 + 불변-핵산
110 04F08 카파 가변 + 불변-단백질
111 06C11 중쇄 가변 + IgG1 불변-핵산
112 06C11 중쇄 가변 + IgG1 불변-단백질
113 06C11 카파 가변 + 불변-핵산
114 06C11 카파 가변 + 불변-단백질
115 08G01 중쇄 가변 + IgG2b 불변-핵산
116 08G01 중쇄 가변 + IgG2b 불변-단백질
117 08G01 카파 가변 + 불변-핵산
118 08G01 카파 가변 + 불변-단백질
119 14F11 중쇄 가변 + IgG1 불변-핵산
120 14F11 중쇄 가변 + IgG1 불변-단백질
121 14F11 카파 가변 + 불변-핵산
122 14F11 카파 가변 + 불변-단백질
123 17B11 중쇄 가변 + IgG1 불변-핵산
124 17B11 중쇄 가변 + IgG1 불변-단백질
125 17B11 카파 가변 + 불변-핵산
126 17B11 카파 가변 + 불변-단백질
실시예 8: 결합 친화도
6X His(서열 번호 266)로 태그된 재조합 인간 GDF15(His-rhGDF15(R&D Systems, Inc.)), 태그되지 않은 재조합 인간 GDF15(rhGDF15(Peprotech, Rocky Hill, NJ)) 및 인간 GDF15에 융합된 마우스 Fc(mFc-rhGDF15) 또는 Fc가 효소적으로 제거된 버전(절단된-rhGDF15) 중 하나로 생산된 재조합 인간 GDF15에 대한 항체들의 결합 친화도 및 결합의 동역학을 Biacore® T100 기기(GE Healthcare, Piscataway, NJ)를 사용하는 표면 플라스몬 공명으로 측정하였다.
토끼 항-마우스 IgG(GE Healthcare)를 표준 프로토콜에 따라 아민 커플링으로 카복시메틸화 덱스트란 CM4 센서 칩(GE Healthcare) 상에 고정화시켰다. 분석을 37℃에서 0.05% 계면활성제 P20을 러닝 완충액으로서 포함하는 PBS를 사용하여 수행하였다. 항체를 10 μL/분의 유속인 개별적인 유세포에서 포획하였다. 각 항체에 대한 주입 시간을 다양화하여 30 및 60 RU 사이의 Rmax를 산출하였다. 필요한 경우, 250 μg/mL 마우스 Fc(Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA)를 30 μL/분으로 120초 간 주입하여 재조합 GDF15 단백질의 마우스 Fc 부분에 대한 포획 항체들의 비특이적 결합을 차단하였다. 러닝 완충액에 희석된 완충액, mFc-rhGDF15, 절단된 rhGDF15, His-rhGDF15, 또는 rhGDF15를 순차적으로 참조 표면(포획되는 항체 없음) 및 활성 표면(시험할 항체)에 60 μL/분으로 240초 간 주입하였다. 해리기를 1500초까지 모니터링하였다. 표면을, 그런 다음, 10 mM 글리신-HCl, pH 1.7를 30 μL/분의 유속으로의 2회 60초 주입으로 재생성하였다. 시험한 GDF15 농도 범위는 30 nM 내지 0.625 nM였다.
동역학 매개변수는 이중 참조 감산을 이용한 BIAevaluation 소프트웨어(GE Healthcare)의 동역학 함수를 사용하여 결정하였다. 각 항체의 동역학 매개변수인, ka(결합 속도 상수), kd(해리 속도 상수), 및 KD(평형 해리 상수)를 결정하였다. 단일클론 항체의 mFc-rhGDF15, 절단된 rhGDF15, His-rhGDF15, 또는 rhGDF15에 대한 동역학 값들은 각각 표 6, 7, 8, 및 9에 요약되어 있다.
mFc-rhGDF15에 대한 항체 결합
항체 k a (1/Ms) k d (1/s) K D (M) n
01G06 5.6E+06 7.0E-04 2.1E-10 7
03G05 1.0E+07 6.4E-04 6.9E-11 3
04F08 3.6E+06 6.4E-04 1.9E-10 3
06C11 4.5E+06 6.8E-04 1.7E-10 5
08G01 6.0E+06 1.1E-03 1.9E-10 4
14F11 1.7E+06 3.3E-04 2.2E-10 4
17B11 3.7E+06 5.1E-04 1.4E-10
표 6의 데이터는 항체들이 mFc-rhGDF15에 약 250 pM이하, 200 pM이하, 150 pM이하, 100 pM이하, 75 pM이하, 또는 50 pM이하의 KD로 결합한다는 것을 보여준다.
절단된 rhGDF15에 대한 단일클론 항체들의 동역학 값들은 표 7에 요약되어 있다.
절단된 rhGDF15에 대한 항체 결합
항체 k a (1/Ms) k d (1/s) K D (M) n
01G06 7.5E+06 8.6E-04 1.1E-10 1
06C11 1.2E+07 2.0E-03 1.7E-10 2
14F11 5.7E+06 6.0E-04 1.1E-10 1
표 7의 데이터는 항체 01G06, 06C11 및 14F11이 절단된 rhGDF15에 약 200 pM 이하, 150 pM 이하, 또는 100 pM이하의 KD로 결합한다는 것을 보여준다.
His-rhGDF15에 대한 단일클론 항체들의 동역학 값들은 표 8에 요약되어 있다.
His-rhGDF15에 대한 항체 결합
항체 k a (1/Ms) k d (1/s) K D (M) n
01G06 1.4E+07 1.1E-03 8.1E-11 2
06C11 2.9E+07 1.5E-03 5.1E-11 2
14F11 4.4E+06 4.2E-04 9.6E-11
표 8의 데이터는 항체 01G06, 06C11 및 14F11이 His-rhGDF15에 약 150 pM 이하, 100 pM 이하, 75 pM 이하, 또는 50 pM 이하의 KD로 결합한다는 것을 보여준다.
rhGDF15에 대한 단일클론 항체들의 동역학 값들은 표 9에 요약되어 있다.
rhGDF15에 대한 항체 결합
항체 k a (1/Ms) k d (1/s) K D (M) n
01G06 2.1E+07 1.9E-03 9.3E-11 1
06C11 2.2E+07 4.6E-03 2.1E-10 1
14F11 3.1E+07 2.2E-03 7.1E-11
표 9의 데이터는 항체 01G06, 06C11 및 14F11이 rhGDF15에 약 250 pM이하, 200 pM이하, 150 pM이하, 100 pM이하, 75 pM이하, 또는 50 pM이하의 KD로 결합한다는 것을 보여준다.
실시예 9: mFc- rhGDF15로 유도된 모델에서의 악액질의 역전
본 실시예는 mFc-rhGDF15로 유도된 악액질 모델에서 항체 01G06, 03G05, 04F08, 06C11, 14F11, 또는 17B11에 의한 악액질(체중 소실로 나타남)의 역전을 보여주는 것이다. mFc-rhGDF15(2 ㎍/g)는 8주령의 암컷 ICR-SCID 마우스의 옆구리에 피하로 투여되었다. 체중을 매일 측정하였다. 체중이 93%에 도달했을 때, 마우스를 각 10 마리씩 7개의 군으로 무작위화하였다. 각 군은 다음의 처리 중 하나를 수여받았다: 10 mg/kg의 쥐과 동물 IgG 대조군, 01G06, 03G05, 04F08, 06C11, 14F11, 또는 17B11. 처리는 복강 내 주사로 1회 투여하였다. 항체 01G06, 03G05, 04F08, 06C11, 14F11, 또는 17B11로의 처리는 초기 체중 대비 또는 약 100%의 체중 증가(p<0.001)를 초래하였다(도 14 및 표 10).
Figure 112015070762237-pct00004
도 14 및 표 10의 결과는 개시된 항-GDF15 항체가 mFc-rhGDF15로 유도된 마우스 모델(즉, 종양을 지니는 마우스 모델)에서의 악액질을 역전시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 10: HT-1080 이종이식 종양 모델에서의 악액질의 역전
본 실시예는 HT-1080 섬유육종 이종이식 모델에서 항체 01G06, 03G05, 04F08, 06C11, 14F11, 또는 17B11에 의한 악액질(체중 소실로 나타남)의 역전을 보여주는 것이다. HT-1080 세포를 10% FBS를 포함하는 이글 최소 필수 배지(Eagle's Minimum Essential Medium(ATCC, Catalog No 30-2003))를 사용하여 5% CO2를 포함하는 대기 하에 37℃ 배양액에서 성장시켰다. 세포를 마우스 당 5 x 106 개의 세포(50% 마트리겔 내)로 8주령 암컷 ICR SCID 마우스의 옆구리에 접종하였다. 체중을 매일 측정하였다. 체중이 93%에 도달했을 때, 마우스를 각 10 마리씩 8개의 군으로 무작위화하였다. 각 군은 다음의 처리 중 하나를 수여받았다: 10 mg/kg의 쥐과 동물 IgG 대조군, 01G06, 03G05, 04F08, 06C11, 08G01, 14F11, 또는 17B11. 처리는 복강 내 주사로 3일마다 투여하였다. 항체 01G06, 03G05, 04F08, 06C11, 08G0, 14F11, 또는 17B11로의 치료는 초기 체중 대비 또는 약 100%의 체중 증가(p<0.001)를 초래하였다(도 15 및 표 11).
Figure 112015070762237-pct00005
도 15 및 표 11의 데이터는 개시된 항-GDF15 항체가 HT-1080 섬유육종 이종이식 모델에서 악액질을 역전시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
이러한 마우스 모델에서의 악액질을 역전을 입증하기 위해 항체 01G06로 추가적인 연구를 수행하였다. HT-1080 세포를 성장시키고 전술된 8주령의 암컷 ICR SCID 마우스의 옆구리에 피하로 접종하였다. 체중이 93%에 도달했을 때, 마우스를 각 10 마리씩 2개의 군으로 무작위화하였다. 각 군은 다음의 처리 중 하나를 수여받았다: 10 mg/kg의 쥐과 동물 IgG 대조군 또는 01G06. 처리는 복강 내 주사로 1회 투여하였다. 도 16a에 나타낸 바와 같이, 항체 01G06으로의 처리는 초기 체중까지의 체중 증가 또는 100%의 체중 증가(p<0.001)를 초래하였다(도 16a).
음식 소비를, 마우스에게 매일 주어지는 음식 공급량을 칭량하여 결정하였다(도 16b). 음식 소비에서의 유의한 증가가 01G06 처리군에서 처리 후 처음의 3일 간 관찰되었다. 이 때 이후로, 대조군(mIgG) 대비 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
물 소비를, 마우스에게 매일 주어지는 물 공급량을 칭량하여 결정하였다. 물 소비에서의 군 간 유의차는 관찰되지 않았다.
본 실험에서, 10 마리의 마우스의 군은 용량 투여 시(기준값 또는 93% 체중, 처리 없음) 및 연구 종료 시(용량 투여 7일 후, mIgG 또는 01G06 중 하나) 희생되었다. 생식선 지방 및 비복근을 수술적으로 제거하고, 실시예 4에 전술한 바와 같이 칭량하였고, 조직을 액체 질소에서 스냅 동결하였다. RNA를 비복근 시료로부터 분리하여 mMuRF1 및 mAtrogin mRNA 수준을 실시예 4에 기술된 바와 같이 RT-PCR로 결정하였다.
도 16c에 나타낸 바와 같이, 생식선 지방 질량에서의 유의한 감소가 mIgG로의 용량 투여 7일 후에 관찰되었지만, 항체 01G06으로 처리된 군에서는 관찰되지 않았다. 또한, mIgG로 처리된 마우스는 기준값 군 대비 유의한 비복근 소실을 나타낸 반면, 항체01G06로 처리된 마우스의 군에서는 그렇지 않았다(도 16d). 또한, 근육 분해 마커인 mMuRF1 및 mAtrogin의 수준은 01G06 군 대비 mIgG 군에서 유의하게 높았다(도 16e).
이러한 결과는 개시된 항-GDF15 항체가 HT-1080 이종이식 종양 모델에서 근육 질량의 소실, 지방의 소실, 및 비자발적인 체중 소실에 의해 측정되는 악액질을 역전시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 11: HT-1080 이종이식 종양 모델에서의 악액질의 역전
본 실시예는 HT-1080 섬유육종 이종이식 모델에서 항체 01G06에 의한 악액질(체중의 소실로 나타남)의 역전을 나타낸 것이다. HT-1080 세포를 10% FBS를 포함하는 이글 최소 필수 배지(ATCC, Catalog No 30-2003)를 사용하여 5% CO2를 포함하는 대기 하에 37℃ 배양액에서 성장시켰다. 세포를 마우스 당 5 x 106 개의 세포(50% 마트리겔 내)로 8주령 암컷 ICR SCID 마우스의 옆구리에 피하로 접종하였다. 체중을 매일 측정하였다. 체중이 80%에 도달했을 때, 마우스를 각 5 마리씩 2개의 군으로 무작위화하였다. 각 군은 다음의 처리 중 하나를 수여받았다: 1일 및 7일 차에 2 mg/kg으로 용량 투여한 쥐과 동물 IgG 대조군, 01G06. 처리는 복강 내 주사로 투여하였다. 항체 01G06으로의 처리는 초기 체중에 대비 또는 약 100%의 체중 증가(p<0.001)를 초래하였다(도 17a 및 표 12).
Figure 112015070762237-pct00006
종료 시(용량 투여 7일 후, mIgG 또는 01G06 중 하나) 희생되었다. 간, 심장, 비장, 신장, 생식선 지방 및 비복근을 수술적으로 제거하고 칭량하였다. 도 17b에 나타낸 바와 같이, 간, 심장, 비장, 신장, 생식선 지방 및 비복근 질량에서의 유의한 감소가 mIgG로의 용량 투여 7일 후에 관찰되었지만, 항체 01G06으로 처리된 군에서는 관찰되지 않았다. 또한, 항체 01G06으로 처리한 마우스는 기준값 군 대비 유의한 간 및 생식선 근육 증가를 나타내었다(도 17b).
이러한 결과는 개시된 항-GDF15 항체가 HT-1080 이종이식 종양 모델에서 주요 기관 질량의 소실, 근육 질량의 소실, 지방의 소실, 및 비자발적인 체중 소실에 의해 측정되는 악액질을 역전시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 12: K-562 이종이식 종양 모델에서의 악액질의 역전
본 실시예는 K-562 백혈병 이종이식 모델에서 항체 01G06, 03G05, 04F08, 06C11, 08G01, 14F11, 또는 17B11에 의한 악액질(체중 소실로 나타남)의 역전을 보여주는 것이다. K-562 세포를 10% FBS를 포함하는 이스코브 변형 둘베코 배지(Iscove's Modified Dulbecco's Medium(ATCC Catalog No. 30-2005))를 사용하여 5% CO2를 포함하는 대기 하에 37℃ 배양액에서 성장시켰다. 세포를 마우스 당 2.5 x 106 개의 세포(50% 마트리겔 내)로 8주령 암컷 CB17SCRFMF 마우스의 옆구리에 피하로 접종하였다. 체중을 매일 측정하였다. 체중이 93%에 도달하였을 때, 마우스를 각 10마리씩 8개의 군으로 무작위로 분배하였다. 각 군은 다음의 처리 중 하나를 수여받았다: 10 mg/kg의 쥐과 동물 IgG 대조군, 01G06, 03G05, 04F08, 06C11, 08G01, 14F11, 또는 17B11. 처리는 복강 내 주사로 3일마다 투여하였다. 항체 01G06, 03G05, 04F08, 06C11, 08G01, 14F11, 또는 17B11로의 치료는 초기 체중 대비 또는 약 100%(p<0.001)의 체중 증가를 초래하였다(도 18 및 표 13).
Figure 112015070762237-pct00007
도 18 및 표 13의 데이터는 개시된 항-GDF15 항체들이 K-562 이종이식 종양 모델에서 악액질을 역전시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 13: 추가적인 이종이식 종양 모델
항체 01G06를 TOV-21G 난소 이종이식 모델 및 LS1034 결장 이종이식 모델을 포함하는 추가적인 종양 이종이식 모델들에서 시험하였다. 각 모델에서, 항체 01G06는 PBS 대조군과 비교하여 체중 소실을 역전시켰다(TOV-21G 모델에 대해 p<0.001, 및 LS1034 모델에 대해 p<0.01).
실시예 14: 항-GDF 15 항체의 인간화
본 실시예는 01G06, 06C11, 및 14F11으로 명명된 3종의 쥐과 동물 항체의 인간화 및 키메라화 및 얻어진 인간화 항체들의 특성분석을 기술한 것이다. 인간화 항-GDF15 항체들이 설계되고, 표적화 CDR 돌연변이화에 의해 친화도 성숙되고, 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 최적화되었다. 아미노산 서열을 코돈 최적화된 DNA 서열로 전환시키고, (다음의 순서로) 5' HindIII 제한효소 자리, Kozak 공통 서열, 아미노 말단 신호 서열, 인간화 가변 영역, 인간 IgG1 또는 카파 불변 영역, 정지 코돈, 및 3' EcoRI 제한효소 자리를 포함하도록 합성하였다.
키메라(쥐과 동물 가변 영역 및 인간 불변 영역) 01G06, 06C11, 및 14F11 중쇄(인간 IgG1) 및 경쇄(인간 카파) 사슬을 또한 제작하였다. 키메라 항체를 생성하기 위해, 쥐과 동물 가변 영역을 인간 불변 영역에 융합하였고, 코돈 최적화된 DNA 서열(다음의 순서로, 5' HindIII 제한효소 자리, Kozak 공통 서열, 아미노 말단 신호 서열, 마우스 가변 영역, 인간 IgG1 또는 카파 불변 영역, 정지 코돈, 및 3' EcoRI 제한효소 자리를 포함함)을 합성하였다.
인간화 및 키메라 중쇄를 In-FusionTM PCR 클로닝(Clontech, Mountain View, CA)을 사용하여 HindIII 및 EcoRI 자리를 통하여 pEE6.4(Lonza, Basel, 스위스) 내로 서브클로닝하였다. 인간화 및 키메라 카파 경쇄를 In-FusionTM PCR 클로닝을 사용하여 HindIII 및 EcoRI 자리를 통하여 pEE14.4(Lonza) 내로 서브클로닝하였다.
인간화 항체 사슬 또는 키메라 항체 사슬을 293T 세포에 일시적으로 형질감염시켜서 항체를 생산하였다. 항체를 이어지는 시험관 내 분석을 위해 세포 배양 배지 상층액에서 정제하거나 사용하였다. 인간 GDF15에 대한 키메라 및 인간화 항체들의 결합은 아래에 기술된 바와 같이 측정하였다. 결과는 표 24 내지 27에 요약되어 있다.
키메라 또는 인간화 01G06 면역글로불린 중쇄 및 면역글로불린 경쇄 가변 영역의 가능한 조합 각각이 아래의 표 14에 기재되어 있다.
항체명 경쇄 가변 영역 중쇄 가변 영역
Hu01G06-1 Ch01G06 키메라 카파
(서열 번호 76)		 Ch01G06 키메라 중쇄
(서열 번호 40)
Hu01G06-14 Ch01G06 키메라 카파
(서열 번호 76)		 Hu01G06 IGHV1-18 중쇄
(서열 번호 54)
Hu01G06-15 Ch01G06 키메라 카파
(서열 번호 76)		 Hu01G06 IGHV1-69 중쇄
(서열 번호 56)
Hu01G06-147 Ch01G06 키메라 카파
(서열 번호 76)		 Sh01G06 IGHV1-18 M69L 중쇄
(서열 번호 58)
Hu01G06-148 Ch01G06 키메라 카파
(서열 번호 76)		 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S 중쇄
(서열 번호 60)
Hu01G06-149 Ch01G06 키메라 카파
(서열 번호 76)		 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q 중쇄
(서열 번호 62)
Hu01G06-150 Ch01G06 키메라 카파
(서열 번호 76)		 Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L 중쇄
(서열 번호 64)
Hu01G06-151 Ch01G06 키메라 카파
(서열 번호 76)		 Sh01G06 IGHV1-69 T30S K64Q I69L 중쇄
(서열 번호 66)
Hu01G06-4 Hu01G06 IGKV1-39 카파
(서열 번호 90)		 Ch01G06 키메라 중쇄
(서열 번호 40)
Hu01G06-46 Hu01G06 IGKV1-39 카파
(서열 번호 90)		 Hu01G06 IGHV1-18 중쇄
(서열 번호 54)
Hu01G06-52 Hu01G06 IGKV1-39 카파
(서열 번호 90)		 Hu01G06 IGHV1-69 중쇄
(서열 번호 56)
Hu01G06-100 Hu01G06 IGKV1-39 카파
(서열 번호 90)		 Sh01G06 IGHV1-18 M69L 중쇄
(서열 번호 58)
Hu01G06-102 Hu01G06 IGKV1-39 카파
(서열 번호 90)		 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S 중쇄
(서열 번호 60)
Hu01G06-101 Hu01G06 IGKV1-39 카파
(서열 번호 90)		 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q 중쇄
(서열 번호 62)
Hu01G06-103 Hu01G06 IGKV1-39 카파
(서열 번호 90)		 Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L 중쇄
(서열 번호 64)
Hu01G06-104 Hu01G06 IGKV1-39 카파
(서열 번호 90)		 Sh01G06 IGHV1-69 T30S K64Q I69L 중쇄
(서열 번호 66)
Hu01G06-152 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 카파 (서열 번호 92) Ch01G06 키메라 중쇄
(서열 번호 40)
Hu01G06-71 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 카파 (서열 번호 92) Hu01G06 IGHV1-18 중쇄
(서열 번호 54)
Hu01G06-77 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 카파 (서열 번호 92) Hu01G06 IGHV1-69 중쇄
(서열 번호 56)
Hu01G06-110 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 카파 (서열 번호 92) Sh01G06 IGHV1-18 M69L 중쇄
(서열 번호 58)
Hu01G06-112 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 카파 (서열 번호 92) Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S 중쇄
(서열 번호 60)
Hu01G06-111 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 카파 (서열 번호 92) Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q 중쇄
(서열 번호 62)
Hu01G06-113 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 카파(서열 번호 92) Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L 중쇄
(서열 번호 64)
Hu01G06-114 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 카파 (서열 번호 92) Sh01G06 IGHV1-69 T30S K64Q I69L 중쇄
(서열 번호 66)
Hu01G06-122 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 카파(서열 번호 92) Hu01G06 IGHV1-18 F1 중쇄
(서열 번호 246)
Hu01G06-119 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 카파(서열 번호 92) Hu01G06 IGHV1-18 F2 중쇄
(서열 번호 248)
Hu01G06-135 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 카파(서열 번호 92) Hu01G06 IGHV1-69 F1 중쇄
(서열 번호 250)
Hu01G06-138 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 카파(서열 번호 92) Hu01G06 IGHV1-69 F2 중쇄
(서열 번호 252)
Hu01G06-153 Hu01G06 IGKV1-39 V48I 카파
(서열 번호 94)		 Ch01G06 키메라 중쇄
(서열 번호 40)
Hu01G06-69 Hu01G06 IGKV1-39 V48I 카파
(서열 번호 94)		 Hu01G06 IGHV1-18 중쇄
(서열 번호 54)
Hu01G06-75 Hu01G06 IGKV1-39 V48I 카파
(서열 번호 94)		 Hu01G06 IGHV1-69 중쇄
(서열 번호 56)
Hu01G06-105 Hu01G06 IGKV1-39 V48I 카파
(서열 번호 94)		 Sh01G06 IGHV1-18 M69L 중쇄
(서열 번호 58)
Hu01G06-107 Hu01G06 IGKV1-39 V48I 카파
(서열 번호 94)		 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S 중쇄
(서열 번호 60)
Hu01G06-106 Hu01G06 IGKV1-39 V48I 카파
(서열 번호 94)		 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q 중쇄
(서열 번호 62)
Hu01G06-108 Hu01G06 IGKV1-39 V48I 카파
(서열 번호 94)		 Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L 중쇄
(서열 번호 64)
Hu01G06-109 Hu01G06 IGKV1-39 V48I 카파
(서열 번호 94)		 Sh01G06 IGHV1-69 T30S K64Q I69L 중쇄
(서열 번호 66)
Hu01G06-154 Hu01G06 IGKV1-39 F2 카파
(서열 번호 254)		 Ch01G06 키메라 중쇄
(서열 번호 40)
Hu01G06-155 Hu01G06 IGKV1-39 F2 카파
(서열 번호 254)		 Hu01G06 IGHV1-18 중쇄
(서열 번호 54)
Hu01G06-156 Hu01G06 IGKV1-39 F2 카파
(서열 번호 254)		 Hu01G06 IGHV1-69 중쇄
(서열 번호 56)
Hu01G06-157 Hu01G06 IGKV1-39 F2 카파
(서열 번호 254)		 Sh01G06 IGHV1-18 M69L 중쇄
(서열 번호 58)
Hu01G06-158 Hu01G06 IGKV1-39 F2 카파
(서열 번호 254)		 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S 중쇄
(서열 번호 60)
Hu01G06-159 Hu01G06 IGKV1-39 F2 카파
(서열 번호 254)		 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q 중쇄
(서열 번호 62)
Hu01G06-160 Hu01G06 IGKV1-39 F2 카파
(서열 번호 254)		 Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L 중쇄
(서열 번호 64)
Hu01G06-161 Hu01G06 IGKV1-39 F2 카파
(서열 번호 254)		 Sh01G06 IGHV1-69 T30S K64Q I69L 중쇄
(서열 번호 66)
Hu01G06-130 Hu01G06 IGKV1-39 F2 카파
(서열 번호 254)		 Hu01G06 IGHV1-18 F1 중쇄
(서열 번호 246)
Hu01G06-127 Hu01G06 IGKV1-39 F2 카파
(서열 번호 254)		 Hu01G06 IGHV1-18 F2 중쇄
(서열 번호 248)
Hu01G06-143 Hu01G06 IGKV1-39 F2 카파
(서열 번호 254)		 Hu01G06 IGHV1-69 F1 중쇄
(서열 번호 250)
Hu01G06-146 Hu01G06 IGKV1-39 F2 카파
(서열 번호 254)		 Hu01G06 IGHV1-69 F2 중쇄
(서열 번호 252)
키메라 또는 인간화 06C11 면역글로불린 중쇄 및 면역글로불린 경쇄 가변 영역의 가능한 조합 각각이 아래의 표 15에 기재되어 있다.
항체명 경쇄 가변 영역 중쇄 가변 영역
Hu06C11-1 Ch06C11 키메라 카파
(서열 번호 82)		 Ch06C11 키메라 중쇄
(서열 번호 46)
Hu06C11-7 Ch06C11 키메라 카파
(서열 번호 82)		 HE LM 06C11 IGHV2-70 중쇄
(서열 번호 68)
Hu06C11-10 Ch06C11 키메라 카파
(서열 번호 82)		 Hu06C11 IGHV2-5 중쇄
(서열 번호 70)
Hu06C11-12 Sh06C11 IGKV1-16 카파
(서열 번호 96)		 Ch06C11 키메라 중쇄
(서열 번호 46)
Hu06C11-27 Sh06C11 IGKV1-16 카파
(서열 번호 96)		 HE LM 06C11 IGHV2-70 중쇄
(서열 번호 68)
Hu06C11-30 Sh06C11 IGKV1-16 카파
(서열 번호 96)		 Hu06C11 IGHV2-5 중쇄
(서열 번호 70)
키메라 또는 인간화 14F11 면역글로불린 중쇄 및 면역글로불린 경쇄 가변 영역의 가능한 조합 각각이 아래의 표 16에 기재되어 있다.
항체명 경쇄 가변 영역 중쇄 가변 영역
Hu14F11-1 Ch14F11 키메라 카파
(서열 번호 86)		 Ch14F11 키메라 중쇄
(서열 번호 50)
Hu14F11-14 Ch14F11 키메라 카파
(서열 번호 86)		 Sh14F11 IGHV2-5 중쇄
(서열 번호 72)
Hu14F11-15 Ch14F11 키메라 카파
(서열 번호 86)		 Sh14F11 IGHV2-70 중쇄
(서열 번호 74)
Hu14F11-11 Hu14F11 IGKV1-16 카파
(서열 번호 98)		 Ch14F11 키메라 중쇄
(서열 번호 50)
Hu14F11-39 Hu14F11 IGKV1-16 카파
(서열 번호 98		 Sh14F11 IGHV2-5 중쇄
(서열 번호 72)
Hu14F11-47 Hu14F11 IGKV1-16 카파
(서열 번호 98)		 Sh14F11 IGHV2-70 중쇄
(서열 번호 74)
키메라 04F08, 06C11, 및 14F11 면역글로불린 중쇄 및 면역글로불린 경쇄 가변 영역의 가능한 조합 각각이 아래의 표 17에 기재되어 있다.
경쇄 가변 영역 중쇄 가변 영역
04F08 키메라 카파
(서열 번호 80)		 Ch06C11 키메라 중쇄
(서열 번호 46)
04F08 키메라 카파
(서열 번호 80)		 Ch14F11 키메라 중쇄
(서열 번호 50)
Ch06C11 키메라 카파
(서열 번호 82)		 04F08 키메라 중쇄
(서열 번호 44)
Ch06C11 키메라 카파
(서열 번호 82)		 Ch14F11 키메라 중쇄
(서열 번호 50)
Ch14F11 키메라 카파
(서열 번호 86)		 04F08 키메라 중쇄
(서열 번호 44)
Ch14F11 키메라 카파
(서열 번호 86)		 Ch06C11 키메라 중쇄
(서열 번호 46)
키메라 01G06 및 키메라 08G01 면역글로불린 중쇄 및 면역글로불린 경쇄 가변 영역의 가능한 조합 각각이 아래의 표 18에 기재되어 있다.
경쇄 가변 영역 중쇄 가변 영역
Ch01G06 키메라 카파
(서열 번호 76)		 08G01 키메라 중쇄
(서열 번호 48)
08G01 키메라 카파
(서열 번호 84)		 Ch01G06 키메라 중쇄
(서열 번호 40)
키메라 및 인간화 01G06, 06C11, 및 14F11 항체들의 가변 영역들을 규정하는 핵산 서열 및 암호화된 단백질 서열이 아래에 요약되어 있다(아미노 말단 신호 펩티드 서열은 도시되지 않음). 아미노산 서열에서 CDR 서열(카바트 정의)은 진한 글씨 및 밑줄로 나타낸다.
Ch01G06 키메라 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 127)
1 gaagtgttgt tgcagcagtc agggccggag ttggtaaaac cgggagcgtc ggtgaaaatc
61 ccgtgcaaag cgtcggggta tacgtttacg gactataaca tggattgggt gaaacagtcg
121 catgggaaat cgcttgaatg gattggtcag atcaatccga ataatggagg aatcttcttt
181 aatcagaagt ttaaaggaaa agcgacgctt acagtcgata agtcgtcgaa cacggcgttc
241 atggaagtac ggtcgcttac gtcggaagat acggcggtct attactgtgc gagggaggcg
301 attacgacgg tgggagcgat ggactattgg ggacaaggga cgtcggtcac ggtatcgtcg
Ch01G06 키메라 중쇄 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 40)
1 evllqqsgpe lvkpgasvki pckasgytft dynmd wvkqs hgkslewigq inpnnggiff
61 nqkfkgkatl tvdkssntaf mevrsltsed tavyycar ea ittvgamdy w gqgtsvtvss
Hu01G06 IGHV1 -18 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 53)
1 caagtgcaac ttgtgcagtc gggtgcggaa gtcaaaaagc cgggagcgtc ggtgaaagta
61 tcgtgtaaag cgtcgggata tacgtttacg gactataaca tggactgggt acgacaggca
121 ccggggaaat cgttggaatg gatcggacag attaatccga acaatggggg aattttcttt
181 aatcagaaat tcaaaggacg ggcgacgttg acggtcgata catcgacgaa tacggcgtat
241 atggaattga ggtcgcttcg ctcggacgat acggcggtct attactgcgc cagggaggcg
301 atcacgacgg taggggcgat ggattattgg ggacagggga cgcttgtgac ggtatcgtcg
Hu01G06 IGHV1 -18 중쇄 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 54)
1 qvqlvqsgae vkkpgasvkv sckasgytft dynmd wvrqa pgkslewig q inpnnggiff
61 nqkfkg ratl tvdtstntay melrslrsdd tavyycar ea ittvgamdy w gqgtlvtvss
Hu01G06 IGHV1 -69 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 55)
1 caagtccagc ttgtccagtc gggagcggaa gtgaagaaac cggggtcgtc ggtcaaagta
61 tcgtgtaaag cgtcgggata tacgtttacg gactataaca tggattgggt acgacaggct
121 ccgggaaaat cattggaatg gattggacag attaatccga ataatggggg tatcttcttt
181 aatcaaaagt ttaaagggag ggcgacgttg acggtggaca aatcgacaaa tacggcgtat
241 atggaattgt cgtcgcttcg gtcggaggac acggcggtgt attactgcgc gagggaggcg
301 atcacgacgg tcggggcgat ggattattgg ggacagggaa cgcttgtgac ggtatcgtcg
Hu01G06 IGHV1 -69 중쇄 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 56)
1 qvqlvqsgae vkkpgssvkv sckasgytft dynmd wvrqa pgkslewigq inpnnggiff
61 nqkfkg ratl tvdkstntay melsslrsed tavyycar ea ittvgamdy w gqgtlvtvss
Sh01G06 IGHV1 -18 M69L 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 57)
1 caggtccagc ttgtgcaatc gggagcggaa gtgaagaaac cgggagcgtc ggtaaaagtc
61 tcgtgcaaag cgtcggggta tacgtttacg gactataaca tggactgggt gcgccaagcg
121 cctggacagg gtcttgaatg gatggggcag attaatccga ataatggagg gatcttcttt
181 aatcagaaat tcaaaggaag ggtaacgctg acgacagaca cgtcaacatc gacggcctat
241 atggaattgc ggtcgttgcg atcagatgat acggcggtct actattgtgc gagggaggcg
301 attacgacgg tgggagcgat ggattattgg ggacagggga cgttggtaac ggtatcgtcg
Sh01G06 IGHV1 -18 M69L 중쇄 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 58)
1 qvqlvqsgae vkkpgasvkv sckasgytft dynmd wvrqa pgqglewmg q inpnnggiff
61 nqkfkg rvtl ttdtststay melrslrsdd tavyycar ea ittvgamdy w gqgtlvtvss
Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 59)
1 caggtccagc ttgtgcaatc gggagcggaa gtgaagaaac cgggagcgtc ggtaaaagtc
61 tcgtgcaaag cgtcggggta tacgtttacg gactataaca tggactgggt gcgccaagcg
121 cctggacaga gccttgaatg gatggggcag attaatccga ataatggagg gatcttcttt
181 aatcagaaat tccagggaag ggtaacgctg acgacagaca cgtcaacatc gacggcctat
241 atggaattgc ggtcgttgcg atcagatgat acggcggtct actattgtgc gagggaggcg
301 attacgacgg tgggagcgat ggattattgg ggacagggga cgttggtaac ggtatcgtcg
Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S 중쇄 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 60)
1 qvqlvqsgae vkkpgasvkv sckasgytft dynmd wvrqa pgqslewmgq inpnnggiff
61 nqkfqg rvtl ttdtststay melrslrsdd tavyycar ea ittvgamdy w gqgtlvtvss
Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 61)
1 caggtccagc ttgtgcaatc gggagcggaa gtgaagaaac cgggagcgtc ggtaaaagtc
61 tcgtgcaaag cgtcggggta tacgtttacg gactataaca tggactgggt gcgccaagcg
121 cctggacagg gtcttgaatg gatggggcag attaatccga ataatggagg gatcttcttt
181 aatcagaaat tccagggaag ggtaacgctg acgacagaca cgtcaacatc gacggcctat
241 atggaattgc ggtcgttgcg atcagatgat acggcggtct actattgtgc gagggaggcg
301 attacgacgg tgggagcgat ggattattgg ggacagggga cgttggtaac ggtatcgtcg
Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q 중쇄 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 62)
1 qvqlvqsgae vkkpgasvkv sckasgytft dynmd wvrqa pgqglewmg q inpnnggiff
61 nqkfqg rvtl ttdtststay melrslrsdd tavyycar ea ittvgamdy w gqgtlvtvss
Sh01G06 IGHV1 -69 T30S I69L 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 63)
1 caagtacagc ttgtacagtc gggagcggaa gtcaagaaac cgggatcgtc ggtcaaagtg
61 tcgtgtaaag cgtcgggata tacgtttagc gactataaca tggattgggt gcgacaagcg
121 cctgggcagg gacttgaatg gatgggtcag atcaatccga ataatggggg aatctttttc
181 aatcagaagt ttaaagggag ggtaacgctg acggcggata aaagcacgtc aacggcgtat
241 atggagttgt cgtcgttgcg gtcggaggac acggcggtct attactgcgc gagggaagcg
301 attacgacgg tgggagcgat ggattattgg gggcagggaa cgcttgtaac ggtgtcatcg
Sh01G06 IGHV1 -69 T30S I69L 중쇄 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 64)
1 qvqlvqsgae vkkpgssvkv sckasgytfs dynmd wvrqa pgqglewmgq inpnnggiff
61 nqkfkg rvtl tadkststay melsslrsed tavyycar ea ittvgamdy w gqgtlvtvss
Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 65)
1 caagtacagc ttgtacagtc gggagcggaa gtcaagaaac cgggatcgtc ggtcaaagtg
61 tcgtgtaaag cgtcgggata tacgtttagc gactataaca tggattgggt gcgacaagcg
121 cctgggcagg gacttgaatg gatgggtcag atcaatccga ataatggggg aatctttttc
181 aatcagaagt ttcaggggag ggtaacgctg acggcggata aaagcacgtc aacggcgtat
241 atggagttgt cgtcgttgcg gtcggaggac acggcggtct attactgcgc gagggaagcg
301 attacgacgg tgggagcgat ggattattgg gggcagggaa cgcttgtaac ggtgtcatcg
Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L 중쇄 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 66)
1 qvqlvqsgae vkkpgssvkv sckasgytfs dynmd wvrqa pgqglewmg q inpnnggiff
61 nqkfqg rvtl tadkststay melsslrsed tavyycar ea ittvgamdy w gqgtlvtvss
Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 245)
1 caggtccagc ttgtgcaatc gggagcggaa gtgaagaaac cgggagcgtc ggtaaaagtc
61 tcgtgcaaag cgtcggggta tacgtttacg gactataaca tggactgggt gcgccaagcg
121 cctggacaga gccttgaatg gatggggcag attaatccgt acaatcacct gatcttcttt
181 aatcagaaat tccagggaag ggtaacgctg acgacagaca cgtcaacatc gacggcctat
241 atggaattgc ggtcgttgcg atcagatgat acggcggtct actattgtgc gagggaggcg
301 attacgacgg tgggagcgat ggattattgg ggacagggga cgttggtaac ggtatcgtcg
Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 중쇄 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 246)
1 qvqlvqsgae vkkpgasvkv sckasgytft dynmd wvrqa pgqslewmg q inpynhliff
61 nqkfqg rvtl ttdtststay melrslrsdd tavyycar ea ittvgamdy w gqgtlvtvss
Hu01G06 IGHV1 - 18 F2 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 247)
1 caggtccagc ttgtgcaatc gggagcggaa gtgaagaaac cgggagcgtc ggtaaaagtc
61 tcgtgcaaag cgtcggggta tacgtttacg gactataaca tggactgggt gcgccaagcg
121 cctggacaga gccttgaatg gatggggcag attaatccga ataatggact gatcttcttt
181 aatcagaaat tccagggaag ggtaacgctg acgacagaca cgtcaacatc gacggcctat
241 atggaattgc ggtcgttgcg atcagatgat acggcggtct actattgtgc gagggaggcg
301 attacgacgg tgggagcgat ggattattgg ggacagggga cgttggtaac ggtatcgtcg
Hu01G06 IGHV1 - 18 F2 중쇄 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 248)
1 qvqlvqsgae vkkpgasvkv sckasgytft dynmd wvrqa pgqslewmg q inpnngliff
61 nqkfqg rvtl ttdtststay melrslrsdd tavyycar ea ittvgamdy w gqgtlvtvss
Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 249)
1 caagtacagc ttgtacagtc gggagcggaa gtcaagaaac cgggatcgtc ggtcaaagtg
61 tcgtgtaaag cgtcgggata tacgtttagc gactataaca tggattgggt gcgacaagcg
121 cctgggcagg gacttgaatg gatgggtcag atcaatccga ataatgggct gatctttttc
181 aatcagaagt ttaaagggag ggtaacgctg acggcggata aaagcacgtc aacggcgtat
241 atggagttgt cgtcgttgcg gtcggaggac acggcggtct attactgcgc gagggaagcg
301 attacgacgg tgggagcgat ggattattgg gggcagggaa cgcttgtaac ggtgtcatcg
Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 중쇄 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 250)
1 qvqlvqsgae vkkpgssvkv sckasgytfs dynmd wvrqa pgqglewmg q inpnngliff
61 nqkfkg rvtl tadkststay melsslrsed tavyycar ea ittvgamdy w gqgtlvtvss
Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 251)
1 caagtacagc ttgtacagtc gggagcggaa gtcaagaaac cgggatcgtc ggtcaaagtg
61 tcgtgtaaag cgtcgggata tacgtttagc gactataaca tggattgggt gcgacaagcg
121 cctgggcagg gacttgaatg gatgggtcag atcaatccgt acaatcacct gatctttttc
181 aatcagaagt ttaaagggag ggtaacgctg acggcggata aaagcacgtc aacggcgtat
241 atggagttgt cgtcgttgcg gtcggaggac acggcggtct attactgcgc gagggaagcg
301 attacgacgg tgggagcgat ggattattgg gggcagggaa cgcttgtaac ggtgtcatcg
Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 중쇄 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 252)
1 qvqlvqsgae vkkpgssvkv sckasgytfs dynmd wvrqa pgqglewmg q inpynhliff
61 nqkfkg rvtl tadkststay melsslrsed tavyycar ea ittvgamdyw gqgtlvtvss
Ch06C11 키메라 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 129)
1 caggtgacac tcaaagaatc aggacccgga atccttcagc ccagccagac cttgtcgctg
61 acttgttcgt tctccggttt cagcctgaat acttatggga tgggtgtgtc atggatcagg
121 caaccgtccg ggaaaggatt ggagtggctc gcgcacatct actgggacga tgacaaacgc
181 tacaatcctt cgctgaagag ccgattgacg atttccaagg atgcctcgaa caaccgggta
241 tttcttaaga tcacgtcggt cgatacggca gacacggcga cctattactg cgcccaaaga
301 gggtacgatg actattgggg atattggggc caggggacac tcgtcacaat ttcagct
Ch06C11 키메라 중쇄 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 46)
1 qvtlkesgpg ilqpsqtlsl tcsfsgfsln tygmgvs wir qpsgkglewl a hiywdddkr
61 ynpslks rlt iskdasnnrv flkitsvdta dtatyycaq r gyddywgy wg qgtlvtisa
HE LM 06C11 IGHV2 -70 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 67)
1 caggtgactt tgaaagaatc cggtcccgca ttggtaaagc caacccagac acttacgctc
61 acatgtacat tttccggatt cagcttgaac acttacggga tgggagtgtc gtggattcgg
121 caacctccgg ggaaggctct ggagtggctg gcgcacatct actgggatga tgacaaaagg
181 tataacccct cacttaaaac gagactgacg atctcgaagg acacaagcaa gaatcaggtc
241 gtcctcacga ttacgaatgt agacccggtg gatactgccg tctattactg cgcgcaacgc
301 gggtatgatg actactgggg atattggggt cagggcaccc tcgtgaccat ctcgtca
HE LM 06C11 IGHV2 -70 중쇄 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 68)
1 qvtlkesgpa lvkptqtltl tctfsgfsln tygmgvs wir qppgkalewl a hiywdddkr
61 ynpslkt rlt iskdtsknqv vltitnvdpv dtavyycaq r gyddywgy wg qgtlvtiss
Hu06C11 IGHV2 -5 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 69)
1 caagtaacgc tcaaggagtc cggacccacc ttggtgaagc cgacgcagac cttgactctt
61 acgtgcactt tctcggggtt ttcactgaat acgtacggga tgggtgtctc atggatcagg
121 caacctccgg ggaaaggatt ggaatggctg gcgcacatct actgggatga cgataagaga
181 tataacccaa gcctcaagtc gcggctcacc attacaaaag atacatcgaa aaatcaggtc
241 gtacttacta tcacgaacat ggaccccgtg gacacagcaa catattactg tgcccagcgc
301 ggctatgacg attattgggg ttactgggga cagggaacac tggtcacggt gtccagc
Hu06C11 IGHV2 -5 중쇄 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 70)
1 qvtlkesgpt lvkptqtltl tctfsgfsln tygmgvs wir qppgkglewl a hiywdddkr
61 ynpslks rlt itkdtsknqv vltitnmdpv dtatyycaqr gyddywgy wg qgtlvtvss
Ch14F11 키메라 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 131)
1 caggtcacgc tgaaagagtc aggtcccgga atccttcaac cttcgcagac attgtcactc
61 acatgttcct tctccgggtt ctcgctctcg acttatggca tgggtgtagg atggattcgg
121 cagcccagcg ggaaggggct tgagtggttg gcggatatct ggtgggacga cgacaaatac
181 tacaatccga gcctgaagtc ccgcctcacc atttcgaaag atacgtcatc aaacgaagtc
241 tttttgaaga tcgccatcgt ggacacggcg gatacagcga cgtattactg cgccagaagg
301 ggacactaca gcgcaatgga ttattgggga caggggacct cggtgactgt gtcgtcc
Ch14F11 키메라 중쇄 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 50)
1 qvtlkesgpg ilqpsqtlsl tcsfsgfsls tygmgvg wir qpsgkglewl a diwwdddky
61 ynpslks rlt iskdtssnev flkiaivdta dtatyycar r ghysamdy wg qgtsvtvss
Sh14F11 IGHV2 -5 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 71)
1 cagatcactt tgaaagaaag cggaccgacc ttggtcaagc ccacacaaac cctcacgctc
61 acgtgtacat tttcggggtt ctcgctttca acttacggga tgggagtagg gtggattcgc
121 cagccgcctg gtaaagcgtt ggagtggctt gcagacatct ggtgggacga cgataagtac
181 tataatccct cgctcaagtc cagactgacc atcacgaaag atacgagcaa gaaccaggtc
241 gtgctgacaa tgactaacat ggacccagtg gatacggcta catattactg cgccaggcgg
301 ggtcactact cagcgatgga ttattggggc cagggaacac tggtaacggt gtcgtcc
Sh14F11 IGHV2 -5 중쇄 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 72)
1 qitlkesgpt lvkptqtltl tctfsgfsls tygmgvg wir qppgkalewl a diwwdddky
61 ynpslks rlt itkdtsknqv vltmtnmdpv dtatyycar r ghysamdy wg qgtlvtvss
Sh14F11 IGHV2 -70 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 73)
1 caagtgactc tcaaggagtc cggacccgcc ctggtcaaac caacgcagac actgacgctc
61 acatgcacct tcagcggatt ttcgttgtca acgtacggca tgggtgtggg gtggattcgc
121 cagcctccgg ggaaagccct tgaatggttg gcggacatct ggtgggatga tgacaagtac
181 tataatccct cacttaagtc acggttgacg atctcgaaag acaccagcaa gaaccaggta
241 gtgctgacaa tgactaacat ggacccggtc gatacagcgg tctactattg tgctagaagg
301 ggacactact ccgcaatgga ttattggggt caggggacgc tcgtaaccgt gtcgtcg
Sh14F11 IGHV2 -70 중쇄 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 74)
1 qvtlkesgpa lvkptqtltl tctfsgfsls tygmgvg wir qppgkalewl a diwwdddky
61 ynpslks rlt iskdtsknqv vltmtnmdpv dtavyycar r ghysamdy wg qgtlvtvss
Ch01G06 키메라 카파 사슬 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 133)
1 gacatccaaa tgacccagtc acccgcgagc ctttcggcgt cggtcggaga aacggtcacg
61 atcacgtgcc ggacatcaga gaatctccat aactacctcg cgtggtatca acagaagcag
121 gggaagtcgc cccagttgct tgtatacgat gcgaaaacgt tggcggatgg ggtgccgtcc
181 agattctcgg gatcgggctc ggggacgcag tactcgctca agatcaattc gctgcagccg
241 gaggactttg ggtcgtacta ttgtcagcat ttttggtcat caccgtatac atttggaggt
301 ggaacgaaac ttgagattaa g
Ch01G06 키메라 카파 사슬 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 76)
1 diqmtqspas lsasvgetvt itc rtsenlh nyla wyqqkq gkspqllvy d aktlad gvps
61 rfsgsgsgtq yslkinslqp edfgsyyc qh fwsspyt fgg gtkleik
Hu01G06 IGKV1 -39 카파 사슬 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 89)
1 gacatccaaa tgacccagtc gccgtcgtcg ctttcagcgt cggtagggga tcgggtcaca
61 attacgtgcc gaacgtcaga gaatttgcat aactacctcg cgtggtatca gcagaagccc
121 gggaagtcac cgaaactcct tgtctacgat gcgaaaacgc tggcggatgg agtgccgtcg
181 agattctcgg gaagcggatc cggtacggac tatacgctta cgatctcatc gctccagccc
241 gaggactttg cgacgtacta ttgtcagcat ttttggtcgt cgccctacac atttgggcag
301 gggaccaagt tggaaatcaa g
Hu01G06 IGKV1 -39 카파 사슬 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 90)
1 diqmtqspss lsasvgdrvt itc rtsenlh nyla wyqqkp gkspkllvy d aktlad gvps
61 rfsgsgsgtd ytltisslqp edfatyyc qh fwsspyt fgq gtkleik
Hu01G06 IGKV1 -39 S43A V48I 카파 사슬 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(또한 본원에서는 Hu01G06 IGKV1 - 39 F1 카파 사슬 가변 영역으로도 지칭됨; 서열 번호 91)
1 gacatccaaa tgacccagtc gccgtcgtcg ctttcagcgt cggtagggga tcgggtcaca
61 attacgtgcc gaacgtcaga gaatttgcat aactacctcg cgtggtatca gcagaagccc
121 gggaaggccc cgaaactcct tatctacgat gcgaaaacgc tggcggatgg agtgccgtcg
181 agattctcgg gaagcggatc cggtacggac tatacgctta cgatctcatc gctccagccc
241 gaggactttg cgacgtacta ttgtcagcat ttttggtcgt cgccctacac atttgggcag
301 gggaccaagt tggaaatcaa g
Hu01G06 IGKV1 -39 S43A V48I 카파 사슬 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(또한, 본원에서는 Hu01G06 IGKV1 - 39 F1 카파 사슬 가변 영역으로도 지칭됨; 서열 번호 92)
1 diqmtqspss lsasvgdrvt itc rtsenlh nyla wyqqkp gkapklliy d aktlad gvps
61 rfsgsgsgtd ytltisslqp edfatyyc qh fwsspyt fgq gtkleik
Hu01G06 IGKV1 -39 V48I 카파 사슬 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 93)
1 gacatccaaa tgacccagtc gccgtcgtcg ctttcagcgt cggtagggga tcgggtcaca
61 attacgtgcc gaacgtcaga gaatttgcat aactacctcg cgtggtatca gcagaagccc
121 gggaagtcac cgaaactcct tatctacgat gcgaaaacgc tggcggatgg agtgccgtcg
181 agattctcgg gaagcggatc cggtacggac tatacgctta cgatctcatc gctccagccc
241 gaggactttg cgacgtacta ttgtcagcat ttttggtcgt cgccctacac atttgggcag
301 gggaccaagt tggaaatcaa g
Hu01G06 IGKV1 -39 V48I 카파 사슬 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 94)
1 diqmtqspss lsasvgdrvt itc rtsenlh nyla wyqqkp gkspklliy d aktlad gvps
61 rfsgsgsgtd ytltisslqp edfatyyc qh fwsspyt fgq gtkleik
Hu01G06 IGKV1 - 39 F1 카파 사슬 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(또한, 본원에서 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 카파 사슬 가변 영역으로도 지칭됨; 서열 번호 91)
1 gacatccaaa tgacccagtc gccgtcgtcg ctttcagcgt cggtagggga tcgggtcaca
61 attacgtgcc gaacgtcaga gaatttgcat aactacctcg cgtggtatca gcagaagccc
121 gggaaggccc cgaaactcct tatctacgat gcgaaaacgc tggcggatgg agtgccgtcg
181 agattctcgg gaagcggatc cggtacggac tatacgctta cgatctcatc gctccagccc
241 gaggactttg cgacgtacta ttgtcagcat ttttggtcgt cgccctacac atttgggcag
301 gggaccaagt tggaaatcaa g
Hu01G06 IGKV1 - 39 F1 카파 사슬 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(또한, 본원에서 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 카파 사슬 가변 영역으로도 지칭됨; 서열 번호 92)
1 diqmtqspss lsasvgdrvt itc rtsenlh nyla wyqqkp gkapklliy d aktlad gvps
61 rfsgsgsgtd ytltisslqp edfatyyc qh fwsspy tfgq gtkleik
Hu01G06 IGKV1 - 39 F2 카파 사슬 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 253)
1 gacatccaaa tgacccagtc gccgtcgtcg ctttcagcgt cggtagggga tcgggtcaca
61 attacgtgcc gaacgtcaga gaatttgcat aactacctcg cgtggtatca gcagaagccc
121 gggaagtcac cgaaactcct tatctacgat gcgaaaacgc tggcggatgg agtgccgtcg
181 agattctcgg gaagcggatc cggtacggac tatacgctta cgatctcatc gctccagccc
241 gaggactttg cgacgtacta ttgtcagcat ttttggtcgg acccctacac atttgggcag
301 gggaccaagt tggaaatcaa g
Hu01G06 IGKV1 - 39 F2 카파 사슬 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 254)
1 diqmtqspss lsasvgdrvt itc rtsenlh nyla wyqqkp gkspklliy d aktlad gvps
61 rfsgsgsgtd ytltisslqp edfatyyc qh fwsdpyt fgq gtkleik
Ch06C11 키메라 카파 사슬 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 135)
1 gatatcgtca tgacccagtc ccagaagttc atgtcaactt cagtgggaga cagagtgtcc
61 gtcacatgta aagcctcgca aaatgtggga accaacgtag cgtggttcca gcagaaacct
121 ggccaatcac cgaaggcact gatctactcg gccagctata ggtactcggg agtaccagat
181 cggtttacgg ggtcggggag cgggacggac tttatcctca ctatttccaa tgtccagtcg
241 gaggaccttg cggaatactt ctgccagcag tataacaact atcccctcac gtttggtgct
301 ggtacaaaat tggagttgaa g
Ch06C11 키메라 카파 사슬 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 82)
1 divmtqsqkf mstsvgdrvs vtc kasqnvg tnva wfqqkp gqspkaliy s asyrys gvpd
61 rftgsgsgtd filtisnvqs edlaeyfc qq ynnyplt fga gtklelk
Sh06C11 IGKV1 -16 카파 사슬 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 95)
1 gacatccaaa tgacccaatc gccctcctcc ctctccgcat cagtagggga ccgcgtcaca
61 attacttgca aagcgtcgca gaacgtcgga acgaatgtgg cgtggtttca gcagaagccc
121 ggaaaagctc cgaagagctt gatctactcg gcctcatata ggtattcggg tgtgccgagc
181 cggtttagcg ggtcggggtc aggtactgat ttcacgctca caatttcatc gttgcagcca
241 gaagatttcg ccacatatta ctgtcagcag tacaacaatt accctctgac gttcggccag
301 ggaaccaaac ttgagatcaa g
Sh06C11 IGKV1 -16 카파 사슬 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 96)
1 diqmtqspss lsasvgdrvt itc kasqnvg tnva wfqqkp gkapksliy s asyrys gvps
61 rfsgsgsgtd ftltisslqp edfatyyc qq ynnyplt fgq gtkleik
Ch14F11 키메라 카파 사슬 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 137)
1 gacatcgtga tgacacagtc acagaaattc atgtccacat ccgtcggtga tagagtatcc
61 gtcacgtgta aggcctcgca aaacgtagga actaatgtgg cgtggtatca acagaagcca
121 ggacagtcac ccaaagcact catctacagc ccctcatatc ggtacagcgg ggtgccggac
181 aggttcacgg gatcggggag cgggaccgat tttacactga ccatttcgaa tgtccagtcg
241 gaggaccttg cggaatactt ctgccagcag tataactcgt accctcacac gtttggaggt
301 ggcactaagt tggagatgaa a
Ch14F11 키메라 카파 사슬 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 86)
1 divmtqsqkf mstsvgdrvs vtc kasqnvg tnva wyqqkp gqspkaliy s psyrys gvpd
61 rftgsgsgtd ftltisnvqs edlaeyfc qq ynsypht fgg gtklemk
Hu14F11 IGKV1 -16 카파 사슬 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 97)
1 gatatccaga tgacacagtc accctcgtcg ctctcagctt ccgtaggcga cagggtcact
61 attacgtgta aagcatcaca gaacgtcgga acgaatgtgg cgtggtttca gcagaagccc
121 gggaagagcc ccaaagcgct tatctactcc ccgtcgtatc ggtattccgg tgtgccaagc
181 agattttcgg ggtcaggttc gggaactgac tttaccctga ccatctcgtc cctccaaccg
241 gaagatttcg ccacgtactt ctgccagcag tacaacagct atcctcacac attcggacaa
301 gggacaaagt tggagattaa a
Hu14F11 IGKV1 -16 카파 사슬 가변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 98)
1 diqmtqspss lsasvgdrvt itc kasqnvg tnva wfqqkp gkspkaliy s psyrys gvps
61 rfsgsgsgtd ftltisslqp edfatyfc qq ynsypht fgq gtkleik
실시예 13에서 생산된 항체의 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 규정하는 아미노산 서열이 도 19에 정렬되어 있다. (적절한 발현/분비를 위한) 아미노 말단 신호 펩티드 서열은 도시되지 않았다. CDR1, CDR2, 및 CDR3(카바트 정의)는 상자로 식별된다. 도 20은 도 19에 나타낸 가변 영역 서열들 각각에 대한 별개의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열들의 정렬을 나타낸 것이다.
실시예 13에서 생산된 항체의 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 규정하는 아미노산 서열이 도 21에 정렬되어 있다. (적절한 발현/분비를 위한) 아미노 말단 신호 펩티드 서열은 도시되지 않았다. CDR1, CDR2, 및 CDR3는 상자로 식별된다. 도 22는 도 21에 나타낸 가변 영역 서열들 각각에 대한 별개의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열들의 정렬을 나타낸 것이다.
표 19는 본 실시예에서 논의된 각 서열의 서열 번호를 나타내는 색인표이다.
서열 번호 핵산 또는 단백질
127 Ch01G06 키메라 중쇄 가변 영역-핵산
40 Ch01G06 키메라 중쇄 가변 영역-단백질
1 Ch01G06 키메라 중쇄 CDR1
7 Ch01G06 키메라 중쇄 CDR2
15 Ch01G06 키메라 중쇄 CDR3
53 Hu01G06 IGHV1-18 중쇄 가변 영역-핵산
54 Hu01G06 IGHV1-18 중쇄 가변 영역-단백질
1 Hu01G06 IGHV1-18 중쇄 CDR1
7 Hu01G06 IGHV1-18 중쇄 CDR2
15 Hu01G06 IGHV1-18 중쇄 CDR3
55 Hu01G06 IGHV1-69 중쇄 가변 영역-핵산
56 Hu01G06 IGHV1-69 중쇄 가변 영역-단백질
1 Hu01G06 IGHV1-69 중쇄 CDR1
7 Hu01G06 IGHV1-69 중쇄 CDR2
15 Hu01G06 IGHV1-69 중쇄 CDR3
57 Sh01G06 IGHV1-18 M69L 중쇄 가변 영역-핵산
58 Sh01G06 IGHV1-18 M69L 중쇄 가변 영역-단백질
1 Sh01G06 IGHV1-18 M69L 중쇄 CDR1
7 Sh01G06 IGHV1-18 M69L 중쇄 CDR2
15 Sh01G06 IGHV1-18 M69L 중쇄 CDR3
59 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S 중쇄 가변 영역-핵산
60 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S 중쇄 가변 영역-단백질
1 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S 중쇄 CDR1
13 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S 중쇄 CDR2
15 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S 중쇄 CDR3
61 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q 중쇄 가변 영역-핵산
62 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q 중쇄 가변 영역-단백질
1 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q 중쇄 CDR1
13 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q 중쇄 CDR2
15 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q 중쇄 CDR3
63 Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L 중쇄 가변 영역-핵산
64 Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L 중쇄 가변 영역-단백질
1 Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L 중쇄 CDR1
7 Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L 중쇄 CDR2
15 Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L 중쇄 CDR3
65 Sh01G06 IGHV1-69 T30S K64Q I69L 중쇄 가변 영역-핵산
66 Sh01G06 IGHV1-69 T30S K64Q I69L 중쇄 가변 영역-단백질
1 Sh01G06 IGHV1-69 T30S K64Q I69L 중쇄 CDR1
13 Sh01G06 IGHV1-69 T30S K64Q I69L 중쇄 CDR2
15 Sh01G06 IGHV1-69 T30S K64Q I69L 중쇄 CDR3
245 Hu01G06 IGHV1-18 F1 중쇄 가변 영역-핵산
246 Hu01G06 IGHV1-18 F1 중쇄 가변 영역-단백질
1 Hu01G06 IGHV1-18 F1 중쇄 CDR1
236 Hu01G06 IGHV1-18 F1 중쇄 CDR2
15 Hu01G06 IGHV1-18 F1 중쇄 CDR3
247 Hu01G06 IGHV1-18 F2 중쇄 가변 영역-핵산
248 Hu01G06 IGHV1-18 F2 중쇄 가변 영역-단백질
1 Hu01G06 IGHV1-18 F2 중쇄 CDR1
237 Hu01G06 IGHV1-18 F2 중쇄 CDR2
15 Hu01G06 IGHV1-18 F2 중쇄 CDR3
259 Hu01G06 IGHV1-69 F1 중쇄 가변 영역-핵산
250 Hu01G06 IGHV1-69 F1 중쇄 가변 영역-단백질
1 Hu01G06 IGHV1-69 F1 중쇄 CDR1
238 Hu01G06 IGHV1-69 F1 중쇄 CDR2
15 Hu01G06 IGHV1-69 F1 중쇄 CDR3
251 Hu01G06 IGHV1-69 F2 중쇄 가변 영역-핵산
252 Hu01G06 IGHV1-69 F2 중쇄 가변 영역-단백질
1 Hu01G06 IGHV1-69 F2 중쇄 CDR1
239 Hu01G06 IGHV1-69 F2 중쇄 CDR2
15 Hu01G06 IGHV1-69 F2 중쇄 CDR3
129 Ch06C11 키메라 중쇄 가변 영역-핵산
46 Ch06C11 키메라 중쇄 가변 영역-단백질
4 Ch06C11 키메라 중쇄 CDR1
9 Ch06C11 키메라 중쇄 CDR2
18 Ch06C11 키메라 중쇄 CDR3
67 HE LM 06C11 IGHV2-70 중쇄 가변 영역-핵산
68 HE LM 06C11 IGHV2-70 중쇄 가변 영역-단백질
4 HE LM 06C11 IGHV2-70 중쇄 CDR1
14 HE LM 06C11 IGHV2-70 중쇄 CDR2
18 HE LM 06C11 IGHV2-70 중쇄 CDR3
69 Hu06C11 IGHV2-5 중쇄 가변 영역-핵산
70 Hu06C11 IGHV2-5 중쇄 가변 영역-단백질
4 Hu06C11 IGHV2-5 중쇄 CDR1
9 Hu06C11 IGHV2-5 중쇄 CDR2
18 Hu06C11 IGHV2-5 중쇄 CDR3
131 Ch14F11 키메라 중쇄 가변 영역-핵산
50 Ch14F11 키메라 중쇄 가변 영역-단백질
5 Ch14F11 키메라 중쇄 CDR1
11 Ch14F11 키메라 중쇄 CDR2
19 Ch14F11 키메라 중쇄 CDR3
71 Sh14F11 IGHV2-5 중쇄 가변 영역-핵산
72 Sh14F11 IGHV2-5 중쇄 가변 영역-단백질
5 Sh14F11 IGHV2-5 중쇄 CDR1
11 Sh14F11 IGHV2-5 중쇄 CDR2
19 Sh14F11 IGHV2-5 중쇄 CDR3
73 Sh14F11 IGHV2-70 중쇄 가변 영역-핵산
74 Sh14F11 IGHV2-70 중쇄 가변 영역-단백질
5 Sh14F11 IGHV2-70 중쇄 CDR1
11 Sh14F11 IGHV2-70 중쇄 CDR2
19 Sh14F11 IGHV2-70 중쇄 CDR3
133 Ch01G06 키메라 경쇄(카파) 가변 영역-핵산
76 Ch01G06 키메라 경쇄(카파) 가변 영역-단백질
21 Ch01G06 키메라 경쇄(카파) CDR1
26 Ch01G06 키메라 경쇄(카파) CDR2
32 Ch01G06 키메라 경쇄(카파) CDR3
89 Hu01G06 IGKV1-39 경쇄(카파) 가변 영역-핵산
90 Hu01G06 IGKV1-39 경쇄(카파) 가변 영역-단백질
21 Hu01G06 IGKV1-39 경쇄(카파) CDR1
26 Hu01G06 IGKV1-39 경쇄(카파) CDR2
32 Hu01G06 IGKV1-39 경쇄(카파) CDR3
91 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 경쇄(카파) 가변 영역-핵산
92 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 경쇄(카파) 가변 영역-단백질
21 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 경쇄(카파) CDR1
26 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 경쇄(카파) CDR2
32 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 경쇄(카파) CDR3
93 Hu01G06 IGKV1-39 V48I 경쇄(카파) 가변 영역-핵산
94 Hu01G06 IGKV1-39 V48I 경쇄(카파) 가변 영역-단백질
21 Hu01G06 IGKV1-39 V48I 경쇄(카파) CDR1
26 Hu01G06 IGKV1-39 V48I 경쇄(카파) CDR2
32 Hu01G06 IGKV1-39 V48I 경쇄(카파) CDR3
91 Hu01G06 IGKV1-39 F1 경쇄(카파) 가변 영역-핵산
92 Hu01G06 IGKV1-39 F1 경쇄(카파) 가변 영역-단백질
21 Hu01G06 IGKV1-39 F1 경쇄(카파) CDR1
26 Hu01G06 IGKV1-39 F1 경쇄(카파) CDR2
32 Hu01G06 IGKV1-39 F1 경쇄(카파) CDR3
253 Hu01G06 IGKV1-39 F2 경쇄(카파) 가변 영역-핵산
254 Hu01G06 IGKV1-39 F2 경쇄(카파) 가변 영역-단백질
21 Hu01G06 IGKV1-39 F2 경쇄(카파) CDR1
26 Hu01G06 IGKV1-39 F2 경쇄(카파) CDR2
244 Hu01G06 IGKV1-39 F2 경쇄(카파) CDR3
135 Ch06C11 키메라 경쇄(카파) 가변 영역-핵산
82 Ch06C11 키메라 경쇄(카파) 가변 영역-단백질
23 Ch06C11 키메라 경쇄(카파) CDR1
28 Ch06C11 키메라 경쇄(카파) CDR2
35 Ch06C11 키메라 경쇄(카파) CDR3
95 Sh06C11 IGKV1-16 경쇄(카파) 가변 영역-핵산
96 Sh06C11 IGKV1-16 경쇄(카파) 가변 영역-단백질
23 Sh06C11 IGKV1-16 경쇄(카파) CDR1
28 Sh06C11 IGKV1-16 경쇄(카파) CDR2
35 Sh06C11 IGKV1-16 경쇄(카파) CDR3
137 Ch14F11 키메라 경쇄(카파) 가변 영역-핵산
86 Ch14F11 키메라 경쇄(카파) 가변 영역-단백질
23 Ch14F11 키메라 경쇄(카파) CDR1
30 Ch14F11 키메라 경쇄(카파) CDR2
36 Ch14F11 키메라 경쇄(카파) CDR3
97 Hu14F11 IGKV1-16 경쇄(카파) 가변 영역-핵산
98 Hu14F11 IGKV1-16 경쇄(카파) 가변 영역-단백질
23 Hu14F11 IGKV1-16 경쇄(카파) CDR1
30 Hu14F11 IGKV1-16 경쇄(카파) CDR2
36 Hu14F11 IGKV1-16 경쇄(카파) CDR3
인간화 단일클론 항체 중쇄 CDR 서열(카바트, 초티아, 및 IMGT 정의)이 표 20에 도시되어 있다.
Figure 112015070762237-pct00008
Figure 112015070762237-pct00009
Figure 112015070762237-pct00010
인간화 단일클론 항체 카파 경쇄 CDR 서열(카바트, 초티아, 및 IMGT 정의)는 표 21에 도시되어 있다.
카바트/초티아
CDR1 CDR2 CDR3 가변 영역 서열 번호
Ch01G06 키메라 RTSENLHNYLA (서열 번호 21) DAKTLAD
(서열 번호 26)		 QHFWSSPYT
(서열 번호 32)		 76
Hu01G06 IGKV1-39 RTSENLHNYLA (서열 번호 21) DAKTLAD
(서열 번호 26)		 QHFWSSPYT
(서열 번호 32)		 90
Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I (또한, Hu01G06 IGKV1-39 F1로도 알려짐) RTSENLHNYLA (서열 번호 21) DAKTLAD
(서열 번호 26)		 QHFWSSPYT
(서열 번호 32)		 92
Hu01G06 IGKV1-39 V48I RTSENLHNYLA (서열 번호 21) DAKTLAD
(서열 번호 26)		 QHFWSSPYT
(서열 번호 32)		 94
Hu01G06 IGKV1-39 F1 (또한 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I로도 알려짐) RTSENLHNYLA (서열 번호 21) DAKTLAD
(서열 번호 26)		 QHFWSSPYT
(서열 번호 32)		 92
Hu01G06 IGKV1-39 F2 RTSENLHNYLA (서열 번호 21) DAKTLAD
(서열 번호 26)		 QHFWSDPYT
(서열 번호 244)		 254
Ch06C11 키메라 KASQNVGTNVA (서열 번호 23) SASYRYS
(서열 번호 28)		 QQYNNYPLT
(서열 번호 35)		 82
Sh06C11 IGKV1-16 KASQNVGTNVA (서열 번호 23) SASYRYS
(서열 번호 28)		 QQYNNYPLT
(서열 번호 35)		 96
Ch14F11 키메라 KASQNVGTNVA (서열 번호 23) SPSYRYS
(서열 번호 30)		 QQYNSYPHT
(서열 번호 36)		 86
Hu14F11 IGKV1-16 KASQNVGTNVA (서열 번호 23) SPSYRYS
(서열 번호 30)		 QQYNSYPHT
(서열 번호 36)		 98
IMGT
CDR1 CDR2 CDR3 가변 영역 서열 번호
Ch01G06 키메라 ENLHNY
(서열 번호 160)		 DAK QHFWSSPYT
(서열 번호 32)		 76
Hu01G06 IGKV1-39 ENLHNY
(서열 번호 160)		 DAK QHFWSSPYT
(서열 번호 32)		 90
Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I (또한 Hu01G06 IGKV1-39 F1로도 알려짐) ENLHNY
(서열 번호 160)		 DAK QHFWSSPYT
(서열 번호 32)		 92
Hu01G06 IGKV1-39 V48I ENLHNY
(서열 번호 160)		 DAK QHFWSSPYT
(서열 번호 32)		 94
Hu01G06 IGKV1-39 F1 (또한 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I로도 알려짐) ENLHNY
(서열 번호 160)		 DAK QHFWSSPYT
(서열 번호 32)		 92
Hu01G06 IGKV1-39 F2 ENLHNY
(서열 번호 160)		 DAK QHFWSDPYT
(서열 번호 244)		 254
Ch06C11 키메라 QNVGTN
(서열 번호 162)		 SAS QQYNNYPLT
(서열 번호 35)		 82
Sh06C11 IGKV1-16 QNVGTN
(서열 번호 162)		 SAS QQYNNYPLT
(서열 번호 35)		 96
Ch14F11 키메라 QNVGTN
(서열 번호 162)		 SPS QQYNSYPHT
(서열 번호 36)		 86
Hu14F11 IGKV1-16 QNVGTN
(서열 번호 162)		 SPS QQYNSYPHT
(서열 번호 36)		 98
완전한 키메라 및 인간화 중쇄 또는 카파 사슬 항체 서열을 생성하기 위해, 위의 가변 서열 각각을 각각의 인간화 불변 영역과 조합한다. 예를 들어, 완전한 중쇄는 중쇄 가변 서열과 뒤따르는 인간 IgG1 중쇄 불변 영역을 포함한다. 완전한 카파 사슬은 카파 가변 서열과 뒤따르는 인간 카파 경쇄 불변 서열을 포함한다.
인간 IgG1 중쇄 불변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 171)
1 gcctcaacaa aaggaccaag tgtgttccca ctcgccccta gcagcaagag tacatccggg
61 ggcactgcag cactcggctg cctcgtcaag gattattttc cagagccagt aaccgtgagc
121 tggaacagtg gagcactcac ttctggtgtc catacttttc ctgctgtcct gcaaagctct
181 ggcctgtact cactcagctc cgtcgtgacc gtgccatctt catctctggg cactcagacc
241 tacatctgta atgtaaacca caagcctagc aatactaagg tcgataagcg ggtggaaccc
301 aagagctgcg acaagactca cacttgtccc ccatgccctg cccctgaact tctgggcggt
361 cccagcgtct ttttgttccc accaaagcct aaagatactc tgatgataag tagaacaccc
421 gaggtgacat gtgttgttgt agacgtttcc cacgaggacc cagaggttaa gttcaactgg
481 tacgttgatg gagtcgaagt acataatgct aagaccaagc ctagagagga gcagtataat
541 agtacatacc gtgtagtcag tgttctcaca gtgctgcacc aagactggct caacggcaaa
601 gaatacaaat gcaaagtgtc caacaaagca ctcccagccc ctatcgagaa gactattagt
661 aaggcaaagg ggcagcctcg tgaaccacag gtgtacactc tgccacccag tagagaggaa
721 atgacaaaga accaagtctc attgacctgc ctggtgaaag gcttctaccc cagcgacatc
781 gccgttgagt gggagagtaa cggtcagcct gagaacaatt acaagacaac ccccccagtg
841 ctggatagtg acgggtcttt ctttctgtac agtaagctga ctgtggacaa gtcccgctgg
901 cagcagggta acgtcttcag ctgttccgtg atgcacgagg cattgcacaa ccactacacc
961 cagaagtcac tgagcctgag cccagggaag
인간 IgG1 중쇄 불변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 172)
1 astkgpsvfp lapsskstsg gtaalgclvk dyfpepvtvs wnsgaltsgv htfpavlqss
61 glyslssvvt vpssslgtqt yicnvnhkps ntkvdkrvep kscdkthtcp pcpapellgg
121 psvflfppkp kdtlmisrtp evtcvvvdvs hedpevkfnw yvdgvevhna ktkpreeqyn
181 styrvvsvlt vlhqdwlngk eykckvsnka lpapiektis kakgqprepq vytlppsree
241 mtknqvsltc lvkgfypsdi avewesngqp ennykttppv ldsdgsffly skltvdksrw
301 qqgnvfscsv mhealhnhyt qkslslspgk
인간 카파 경쇄 불변 영역을 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 173)
1 cgcacagttg ctgcccccag cgtgttcatt ttcccaccta gcgatgagca gctgaaaagc
61 ggtactgcct ctgtcgtatg cttgctcaac aacttttacc cacgtgaggc taaggtgcag
121 tggaaagtgg ataatgcact tcaatctgga aacagtcaag agtccgtgac agaacaggac
181 agcaaagact caacttattc actctcttcc accctgactc tgtccaaggc agactatgaa
241 aaacacaagg tatacgcctg cgaggttaca caccagggtt tgtctagtcc tgtcaccaag
301 tccttcaata ggggcgaatg t
인간 카파 경쇄 불변 영역을 규정하는 단백질 서열(서열 번호 174)
1 rtvaapsvfi fppsdeqlks gtasvvclln nfypreakvq wkvdnalqsg nsqesvteqd
61 skdstyslss tltlskadye khkvyacevt hqglsspvtk sfnrgec
다음의 서열은 이러한 실시예에 기술된 각각의 항체에 대한 실제 또는 예상되는 전장 중쇄 및 경쇄 서열(즉, 가변 및 불변 영역 서열을 모두 포함함)을 나타낸다. 항체의 적절한 분비를 위한 신호 서열(예컨대, DNA 서열의 5' 말단 또는 단백질 서열의 아미노 말단의 신호 서열)은 본원에 개시된 전장 중쇄 및 경쇄 서열에 도시되지 않았고, 최종 분비되는 단백질에 포함되지 않는다. 또한, 번역의 중단을 위해 DNA 서열의 3' 말단에 요구되는 정지 코돈도 도시되지 않았다. 개시된 전장 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 서열의 발현을 위한 정지 코돈 및/또는 신호 서열을 선택하는 것은 당해 분야의 일상적인 기술 범주 이내이다. 또한, 가변 영역 서열이 다른 불변 영역 서열에 라이게이션되어 활성 전장 면역글로불린 중쇄 및 경쇄를 생산할 수 있다는 것을 고려한다.
전장 Ch01G06 키메라 중쇄(마우스 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 175)
1 gaagtgttgt tgcagcagtc agggccggag ttggtaaaac cgggagcgtc ggtgaaaatc
61 ccgtgcaaag cgtcggggta tacgtttacg gactataaca tggattgggt gaaacagtcg
121 catgggaaat cgcttgaatg gattggtcag atcaatccga ataatggagg aatcttcttt
181 aatcagaagt ttaaaggaaa agcgacgctt acagtcgata agtcgtcgaa cacggcgttc
241 atggaagtac ggtcgcttac gtcggaagat acggcggtct attactgtgc gagggaggcg
301 attacgacgg tgggagcgat ggactattgg ggacaaggga cgtcggtcac ggtatcgtcg
361 gcctcaacaa aaggaccaag tgtgttccca ctcgccccta gcagcaagag tacatccggg
421 ggcactgcag cactcggctg cctcgtcaag gattattttc cagagccagt aaccgtgagc
481 tggaacagtg gagcactcac ttctggtgtc catacttttc ctgctgtcct gcaaagctct
541 ggcctgtact cactcagctc cgtcgtgacc gtgccatctt catctctggg cactcagacc
601 tacatctgta atgtaaacca caagcctagc aatactaagg tcgataagcg ggtggaaccc
661 aagagctgcg acaagactca cacttgtccc ccatgccctg cccctgaact tctgggcggt
721 cccagcgtct ttttgttccc accaaagcct aaagatactc tgatgataag tagaacaccc
781 gaggtgacat gtgttgttgt agacgtttcc cacgaggacc cagaggttaa gttcaactgg
841 tacgttgatg gagtcgaagt acataatgct aagaccaagc ctagagagga gcagtataat
901 agtacatacc gtgtagtcag tgttctcaca gtgctgcacc aagactggct caacggcaaa
961 gaatacaaat gcaaagtgtc caacaaagca ctcccagccc ctatcgagaa gactattagt
1021 aaggcaaagg ggcagcctcg tgaaccacag gtgtacactc tgccacccag tagagaggaa
1081 atgacaaaga accaagtctc attgacctgc ctggtgaaag gcttctaccc cagcgacatc
1141 gccgttgagt gggagagtaa cggtcagcct gagaacaatt acaagacaac ccccccagtg
1201 ctggatagtg acgggtcttt ctttctgtac agtaagctga ctgtggacaa gtcccgctgg
1261 cagcagggta acgtcttcag ctgttccgtg atgcacgagg cattgcacaa ccactacacc
1321 cagaagtcac tgagcctgag cccagggaag
전장 Ch01G06 키메라 중쇄(마우스 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 규정하는 단백질 서열(서열 번호 176)
1 evllqqsgpe lvkpgasvki pckasgytft dynmdwvkqs hgkslewigq inpnnggiff
61 nqkfkgkatl tvdkssntaf mevrsltsed tavyycarea ittvgamdyw gqgtsvtvss
121 astkgpsvfp lapsskstsg gtaalgclvk dyfpepvtvs wnsgaltsgv htfpavlqss
181 glyslssvvt vpssslgtqt yicnvnhkps ntkvdkrvep kscdkthtcp pcpapellgg
241 psvflfppkp kdtlmisrtp evtcvvvdvs hedpevkfnw yvdgvevhna ktkpreeqyn
301 styrvvsvlt vlhqdwlngk eykckvsnka lpapiektis kakgqprepq vytlppsree
361 mtknqvsltc lvkgfypsdi avewesngqp ennykttppv ldsdgsffly skltvdksrw
421 qqgnvfscsv mhealhnhyt qkslslspgk
전장 Hu01G06 IGHV1 -18 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 177)
1 caagtgcaac ttgtgcagtc gggtgcggaa gtcaaaaagc cgggagcgtc ggtgaaagta
61 tcgtgtaaag cgtcgggata tacgtttacg gactataaca tggactgggt acgacaggca
121 ccggggaaat cgttggaatg gatcggacag attaatccga acaatggggg aattttcttt
181 aatcagaaat tcaaaggacg ggcgacgttg acggtcgata catcgacgaa tacggcgtat
241 atggaattga ggtcgcttcg ctcggacgat acggcggtct attactgcgc cagggaggcg
301 atcacgacgg taggggcgat ggattattgg ggacagggga cgcttgtgac ggtatcgtcg
361 gcctcaacaa aaggaccaag tgtgttccca ctcgccccta gcagcaagag tacatccggg
421 ggcactgcag cactcggctg cctcgtcaag gattattttc cagagccagt aaccgtgagc
481 tggaacagtg gagcactcac ttctggtgtc catacttttc ctgctgtcct gcaaagctct
541 ggcctgtact cactcagctc cgtcgtgacc gtgccatctt catctctggg cactcagacc
601 tacatctgta atgtaaacca caagcctagc aatactaagg tcgataagcg ggtggaaccc
661 aagagctgcg acaagactca cacttgtccc ccatgccctg cccctgaact tctgggcggt
721 cccagcgtct ttttgttccc accaaagcct aaagatactc tgatgataag tagaacaccc
781 gaggtgacat gtgttgttgt agacgtttcc cacgaggacc cagaggttaa gttcaactgg
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전장 Hu01G06 IGHV1 -18 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 규정하는 단백질 서열(서열 번호 178)
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361 mtknqvsltc lvkgfypsdi avewesngqp ennykttppv ldsdgsffly skltvdksrw
421 qqgnvfscsv mhealhnhyt qkslslspgk
전장 Hu01G06 IGHV1 -69 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 179)
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전장 Hu01G06 IGHV1 -69 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 규정하는 단백질 서열(서열 번호 180)
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전장 Sh01G06 IGHV1 -18 M69L 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 181)
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전장 Sh01G06 IGHV1 -18 M69L 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 규정하는 단백질 서열(서열 번호 182)
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181 glyslssvvt vpssslgtqt yicnvnhkps ntkvdkrvep kscdkthtcp pcpapellgg
241 psvflfppkp kdtlmisrtp evtcvvvdvs hedpevkfnw yvdgvevhna ktkpreeqyn
301 styrvvsvlt vlhqdwlngk eykckvsnka lpapiektis kakgqprepq vytlppsree
361 mtknqvsltc lvkgfypsdi avewesngqp ennykttppv ldsdgsffly skltvdksrw
421 qqgnvfscsv mhealhnhyt qkslslspgk
전장 Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q G44S 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 183)
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301 styrvvsvlt vlhqdwlngk eykckvsnka lpapiektis kakgqprepq vytlppsree
361 mtknqvsltc lvkgfypsdi avewesngqp ennykttppv ldsdgsffly skltvdksrw
421 qqgnvfscsv mhealhnhyt qkslslspgk
전장 Sh01G06 IGHV1 -18 M69L K64Q 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 185)
1 caggtccagc ttgtgcaatc gggagcggaa gtgaagaaac cgggagcgtc ggtaaaagtc
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1 qvqlvqsgae vkkpgasvkv sckasgytft dynmdwvrqa pgqglewmgq inpnnggiff
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421 qqgnvfscsv mhealhnhyt qkslslspgk
전장 Sh01G06 IGHV1 -69 T30S I69L 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 187)
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721 cccagcgtct ttttgttccc accaaagcct aaagatactc tgatgataag tagaacaccc
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841 tacgttgatg gagtcgaagt acataatgct aagaccaagc ctagagagga gcagtataat
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1 qvqlvqsgae vkkpgssvkv sckasgytfs dynmdwvrqa pgqglewmgq inpnnggiff
61 nqkfkgrvtl tadkststay melsslrsed tavyycarea ittvgamdyw gqgtlvtvss
121 astkgpsvfp lapsskstsg gtaalgclvk dyfpepvtvs wnsgaltsgv htfpavlqss
181 glyslssvvt vpssslgtqt yicnvnhkps ntkvdkrvep kscdkthtcp pcpapellgg
241 psvflfppkp kdtlmisrtp evtcvvvdvs hedpevkfnw yvdgvevhna ktkpreeqyn
301 styrvvsvlt vlhqdwlngk eykckvsnka lpapiektis kakgqprepq vytlppsree
361 mtknqvsltc lvkgfypsdi avewesngqp ennykttppv ldsdgsffly skltvdksrw
421 qqgnvfscsv mhealhnhyt qkslslspgk
전장 Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 189)
1 caagtacagc ttgtacagtc gggagcggaa gtcaagaaac cgggatcgtc ggtcaaagtg
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721 cccagcgtct ttttgttccc accaaagcct aaagatactc tgatgataag tagaacaccc
781 gaggtgacat gtgttgttgt agacgtttcc cacgaggacc cagaggttaa gttcaactgg
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901 agtacatacc gtgtagtcag tgttctcaca gtgctgcacc aagactggct caacggcaaa
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1321 cagaagtcac tgagcctgag cccagggaag
전장 Sh01G06 IGHV1 -69 T30S K64Q I69L 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 규정하는 단백질 서열(서열 번호 190)
1 qvqlvqsgae vkkpgssvkv sckasgytfs dynmdwvrqa pgqglewmgq inpnnggiff
61 nqkfqgrvtl tadkststay melsslrsed tavyycarea ittvgamdyw gqgtlvtvss
121 astkgpsvfp lapsskstsg gtaalgclvk dyfpepvtvs wnsgaltsgv htfpavlqss
181 glyslssvvt vpssslgtqt yicnvnhkps ntkvdkrvep kscdkthtcp pcpapellgg
241 psvflfppkp kdtlmisrtp evtcvvvdvs hedpevkfnw yvdgvevhna ktkpreeqyn
301 styrvvsvlt vlhqdwlngk eykckvsnka lpapiektis kakgqprepq vytlppsree
361 mtknqvsltc lvkgfypsdi avewesngqp ennykttppv ldsdgsffly skltvdksrw
421 qqgnvfscsv mhealhnhyt qkslslspgk
전장 Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 255)
1 caggtccagc ttgtgcaatc gggagcggaa gtgaagaaac cgggagcgtc ggtaaaagtc
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661 aagagctgcg acaagactca cacttgtccc ccatgccctg cccctgaact tctgggcggt
721 cccagcgtct ttttgttccc accaaagcct aaagatactc tgatgataag tagaacaccc
781 gaggtgacat gtgttgttgt agacgtttcc cacgaggacc cagaggttaa gttcaactgg
841 tacgttgatg gagtcgaagt acataatgct aagaccaagc ctagagagga gcagtataat
901 agtacatacc gtgtagtcag tgttctcaca gtgctgcacc aagactggct caacggcaaa
961 gaatacaaat gcaaagtgtc caacaaagca ctcccagccc ctatcgagaa gactattagt
1021 aaggcaaagg ggcagcctcg tgaaccacag gtgtacactc tgccacccag tagagaggaa
1081 atgacaaaga accaagtctc attgacctgc ctggtgaaag gcttctaccc cagcgacatc
1141 gccgttgagt gggagagtaa cggtcagcct gagaacaatt acaagacaac ccccccagtg
1201 ctggatagtg acgggtcttt ctttctgtac agtaagctga ctgtggacaa gtcccgctgg
1261 cagcagggta acgtcttcag ctgttccgtg atgcacgagg cattgcacaa ccactacacc
1321 cagaagtcac tgagcctgag cccagggaag
전장 Hu01G06 IGHV1 - 18 F1 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 규정하는 단백질 서열(서열 번호 256)
1 qvqlvqsgae vkkpgasvkv sckasgytft dynmdwvrqa pgqslewmgq inpynhliff
61 nqkfqgrvtl ttdtststay melrslrsdd tavyycarea ittvgamdyw gqgtlvtvss
121 astkgpsvfp lapsskstsg gtaalgclvk dyfpepvtvs wnsgaltsgv htfpavlqss
181 glyslssvvt vpssslgtqt yicnvnhkps ntkvdkrvep kscdkthtcp pcpapellgg
241 psvflfppkp kdtlmisrtp evtcvvvdvs hedpevkfnw yvdgvevhna ktkpreeqyn
301 styrvvsvlt vlhqdwlngk eykckvsnka lpapiektis kakgqprepq vytlppsree
361 mtknqvsltc lvkgfypsdi avewesngqp ennykttppv ldsdgsffly skltvdksrw
421 qqgnvfscsv mhealhnhyt qkslslspgk
전장 Hu01G06 IGHV1 - 18 F2 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 257)
1 caggtccagc ttgtgcaatc gggagcggaa gtgaagaaac cgggagcgtc ggtaaaagtc
61 tcgtgcaaag cgtcggggta tacgtttacg gactataaca tggactgggt gcgccaagcg
121 cctggacaga gccttgaatg gatggggcag attaatccga ataatggact gatcttcttt
181 aatcagaaat tccagggaag ggtaacgctg acgacagaca cgtcaacatc gacggcctat
241 atggaattgc ggtcgttgcg atcagatgat acggcggtct actattgtgc gagggaggcg
301 attacgacgg tgggagcgat ggattattgg ggacagggga cgttggtaac ggtatcgtcg
361 gcctcaacaa aaggaccaag tgtgttccca ctcgccccta gcagcaagag tacatccggg
421 ggcactgcag cactcggctg cctcgtcaag gattattttc cagagccagt aaccgtgagc
481 tggaacagtg gagcactcac ttctggtgtc catacttttc ctgctgtcct gcaaagctct
541 ggcctgtact cactcagctc cgtcgtgacc gtgccatctt catctctggg cactcagacc
601 tacatctgta atgtaaacca caagcctagc aatactaagg tcgataagcg ggtggaaccc
661 aagagctgcg acaagactca cacttgtccc ccatgccctg cccctgaact tctgggcggt
721 cccagcgtct ttttgttccc accaaagcct aaagatactc tgatgataag tagaacaccc
781 gaggtgacat gtgttgttgt agacgtttcc cacgaggacc cagaggttaa gttcaactgg
841 tacgttgatg gagtcgaagt acataatgct aagaccaagc ctagagagga gcagtataat
901 agtacatacc gtgtagtcag tgttctcaca gtgctgcacc aagactggct caacggcaaa
961 gaatacaaat gcaaagtgtc caacaaagca ctcccagccc ctatcgagaa gactattagt
1021 aaggcaaagg ggcagcctcg tgaaccacag gtgtacactc tgccacccag tagagaggaa
1081 atgacaaaga accaagtctc attgacctgc ctggtgaaag gcttctaccc cagcgacatc
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1201 ctggatagtg acgggtcttt ctttctgtac agtaagctga ctgtggacaa gtcccgctgg
1261 cagcagggta acgtcttcag ctgttccgtg atgcacgagg cattgcacaa ccactacacc
1321 cagaagtcac tgagcctgag cccagggaag
전장 Hu01G06 IGHV1 - 18 F2 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 규정하는 단백질 서열(서열 번호 258)
1 qvqlvqsgae vkkpgasvkv sckasgytft dynmdwvrqa pgqslewmgq inpnngliff
61 nqkfqgrvtl ttdtststay melrslrsdd tavyycarea ittvgamdyw gqgtlvtvss
121 astkgpsvfp lapsskstsg gtaalgclvk dyfpepvtvs wnsgaltsgv htfpavlqss
181 glyslssvvt vpssslgtqt yicnvnhkps ntkvdkrvep kscdkthtcp pcpapellgg
241 psvflfppkp kdtlmisrtp evtcvvvdvs hedpevkfnw yvdgvevhna ktkpreeqyn
301 styrvvsvlt vlhqdwlngk eykckvsnka lpapiektis kakgqprepq vytlppsree
361 mtknqvsltc lvkgfypsdi avewesngqp ennykttppv ldsdgsffly skltvdksrw
421 qqgnvfscsv mhealhnhyt qkslslspgk
전장 Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 259)
1 caagtacagc ttgtacagtc gggagcggaa gtcaagaaac cgggatcgtc ggtcaaagtg
61 tcgtgtaaag cgtcgggata tacgtttagc gactataaca tggattgggt gcgacaagcg
121 cctgggcagg gacttgaatg gatgggtcag atcaatccga ataatgggct gatctttttc
181 aatcagaagt ttaaagggag ggtaacgctg acggcggata aaagcacgtc aacggcgtat
241 atggagttgt cgtcgttgcg gtcggaggac acggcggtct attactgcgc gagggaagcg
301 attacgacgg tgggagcgat ggattattgg gggcagggaa cgcttgtaac ggtgtcatcg
361 gcctcaacaa aaggaccaag tgtgttccca ctcgccccta gcagcaagag tacatccggg
421 ggcactgcag cactcggctg cctcgtcaag gattattttc cagagccagt aaccgtgagc
481 tggaacagtg gagcactcac ttctggtgtc catacttttc ctgctgtcct gcaaagctct
541 ggcctgtact cactcagctc cgtcgtgacc gtgccatctt catctctggg cactcagacc
601 tacatctgta atgtaaacca caagcctagc aatactaagg tcgataagcg ggtggaaccc
661 aagagctgcg acaagactca cacttgtccc ccatgccctg cccctgaact tctgggcggt
721 cccagcgtct ttttgttccc accaaagcct aaagatactc tgatgataag tagaacaccc
781 gaggtgacat gtgttgttgt agacgtttcc cacgaggacc cagaggttaa gttcaactgg
841 tacgttgatg gagtcgaagt acataatgct aagaccaagc ctagagagga gcagtataat
901 agtacatacc gtgtagtcag tgttctcaca gtgctgcacc aagactggct caacggcaaa
961 gaatacaaat gcaaagtgtc caacaaagca ctcccagccc ctatcgagaa gactattagt
1021 aaggcaaagg ggcagcctcg tgaaccacag gtgtacactc tgccacccag tagagaggaa
1081 atgacaaaga accaagtctc attgacctgc ctggtgaaag gcttctaccc cagcgacatc
1141 gccgttgagt gggagagtaa cggtcagcct gagaacaatt acaagacaac ccccccagtg
1201 ctggatagtg acgggtcttt ctttctgtac agtaagctga ctgtggacaa gtcccgctgg
1261 cagcagggta acgtcttcag ctgttccgtg atgcacgagg cattgcacaa ccactacacc
1321 cagaagtcac tgagcctgag cccagggaag
전장 Hu01G06 IGHV1 - 69 F1 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 규정하는 단백질 서열(서열 번호 260)
1 qvqlvqsgae vkkpgssvkv sckasgytfs dynmdwvrqa pgqglewmgq inpnngliff
61 nqkfkgrvtl tadkststay melsslrsed tavyycarea ittvgamdyw gqgtlvtvss
121 astkgpsvfp lapsskstsg gtaalgclvk dyfpepvtvs wnsgaltsgv htfpavlqss
181 glyslssvvt vpssslgtqt yicnvnhkps ntkvdkrvep kscdkthtcp pcpapellgg
241 psvflfppkp kdtlmisrtp evtcvvvdvs hedpevkfnw yvdgvevhna ktkpreeqyn
301 styrvvsvlt vlhqdwlngk eykckvsnka lpapiektis kakgqprepq vytlppsree
361 mtknqvsltc lvkgfypsdi avewesngqp ennykttppv ldsdgsffly skltvdksrw
421 qqgnvfscsv mhealhnhyt qkslslspgk
전장 Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 261)
1 caagtacagc ttgtacagtc gggagcggaa gtcaagaaac cgggatcgtc ggtcaaagtg
61 tcgtgtaaag cgtcgggata tacgtttagc gactataaca tggattgggt gcgacaagcg
121 cctgggcagg gacttgaatg gatgggtcag atcaatccgt acaatcacct gatctttttc
181 aatcagaagt ttaaagggag ggtaacgctg acggcggata aaagcacgtc aacggcgtat
241 atggagttgt cgtcgttgcg gtcggaggac acggcggtct attactgcgc gagggaagcg
301 attacgacgg tgggagcgat ggattattgg gggcagggaa cgcttgtaac ggtgtcatcg
361 gcctcaacaa aaggaccaag tgtgttccca ctcgccccta gcagcaagag tacatccggg
421 ggcactgcag cactcggctg cctcgtcaag gattattttc cagagccagt aaccgtgagc
481 tggaacagtg gagcactcac ttctggtgtc catacttttc ctgctgtcct gcaaagctct
541 ggcctgtact cactcagctc cgtcgtgacc gtgccatctt catctctggg cactcagacc
601 tacatctgta atgtaaacca caagcctagc aatactaagg tcgataagcg ggtggaaccc
661 aagagctgcg acaagactca cacttgtccc ccatgccctg cccctgaact tctgggcggt
721 cccagcgtct ttttgttccc accaaagcct aaagatactc tgatgataag tagaacaccc
781 gaggtgacat gtgttgttgt agacgtttcc cacgaggacc cagaggttaa gttcaactgg
841 tacgttgatg gagtcgaagt acataatgct aagaccaagc ctagagagga gcagtataat
901 agtacatacc gtgtagtcag tgttctcaca gtgctgcacc aagactggct caacggcaaa
961 gaatacaaat gcaaagtgtc caacaaagca ctcccagccc ctatcgagaa gactattagt
1021 aaggcaaagg ggcagcctcg tgaaccacag gtgtacactc tgccacccag tagagaggaa
1081 atgacaaaga accaagtctc attgacctgc ctggtgaaag gcttctaccc cagcgacatc
1141 gccgttgagt gggagagtaa cggtcagcct gagaacaatt acaagacaac ccccccagtg
1201 ctggatagtg acgggtcttt ctttctgtac agtaagctga ctgtggacaa gtcccgctgg
1261 cagcagggta acgtcttcag ctgttccgtg atgcacgagg cattgcacaa ccactacacc
1321 cagaagtcac tgagcctgag cccagggaag
전장 Hu01G06 IGHV1 - 69 F2 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 규정하는 단백질 서열 (서열 번호 262)
1 qvqlvqsgae vkkpgssvkv sckasgytfs dynmdwvrqa pgqglewmgq inpynhliff
61 nqkfkgrvtl tadkststay melsslrsed tavyycarea ittvgamdyw gqgtlvtvss
121 astkgpsvfp lapsskstsg gtaalgclvk dyfpepvtvs wnsgaltsgv htfpavlqss
181 glyslssvvt vpssslgtqt yicnvnhkps ntkvdkrvep kscdkthtcp pcpapellgg
241 psvflfppkp kdtlmisrtp evtcvvvdvs hedpevkfnw yvdgvevhna ktkpreeqyn
301 styrvvsvlt vlhqdwlngk eykckvsnka lpapiektis kakgqprepq vytlppsree
361 mtknqvsltc lvkgfypsdi avewesngqp ennykttppv ldsdgsffly skltvdksrw
421 qqgnvfscsv mhealhnhyt qkslslspgk
전장 Ch06C11 키메라 중쇄를 암호화하는 핵산 서열(마우스 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)(서열 번호 191)
1 caggtgacac tcaaagaatc aggacccgga atccttcagc ccagccagac cttgtcgctg
61 acttgttcgt tctccggttt cagcctgaat acttatggga tgggtgtgtc atggatcagg
121 caaccgtccg ggaaaggatt ggagtggctc gcgcacatct actgggacga tgacaaacgc
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241 tttcttaaga tcacgtcggt cgatacggca gacacggcga cctattactg cgcccaaaga
301 gggtacgatg actattgggg atattggggc caggggacac tcgtcacaat ttcagctgcc
361 tcaacaaaag gaccaagtgt gttcccactc gcccctagca gcaagagtac atccgggggc
421 actgcagcac tcggctgcct cgtcaaggat tattttccag agccagtaac cgtgagctgg
481 aacagtggag cactcacttc tggtgtccat acttttcctg ctgtcctgca aagctctggc
541 ctgtactcac tcagctccgt cgtgaccgtg ccatcttcat ctctgggcac tcagacctac
601 atctgtaatg taaaccacaa gcctagcaat actaaggtcg ataagcgggt ggaacccaag
661 agctgcgaca agactcacac ttgtccccca tgccctgccc ctgaacttct gggcggtccc
721 agcgtctttt tgttcccacc aaagcctaaa gatactctga tgataagtag aacacccgag
781 gtgacatgtg ttgttgtaga cgtttcccac gaggacccag aggttaagtt caactggtac
841 gttgatggag tcgaagtaca taatgctaag accaagccta gagaggagca gtataatagt
901 acataccgtg tagtcagtgt tctcacagtg ctgcaccaag actggctcaa cggcaaagaa
961 tacaaatgca aagtgtccaa caaagcactc ccagccccta tcgagaagac tattagtaag
1021 gcaaaggggc agcctcgtga accacaggtg tacactctgc cacccagtag agaggaaatg
1081 acaaagaacc aagtctcatt gacctgcctg gtgaaaggct tctaccccag cgacatcgcc
1141 gttgagtggg agagtaacgg tcagcctgag aacaattaca agacaacccc cccagtgctg
1201 gatagtgacg ggtctttctt tctgtacagt aagctgactg tggacaagtc ccgctggcag
1261 cagggtaacg tcttcagctg ttccgtgatg cacgaggcat tgcacaacca ctacacccag
1321 aagtcactga gcctgagccc agggaag
전장 Ch06C11 키메라 중쇄(마우스 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 규정하는 단백질 서열(서열 번호 192)
1 qvtlkesgpg ilqpsqtlsl tcsfsgfsln tygmgvswir qpsgkglewl ahiywdddkr
61 ynpslksrlt iskdasnnrv flkitsvdta dtatyycaqr gyddywgywg qgtlvtisaa
121 stkgpsvfpl apsskstsgg taalgclvkd yfpepvtvsw nsgaltsgvh tfpavlqssg
181 lyslssvvtv pssslgtqty icnvnhkpsn tkvdkrvepk scdkthtcpp cpapellggp
241 svflfppkpk dtlmisrtpe vtcvvvdvsh edpevkfnwy vdgvevhnak tkpreeqyns
301 tyrvvsvltv lhqdwlngke ykckvsnkal papiektisk akgqprepqv ytlppsreem
361 tknqvsltcl vkgfypsdia vewesngqpe nnykttppvl dsdgsfflys kltvdksrwq
421 qgnvfscsvm healhnhytq kslslspgk
전장 HE LM 06C11 IGHV2 -70 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 193)
1 caggtgactt tgaaagaatc cggtcccgca ttggtaaagc caacccagac acttacgctc
61 acatgtacat tttccggatt cagcttgaac acttacggga tgggagtgtc gtggattcgg
121 caacctccgg ggaaggctct ggagtggctg gcgcacatct actgggatga tgacaaaagg
181 tataacccct cacttaaaac gagactgacg atctcgaagg acacaagcaa gaatcaggtc
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301 gggtatgatg actactgggg atattggggt cagggcaccc tcgtgaccat ctcgtcagcc
361 tcaacaaaag gaccaagtgt gttcccactc gcccctagca gcaagagtac atccgggggc
421 actgcagcac tcggctgcct cgtcaaggat tattttccag agccagtaac cgtgagctgg
481 aacagtggag cactcacttc tggtgtccat acttttcctg ctgtcctgca aagctctggc
541 ctgtactcac tcagctccgt cgtgaccgtg ccatcttcat ctctgggcac tcagacctac
601 atctgtaatg taaaccacaa gcctagcaat actaaggtcg ataagcgggt ggaacccaag
661 agctgcgaca agactcacac ttgtccccca tgccctgccc ctgaacttct gggcggtccc
721 agcgtctttt tgttcccacc aaagcctaaa gatactctga tgataagtag aacacccgag
781 gtgacatgtg ttgttgtaga cgtttcccac gaggacccag aggttaagtt caactggtac
841 gttgatggag tcgaagtaca taatgctaag accaagccta gagaggagca gtataatagt
901 acataccgtg tagtcagtgt tctcacagtg ctgcaccaag actggctcaa cggcaaagaa
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1021 gcaaaggggc agcctcgtga accacaggtg tacactctgc cacccagtag agaggaaatg
1081 acaaagaacc aagtctcatt gacctgcctg gtgaaaggct tctaccccag cgacatcgcc
1141 gttgagtggg agagtaacgg tcagcctgag aacaattaca agacaacccc cccagtgctg
1201 gatagtgacg ggtctttctt tctgtacagt aagctgactg tggacaagtc ccgctggcag
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1321 aagtcactga gcctgagccc agggaag
전장 HE LM 06C11 IGHV2 -70 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 규정하는 단백질 서열(서열 번호 194)
1 qvtlkesgpa lvkptqtltl tctfsgfsln tygmgvswir qppgkalewl ahiywdddkr
61 ynpslktrlt iskdtsknqv vltitnvdpv dtavyycaqr gyddywgywg qgtlvtissa
121 stkgpsvfpl apsskstsgg taalgclvkd yfpepvtvsw nsgaltsgvh tfpavlqssg
181 lyslssvvtv pssslgtqty icnvnhkpsn tkvdkrvepk scdkthtcpp cpapellggp
241 svflfppkpk dtlmisrtpe vtcvvvdvsh edpevkfnwy vdgvevhnak tkpreeqyns
301 tyrvvsvltv lhqdwlngke ykckvsnkal papiektisk akgqprepqv ytlppsreem
361 tknqvsltcl vkgfypsdia vewesngqpe nnykttppvl dsdgsfflys kltvdksrwq
421 qgnvfscsvm healhnhytq kslslspgk
전장 Hu06C11 IGHV2 -5 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 195)
1 caagtaacgc tcaaggagtc cggacccacc ttggtgaagc cgacgcagac cttgactctt
61 acgtgcactt tctcggggtt ttcactgaat acgtacggga tgggtgtctc atggatcagg
121 caacctccgg ggaaaggatt ggaatggctg gcgcacatct actgggatga cgataagaga
181 tataacccaa gcctcaagtc gcggctcacc attacaaaag atacatcgaa aaatcaggtc
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421 actgcagcac tcggctgcct cgtcaaggat tattttccag agccagtaac cgtgagctgg
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541 ctgtactcac tcagctccgt cgtgaccgtg ccatcttcat ctctgggcac tcagacctac
601 atctgtaatg taaaccacaa gcctagcaat actaaggtcg ataagcgggt ggaacccaag
661 agctgcgaca agactcacac ttgtccccca tgccctgccc ctgaacttct gggcggtccc
721 agcgtctttt tgttcccacc aaagcctaaa gatactctga tgataagtag aacacccgag
781 gtgacatgtg ttgttgtaga cgtttcccac gaggacccag aggttaagtt caactggtac
841 gttgatggag tcgaagtaca taatgctaag accaagccta gagaggagca gtataatagt
901 acataccgtg tagtcagtgt tctcacagtg ctgcaccaag actggctcaa cggcaaagaa
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1021 gcaaaggggc agcctcgtga accacaggtg tacactctgc cacccagtag agaggaaatg
1081 acaaagaacc aagtctcatt gacctgcctg gtgaaaggct tctaccccag cgacatcgcc
1141 gttgagtggg agagtaacgg tcagcctgag aacaattaca agacaacccc cccagtgctg
1201 gatagtgacg ggtctttctt tctgtacagt aagctgactg tggacaagtc ccgctggcag
1261 cagggtaacg tcttcagctg ttccgtgatg cacgaggcat tgcacaacca ctacacccag
1321 aagtcactga gcctgagccc agggaag
전장 Hu06C11 IGHV2 -5 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 규정하는 단백질 서열(서열 번호 196)
1 qvtlkesgpt lvkptqtltl tctfsgfsln tygmgvswir qppgkglewl ahiywdddkr
61 ynpslksrlt itkdtsknqv vltitnmdpv dtatyycaqr gyddywgywg qgtlvtvssa
121 stkgpsvfpl apsskstsgg taalgclvkd yfpepvtvsw nsgaltsgvh tfpavlqssg
181 lyslssvvtv pssslgtqty icnvnhkpsn tkvdkrvepk scdkthtcpp cpapellggp
241 svflfppkpk dtlmisrtpe vtcvvvdvsh edpevkfnwy vdgvevhnak tkpreeqyns
301 tyrvvsvltv lhqdwlngke ykckvsnkal papiektisk akgqprepqv ytlppsreem
361 tknqvsltcl vkgfypsdia vewesngqpe nnykttppvl dsdgsfflys kltvdksrwq
421 qgnvfscsvm healhnhytq kslslspgk
전장 Ch14F11 키메라 중쇄(마우스 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 197)
1 caggtcacgc tgaaagagtc aggtcccgga atccttcaac cttcgcagac attgtcactc
61 acatgttcct tctccgggtt ctcgctctcg acttatggca tgggtgtagg atggattcgg
121 cagcccagcg ggaaggggct tgagtggttg gcggatatct ggtgggacga cgacaaatac
181 tacaatccga gcctgaagtc ccgcctcacc atttcgaaag atacgtcatc aaacgaagtc
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301 ggacactaca gcgcaatgga ttattgggga caggggacct cggtgactgt gtcgtccgcc
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481 aacagtggag cactcacttc tggtgtccat acttttcctg ctgtcctgca aagctctggc
541 ctgtactcac tcagctccgt cgtgaccgtg ccatcttcat ctctgggcac tcagacctac
601 atctgtaatg taaaccacaa gcctagcaat actaaggtcg ataagcgggt ggaacccaag
661 agctgcgaca agactcacac ttgtccccca tgccctgccc ctgaacttct gggcggtccc
721 agcgtctttt tgttcccacc aaagcctaaa gatactctga tgataagtag aacacccgag
781 gtgacatgtg ttgttgtaga cgtttcccac gaggacccag aggttaagtt caactggtac
841 gttgatggag tcgaagtaca taatgctaag accaagccta gagaggagca gtataatagt
901 acataccgtg tagtcagtgt tctcacagtg ctgcaccaag actggctcaa cggcaaagaa
961 tacaaatgca aagtgtccaa caaagcactc ccagccccta tcgagaagac tattagtaag
1021 gcaaaggggc agcctcgtga accacaggtg tacactctgc cacccagtag agaggaaatg
1081 acaaagaacc aagtctcatt gacctgcctg gtgaaaggct tctaccccag cgacatcgcc
1141 gttgagtggg agagtaacgg tcagcctgag aacaattaca agacaacccc cccagtgctg
1201 gatagtgacg ggtctttctt tctgtacagt aagctgactg tggacaagtc ccgctggcag
1261 cagggtaacg tcttcagctg ttccgtgatg cacgaggcat tgcacaacca ctacacccag
1321 aagtcactga gcctgagccc agggaag
전장 Ch14F11 키메라 중쇄(마우스 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 규정하는 단백질 서열(서열 번호 198)
1 qvtlkesgpg ilqpsqtlsl tcsfsgfsls tygmgvgwir qpsgkglewl adiwwdddky
61 ynpslksrlt iskdtssnev flkiaivdta dtatyycarr ghysamdywg qgtsvtvssa
121 stkgpsvfpl apsskstsgg taalgclvkd yfpepvtvsw nsgaltsgvh tfpavlqssg
181 lyslssvvtv pssslgtqty icnvnhkpsn tkvdkrvepk scdkthtcpp cpapellggp
241 svflfppkpk dtlmisrtpe vtcvvvdvsh edpevkfnwy vdgvevhnak tkpreeqyns
301 tyrvvsvltv lhqdwlngke ykckvsnkal papiektisk akgqprepqv ytlppsreem
361 tknqvsltcl vkgfypsdia vewesngqpe nnykttppvl dsdgsfflys kltvdksrwq
421 qgnvfscsvm healhnhytq kslslspgk
전장 Sh14F11 IGHV2 -5 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열 (서열 번호 199)
1 cagatcactt tgaaagaaag cggaccgacc ttggtcaagc ccacacaaac cctcacgctc
61 acgtgtacat tttcggggtt ctcgctttca acttacggga tgggagtagg gtggattcgc
121 cagccgcctg gtaaagcgtt ggagtggctt gcagacatct ggtgggacga cgataagtac
181 tataatccct cgctcaagtc cagactgacc atcacgaaag atacgagcaa gaaccaggtc
241 gtgctgacaa tgactaacat ggacccagtg gatacggcta catattactg cgccaggcgg
301 ggtcactact cagcgatgga ttattggggc cagggaacac tggtaacggt gtcgtccgcc
361 tcaacaaaag gaccaagtgt gttcccactc gcccctagca gcaagagtac atccgggggc
421 actgcagcac tcggctgcct cgtcaaggat tattttccag agccagtaac cgtgagctgg
481 aacagtggag cactcacttc tggtgtccat acttttcctg ctgtcctgca aagctctggc
541 ctgtactcac tcagctccgt cgtgaccgtg ccatcttcat ctctgggcac tcagacctac
601 atctgtaatg taaaccacaa gcctagcaat actaaggtcg ataagcgggt ggaacccaag
661 agctgcgaca agactcacac ttgtccccca tgccctgccc ctgaacttct gggcggtccc
721 agcgtctttt tgttcccacc aaagcctaaa gatactctga tgataagtag aacacccgag
781 gtgacatgtg ttgttgtaga cgtttcccac gaggacccag aggttaagtt caactggtac
841 gttgatggag tcgaagtaca taatgctaag accaagccta gagaggagca gtataatagt
901 acataccgtg tagtcagtgt tctcacagtg ctgcaccaag actggctcaa cggcaaagaa
961 tacaaatgca aagtgtccaa caaagcactc ccagccccta tcgagaagac tattagtaag
1021 gcaaaggggc agcctcgtga accacaggtg tacactctgc cacccagtag agaggaaatg
1081 acaaagaacc aagtctcatt gacctgcctg gtgaaaggct tctaccccag cgacatcgcc
1141 gttgagtggg agagtaacgg tcagcctgag aacaattaca agacaacccc cccagtgctg
1201 gatagtgacg ggtctttctt tctgtacagt aagctgactg tggacaagtc ccgctggcag
1261 cagggtaacg tcttcagctg ttccgtgatg cacgaggcat tgcacaacca ctacacccag
1321 aagtcactga gcctgagccc agggaag
전장 Sh14F11 IGHV2 -5 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 규정하는 단백질 서열(서열 번호 200)
1 qitlkesgpt lvkptqtltl tctfsgfsls tygmgvgwir qppgkalewl adiwwdddky
61 ynpslksrlt itkdtsknqv vltmtnmdpv dtatyycarr ghysamdywg qgtlvtvssa
121 stkgpsvfpl apsskstsgg taalgclvkd yfpepvtvsw nsgaltsgvh tfpavlqssg
181 lyslssvvtv pssslgtqty icnvnhkpsn tkvdkrvepk scdkthtcpp cpapellggp
241 svflfppkpk dtlmisrtpe vtcvvvdvsh edpevkfnwy vdgvevhnak tkpreeqyns
301 tyrvvsvltv lhqdwlngke ykckvsnkal papiektisk akgqprepqv ytlppsreem
361 tknqvsltcl vkgfypsdia vewesngqpe nnykttppvl dsdgsfflys kltvdksrwq
421 qgnvfscsvm healhnhytq kslslspgk
전장 Sh14F11 IGHV2 -70 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 201)
1 caagtgactc tcaaggagtc cggacccgcc ctggtcaaac caacgcagac actgacgctc
61 acatgcacct tcagcggatt ttcgttgtca acgtacggca tgggtgtggg gtggattcgc
121 cagcctccgg ggaaagccct tgaatggttg gcggacatct ggtgggatga tgacaagtac
181 tataatccct cacttaagtc acggttgacg atctcgaaag acaccagcaa gaaccaggta
241 gtgctgacaa tgactaacat ggacccggtc gatacagcgg tctactattg tgctagaagg
301 ggacactact ccgcaatgga ttattggggt caggggacgc tcgtaaccgt gtcgtcggcc
361 tcaacaaaag gaccaagtgt gttcccactc gcccctagca gcaagagtac atccgggggc
421 actgcagcac tcggctgcct cgtcaaggat tattttccag agccagtaac cgtgagctgg
481 aacagtggag cactcacttc tggtgtccat acttttcctg ctgtcctgca aagctctggc
541 ctgtactcac tcagctccgt cgtgaccgtg ccatcttcat ctctgggcac tcagacctac
601 atctgtaatg taaaccacaa gcctagcaat actaaggtcg ataagcgggt ggaacccaag
661 agctgcgaca agactcacac ttgtccccca tgccctgccc ctgaacttct gggcggtccc
721 agcgtctttt tgttcccacc aaagcctaaa gatactctga tgataagtag aacacccgag
781 gtgacatgtg ttgttgtaga cgtttcccac gaggacccag aggttaagtt caactggtac
841 gttgatggag tcgaagtaca taatgctaag accaagccta gagaggagca gtataatagt
901 acataccgtg tagtcagtgt tctcacagtg ctgcaccaag actggctcaa cggcaaagaa
961 tacaaatgca aagtgtccaa caaagcactc ccagccccta tcgagaagac tattagtaag
1021 gcaaaggggc agcctcgtga accacaggtg tacactctgc cacccagtag agaggaaatg
1081 acaaagaacc aagtctcatt gacctgcctg gtgaaaggct tctaccccag cgacatcgcc
1141 gttgagtggg agagtaacgg tcagcctgag aacaattaca agacaacccc cccagtgctg
1201 gatagtgacg ggtctttctt tctgtacagt aagctgactg tggacaagtc ccgctggcag
1261 cagggtaacg tcttcagctg ttccgtgatg cacgaggcat tgcacaacca ctacacccag
1321 aagtcactga gcctgagccc agggaag
전장 Sh14F11 IGHV2 -70 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)를 규정하는 단백질 서열(서열 번호 202)
1 qvtlkesgpa lvkptqtltl tctfsgfsls tygmgvgwir qppgkalewl adiwwdddky
61 ynpslksrlt iskdtsknqv vltmtnmdpv dtavyycarr ghysamdywg qgtlvtvssa
121 stkgpsvfpl apsskstsgg taalgclvkd yfpepvtvsw nsgaltsgvh tfpavlqssg
181 lyslssvvtv pssslgtqty icnvnhkpsn tkvdkrvepk scdkthtcpp cpapellggp
241 svflfppkpk dtlmisrtpe vtcvvvdvsh edpevkfnwy vdgvevhnak tkpreeqyns
301 tyrvvsvltv lhqdwlngke ykckvsnkal papiektisk akgqprepqv ytlppsreem
361 tknqvsltcl vkgfypsdia vewesngqpe nnykttppvl dsdgsfflys kltvdksrwq
421 qgnvfscsvm healhnhytq kslslspgk
전장 Ch01G06 키메라 경쇄(마우스 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 203)
1 gacatccaaa tgacccagtc acccgcgagc ctttcggcgt cggtcggaga aacggtcacg
61 atcacgtgcc ggacatcaga gaatctccat aactacctcg cgtggtatca acagaagcag
121 gggaagtcgc cccagttgct tgtatacgat gcgaaaacgt tggcggatgg ggtgccgtcc
181 agattctcgg gatcgggctc ggggacgcag tactcgctca agatcaattc gctgcagccg
241 gaggactttg ggtcgtacta ttgtcagcat ttttggtcat caccgtatac atttggaggt
301 ggaacgaaac ttgagattaa gcgcacagtt gctgccccca gcgtgttcat tttcccacct
361 agcgatgagc agctgaaaag cggtactgcc tctgtcgtat gcttgctcaa caacttttac
421 ccacgtgagg ctaaggtgca gtggaaagtg gataatgcac ttcaatctgg aaacagtcaa
481 gagtccgtga cagaacagga cagcaaagac tcaacttatt cactctcttc caccctgact
541 ctgtccaagg cagactatga aaaacacaag gtatacgcct gcgaggttac acaccagggt
601 ttgtctagtc ctgtcaccaa gtccttcaat aggggcgaat gt
전장 Ch01G06 키메라 경쇄(마우스 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)를 규정하는 단백질 서열(서열 번호 204)
1 diqmtqspas lsasvgetvt itcrtsenlh nylawyqqkq gkspqllvyd aktladgvps
61 rfsgsgsgtq yslkinslqp edfgsyycqh fwsspytfgg gtkleikrtv aapsvfifpp
121 sdeqlksgta svvcllnnfy preakvqwkv dnalqsgnsq esvteqdskd styslsstlt
181 lskadyekhk vyacevthqg lsspvtksfn rgec
전장 Hu01G06 IGKV1 -39 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 205)
1 gacatccaaa tgacccagtc gccgtcgtcg ctttcagcgt cggtagggga tcgggtcaca
61 attacgtgcc gaacgtcaga gaatttgcat aactacctcg cgtggtatca gcagaagccc
121 gggaagtcac cgaaactcct tgtctacgat gcgaaaacgc tggcggatgg agtgccgtcg
181 agattctcgg gaagcggatc cggtacggac tatacgctta cgatctcatc gctccagccc
241 gaggactttg cgacgtacta ttgtcagcat ttttggtcgt cgccctacac atttgggcag
301 gggaccaagt tggaaatcaa gcgcacagtt gctgccccca gcgtgttcat tttcccacct
361 agcgatgagc agctgaaaag cggtactgcc tctgtcgtat gcttgctcaa caacttttac
421 ccacgtgagg ctaaggtgca gtggaaagtg gataatgcac ttcaatctgg aaacagtcaa
481 gagtccgtga cagaacagga cagcaaagac tcaacttatt cactctcttc caccctgact
541 ctgtccaagg cagactatga aaaacacaag gtatacgcct gcgaggttac acaccagggt
601 ttgtctagtc ctgtcaccaa gtccttcaat aggggcgaat gt
전장 Hu01G06 IGKV1 -39 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)를 규정하는 단백질 서열(서열 번호 206)
1 diqmtqspss lsasvgdrvt itcrtsenlh nylawyqqkp gkspkllvyd aktladgvps
61 rfsgsgsgtd ytltisslqp edfatyycqh fwsspytfgq gtkleikrtv aapsvfifpp
121 sdeqlksgta svvcllnnfy preakvqwkv dnalqsgnsq esvteqdskd styslsstlt
181 lskadyekhk vyacevthqg lsspvtksfn rgec
전장 Hu01G06 IGKV1 -39 S43A V48I 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열(또한, 본원에서 전장 Hu01G06 IGFV1-39 F1 경쇄로도 지칭됨; 서열 번호 207)
1 gacatccaaa tgacccagtc gccgtcgtcg ctttcagcgt cggtagggga tcgggtcaca
61 attacgtgcc gaacgtcaga gaatttgcat aactacctcg cgtggtatca gcagaagccc
121 gggaaggccc cgaaactcct tatctacgat gcgaaaacgc tggcggatgg agtgccgtcg
181 agattctcgg gaagcggatc cggtacggac tatacgctta cgatctcatc gctccagccc
241 gaggactttg cgacgtacta ttgtcagcat ttttggtcgt cgccctacac atttgggcag
301 gggaccaagt tggaaatcaa gcgcacagtt gctgccccca gcgtgttcat tttcccacct
361 agcgatgagc agctgaaaag cggtactgcc tctgtcgtat gcttgctcaa caacttttac
421 ccacgtgagg ctaaggtgca gtggaaagtg gataatgcac ttcaatctgg aaacagtcaa
481 gagtccgtga cagaacagga cagcaaagac tcaacttatt cactctcttc caccctgact
541 ctgtccaagg cagactatga aaaacacaag gtatacgcct gcgaggttac acaccagggt
601 ttgtctagtc ctgtcaccaa gtccttcaat aggggcgaat gt
전장 Hu01G06 IGKV1 -39 S43A V48I 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)를 규정하는 단백질 서열(또한, 본원에서 전장 Hu01G06 IGFV1-39 F1 경쇄로도 지칭됨; 서열 번호 208)
1 diqmtqspss lsasvgdrvt itcrtsenlh nylawyqqkp gkapklliyd aktladgvps
61 rfsgsgsgtd ytltisslqp edfatyycqh fwsspytfgq gtkleikrtv aapsvfifpp
121 sdeqlksgta svvcllnnfy preakvqwkv dnalqsgnsq esvteqdskd styslsstlt
181 lskadyekhk vyacevthqg lsspvtksfn rgec
전장 Hu01G06 IGKV1 -39 V48I 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 209)
1 gacatccaaa tgacccagtc gccgtcgtcg ctttcagcgt cggtagggga tcgggtcaca
61 attacgtgcc gaacgtcaga gaatttgcat aactacctcg cgtggtatca gcagaagccc
121 gggaagtcac cgaaactcct tatctacgat gcgaaaacgc tggcggatgg agtgccgtcg
181 agattctcgg gaagcggatc cggtacggac tatacgctta cgatctcatc gctccagccc
241 gaggactttg cgacgtacta ttgtcagcat ttttggtcgt cgccctacac atttgggcag
301 gggaccaagt tggaaatcaa gcgcacagtt gctgccccca gcgtgttcat tttcccacct
361 agcgatgagc agctgaaaag cggtactgcc tctgtcgtat gcttgctcaa caacttttac
421 ccacgtgagg ctaaggtgca gtggaaagtg gataatgcac ttcaatctgg aaacagtcaa
481 gagtccgtga cagaacagga cagcaaagac tcaacttatt cactctcttc caccctgact
541 ctgtccaagg cagactatga aaaacacaag gtatacgcct gcgaggttac acaccagggt
601 ttgtctagtc ctgtcaccaa gtccttcaat aggggcgaat gt
전장 Hu01G06 IGKV1 -39 V48I 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)를 규정하는 단백질 서열(서열 번호 210)
1 diqmtqspss lsasvgdrvt itcrtsenlh nylawyqqkp gkspklliyd aktladgvps
61 rfsgsgsgtd ytltisslqp edfatyycqh fwsspytfgq gtkleikrtv aapsvfifpp
121 sdeqlksgta svvcllnnfy preakvqwkv dnalqsgnsq esvteqdskd styslsstlt
181 lskadyekhk vyacevthqg lsspvtksfn rgec
전장 Hu01G06 IGKV1 - 39 F1 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열(또한, 본원에서 전장 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 경쇄로도 지칭됨; 서열 번호 207)
1 gacatccaaa tgacccagtc gccgtcgtcg ctttcagcgt cggtagggga tcgggtcaca
61 attacgtgcc gaacgtcaga gaatttgcat aactacctcg cgtggtatca gcagaagccc
121 gggaaggccc cgaaactcct tatctacgat gcgaaaacgc tggcggatgg agtgccgtcg
181 agattctcgg gaagcggatc cggtacggac tatacgctta cgatctcatc gctccagccc
241 gaggactttg cgacgtacta ttgtcagcat ttttggtcgt cgccctacac atttgggcag
301 gggaccaagt tggaaatcaa gcgcacagtt gctgccccca gcgtgttcat tttcccacct
361 agcgatgagc agctgaaaag cggtactgcc tctgtcgtat gcttgctcaa caacttttac
421 ccacgtgagg ctaaggtgca gtggaaagtg gataatgcac ttcaatctgg aaacagtcaa
481 gagtccgtga cagaacagga cagcaaagac tcaacttatt cactctcttc caccctgact
541 ctgtccaagg cagactatga aaaacacaag gtatacgcct gcgaggttac acaccagggt
601 ttgtctagtc ctgtcaccaa gtccttcaat aggggcgaat gt
전장 Hu01G06 IGKV1 - 39 F1 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)를 규정하는 단백질 서열(또한, 본원에서 전장 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 경쇄로도 지칭됨; 서열 번호 208)
1 diqmtqspss lsasvgdrvt itcrtsenlh nylawyqqkp gkapklliyd aktladgvps
61 rfsgsgsgtd ytltisslqp edfatyycqh fwsspytfgq gtkleikrtv aapsvfifpp
121 sdeqlksgta svvcllnnfy preakvqwkv dnalqsgnsq esvteqdskd styslsstlt
181 lskadyekhk vyacevthqg lsspvtksfn rgec
전장 Hu01G06 IGKV1 - 39 F2 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 263)
1 gacatccaaa tgacccagtc gccgtcgtcg ctttcagcgt cggtagggga tcgggtcaca
61 attacgtgcc gaacgtcaga gaatttgcat aactacctcg cgtggtatca gcagaagccc
121 gggaagtcac cgaaactcct tatctacgat gcgaaaacgc tggcggatgg agtgccgtcg
181 agattctcgg gaagcggatc cggtacggac tatacgctta cgatctcatc gctccagccc
241 gaggactttg cgacgtacta ttgtcagcat ttttggtcgg acccctacac atttgggcag
301 gggaccaagt tggaaatcaa gcgcacagtt gctgccccca gcgtgttcat tttcccacct
361 agcgatgagc agctgaaaag cggtactgcc tctgtcgtat gcttgctcaa caacttttac
421 ccacgtgagg ctaaggtgca gtggaaagtg gataatgcac ttcaatctgg aaacagtcaa
481 gagtccgtga cagaacagga cagcaaagac tcaacttatt cactctcttc caccctgact
541 ctgtccaagg cagactatga aaaacacaag gtatacgcct gcgaggttac acaccagggt
601 ttgtctagtc ctgtcaccaa gtccttcaat aggggcgaat gt
전장 Hu01G06 IGKV1 - 39 F2 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)를 규정하는 단백질 서열(서열 번호 264)
1 diqmtqspss lsasvgdrvt itcrtsenlh nylawyqqkp gkspklliyd aktladgvps
61 rfsgsgsgtd ytltisslqp edfatyycqh fwsdpytfgq gtkleikrtv aapsvfifpp
121 sdeqlksgta svvcllnnfy preakvqwkv dnalqsgnsq esvteqdskd styslsstlt
181 lskadyekhk vyacevthqg lsspvtksfn rgec
전장 Ch06C11 키메라 경쇄(마우스 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 211)
1 gatatcgtca tgacccagtc ccagaagttc atgtcaactt cagtgggaga cagagtgtcc
61 gtcacatgta aagcctcgca aaatgtggga accaacgtag cgtggttcca gcagaaacct
121 ggccaatcac cgaaggcact gatctactcg gccagctata ggtactcggg agtaccagat
181 cggtttacgg ggtcggggag cgggacggac tttatcctca ctatttccaa tgtccagtcg
241 gaggaccttg cggaatactt ctgccagcag tataacaact atcccctcac gtttggtgct
301 ggtacaaaat tggagttgaa gcgcacagtt gctgccccca gcgtgttcat tttcccacct
361 agcgatgagc agctgaaaag cggtactgcc tctgtcgtat gcttgctcaa caacttttac
421 ccacgtgagg ctaaggtgca gtggaaagtg gataatgcac ttcaatctgg aaacagtcaa
481 gagtccgtga cagaacagga cagcaaagac tcaacttatt cactctcttc caccctgact
541 ctgtccaagg cagactatga aaaacacaag gtatacgcct gcgaggttac acaccagggt
601 ttgtctagtc ctgtcaccaa gtccttcaat aggggcgaat gt
전장 Ch06C11 키메라 경쇄(마우스 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)를 규정하는 단백질 서열(서열 번호 212)
1 divmtqsqkf mstsvgdrvs vtckasqnvg tnvawfqqkp gqspkaliys asyrysgvpd
61 rftgsgsgtd filtisnvqs edlaeyfcqq ynnypltfga gtklelkrtv aapsvfifpp
121 sdeqlksgta svvcllnnfy preakvqwkv dnalqsgnsq esvteqdskd styslsstlt
181 lskadyekhk vyacevthqg lsspvtksfn rgec
전장 Sh06C11 IGKV1 -16 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 213)
1 gacatccaaa tgacccaatc gccctcctcc ctctccgcat cagtagggga ccgcgtcaca
61 attacttgca aagcgtcgca gaacgtcgga acgaatgtgg cgtggtttca gcagaagccc
121 ggaaaagctc cgaagagctt gatctactcg gcctcatata ggtattcggg tgtgccgagc
181 cggtttagcg ggtcggggtc aggtactgat ttcacgctca caatttcatc gttgcagcca
241 gaagatttcg ccacatatta ctgtcagcag tacaacaatt accctctgac gttcggccag
301 ggaaccaaac ttgagatcaa gcgcacagtt gctgccccca gcgtgttcat tttcccacct
361 agcgatgagc agctgaaaag cggtactgcc tctgtcgtat gcttgctcaa caacttttac
421 ccacgtgagg ctaaggtgca gtggaaagtg gataatgcac ttcaatctgg aaacagtcaa
481 gagtccgtga cagaacagga cagcaaagac tcaacttatt cactctcttc caccctgact
541 ctgtccaagg cagactatga aaaacacaag gtatacgcct gcgaggttac acaccagggt
601 ttgtctagtc ctgtcaccaa gtccttcaat aggggcgaat gt
전장 Sh06C11 IGKV1 -16 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)를 규정하는 단백질 서열(서열 번호 214)
1 diqmtqspss lsasvgdrvt itckasqnvg tnvawfqqkp gkapksliys asyrysgvps
61 rfsgsgsgtd ftltisslqp edfatyycqq ynnypltfgq gtkleikrtv aapsvfifpp
121 sdeqlksgta svvcllnnfy preakvqwkv dnalqsgnsq esvteqdskd styslsstlt
181 lskadyekhk vyacevthqg lsspvtksfn rgec
전장 Ch14F11 키메라 경쇄(마우스 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 215)
1 gacatcgtga tgacacagtc acagaaattc atgtccacat ccgtcggtga tagagtatcc
61 gtcacgtgta aggcctcgca aaacgtagga actaatgtgg cgtggtatca acagaagcca
121 ggacagtcac ccaaagcact catctacagc ccctcatatc ggtacagcgg ggtgccggac
181 aggttcacgg gatcggggag cgggaccgat tttacactga ccatttcgaa tgtccagtcg
241 gaggaccttg cggaatactt ctgccagcag tataactcgt accctcacac gtttggaggt
301 ggcactaagt tggagatgaa acgcacagtt gctgccccca gcgtgttcat tttcccacct
361 agcgatgagc agctgaaaag cggtactgcc tctgtcgtat gcttgctcaa caacttttac
421 ccacgtgagg ctaaggtgca gtggaaagtg gataatgcac ttcaatctgg aaacagtcaa
481 gagtccgtga cagaacagga cagcaaagac tcaacttatt cactctcttc caccctgact
541 ctgtccaagg cagactatga aaaacacaag gtatacgcct gcgaggttac acaccagggt
601 ttgtctagtc ctgtcaccaa gtccttcaat aggggcgaat gt
전장 Ch14F11 키메라 경쇄(마우스 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)를 규정하는 단백질 서열(서열 번호 216)
1 divmtqsqkf mstsvgdrvs vtckasqnvg tnvawyqqkp gqspkaliys psyrysgvpd
61 rftgsgsgtd ftltisnvqs edlaeyfcqq ynsyphtfgg gtklemkrtv aapsvfifpp
121 sdeqlksgta svvcllnnfy preakvqwkv dnalqsgnsq esvteqdskd styslsstlt
181 lskadyekhk vyacevthqg lsspvtksfn rgec
전장 Hu14F11 IGKV1 -16 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)를 암호화하는 핵산 서열(서열 번호 217)
1 gatatccaga tgacacagtc accctcgtcg ctctcagctt ccgtaggcga cagggtcact
61 attacgtgta aagcatcaca gaacgtcgga acgaatgtgg cgtggtttca gcagaagccc
121 gggaagagcc ccaaagcgct tatctactcc ccgtcgtatc ggtattccgg tgtgccaagc
181 agattttcgg ggtcaggttc gggaactgac tttaccctga ccatctcgtc cctccaaccg
241 gaagatttcg ccacgtactt ctgccagcag tacaacagct atcctcacac attcggacaa
301 gggacaaagt tggagattaa acgcacagtt gctgccccca gcgtgttcat tttcccacct
361 agcgatgagc agctgaaaag cggtactgcc tctgtcgtat gcttgctcaa caacttttac
421 ccacgtgagg ctaaggtgca gtggaaagtg gataatgcac ttcaatctgg aaacagtcaa
481 gagtccgtga cagaacagga cagcaaagac tcaacttatt cactctcttc caccctgact
541 ctgtccaagg cagactatga aaaacacaag gtatacgcct gcgaggttac acaccagggt
601 ttgtctagtc ctgtcaccaa gtccttcaat aggggcgaat gt
전장 Hu14F11 IGKV1 -16 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)를 규정하는 단백질 서열(서열 번호 218)
1 diqmtqspss lsasvgdrvt itckasqnvg tnvawfqqkp gkspkaliys psyrysgvps
61 rfsgsgsgtd ftltisslqp edfatyfcqq ynsyphtfgq gtkleikrtv aapsvfifpp
121 sdeqlksgta svvcllnnfy preakvqwkv dnalqsgnsq esvteqdskd styslsstlt
181 lskadyekhk vyacevthqg lsspvtksfn rgec
표 22는 본 실시예에서 논의된 각 서열의 서열 번호를 나타내는 색인표이다.
서열 번호 핵산 또는 단백질
171 인간 IgG1 불변-핵산
172 인간 IgG1 불변-단백질
173 인간 카파 불변-핵산
174 인간 카파 불변-단백질
175 인간화 Ch01G06 키메라 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-핵산
176 인간화 Ch01G06 키메라 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-단백질
177 인간화 Hu01G06 IGHV1-18 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-핵산
178 인간화 Hu01G06 IGHV1-18 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-단백질
179 인간화 Hu01G06 IGHV1-69 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-핵산
180 인간화 Hu01G06 IGHV1-69 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-단백질
181 인간화 Sh01G06 IGHV1-18 M69L 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-핵산
182 인간화 Sh01G06 IGHV1-18 M69L 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-단백질
183 인간화 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-핵산
184 인간화 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-단백질
185 인간화 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-핵산
186 인간화 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-단백질
187 인간화 Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-핵산
188 인간화 Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-단백질
189 인간화 Sh01G06 IGHV1-69 T30S K64Q I69L 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-핵산
190 인간화 Sh01G06 IGHV1-69 T30S K64Q I69L 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-단백질
255 인간화 Hu01G06 IGHV1-18 F1 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-핵산
256 인간화 Hu01G06 IGHV1-18 F1 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-단백질
257 인간화 Hu01G06 IGHV1-18 F2 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-핵산
258 인간화 Hu01G06 IGHV1-18 F2 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-단백질
259 인간화 Hu01G06 IGHV1-69 F1 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-핵산
260 인간화 Hu01G06 IGHV1-69 F1 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-단백질
261 인간화 Hu01G06 IGHV1-69 F2 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-핵산
262 인간화 Hu01G06 IGHV1-69 F2 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-단백질
191 인간화 Ch06C11 키메라 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-핵산
192 인간화 Ch06C11 키메라 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-단백질
193 인간화 HE LM 06C11 IGHV2-70 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-핵산
194 인간화 HE LM 06C11 IGHV2-70 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-단백질
195 인간화 Hu06C11 IGHV2-5 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-핵산
196 인간화 Hu06C11 IGHV2-5 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-단백질
197 인간화 Ch14F11 키메라 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-핵산
198 인간화 Ch14F11 키메라 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-단백질
199 인간화 Sh14F11 IGHV2-5 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-핵산
200 인간화 Sh14F11 IGHV2-5 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-단백질
201 인간화 Sh14F11-IGHV2-70 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-핵산
202 인간화 Sh14F11-IGHV2-70 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변-단백질
203 인간화 Ch01G06 키메라 인간 가변 + 인간 카파 불변-핵산
204 인간화 Ch01G06 키메라 인간 가변 + 인간 카파 불변-단백질
205 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 인간 가변 + 인간 카파 불변-핵산
206 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 인간 가변 + 인간 카파 불변-단백질
207 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 인간 가변 + 인간 카파 불변-핵산
208 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 인간 가변 + 인간 카파 불변-단백질
209 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 V48I 인간 가변 + 인간 카파 불변-핵산
210 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 V48I 인간 가변 + 인간 카파 불변-단백질
207 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 F1 인간 가변 + 인간 카파 불변-핵산
208 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 F1 인간 가변 + 인간 카파 불변-단백질
263 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 F2 인간 가변 + 인간 카파 불변-핵산
264 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 F2 인간 가변 + 인간 카파 불변-단백질
211 인간화 Ch06C11 키메라 인간 가변 + 인간 카파 불변-핵산
212 인간화 Ch06C11 키메라 인간 가변 + 인간 카파 불변-단백질
213 인간화 Sh06C11 IGKV1-16 인간 가변 + 인간 카파 불변-핵산
214 인간화 Sh06C11 IGKV1-16 인간 가변 + 인간 카파 불변-단백질
215 인간화 Ch14F11 키메라 인간 가변 + 인간 카파 불변-핵산
216 인간화 Ch14F11 키메라 인간 가변 + 인간 카파 불변-단백질
217 인간화 Hu14F11 IGKV1-16 인간 가변 + 인간 카파 불변-핵산
218 인간화 Hu14F11 IGKV1-16 인간 가변 + 인간 카파 불변-단백질
아래의 표 23은 키메라 면역글로불린 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체 및 전장 키메라 또는 인간화 면역글로불린 중쇄 및 경쇄들의 예시적인 조합을 나타낸 것이다
항체명 경쇄 중쇄
Hu01G06-1 인간화 Ch01G06 키메라 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 204)		 인간화 Ch01G06 키메라 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변 (서열 번호 176)
Hu01G06-46 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 206)		 인간화 Hu01G06 IGHV1-18 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변 (서열 번호 178)
Hu01G06-52 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 206)		 인간화 Hu01G06 IGHV1-69 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변 (서열 번호 180)
Hu01G06-100 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 206)		 인간화 Sh01G06 IGHV1-18 M69L 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변
(서열 번호 182)
Hu01G06-101 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 206)		 인간화 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변
(서열 번호 186)
Hu01G06-102 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 206)		 인간화 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변
(서열 번호 184)
Hu01G06-103 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 206)		 인간화 Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변
(서열 번호 188)
Hu01G06-104 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 206)		 인간화 Sh01G06 IGHV1-69 T30S K64Q I69L 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변
(서열 번호 190)
Hu01G06-105 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 V48I 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 210)		 인간화 Sh01G06 IGHV1-18 M69L 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변
(서열 번호 182)
Hu01G06-106 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 V48I 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 210)		 인간화 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변
(서열 번호 186)
Hu01G06-107 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 V48I 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 210)		 인간화 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변
(서열 번호 184)
Hu01G06-108 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 V48I 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 210)		 인간화 Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변
(서열 번호 188)
Hu01G06-109 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 V48I 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 210)		 인간화 Sh01G06 IGHV1-69 T30S K64Q I69L 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변
(서열 번호 190)
Hu01G06-110 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 208)		 인간화 Sh01G06 IGHV1-18 M69L 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변
(서열 번호 182)
Hu01G06-111 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 208)		 인간화 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변
(서열 번호 186)
Hu01G06-112 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 208)		 인간화 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변 (서열 번호 184)
Hu01G06-113 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 208)		 인간화 Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변
(서열 번호 188)
Hu01G06-114 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 208)		 인간화 Sh01G06 IGHV1-69 T30S K64Q I69L 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변
(서열 번호 190)
Hu01G06-122 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 F1 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 208)		 인간화 Hu01G06 IGHV1-18 F1 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변
(서열 번호 256)
Hu01G06-127 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 F2 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 264)		 인간화 Hu01G06 IGHV1-18 F2 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변
(서열 번호 258)
Hu01G06-135 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 F1 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 208)		 인간화 Hu01G06 IGHV1-69 F1 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변
(서열 번호 260)
Hu01G06-138 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 F1 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 208)		 인간화 Hu01G06 IGHV1-69 F2 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변
(서열 번호 262)
Hu01G06-146 인간화 Hu01G06 IGKV1-39 F2 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 264)		 인간화 Hu01G06 IGHV1-69 F2 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변
(서열 번호 262)
Hu06C11-1 인간화 Ch06C11 키메라 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 212)		 인간화 Ch06C11 키메라 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변
(서열 번호 176)
Hu06C11-27 인간화 Sh06C11 IGKV1-16 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 214)		 인간화 HE LM 06C11 IGHV2-70 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변
(서열 번호 194)
Hu06C11-30 인간화 Sh06C11 IGKV1-16 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 214)		 인간화 Hu06C11 IGHV2-5 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변 (서열 번호 196)
Hu14F11-1 인간화 Ch14F11 키메라 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 216)		 인간화 Ch14F11 키메라 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변 (서열 번호 198)
Hu14F11-23 인간화 Ch14F11 키메라 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 216)		 인간화 Ch06C11 키메라 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변 (서열 번호 192)
Hu14F11-24 인간화 Ch06C11 키메라 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 212)		 인간화 Ch14F11 키메라 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변 (서열 번호 198)
Hu14F11-39 인간화 Hu14F11 IGKV1-16 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 218)		 인간화 Sh14F11 IGHV2-5 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변 (서열 번호 200)
Hu14F11-47 인간화 Hu14F11 IGKV1-16 인간 가변 + 인간 카파 불변
(서열 번호 218)		 인간화 Sh14F11-IGHV2-70 중쇄 인간 가변 + 인간 IgG1 불변 (서열 번호 202)
전장 키메라 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체 구조체들은 아래에 지정되어 있다:
키메라 01G06( Hu01G06 -1) = 전장 Ch01G06 키메라 중쇄(마우스 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)(서열 번호 176)에 더해진 전장 Ch01G06 키메라 경쇄(마우스 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)(서열 번호 204)
키메라 06C11 ( Hu06C11 -1) = 전장 Ch06C11 키메라 중쇄(마우스 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)(서열 번호 192)에 더해진 전장 Ch06C11 키메라 경쇄(마우스 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)(서열 번호 212)
키메라 14F11( Hu14F11 -1) = 전장 Ch14F11 키메라 중쇄(마우스 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)(서열 번호 198)에 더해진 전장 Ch14F11 키메라 경쇄(마우스 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)(서열 번호 216)
인간화 가변 영역들을 포함하는 전장 면역글로불린 중쇄 및 경쇄를 포함하는 가능한 항체 구조체들 중 15종이 아래에 지정되어 있다:
Hu01G06 -46 = 전장 Hu01G06 IGHV1-18 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)(서열 번호 178)에 더해진 전장 Hu01G06 IGKV1-39 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)(서열 번호 206)
Hu01G06 -52 = 전장 Hu01G06 IGHV1-69 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)(서열 번호 180)에 더해진 전장 Hu01G06 IGKV1-39 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)(서열 번호 206)
Hu01G06 -107 = 전장 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)(서열 번호 184)에 더해진 전장 Hu01G06 IGKV1-39 V48I 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)(서열 번호 210)
Hu01G06 -108 = 전장 Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)(서열 번호 188)에 더해진 전장 Hu01G06 IGKV1-39 V48I 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)(서열 번호 210)
Hu01G06 -112 = 전장 Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)(서열 번호 184)에 더해진 전장 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)(서열 번호 208)
Hu01G06 -113 = 전장 Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)(서열 번호 188)에 더해진 전장 Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)(서열 번호 208)
Hu01G06 -122 = 전장 Hu01G06 IGHV1-18 F1 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)(서열 번호 256)에 더해진 전장 Hu01G06 IGKV1-39 F1 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)(서열 번호 208)
Hu01G06 -127 = 전장 Hu01G06 IGHV1-18 F2 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)(서열 번호 258)에 더해진 전장 Hu01G06 IGKV1-39 F2 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)(서열 번호 264)
Hu01G06 -135 = 전장 Hu01G06 IGHV1-69 F1 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)(서열 번호 260)에 더해진 전장 Hu01G06 IGKV1-39 F1 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)(서열 번호 208)
Hu01G06 -138 = 전장 Hu01G06 IGHV1-69 F2 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)(서열 번호 262)에 더해진 전장 Hu01G06 IGKV1-39 F1 경쇄 (인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)(서열 번호 208)
Hu01G06 -146 = 전장 Hu01G06 IGHV1-69 F2 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)(서열 번호 262)에 더해진 전장 Hu01G06 IGKV1-39 F2 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)(서열 번호 264)
Hu06C11 -27 = 전장 HE LM 06C11 IGHV2-70 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)(서열 번호 194)에 더해진 전장 Sh06C11 IGKV1-16 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)(서열 번호 214)
Hu06C11 -30 = 전장 Hu06C11 IGHV2-5 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)(서열 번호 196)에 더해진 전장 Sh06C11 IGKV1-16 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)(서열 번호 214)
Hu14F11 -39 = 전장 Sh14F11 IGHV2-5 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)(서열 번호 200)에 더해진 전장 Hu14F11 IGKV1-16 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)(서열 번호 218)
Hu14F11 -47 = 전장 Sh14F11-IGHV2-70 중쇄(인간화 중쇄 가변 영역 및 인간 IgG1 불변 영역)(서열 번호 202)에 더해진 전장 Hu14F11 IGKV1-16 경쇄(인간화 카파 사슬 가변 영역 및 인간 카파 불변 영역)(서열 번호 218)
실시예 15: 인간화 및 키메라 항- GDF15 단일클론 항체들의 결합 친화도
mFc-rhGDF15에 대한 키메라 및 인간화 항체들의 결합 친화도 및 결합의 동역학을 BIAcore® T100 기기(GE Healthcare, Piscataway, NJ)를 사용한 표면 플라스몬 공명으로 측정하였다.
염소 항 인간 IgG(Fc 단편 특이적, Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA)들을 표준 프로토콜을 따라 아민 커플링으로 카복시메틸화된 덱스트란 CM4 센서 칩 상에 고정화시켰다. 분석은 37℃에서 러닝 완충액으로서 0.05% 계면활성제 P20을 포함하는 PBS를 사용하여 수행하였다. 항체를 10 μL/분의 유속인 개별적인 유세포에서 포획하였다. 각 항체에 대한 주입 시간을 다양화하여 30 및 60 RU 사이의 Rmax를 산출하였다. 완충액, 또는 러닝 완충액에 희석된 mFc-rhGDF15를 순차적으로 참조 표면(포획되는 항체 없음) 및 활성 표면(시험할 항체) 위에 60 μL/분으로 240 초 간 주입하였다. 해리기를 1200초까지 모니터링하였다. 표면을, 그런 다음, 10 mM 글리신-HCl, pH 2.25를 30 μL/분의 유속으로의 2회 60초 주입으로 재생성하였다. 시험한 GDF15 농도 범위는 20 nM 내지 0.625 nM였다.
동역학 매개변수들은 이중 참조 감산을 이용한 BIAevaluation 소프트웨어(GE Healthcare)의 동역학 함수를 사용하여 결정하였다. 각 항체에 다한 동역학 매개변수인, ka(결합 속도 상수), kd(해리 속도 상수), 및 KD(평형 해리 상수)를 결정하였다. mFc-rhGDF15에 대한 정제된 단일클론 항체들의 동역학 값들이 표 24에 요약되어 있다.
항체 ka (1/Ms) kd (1/s) KD (M)
n
Hu01G06-1 4.2E+06 6.4E-04 1.6E-10 8
Hu01G06-46 3.6E+06 3.8E-04 1.1E-10 11
Hu01G06-52 3.6E+06 3.6E-04 9.9E-11 10
Hu06C11-1 5.3E+06 8.4E-04 1.8E-10 2
Hu06C11-27 4.7E+06 8.2E-04 1.8E-10 2
Hu06C11-30 4.8E+06 8.7E-04 1.8E-10 2
Hu14F11-1 3.0E+06 4.6E-04 1.6E-10 2
Hu14F11-39 3.0E+06 1.9E-04 6.6E-11 2
Hu14F11-47 3.3E+06 1.8E-04 6.5E-11 2
표 24의 결과는 키메라 및 인간화 항체 각각이 빠른 결합 속도(ka), 매우 느린 해리 속도(kd) 및 매우 높은 친화도(KD)를 가진다는 것을 보여준다. 특히, 항체는 약 65 pM 내지 약 200 pM의 범위의 친화도를 가진다.
mFc-rhGDF15에 대한 키메라 01G06(Hu01G06-1)의 동역학 값, 2종의 초기 리드 인간화 01G06 단일클론 항체(Hu01G06-46 및 -52) 및 서열 최적화된 인간화 01G06 단일클론 항체 변이체 Hu01G06-100 내지 -114(상층액 내)가 표 25에 요약되어 있다.
항체 ka (1/Ms) kd (1/s) KD (M)
n
Hu01G06-1 4.9E+06 7.1E-04 1.4E-10 3
Hu01G06-46 4.1E+06 4.3E-04 1.0E-10 3
Hu01G06-52 5.0E+06 4.4E-04 8.9E-11 3
Hu01G06-100 4.1E+06 6.2E-04 1.5E-10 3
Hu01G06-101 4.4E+06 6.3E-04 1.4E-10 3
Hu01G06-102 4.4E+06 4.6E-04 1.1E-10 3
Hu01G06-103 4.4E+06 4.7E-04 1.1E-10 3
Hu01G06-104 4.5E+06 5.2E-04 1.2E-10 3
Hu01G06-105 4.3E+06 5.6E-04 1.3E-10 3
Hu01G06-106 4.3E+06 7.0E-04 1.6E-10 3
Hu01G06-107 4.1E+06 4.7E-04 1.2E-10 3
Hu01G06-108 4.2E+06 4.6E-04 1.2E-10 3
Hu01G06-109 4.6E+06 5.6E-04 1.3E-10 4
Hu01G06-110 4.3E+06 5.8E-04 1.4E-10 4
Hu01G06-111 4.3E+06 6.6E-04 1.6E-10 3
Hu01G06-112 4.7E+06 5.3E-04 1.2E-10 3
Hu01G06-113 4.5E+06 4.8E-04 1.1E-10 3
Hu01G06-114 4.5E+06 5.4E-04 1.3E-10 3
표 25의 결과는 서열 최적화 항체 Hu01G06-100 내지 -114가 약 89 pM 내지 약 160 pM 범위의 결합 친화도를 가진다는 것을 보여준다.
mFc-rhGDF15의 키메라 14F11(Hu14F11-1), 키메라 중쇄 06C11를 가지는 키메라 경쇄 14F11((Hu14F11-23) 및 키메라 중쇄 14F11(Hu14F11-24) 중쇄 단일클론 항체 변이체를 가지는 키메라 경쇄 06C11(상층액 내)와의 결합 친화도 및 결합 동역학을 생물층 간섭법(BLI)을 이용하여 Octet™ QK 기기(ForteBio, Inc., Menlo Park, CA)로 측정하였다. 옥텟 분석을 30℃에서 1X 동역학 완충액(ForteBio, Inc.)을 검정 완충액으로 사용하여 수행하였다. 항-인간 IgG Fc 포획(AHC) 바이오센서(ForteBio, Inc.)를 센서 상에 인간 항체를 포획하기 위해 사용하였다. 검정 전, 센서를 검정 완충액 내에서 300초 간 포화시켰다. 센서를 항체 상층 용액에 220초 간 적심으로써, 항체를 센서에 로딩하였고, 이는 통상적으로 1.5~2 nm의 포획 수준을 초래하였다. 센서를 1x 검정 완충액에 200초 간 적심으로써, 기준값을 확립하였다. 그런 다음, 결합을 220초 간 400 nM mFc-rhGDF15 단백질 중에서 모니터링하였고, 완충액 단독에서 600초 간의 해리가 이어졌다.
Hu14F11-1, Hu14F11-23, 및 Hu14F11-24에 대한 동역학 매개변수들을 ForteBio 분석 소프트웨어 버전 7.0의 동역학 함수를 사용하여 결정하였다. 항체의 동역학 매개변수인 ka, kd, 및 KD를 결정하였다.
Hu14F11-1, Hu14F11-23, 및 Hu14F11-24 중쇄 단일클론 항체 변이체들(상층액 내)의 mFc-rhGDF15에 대한 동역학 값들이 표 26에 요약되어 있다.
항체 ka (1/Ms) kd (1/s) KD (M) n
Hu14F11-1 6.3E+05 1.9E-05 3.2E-11 3
Hu14F11-23 3.4E+05 6.2E-05 1.8E-10 1
Hu14F11-24 7.1E+05 2.2E-04 3.1E-10 1
표 26의 결과는 Hu14F11-23 및 Hu14F11-24(즉, 하나의 키메라 14F11 사슬(중쇄 또는 경쇄)에 혼합된 하나의 키메라 06C11 사슬(중쇄 또는 경쇄)로 이루어진 항체들)가 GDF15에 대한 결합을 보유한다는 것을 나타낸다. 특히, 이러한 항체들은 약 180 pM 내지 약 310 pM의 범위의 높은 친화도를 가진다.
실시예 16: 친화도 성숙된 인간화 항-GDF15 단일클론 항체들의 결합 친화도
mFc-rhGDF15, 절단된 rhGDF15, 토끼 Fc 성숙 재조합 마우스 GDF15(rFc-rmGDF15), 및 마우스 Fc 성숙 재조합 게먹이원숭이 GDF15(mFc-rcGDF15)에 대한 키메라 및 인간화 항체들의 결합 친화도 및 결합의 동역학을 BIAcore® T100 기기(GE Healthcare, Piscataway, NJ)를 사용한 표면 플라스몬 공명에 의해 측정하였다.
염소 항 인간 IgG(Fc 단편 특이적, Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA)들을 표준 프로토콜을 따라 아민 커플링으로 카복시메틸화된 덱스트란 CM4 센서 칩 상에 고정화시켰다. 분석을 37℃에서 러닝 완충액으로서 0.05% 계면활성제 P20을 포함하는 PBS를 사용하여 수행하였다. 항체를 10 μL/분의 유속인 개별적인 유세포에서 포획하였다. 각 항체에 대한 주입 시간을 다양화하여 30 및 60 RU 사이의 Rmax를 산출하였다. 러닝 완충액에 희석된 완충액, mFc-rhGDF15, 절단된 rhGDF15, rFc-rmGDF15, 또는 mFc-rcGDF15를 순차적으로 참조 표면(포획되는 항체 없음) 및 활성 표면(시험할 항체) 위로 60 μL/분으로 240 초간 주입하였다. 해리기를 1500초까지 모니터링하였다. 표면을, 그런 다음, 10 mM 글리신-HCl, pH 2.25를 30 μL/분의 유속으로의 2회 60초 주입으로 재생성하였다. 각각의 GDF15 단백질에 대해 시험한 GDF15 농도 범위는 5 nM 내지 0.3125 nM(2배 희석)이었다.
동역학 매개변수는 이중 참조 감산을 이용한 BIAevaluation 소프트웨어(GE Healthcare)의 동역학 함수를 사용하여 결정하였다. 각 항체의 동역학 매개변수인, ka(결합 속도 상수), kd(해리 속도 상수), 및 KD(평형 해리 상수)를 결정하였다. mFc-rhGDF15, 성숙 인간 GDF15, rFc-rmGDF15, 및 mFc-rcGDF15에 대한 정제된 단일클론 항체들의 동역학 값들이 표 27에 요약되어 있다.
단백질 항체 ka (1/Ms) kd (1/s) KD (M)
n
mFc-rhGDF15 Hu01G06-122 5.9E+06 2.1E-05 6.5E-12 5
Hu01G06-127 4.6E+06 4.2E-05 1.8E-11 4
Hu01G06-135 5.3E+06 4.4E-05 1.4E-11 5
Hu01G06-138 5.9E+06 4.1E-05 1.1E-11 5
Hu01G06-146 5.3E+06 2.6E-05 9.3E-12 5
절단된 rhGDF15 Hu01G06-122 7.9E+06 3.4E-05 7.9E-12 4
Hu01G06-127 6.1E+06 3.6E-05 1.0E-11 4
Hu01G06-135 7.3E+06 6.2E-05 1.0E-11 4
Hu01G06-138 7.9E+06 2.5E-05 4.5E-12 4
Hu01G06-146 6.5E+06 5.2E-05 1.1E-11 4
mFc-rcGDF15 Hu01G06-122 2.3E+06 2.4E-05 1.0E-11 4
Hu01G06-127 1.8E+06 1.6E-05 9.5E-12 4
Hu01G06-135 2.2E+06 7.9E-05 3.8E-11 4
Hu01G06-138 2.3E+06 5.3E-05 2.5E-11 4
Hu01G06-146 2.0E+06 1.5E-05 8.0E-12 4
rFc-rmGDF15 Hu01G06-122 2.2E+07 1.4E-03 6.3E-11 2
Hu01G06-127 3.9E+07 2.1E-03 5.1E-11 2
Hu01G06-135 3.7E+07 1.9E-03 5.5E-11 2
Hu01G06-138 1.9E+07 8.0E-04 4.4E-11 2
Hu01G06-146 1.1E+07 7.2E-04 6.3E-11 2
표 27의 결과는 키메라 및 인간화 항체 각각이 빠른 결합 속도(ka), 매우 느린 해리 속도(kd) 및 매우 높은 친화도(KD)를 가진다는 것을 보여준다. 특히, 항체들은 5 pM 미만(예컨대, 약 4.5 pM) 내지 약 65 pM 범위의 친화도를 가진다.
실시예 17: HT-1080 섬유육종 이종이식 종양 모델에서의 악액질의 역전
본 실시예는 HT-1080 섬유육종 이종이식 모델에서 인간화 01G06, 06C11, 14F11 항체들에 의한 악액질(체중의 소실로 나타남)의 역전을 나타낸 것이다. HT-1080 세포를 37℃ 배양액 내에서 성장시키고, 실시예 10에 전술된 바와 같이 8주령의 암컷 ICR-SCID 마우스의 옆구리에 피하로 접종하였다. 체중을 매일 측정하였다. 체중이 93%에 도달했을 때, 마우스를 각 10마리씩의 군들로 무작위로 분류하였다. 각 군은 다음의 처리 중 하나를 수여받았다: 2 mg/kg으로의 쥐과 동물 IgG 대조군, 01G06, 06C11, 14F11, 및 이들 각각의 인간화 버전들. 처리는 복강 내 주사로 매일 1회 투여하였다. 01G06, Hu01G06-46 및 Hu01G06-52로의 항체 처리는 초기 체중까지 또는 100%의 체중 증가(p<0.001)를 초래하였다(도 23). 통계적인 분석은 ANOVA를 사용하여 수행하였다. 날짜에 따른 HT-1080 모델에서의 체중의 역전에 대한 결과는 도 23 및 표 28에 각각 도시되어 있다.
Figure 112015070762237-pct00011
도 23 및 표 28의 데이터는 항체 01G06, Hu01G06-46 및 Hu01G06-52가 HT-1080 섬유육종 이종이식 모델에서 악액질을 역전시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
06C11, Hu06C11-27, 및 Hu06C11-30로의 항체 처리는 초기 체중 대비 또는 100%의 체중 증가(p<0.001)를 초래하였다(도 24). 통계적인 분석은 ANOVA를 사용하여 수행하였다. HT-1080 모델에서의 체중의 역전에 대한 결과는 도 24 및 표 29에 각각 도시되어 있다.
Figure 112015070762237-pct00012
도 24 및 표 29의 데이터는 항체 01G06, Hu06C11-27 및 Hu06C11-30이 HT-1080 섬유육종 이종이식 모델에서 악액질을 역전시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
14F11, Hu14F11-39, 및 Hu14F11-47로의 항체 처리는 초기 체중 대비 또는 약 100%의 체중 증가(p<0.001)를 초래하였다(도 25). 통계적인 분석은 ANOVA를 사용하여 수행하였다. HT-1080 모델에서의 체중의 역전에 대한 결과는 도 25 및 표 30에 도시되어 있다.
Figure 112015070762237-pct00013
도 25 및 표 30의 데이터는 항체 14F11, Hu14F11-39, 및 Hu14F11-47이 HT-1080 섬유육종 이종이식 모델에서 악액질을 역전시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
인간화 01G06 항체들(즉, 항체 Hu01G06-122, Hu01G06-127, Hu01G06-135, Hu01G06-138 및 Hu01G06-146)로의 항체 처리는 초기 체중 대비 또는 약 100%의 체중 증가(p<0.001)를 초래하였다(도 26). 통계적인 분석은 ANOVA를 사용하여 수행하였다. 인간 IgG(hIgG)로의 처리를 대조군으로서 사용하였다. HT-1080 모델에서의 체중의 역전에 대한 결과는 도 26 및 표 31에 도시되어 있다.
Figure 112015070762237-pct00014
도 26 및 표 31의 데이터는 인간화 항-GDF15 항체인 Hu01G06-122, Hu01G06-127, Hu01G06-135, Hu01G06-138 및 Hu01G06-146이 HT-1080 섬유육종 이종이식 모델에서 악액질을 역전시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 18: mFc-rhGDF15로 유도된 모델에서의 악액질의 역전
본 실시예는 mFc-rhGDF15로 유도된 악액질 모델에서 인간화 01G06 항체들(즉, 항체 Hu01G06-122, Hu01G06-127, Hu01G06-135, Hu01G06-138, 또는 Hu01G06-146)에 의한 악액질(체중 소실로 나타남)의 역전을 보여주는 것이다. mFc-rhGDF15(1 ㎍/g)를 8주령의 암컷 ICR-SCID 마우스의 옆구리에 피하로 투여하였다. 체중을 매일 측정하였다. 체중이 93%에 도달했을 때, 마우스를 각각 10마리씩 6개의 군으로 무작위로 분류하였다. 각 군은 다음의 처리 중 하나를 수여받았다: 2 mg/kg으로 인간 IgG 대조군(hIgG), Hu01G06-122, Hu01G06-127, Hu01G06-135, Hu01G06-138 또는 Hu01G06-146. 처리는 복강 내 주사로 1회 투여하였다. 항체 Hu01G06-122, Hu01G06-127, Hu01G06-135, Hu01G06-138 또는 Hu01G06-146으로의 처리는 초기 체중 대비 또는 약 100%의 체중 증가(p<0.001)를 초래하였다(도 27 및 표 32).
Figure 112015070762237-pct00015
도 27 및 표 32의 데이터는 개시된 항-GDF15 항체들이 mFc-rhGDF15로 유도된 마우스 모델(즉, 종양을 지니지 않는 마우스 모델)에서의 악액질을 역전시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
이러한 결과들은 인간화 항-GDF15 항체들이 mFc-rhGDF15로 유도된 악액질 모델에서 악액질을 역전시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 19: HT-1080 섬유육종 이종이식 모델에서의 악액질의 용량 반응적 역전
본 실시예는 HT-1080 섬유육종 이종이식 모델에서 인간화 Hu01G06-127 및 Hu01G06-135 항체들에 의한 악액질(체중의 소실로 나타남)의 용량 반응적 역전을 보여주는 것이다. HT-1080 세포를 37℃ 배양액 내에서 성장시키고, 실시예 10에 전술된 바와 같이 8주령의 암컷 ICR-SCID 마우스의 옆구리에 피하로 접종하였다. 체중을 매일 측정하였다. 체중이 93%에 도달했을 때, 마우스를 각 10마리씩의 군들로 무작위로 분류하였다. 각 군은 다음의 처리 중 하나를 수여받았다: 인간 IgG 대조군(hIgG; 20 mg/kg), Hu01G06-127(20 mg/kg, 2 mg/kg, 또는 0.2 mg/kg) 및 Hu01G06-135(20 mg/kg, 2 mg/kg, 또는 0.2 mg/kg). 처리는 정맥 내 주사로 매일 1회 투여하였다. 20 mg/kg의 Hu01G06-127 및 Hu01G06-135로의 항체 처리는 초기 체중을 초과하는 또는 108%의 체중 증가(p<0.001)를 초래하였다(도 28). 2 mg/kg의 Hu01G06-127 및 Hu01G06-135로의 항체 처리는 대조군(hIgG)에 비해 초기 체중으로부터 또는 88 내지 85%의 제한적인 체중 감소(p<0.001)를 초래하였다(도 28). 통계적인 분석은 ANOVA를 사용하여 수행하였다. HT-1080 모델에서 연구 종료 시 체중의 변화에 대한 결과는 도 28 및 표 33에 도시되어 있다.
Figure 112015070762237-pct00016
도 28 및 표 33의 데이터는 항체 Hu01G06-127 및 Hu01G06-135가 HT-1080 섬유육종 이종이식 모델에서 용량 의존적 방식으로 악액질을 역전시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 20: HT-1080 이종이식 종양 모델에서의 근육 및 지방 소실의 역전
본 실시예는 HT-1080 섬유육종 이종이식 모델에서 항체 01G06에 의한 악액질(체중의 소실, 근육 질량의 소실 및 지방 질량의 소실로 나타남)의 역전을 보여주는 것이다. HT-1080 세포를 10% FBS를 포함하는 이글 최소 필수 배지(ATCC, Catalog No. 30-2003)를 사용하여 5% CO2를 포함하는 대기 하 37℃ 배양액에서 성장시켰다. 세포를 마우스 당 5 x 106 개의 세포(50% 마트리겔 내)로 8주령 암컷 ICR SCID 마우스의 옆구리에 피하로 접종하였다. 동일한 체중을 가지는 10마리의 8주령 암컷 ICR SCID 마우스의 코호트를 비종양(SHAM) 대조군으로서 마트리겔을 옆구리에 피하로 접종하기 위해 선택하였다. 체중을 매일 측정하였다. 종양을 지니는 마우스의 체중이 91%에 도달했을 때, 마우스를 각각 10마리씩 2개의 군으로 무작위로 분류하였다. 각 군은 다음의 처리 중 하나를 수여받았다: 1일, 3일, 및 6일 차에 10 mg/kg으로 인간 IgG 대조군(hIgG) 또는 Hu01G06-127. 처리는 복강 내 주사로 투여하였다. 항체 Hu01G06-127로의 치료는 종양을 지니지 않는 대조군 마우스에 비하여 초기 체중의 105%까지의 체중 증가를 초래하였다(SHAM; p<0.001)(도 29a 및 표 34).
군 처리 체중% ANOVA 분석
( hIgG 대비)
제제 mg/kg
1 hIgG 10 84.3 해당 없음
2 Hu01G06 -127 10 105.4 p<0.001
2 SHAM 비종양 대조군 없음 101.9 p <0.001
도 29a 및 표 34의 데이터는 개시된 항-GDF15 항체가 HT-1080 섬유육종 이종이식 모델에서 악액질을 완전히 역전시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
본 실험에서, 10마리의 마우스의 군은 용량 투여 시(기준값 또는 91% 체중 소실, 처리 없음) 및 연구 종료 시(용량 투여 8일 후, hIgG 또는 Hu01G06-127 중 하나, SHAM 비종양 대조군 마우스도 마찬가지임) 희생되었다. 생식선 지방 및 비복근을 수술적으로 제거하고 칭량하였다. 도 29b에 나타낸 바와 같이, hIgG 용량 투여 7일 후 유의한 생식선 지방 질량 소실이 관찰되었지만, 항체 Hu01G06-127을 처리한 군에서는 기준값 대조군 대비 유의한 지방 소실이 관찰되지 않았다(91% 체중 소실). 또한, Hu01G06-127로의 처리는 추가의 지방 소실을 예방(기준값 군 대비)할 뿐 아니라 생식선 지방의 정상적인 수준을 회복(SHAM 비 종양 대조군 대비)시킬 수도 있었다(도 29b). 또한, hIgG 용량 투여 7일 후 유의한 비복근 질량 소실이 관찰되었지만, 항체 Hu01G06-127을 처리한 군에서는 기준값 대조군과 비교하여 유의한 비복근 질량 소실이 관찰되지 않았다(91% 체중 소실)(도 29c). 또한, Hu01G06-127로의 처리는 추가의 근육 소실을 예방(기준값 군 대비)할 뿐 아니라 비복근의 정상적인 수준을 회복(SHAM 비 종양 대조군 대비)시킬 수도 있었다(도 29c).
이러한 결과들은 개시된 항-GDF15 항체가 HT-1080 이종이식 종양 모델에서 근육 질량의 소실, 지방의 소실, 및 비자발적인 체중 소실에 의해 측정되는 악액질을 완전히 역전시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
참조로 포함
본원에서 언급된 특허 문서들 및 과학 논문들 각각의 전체 개시는 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.
등가물
본 발명은 본 발명의 사상 또는 필수적 특징들로부터 벗어나지 않고서 다른 특정 형태로 실시될 수 있다. 그러므로, 전술한 실시예들은 모든 점에서 본원에 기재된 발명을 제한하기 보다는 오히려 예시적인 것으로 간주된다. 이처럼, 본 발명의 범위는 전술한 설명에 의해서라기보다는 오히려 첨부된 청구항들에 의해 나타나고, 청구항들의 등가의 의미와 범위 내에 있는 모든 변화들은 거기에 포함되는 것으로 의도된다.
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Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 259 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 259 caagtacagc ttgtacagtc gggagcggaa gtcaagaaac cgggatcgtc ggtcaaagtg 60 tcgtgtaaag cgtcgggata tacgtttagc gactataaca tggattgggt gcgacaagcg 120 cctgggcagg gacttgaatg gatgggtcag atcaatccga ataatgggct gatctttttc 180 aatcagaagt ttaaagggag ggtaacgctg acggcggata aaagcacgtc aacggcgtat 240 atggagttgt cgtcgttgcg gtcggaggac acggcggtct attactgcgc gagggaagcg 300 attacgacgg tgggagcgat ggattattgg gggcagggaa cgcttgtaac ggtgtcatcg 360 gcctcaacaa aaggaccaag tgtgttccca ctcgccccta gcagcaagag tacatccggg 420 ggcactgcag cactcggctg cctcgtcaag gattattttc cagagccagt aaccgtgagc 480 tggaacagtg gagcactcac ttctggtgtc catacttttc ctgctgtcct gcaaagctct 540 ggcctgtact cactcagctc cgtcgtgacc gtgccatctt catctctggg cactcagacc 600 tacatctgta atgtaaacca caagcctagc aatactaagg tcgataagcg ggtggaaccc 660 aagagctgcg acaagactca cacttgtccc ccatgccctg cccctgaact tctgggcggt 720 cccagcgtct ttttgttccc accaaagcct aaagatactc tgatgataag tagaacaccc 780 gaggtgacat gtgttgttgt agacgtttcc cacgaggacc cagaggttaa gttcaactgg 840 tacgttgatg gagtcgaagt acataatgct aagaccaagc ctagagagga gcagtataat 900 agtacatacc gtgtagtcag tgttctcaca gtgctgcacc aagactggct caacggcaaa 960 gaatacaaat gcaaagtgtc caacaaagca ctcccagccc ctatcgagaa gactattagt 1020 aaggcaaagg ggcagcctcg tgaaccacag gtgtacactc tgccacccag tagagaggaa 1080 atgacaaaga accaagtctc attgacctgc ctggtgaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgttgagt gggagagtaa cggtcagcct gagaacaatt acaagacaac ccccccagtg 1200 ctggatagtg acgggtcttt ctttctgtac agtaagctga ctgtggacaa gtcccgctgg 1260 cagcagggta acgtcttcag ctgttccgtg atgcacgagg cattgcacaa ccactacacc 1320 cagaagtcac tgagcctgag cccagggaag 1350 <210> 260 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 260 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gln Ile Asn Pro Asn Asn Gly Leu Ile Phe Phe Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ala Ile Thr Thr Val Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 261 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 261 caagtacagc ttgtacagtc gggagcggaa gtcaagaaac cgggatcgtc ggtcaaagtg 60 tcgtgtaaag cgtcgggata tacgtttagc gactataaca tggattgggt gcgacaagcg 120 cctgggcagg gacttgaatg gatgggtcag atcaatccgt acaatcacct gatctttttc 180 aatcagaagt ttaaagggag ggtaacgctg acggcggata aaagcacgtc aacggcgtat 240 atggagttgt cgtcgttgcg gtcggaggac acggcggtct attactgcgc gagggaagcg 300 attacgacgg tgggagcgat ggattattgg gggcagggaa cgcttgtaac ggtgtcatcg 360 gcctcaacaa aaggaccaag tgtgttccca ctcgccccta gcagcaagag tacatccggg 420 ggcactgcag cactcggctg cctcgtcaag gattattttc cagagccagt aaccgtgagc 480 tggaacagtg gagcactcac ttctggtgtc catacttttc ctgctgtcct gcaaagctct 540 ggcctgtact cactcagctc cgtcgtgacc gtgccatctt catctctggg cactcagacc 600 tacatctgta atgtaaacca caagcctagc aatactaagg tcgataagcg ggtggaaccc 660 aagagctgcg acaagactca cacttgtccc ccatgccctg cccctgaact tctgggcggt 720 cccagcgtct ttttgttccc accaaagcct aaagatactc tgatgataag tagaacaccc 780 gaggtgacat gtgttgttgt agacgtttcc cacgaggacc cagaggttaa gttcaactgg 840 tacgttgatg gagtcgaagt acataatgct aagaccaagc ctagagagga gcagtataat 900 agtacatacc gtgtagtcag tgttctcaca gtgctgcacc aagactggct caacggcaaa 960 gaatacaaat gcaaagtgtc caacaaagca ctcccagccc ctatcgagaa gactattagt 1020 aaggcaaagg ggcagcctcg tgaaccacag gtgtacactc tgccacccag tagagaggaa 1080 atgacaaaga accaagtctc attgacctgc ctggtgaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgttgagt gggagagtaa cggtcagcct gagaacaatt acaagacaac ccccccagtg 1200 ctggatagtg acgggtcttt ctttctgtac agtaagctga ctgtggacaa gtcccgctgg 1260 cagcagggta acgtcttcag ctgttccgtg atgcacgagg cattgcacaa ccactacacc 1320 cagaagtcac tgagcctgag cccagggaag 1350 <210> 262 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 262 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gln Ile Asn Pro Tyr Asn His Leu Ile Phe Phe Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ala Ile Thr Thr Val Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 263 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 263 gacatccaaa tgacccagtc gccgtcgtcg ctttcagcgt cggtagggga tcgggtcaca 60 attacgtgcc gaacgtcaga gaatttgcat aactacctcg cgtggtatca gcagaagccc 120 gggaagtcac cgaaactcct tatctacgat gcgaaaacgc tggcggatgg agtgccgtcg 180 agattctcgg gaagcggatc cggtacggac tatacgctta cgatctcatc gctccagccc 240 gaggactttg cgacgtacta ttgtcagcat ttttggtcgg acccctacac atttgggcag 300 gggaccaagt tggaaatcaa gcgcacagtt gctgccccca gcgtgttcat tttcccacct 360 agcgatgagc agctgaaaag cggtactgcc tctgtcgtat gcttgctcaa caacttttac 420 ccacgtgagg ctaaggtgca gtggaaagtg gataatgcac ttcaatctgg aaacagtcaa 480 gagtccgtga cagaacagga cagcaaagac tcaacttatt cactctcttc caccctgact 540 ctgtccaagg cagactatga aaaacacaag gtatacgcct gcgaggttac acaccagggt 600 ttgtctagtc ctgtcaccaa gtccttcaat aggggcgaat gt 642 <210> 264 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 264 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Glu Asn Leu His Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Asp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 265 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 265 Gly Gly Gly Gly 1 <210> 266 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic 6xHis tag" <400> 266 His His His His His His 1 5

Claims (61)

  1. 인간 GDF15에 결합하는 분리된 항체로서,
    (a) (i) 서열 번호 1 및 서열 번호 38(Hu01G06 IGHV1-18 F2)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호 237 및 서열 번호 241(Hu01G06 IGHV1-18 F2)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 서열 번호 15(Hu01G06 IGHV1-18 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및
    (ii) 서열 번호 21(Hu01G06 IGKV1-39 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열 번호 26(Hu01G06 IGKV1-39 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 서열 번호 244(Hu01G06 IGKV1-39 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (b) (i) 서열 번호 1 및 서열 번호 234(Hu01G06 IGHV1-69 F1)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호 238 및 서열 번호 241(Hu01G06 IGHV1-69 F1)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 서열 번호 15(Hu01G06 IGHV1-69 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및
    (ii) 서열 번호 21(Hu01G06 IGKV1-39 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열 번호 26(Hu01G06 IGKV1-39 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 서열 번호 32(Hu01G06 IGKV1-39 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (c) (i) 서열 번호 1(01G06, Ch01G06 키메라, Hu01G06 IGHV1-18, Hu01G06 IGHV1-69, Sh01G06 IGHV1-18 M69L, Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호 7(01G06, Ch01G06 키메라, Hu01G06 IGHV1-18, Hu01G06 IGHV1-69, Sh01G06 IGHV1-18 M69L, Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 서열 번호 15(01G06, Ch01G06 키메라, Hu01G06 IGHV1-18, Hu01G06 IGHV1-69, Sh01G06 IGHV1-18 M69L, Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및
    (ii) 서열 번호 21(01G06, Ch01G06 키메라, Hu01G06 IGKV1-39, Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I, Hu01G06 IGKV1-39 V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열 번호 26(01G06, Ch01G06 키메라, Hu01G06 IGKV1-39, Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I, Hu01G06 IGKV1-39 V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 서열 번호 32(01G06, Ch01G06 키메라, Hu01G06 IGKV1-39, Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I, Hu01G06 IGKV1-39 V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (d) (i) 서열 번호 1(Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S, Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q, Sh01G06 IGHV1-69 T30S K64Q I69L)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호 13(Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S, Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q, Sh01G06 IGHV1-69 T30S K64Q I69L)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 서열 번호 15(Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S, Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q, Sh01G06 IGHV1-69 T30S K64Q I69L)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및
    (ii) 서열 번호 21(01G06, Ch01G06 키메라, Hu01G06 IGKV1-39, Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I, Hu01G06 IGKV1-39 V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열 번호 26(01G06, Ch01G06 키메라, Hu01G06 IGKV1-39, Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I, Hu01G06 IGKV1-39 V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 서열 번호 32(01G06, Ch01G06 키메라, Hu01G06 IGKV1-39, Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I, Hu01G06 IGKV1-39 V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (e) (i) 서열 번호 1 및 서열 번호 38(Hu01G06 IGHV1-18 F1)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호 236 및 서열 번호 240(Hu01G06 IGHV1-18 F1)으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 서열 번호 15(Hu01G06 IGHV1-18 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및
    (ii) 서열 번호 21(Hu01G06 IGKV1-39 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열 번호 26(Hu01G06 IGKV1-39 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 서열 번호 32(Hu01G06 IGKV1-39 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (f) (i) 서열 번호 1 및 서열 번호 234(Hu01G06 IGHV1-69 F2)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호 239 및 서열 번호 240(Hu01G06 IGHV1-69 F2)으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 서열 번호 15(Hu01G06 IGHV1-69 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및
    (ii) 서열 번호 21(Hu01G06 IGKV1-39 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열 번호 26(Hu01G06 IGKV1-39 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 서열 번호 32(Hu01G06 IGKV1-39 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역; 및
    (g) (i) 서열 번호 1 및 서열 번호 234(Hu01G06 IGHV1-69 F2)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호 239 및 서열 번호 240(Hu01G06 IGHV1-69 F2)으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 서열 번호 15(Hu01G06 IGHV1-69 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및
    (ii) 서열 번호 21(Hu01G06 IGKV1-39 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열 번호 26(Hu01G06 IGKV1-39 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 서열 번호 244(Hu01G06 IGKV1-39 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하는, 인간 GDF15에 결합하는 분리된 항체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 CDR 서열들은 인간 또는 인간화 골격 서열들 사이에 개재되는 항체.
  3. 인간 GDF15에 결합하는 분리된 항체로서,
    (a) 서열 번호 248(Hu01G06 IGHV1-18 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 254(Hu01G06 IGKV1-39 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (b) 서열 번호 250(Hu01G06 IGHV1-69 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 92(Hu01G06 IGKV1-39 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (c) 서열 번호 40(01G06, Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 76(01G06, Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (d) 서열 번호 54(Hu01G06 IGHV1-18)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 76(Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (e) 서열 번호 56(Hu01G06 IGHV1-69)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 76(Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (f) 서열 번호 58(Sh01G06 IGHV1-18 M69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 76(Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (g) 서열 번호 60(Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 76(Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (h) 서열 번호 62(Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 76(Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (i) 서열 번호 64(Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 76(Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (j) 서열 번호 66(Sh01G06 IGHV1-69 T30S K64Q I69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 76(Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (k) 서열 번호 40(Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 90(Hu01G06 IGKV1-39)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (l) 서열 번호 54(Hu01G06 IGHV1-18)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 90(Hu01G06 IGKV1-39)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (m) 서열 번호 56(Hu01G06 IGHV1-69)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 90(Hu01G06 IGKV1-39)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (n) 서열 번호 58(Sh01G06 IGHV1-18 M69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 90(Hu01G06 IGKV1-39)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (o) 서열 번호 60(Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 90(Hu01G06 IGKV1-39)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (p) 서열 번호 62(Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 90(Hu01G06 IGKV1-39)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (q) 서열 번호 64(Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 90(Hu01G06 IGKV1-39)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (r) 서열 번호 66(Sh01G06 IGHV1-69 T30S K64Q I69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 90(Hu01G06 IGKV1-39)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (s) 서열 번호 40(Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 92(Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (t) 서열 번호 54(Hu01G06 IGHV1-18)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 92(Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (u) 서열 번호 56(Hu01G06 IGHV1-69)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 92(Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (v) 서열 번호 58(Sh01G06 IGHV1-18 M69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 92(Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (w) 서열 번호 60(Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 92(Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (x) 서열 번호 62(Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 92(Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (y) 서열 번호 64(Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 92(Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (z) 서열 번호 66(Sh01G06 IGHV1-69 T30S K64Q I69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 92(Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (aa) 서열 번호 40(Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 94(Hu01G06 IGKV1-39 V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (bb) 서열 번호 54(Hu01G06 IGHV1-18)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 94(Hu01G06 IGKV1-39 V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (cc) 서열 번호 56(Hu01G06 IGHV1-69)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 94(Hu01G06 IGKV1-39 V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (dd) 서열 번호 58(Sh01G06 IGHV1-18 M69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 94(Hu01G06 IGKV1-39 V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (ee) 서열 번호 60(Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 94(Hu01G06 IGKV1-39 V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (ff) 서열 번호 62(Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 94(Hu01G06 IGKV1-39 V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (gg) 서열 번호 64(Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 94(Hu01G06 IGKV1-39 V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (hh) 서열 번호 66(Sh01G06 IGHV1-69 T30S K64Q I69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 94(Hu01G06 IGKV1-39 V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (ii) 서열 번호 246(Hu01G06 IGHV1-18 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 92(Hu01G06 IGKV1-39 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (jj) 서열 번호 252(Hu01G06 IGHV1-69 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 92(Hu01G06 IGKV1-39 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역; 및
    (kk) 서열 번호 252(Hu01G06 IGHV1-69 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 254(Hu01G06 IGKV1-39 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하는, 인간 GDF15에 결합하는 분리된 항체.
  4. 인간 GDF15에 결합하는 분리된 항체로서,
    (a) 서열 번호 258(Hu01G06 IGHV1-18 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 264(Hu01G06 IGKV1-39 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄;
    (b) 서열 번호 260(Hu01G06 IGHV1-69 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 208(Hu01G06 IGKV1-39 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄;
    (c) 서열 번호 176(Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 204(Ch01G06 키메라)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄;
    (d) 서열 번호 178(Hu01G06 IGHV1-18)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 206(Hu01G06 IGKV1-39)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄;
    (e) 서열 번호 180(Hu01G06 IGHV1-69)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 206(Hu01G06 IGKV1-39)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄;
    (f) 서열 번호 184(Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 210(Hu01G06 IGKV1-39 V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄;
    (g) 서열 번호 188(Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 210(Hu01G06 IGKV1-39 V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄;
    (h) 서열 번호 184(Sh01G06 IGHV1-18 M69L K64Q G44S)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 208(Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄;
    (i) 서열 번호 188(Sh01G06 IGHV1-69 T30S I69L)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 208(Hu01G06 IGKV1-39 S43A V48I)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄;
    (j) 서열 번호 256(Hu01G06 IGHV1-18 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 208(Hu01G06 IGKV1-39 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄;
    (k) 서열 번호 262(Hu01G06 IGHV1-69 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 208(Hu01G06 IGKV1-39 F1)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄; 및
    (l) 서열 번호 262(Hu01G06 IGHV1-69 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 264(Hu01G06 IGKV1-39 F2)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄
    로 이루어진 군으로부터 선택된 면역글로불린 중쇄 및 면역글로불린 경쇄를 포함하는, 인간 GDF15에 결합하는 분리된 항체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 면역글로불린 중쇄를 암호화하는 뉴클레오티드 서열 및 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 면역글로불린 경쇄를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 분리된 핵산 또는 핵산들.
  6. 제5항의 핵산 또는 핵산들을 포함하는 발현 벡터 또는 벡터들.
  7. 제6항의 발현 벡터 또는 벡터들을 포함하는 숙주 세포.
  8. 인간 GDF15에 결합하는 항체 또는 상기 항체의 항원 결합 단편을 생산하는 방법으로서,
    (a) 제7항의 숙주 세포를 숙주 세포가 면역글로불린 중쇄 및 면역글로불린 경쇄를 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드들을 발현하도록 하는 조건들 하에 성장시켜서 상기 항체 또는 상기 항체의 상기 항원 결합 단편을 생산하는 단계; 및
    (b) 상기 항체 또는 상기 항체의 상기 항원 결합 단편을 정제하는 단계를 포함하는 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 표면 플라스몬 공명 또는 생물층 간섭법에 의해 측정된 300 pM 이하, 150 pM 이하, 또는 100 pM 이하의 KD를 갖는 항체.
  10. (a) 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 항체; 또는
    (b) 표면 플라스몬 공명 또는 생물층 간섭법에 의해 측정된 300 pM 이하, 150 pM 이하, 또는 100 pM 이하의 KD를 갖는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 항체를 포함하는, 포유동물에서 악액질 및/또는 근육감소증의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 액티빈-A의 저해제, ActRIIB의 저해제, IL-6의 저해제, IL-6R의 저해제, 멜라노코르틴 펩티드 저해제, 멜라노코르틴 수용체 저해제, 그렐린, 그렐린 모사체, GHS-R1a 아고니스트, SARM, TNFα 저해제, IL-1α 저해제, 미오스타틴 저해제, 베타 차단제 및 항암제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 제제를 더 포함하는 약학적 조성물.
  12. (a) 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 항체; 또는
    (b) 표면 플라스몬 공명 또는 생물층 간섭법에 의해 측정된 300 pM 이하, 150 pM 이하, 또는 100 pM 이하의 KD를 갖는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 항체를 포함하는,
    (i) 기저 질환과 연관된 근육 질량의 소실을 저해하는 것;
    (ii) 포유동물에서 비자발적인 체중 소실을 낮추거나 저해하는 것;
    (iii) 기저 질환과 연관된 기관 질량의 소실을 저해하는 것; 또는
    (iv) 포유동물에서 항암제의 최대 관용 용량을 증가시키는 것에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 근육 질량의 소실은 지방 질량의 소실을 동반하는 것이거나, 또는 상기 기관은 신장, 간, 심장 또는 비장이고, 상기 기관 질량의 소실은 근육 질량의 소실, 지방 질량의 소실 또는 비자발적 체중 소실을 동반할 수 있는 것인 약학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 항암제는 상기 포유동물에서 악액질을 유발하는 것이거나, 또는 상기 항체는 상기 항암제와 조합하여 투여되는 것인 약학적 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 상기 (i) 및 (iii)의 기저 질환은 암, 만성 심부전, 만성 신장 질환, COPD, AIDS, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 패혈증 및 결핵으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
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