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KR102180006B1 - 2-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘 - Google Patents

2-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘 Download PDF

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KR102180006B1
KR102180006B1 KR1020177005715A KR20177005715A KR102180006B1 KR 102180006 B1 KR102180006 B1 KR 102180006B1 KR 1020177005715 A KR1020177005715 A KR 1020177005715A KR 20177005715 A KR20177005715 A KR 20177005715A KR 102180006 B1 KR102180006 B1 KR 102180006B1
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프란츠 본 누스바움
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Abstract

본 발명은 화학식 I 또는 Ib의 치환된 2-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 단독 작용제로서 또는 다른 활성 성분과 조합하여 질환, 특히 과다증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112017020374536-pct00582

<화학식 Ib>

Description

2-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘 {2-(MORPHOLIN-4-YL)-1,7-NAPHTHYRIDINES}
본 발명은 치환된 2-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
진핵 세포의 게놈의 완전성은, DNA 손상 반응 (DDR) 및 다중 DNA 복구 메카니즘으로서 지칭되는, 복잡한 신호전달 경로에 의해 보장된다. DNA 손상의 인지 시 DDR 경로의 활성화는 세포 주기 정지, 일반적 번역의 억제, DNA 복구의 유도, 및, 최종적으로 세포 생존 또는 세포 사멸을 유발한다. 이상 DNA 구조를 직접적으로 인지하는 단백질, 예컨대 이중-가닥 DNA 말단에 결합함으로써 DNA 이중 가닥 파괴를 인지하는 MRE11-Rad50-Nbs1 복합체, 또는 단일 가닥 DNA에 결합하는 RPA (복제 단백질 A)는 DDR 경로의 가장 상류 키나제, ATM (돌연변이된 운동실조-모세혈관확장증), ATR (ATM- 및 Rad3-관련, 유니프롯KB(UniProtKB)/스위스-프롯(Swiss-Prot) Q13535) 및 DNA-PKcs (DNA-의존성 단백질 키나제)를 동원하고 활성화시킨다. ATM은 주로 DNA 이중 가닥 파괴에 의해 활성화되는 한편, DNA-PKcs는 주로 DNA 복구의 비-상동 말단 연결 과정에 수반되며, ATR은 광범위한 스펙트럼의 DNA 손상, 예컨대 이중-가닥 파괴 및 DNA 복제에 의한 간섭으로부터 유도된 병변에 응답한다. ATM의 하류 신호전달의 주요 성분은 Chk2 및 p53을 포함하는 한편, ATR 신호전달은 Chk1 및 cdc25를 수반한다. 마우스에서 ATR 유전자의 녹아웃은 배아 치명적이고, ATR 녹아웃 세포는 염색체 파괴를 전개하고, 아폽토시스를 겪는다 [E.J. Brown, D. Baltimore: ATR disruption leads to chromosomal fragmentation and early embryonic lethality. Genes Dev. 14, 397-402, 2000]. 대조적으로, ATM 녹아웃 세포가 DNA 이중-가닥 파괴를 유발하는 이온화 방사선 및 작용제에 대해 과민성일지라도, ATM이 세포 생존에 대해 필수는 아니다.
ATRIP (ATR-상호작용 단백질, 유니프롯KB/스위스-프롯 Q8WXE1)와 복합체를 형성하는 ATR은, 지연된 복제 시 헬리카제의 DNA 해체 활성을 계속함으로써 생성되는 단일-가닥 DNA의 긴 스트레치에 의해 주로 활성화된다. 지연된 복제 분기점을 갖는 이 복제 스트레스는 자외선, 특정 화학요법 약물, 히드록시우레아, 또는 증가된 복제 개시 또는 기점 점화를 유발하는 이상 종양원성 신호전달에 의해 유도될 수 있다. ATR의 활성화는 Chk1-cdc25 경로를 통한 S 또는 G2 기에서의 세포 주기의 억제 및 늦은 기점 점화의 억제를 유발한다. 세포는 복제 스트레스를 해결할 시간을 획득하고, 궁극적으로, 스트레스 요인이 제거된 후 복제를 재시작할 시간을 획득한다. ATR 경로가 복제 스트레스 후에 세포 생존을 보장하기 때문에, 이는 잠재적으로 화학요법에 대한 내성에 기여한다. 따라서 ATR 키나제 활성의 억제는 암 치료에 유용할 수 있다.
종양유전자-구동 종양 세포 (예를 들어 Ras 돌연변이/상향조절, Myc 상향조절, 시클린E 과다발현)에서, 증가된 복제 스트레스가 건강한 정상 세포와 비교하여 관찰된 바 있다. Ras 종양유전자 구동 세포에서의 ATR 억제는 실질적인 종양 세포 사멸을 유발하는 것으로 보고되었다 [O. Gilad, BY Nabet, et al.: Combining ATR suppression with oncogenic Ras synergistically increases genomic instability, causing synthetic lethality or tumorigenesis in a dosage-dependent manner. Cancer Res. 70, 9693-9702, 2010].
ATM 및 ATR이 주로 상이한 유형의 DNA 손상에 의해 활성화 될지라도 그의 신호전달은 일부 크로스-토크를 포함하고, 따라서 이들은, 적어도 부분적으로, 서로의 기능을 대체할 수 있다. 이러한 발견은 ATR의 제약 억제의 일부 종양-세포 선택성을 시사한다. ATM 및 ATR 경로를 병행하여 갖는 건강한 정상 세포는 심지어 ATR 억제제의 존재 하에서도, 유도된 DNA 손상 시 세포 주기의 G1 기에서 정지한다. 대조적으로, ATM 및/또는 p53 신호전달이 가장 흔히 결핍된 종양 세포는 ATR 경로에 의존하며, ATR 억제제의 존재 하에 세포 사멸을 겪는다. 이는 ATR 억제제가 결핍 ATM 신호전달 및/또는 p53 기능을 갖는 종양의 치료에 사용될 수 있음을 시사한다.
DDR 신호전달 및 ATM 및 ATR의 기능적 역할의 세부사항이 최근 검토되었다: E. Fokas, R. Prevo et al.: Targeting ATR in DNA damage response and cancer therapeutics. Cancer Treatment Rev 40, 109-117, 2014. J.M. Wagner & S.H. Kaufmann: Prospects for the use of ATR inhibitors to treat cancer. Pharmaceuticals 3, 1311-1334, 2010. D. Woods & J.J. Tuchi: Chemotherapy induced DNA damage response. Cancer Biol. Thera. 14, 379-389, 2013. A. Marechal & L. Zou: DNA damage sensing by the ATM and ATR kinases. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 5, a012716, 2013. M.K. Zeman & K.A. Cimprich: Causes and consequences of replication stress. Nat. Cell Biol. 16, 2-9, 2014. S. Llona-Minguez, A. Hoeglund et al.: Chemical strategies for development of ATR inhibitors. Exp. Rev. Mol. Med. 16, e10, 2014.
ATR 키나제의 일부 억제제는 공지되어 있다 (J. Med. Chem. 2013, 56, 2125-2138; Exp. Rev. Mol. Med. 16, e10, 2014; WO2010054398A1; WO2010071837A1; WO2010073034A1; WO2011143399A1; WO2011143419A1; WO2011143422A1; WO2011143423A2; WO2011143425A2; WO2011143426A1; WO2011154737A1; WO2011163527A1; WO2012138938A1; WO2012178123A1; WO2012178124A1; WO2012178125A1; WO2013049719A1; WO2013049720A1; WO2013049722A1; WO2013049859A1; WO2013071085A1; WO2013071088A1; WO2013071090A1; WO2013071093A1; WO2013071094A1; WO2013152298A1; WO2014062604A1; WO2014089379A1; WO2014143240).
WO 0058307은 아릴 융합된 2,4-이치환된 피리딘을 NK3 수용체 리간드로서 기재하고 있다. 그러나, 어떠한 1,7-나프티리딘 화합물도 예시되어 있지 않다.
WO 2006039718은 단백질 키나제 매개 질환의 예방 및 치료를 위한 아릴 질소-함유 비시클릭 화합물을 기재하고 있다. 그러나, 어떠한 1,7-나프티리딘 화합물도 예시되어 있지 않다.
WO 2008017461 및 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry 2011, 54(22), 7899-7910]은 1,7-나프티리딘 유도체를 p38 MAP 키나제 억제제로서 기재하고 있다. 1,7-나프티리딘 유도체의 8-위치는 페닐 고리로 치환된다. 1,7-나프티리딘의 8-위치에서 헤테로아릴 기로 치환된, 어떠한 1,7-나프티리딘 화합물도 예시되어 있지 않다.
질환, 특히 과다증식성 질환을 치료하기 위한 ATR 억제제의 개발에 대한 필요가 존재한다. 본 발명에 의해 해결될 문제는 ATR을 억제하는 추가의 화합물을 제공하는 것이다. 놀랍게도, 화학식 I 또는 Ib의 2-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘이 ATR을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포괄한다.
<화학식 I>
Figure 112017020374536-pct00001
여기서
R1은
Figure 112017020374536-pct00002
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는 수소, 할로겐, -NR7R8, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알콕시, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -SiR10R11R12, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10 또는 -(PO)(R10)2를 나타내고,
여기서 각각의 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알콕시, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 서로 독립적으로 할로겐, OH, -NR7R8; 히드록실 또는 페닐로 1회 이상 임의로 치환된 C1-C6-알킬; C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -NR7(CO)R10, -NR8(CO)OR7, -NR8(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10, -(PO)(R10)2 또는 헤테로아릴 기 (이는 C1-C4-알킬로 1회 이상 임의로 치환됨)로 1회 이상 임의로 치환되고;
여기서 각각의 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬로 1회 이상 임의로 치환되고;
R3, R4는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
R7, R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며, 상기 페닐은 할로겐으로 1회 이상 임의로 치환되거나; 또는
R7 및 R8은 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 시클릭 아민 기를 나타내며, 이는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬로부터 선택된 치환기로 1회 이상 임의로 치환되며, 상기 4-, 5-, 6- 또는 7-원 시클릭 아민 기는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고;
R9는 C1-C4-알킬 또는 페닐을 나타내고, 여기서 각각의 C1-C4-알킬 또는 페닐은 서로 독립적으로 R13으로 1회 이상 임의로 치환되고;
R10은 C1-C4-알킬을 나타내거나; 또는
R9 및 R10은 함께, -N=(SO)R9R10 기의 경우에, 5- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 기를 나타내고;
R11은 수소, C1-C4-알킬, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8 또는 CN을 나타내고;
R12는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
R13은 할로겐, OH, -NR7R8, CN, NO2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, -(CO)OR7 또는 -(CO)NR7R8을 나타낸다.
본문에 언급된 바와 같은 용어는 하기 의미를 갖는다:
용어 "할로겐 원자", "할로-" 또는 "Hal-"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다.
용어 "C1-C6-알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 또는 1,2-디메틸부틸 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다. 특히, 상기 기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 ("C1-C4-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 기, 보다 특히 1, 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C1-C3-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필- 또는 이소-프로필 기를 갖는다.
용어 "C1-C6-할로알킬"은 용어 "C1-C6-알킬"이 상기 정의되어 있고, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 동일하게 또는 상이하게 (즉, 1개의 할로겐 원자가 또 다른 것으로부터 독립적임) 대체된 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 C1-C6-할로알킬 기는, 예를 들어, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3 또는 -CH2CF3이다.
용어 "C1-C4-히드록시알킬"은 용어 " C1-C4-알킬"이 상기 정의되어 있고, 1개 이상의 수소 원자가 히드록시 기에 의해 대체된 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 1,3-디히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-메틸-프로필, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 1-히드록시-2-메틸-프로필 기를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다.
용어 "C1-C6-알콕시"는 용어 "알킬"이 상기 정의되어 있는 화학식 -O-알킬의 선형 또는 분지형, 포화, 1가, 탄화수소 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 이소-펜톡시 또는 n-헥속시 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다. 특히, 상기 "C1-C6-알콕시"는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자 ("C1-C5-알콕시"), 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 ("C1-C4-알콕시")를 함유할 수 있다.
용어 "C1-C6-할로알콕시"는 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자에 의해 동일하게 또는 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C6-알콕시 기를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 C1-C6-할로알콕시 기는, 예를 들어 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, 또는 -OCH2CF3이다.
용어 "C2-C6-알케닐"은, 1개 이상의 이중 결합을 함유하고 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 또는 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 ("C2-C4-알케닐), 특히 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C2-C3-알케닐")를 갖는 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로서 이해되어야 하며, 상기 알케닐 기가 1개 초과의 이중 결합을 함유하는 경우에, 상기 이중 결합은 서로 분리되어 있거나 또는 공액되어 있을 수 있는 것으로서 이해된다. 상기 알케닐 기는 예를 들어 비닐, 알릴, (E)-2-메틸비닐, (Z)-2-메틸비닐, 호모알릴, (E)-부트-2-에닐, (Z)-부트-2-에닐, (E)-부트-1-에닐, (Z)-부트-1-에닐, 펜트-4-에닐, (E)-펜트-3-에닐, (Z)-펜트-3-에닐, (E)-펜트-2-에닐, (Z)-펜트-2-에닐, (E)-펜트-1-에닐, (Z)-펜트-1-에닐, 헥스-5-에닐, (E)-헥스-4-에닐, (Z)-헥스-4-에닐, (E)-헥스-3-에닐, (Z)-헥스-3-에닐, (E)-헥스-2-에닐, (Z)-헥스-2-에닐, (E)-헥스-1-에닐, (Z)-헥스-1-에닐, 이소프로페닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 1-메틸프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, (E)-1-메틸프로프-1-에닐, (Z)-1-메틸프로프-1-에닐, 3-메틸부트-3-에닐, 2-메틸부트-3-에닐, 1-메틸부트-3-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, (E)-2-메틸부트-2-에닐, (Z)-2-메틸부트-2-에닐, (E)-1-메틸부트-2-에닐, (Z)-1-메틸부트-2-에닐, (E)-3-메틸부트-1-에닐, (Z)-3-메틸부트-1-에닐, (E)-2-메틸부트-1-에닐, (Z)-2-메틸부트-1-에닐, (E)-1-메틸부트-1-에닐, (Z)-1-메틸부트-1-에닐, 1,1-디메틸프로프-2-에닐, 1-에틸프로프-1-에닐, 1-프로필비닐, 1-이소프로필비닐, 4-메틸펜트-4-에닐, 3-메틸펜트-4-에닐, 2-메틸펜트-4-에닐, 1-메틸펜트-4-에닐, 4-메틸펜트-3-에닐, (E)-3-메틸펜트-3-에닐, (Z)-3-메틸펜트-3-에닐, (E)-2-메틸펜트-3-에닐, (Z)-2-메틸펜트-3-에닐, (E)-1-메틸펜트-3-에닐, (Z)-1-메틸펜트-3-에닐, (E)-4-메틸펜트-2-에닐, (Z)-4-메틸펜트-2-에닐, (E)-3-메틸펜트-2-에닐, (Z)-3-메틸펜트-2-에닐, (E)-2-메틸펜트-2-에닐, (Z)-2-메틸펜트-2-에닐, (E)-1-메틸펜트-2-에닐, (Z)-1-메틸펜트-2-에닐, (E)-4-메틸펜트-1-에닐, (Z)-4-메틸펜트-1-에닐, (E)-3-메틸펜트-1-에닐, (Z)-3-메틸펜트-1-에닐, (E)-2-메틸펜트-1-에닐, (Z)-2-메틸펜트-1-에닐, (E)-1-메틸펜트-1-에닐, (Z)-1-메틸펜트-1-에닐, 3-에틸부트-3-에닐, 2-에틸부트-3-에닐, 1-에틸부트-3-에닐, (E)-3-에틸부트-2-에닐, (Z)-3-에틸부트-2-에닐, (E)-2-에틸부트-2-에닐, (Z)-2-에틸부트-2-에닐, (E)-1-에틸부트-2-에닐, (Z)-1-에틸부트-2-에닐, (E)-3-에틸부트-1-에닐, (Z)-3-에틸부트-1-에닐, 2-에틸부트-1-에닐, (E)-1-에틸부트-1-에닐, (Z)-1-에틸부트-1-에닐, 2-프로필프로프-2-에닐, 1-프로필프로프-2-에닐, 2-이소프로필프로프-2-에닐, 1-이소프로필프로프-2-에닐, (E)-2-프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-프로필프로프-1-에닐, (E)-1-프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-프로필프로프-1-에닐, (E)-2-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-이소프로필프로프-1-에닐, (E)-1-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-이소프로필프로프-1-에닐, (E)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, (Z)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, 1-(1,1-디메틸에틸)에테닐, 부타-1,3-디에닐, 펜타-1,4-디에닐, 헥사-1,5-디에닐, 또는 메틸헥사디에닐 기이다. 특히, 상기 기는 비닐 또는 알릴이다.
용어 "C3-C10-시클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자 ("C3-C10-시클로알킬")를 함유하는 포화, 1가, 모노-, 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다. 상기 C3-C10-시클로알킬 기는, 예를 들어 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실, 또는 비시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 퍼히드로펜타레닐렌 또는 데칼린 고리이다. 특히, 상기 고리는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하고 ("C3-C6-시클로알킬"), 바람직하게는 시클로프로필이다.
용어 "3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자, 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa (여기서, Ra는 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬 기를 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로서 이해되어야 하며; 상기 헤테로시클로알킬 기는 탄소 원자 또는 존재하는 경우에는 질소 원자 중 어느 1개를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다.
특히, 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자, 및 상기 언급된 헤테로원자-함유 기 중 1개 이상을 함유할 수 있고 ("3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"), 보다 특히 상기 헤테로시클로알킬은 4 또는 5개의 탄소 원자, 및 상기 언급된 헤테로원자-함유 기 중 1개 이상을 함유할 수 있다 ("5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬").
특히, 제한 없이, 상기 헤테로시클로알킬은, 4-원 고리, 예컨대 아제티디닐, 옥세타닐, 또는 5-원 고리, 예컨대 테트라히드로푸라닐, 디옥솔리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 또는 6-원 고리, 예컨대 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 트리티아닐 또는 7-원 고리, 예컨대 디아제파닐 고리일 수 있다. 임의로, 상기 헤테로시클로알킬은 벤조 융합될 수 있다. 바람직하게는, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 피페라지닐이다.
상기 헤테로시클로알킬은 비시클릭, 예컨대, 이에 제한되지 않으면서, 5,5-원 고리, 예를 들어 헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일 고리, 또는 5,6-원 비시클릭 고리, 예를 들어 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일 고리일 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 상기 질소 원자-함유 고리는 부분 불포화일 수 있고 (즉, 이는 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있음) (예컨대 예를 들어 이에 제한되지는 않지만, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, 4H-[1,3,4]티아디아지닐, 4,5-디히드로옥사졸릴 또는 4H-[1,4]티아지닐 고리일 수 있음), 또는 예를 들어 이것은 벤조-융합될 수 있다 (예컨대 이에 제한되지는 않지만, 디히드로이소퀴놀리닐 고리).
용어 "헤테로시클로알킬"이 상기 정의된 것인 화학식 -O-헤테로시클로알킬의 용어 "3- 내지 10-원 헤테로시클로알콕시"는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자, 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa (여기서, Ra는 수소 원자, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬 기를 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로서 이해되어야 하며, 상기 헤테로시클로알킬 기는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되는 것이 가능하며, 예를 들어 피롤리딘옥시, 테트라히드로푸란옥시 또는 테트라히드로피란옥시이다.
용어 "4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐"은 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자, 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa (여기서 Ra는 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬 기를 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 불포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로서 이해되며; 상기 헤테로시클로알케닐 기는 탄소 원자 중 임의의 1개 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다. 상기 헤테로시클로알케닐의 예는 1개 이상의 이중 결합를 함유할 수 있으며, 예를 들어, 4H-피라닐, 2H-피라닐, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 3H-디아지리닐, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, [1,3]디옥솔릴, 4H-[1,3,4]티아디아지닐, 2,5-디히드로푸라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로티오페닐, 2,3-디히드로티오페닐, 4,5-디히드로옥사졸릴, 4H-[1,4]티아지닐 또는 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일 기이거나, 또는 이는 융합된 벤조일 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자 ("5- 내지 14-원 헤테로아릴" 기), 5 또는 6 또는 9 또는 10개의 원자 ("5- 내지 10-원 헤테로아릴" 기) 또는 특히 5 또는 6개의 고리 원자 ("5- 내지 6-원 헤테로아릴" 기)를 가지며, 동일하거나 상이할 수 있는, 예컨대 산소, 질소 또는 황인 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 1가, 모노시클릭-, 비시클릭- 또는 트리시클릭 방향족 고리계를 의미하는 것으로서 이해되며, 또한 각 경우에 벤조축합될 수 있다. 특히, 헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아-4H-피라졸릴 등, 및 그의 벤조 유도체, 예컨대, 예를 들어 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 등; 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등, 및 그의 벤조 유도체, 예컨대, 예를 들어 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐 등; 또는 아조시닐, 인돌리지닐, 퓨리닐 등, 및 그의 벤조 유도체; 또는 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프트피리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐, 옥세피닐 또는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 등으로부터 선택된다.
일반적으로, 및 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 라디칼은 그의 모든 가능한 이성질체 형태, 예를 들어 그의 위치 이성질체를 포함한다. 따라서, 일부 예시적인 비제한적 예를 들어, 용어 피리디닐 또는 피리디닐렌은 피리딘-2-일, 피리딘-2-일렌, 피리딘-3-일, 피리딘-3-일렌, 피리딘-4-일 및 피리딘-4-일렌을 포함하거나; 또는 용어 티에닐 또는 티에닐렌은 티엔-2-일, 티엔-2-일렌, 티엔-3-일 및 티엔-3-일렌을 포함한다.
본문 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C1-C6-알킬", "C1-C6-할로알킬", "C1-C6-알콕시" 또는 "C1-C6-할로알콕시"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C1-C6"은 1 내지 6개의 유한 개수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다. 상기 용어 "C1-C6"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C1-C6 , C2-C5 , C3-C4 , C1-C2 , C1-C3 , C1-C4 , C1-C5; 특히 C1-C2 , C1-C3 , C1-C4 , C1-C5, C1-C6; 보다 특히 C1-C4; "C1-C6-할로알킬" 또는 "C1-C6-할로알콕시"의 경우에는 보다 더욱 특히 C1-C2로 해석되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
유사하게, 본원에 사용된 바와 같이, 본문 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C2-C6-알케닐" 및 "C2-C6-알키닐"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 유한 개수의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 또는 알키닐 기를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다. 상기 용어 "C2-C6"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; 특히 C2-C3으로 해석되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
추가로, 본문 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C3-C6-시클로알킬"의 정의의 문맥에서 사용된, 본원에 사용된 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 유한 개수의 탄소 원자, 즉, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하는 것으로서 이해해야 한다. 상기 용어 "C3-C6"은 그에 포함된 임의의 하위 범위, 예를 들어 C3-C6 , C4-C5 , C3-C5 , C3-C4 , C4-C6, C5-C6 ; 특히 C3-C6으로 해석되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
추가로, 본문 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C2-C4-알케닐"의 문맥에서 사용된, 본원에 사용된 용어 "C2-C4"는 2 내지 4개의 유한 개수의 탄소 원자, 즉, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다. 상기 용어 "C2-C4"는 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C2-C4, C2-C3, C3-C4로 해석되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가, 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않으며 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 조건 하에, 표시된 기로부터 선택되어 대체되는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 오직 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
용어 "임의로 치환된"은 명시된 기, 라디칼 또는 모이어티로의 임의적인 치환을 의미한다.
고리계 치환기는, 예를 들어 고리계 상의 이용가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비방향족 고리계에 부착된 치환기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "1개 이상"은, 예를 들어 본 발명의 화학식의 화합물의 치환기의 정의에서, "1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2, 3 또는 4개, 보다 특히 1, 2 또는 3개, 보다 더욱 특히 1 또는 2개"를 의미하는 것으로서 이해된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 적어도 1개의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체된 것으로서 정의된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H (중수소), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I를 포함한다. 본 발명의 화합물의 특정 동위원소 변형, 예를 들어 1개 이상의 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소화 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 발생하는 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 통상적인 절차에 의해, 예컨대 예시적인 방법에 의해 또는 하기 실시예에 기재된 제조법에 의해 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형을 사용하여 제조될 수 있다.
단어 화합물, 염, 다형체, 수화물, 용매화물 등의 복수 형태가 본원에 사용된 경우에, 이는 또한 단일 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 수화물, 용매화물 등을 의미하는 것으로 여겨진다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터의 유용한 순도 등급으로의 단리 및 효능 있는 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 바람직한 다양한 치환기의 위치 및 특성에 따라 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 비대칭 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 배위로 존재할 수 있고, 단일 비대칭 중심의 경우에는 라세미 혼합물이, 다수의 비대칭 중심의 경우에는 부분입체이성질체 혼합물이 생성된다. 특정 경우에, 비대칭은 또한 주어진 결합, 예를 들어 명시된 화합물의 2개의 치환된 방향족 고리와 인접한 중심 결합에 대한 제한된 회전으로 인해 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 구조의, 비대칭, 예컨대 비대칭 술폭시드 또는 술폭시민 기인 황 원자를 함유할 수 있다.
Figure 112017020374536-pct00003
, 예를 들어,
여기서 *는 분자의 나머지 부분이 결합될 수 있는 원자를 나타낸다.
고리 상의 치환기는 또한 시스 또는 트랜스 형태로 존재할 수 있다. 모든 이러한 배위 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함)는 본 발명의 범주 내에 포함되도록 의도된다.
바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성시키는 화합물이다. 본 발명의 화합물의 분리되거나, 순수하거나 또는 부분 정제된 이성질체 및 입체이성질체 또는 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물은 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.
광학 이성질체는 통상적인 방법에 따른 라세미 혼합물의 분해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유결합 부분입체이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 그의 물리적 및/또는 화학적 차이를 기초로 하여 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이어서, 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 상이한 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC 칼럼)의 사용을 수반한다. 적합한 키랄 HPLC 칼럼은 다이셀(Daicel)에 의해 제조된 것, 예를 들어 특히 키랄셀(Chiralcel) OD 및 키랄셀 OJ이며, 이들 모두는 상용적으로 선택가능하다. 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 효소적 분리가 또한 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 광학 활성 출발 물질을 이용하는 키랄 합성에 의해서도 마찬가지로 수득될 수 있다.
상이한 유형의 이성질체를 서로 제한하기 위해, IUPAC 규칙 섹션 E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)를 참조한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 단일 입체이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 입체이성질체, 예를 들어 R- 또는 S- 이성질체 또는 E- 또는 Z-이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다. 본 발명의 화합물의 단일 입체이성질체, 예를 들어 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체의 단리는 임의의 적합한 최신 기술 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피, 특별히 키랄 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기로서 피라졸 모이어티를 함유하는 본 발명의 임의의 화합물은, 예를 들어 1H 호변이성질체 또는 2H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 상기 2종의 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있거나, 또는 트리아졸 모이어티를 함유하는 화합물은, 예를 들어 1H 호변이성질체, 2H 호변이성질체 또는 4H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 상기 1H, 2H 및 4H 호변이성질체, 즉 하기의 혼합물로서 존재할 수 있다.
Figure 112017020374536-pct00004
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 호변이성질체를 단일 호변이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 호변이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 적어도 1개의 질소가 산화된 것으로 정의된 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 N-옥시드를 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 유용한 형태, 예컨대 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 및 공-침전물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 수화물로서 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은, 예를 들어 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비-화학량론적 비로 존재할 수 있다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우에, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다. 본 발명은 모든 이러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서 또는 유리 산으로서 또는 쯔비터이온으로서 존재할 수 있거나, 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은 통상적으로 제약학에 사용되는 임의의 염, 유기 또는 무기 부가염, 특히 임의의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성, 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 쇄 또는 고리 내에 질소 원자를 보유하며, 예를 들어 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 산, 예컨대 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 이황산, 인산 또는 질산과의, 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 과황산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타콘산, 술팜산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산, 헤미황산, 또는 티오시안산과의 산 부가염일 수 있다.
추가로, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 또 다른 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 생리학상 허용되는 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 리신, 디시클로헥실아민, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노메탄, 아미노프로판디올, 소바크-염기, 1-아미노-2,3,4-부탄트리올과의 염이다. 추가적으로, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 추가로, 청구된 화합물의 산 부가염이 다수의 공지된 방법 중 임의의 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
게다가, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 단일 다형체로서, 또는 임의의 비의 1종 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.
본 발명의 화합물에서 라디칼이 치환되는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 라디칼은 일치환 또는 다치환될 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 1회 초과로 발생하는 모든 라디칼은 서로 독립적으로 정의된다. 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은, 질환 (용어 "질환"은 상태, 장애, 손상 또는 건강 문제를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생, 경과 또는 진행의 억제, 지연, 확인, 완화, 약화, 제한, 감소, 저해, 방지 또는 치유를 포함한다. 용어 "요법"은 여기서 용어 "치료"와 동의어인 것으로서 이해된다.
용어 "방지", "예방" 또는 "저지"는 본 발명의 문맥에서 동의어로 사용되고, 질환, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생 또는 진행에 걸리거나, 이를 경험하거나, 이를 앓거나 또는 이를 가질 위험의 회피 또는 감소를 지칭한다.
질환의 치료 또는 예방은 부분적 또는 완전할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포괄한다.
<화학식 I>
Figure 112017020374536-pct00005
여기서
R1은
Figure 112017020374536-pct00006
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는 수소, 할로겐, -NR7R8, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알콕시, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -SiR10R11R12, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10 또는 -(PO)(R10)2를 나타내고,
여기서 각각의 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알콕시, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 서로 독립적으로 할로겐, OH, -NR7R8, C1-C6-알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐, 페닐, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -NR7(CO)R10, -NR8(CO)OR7, -NR8(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10, -(PO)(R10)2 또는 헤테로아릴 기 (이는 C1-C4-알킬로 1회 이상 임의로 치환됨)로 1회 이상 임의로 치환되고;
여기서 각각의 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬로 1회 이상 임의로 치환되고;
R3, R4는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
R7, R8은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나; 또는
R7 및 R8은 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 시클릭 아민 기를 나타내며, 이는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬로부터 선택된 치환기로 1회 이상 임의로 치환되며, 상기 4-, 5-, 6- 또는 7-원 시클릭 아민 기는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고;
R9는 C1-C4-알킬 또는 페닐을 나타내고, 여기서 각각의 C1-C4-알킬 또는 페닐은 서로 독립적으로 R13으로 1회 이상 임의로 치환되고;
R10은 C1-C4-알킬을 나타내거나; 또는
R9 및 R10은 함께, -N=(SO)R9R10 기의 경우에, 5- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 기를 나타내고;
R11은 수소, C1-C4-알킬, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8 또는 CN을 나타내고;
R12는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
R13은 할로겐, OH, -NR7R8, CN, NO2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, -(CO)OR7 또는 -(CO)NR7R8을 나타낸다.
또 다른 실시양태에 따르면 본 발명은
R1은
Figure 112017020374536-pct00007
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는 수소, 플루오로, 클로로, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알콕시, C2-C4-알케닐, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -SR9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10을 나타내고,
여기서 각각의 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알콕시, C2-C4-알케닐, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴는 서로 독립적으로 플루오로, 클로로, OH, -NR7R8, C1-C4-알킬, 5-원 헤테로시클로알킬, 페닐, -NR8(CO)OR7, -(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -(PO)(OR7)2 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기 (이는 C1-C4-알킬로 1회 이상 임의로 치환됨)로 1회 이상 임의로 치환되고;
여기서 각각의 4- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬로 1회 이상 임의로 치환되고;
R3, R4는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
R7, R8은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
R9는 C1-C4-알킬을 나타내고;
R10은 C1-C4-알킬을 나타내거나; 또는
R9 및 R10은 함께, -N=(SO)R9R10 기의 경우에, 6-원 헤테로시클로알킬 기를 나타내고;
R11은 수소, C1-C4-알킬, -(CO)OR7을 나타내는 것인
상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포괄한다.
또 다른 실시양태에 따르면 본 발명은 화학식 Ib의 화합물을 포괄한다.
<화학식 Ib>
Figure 112017020374536-pct00008
여기서 R1, R2, R4, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 상기 또는 하기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에 따르면 본 발명은
R1은
Figure 112017020374536-pct00009
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는 수소, 플루오로, 클로로, CN, 메틸, C1-C4-알콕시, C2-C3-알케닐, 시클로프로필, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐, 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, -(SO2)R9, -SR9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10을 나타내고,
여기서 각각의 메틸, C1-C4-알콕시, C2-C3-알케닐, 시클로프로필, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 피리디닐 또는 티아졸릴은 서로 독립적으로 플루오로, 클로로, OH, -NR7R8, 메틸, 5-원 헤테로시클로알킬, -NR8(CO)OR7, -(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -(PO)(OR7)2, 또는 하기로부터 선택된 기로 1회 이상 임의로 치환되고,
Figure 112017020374536-pct00010
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
여기서 각각의 4- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐은 메틸로 1회 이상 임의로 치환되고;
R4는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R7, R8은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
R9는 C1-C4-알킬을 나타내고;
R10은 C1-C4-알킬을 나타내거나; 또는
R9 및 R10은 함께, -N=(SO)R9R10 기의 경우에, 6-원 헤테로시클로알킬 기를 나타내고;
R11은 수소, 메틸, -(CO)OR7을 나타내는 것인
화학식 Ib의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포괄한다.
또 다른 실시양태에 따르면 본 발명은
R1은
Figure 112017020374536-pct00011
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는 수소, 플루오로, 클로로, CN, 메틸, 시클로프로필, C2-C3-알케닐, C1-C4-알콕시, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 페닐, -NR7R8, -N=(SO)R9R10, -((SO)=NR11)R10, -(SO2)R9, -SR9를 나타내고,
여기서 각각의 메틸, C2-C3-알케닐, C1-C4-알콕시, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 페닐은 서로 독립적으로 플루오로, 클로로, OH, -NR7R8, C1-C4-알킬, 시클로프로필, C1-C6-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-히드록시알킬, 벤질, 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, -NR8(CO)OR7, -(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -(PO)(OR7)2, 또는 하기로부터 선택된 기로 1회 이상 임의로 치환되고,
Figure 112017020374536-pct00012
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
여기서 각각의 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐은 메틸로 1회 이상 임의로 치환되고;
R7, R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 시클로프로필 또는 임의의 할로겐화 페닐을 나타내고;
R9는 C1-C4-알킬을 나타내고;
R10은 C1-C4-알킬을 나타내거나; 또는
R9 및 R10은 함께, -N=(SO)R9R10 기의 경우에, 6-원 헤테로시클로알킬 기를 나타내고;
R11은 수소, 메틸, -(CO)OR7을 나타내는 것인
화학식 Ib의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포괄한다.
또 다른 실시양태에 따르면 본 발명은
R1은
Figure 112017020374536-pct00013
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는 CN, C1-C4-알콕시, -(SO2)R9, -SR9, 시클로프로필, -NR7R8, -N=(SO)R9R10, 페닐, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐을 나타내고,
여기서 각각의 C1-C4-알콕시, 페닐, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 서로 독립적으로 플루오로, 클로로, -NR7R8, C1-C4-알킬, 시클로프로필, C1-C6-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-히드록시알킬, 벤질, 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, -NR8(CO)OR7, -(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10으로 1회 이상 임의로 치환되고;
R7, R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 시클로프로필 또는 임의의 할로겐화 페닐을 나타내고;
R9는 C1-C4-알킬을 나타내고;
R10은 C1-C4-알킬을 나타내거나; 또는
R9 및 R10은 함께, -N=(SO)R9R10 기의 경우에, 6-원 헤테로시클로알킬 기를 나타내고;
R11은 수소를 나타내는 것인
화학식 Ib의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포괄한다.
또 다른 실시양태에 따르면 본 발명은
R1은
Figure 112017020374536-pct00014
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는 CN, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부틸옥시, 이소프로폭시, 메틸술파닐, 시클로프로필, -NR7R8, (4-옥시도-1,4λ4-옥사티안-4-일리덴)아미노, 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 1,2-옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라히드로-2H-피라닐, 3,6-디히드로-2H-티오피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 메탄술포닐을 나타내고,
여기서 각각의 에톡시, 프로폭시, 부틸옥시, 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 1,2-옥사졸릴, 이미다졸릴, 피페리디닐 또는 피페라지닐은 서로 독립적으로 플루오로, 클로로, -NR7R8, 메틸, 에틸, 2,2,-디메틸에틸, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 벤질, 피페라지닐, -NR8(CO)OR7, 메탄술포닐, -((SO)=NR11)R10으로 1회 이상 임의로 치환되고;
R7, R8은 서로 독립적으로 수소, 메틸, 2,2-디메틸에틸, 2,2-디메틸프로필, 시클로프로필 또는 플루오로페닐을 나타내고;
R10은 메틸을 나타내고;
R11은 수소를 나타내는 것인
화학식 Ib의 화합물; 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포괄한다.
또 다른 실시양태에 따르면 본 발명은
R1은
Figure 112017020374536-pct00015
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는 수소, 할로겐, -NR7R8, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알콕시, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -SiR10R11R12, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10 또는 -(PO)(R10)2를 나타내고,
여기서 각각의 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알콕시, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 서로 독립적으로 할로겐, OH, -NR7R8; 히드록실 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-C6-알킬; C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -NR7(CO)R10, NR8(CO)OR7, -NR8(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10, -(PO)(R10)2 또는 헤테로아릴 기 (이는 C1-C4-알킬로 1회 이상 임의로 치환됨)로 1회 이상 임의로 치환되고;
여기서 각각의 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬로 1회 이상 임의로 치환되고;
R3, R4는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
R7, R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며, 상기 페닐은 할로겐으로 1회 이상 임의로 치환되거나; 또는
R7 및 R8은 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 시클릭 아민 기를 나타내며, 이는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬로부터 선택된 치환기로 1회 이상 임의로 치환되며, 상기 4-, 5-, 6- 또는 7-원 시클릭 아민 기는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고;
R9는 C1-C4-알킬 또는 페닐을 나타내고, 여기서 각각의 C1-C4-알킬 또는 페닐은 서로 독립적으로 R13으로 1회 이상 임의로 치환되고;
R10은 C1-C4-알킬을 나타내거나; 또는
R9 및 R10은 함께, -N=(SO)R9R10 기의 경우에, 5- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 기를 나타내고;
R11은 수소, C1-C4-알킬, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8 또는 CN을 나타내고;
R12는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
R13은 할로겐, OH, -NR7R8, CN, NO2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, -(CO)OR7 또는 -(CO)NR7R8을 나타내는 것인
화학식 Ib의 화합물을 포괄한다.
또 다른 실시양태에 따르면 본 발명은
R1은
Figure 112017020374536-pct00016
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는 수소, 할로겐, -NR7R8, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알콕시, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸페닐실릴, 이소프로필디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10 또는 -(PO)(R10)2를 나타내고,
여기서 각각의 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알콕시, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 서로 독립적으로 할로겐, OH, -NR7R8; 히드록실 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-C6-알킬; C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -NR7(CO)R10, NR8(CO)OR7, -NR8(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10, -(PO)(R10)2 또는 헤테로아릴 기 (이는 C1-C4-알킬로 1회 이상 임의로 치환됨)로 1회 이상 임의로 치환되고;
여기서 각각의 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬로 1회 이상 임의로 치환되고;
R3, R4는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
R7, R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며, 상기 페닐은 할로겐으로 1회 이상 임의로 치환되거나; 또는
R7 및 R8은 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 시클릭 아민 기를 나타내며, 이는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬로부터 선택된 치환기로 1회 이상 임의로 치환되며, 상기 4-, 5-, 6- 또는 7-원 시클릭 아민 기는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고;
R9는 C1-C4-알킬 또는 페닐을 나타내고, 여기서 각각의 C1-C4-알킬 또는 페닐은 서로 독립적으로 R13으로 1회 이상 임의로 치환되고;
R10은 C1-C4-알킬을 나타내거나; 또는
R9 및 R10은 함께, -N=(SO)R9R10 기의 경우에, 5- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 기를 나타내고;
R11은 수소, C1-C4-알킬, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8 또는 CN을 나타내고;
R12는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
R13은 할로겐, OH, -NR7R8, CN, NO2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, -(CO)OR7 또는 -(CO)NR7R8을 나타내는 것인
화학식 Ib의 화합물을 포괄한다.
또 다른 실시양태에 따르면 본 발명은
R1은
Figure 112017020374536-pct00017
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는 수소, 할로겐, -NR7R8, CN, C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알콕시, C2-C4-알케닐, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴, -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -N=(SO)R9R10, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10, -(PO)(R10)2를 나타내고,
여기서 각각의 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 서로 독립적으로 할로겐, OH, 아미노, -NR7R8; 히드록실 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-C4-알킬; C1-C2-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -NR7(CO)R10, -NR8(CO)OR7, -(SO2)R9, -SR9, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10, 또는 헤테로아릴 기로 1회 이상 임의로 치환되고;
여기서 각각의 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐은 서로 독립적으로 메틸로 1회 이상 임의로 치환되고;
R4는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R7, R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며, 상기 페닐은 할로겐으로 1회 이상 임의로 치환되고;
R9는 C1-C4-알킬 또는 페닐을 나타내고, 여기서 각각의 C1-C4-알킬 또는 페닐은 서로 독립적으로 R13으로 1회 이상 임의로 치환되고;
R10은 C1-C4-알킬을 나타내거나; 또는
R9 및 R10은 함께, -N=(SO)R9R10 기의 경우에, 5- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 기를 나타내고;
R11은 수소, C1-C4-알킬, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8 또는 CN을 나타내고;
R13은 할로겐, OH 또는 C1-C6-알콕시를 나타내는 것인
화학식 Ib의 화합물을 포괄한다.
또 다른 실시양태에 따르면 본 발명은
R1은
Figure 112017020374536-pct00018
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는 수소, 클로로, 아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 메틸(프로필)아미노, 메틸(2-메틸프로필)아미노, 2,2-디메틸프로필(메틸)아미노, 시클로프로필(메틸)아미노, 메틸(페닐)아미노, CN, 메틸, 에틸, 프로판-2-일, 3-메틸부탄-2-일, 펜탄-3-일, 헥산-2-일, 3,3-디메틸부탄-2-일, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 2-메틸-프로판-1-일옥시, 프로판-2-일옥시, (2-옥소테트라히드로푸란-3-일)옥시, 프로페닐, 시클로프로필, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리디닐, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-2-온, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로-2H-티오피란-4-일, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 3-옥소-피페라진-1-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일, 1-옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일, 1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일, 1,1-디옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일, 1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일, (3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일, (1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일, 1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일, 2,5-디히드로-1H-피롤-1-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일, 페닐, 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일, 3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일, 3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일, 인돌릴, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일, -(CO)NH2, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로판-2-일술포닐, 페닐술포닐, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로판-2-일술피닐, 페닐술피닐, 메틸술파닐, 에틸술파닐, 프로판-2-일술파닐, 페닐술파닐, -N=(SO)디메틸, -N=(SO)디에틸,
Figure 112017020374536-pct00019
(여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타냄), -(PO)(O-메틸)2, -(PO)(O-에틸)메틸, -(PO)(O-2-메틸프로필)메틸, -(PO)(O-에틸)2-메틸프로필, -(PO)디메틸, -(PO)디에틸을 나타내고,
여기서 각각의 메틸, 에틸, 프로판-2-일, 3-메틸부탄-2-일, 펜탄-3-일, 헥산-2-일, 3,3-디메틸부탄-2-일, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-메틸-프로판-1-일옥시, 부톡시, 시클로프로필, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 3-옥소-피페라진-1-일, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴,
Figure 112017020374536-pct00020
는 서로 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, OH, 아미노, -NH-시클로프로필, 디메틸아미노, 메틸, 에틸, 프로판-1-일, 프로판-2-일, 2-메틸프로필, tert-부틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-메틸-2-히드록시프로판-1-일, 2-히드록시프로판-2-일, 벤질, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 메톡시메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 페닐, -(CO)O-메틸, (CO)O-tert-부틸, -(CO)NH2, -(CO)NH-메틸, -(CO)NH-tert-부틸, -(CO)디메틸아미노, -(CO)피페리딘-1-일, -(CO)NH-시클로프로필, -NH(CO)메틸, -NH(CO)O-tert-부틸, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로판-2-일술포닐, 페닐술포닐, 메틸술파닐, -(SO2)NR7R8, NH(SO2)메틸, -((SO)=NH)메틸, -((SO)=NH)에틸, -((SO)=NH)프로판-2-일, -((SO)=N-메틸)메틸, -((SO)=N-(CO)O-에틸)메틸, -((SO)=N-(CN))메틸, -((SO)=N-(CO)NH-에틸)메틸, -(PO)(O-메틸)2, -(PO)(OH)(O-메틸), 또는 푸라닐 또는 피라졸릴로 1회 이상 임의로 치환되고,
여기서 각각의 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일은 서로 독립적으로 메틸로 1회 이상 임의로 치환되고;
R4는 수소 또는 메틸을 나타내는 것인
화학식 Ib의 화합물을 포괄한다.
또 다른 실시양태에 따르면 본 발명은
R1은
Figure 112017020374536-pct00021
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는 2,2-디메틸프로필(메틸)아미노, 시클로프로필(메틸)아미노, 메틸(페닐)아미노, 3-메틸부탄-2-일, 시클로프로필, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로-2H-티오피란-4-일, 피페리디닐, 피페라지닐, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 또는 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일을 나타내고,
여기서 각각의 3-메틸부탄-2-일, 시클로프로필, 피페리디닐, 피페라지닐, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피리디닐은 서로 독립적으로 플루오로, 클로로, OH, 아미노, 메틸, 에틸, 프로판-1-일, 프로판-2-일, tert-부틸, 히드록시메틸, 벤질, 플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시클로프로필, -(CO)O-메틸, 메틸술포닐, 메틸술파닐 또는 -((SO)=NH)메틸로 1 또는 2 또는 3회 임의로 치환되고;
R4는 메틸을 나타내는 것인
화학식 Ib의 화합물을 포괄한다.
또 다른 실시양태에 따르면 본 발명은
R1은
Figure 112017020374536-pct00022
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는 테트라히드로-2H-티오피란-4-일, 피페리디닐, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐 또는 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일을 나타내고,
여기서 각각의 피페리디닐, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 피리디닐은 서로 독립적으로 플루오로, 아미노, 메틸, 에틸, 프로판-2-일, 히드록시메틸, 메톡시, 시클로프로필, 메틸술포닐, 메틸술파닐 또는 -((SO)=NH)메틸로 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R4는 메틸을 나타내는 것인
화학식 Ib의 화합물을 포괄한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1은
Figure 112017020374536-pct00023
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는 2,2-디메틸프로필(메틸)아미노, 시클로프로필(메틸)아미노, 메틸(페닐)아미노, 3-메틸부탄-2-일, 시클로프로필, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로-2H-티오피란-4-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일, 페닐, 피롤-2-일, 1H-피라졸-5-일, 1H-피라졸-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 1H-이미다졸-5-일, 1,2-옥사졸-5-일, 1,3-티아졸-5-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 또는 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일을 나타내고,
여기서 각각의 3-메틸부탄-2-일, 시클로프로필, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 페닐, 피롤-2-일, 1H-피라졸-5-일, 1H-피라졸-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 1H-이미다졸-5-일, 1,2-옥사졸-5-일, 1,3-티아졸-5-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일은 서로 독립적으로 플루오로, 클로로, OH, 아미노, 메틸, 에틸, 프로판-1-일, 프로판-2-일, tert-부틸, 히드록시메틸, 벤질, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시클로프로필, -(CO)O-메틸, 메틸술포닐, 메틸술파닐 또는 -((SO)=NH)메틸로 1 또는 2 또는 3회 임의로 치환되고;
R4는 메틸을 나타내는 것인
화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1은
Figure 112017020374536-pct00024
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는 테트라히드로-2H-티오피란-4-일, 피페리딘-4-일, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 페닐, 피롤-2-일, 1H-피라졸-5-일, 1H-피라졸-4-일, 1,2-옥사졸-5-일, 1,3-티아졸-5-일, 피리딘-3-일, 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일을 나타내고,
여기서 각각의 피페리딘-4-일, 페닐, 피롤-2-일, 1H-피라졸-5-일, 1H-피라졸-4-일, 1,2-옥사졸-5-일, 피리딘-3-일은 서로 독립적으로 플루오로, OH, 아미노, 메틸, 에틸, 프로판-2-일, 히드록시메틸, 2-플루오로에틸, 메톡시, 시클로프로필, 에틸술포닐, 메틸술파닐, -((SO)=NH)메틸로 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R4는 메틸을 나타내는 것인
화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1은
Figure 112017020374536-pct00025
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는 페닐, 피라졸릴, 티오페닐 또는 피리디닐을 나타내고,
여기서 각각의 페닐, 피라졸릴, 티오페닐 또는 피리디닐은 서로 독립적으로 플루오로, 클로로, 아미노, 메틸, 에틸, 프로판-1-일, 프로판-2-일, tert-부틸, 벤질, 플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시클로프로필, 메틸술포닐, 메틸술파닐, -((SO)=NH)메틸로 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R4는 메틸을 나타내는 것인
화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1은
Figure 112017020374536-pct00026
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는 페닐, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일 또는 피리딘-3-일, 피리딘-4-일을 나타내고,
여기서 각각의 페닐, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일은 서로 독립적으로 플루오로, 클로로, 아미노, 메틸, 에틸, 프로판-1-일, 프로판-2-일, tert-부틸, 벤질, 플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시클로프로필, 메틸술포닐, 메틸술파닐, -((SO)=NH)메틸로 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R4는 메틸을 나타내는 것인
화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1은
Figure 112017020374536-pct00027
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는 페닐, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일 또는 피리딘-3-일을 나타내고,
여기서 각각의 페닐, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일 또는 피리딘-3-일은 서로 독립적으로 플루오로, 아미노, 메틸, 에틸, 프로판-1-일, 프로판-2-일, tert-부틸, 벤질, 플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시클로프로필, 메틸술포닐, 메틸술파닐, -((SO)=NH)메틸로 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R4는 메틸을 나타내는 것인
화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1은
Figure 112017020374536-pct00028
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1은
Figure 112017020374536-pct00029
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1은
Figure 112017020374536-pct00030
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R2는 수소, 플루오로, 클로로, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알콕시, C2-C4-알케닐, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐, 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -SR9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10을 나타내고,
여기서 각각의 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알콕시, C2-C4-알케닐, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 피리디닐 또는 티아졸릴은 서로 독립적으로 플루오로, 클로로, OH, -NR7R8, C1-C4-알킬, 5-원 헤테로시클로알킬, 페닐, -NR8(CO)OR7, -(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -(PO)(OR7)2, 또는 하기로부터 선택된 기로 1회 이상 임의로 치환되고,
Figure 112017020374536-pct00031
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
여기서 각각의 4- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐은 C1-C4-알킬로 1회 이상 임의로 치환된 것인
화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R2는 수소, 플루오로, 클로로, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알콕시, C2-C3-알케닐, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐, 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -SR9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10을 나타내고,
여기서 각각의 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알콕시, C2-C4-알케닐, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 피리디닐 또는 티아졸릴은 서로 독립적으로 플루오로, 클로로, OH, -NR7R8, C1-C4-알킬, 5-원 헤테로시클로알킬, 페닐, -NR8(CO)OR7, -(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -(PO)(OR7)2, 또는 하기로부터 선택된 기로 1회 이상 임의로 치환되고,
Figure 112017020374536-pct00032
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
여기서 각각의 4- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬로 임의로 1회 이상 치환된 것인
화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2는 수소, 할로겐, -NR7R8, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알콕시, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -SiR10R11R12, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10 또는 -(PO)(R10)2를 나타내고,
여기서 각각의 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알콕시, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 서로 독립적으로 할로겐, OH, -NR7R8; 히드록시 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-C6-알킬; C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -NR7(CO)R10, -NR8(CO)OR7, -NR8(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10, -(PO)(R10)2 또는 헤테로아릴 기 (이는 C1-C4-알킬로 1회 이상 임의로 치환됨)로 1회 이상 임의로 치환되고;
여기서 각각의 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬로 1회 이상 임의로 치환된 것인
화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2는 CN, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부틸옥시, 이소프로폭시, 메틸술파닐, 시클로프로필, -NR7R8, (4-옥시도-1,4λ4-옥사티안-4-일리덴)아미노, 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 1,2-옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라히드로-2H-피라닐, 3,6-디히드로-2H-티오피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 메탄술포닐, -((SO)=NR11)R10을 나타내고,
여기서 각각의 에톡시, 프로폭시, 부틸옥시, 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 1,2-옥사졸릴, 이미다졸릴, 피페리디닐 또는 피페라지닐은 서로 독립적으로 플루오로, 클로로, -NR7R8, 메틸, 에틸, 2,2,-디메틸에틸, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 벤질, 피페라지닐, -NR8(CO)OR7, 메탄술포닐, S-메틸술폰이미도일로 1회 이상 임의로 치환된 것인
화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R2는 수소, 클로로, 아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 메틸(프로필)아미노, 메틸(2-메틸프로필)아미노, 2,2-디메틸프로필(메틸)아미노, 시클로프로필(메틸)아미노, 메틸(페닐)아미노, CN, 메틸, 에틸, 프로판-2-일, 3-메틸부탄-2-일, 펜탄-3-일, 헥산-2-일, 3,3-디메틸부탄-2-일, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 2-메틸-프로판-1-일옥시, 프로판-2-일옥시, (2-옥소테트라히드로푸란-3-일)옥시, 프로페닐, 시클로프로필, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리디닐, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-2-온, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로-2H-티오피란-4-일, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 3-옥소-피페라진-1-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일, 1-옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일, 1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일, 1,1-디옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일, 1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일, (3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일, (1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일, 1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일, 2,5-디히드로-1H-피롤-1-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일, 페닐, 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일, 3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일, 3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일, 인돌릴, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일, -(CO)NH2, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로판-2-일술포닐, 페닐술포닐, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로판-2-일술피닐, 페닐술피닐, 메틸술파닐, 에틸술파닐, 프로판-2-일술파닐, 페닐술파닐, -N=(SO)디메틸, -N=(SO)디에틸,
Figure 112017020374536-pct00033
(여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타냄), -(PO)(O-메틸)2, -(PO)(O-에틸)메틸, -(PO)(O-2-메틸프로필)메틸, -(PO)(O-에틸)2-메틸프로필, -(PO)디메틸, -(PO)디에틸을 나타내고,
여기서 각각의 메틸, 에틸, 프로판-2-일, 3-메틸부탄-2-일, 펜탄-3-일, 헥산-2-일, 3,3-디메틸부탄-2-일, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-메틸-프로판-1-일옥시, 부톡시, 시클로프로필, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 3-옥소-피페라진-1-일, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴,
Figure 112017020374536-pct00034
는 서로 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, OH, 아미노, -NH-시클로프로필, 디메틸아미노, 메틸, 에틸, 프로판-1-일, 프로판-2-일, 2-메틸프로필, tert-부틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-메틸-2-히드록시프로판-1-일, 2-히드록시프로판-2-일, 벤질, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 메톡시메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 페닐, -(CO)O-메틸, (CO)O-tert-부틸, -(CO)NH2, -(CO)NH-메틸, -(CO)NH-tert-부틸, -(CO)디메틸아미노, -(CO)피페리딘-1-일, -(CO)NH-시클로프로필, -NH(CO)메틸, -NH(CO)O-tert-부틸, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로판-2-일술포닐, 페닐술포닐, 메틸술파닐, -(SO2)NR7R8, NH(SO2)메틸, -((SO)=NH)메틸, -((SO)=NH)에틸, -((SO)=NH)프로판-2-일, -((SO)=N-메틸)메틸, -((SO)=N-(CO)O-에틸)메틸, -((SO)=N-(CN))메틸, -((SO)=N-(CO)NH-에틸)메틸, -(PO)(O-메틸)2, -(PO)(OH)(O-메틸), 또는 푸라닐, 피라졸릴로 1회 이상 임의로 치환되고,
여기서 각각의 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일은 서로 독립적으로 메틸로 1회 이상 임의로 치환된 것인
화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R2는 2,2-디메틸프로필(메틸)아미노, 시클로프로필(메틸)아미노, 메틸(페닐)아미노, 3-메틸부탄-2-일, 시클로프로필, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로-2H-티오피란-4-일, 피페리디닐, 피페라지닐, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일을 나타내고,
여기서 각각의 3-메틸부탄-2-일, 시클로프로필, 피페리디닐, 피페라지닐, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐은 서로 독립적으로 플루오로, 클로로, OH, 아미노, 메틸, 에틸, 프로판-1-일, 프로판-2-일, tert-부틸, 히드록시메틸, 벤질, 플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시클로프로필, -(CO)O-메틸, 메틸술포닐, 메틸술파닐, -((SO)=NH)메틸로 1 또는 2 또는 3회 임의로 치환된 것인
화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R2는 테트라히드로-2H-티오피란-4-일, 피페리디닐, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일을 나타내고,
여기서 각각의 피페리디닐, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐은 서로 독립적으로 플루오로, 아미노, 메틸, 에틸, 프로판-2-일, 히드록시메틸, 메톡시, 시클로프로필, 메틸술포닐, 메틸술파닐, -((SO)=NH)메틸로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인
화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R2는 2,2-디메틸프로필(메틸)아미노, 시클로프로필(메틸)아미노, 메틸(페닐)아미노, 3-메틸부탄-2-일, 시클로프로필, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로-2H-티오피란-4-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일, 페닐, 피롤-2-일, 1H-피라졸-5-일, 1H-피라졸-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 1H-이미다졸-5-일, 1,2-옥사졸-5-일, 1,3-티아졸-5-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 또는 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일을 나타내고,
여기서 각각의 3-메틸부탄-2-일, 시클로프로필, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 페닐, 피롤-2-일, 1H-피라졸-5-일, 1H-피라졸-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 1H-이미다졸-5-일, 1,2-옥사졸-5-일, 1,3-티아졸-5-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일은 서로 독립적으로 플루오로, 클로로, OH, 아미노, 메틸, 에틸, 프로판-1-일, 프로판-2-일, tert-부틸, 히드록시메틸, 벤질, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시클로프로필, -(CO)O-메틸, 메틸술포닐, 메틸술파닐 또는 -((SO)=NH)메틸로 1 또는 2 또는 3회 임의로 치환된 것인
화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R2는 테트라히드로-2H-티오피란-4-일, 피페리딘-4-일, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 페닐, 피롤-2-일, 1H-피라졸-5-일, 1H-피라졸-4-일, 1,2-옥사졸-5-일, 1,3-티아졸-5-일, 피리딘-3-일 또는 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일을 나타내고,
여기서 각각의 피페리딘-4-일, 페닐, 피롤-2-일, 1H-피라졸-5-일, 1H-피라졸-4-일, 1,2-옥사졸-5-일 또는 피리딘-3-일은 서로 독립적으로 플루오로, OH, 아미노, 메틸, 에틸, 프로판-2-일, 히드록시메틸, 2-플루오로에틸, 메톡시, 시클로프로필, 에틸술포닐, 메틸술파닐 또는 -((SO)=NH)메틸로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인
화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내며, 이는 서로 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 2,2,-디메틸에틸, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 벤질 또는 메탄술포닐로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R2는 페닐, 피라졸릴, 티오페닐 또는 피리디닐을 나타내고,
여기서 각각의 페닐, 피라졸릴, 티오페닐 또는 피리디닐은 서로 독립적으로 플루오로, 클로로, 아미노, 메틸, 에틸, 프로판-1-일, 프로판-2-일, tert-부틸, 벤질, 플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시클로프로필, 메틸술포닐, 메틸술파닐 또는 -((SO)=NH)메틸로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인
화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R2는 페닐, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일을 나타내고,
여기서 각각의 페닐, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일은 서로 독립적으로 플루오로, 클로로, 아미노, 메틸, 에틸, 프로판-1-일, 프로판-2-일, tert-부틸, 벤질, 플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시클로프로필, 메틸술포닐, 메틸술파닐 또는 -((SO)=NH)메틸로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인
화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R2는 페닐, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일 또는 피리딘-3-일을 나타내고,
여기서 각각의 페닐, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일 또는 피리딘-3-일은 서로 독립적으로 플루오로, 아미노, 메틸, 에틸, 프로판-1-일, 프로판-2-일, tert-부틸, 벤질, 플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시클로프로필, 메틸술포닐, 메틸술파닐 또는 -((SO)=NH)메틸로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인
화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2는 5-원 헤테로아릴을 나타내며, 이는 서로 독립적으로 클로로, 메틸, 에틸, 2,2,-디메틸에틸, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 벤질, 메탄술포닐로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2는 피리디닐, 티아졸릴, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴을 나타내고, 여기서 각각의 피리디닐, 티아졸릴, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴은 서로 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 2,2,-디메틸에틸, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 벤질, 메탄술포닐로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R2는 기
Figure 112017020374536-pct00035
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
여기서 R2a는 C1-C4-알킬을 나타내고, R2b는 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기를 나타내고, 여기서 각각의 C1-C4-알킬은 서로 독립적으로 플루오로로 1회 이상 임의로 치환되거나, 또는
R2a 및 R2b는 함께 C3-C6-시클로알킬 기 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기를 나타내는 것인
화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R2는 기
Figure 112017020374536-pct00036
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
여기서 R2a는 메틸을 나타내고, R2b는 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기를 나타내거나 또는
R2a 및 R2b는 함께 C3-C6-시클로알킬 기 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기를 나타내는 것인
화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3은 메틸을 나타내고, R4는 H를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3은 H를 나타내고, R4는 메틸을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3은 H를 나타내고, R4는 H를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3은 메틸을 나타내고, R4는 메틸을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4는 H 또는 메틸을 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4는 H를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서 본 발명은 R4는 메틸을 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태 본 발명은 R4는 절대 배위 R에서 메틸을 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R7은 수소를 나타내고, R8은 수소를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R7은 수소를 나타내고, R8은 C1-C4-알킬을 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R7은 C1-C4-알킬을 나타내고, R8은 C1-C4-알킬을 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R9는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 R13으로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R10은 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R11은 수소, 메틸, 에틸 또는 -(CO)OR7을 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R12는 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2는 -SiR10R11R12 기를 나타내고, 여기서 R10, R11, R12는 서로 독립적으로 C1-C4-알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸페닐실릴, 이소프로필디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴로부터 선택된 -SiR10R11R12 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R10, R11, R12는 서로 독립적으로 C1-C4-알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R10, R11, R12는 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 페닐 또는 벤질을 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R10, R11, R12는 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 또는 페닐을 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R10, R11, R12는 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 또는 페닐을 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서 본 발명은 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 혼합물 형태의 임의의 상기 언급된 실시양태에 따른 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 상기 화학식 I 또는 Ib의 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면 내의 임의의 하위-조합에 관한 것으로서 이해되어야 한다.
보다 특히, 본 발명은 하기 본문의 실시예 섹션에 개시되는 화학식 I 또는 Ib의 표제 화합물을 포괄한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 하기 반응식 1 내지 6 및/또는 실시예 섹션에 기재된 바와 같은 단계를 포함하는, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 포괄한다.
특히, 본 발명은 화학식 5의 화합물을 제조하는 방법이며,
Figure 112017020374536-pct00037
R3 및 R4가 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 대해 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인 화학식 4의 화합물을 유기 용매 중에 -20℃ 내지 상기 용매의 비점, 바람직하게는 -5℃ 내지 30℃의 온도에서, 강염기를 사용하여 반응시켜 화학식 5의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법을 포괄한다.
화학식 5의 화합물의 제조는 비양성자성 유기 용매 중에, 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에 수행될 수 있다.
화학식 5의 화합물의 제조에 사용될 수 있는 바람직한 강염기는 LiHMDS, KHMDS, NaHMDS 또는 LDA이다.
특히, 본 발명은 화학식 8의 화합물을 제조하는 방법이며,
Figure 112017020374536-pct00038
R1, R3 및 R4가 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 대해 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인 화학식 7의 화합물을 유기 용매 중에 -20℃ 내지 상기 용매의 비점, 바람직하게는 -5℃ 내지 30℃의 온도에서, 강염기를 사용하여 반응시켜 화학식 8의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법을 포괄한다.
화학식 8의 화합물의 제조는 비양성자성 유기 용매 중에, 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에 수행될 수 있다.
화학식 8의 화합물의 제조에 사용될 수 있는 바람직한 강염기는 LiHMDS, KHMDS, NaHMDS 또는 LDA이다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I 또는 Ib의 본 발명의 화합물의 제조, 특히 본원에 기재된 방법에 유용한 중간체 화합물을 포괄한다. 특히, 본 발명은 화학식 5의 화합물을 포괄한다.
<화학식 5>
Figure 112017020374536-pct00039
여기서 R3 및 R4는 상기 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I 또는 Ib의 본 발명의 화합물의 제조, 특히 본원에 기재된 방법에 유용한 중간체 화합물을 포괄한다. 특히, 본 발명은 화학식 8의 화합물을 포괄한다.
<화학식 8>
Figure 112017020374536-pct00040
여기서 R1, R3 및 R4는 상기 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I 또는 Ib의 본 발명의 화합물의 제조, 특히 본원에 기재된 방법에 유용한 중간체 화합물을 포괄한다. 특히, 본 발명은 화학식 9의 화합물을 포괄한다.
<화학식 9>
Figure 112017020374536-pct00041
여기서 R3 및 R4는 상기 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I 또는 Ib의 본 발명의 화합물의 제조, 특히 본원에 기재된 방법에 유용한 중간체 화합물을 포괄한다. 특히, 본 발명은 화학식 11의 화합물을 포괄한다.
<화학식 11>
Figure 112017020374536-pct00042
여기서 R1, R3 및 R4는 상기 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I 또는 Ib의 본 발명의 화합물의 제조, 특히 본원에 기재된 방법에 유용한 중간체 화합물을 포괄한다. 특히, 본 발명은 화학식 12의 화합물을 포괄한다.
<화학식 12>
Figure 112017020374536-pct00043
여기서 R1, R3 및 R4는 상기 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X는 클로로, 브로모 또는 아이오도이다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I 또는 Ib의 본 발명의 화합물의 제조, 특히 본원에 기재된 방법에 유용한 중간체 화합물을 포괄한다. 특히, 본 발명은 화학식 15의 화합물을 포괄한다.
<화학식 15>
Figure 112017020374536-pct00044
여기서 R1, R3 및 R4는 상기 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I 또는 Ib의 본 발명의 화합물의 제조, 특히 본원에 기재된 방법에 유용한 중간체 화합물을 포괄한다. 특히, 본 발명은 화학식 16의 화합물을 포괄한다.
<화학식 16>
Figure 112017020374536-pct00045
여기서 R1, R3 및 R4는 상기 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 Ib의 본 발명의 화합물의 제조, 특히 본원에 기재된 방법에 유용한 중간체 화합물을 포괄한다. 특히, 본 발명은 화학식 39의 화합물을 포괄한다.
<화학식 39>
Figure 112017020374536-pct00046
여기서 Y는 OH, -O-SO2-CF3, Cl, Br, I, SH 또는 -SO2Cl, 바람직하게는 OH, -O-SO2-CF3 또는 Cl을 나타낸다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I 또는 Ib의 본 발명의 화합물의 제조, 특히 본원에 기재된 방법에 유용한 중간체 화합물을 포괄한다. 특히, 본 발명 하기 화학식의 화합물을 포괄한다.
Figure 112017020374536-pct00047
(또한 4,4,5,5-테트라메틸-(3-(N-(에톡시카르보닐)-S-메틸술폰이미도일)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란으로서 지칭됨).
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I 또는 Ib의 본 발명의 화합물의 제조, 특히 본원에 기재된 방법에 유용한 중간체 화합물을 포괄한다. 특히, 본 발명은 하기 화학식의 화합물을 포괄한다.
Figure 112017020374536-pct00048
(또한 4,4,5,5-테트라메틸-(4-(N-(에톡시카르보닐)-S-메틸술폰이미도일)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란으로서 지칭됨).
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 5의 중간체 화합물의 용도를 포괄한다.
<화학식 5>
Figure 112017020374536-pct00049
여기서 R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ib의 화합물의 제조에 있어서, 상기 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 8의 중간체 화합물의 용도를 포괄한다.
<화학식 8>
Figure 112017020374536-pct00050
여기서 R1, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ib의 화합물의 제조에 있어서, 상기 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 9의 중간체 화합물의 용도를 포괄한다.
<화학식 9>
Figure 112017020374536-pct00051
여기서 R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ib의 화합물의 제조에 있어서, 상기 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 11의 중간체 화합물의 용도를 포괄한다.
<화학식 11>
Figure 112017020374536-pct00052
여기서 R1, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ib의 화합물의 제조에 있어서, 상기 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 12의 중간체 화합물의 용도를 포괄한다.
<화학식 12>
Figure 112017020374536-pct00053
여기서 R1, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ib의 화합물의 제조에 있어서, 상기 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X는 클로로, 브로모 또는 아이오도이다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 15의 중간체 화합물의 용도를 포괄한다.
<화학식 15>
Figure 112017020374536-pct00054
여기서 R1, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ib의 화합물의 제조에 있어서, 상기 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 16의 중간체 화합물의 용도를 포괄한다.
<화학식 16>
Figure 112017020374536-pct00055
여기서 R1, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ib의 화합물의 제조에 있어서, 상기 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 39의 중간체 화합물의 용도를 포괄한다.
<화학식 39>
Figure 112017020374536-pct00056
여기서 Y는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ib의 화합물의 제조에 있어서 OH, -O-SO2-CF3, Cl, Br, I, SH 또는 -SO2Cl, 바람직하게는 OH, -O-SO2-CF3 또는 Cl을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 I 또는 Ib의 화합물은 예측될 수 없었던 가치있는 작용 스펙트럼을 나타낸다. 이들은 따라서 인간 및 동물에서의 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 사용하기에 적합하다.
특히, 본 발명의 상기 화합물은 놀랍게도 ATR 키나제를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀진 바 있고, 따라서 ATR 키나제에 의해 매개되는 질환, 특히 과다증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은 질환, 특히 과다증식성 질환을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 화합물은 세포 증식 및/또는 세포 분열의 억제, 차단, 감소, 저하 등 및/또는 아폽토시스의 유발에 이용될 수 있다. 이 방법은 질환의 치료를 필요로 하는 표유동물, 특히 인간에게 상기 질환을 치료하는데 유효한 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 과다증식성 질환은, 예를 들어, 건선, 켈로이드 및 피부에 이환되는 다른 증식증, 양성 전립선 비대증 (BPH), 고형 종양, 예컨대 유방암, 호흡기도암, 뇌암, 생식 기관암, 소화관암, 요로암, 안암, 간암, 피부암, 두경부암, 갑상선암, 부갑상선암 및 그의 원격 전이를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 장애는 또한 림프종, 육종 및 백혈병을 포함한다.
유방암의 예는 침습성 관 암종, 침습성 소엽성 암종, 관 상피내 암종 및 소엽성 상피내 암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
호흡기도암의 예는 소세포 및 비소세포 폐 암종, 뿐만 아니라 기관지 선종 및 흉막폐 모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
뇌암의 예는 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종, 뿐만 아니라 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
남성 생식 기관의 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 여성 생식 기관의 종양은 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암 및 외음부암, 뿐만 아니라 자궁의 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
소화관의 종양은 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암 및 타액선암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
요로의 종양은 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암, 요도암 및 인간 유두상 신암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
안암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
간암의 예는 간세포성 암종 (섬유층판성 변이체를 갖거나 갖지 않는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 담관 암종) 및 혼합 간세포성 담관암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 및 비-흑색종 피부암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
두경부암은 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 구순암 및 구강암, 및 편평세포암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 림프종은 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨병, 및 중추 신경계의 림프종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
육종은 연부 조직의 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병 및 모발상 세포 백혈병을 포함하나, 제한되지는 않는다.
이들 질환은 인간에서 잘 특징화된 바 있을 뿐만 아니라, 다른 포유동물에서도 유사한 병인으로 존재하며, 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본 발명은 결핍 ATM 신호전달 및/또는 p53 기능을 갖는 과다증식성 질환, 특히 폐 암종, 특히 소세포 폐암, 결장직장암, 방광암, 림프종, 신경교종, 및 난소암의 치료에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 폐 암종, 특히 소세포 폐암, 결장직장암, 방광암, 림프종, 특히 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBC) 및 외투 세포 림프종 (MCL), 전립선암, 특히 거세-저항성 전립선암, 신경교종 및 난소암의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 질환, 특별히 상기 언급된 질환, 특히 과다증식성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화학식 I 또는 Ib의 화합물 및/또는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 대상은 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화학식 I 또는 Ib의 화합물 및/또는 제약 조성물의 용도이다.
본 발명은 게다가 질환, 특히 과다증식성 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 유효량의 본 발명의 화학식 I 또는 Ib의 화합물 및/또는 제약 조성물을 사용하는, 질환, 특별히 상기 언급된 질환, 특히 과다증식성 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 질환, 특별히 상기 언급된 질환, 특히 과다증식성 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화학식 I 또는 Ib의 화합물 및/또는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가로 상기 언급된 질환, 특히 과다증식성 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화학식 I 또는 Ib의 화합물 및/또는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 Ib의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물을 1종 이상의 부형제(들), 특히 불활성 및 비독성인 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 적절한 투여 형태의 이러한 제약 조성물을 제조하기 위한 통상적인 절차가 이용될 수 있다.
본 발명은 게다가 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 1종 이상의 제약상 적합한 부형제와 통상적으로 함께 포함하는 제약 조성물, 특히 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
제약상 허용되는 부형제는 비-독성이고, 바람직하게는 이들은 비-독성 및 불활성이다. 제약상 허용되는 부형제는 특히, 하기를 포함한다:
ㆍ 충전제 및 부형제 (예를 들어 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 예컨대, 예를 들어, 아비셀(Avicel)®, 락토스, 만니톨, 전분, 인산칼슘 예컨대, 예를 들어, 디-카포스(Di-Cafos)®),
ㆍ 연고 베이스 (예를 들어 석유 젤리, 파라핀, 트리글리세리드, 왁스, 울 왁스, 울 왁스 알콜, 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜),
ㆍ 좌제용 베이스 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 경질 지방)
ㆍ 용매 (예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 중쇄-길이 트리글리세리드 지방 오일, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀),
ㆍ 계면활성제, 유화제, 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실 술페이트, 레시틴, 인지질, 지방 알콜 예컨대, 예를 들어, 라네트(Lanette)®, 소르비탄 지방산 에스테르 예컨대, 예를 들어, 스판(Span)®, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 예컨대, 예를 들어, 트윈(Tween)®, 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 예컨대, 예를 들어, 크레모포르(Cremophor)®, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴록사머 예컨대, 예를 들어, 플루로닉(Pluronic)®),
ㆍ 완충제 및 또한 산 및 염기 (예를 들어 포스페이트, 카르보네이트, 시트르산, 아세트산, 염산, 수산화나트륨 용액, 탄산암모늄, 트로메타몰, 트리에탄올아민)
ㆍ 등장성 작용제 (예를 들어 글루코스, 염화나트륨),
ㆍ 흡착제 (예를 들어 고분산 실리카)
ㆍ 점도-증가제, 겔 형성제, 증점제 및/또는 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 전분, 카르보머, 폴리아크릴산 예컨대, 예를 들어, 카르보폴(Carbopol)®, 알기네이트, 젤라틴),
ㆍ 붕해제 (예를 들어 개질된 전분, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 소듐 전분 글리콜레이트 예컨대, 예를 들어, 엑스플로탑(Explotab)®, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스-소듐 예컨대, 예를 들어, 액디솔(AcDiSol)®),
ㆍ 유동 조절제, 윤활제, 활택제 및 이형제 (예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 고분산 실리카 예컨대, 예를 들어, 에어로실(Aerosil)®),
ㆍ 필름용 코팅 물질 (예를 들어 당, 쉘락) 및 필름 형성제 또는 신속하게 또는 변형된 방식으로 용해되는 확산 막 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈 예컨대, 예를 들어, 콜리돈(Kollidon)®, 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 예컨대, 예를 들어, 유드라짓(Eudragit)®),
ㆍ 캡슐 물질 (예를 들어 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로스),
ㆍ 합성 중합체 (예를 들어 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 예컨대, 예를 들어, 유드라짓®, 폴리비닐피롤리돈 예컨대, 예를 들어, 콜리돈®, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 공중합체 및 블록공중합체),
ㆍ 가소제 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리아세틴, 트리아세틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트),
ㆍ 침투 증진제,
ㆍ 안정화제 (예를 들어 항산화제 예컨대, 예를 들어, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산나트륨, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트),
ㆍ 보존제 (예를 들어 파라벤, 소르브산, 티오메르살, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로르헥시딘 아세테이트, 벤조산나트륨),
ㆍ 착색제 (예를 들어 무기 안료 예컨대, 예를 들어, 산화철, 이산화티타늄),
ㆍ 향미제, 감미제, 향미- 및/또는 냄새-차폐제.
추가의 부형제 및 절차는 하기 문헌에 기재되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다: Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311 ; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349 ; 및 Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
본 발명은 게다가, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 추가의 활성 성분을 포함하는 제약 조합물, 특히 의약에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 하기를 포함하는 제약 조합물을 제공한다:
화학식 I 또는 Ib의 화합물로부터 선택된 1종 이상의 활성 성분, 및
암의 치료를 위한 항과다증식성, 세포증식억제성 또는 세포독성 물질로부터 선택된 1종 이상의 활성 성분.
본 발명에서 용어 "조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 고정 조합물, 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트로서 제공될 수 있다.
본 발명에서 "고정 조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 예를 들어, 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분이 하나의 단위 투여량으로 또는 단일 개체로 함께 존재하는 조합물로서 정의된다. "고정 조합물"의 한 예는 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분이, 예컨대 제제에서 동시 투여를 위한 혼합물로 존재하는 제약 조성물이다. "고정 조합물"의 또 다른 예는 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분이 혼합됨이 없이 한 단위로 존재하는 제약 조합물이다.
본 발명에서 비-고정 조합물 또는 "부분들의 키트"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분이 하나 초과의 단위로 존재하는 조합물로서 정의된다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 한 예는 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분이 개별적으로 존재하는 조합물이다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 성분은 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시차를 두는 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 제약 작용제로서 투여되거나, 또는 조합이 허용되지 않는 유해 효과를 유발하지 않는 경우에 1종 이상의 다른 제약 활성 성분과 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 제약 조합물에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 공지된 화학요법제 또는 항암제, 예를 들어 항과다증식제 또는 다른 적응증 작용제 등, 뿐만 아니라 그의 혼합물 및 조합물과 조합될 수 있다. 다른 적응증 작용제는 항혈관신생제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, DNA-삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조정제 또는 항호르몬을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 암 치료를 위한 공지된 항과다증식성, 세포증식억제성 또는 세포독성 물질과 조합될 수 있다.
적합한 항과다증식성, 세포증식억제성 또는 세포독성 조합 활성 성분의 예는 하기를 포함한다:
131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아파티닙, 아플리베르셉트, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알렌드론산, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 헥실 아미노레불리네이트, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안세스팀, 아네톨 디티올에티온, 안지오텐신 II, 항트롬빈 III, 아프레피탄트, 아르시투모맙, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 악시티닙, 아자시티딘, 바실릭시맙, 벨로테칸, 벤다무스틴, 벨리노스타트, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 부술판, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 폴린산칼슘, 레보폴린산칼슘, 카페시타빈, 카프로맙, 카르보플라틴, 카르필조밉, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세리티닙, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시도포비르, 시나칼세트, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 코판리십 , 크리산타스파제, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다브라페닙, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데프레오티드, 데슬로렐린, 덱스라족산, 디브로스피듐 클로라이드, 디안히드로갈락티톨, 디클로페낙, 도세탁셀, 돌라세트론, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 드로나비놀, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 엔잘루타미드, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 제타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에소메프라졸, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 펜타닐, 필그라스팀, 플루옥시메스테론, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 폴린산, 포르메스탄, 포사프레피탄트, 포테무스틴, 풀베스트란트, 가도부트롤, 가도테리돌, 가도테르산 메글루민, 가도베르세타미드, 가독세트산, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루카르피다제, 글루톡심, GM-CSF, 고세렐린, 그라니세트론, 과립구 콜로니 자극 인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 종자, 란소프라졸, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인디세트론, 인카드론산, 인게놀 메부테이트, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이오비트리돌, 이오벤구안 (123I), 아이오메프롤, 이필리무맙, 이리노테칸, 이트라코나졸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티닙, 이아소콜린, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 레보노르게스트렐, 레보티록신 소듐, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜라르소프롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메스나, 메타돈, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸아미노레불리네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 메티로신, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 모가물리주맙, 몰그라모스팀, 모피다몰, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 술페이트, 나빌론, 나빅시몰스, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 날트렉손, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 넬라라빈, 네리드론산 산, 니볼루맙펜테트레오티드, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모라졸, 니모투주맙, 니무스틴, 니트라크린, 니볼루맙, 오비누투주맙, 옥트레오티드, 오파투무맙, 오마세탁신 메페숙시네이트, 오메프라졸, 온단세트론, 오프렐베킨, 오르고테인, 오릴로티모드, 옥살리플라틴, 옥시코돈, 옥시메톨론, 오조가미신, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔라듐-103 종자, 팔로노세트론, 파미드론산, 파니투무맙, 판토프라졸, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 펨브롤리주맙, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼플루부탄, 퍼포스파미드, 페르투주맙, 피시바닐, 필로카르핀, 피라루비신, 픽산트론, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리비닐피롤리돈 + 히알루론산나트륨, 폴리사카라이드-K, 포말리도미드, 포나티닙, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프레드니손, 프로카르바진, 프로코다졸, 프로프라놀롤, 퀴나골리드, 라베프라졸, 라코투모맙, 라듐-223 클로라이드, 라도티닙, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라모세트론, 라무시루맙, 라니무스틴, 라스부리카제, 라족산, 레파메티닙 , 레고라페닙, 리세드론산 산, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 로미뎁신, 로미프롤스팀, 로무르티드, 로니시클립 , 사마륨 (153Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 사투모맙, 세크레틴, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소라페닙, 스타노졸롤, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 타펜타돌, 타소네르민, 테세류킨, 테크네튬 (99mTc) 노페투모맙 메르펜탄, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-옥트레오티드, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티로트로핀 알파, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라마돌, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 트레오술판, 트레티노인, 트리플루리딘 + 티피라실, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트라메티닙, 트로포스파미드, 트롬보포이에틴, 트립토판, 우베니멕스, 발라티닙, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 비스모데깁, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 마이크로구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신.
바람직한 실시양태에서 본 발명의 제약 조합물은
화학식 I 또는 Ib의 화합물 및
카르보플라틴 및 시스플라틴으로부터 선택된 1종 이상의 활성 성분
을 포함한다.
일반적으로, 항과다증식성, 세포증식억제성 또는 세포독성 조합 활성 성분을 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물과 조합하여 사용하는 것은
(1) 어느 한 작용제를 단독으로 투여하는 것과 비교하여 종양의 성장을 감소시키거나 또는 심지어 종양을 제거하는데 있어서 우수한 효능을 제공하고,
(2) 투여된 화학요법제의 보다 적은 양의 투여를 제공하고,
(3) 단일 작용제 화학요법 및 특정의 다른 조합 요법으로 관찰되는 것보다 더 적은 유해한 약리학적 합병증을 갖는, 환자에서 우수한 내약성을 보이는 화학요법 치료를 제공하고,
(4) 포유동물, 특별히 인간에서 보다 광범위한 스펙트럼의 상이한 암 유형의 치료를 제공하고,
(5) 치료 환자들 중에 보다 높은 반응률을 제공하고,
(6) 표준 화학요법 치료와 비교하여 치료 환자들 중에 보다 긴 생존 기간을 제공하고,
(7) 종양 진행에 대한 보다 긴 시간을 제공하고/거나,
(8) 다른 암 작용제 조합물이 길항 효과를 제공하는 공지된 경우와 비교하여, 적어도 단독으로 사용된 작용제의 효능 및 내약성 결과만큼 우수한 효능 및 내약성을 제공하도록
작용할 것이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 또한 방사선요법 및/또는 외과적 개입과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 세포를 방사선에 대해 감작화시키는데 사용될 수 있다. 즉, 세포의 방사선 처리 전에 세포를 본 발명의 화합물로 처리하는 것은, 본 발명의 화합물로의 임의의 처리의 부재 하에 세포가 DNA 손상 및 세포 사멸에 대해 감수성인 것보다 더 감수성이도록 한다. 한 측면에서, 세포는 본 발명의 적어도 1종의 화합물로 처리된다.
따라서, 본 발명은 또한 세포에 본 발명의 1종 이상의 화합물을 통상적인 방사선 요법과 조합하여 투여하는, 세포를 사멸시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 세포 사멸을 유발 또는 유도하기 위한 세포의 처리 전에 세포를 본 발명의 1종 이상의 화합물로 처리하는, 세포를 세포 사멸에 대해 더 감수성이도록 하는 방법을 또한 제공한다. 한 측면에서, 세포를 본 발명의 1종 이상의 화합물로 처리한 후, 세포를 적어도 1종의 화합물, 또는 적어도 1종의 방법 또는 그의 조합으로 처리하여, 정상 세포의 기능을 억제하거나 또는 세포를 사멸시키는 목적을 위해 DNA 손상을 유발한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 세포를 적어도 1종의 DNA 손상 작용제로 처리함으로써 세포를 사멸시킨다. 즉, 세포를 본 발명의 1종 이상의 화합물로 처리하여 세포를 세포 사멸에 대해 감작화시킨 후, 세포를 적어도 1종의 DNA 손상 작용제로 처리하여 세포를 사멸시킨다. 본 발명에 유용한 DNA 손상 작용제는 화학요법제 (예를 들어, 시스플라티눔), 이온화 방사선 (X선, 자외 방사선), 발암원 및 돌연변이유발원을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 세포를 DNA 손상을 유발 또는 유도하기 위한 적어도 1종의 방법으로 처리함으로써 세포를 사멸시킨다. 이러한 방법은 세포 신호전달 경로의 활성화 시에 DNA 손상을 유발하는 세포 신호전달 경로의 활성화, 세포 신호전달 경로의 억제 시에 DNA 손상을 유발하는 세포 신호전달 경로의 억제, 및 DNA 손상을 유발하는 세포에서의 생화학적 변화의 유도를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비제한적 예로서, 세포에서의 DNA 복구 경로를 억제하여, DNA 손상의 복구를 방지하고, 세포에서의 DNA 손상의 비정상적 축적을 유발할 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 방사선 또는 세포에서의 DNA 손상의 다른 유도 전에 세포에 투여된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 방사선 또는 세포에서의 DNA 손상의 다른 유도와 병용으로 세포에 투여된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 방사선 또는 세포에서의 DNA 손상의 다른 유도가 시작된 직후에 세포에 투여된다.
또 다른 측면에서, 세포는 시험관내에 있다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 생체내에 있다.
화학식 I 또는 Ib의 화합물은 전신 및/또는 국부로 작용할 수 있다. 이 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막, 귀 경로, 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
화학식 I 또는 Ib의 화합물은 이들 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 투여 형태는, 화학식 I 또는 Ib의 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 방출하며, 선행 기술에 따라 작동하고, 화학식 I 또는 Ib의 화합물을 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 함유하는 것들, 예를 들어 정제 (비코팅 또는 코팅된 정제, 예를 들어 화학식 I 또는 Ib의 화합물의 방출을 제어하는, 장용 또는 지연-용해 또는 불용성 코팅), 구강에서 신속하게 붕해되는 정제 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이다.
비경구 투여는 흡수 단계를 회피하면서 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 경로에 의해) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내 경로에 의해) 달성될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입 제제를 포함한다.
다른 투여 경로를 위해, 적합한 예는 흡입 또는 흡입 의약 (분말 흡입기, 네뷸라이저 포함), 점비제, 용액 또는 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 눈 제제 (예를 들어 눈 배스, 안구 삽입물, 점이제, 귀 분말, 귀-린스, 귀 탐폰), 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 쉐이킹 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어, 패치), 유제, 페이스트, 발포제, 산포제, 임플란트, 자궁내 코일, 질 고리 또는 스텐트이다.
화학식 I 또는 Ib의 화합물은 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 그 자체로 공지된 방식으로, 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 수행될 수 있다.
이러한 부형제는 담체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 소듐 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어, 항산화제, 예를 들어 아스코르브산), 염료 (예를 들어, 무기 안료, 예를 들어 산화철) 및 향미제 및/또는 냄새 교정제를 포함한다.
제약상 허용되는 부형제는 비-독성이고, 바람직하게는 이들은 비-독성 및 불활성이다. 제약상 허용되는 부형제는 특히 하기를 포함한다: 충전제 및 부형제 (예를 들어 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 예컨대, 예를 들어, 아비셀®, 락토스, 만니톨, 전분, 인산칼슘 예컨대, 예를 들어, 디-카포스®),
ㆍ 연고 베이스 (예를 들어 석유 젤리, 파라핀, 트리글리세리드, 왁스, 울 왁스, 울 왁스 알콜, 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜),
ㆍ 좌제용 베이스 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 경질 지방)
ㆍ 용매 (예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 중쇄-길이 트리글리세리드 지방 오일, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀),
ㆍ 계면활성제, 유화제, 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실 술페이트, 레시틴, 인지질, 지방 알콜 예컨대, 예를 들어, 라네트®, 소르비탄 지방산 에스테르 예컨대, 예를 들어, 스판®, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 예컨대, 예를 들어, 트윈®, 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 예컨대, 예를 들어, 크레모포르®, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴록사머 예컨대, 예를 들어, 플루로닉®),
ㆍ 완충제 및 또한 산 및 염기 (예를 들어 포스페이트, 카르보네이트, 시트르산, 아세트산, 염산, 수산화나트륨 용액, 탄산암모늄, 트로메타몰, 트리에탄올아민)
ㆍ 등장성 작용제 (예를 들어 글루코스, 염화나트륨),
ㆍ 흡착제 (예를 들어 고분산 실리카)
ㆍ 점도-증가제, 겔 형성제, 증점제 및/또는 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 전분, 카르보머, 폴리아크릴산 예컨대, 예를 들어, 카르보폴®, 알기네이트, 젤라틴),
ㆍ 붕해제 (예를 들어 개질된 전분, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 소듐 전분 글리콜레이트 예컨대, 예를 들어, 엑스플로탑®, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스-소듐 예컨대, 예를 들어, 액디솔®),
ㆍ 유동 조절제, 윤활제, 활택제 및 이형제 (예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 고분산 실리카 예컨대, 예를 들어, 에어로실®),
ㆍ 필름용 코팅 물질 (예를 들어 당, 쉘락) 및 필름 형성제 또는 신속하게 또는 변형된 방식으로 용해되는 확산 막 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈 예컨대, 예를 들어, 콜리돈®, 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 예컨대, 예를 들어, 유드라짓®),
ㆍ 캡슐 물질 (예를 들어 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로스),
ㆍ 합성 중합체 (예를 들어 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 예컨대, 예를 들어, 유드라짓®, 폴리비닐피롤리돈 예컨대, 예를 들어, 콜리돈®, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 공중합체 및 블록공중합체),
ㆍ 가소제 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리아세틴, 트리아세틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트),
ㆍ 침투 증진제,
ㆍ 안정화제 (예를 들어 항산화제 예컨대, 예를 들어, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산나트륨, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트),
ㆍ 보존제 (예를 들어 파라벤, 소르브산, 티오메르살, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로르헥시딘 아세테이트, 벤조산나트륨),
ㆍ 착색제 (예를 들어 무기 안료 예컨대, 예를 들어, 산화철, 이산화티타늄),
ㆍ 향미제, 감미제, 향미- 및/또는 냄새-차폐제.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 Ib의 적어도 1종의 화합물을 전형적으로 1종 이상의 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 제공한다.
과다증식성 질환의 치료에 유용한 화합물을 평가하는 것으로 공지된 표준 실험실 기술에 기초하여, 포유동물에서 상기 확인된 상태의 치료 결정에 대한 표준 독성 시험 및 표준 약리학적 검정에 의해, 및 이들 결과와 이들 상태를 치료하는데 사용되는 공지된 활성 성분 또는 의약의 결과와의 비교에 의해, 본 발명의 화합물의 유효 투여량은 각각의 목적하는 적응증의 치료에 대해 용이하게 결정될 수 있다. 이들 상태 중 1종의 치료에 투여될 활성 성분의 양이 이용되는 특정한 화합물 및 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료될 환자의 연령 및 성별, 및 치료될 상태의 성질 및 정도와 같은 고려사항에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
투여될 활성 성분의 총량은 일반적으로 1일당 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 체중, 바람직하게는 1일당 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 체중 범위일 것이다. 임상적으로 유용한 투여 스케줄은 1일 1 내지 3회 투여 내지 4주마다 1회 투여 범위일 것이다. 또한, 환자에게 약물을 특정 기간 동안 투여하지 않는 "휴약기"는 약리학적 효과 및 내약성 사이의 전체 균형에 유익할 수 있다. 단위 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있고, 1일당 1회 이상 또는 1일 1회 미만 투여될 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 포함한 주사, 및 주입 기술의 사용에 의한 투여를 위한 평균 1일 투여량은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 총 체중일 것이다. 평균 1일 직장 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 총 체중일 것이다. 평균 1일 질 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 총 체중일 것이다. 평균 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 1일 1 내지 4회 투여되는 0.1 내지 200 mg일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 1일 용량을 유지하기 위해 필요한 농도일 것이다. 평균 1일 흡입 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg의 총 체중일 것이다.
물론 각각의 환자에 대한 특정한 초기 및 연속 투여 요법은 담당 진단자에 의해 결정된 바와 같은 상태의 성질 및 중증도, 이용되는 특정한 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합물 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 조성물의 목적하는 치료 방식 및 투여 횟수는 통상적인 치료 시험을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.
이것에도 불구하고, 구체적으로 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개체 거동, 제제의 유형, 및 투여 시간 또는 간격에 따라, 명시된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 예를 들어, 상기 언급된 최소량 미만이 일부 경우에 충분할 수 있는 한편, 다른 경우에는 언급된 상한을 초과해야 한다. 보다 많은 양을 투여하는 경우에, 이는 하루에 걸쳐 여러 개별 용량으로 나뉘어지도록 권장될 수 있다.
하기 시험 및 실시예에서의 백분율은, 달리 나타내지 않는 한, 중량 백분율이고; 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대한 용매 비, 희석 비 및 농도 데이터는 각 경우의 부피를 기준으로 한다.
화합물의 합성 (개관):
본 발명의 화합물은 하기 섹션에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 하기 기재된 반응식 및 절차는 본 발명의 화학식 I의 화합물에 대한 일반적인 합성 경로를 예시하는 것이며, 제한하려는 의도가 아니다. 반응식에 예시된 바와 같은 변환 순서가 다양한 방식으로 변형될 수 있음이 통상의 기술자에게 명백하다. 따라서, 반응식에 예시된 변환 순서는 제한하려는 의도가 아니다. 또한, 임의의 치환기의 상호전환은 예시된 변환 전 및/또는 후에 달성될 수 있다. 이들 변환은, 예컨대 보호기의 도입, 보호기의 절단, 관능기의 교환, 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이들 변환은 치환기의 추가의 상호전환을 허용하는 관능기를 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [P.G.M. Wuts and T.W. Greene in "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th edition, Wiley 2006] 참조). 구체적 예는 후속 문단에 기재된다. 추가로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 바와 같이, 2개 이상의 연속 단계를 상기 단계 사이에 수행되는 후처리 없이 수행할 수 있는 것, 예를 들어 "원-포트" 반응이 가능하다.
본 발명에 따른 2-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘 유도체의 합성은 바람직하게는 반응식 1-6에 제시된 일반적 합성 순서에 따라 수행된다.
Figure 112017020374536-pct00057
반응식 1: R1, R3 및 R4가 상기 화학식 I에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖고, R이 알킬로서의 의미를 갖는 것인 화학식 8의 화합물의 제조 경로. 또한, 치환기 R1은 보호기를 보유할 수 있고, 임의의 치환기 R1의 상호전환은 예시된 변환 전 및/또는 후에 달성될 수 있다. 이들 변형은 예컨대 보호기의 도입 또는 보호기의 절단일 수 있다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조). 구체적 예는 후속 문단에 기재된다.
출발 물질 메틸 3-아미노-2-클로로피리딘-4-카르복실레이트 3 (CAS 번호 173435-41-1)은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌 절차에 따라 제조될 수 있다 (문헌 [Journal of Heterocyclic Chemistry, 38(1), 99-104; 2001] 참조).
단계 1 → 2 (반응식 1)
아미드 형성
제1 단계 (반응식 1)에서, 모르폴린 유도체 1 (이는 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 기재됨)은 아세틸화제를 사용하여 상응하는 아세트아미드 2로 전환될 수 있다. 출발 모르폴린은 염 (예를 들어 HCl 염)으로서 또는 유리 아민으로서 사용될 수 있다.
예를 들어 모르폴린 1은 염기 예컨대 K2CO3의 존재 하에 유기 용매 예컨대 디클로로메탄 중 아세틸 클로라이드를 사용하여 아세틸화될 수 있다. 아세틸화는 또한 피리딘 중 아세트산 무수물을 사용하여 수행될 수 있다. 대안적으로, 유기 용매 중에 아세트산, 염기, 및 활성 에스테르를 계내 생성하는 활성화 시약이 변형에 사용될 수 있다. 검토를 위해 문헌 [C.A.G.N. Montalbetti and V. Falque Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852] 및 그 안의 참고문헌을 참조한다.
단계 3 → 4 (반응식 1)
아미딘 형성
메틸 3-아미노-2-클로로피리딘-4-카르복실레이트 3은 아미딘 형성 반응 중에 화학식 2의 모르폴린 아미드와 반응하여 화학식 4의 화합물을 제공한다. 전형적으로 반응은 순수한 상태로 또는 유기 용매 중에 0℃ 내지 선택된 용매의 비점 범위의 온도에서 POCl3을 사용하여 수행된다. 바람직하게는 할로겐화 용매 예컨대 클로로포름, DCE 또는 DCM이 반응에 사용된다.
단계 4 → 5 (반응식 1)
나프티리딘 형성
화학식 4의 아미딘은 화학식 5의 상응하는 2-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘으로 전환될 수 있다. 전형적으로 반응은 유기 용매 중에 -20℃ 내지 선택된 용매의 비점의 온도에서 강염기를 사용하여 수행된다. 바람직하게는 LiHMDS, KHMDS, NaHMDS 또는 LDA는 염기로서 사용된다.
단계 5 → 8 (반응식 1)
보론산을 사용한 팔라듐 촉매된 반응
화학식 5의 클로로나프티리딘은 보론산 유도체 R1-B(OR)2와 반응하여 화학식 8의 화합물을 제공할 수 있다. 보론산 유도체는 보론산 (R = -H) 또는 보론산의 에스테르, 예를 들어 그의 이소프로필 에스테르 (R = -CH(CH3)2), 바람직하게는 피나콜로부터 유도된 에스테르일 수 있으며, 여기서 보론산 중간체는 2-아릴-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (R-R = -C(CH3)2-C(CH3)2-)을 형성한다. 보론산 유도체의 헤테로사이클 R1의 NH 기는 임의의 적합한 보호기에 의해 차폐될 수 있다 (문헌 [Green, Wuts, "Protective groups in organic synthesis" 1999, John Wiley & Sons] 및 그에 인용된 참고문헌 참조). 상응하는 보호기는 합성의 임의의 적합한 단계에서 제거될 수 있다. 바람직하게는 THP (테트라히드로피라닐), BOC (tert부톡시카르보닐) 또는 PMB (파라-메톡시벤질)는 합성 동안 보호기로서 사용된다.
커플링 반응은 팔라듐 촉매에 의해, 예를 들어 Pd(0) 촉매 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) [Pd(PPh3)4], 트리스(디벤질리덴아세톤)디-팔라듐(0) [Pd2(dba)3]에 의해, 또는 Pd(II) 촉매 예컨대 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) [Pd(PPh3)2Cl2], 아세트산팔라듐 (II) 및 트리페닐포스핀에 의해, 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드에 의해 촉매화된다.
반응은 바람직하게는 용매 예컨대 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, DMF, DME, THF, 또는 이소프로판올과 물의 혼합물 중에 및 염기 예컨대 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 인산칼륨의 존재 하에 수행된다.
(검토: 문헌 [D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8] 및 그에 인용된 참고문헌).
반응은 실온 (즉 대략 20℃) 내지 각각의 용매의 비점 범위의 온도에서 수행된다. 추가로, 반응은 비점 초과의 온도에서 압력 튜브 및 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 1 내지 36시간의 반응 시간 후에 완결된다.
화학식 8의 나프티리딘을 생성하는 합성 순서를 위한 단계는 또한 상기 기재된 바와 같은 각각의 단계와 유사한 반응 조건을 사용하여 상호교환될 수 있다. 예를 들어:
3 → 6 → 7 → 8
Figure 112017020374536-pct00058
반응식 2: R1, R3 및 R4는 상기 화학식 I에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖고, R은 알킬로서의 의미를 갖는 것인 화학식 10 및 11의 화합물의 제조 경로. 또한, 임의의 치환기 R1은 보호기를 보유할 수 있고, 임의의 치환기 R1의 상호전환은 예시된 변환 전 및/또는 후에 달성될 수 있다. 이들 변형은 예컨대 보호기의 도입 또는 보호기의 절단일 수 있다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조). 구체적 예는 후속 단락에 기재된다.
단계 8 → 10 (반응식 2)
클로로 치환기로의 히드록시의 변환
후속 단계에서, 화학식 8의 히드록시-나프티리딘은 상응하는 클로로-나프티리딘 10으로 전환된다. 이 반응은 전형적으로 임의의 추가의 용매 없이 POCl3을 사용하여 수행된다. 반응은 전형적으로 승온에서 수행된다.
화학식 10의 나프티리딘을 생성하는 합성 순서를 위한 단계는 또한 상기 기재된 바와 같은 각각의 단계에 대해 유사한 반응 조건을 사용하여 상호교환될 수 있다.
5 → 9 → 10
단계 8 → 11 (반응식 2)
트리플레이트 형성
화학식 8의 히드록시-나프티리딘은 화학식 11의 상응하는 트리플레이트로 전환될 수 있다. 전형적으로 히드록시-나프티리딘 8은 유기 용매 예컨대 예를 들어 디클로로메탄 중 염기의 존재 또는 부재 하에 트리플레이트화 시약 예컨대 예를 들어 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)와 반응한다.
Figure 112017020374536-pct00059
반응식 3: R1, R3, R4, R7, R8 및 R9가 상기 화학식 I에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖고, R"는 C1-C6-알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로서의 의미를 갖는 것인 화학식 12, 13, 18, 19 및 20의 화합물의 제조 경로. 또한, 치환기 R1은 보호기를 보유할 수 있고, 임의의 치환기 R1의 상호전환은 예시된 변환 전 및/또는 후에 달성될 수 있다. 이들 변형은 예컨대 보호기의 도입 또는 보호기의 절단일 수 있다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조). 구체적 예는 후속 단락에 기재된다.
단계 8 → 12 (반응식 3)
할로겐 (F, Br, Cl, I)으로의 히드록시의 전환
화학식 12의 할로겐 화합물 (할로겐에 대해 = Cl)로의 히드록시-나프티리딘 8의 변환은 예를 들어 유기 용매의 존재 또는 부재 하에 염소화 시약 예컨대 트리클로로포스페이트를 사용하여 수행될 수 있다. 전형적으로 반응은 승온에서 수행된다. 할로겐 = Br에 대해 시약 예컨대 삼브로민화인 또는 인 옥시트리브로마이드가 사용될 수 있다. 할로겐 = F에 대해 예를 들어 문헌 [J. of Org. Chem., 2013, 78, 4184 - 4189]을 참조한다. 할로겐 = I에 대해 예를 들어 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 2009, 74, 5111 - 5114] 및 그 안의 참고문헌을 참조한다.
단계 8 → 13 (반응식 3)
에테르로의 히드록시의 전환
화학식 8의 히드록시-나프티리딘은 R"가 C1-C6-알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬인 화학식 13의 상응하는 에테르로 전환될 수 있다. 반응은 할라이드 (바람직하게는 Cl, Br 또는 I), 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트를 사용하여 수행된다. 이 반응은 용매 예컨대 예를 들어 아세토니트릴, DMF 또는 메탄올 및 물의 1:1 혼합물 중에 수행된다. 반응은 염기 예컨대 예를 들어 CsCO3 또는 K2CO3의 존재 하에 수행된다. 반응은 실온 내지 각각의 용매의 비점 범위의 온도에서 수행된다. 게다가, 반응은 압력 하에 비점 초과의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 1 내지 16시간 후에 완결된다.
대안적으로, 화학식 13의 에테르는 용매 예컨대 예를 들어 THF 중 포스핀 (예컨대 예를 들어 트리페닐포스핀) 및 아조디카르복실레이트 (예를 들어 디이소프로필 아조디카르복실레이트)의 존재 하에 알콜로부터 미츠노부 반응을 통해 합성될 수 있다.
단계 8 → 15 (반응식 3)
티올로의 히드록시의 전환
화학식 15의 티올로의 화학식 8의 히드록시-나프티리딘의 전환에 대해 예를 들어 유기 용매 중 라웨슨 시약 또는 오황화이인이 사용될 수 있다. 전형적으로 이들 반응은 승온에서 실행된다.
단계 15 → 20 (반응식 3)
술폰아미드로의 티올의 전환
화학식 15의 티올은 문헌 절차와 유사하게 화학식 16의 중간체 술포닐클로라이드를 통해 상응하는 술폰아미드 20으로 전환될 수 있다. 예를 들어 문헌 [European J. of Medicinal Chemistry 2013, 60, 42-50] 및 그 안의 참고문헌을 참조한다.
단계 15 → 17 (반응식 3)
티오에테르로의 티올의 전환
화학식 15의 티올은 상응하는 티오에테르 17로 알킬화일 수 있다. 반응은 알킬 할라이드 (바람직하게는 Cl, Br 또는 I), 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트를 사용하여 수행된다. 이 반응은 용매 예컨대 예를 들어 아세토니트릴, DMF 또는 메탄올 및 물의 1:1 혼합물 중에 수행된다. 반응은 예를 들어 염기 예컨대 예를 들어 CsCO3 또는 K2CO3의 존재 하에 수행된다. 반응은 실온 내지 각각의 용매의 비점 범위의 온도에서 수행된다. 게다가, 반응은 압력 하에 비점 초과의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 1 내지 16시간 후에 완결된다.
단계 17 → 18 (반응식 3)
술폭시드로의 티오에테르의 전환
화학식 17의 티오에테르는 상응하는 술폭시드 18로 산화될 수 있다. 전형적으로 유기 용매 중 산화 시약이 사용된다 (예를 들어 디클로로메탄 중 3-클로로-벤젠카르보퍼옥시산).
단계 17 → 19 (반응식 3)
술폰으로의 티오에테르의 전환
화학식 17의 티오에테르는 상응하는 술폭시드 19로 산화될 수 있다. 전형적으로 유기 용매 중 산화 시약이 사용된다 (예를 들어 디클로로메탄 중 3-클로로-벤젠카르보퍼옥시산).
Figure 112017020374536-pct00060
반응식 4: R1, R3, R4, R7, R8 및 R9가 상기 화학식 I에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖는 것인 화학식 17, 19, 21, 23, 24, 26 및 27의 화합물의 제조 경로. 기 A는 C2-C6-알케닐, C5-C6-시클로알케닐 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐을 나타내고, 기 D는 C2-C6-알킬, C5-C6-시클로알킬 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬을 나타낸다. 또한, 치환기 R1은 보호기를 보유할 수 있고, 임의의 치환기 R1의 상호전환은 예시된 변환 전 및/또는 후에 달성될 수 있다. 이들 변형은 예컨대 보호기의 도입 또는 보호기의 절단일 수 있다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조). 구체적 예는 후속 단락에 기재된다.
단계 12 → 17 (반응식 4)
티오에테르로의 전환
화학식 12의 할로겐 화합물은 티올로의 친핵성 치환에 의해 화학식 17의 상응하는 티오에테르로 전환될 수 있다. 전형적으로 유기 용매 예컨대 예를 들어 tert-부탄올, DMSO 또는 DMF 중 염기 예컨대 예를 들어 KOtBu, NaH, 탄산세슘, 탄산칼륨이 사용된다. 전형적으로 반응은 승온에서 수행된다. 예를 들어 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 2008 , 51, 3466 - 3479] 및 그 안의 참고문헌을 참조한다.
단계 11 또는 12 → 21 (반응식 4)
C-N 교차 커플링 반응 또는 친핵성 치환
화학식 12의 할로겐 화합물 또는 화학식 11의 트리플레이트는 C-N 교차 커플링 반응에 의해 상응하는 아민 21로 전환될 수 있다. 전형적으로, 유기 용매 중 금속 촉매, 리간드 및 염기가 사용된다. 최근 검토에 대해 예를 들어 문헌 [Chem. Soc. Rev., 2013, 42, 9283 또는 "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2 Volume Set)", 2004 by Armin de Meijere (Editor), Francois Diederich (Editor)] 및 그 안의 참고문헌을 참조한다.
대안적으로 화학식 12의 할로겐 화합물은 친핵성 치환 반응을 통해 상응하는 아민 21로 전환될 수 있다. 전형적으로 유기 용매 (예를 들어 iPrOH, DCM, DMSO, DMF) 중 염기 (예를 들어 트리에틸아민, 휘니그 염기, 탄산칼륨)와 조합된 친핵성 아민이 사용된다. 예를 들어 문헌 [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 5502 - 5505] 및 그 안의 참고문헌을 참조한다.
단계 11 또는 12 → 22 (반응식 4)
히드로카르보닐화
화학식 12의 할로겐 화합물 또는 화학식 11의 트리플레이트는 금속 촉매된 카르보닐화 반응에 의해 상응하는 에스테르 22로 전환될 수 있다. 전형적으로 일산화탄소 및 리간드 존재 또는 부재 하의 팔라듐 촉매 (예를 들어: 아세트산팔라듐 / 1,3-비스-(디페닐포스피노)프로판; 비스-트리페닐포스핀-팔라듐(II) 클로라이드 / 트리페닐포스핀), 유기 용매 (예를 들어: DMF, 메탄올, 에탄올) 중 친핵체 (예를 들어: 메탄올, 에탄올)로서의 알콜이 사용된다. 예를 들어 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 1649 - 1667 또는 Synthesis, 2001, 7, 1098 - 1109] 및 그 안의 참고문헌을 참조한다.
단계 22 → 23 (반응식 4)
아미드 형성
화학식 22의 에스테르는 화학식 23의 상응하는 아미드로 전환될 수 있다. 전형적으로 아민은 용매 (예를 들어 메탄올, 이소프로판올, 물) 중 염기 (예를 들어 수산화나트륨 또는 마그네슘 메탄올레이트)와 조합되어 반응한다. 대안적으로 에스테르 22는 유기 용매 (예컨대 예를 들어 THF, 톨루엔) 중에 아민 및 n-부틸리튬 또는 트리메틸알루미늄과 반응하여 화학식 23의 아미드를 형성할 수 있다. 예를 들어 문헌 [Chem. Commun., 2008, 1100-1102] 및 그 안의 참고문헌을 참조한다.
대안적으로 화학식 22의 에스테르는 상응하는 카르복실산 (예를 들어 KOH, 물, 메탄올을 에스테르 가수분해 조건으로서 사용함)으로 가수분해되고, 전형적 아미드 커플링 조건 하에 상응하는 아미드 23으로 추가로 반응할 수 있다. 유리 카르복실산 및 아민을 활성화제와 조합하여 사용하는 아미드 커플링 조건에 대한 검토를 위해 예를 들어 문헌 [Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606-631] 및 그 안의 참고문헌을 참조한다.
단계 11 또는 12 → 24 (반응식 4)
니트릴 형성
화학식 12의 할로겐 화합물 또는 화학식 11의 트리플레이트는 상응하는 니트릴 24로 전환될 수 있다. 전형적으로 용매 (예컨대 예를 들어 N,N-디메틸 아세트아미드 / 물) 중 팔라듐 촉매 및 리간드 (예컨대 예를 들어 1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센 / 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)), 시안화아연 (II)이 사용된다. 예를 들어 문헌 [Tetrahedron Letters, 2006, 47, 3303 - 3305] 및 그 안의 참고문헌을 참조한다.
단계 11 또는 12 → 25 (반응식 4)
C-C 교차 커플링 반응
화학식 12의 할로겐 화합물 또는 화학식 11의 트리플레이트는 보론산 유도체 A-B(OR)2와 반응하여 화학식 25의 화합물을 제공할 수 있다. 기 A는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴을 나타낸다. 보론산 유도체는 보론산 (R = -H) 또는 보론산의 에스테르, 예를 들어 그의 이소프로필 에스테르 (R = -CH(CH3)2), 바람직하게는 피나콜로부터 유도된 에스테르일 수 있으며, 여기서 보론산 중간체는 2-아릴-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (R-R = -C(CH3)2-C(CH3)2-)을 형성한다. 보론산 유도체의 기 A는 임의의 적합한 보호기에 의해 차폐될 수 있다 (문헌 [Green, Wuts, "Protective groups in organic synthesis" 1999, John Wiley & Sons] 참조). 상응하는 보호기는 합성의 임의의 적합한 단계에서 제거될 수 있다.
커플링 반응은 팔라듐 촉매에 의해, 예를 들어 Pd(0) 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) [Pd(PPh3)4], 트리스(디벤질리덴아세톤)디-팔라듐(0) [Pd2(dba)3]에 의해, 또는 Pd(II) 촉매 예컨대 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) [Pd(PPh3)2Cl2], 아세트산팔라듐 (II) 및 트리페닐포스핀에 의해, 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드에 의해 촉매화된다.
반응은 바람직하게는 용매, 예컨대 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, DMF, DME, THF, 또는 이소프로판올과 물의 혼합물 중에 및 염기, 예컨대 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 인산칼륨의 존재 하에 수행된다.
(검토: 문헌 [D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8] 및 그에 인용된 참고문헌).
반응은 실온 내지 용매의 비점 범위의 온도에서 수행된다. 추가로, 반응은 압력 하에 비점 초과의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 1 내지 36시간 후에 완결된다.
단계 25 → 26 (반응식 4)
이중 결합의 수소화
화학식 25 (여기서 기 A는 C2-C6-알케닐, C5-C6-시클로알케닐, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐을 나타냄)의 불포화 유도체는 화학식 26 (여기서 기 D는 C2-C6-알킬, C5-C6-시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬을 나타냄)의 상응하는 포화 유도체로 수소화될 수 있다. 전형적으로 수소 (대기압 또는 승압에서)는 유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 아세트산 중 이질 또는 균질 촉매 예컨대 예를 들어 목탄 상 팔라듐과 조합되어 사용된다.
단계 12 → 27 (반응식 4)
탈할로겐화 반응
화학식 12의 할라이드는 예를 들어 수소화 반응에 의해 탈할로겐화되어 화학식 27의 나프티리딘을 제공할 수 있다. 전형적으로 유기 용매 예컨대 예를 들어 에탄올, 에틸 아세테이트, 아세트산 중 수소 (대기압 또는 승압에서), 염기 예를 들어 트리에틸아민 및 이질 금속 촉매 예컨대 예를 들어 활성탄 상 팔라듐이 사용된다.
단계 11 또는 12 → 19 (반응식 4)
술포닐화 반응
화학식 12의 할라이드 또는 화학식 11의 트리플레이트는 유기 용매 예를 들어 N,N-디메틸-포름아미드 중 알킬 술핀산 나트륨 염 또는 아릴 술핀산 나트륨 염과 염기 예컨대 예를 들어 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 또는 피리딘의 반응에 의해 화학식 19의 상응하는 술폰으로 전환될 수 있다. 전형적으로 반응은 승온에서 수행된다. 반응은 또한 구리에 의해 매개될 수 있다 (예를 들어 문헌 [European Journal of Medicinal Chemistry, 2004 , vol. 39, 735 - 744] 참조).
Figure 112017020374536-pct00061
반응식 5: R1, R3, R4, R9 및 R11이 상기 화학식 I에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖는 것인 화학식 38의 화합물의 제조 경로. 또한, 치환기 R1은 보호기를 보유할 수 있고, 임의의 치환기 R1의 상호전환은 예시된 변환 전 및/또는 후에 달성될 수 있다. 이들 변형은 예컨대 보호기의 도입 또는 보호기의 절단일 수 있다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조). 구체적 예는 후속 단락에 기재된다.
단계 18 → 31 (반응식 5)
술폭시민 형성
술폭시드 18은 2 단계 절차로 상응하는 술폭시민 31로 전환된다. 전형적으로, 술폭시드 18은 기재된 절차를 사용하여 보호된 술폭시민 중간체로 전환된다 (문헌 [Org. Lett., 2004, 6, 1305-1307] 및 그 안의 참고문헌). 31로의 술폭시민의 탈보호는 메탄올 중 염기 예컨대 예를 들어 K2CO3을 사용하여 수행된다. 비보호된 술폭시민 31로의 술폭시드 18의 전환에 대한 추가의 옵션은 계내 제조된 히드라조산의 사용 (예를 들어 문헌 [ChemMedChem, 2013, 8, 1021]) 또는 O-(메시틸렌술포닐)히드록실아민 (MSH) (예를 들어 문헌 [J. Org. Chem., 1973, 38, 1239])의 사용이다.
단계 31 → 38 (반응식 5)
술폭시민 질소의 관능화
화학식 31의 술폭시민의 질소의 관능화는 이전에 기재된 방법을 사용하여 수행될 수 있다: 화학식 31의 N-비보호된 술폭시민은 반응하여 화학식 38의 N-관능화 유도체를 제공할 수 있다. 술폭시민 기의 질소의 관능화에 의한 N-관능화 술폭시민의 다수의 제조 방법이 존재한다:
- 알킬화: 예를 들어 하기 참조: a) U. Luecking et al., US 2007/0232632; b) C.R. Johnson, J. Org. Chem. 1993, 58, 1922; c) C. Bolm et al., Synthesis 2009, 10, 1601.
- 이소시아네이트와의 반응: 예를 들어 하기 참조: a) V.J. Bauer et al., J. Org. Chem. 1966, 31, 3440; b) C. R. Johnson et al., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594; c) S. Allenmark et al., Acta Chem. Scand. Ser. B 1983, 325; d) U. Luecking et al., US2007/0191393.
- 클로로포르미에이트와의 반응: 예를 들어 하기 참조: a) P.B. Kirby et al., DE2129678; b) D.J. Cram et al., J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2183; c) P. Stoss et al., Chem. Ber. 1978, 111, 1453; d) U. Luecking et al., WO2005/37800.
- 브로모시안과의 반응: 예를 들어 하기 참조: a) D.T. Sauer et al., Inorganic Chemistry 1972, 11, 238; b) C. Bolm et al., Org. Lett. 2007, 9, 2951; c) U. Luecking et al., WO 2011/29537.
Figure 112017020374536-pct00062
반응식 6: R1, R3, R4, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12가 상기 화학식 I에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖는 것인 화학식 32, 33, 34, 35, 36 및 37의 화합물의 제조 경로. 또한, 치환기 R1은 보호기를 보유할 수 있고, 임의의 치환기 R1의 상호전환은 예시된 변환 전 및/또는 후에 달성될 수 있다. 이들 변형은 예컨대 보호기의 도입 또는 보호기의 절단일 수 있다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조). 구체적 예는 후속 단락에 기재된다.
단계 11 → 32 (반응식 6)
화학식 11의 트리플레이트는 문헌 절차와 유사하게 팔라듐 촉매 하에 상응하는 술폰아미드 32로 전환될 수 있다. 예를 들어 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 16720 - 16734] 및 그 안의 참고문헌을 참조한다.
단계 11 → 33 (반응식 6)
화학식 11의 트리플레이트는 문헌 절차와 유사하게 팔라듐 촉매작용 하에 상응하는 술폭시민 33으로 전환될 수 있다. 예를 들어 US2001/144345를 참조한다.
단계 11 → 34 (반응식 6)
화학식 11의 트리플레이트는 문헌 절차와 유사하게 팔라듐 촉매작용 하에 상응하는 실릴화 화합물 34로 전환될 수 있다. 예를 들어 문헌 [Org. Lett. 2007, 9, 3785-3788] 및 그 안의 참고문헌을 참고한다.
단계 11 → 35 (반응식 6)
화학식 11의 트리플레이트는 문헌 절차와 유사하게 팔라듐 촉매작용 하에 포스포네이트 35로 전환될 수 있다. 예를 들어 US2008/9465를 참조한다.
단계 11 → 36 (반응식 6)
화학식 11의 트리플레이트는 문헌 절차와 유사하게 팔라듐 촉매작용 하에 포스피네이트 36으로 전환될 수 있다. 예를 들어 문헌 [Adv. Synth. Cat., 2013, 355, 1361 - 1373] 및 그 안의 참고문헌을 참고한다.
단계 11 → 37 (반응식 6)
화학식 11의 트리플레이트는 문헌 절차와 유사하게 팔라듐 촉매작용 하에 포스핀 옥시드 37로 전환될 수 있다. 예를 들어 US2007/4648을 참조한다.
실험 섹션
하기 표는 본 단락 및 실시예 섹션에 사용된 약어를 열거한다.
Boc tert-부틸옥시카르보닐
BuLi 부틸리튬
conc. 진한
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DMAP N,N-디메틸아미노피리딘
DME 디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EA 에틸 아세테이트
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HPLC, LC 고성능 액체 크로마토그래피
h 시간
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
KHMDS 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드
KOtBU 포타슘 tert-부톡시드
min 분
LCMS, LC-MS, LC/MS 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
MS 질량 분광분석법
NMR 핵 자기 공명
NMO N-메틸모르폴린-N-옥시드
NaHMDS 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드
PE 석유 에테르
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스-디페닐포스피노-페로센]팔라듐(II) 디클로라이드
Rac 라세미체
Rf 지연 인자
Rt 체류 시간
sat. 포화
rt, RT 실온
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
화학 명칭은 ACD/네임 배치 버전(Name Batch Version) 12.01 또는 오토놈(Autonom) 2000을 사용하여 생성되었다.
합성이 실험 파트에 기재되지 않은 것에 대한 모든 시약은 상업적으로 입수가능하거나 문헌 참조에 기재된 바와 같이 합성된다.
분석 방법
LC-MS 방법 1:
칼럼: 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18, 2.7 μm, 3 cm x 2.1 mm
칼럼 온도: 30℃
주입 부피: 1 μl
검출: MM-ES + APCI +DAD (254 nm)
단편 전압: 50 V
질량 범위: 80-800 m/z
이동상 A: 물 / 0.1% 포름산
이동상 B: 메탄올 / 0.1% 포름산
시스템 시간 지연: 0.2분
구배:
Figure 112017020374536-pct00063
LC-MS 방법 2:
MS 기기 유형: 마이크로매스 쿼트로 마이크로(Micromass Quatro Micro); HPLC 기기 유형: 애질런트(Agilent) 1100 시리즈; UV DAD; 칼럼: 크로모리스 플래쉬(Chromolith Flash) RP-18E 25-2 mm; 이동상 A: 물 중 0.0375% TFA, 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.01875% TFA; 구배: 0.0분 100% A → 1.0분 95% A →3.0분 95% A → 3.5분 5% A → 3.51분 5% A → 4.0분 95% A; 유량: 0.8 ml/분; 칼럼 온도: 50℃; UV 검출: 220 nm & 254 nm.
LC-MS 방법 3:
시스템: MS (LBA639)
이원 용매 매니저
샘플 매니저
오거나이저
칼럼 매니저
PDA
ELSD
주입 부피: 1 μl
칼럼: 액퀴티(Acquity) UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm
용리액 A1: H2O + 0.1%Vol. HCOOH (99%)
A2: H2O + 0.2%Vol. NH3 (32%)
B1:아세토니트릴
유량: 0.8 ml/분
온도: 60℃
용리액 구배 A1 + B1: 0-1.6분 1-99% B1; 1.6-2.0분 99% B1
LC-MS 방법 4:
기기 MS: 워터스(Waters) ZQ; 기기 HPLC: 워터스 UPLC 액퀴티; 칼럼: 액퀴티 BEH C18 (워터스), 50mm x 2.1mm, 1.7μm; 용리액 A: 물 +0.1vol% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 (리크로솔브 머크(Lichrosolv Merck)); 구배: 0.0분 99% A-1.6분 1% A-1.8분 1%A - 1.81분 99% A - 2.0분 99% A; 온도: 60℃; 유량: 0.8 mL/분; UV-검출 PDA 210-400 nm - 플러스 고정 파장 254 nm; MS ESI (+),스캔영역 170-800 m/z
정제용 HPLC
자동정제기: 산성 조건
Figure 112017020374536-pct00064
자동정제기: 염기성 조건
Figure 112017020374536-pct00065
중간체의 제조
중간체-1
단계 a:
메틸-2-클로로-3-[1-모르폴린-4-일에트-(E)-일리덴아미노]이소니코티네이트
Figure 112017020374536-pct00066
아르곤 하에 및 0℃의 온도에서, 옥시염화인 2.44 ml (25.40 mmol)를 무수 디클로로에탄 12 ml 중 N-아세틸모르폴린 2.17 ml (18.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 3-아미노-2-클로로이소니코티네이트 1.75 g (9.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 디클로로에탄을 증류하였다. 후처리 없이, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [퓨리플래쉬 실리카 겔 60 (80 g, 30 μm); 에틸 아세테이트/메탄올 1:1, (300 ml)]에 의해 정제하였다. 이 방식으로, 메틸 2-클로로-3-[1-모르폴린-4-일에트-(E)-일리덴아미노]이소니코티네이트를 2.5 g의 수율 (이론치의 89%)로 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.79-1.84 (2H), 2.14 (3H), 3.66-67 (4H), 3.88-3.91 (4H), 3.93 (3H), 7.77 (1H), 8.56 (2H).
단계 b:
8-클로로-2-(모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-4-올
Figure 112017020374536-pct00067
아르곤 하에 및 0℃에서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 20.1 ml (20.1 mmol)를 건조 N,N-디메틸포름아미드 20 ml 중 메틸 2-클로로-3-[1-모르폴린-4-일에트-(E)-일리덴아미노]이소니코티네이트 2.0 g (6.7 mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 2 ml를 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 [퓨리플래쉬 실리카 겔 60 (80 g, 30 μm), 에틸 아세테이트/메탄올 1:1 (500 ml)]하였다. 1.16 g (이론치의 65%)의 8-클로로-2-모르폴린-4-일-[1,7]나프티리딘-4-올을 담황색 고체로서 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 3.63-3.65 (4H), 3.72-3.74 (4H), 6.62 (1H), 7.73 (1H), 7.98 (1H), 11.62 (1H).
중간체-2
2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-올
Figure 112017020374536-pct00068
아르곤 하에, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1) 244 mg (0.30 mmol) 및 탄산세슘 650 mg (2.00 mmol)을 무수 1,4-디옥산 4.0 ml 중 1-(테트라히드로피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 556 mg (2.00 mmol) 및 8-클로로-2-모르폴린-4-일-[1,7]나프티리딘-4-올 266 mg (1.00 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 갈색 반응 용액을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (30 g); 에틸 아세테이트 (200 ml)]에 의해 정제하였다. 이 방식으로, 206 mg (이론치의 54%)의 2-모르폴린-4-일-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-올을 황색 오일로서 단리시켰다. LCMS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 382.3, Rt = 3.0분.
중간체-3
2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일-트리플루오로메탄술포네이트
Figure 112017020374536-pct00069
아르곤 하에, 디이소프로필에틸아민 25 μl (0.15 mmol)를 무수 디클로로메탄 3.0 ml 중 2-모르폴린-4-일-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-올 28 mg (0.07 mmol) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) 39 mg (0.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 갈색 반응 용액을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (12 g, 30 μm); 에틸 아세테이트 (100 ml)]에 의해 정제하였다. 34 mg (이론치의 88%)의 2-모르폴린-4-일-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트를 황색 오일로서 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.48-1.52 (1H), 1.63-1.71 (2H), 2.04-2.10 (2H), 2.48-2.54 (1H), 3.62-3.75 (4H), 3.80-3.83 (4H), 3.92 (1H), 6.04-6.06 (1H), 6.96 (1H), 7.10 (1H), 7.26 (1H), 7.61 (1H), 7.69 (1H), 8.53 (1H).
중간체-4
4,8-디클로로-2-(모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00070
8-클로로-2-(모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-4-올 3 g (11.3 mmol)을 옥시염화인 10 ml (107 mmol) 중에 현탁시키고, 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 투명한 갈색 용액이 형성되었다. 후처리를 위해, 5N 수산화나트륨 용액을 사용하여 빙냉시키면서 혼합물을 조심스럽게 pH 8로 조정하였다. 이 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 50 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 생성된 갈색 고체를 메탄올 10 ml로 연화처리하고, 여과한 다음, 건조시켰다. 이와 같이 하여 2.48 g (이론치의 77%)의 4,8-디클로로-2-(모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘을 담갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 284.2, Rt = 3.53분.
중간체-5
4-클로로-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00071
아르곤 하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 813 mg (0.7 mmol) 및 탄산칼륨 2.92 g (21.1 mmol)을 디메톡시에탄 30 ml 및 물 3 ml 중 4,8-디클로로-2-(모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘 2 g (7.04 mmol) 및 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 2.94 g (10.56 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 중탄산나트륨 용액 20 ml를 혼합물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 5 ml로 세척하였다. 이와 같이 하여 2 g (이론치의 71%)의 4-클로로-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 400.3, Rt = 3.62분.
중간체-6
8-클로로-4-이소프로폭시-2-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00072
아세토니트릴 (100 ml) 중 8-클로로-2-(모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-4-올 (2.66 g, 10 mmol), 2-아이오도프로판 (2 ml, 20 mmol) 및 탄산칼륨 (1.66 g, 12 mmol)의 현탁액을 85℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 용매를 감압 하에 증류하고, 잔류물을 물 (30 ml) 및 디클로로메탄 (50 ml) 중에 용해시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (3x 30 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켰다.
잔류물을 메탄올 (10 ml)로부터 결정화하고, 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 고체로서 2g 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.38 (6H), 3.67 - 3.82 (8H), 4.99 - 5.12 (1H), 6.83 (1H), 7.68 (1H), 7.99 (1H).
중간체-7
단계 a:
1-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)에타논
Figure 112017020374536-pct00073
(R)-3-메틸모르폴린 52.7 g (381 mmol) 및 탄산칼륨 12.8 g (127 mmol)을 디클로로메탄 300 ml 중에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 아세틸 클로라이드 19.9 g (254 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 전환율을 NMR에 의해 모니터링하였다. 후처리를 위해, 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 디클로로메탄 200 ml로 세척하였다. 모액을 농축 건조시켰다. 17.19 g (이론치의 95%)의 1-[(R)-3-메틸모르폴린-4-일]에타논을 황색 오일로서 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.23-1.35 (3H), 2.04-2.08 (3H), 2.98 (1/2H), 3.40-3.49 (2H), 3.53-3.60 (1H), 3.66-3.69 (1H), 3.79 (1/2H), 3.87 (1H), 4.24 (1/2H), 4.56 (1/2H).
단계 b:
메틸 2-클로로-3-[1-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)에트-(E)-일리덴아미노]이소니코티네이트
Figure 112017020374536-pct00074
아르곤 하에 및 0℃의 온도에서, 옥시염화인 17.1 ml (188 mmol)를 무수 1,2-디클로로에탄 78 ml 중 1-[(R)-3-메틸모르폴린-4-일]에타논 9.00 g (62.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 3-아미노-2-클로로이소니코티네이트 11.7 g (62.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하고, 다음 날 80℃에서 추가로 5시간 동안 교반하였다. 1,2-디클로로에탄을 증류하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 디클로로메탄 200 ml에 녹이고, 물, 탄산나트륨 100 ml를 천천히 및 한 번에 조금씩 첨가하면서 격렬히 교반 (pH = 9)하고, 혼합물을 각 경우에 디클로로메탄 250 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이 방식으로, 메틸 2-클로로-3-[1-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)에트-(E)-일리덴아미노]-이소니코티네이트를 19.5 g (이론치의 100%)의 수율로 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.37 (3H), 1.78 (3H), 3.35 (1H); 3.58 (1H), 3.72-3.75 (3H), 3.83 (3H), 3.95 (1H), 4.28 (1H), 7.52 (1H), 8.01 (1H). LC-MS (방법 1): Rt = 0.23분; MS (ESI/APCIpos) m/z = 312.2 [M+H]+.
단계 c:
8-클로로-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-4-올
Figure 112017020374536-pct00075
아르곤 하에 및 0℃에서, 건조 테트라히드로푸란 250 ml 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 31.4 g의 용액 (187 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 600 ml 중 메틸 2-클로로-3-[1-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)에트-(E)-일리덴아미노]이소니코티네이트 19.5 g (62.8 mmol)의 용액에 15분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 50 ml를 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 포화 염화암모늄 용액 600 ml에 녹이고, 각 경우에 디클로로메탄/이소프로판올 (4:1) 200 ml로 4회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 250 ml로부터 재결정화하였다 (7.56 g). 모액을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 125 ml로부터 다시 재결정화하였다 (3.65 g). 11.2 g (이론치의 64%, 제1 분획, 깨끗함) 및 2.63 g (이론치의 14%, 제2 분획, 약 90% 순도, 진한 모액)의 8-클로로-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-4-올을 황색빛 오렌지색 고체로서 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (3H), 3.18 (1H), 3.49 (1H), 3.65 (1H), 3.77 (1H), 3.98 (1H), 4.15 (1H), 4.41 (1H), 6.59 (1H), 7.72 (1H), 7.97 (1H), 11.59 (1H). LC-MS (방법 1): Rt = 3.05분; MS (ESI/APCIpos) m/z = 280.2 [M+H]+.
중간체-8
4,8-디클로로-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00076
8-클로로-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-1,7-나프티리딘-4-올 0.50 g (1.8 mmol)을 옥시염화인 1.6 ml (17 mmol) 중에 현탁시키고, 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 빙조에 두었다. 반응물을 pH 9일 때까지 NaOH (3N)를 적가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 층을 건조 (규소 필터)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 혼합물을 MeOH와 함께 교반하고, 여과하였다. 고체를 감압 하에 40℃에서 건조시켰다. 목적 화합물을 추가 정제 없이 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.25 (3H), 3.19 - 3.31 (1H), 3.50 (1H), 3.61 - 3.69 (1H), 3.74 - 3.81 (1H), 3.99 (1H), 4.29 (1H), 4.57 - 4.67 (1H), 7.77 - 7.81 (2H), 8.14 (1H). LC-MS (방법 3): m/z: [M+H]+ = 299, Rt = 1.24분.
중간체-9
2-[((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-올
Figure 112017020374536-pct00077
아르곤 하에, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1) 146 mg (0.18 mmol) 및 탄산세슘 2.33 g (7.15 mmol)을 무수 1,4-디옥산 7.5 ml 중 8-클로로-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-4-올 500 mg (1.79 mmol) 및 1-(테트라히드로피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 746 mg (2.68 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 갈색 반응 용액을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (30 g); 에틸 아세테이트 (200 ml)]에 의해 정제하였다. 이 방식으로, 506 mg (이론치의 72%)의 2-[(R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-올을 황색 오일로서 단리시켰다. LCMS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 396.3, Rt = 3.11분.
중간체-10
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure 112017020374536-pct00078
아르곤 하에 100 ml 무수 디클로로메탄 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-올 4.81 g (11.74 mmol), 6.43 g (18 mmol) N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) 및 4.18 ml (24 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류하고, 잔류물을 2회 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (400 g); 디클로르메탄 / 메탄올, 98 : 2/ 에틸 아세테이트]하였다. 표제 화합물을 2.6 g (이론치의 42%)으로 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 528.2, Rt = 4.00분.
중간체-11
단계 a:
1-((S)-3-메틸모르폴린-4-일)에타논
Figure 112017020374536-pct00079
(S)-3-메틸모르폴린 12.8 g (127 mmol) 및 탄산칼륨 52.7 g (381 mmol)을 300 ml 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 아세틸 클로라이드 19.9 g (254 mmol)을 빙조 냉각시키면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반하였다. 탄산칼륨을 흡인 하에 여과하고, 세척하였다. 빙조 냉각시키면서, N,N-디이소프로필에틸아민 43 ml (248 mmol)를 모액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 각 경우에 물 200 ml로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 9.39 g (이론치의 69%)의 1-((S)-3-메틸모르폴린-4-일)에타논을 갈색 오일로서 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.23-1.35 (3H), 2.04-2.08 (3H), 2.98 (1/2H), 3.40-3.49 (2H), 3.53-3.60 (1H), 3.66-3.69 (1H), 3.79 (1/2H), 3.87 (1H), 4.24 (1/2H), 4.56 (1/2H).
단계 b:
메틸 2-클로로-3-[1-((S)-3-메틸모르폴린-4-일)에트-(E)-일리덴아미노]이소니코티네이트
Figure 112017020374536-pct00080
아르곤 하에 및 0℃의 온도에서, 옥시염화인 (197 mmol) 18.3 ml를 무수 1,2-디클로로에탄 83 ml 중 1-((S)-3-메틸모르폴린-4-일)에타논 9.39 g (65.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 3-아미노-2-클로로이소니코티네이트 12.37 g (65.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 1,2-디클로로에탄을 증류하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 디클로로메탄 200 ml 및 물 100 ml에 녹이면서 격렬히 교반하며, 한 번에 조금씩 고체 탄산나트륨을 천천히 첨가하여, pH 를 pH = 9로 조정한 다음, 혼합물을 각 경우에 디클로로메탄 250 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 이 방식으로, 메틸 2-클로로-3-[1-((S)-3-메틸모르폴린-4-일)에트-(E)-일리덴아미노]이소니코티네이트를 19.2 g (이론치의 94%)의 수율로 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 반응시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.37 (3H), 1.78 (3H), 3.35 (1H); 3.58 (1H), 3.72-3.75 (3H), 3.83 (3H), 3.95 (1H), 4.28 (1H), 7.52 (1H), 8.01 (1H). LC-MS (방법 1): Rt = 0.23분; MS (ESI/APCIpos) m/z = 312.2 [M+H]+.
단계 c:
8-클로로-2-((S)-3-메틸모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-4-올
Figure 112017020374536-pct00081
0℃에서 아르곤 하에, 건조 테트라히드로푸란 250 ml 중에 용해시킨 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 30.8 g (184 mmol)의 용액을 건조 테트라히드로푸란 600 ml 중 메틸 2-클로로-3-[1-(S)-3-메틸모르폴린-4-일)에트-(E)-일리덴아미노]이소니코티네이트 19.2 g (61.5 mmol)의 용액에 15분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 50 ml를 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 염화암모늄 용액 600 ml에 녹이고, 각 경우에 디클로로메탄/이소프로판올 (4:1) 200 ml로 4회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 250 ml로부터 재결정화하였다 (5.7 g). 모액을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 125 ml로부터 다시 재결정화하였다 (5.0 g). 10.7 g (이론치의 62%, 제1 분획, 깨끗함) 및 4.53 g (이론치의 24%, 제2 분획, 약 90% 순도, 진한 모액)의 8-클로로-2-((S)-3-메틸모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-4-올을 갈색 고체로서 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (3H), 3.18 (1H), 3.49 (1H), 3.65 (1H), 3.76 (1H), 3.98 (1H), 4.15 (1H), 4.40 (1H), 6.60 (1H), 7.72 (1H), 7.97 (1H), 11.6 (1H). LC-MS (방법 1): Rt = 3.05분; MS (ESI/APCIpos) m/z = 280.2 [M+H]+.
단계 d:
2-((S)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-올
Figure 112017020374536-pct00082
아르곤 하에, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1) 583 mg (0.75 mmol) 및 탄산세슘 9.31 g (28.6 mmol)을 무수 1,4-디옥산 80 ml 중 8-클로로-2-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-4-올 2.00 g (7.15 mmol) 및 1-(테트라히드로피란-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 2.98 g (10.7 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3회 탈기하고, 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. LC/MS에 따라, 전환율이 불완전하였으며, 더 이상 추가의 전환율이 없었기 때문에 (출발 물질:생성물 약 40:60), 또 다른 1-(테트라히드로피란-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 2 g, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1) 200 mg 및 탄산세슘 3 g을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증류하고, 포화 염화암모늄 용액 100 ml를 잔류물에 첨가하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄/이소프로판올 4:1 100 ml로 4회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (2 x 80 g, 50 μm); 디클로로메탄/메탄올 96:4에서 90:10]하였다. 이와 같이 하여 402 mg (이론치의 13%)의 2-((S)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-올을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 (3H), 1.44-1.61 (3H), 1.91-2.00 (2H), 2.32-2.40 (1H), 3.09-3.18 (1H), 3.21-3.28 (1H), 3.45 (1H), 3.60-3.76 (3H), 3.91-4.02 (2H), 4.30 (1H), 6.09 (1H), 6.59 (1H), 6.91 (1H), 7.59 (1H), 7.77 (1H), 8.33 (1H), 11.46 (1H). LC-MS (방법 1): Rt = 3.08분; MS (ESI/APCIpos) m/z = 396.2 [M+H]+.
중간체-12
8-클로로-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(프로판-2-일옥시)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00083
탄산칼륨 2.96 g (21.5 mmol)을 건조 아세토니트릴 50 ml 중 8-클로로-2-(모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-4-올 5 g (18 mmol) 및 2-아이오도프로판 3.57 ml (36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 과정을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 물 100 ml를 혼합물에 첨가하였다. 수성 상을 각 경우에 50 ml 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (80 g, 30 μm); 에틸 아세테이트 (500 ml)]하였다. 4 g (이론치의 70%)의 8-클로로-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(프로판-2-일옥시)-1,7-나프티리딘을 베이지색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 322.2, Rt = 3.79분.
중간체-13
단계 a:
4,8-디클로로-2-(모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00084
8-클로로-2-(모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-4-올 3 g (11.3 mmol)을 옥시염화인 10 ml (107 mmol) 중에 현탁시키고, 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 투명한 갈색 용액이 형성되었다. 후처리를 위해, 혼합물을 5N 수산화나트륨 용액을 사용하여 빙냉시키면서 조심스럽게 pH 8로 조정하였다. 이 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 50 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 생성된 갈색 고체를 메탄올 10 ml로 연화처리하고, 여과한 다음, 건조시켰다. 이와 같이 하여 2.48 g (이론치의 77%)의 4,8-디클로로-2-(모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘을 담갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 284.2, Rt = 3.53분.
단계 b:
4-클로로-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00085
아르곤 하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 813 mg (0.7 mmol) 및 탄산칼륨 2.92 g (21.1 mmol)을 디메톡시에탄 30 ml 및 물 3 ml 중 4,8-디클로로-2-(모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘 2 g (7.04 mmol) 및 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 2.94 g (10.56 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 중탄산나트륨 용액 20 ml를 혼합물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 5 ml로 세척하였다. 이와 같이 하여 2 g (이론치의 71%)의 4-클로로-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 400.3, Rt = 3.62분.
중간체-14
단계 a:
1-[(3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]에타논
Figure 112017020374536-pct00086
(3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린 (0.50 g, 4.3 mmol, 1 당량)을 피리딘 (8.6 mL, 0.11 mol, 25 당량) 중에 가용화시키고, 아세트산 무수물 (4.0 mL, 42 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 목적 생성물을 95% 수율 (0.64 g)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.22 (6H), 2.00 (3H), 3.44 (2H), 3.65 (2H), 4.00 (2H). LC-MS (방법 3): m/z: [M+H]+ = 158, Rt = 0.57분.
단계 b:
메틸 2-클로로-3-[(E)-{1-[(3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]에틸리덴}아미노] 이소니코티네이트
Figure 112017020374536-pct00087
1-[(3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]에타논 (0.54 g, 3.4 mmol, 2.3 당량)을 DCE (2.7 mL) 중에 가용화시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. POCl3 (0.46 mL, 4.3 mmol, 3.3 당량)을 천천히 첨가하고, 반응을 실온으로 가온하였다. 30분 후, 메틸 3-아미노-2-클로로이소니코티네이트 (0.28 g, 1.5 mmol, 1 당량)를 한 번에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 6시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 3회 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 100% 헥산에서 100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 58% 수율 (0.28 g)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.29 (3H), 1.33 (3H), 1.77 (3H), 3.56 (2H), 3.72 (2H), 3.77 (3H), 4.06 - 4.24 (2H), 7.56 (1H), 8.01 (1H). LC-MS (방법 3): m/z: [M+H]+ = 326, Rt = 0.85분.
단계 c:
8-클로로-2-[(3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-4-이소프로폭시-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00088
메틸 2-클로로-3-[(E)-{1-[(3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]에틸리덴}아미노]이소니코티네이트 (0.28 g, 0.86 mmol, 1 당량)를 건조 THF (6 mL) 중에 불활성 분위기 (아르곤) 하에 가용화시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, LiHMDS의 용액 (THF 중 1.0 M, 2.5 mL, 2.6 mmol, 3 당량)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 8-클로로-2-[(3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-1,7-나프티리딘-4-올 (0.36 g)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. CH3CN (10 mL)을 8-클로로-2-[(3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-1,7-나프티리딘-4-올 (0.20 g, 0.68 mmol, 1 당량)에 첨가하였다. 2-아이오도프로판 (0.13 mL, 1.4 mmol, 2 당량) 및 K2CO3 (0.14 g, 0.81 mmol, 1.2 당량)을 현탁액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, H2O로 3회 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 목적 생성물을 두 단계에 걸쳐 추가 정제 없이 60% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.31 (6H), 1.39 (6H), 3.64 (2H), 3.83 (2H), 4.54 (2H), 5.04 (1H), 6.66 (1H), 7.68 (1H), 7.97 (1H). LC-MS (방법 3): m/z: [M+H]+ = 336, Rt = 1.39분.
중간체-15
단계 a:
1-[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]에타논
Figure 112017020374536-pct00089
(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린 (0.50 g, 4.3 mmol, 1 당량)을 피리딘 (8.6 mL, 0.11 mmol, 25 당량) 중에 가용화시키고, 아세트산 무수물 (4.0 mL, 0.42 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 목적 생성물 정량적 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.26 (6H), 2.00 (3H), 3.43 - 3.59 (2H), 3.83 - 3.97 (4H). LC-MS (방법 3): m/z: [M+H]+ = 158, Rt = 0.56분.
단계 b:
메틸 2-클로로-3-[(E)-{1-[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]에틸리덴}아미노] 이소니코티네이트
Figure 112017020374536-pct00090
1-[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]에타논 (0.70 g, 4.4 mmol, 2.3 당량)을 DCE (10 mL) 중에 가용화시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. POCl3 (0.59 mL, 6.4 mmol, 3.3 당량)을 천천히 첨가하고, 반응을 실온으로 가온하였다. 30분 후, 메틸 3-아미노-2-클로로이소니코티네이트 (0.36 g, 1.9 mmol, 1 당량)를 한 번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 48시간 후, 반응물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 100% 헥산에서 100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 목적 생성물은 18% 수율 (0.12 g)이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.26 (3H), 1.33 (3H), 1.79 (3H), 3.55 (2H), 3.77 (3H), 3.89 - 4.00 (4H), 7.54 - 7.58 (1H), 8.02 - 8.06 (1H).
단계 c:
8-클로로-2-[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-4-이소프로폭시-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00091
메틸 2-클로로-3-[(E)-{1-[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]에틸리덴}아미노]이소니코티네이트 (0.12 g, 0.36 mmol, 1 당량)를 건조 THF (2.5 mL) 중에 불활성 분위기 (아르곤) 하에 가용화시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, LiHMDS의 용액 (THF 중 1.0 M, 1.1 mL, 1.1 mmol, 3 당량)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 8-클로로-2-[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-1,7-나프티리딘-4-올 (0.36 g)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. CH3CN (6.8 mL)을 8-클로로-2-[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-1,7-나프티리딘-4-올 (0.14 g, 0.46 mmol, 1 당량)에 첨가하였다. 2-아이오도프로판 (0.10 mL, 0.90 mmol, 2 당량) 및 K2CO3 (74 mg, 0.55 mmol, 1.2 당량)을 현탁액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하고, CH2Cl2로 3회 추출하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 상을 건조 (규소 필터)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 목적 생성물을 두 단계에 걸쳐 추가 정제 없이 52% 수율 (81 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.26 (6H), 1.39 (6H), 3.58 - 3.64 (2H), 3.99 - 4.04 (2H), 4.17 - 4.25 (2H), 4.97 - 5.07 (1H), 6.85 (1H), 7.73 (1H), 8.06 (1H). LC-MS (방법 3): m/z: [M+H]+ = 336, Rt = 1.38분.
중간체-16
단계 a:
1-브로모-3-(메틸술피닐)벤젠
Figure 112017020374536-pct00092
CH3CN (500 mL) 중 (3-브로모페닐)(메틸)술판 (50.0 g, 0.246 mol)의 용액에 FeCl3 (1.2 g, 7.4 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. H5IO6 (62.0 g, 0.272 mol)을 조금씩 첨가한 다음, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE: EA = 3: 1, Rf = 0.4)는 대부분의 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (1.0 L)의 첨가에 의해 켄칭하고, EA (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1-브로모-3-(메틸술피닐)벤젠 (55.0 g)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
1-브로모-3-(N-(에톡시카르보닐)-S-메틸술폰이미도일)
Figure 112017020374536-pct00093
DCM (600 mL) 중 1-브로모-3-(메틸술피닐)벤젠 (55.0 g, 0.251 mol), 에틸 카르바메이트 (45.0 g, 0.505 mol), MgO (40.3 g, 1.0 mol) 및 Rh2(OAc)4 (2.6 g, 7.6 mmol)의 현탁액에 N2 하에 PhI(OAc)2 (122.0 g, 0.378 mol)를 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. TLC (PE: EA = 1: 1, Rf = 0.8)는 대부분의 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE: EA = 20: 1-5: 1)하여 1-브로모-3-(N-(에톡시카르보닐)-S-메틸술폰이미도일)벤젠 (55.0 g, 이론치의 81.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.15 - 8.14 (1H), 7.94 - 7.92 (1H), 7.81 - 7.80 (1H), 7.51 - 7.47 (1H), 4.13 - 4.08 (2H), 3.32 (3H), 1.25 (3H).
단계 c:
4,4,5,5-테트라메틸-(3-(N-(에톡시카르보닐)-S-메틸술폰이미도일)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112017020374536-pct00094
무수 디옥산 (600 mL) 중 1-브로모-4-(N-(에톡시카르보닐)-S-메틸술폰이미도일)벤젠 (55.0 g, 0.18 mol)의 용액에 N2 하에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2- 디옥사보롤란) (53.0 g, 0.209 mol), KOAc (35.3 g, 0.34 mol) 및 Pd(dppf)Cl2 (4.0 g, 5.47 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC (PE: EA = 1: 1, Rf = 0.6)는 대부분의 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과물에 CH3COOH (20.0 g, 0.33 mol) 및 피나콜 (30.0 g, 0.253 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE: EA = 20: 1-5: 1)하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 PE/EA (100 mL x 2, PE: EA = 1: 10)로 세척하여 4,4,5,5-테트라메틸-(3-(N-(에톡시카르보닐)-S-메틸술폰이미도일) 페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (35.0 g, 이론치의 55.2%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ = 8.40 (1H), 8.09 - 8.07 (1H), 7.61 - 7.58 (1H), 4.13 - 4.07 (2H), 3.32 (3H), 1.35 (12H), 1.25 - 1.22 (3H). LC-MS 방법 2: (ES-API) m/z = 272.0 (M+H-82)+.
중간체-17
단계 a:
1-브로모-4-(메틸술피닐)벤젠
Figure 112017020374536-pct00095
CH3CN (500 mL) 중 (3-브로모페닐)(메틸)술판 (100.0 g, 0.492 mol)의 용액에 FeCl3 (2.4 g, 14.8 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. H5IO6 (124.2 g, 0.545 mol)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE : EA = 5 : 1, Rf = 0.2)는 대부분의 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (1.0 L)의 첨가에 의해 켄칭하고, EA (300 mL x 4)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EA = 20: 1 ~ 5: 1)에 의해 정제하여 1-브로모-4-(메틸술피닐)벤젠 (103.0 g, 이론치의 95.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 b
1-브로모-4-(N-(에톡시카르보닐)-S-메틸술폰이미도일)벤젠
Figure 112017020374536-pct00096
DCM (1.5 L) 중 1-브로모-4-(메틸술피닐)벤젠 (100.0 g, 0.456 mol), 에틸 카르바메이트 (77.0 g, 0.864 mol), MgO (73.4 g, 1.821 mol) 및 Rh2(OAc)4 (4.7 g, 10.63 mmol)의 현탁액에 N2 하에 PhI(OAc)2 (221.5 g, 0.688 mol)를 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반하였다. TLC (PE : EA = 1 : 1, Rf = 0.7)는 대부분의 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EA = 20: 1 ~ 5: 1)에 의해 정제하여 1-브로모-4-(N-(에톡시카르보닐)-S-메틸술폰이미도일)벤젠 (95.0 g, 이론치의 68.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.87 - 7.85 (2H), 7.76 - 7.74 (2H), 4.13 - 4.08 (2H), 3.30 (3H), 1.28 - 1.22 (3H).
단계 c:
4,4,5,5-테트라메틸-(4-(N-(에톡시카르보닐)-S-메틸술폰이미도일)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112017020374536-pct00097
무수 디옥산 (1.5 L) 중 1-브로모-4-(N-(에톡시카르보닐)-S-메틸술폰이미도일)벤젠 (95.0 g, 0.310 mol)의 용액에 N2 하에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2- 디옥사보롤란) (95.0 g, 0.374 mol), KOAc (61.0 g, 0.622 mol) 및 Pd(dppf)Cl2 (7.0 g, 9.57 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물에 CH3COOH (18.0 g, 0.30 mol) 및 피나콜 (18.0 g, 0.152 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 먼저 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EA = 20: 1 ~ 5: 1)에 의해 정제한 다음, EA/PE (100 mL x 2, EA/PE = 1: 10)에 의해 세척하여 표제 화합물 (87.0 g, 이론치의 79.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ = 8.04 - 7.97 (4H), 4.13 - 4.06 (2H), 3.30 (3H), 1.36 (12H), 1.25 - 1.21 (3H). LC-MS 방법 2: (ES-API) m/z = 272.1 (M+H-82)+.
중간체-18
4-클로로-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00098
중간체-8 (0.5 g, 1.7 mmol), 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.47 g, 1.7 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.12 g, 0.17 mmol)를 DME (15 mL) 중에 가용화시켰다. 탄산칼륨 (2.5 mL, 5,0 mmol, 2M 수성 용액)을 첨가하고, 반응물을 130℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 규소 필터를 통해 여과에 의해 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 45% 수율 (0.5 g)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.21 (dd, 3H), 1.40 - 1.64 (m, 3H), 1.90 - 2.03 (m, 2H), 2.30 - 2.39 (m, 1H), 3.15 - 3.28 (m, 2H), 3.41 - 3.52 (m, 1H), 3.57 - 3.78 (m, 3H), 3.92 - 3.99 (m, 1H), 4.12 (t, 1H), 4.44 - 4.54 (m, 1H), 5.99 - 6.09 (m, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.49 (d, 1H).
본 발명의 화합물의 제조
실시예 1
4-[(2-(모르폴린-4-일)-8-[2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-N-에톡시카르보닐-S-메틸술폭스이미드
단계 a:
4-[(2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-N-에톡시카르보닐-S-메틸술폭스이미드
Figure 112017020374536-pct00099
아르곤 하에, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 48 mg (0.06 mmol) 및 탄산세슘 761 mg (2.34 mmol)을 무수 디옥산 7.5 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 300 mg (0.58 mmol) 및 피나콜 에스테르 413 mg (1.17 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후처리 없이 직접 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (25 g, 30 μm); 에틸 아세테이트 (100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 280 mg (이론치의 81%)의 4-[(2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-N-에톡시카르보닐-S-메틸술폭스이미드를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 591.3, Rt = 3.43분.
단계 b:
4-[(2-(모르폴린-4-일)-8-[2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-N-에톡시카르보닐-S-메틸술폭스이미드
Figure 112017020374536-pct00100
4-[(2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-N-에톡시카르보닐-S-메틸술폭스이미드 185 mg (0.31 mmol)을 에탄올 20 ml 중에 용해시키고, 2N 염산 (8 mmol) 4 ml를 첨가하였다. 1시간 후, LCMS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 에탄올을 감압 하에 증류하고, 나머지 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 158 mg (이론치의 99%)의 4-[(2-(모르폴린-4-일)-8-[2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-N-에톡시카르보닐-S-메틸술폭스이미드를 무색 고체로서 수득하였다. m.p. 230-232℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.12-1.15 (3H), 3.56 (3H), 3.80 (8H), 3.91-4.00 (2H), 7.33-7.35 (1H), 7.42 (1H), 7.57 (1H), 7.65 (1H), 7.88-7.90 (2H), 8.15-8.17 (2H), 8.35-8.36 (1H), 13.40 (1H). LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 507.3, Rt = 2.93분.
실시예 2
4-[(2-(모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-S-메틸술폭스이미드
Figure 112017020374536-pct00101
4-[(2-(모르폴린-4-일)-8-[-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-N-에톡시카르보닐-S-메틸술폭스이미드 158 mg (0.312 mmol)을 소듐 메톡시드 (33%) 10 ml 중에 현탁시키고, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 20 ml를 첨가한 다음, 혼합물을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 형성된 고체를 메탄올 5 ml로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 88 mg (이론치의 65%)의 4-[(2-(모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-S-메틸술폭스이미드를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 271-273℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.17 (3H), 3.80 (8H), 4.35 (1H), 7.35-7.37 (1H), 7.42 (1H), 7.54 (1H), 7.65 (1H), 7.79-7.82 (2H), 8.12-8.14 (2H), 8.34-8.35 (1H), 13.40 (1H). LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 435.3, Rt = 2.62분.
실시예 3
4-[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00102
아르곤 하에, 16 mg (0.019 mmol) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 1.4 ml 디옥산 및 254 mg (0.78 mmol) 탄산세슘 중 100 mg (0.20 mmol) 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 78 mg (0.39 mmol) [6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]보론산의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염화나트륨의 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하였다. 유기 상을 농축시키고, 조 생성물 (168 mg)을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00103
0.37 ml (0.73 mmol) 염화수소 2N 수용액을 1.5 ml 메탄올 중 165 mg 조 4-[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 산성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 9 mg (0.02 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.40 (3H), 3.82 (8H), 7.38 (1H), 7.43 (1H), 7.66 (1H), 7.70 (1H), 8.26 (1H), 8.36 (1H), 8.40 (1H), 9.01 (1H), 13.42 (1H).
실시예 4
4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
단계 a:
4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00104
아르곤 하에, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 40 mg (0.05 mmol) 및 탄산세슘 635 mg (1.95 mmol)을 무수 디옥산 5.0 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 250 mg (0.49 mmol) 및 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 205 mg (0.97 mmol) 및 피나콜 에스테르의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후처리 없이 직접 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (25 g, 30 μm); 에틸 아세테이트 (100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 55 mg (이론치의 25%)의 4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 448.4, Rt = 3.43분.
단계 b:
4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00105
한 방울의 물 및 트리플루오로아세트산 1 ml (13 mmol)를 4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘 50 mg (0.11 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 트리플루오로아세트산을 증류하고, 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (25 g, 30 μm); 에틸 아세테이트 (100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 15 mg (이론치의 37%)의 4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 233-235℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 3.76-3.78 (10H), 3.90-3.92 (2H), 4.29-4.31 (2H), 5.99 (1H), 7.38 (2H), 7.61 (1H), 7.66-7.67 (1H), 8.35-8.36 (1H), 13.35 (1H). LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 364.3, Rt = 2.71분.
실시예 5
4-[4-(N,S-디메틸술폰이미도일)페닐]-2-[모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-[4-(N,S-디메틸술폰이미도일)페닐]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00106
2-[모르폴린-4-일]-4-[4-(S-메틸술폰이미도일)페닐]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 (83 mg, 0.16 mmol, 1 당량)을 THF (3 mL) 및 NaH (미네랄 오일 중 60%, 15 mg, 0.38 mmol, 2.4 당량) 중에 가용화시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 아이오도메탄 (35 μL, 0.56 mmol, 3.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, H2O를 첨가하여 켄칭하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (염기성)에 의해 정제하고, 목적 화합물을 63% 수율 (57 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.40 - 1.66 (3H), 1.92 - 2.05 (2H), 2.34 - 2.45 (1H), 2.55 (3H), 3.22 (3H), 3.24 - 3.30 (1H), 3.72 (9H), 6.06 - 6.12 (1H), 6.94 (1H), 7.43 (1H), 7.52 (1H), 7.64 (1H), 7.85 (2H), 8.03 (2H), 8.39 (1H). LC-MS (방법 3): m/z: [M+H]+ = 533, Rt = 0.94분.
단계 b:
4-[4-(N,S-디메틸술폰이미도일)페닐]-2-[모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00107
4-[4-(N,S-디메틸술폰이미도일)페닐]-2-[모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 (57 mg, 0.11 mmol, 1 당량)을 CH2Cl2 (1.5 mL) 및 H2O (1.5 mL) 중에 가용화시켰다. 포름산 (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3으로 중화시키고, 수성 상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조 (규소 필터)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (구배 100% Hex에서 100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 70% 수율 (46 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 2.55 (3H), 3.22 (3H), 3.80 (8H), 7.38 (1H), 7.43 (1H), 7.57 (1H), 7.64 (1H), 7.84 (2H), 8.03 (2H), 8.35 (1H), 13.42 (1H). LC-MS (방법 3): m/z: [M+H]+ = 449, Rt = 0.91분.
실시예 6
4-[4-메틸-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-[4-메틸-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00108
아르곤 하에, 16 mg (0.019 mmol) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 1.4 ml 디옥산 및 254 mg (0.78 mmol) 탄산세슘 중 100 mg (0.20 mmol) 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 116 mg (0.39 mmol) 4-메틸-2-(메틸술포닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 와트만 필터를 사용하여 여과하였다. 유기 상을 농축시키고, 조 생성물 (164 mg)을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-[4-메틸-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00109
0.31 ml (0.61 mmol) 염화수소의 2N 수용액을 1.0 ml 메탄올 중 164 mg 조 4-[4-메틸-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 31 mg (0.07 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.24 (3H), 3.37 (3H), 3.80 (8H), 7.00 (1H), 7.45 (1H), 7.65 (2H), 8.19 (1H), 8.30 (1H), 8.69 (1H), 13.44 (1H).
실시예 7
4-(4-메탄술포닐페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
단계 a:
4-(4-메탄술포닐페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00110
아르곤 하에, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 25 mg (0.03 mmol) 및 탄산세슘 391 mg (1.2 mmol)을 무수 디옥산 3.0 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일트리플루오로메탄술포네이트 154 mg (0.3 mmol) 및 4-메틸술포닐페닐보론산피나콜 에스테르 169 mg (0.6 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후처리 없이 직접 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (12 g, 30 μm); 에틸 아세테이트 (100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 110 mg (이론치의 71%)의 4-(4-메탄술포닐페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘을 황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 520.3, Rt = 3.38분.
단계 b:
4-(4-메탄술포닐페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00111
한 방울의 물 및 트리플루오로아세트산 (26 mmol) 2 ml를 4-(4-메탄술포닐페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘 110 mg (0.21 mmol)에 첨가하였다. 3시간 후, LCMS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 트리플루오로아세트산을 회전 증발기를 사용하여 제거하고, 나머지 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 메탄올 5 ml를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 침전된 고체를 프릿을 사용하여 여과한 다음, 건조시켰다. 이와 같이 하여 75 mg (이론치의 81%)의 4-(4-메탄술포닐페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 260-262℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO, δ ppm): 3.33 (3H), 3.80 (8H), 7.36 (1H), 7.40 (1H), 7.56 (1H), 7.67 (1H), 7.86 (2H), 8.14 (2H), 8.33 (1H), 13.40 (1H).
실시예 8
4-(2-메탄술포닐페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘 히드로클로라이드
단계 a:
4-(2-메탄술포닐페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00112
아르곤 하에, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 30 mg (0.04 mmol) 및 탄산세슘 482 mg (1.48 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 2.0 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 190 mg (0.37 mmol) 및 2-메탄술포닐페닐보론산 148 mg (0.74 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후처리 없이 직접 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (25 g, 30 μm); 클로로포름/메탄올 95:5 (100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 60 mg (이론치의 31%)의 4-(2-메탄술포닐페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 520.3, Rt = 2.92분.
단계 b:
4-(2-메탄술포닐페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00113
한 방울의 물 및 트리플루오로아세트산 1 ml (13 mmol)를 4-(2-메탄술포닐페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘 60 mg (0.12 mmol)에 첨가하였다. 10분 후, 트리플루오로아세트산을 증류하고, 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (12 g, 30 μm); 클로로포름/메탄올 95:5 (100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 20 mg (이론치의 40%)의 4-(2-메탄술포닐페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-1H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 436.2, Rt = 2.72분.
단계 c:
4-(2-메탄술포닐페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘 히드로클로라이드
Figure 112017020374536-pct00114
4-(2-메탄술포닐페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘 20 mg (0.046 mmol)을 2-부탄올 3 ml 중에 용해시키고, 트리메틸클로로실란 18 μl를 첨가하였다. 혼합물을 개방 용기 중에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 흡인 하에 여과하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 15 mg (이론치의 69%)의 4-(2-메탄술포닐페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘 히드로클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 173-175℃.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 3.05 (3H), 3.87-3.97 (8H), 7.36 (1H), 7.56-7.58 (1H), 7.72 (1H), 7.87 (1H), 7.89-7.95 (2H), 7.99 (1H), 8.19 (1H), 8.29 (1H), 8.29-8.31 (1H). LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 436.2, Rt = 2.72분.
실시예 9
디메틸 {4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]페닐}포스포네이트
단계 a:
디메틸 (4-{2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}페닐)포스포네이트
Figure 112017020374536-pct00115
아르곤 하에, 12 mg (0.015 mmol) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 1.1 ml 디옥산 및 190 mg (0.58 mmol) 탄산세슘 중 75 mg (0.15 mmol) 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 91 mg (0.29 mmo) 디메틸 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]포스포네이트의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 150분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염화나트륨의 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 생성물 53 mg (0.10 mmol)을 수득하였다.
단계 b:
디메틸 {4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]페닐}포스포네이트
Figure 112017020374536-pct00116
0.11 ml (0.22 mmol) 염화수소의 2N 수용액을 0.4 ml 메탄올 중 53 mg 디메틸 (4-{2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}페닐)포스포네이트의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 목적 생성물의 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 38 mg (0.08 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.83 (4H), 3.87 (3H), 3.89 (3H), 3.98 (4H), 7.20 (1H), 7.39 (2H), 7.62 (2H), 7.78 (1H), 8.00 (1H), 8.04 (1H), 8.44 (1H).
실시예 10
4-이소프로페닐-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
단계 a:
4-이소프로페닐-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00117
아르곤 하에, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 24 mg (29 μmol) 및 탄산세슘 286 mg (0.88 mmol)을 무수 디옥산 2.0 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.29 mmol) 및 트리부틸이소프로페닐스탄난 483 mg (1.46 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 20 ml를 혼합물에 첨가하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (12 g, 30 μm); 클로로포름 (100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 50 mg (이론치의 42%)의 4-이소프로페닐-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 406.4, Rt = 3.58분.
단계 b:
4-이소프로페닐-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00118
한 방울의 물 및 트리플루오로아세트산 1 ml (13 mmol)을 4-이소프로페닐-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘 50 mg (0.12 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치되도록한 다음, 트리플루오로아세트산을 증류하고, 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (12 g, 30 μm); 클로로포름/메탄올 95:5 (100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 30 mg (이론치의 76%)의 4-이소프로페닐-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 53-55℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 2.17 (3H), 3.70-3.73 (4H), 3.89-3.92 (4H), 5.12 (1H), 5.46 (1H), 7.02 (1H), 7.28 (1H), 7.53 (1H), 7.68 (1H), 8.39 (1H). LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 322.3, Rt = 2.85분.
실시예 11
2-(모르폴린-4-일)-4-페닐-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
단계 a:
2-(모르폴린-4-일)-4-페닐-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00119
아르곤 하에, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 74 mg (0.09 mmol) 및 탄산세슘 391 mg (1.2 mmol)을 무수 디옥산 6.0 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 154 mg (0.3 mmol) 및 페닐보론산 피나콜 에스테르 245 mg (1.2 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후처리 없이 직접 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (12 g, 30 μm); 에틸 아세테이트 (100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 47 mg (이론치의 36%)의 2-(모르폴린-4-일)-4-페닐-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 442.3, Rt = 3.81분.
단계 b:
2-(모르폴린-4-일)-4-페닐-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00120
한 방울의 물 및 트리플루오로아세트산 1 ml (13 mmol)를 2-(모르폴린-4-일)-4-페닐-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘 47 mg (0.11 mmol)에 첨가하였다. 10분 후, LCMS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 트리플루오로아세트산을 회전 증발기 상에서 제거하고, 나머지 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 메탄올 5 ml를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 침전된 고체를 프릿을 사용하여 여과한 다음, 건조시켰다. 이와 같이 하여 30 mg (이론치의 75%)의 2-(모르폴린-4-일)-4-페닐-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 89-91℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 3.74-3.76 (4H), 3.91-3.93 (4H), 7.14 (1H), 7.31 (1H), 7.41 (1H), 7.45-7.47 (2H), 7.50-7.55 (3H), 7.70 (1H), 8.35 (1H). LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 358.3, Rt = 3.16분.
실시예 12
4-[4-(S-에틸술폰이미도일)페닐]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-[4-(에틸술파닐)페닐]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00121
아르곤 하에, 24 mg (0.029 mmol) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 2.1 ml 디옥산 및 381 mg (1.17 mmol) 탄산세슘 중 150 mg (0.29 mmol) 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 106 mg (0.58 mmol) [4-(에틸술파닐)페닐]보론산의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염화나트륨의 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM / 에탄올 0% - 30%)에 의해 정제하여 약간의 불순물을 함유하는 목적 생성물 150 mg (0.03 mmol)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
N-[에틸(4-{2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}페닐)-λ4-술파닐리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure 112017020374536-pct00122
아르곤의 분위기 하에, THF 0.16 ml 중 49 mg (0.43 mmol) 2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 용액을 0.23 ml THF 중 소듐 tert.-부톡시드 27 mg (0.29 mmol)의 용액에 적가하여, 혼합물의 온도가 10℃ 미만을 유지하도록 하였다. 후속적으로, 0.23 mL THF 중 53 mg (0.19 mmol) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 새로이 제조된 용액을 교반 혼합물에 적가하여, 혼합물의 온도가 10℃ 미만을 유지하도록 하였다. 이어서, 혼합물을 10℃에서 10분 동안 교반하였다. 최종적으로 0.23 ml THF 중 145 mg (0.29 mmol) 4-[4-(에틸술파닐)페닐]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘의 용액을 교반 혼합물에 적가하여, 혼합물의 온도가 10℃ 미만을 유지하도록 하였다. 혼합물을 10℃에서 90분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 배치를 냉각 하에 톨루엔 0.6 ml로 희석하고, 1.1 mL 물 중 아황산나트륨 36 mg (0.29 mmol)의 수용액을 첨가하여 혼합물의 온도가 15℃ 미만을 유지하도록 하였다. 배치를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨의 수용액으로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 생성물 33 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.42 (3H), 1.61 (5H), 2.12 (2H), 2.59 (1H), 3.39 (2H), 3.48 (1H), 3.79 (6H), 3.98 (1H), 6.10 (1H), 7.00 (1H), 7.08 (1H), 7.37 (1H), 7.75 (3H), 7.97 (2H), 8.43 (1H).
단계 c:
4-[4-(S-에틸술폰이미도일)페닐]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00123
33 mg (0.054 mmol) N-[에틸(4-{2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}페닐)-λ4-술파닐리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 1.05 ml 메탄올 중에 용해시켰다. 이 용액에 0.37 ml 물을 첨가하였다. pH를 수산화칼륨의 수용액 (25%)을 첨가하여 10.5로 조정하였다. 28 mg (0.046 mmol) 옥손(Oxone)®을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 28 mg (0.046 mmol) 옥손®을 첨가하였다. pH를 수산화칼륨의 수용액 (25%)을 첨가하여 10.5로 조정하였다. 배치를 실온에서 90분 동안 교반하였다. pH를 수산화칼륨의 수용액 (25%)을 첨가하여 10.5로 조정하고, 배치를 실온에서 4일 동안 교반하였다. 배치를 여과하고, 여과물을 1N 수성 염화수소 용액을 첨가하여 pH 6-7로 조정하였다. 혼합물을 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 아황산나트륨 (10%)의 수용액으로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켜 25 mg 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 d:
4-[4-(S-에틸술폰이미도일)페닐]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00124
0.05 ml (0.11 mmol) 염화수소 2N 수용액을 0.22 ml 메탄올 중 25 mg 조 4-[4-(S-에틸술폰이미도일)페닐]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 5 mg (0.01 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.15 (3H), 3.22 (2H), 3.81 (8H), 4.34 (1H), 7.36 (1H), 7.44 (1H), 7.56 (1H), 7.65 (1H), 7.81 (2H), 8.08 (2H), 8.35 (1H), 13.43 (1H).
실시예 13
3-[(2-(모르폴린-4-일)-8-[2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-N-에톡시카르보닐-S-메틸술폭스이미드
단계 a:
3-[(-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-N-에톡시카르보닐-S-메틸술폭스이미드
Figure 112017020374536-pct00125
아르곤 하에, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 48 mg (0.06 mmol) 및 탄산세슘 761 mg (2.34 mmol)을 무수 디옥산 7.5 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 300 mg (0.58 mmol) 및 피나콜 에스테르 413 mg (1.17 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후처리 없이 직접 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (25 g, 30 μm); 에틸 아세테이트 (100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 270 mg (이론치의 78%)의 3-[(-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-N-에톡시카르보닐-S-메틸술폭스이미드를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 591.3, Rt = 3.42분.
단계 b:
3-[(2-(모르폴린-4-일)-8-[2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-N-에톡시카르보닐-S-메틸술폭스이미드
Figure 112017020374536-pct00126
3-[(-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-N-에톡시카르보닐-S-메틸술폭스이미드 260 mg (0.44 mmol)을 에탄올 10 ml 중에 용해시키고, 2N 염산 (10 mmol) 5 ml를 첨가하였다. 1시간 후, LCMS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 에탄올을 감압 하에 증류하고, 나머지 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (25 g, 30 μm); 에틸 아세테이트 (100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 160 mg (이론치의 72%)의 3-[(2-(모르폴린-4-일)-8-[2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-N-에톡시카르보닐-S-메틸술폭스이미드를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 115-117℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.09-1.13 (3H), 3.57 (3H), 3.81 (8H), 3.98-4.00 (2H), 7.34-7.35 (1H), 7.42 (1H), 7.56 (1H), 7.65 (1H), 7.91-7.96 (1H), 7.98-7.99 (1H), 8.10-8.33 (2H), 8.33-8.34 (1H), 13.40 (1H). LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 507.3, Rt = 2.93분.
실시예 14
4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00127
아르곤 하에, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 12 mg (0.015 mmol)을 1.1 ml 디옥산 및 190 mg (0.58 mmol) 탄산세슘 중 75 mg (0.15 mmol) 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 65 mg (0.29 mmol) 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 150분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염화나트륨의 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하였다. 유기 상을 농축시키고, 조 생성물 (142 mg)을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00128
0.36 ml (0.71 mmol) 염화수소의 2N 수용액을 1.4 ml 메탄올 중 142 mg 조 4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 22 mg (0.06 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.51 (3H), 2.59 (2H), 2.78 (2H), 3.23 (2H), 3.76 (4H), 3.96 (4H), 5.89 (1H), 7.07 (1H), 7.31 (1H), 7.57 (1H), 7.73 (1H), 8.43 (1H), 12.99 (1H).
실시예 15
4-(3-메탄술포닐페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
단계 a:
4-(3-메탄술포닐페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00129
아르곤 하에, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 24 mg (0.03 mmol) 및 탄산세슘 381 mg (1.17 mmol)을 무수 디옥산 5.0 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.29 mmol) 및 2-(3-메탄술포닐페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 165 mg (0.58 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후처리 없이 직접 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (25 g, 30 μm); 클로로포름/메탄올 95:5 (100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 80 mg (이론치의 53%)의 4-(3-메탄술포닐페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 520.3, Rt = 3.33분.
단계 b:
4-(3-메탄술포닐페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00130
한 방울의 물 및 트리플루오로아세트산 1 ml (13 mmol)를 4-(3-메탄술포닐페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘 80 mg (0.15 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 트리플루오로아세트산을 증류하고, 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (12 g, 30 μm); 클로로포름/메탄올 90:10 (100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 30 mg (이론치의 45%)의 4-(3-메탄술포닐페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 255-257℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO, δ ppm): 3.30 (3H), 3.81 (8H), 7.36 (1H), 7.43 (1H), 7.56 (1H), 7.64 (1H), 7.86-7.95 (2H), 8.10-8.13 (2H), 8.35 (1H), 13.41 (1H). LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 436.2, Rt = 2.80분.
실시예 16
4-[5-메틸-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-[5-메틸-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00131
아르곤 하에, 16 mg (0.019 mmol) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 1.4 ml 디옥산 및 254 mg (0.78 mmol) 탄산세슘 중 100 mg (0.20 mmol) 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 116 mg (0.39 mmol) 3-메틸-2-(메틸술포닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사-보롤란-2-일)피리딘의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 와트만 필터를 사용하여 여과하였다. 유기 상을 농축시키고, 조 생성물 (119 mg)을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-[5-메틸-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00132
0.22 ml (0.45 mmol) 염화수소의 2N 수용액을 1.0 ml 메탄올 중 119 mg 조 4-[5-메틸-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 7 mg (0.016 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.73 (3H), 3.48 (3H), 3.81 (8H), 7.41 (2H), 7.66 (2H), 8.22 (1H), 8.35 (1H), 8.73 (1H), 13.44 (1H).
실시예 17
2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00133
아르곤 하에, 12 mg (0.015 mmol) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 1.1 ml 디옥산 및 285 mg (0.88 mmol) 탄산세슘 중 75 mg (0.15 mmol) 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 71 mg (0.29 mmol) 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 히드로클로라이드 (1:1)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염화나트륨의 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 16 mg (0.04 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.76 (5H), 2.09 (2H), 2.52 (3H), 3.23 (2H), 3.47 (1H), 3.69 (5H), 3.83 (4H), 3.98 (1H), 5.93 (1H), 6.03 (1H), 6.95 (1H), 6.97 (1H), 7.64 (1H), 7.72 (1H), 8.43 (1H).
단계 b:
2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00134
0.04 ml (0.08 mmol) 염화수소의 2N 수용액을 0.17 ml 메탄올 중 16 mg (0.036 mmol) 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1,7-나프티리딘의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 11 mg (0.030 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.32 (2H), 2.98 (2H), 3.42 (2H), 3.67 (1H), 3.76 (8H), 5.90 (1H), 7.29 (1H), 7.36 (1H), 7.63 (1H), 7.67 (1H), 8.35 (1H), 13.30 (1H).
실시예 18
4-시클로프로필-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
단계 a:
4-시클로프로필-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00135
아르곤 하에, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 80 mg (0.1 mmol) 및 탄산세슘 635 mg (2.0 mmol)을 무수 디옥산 5 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 250 mg (0.49 mmol) 및 2-시클로프로필-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 84 mg (0.97 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후처리 없이 직접 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (40 g, 30 μm); 클로로포름/메탄올 (1:1, 100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 150 mg (이론치의 76%)의 4-시클로프로필-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 406.3, Rt = 3.53분.
단계 b:
4-시클로프로필-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00136
한 방울의 물 및 트리플루오로아세트산 1 ml (13 mmol)를 4-시클로프로필-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘 150 mg (0.37 mmol)에 첨가하였다. 1시간 후, LCMS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 트리플루오로아세트산을 감압 하에 증류하고, 나머지 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 메탄올 5 ml를 잔류물에 첨가하여, 고체의 침전을 유발하였다. 후자를 여과하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 30 mg (이론치의 25%)의 4-시클로프로필-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 211-214℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 0.92-0.96 (2H), 1.10-1.14 (2H), 2.42-2.44 (1H), 3.72-3.73 (4H), 3.77-3.78 (4H), 7.08 (1H), 7.36 (1H), 7.61 (1H), 7.99-8.00 (1H), 8.40-8.42 (1H), 13.34 (1H). LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 322.3, Rt = 2.68분.
실시예 19
3-[(2-(모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-S-메틸술폭스이미드
Figure 112017020374536-pct00137
3-[(2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-N-에톡시카르보닐-S-메틸술폭스이미드 120 mg (0.24 mmol)을 소듐 메톡시드 (33%) 8 ml 중에 현탁시키고, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 20 ml를 첨가한 다음, 혼합물을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 100 mg (이론치의 97%)의 3-[(2-(모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-S-메틸술폭스이미드를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 227-229℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6): δ [ppm] = 3.22 (3H), 3.79-3.81 (4H), 3.94-3.96 (4H), 7.20 (1H), 7.30-7.32 (1H), 7.35-7.36 (1H), 7.73-7.76 (3H), 8.18-8.20 (2H), 8.40-8.41 (1H). LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 435.3, Rt = 2.63분.
실시예 20
4-메틸-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘 히드로클로라이드
단계 a:
4-메틸-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00138
아르곤 하에, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 91 mg (0.11 mmol) 및 탄산세슘 241 mg (0.74 mmol)을 무수 디옥산 2.5 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 190 mg (0.37 mmol) 및 메틸보론산 44 mg (0.74 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후처리 없이 직접 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (40 g, 30 μm); 클로로포름/메탄올 (95:5, 100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 120 mg (이론치의 86%)의 4-메틸-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 380.3, Rt = 3.23분.
단계 b:
4-메틸-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00139
한 방울의 물 및 트리플루오로아세트산 (26 mmol) 2 ml를 4-메틸-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘 120 mg (0.32 mmol)에 첨가하였다. 1시간 후, LCMS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 트리플루오로아세트산을 감압 하에 증류하고, 나머지 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (12 g, 30 μm); 클로로포름 (100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 45 mg (이론치의 48%)의 4-메틸-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다. 공기에의 짧은 노출 후, 이 고체는 변색되었다. 이러한 이유로 인해, 화합물을 상응하는 히드로클로라이드로 전환시켰다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 296.3, Rt = 2.53분.
단계 c:
4-메틸-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘 히드로클로라이드
Figure 112017020374536-pct00140
4-메틸-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘 45 mg (0.15 mmol)을 2-부탄올 4.0 ml 중에 용해시키고, 트리메틸클로로실란 58 μl (0.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과한 다음, 건조시켰다. 이와 같이 하여 45 mg (이론치의 89%)의 4-메틸-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘 히드로클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 164-166℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO, δ ppm): 2.69 (3H), 3.81-3.86 (8H), 7.55 (1H), 7.82 (1H), 8.11-8.14 (2H), 8.38 (1H). LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 296.3, Rt = 2.51분.
실시예 21
4-[2-(메틸술포닐)-1,3-티아졸-4-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-[2-(메틸술포닐)-1,3-티아졸-4-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00141
아르곤 하에, 16 mg (0.019 mmol) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 1.4 ml 디옥산 및 254 mg (0.78 mmol) 탄산세슘 중 100 mg (0.20 mmol) 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 113 mg (0.39 mmol) 2-(메틸술포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-티아졸의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염화나트륨의 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하였다. 유기 상을 농축시키고, 조 생성물 (263 mg)을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-[2-(메틸술포닐)-1,3-티아졸-4-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00142
0.58 ml (1.15 mmol) 염화수소의 2N 수용액을 2.3 ml 메탄올 중 263 mg 조 4-[2-(메틸술포닐)-1,3-티아졸-4-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 산성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 3 mg (0.007 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.61 (3H), 3.82 (8H), 7.41 (1H), 7.66 (1H), 7.82 (1H), 7.95 (1H), 8.41 (1H), 8.82 (1H), 13.42 (1H).
실시예 22
4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]피리딘-2(1H)-온
단계 a:
4-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00143
디옥산 (4 ml) 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (320 mg, 0.21 mmol), (2-메톡시피리딘-4-일)보론산 (94 mg, 0.62 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 (14 mg, 0.021 mmol), 탄산세슘 (235 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 마이크로웨이브 중에 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 진한 HCl의 용액 (10 ml)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 50℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 (1 cm)의 플러그를 통해 여과하였다. 셀라이트를 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 메탄올 (20 ml)로 세척하였다. 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하고, 후속 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 b:
4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]피리딘-2(1H)-온
Figure 112017020374536-pct00144
조 4-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘 (1.882 g, 순도 약 10%)을 아세트산 (2 ml) 및 아세트산 (15 ml) 중 진한 HBr의 용액에 첨가하고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 디클로로메탄 (30 ml) 및 NaHCO3의 포화 수용액 (50 ml)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (2 x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물 (188 mg)을 HPLC 크로마토그래피 (산성 조건)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 1% 수율 (1.6 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 3.80 (8H), 6.33 (1H), 6.50 (1H), 7.41-7.66 (5H), 8.36 (1H), 11.89 (1H), 13.44 (1H).
실시예 23
5-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]피리딘-2(1H)-온
단계 a:
4-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00145
디옥산 (4 ml) 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (605 mg, 0.39 mmol), (6-메톡시피리딘-3-일)보론산 (178 mg, 1.17 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 (27 mg, 0.039 mmol), 탄산세슘 (443 mg, 1.36 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 마이크로웨이브 중에 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 진한 HCl의 용액 (10 ml)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 50℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 (1 cm)의 플러그를 통해 여과하였다. 셀라이트를 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 메탄올 (20 ml)로 세척하였다. 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하고, 후속 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 b:
5-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]피리딘-2(1H)-온
Figure 112017020374536-pct00146
조 4-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘 (1.344 g, 순도 약 10%)을 아세트산 (2 ml) 및 아세트산 (15 ml) 중 진한 HBr의 용액에 첨가하고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 디클로로메탄 (30 ml) 및 NaHCO3의 포화 수용액 (50 ml)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (2 x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물 (188 mg)을 HPLC 크로마토그래피 (산성 조건)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 2% 수율 (2.3 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 3.79 (8H), 6.51 (1H), 7.40 (1H), 7.48 (1H), 7.51 (1H), 7.64-7.70 (3H), 8.36 (1H), 12.10 (1H), 13.40 (1H).
실시예 24
4-[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-[2-플루오로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00147
아르곤 하에, 24 mg (0.029 mmol) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 2.1 ml 디옥산 및 381 mg (1.17 mmol) 탄산세슘 중 150 mg (0.29 mmol) 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 108 mg (0.58 mmol) [2-플루오로-4-(메틸술파닐)페닐]보론산의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 20% - 70%)에 의해 정제하여 목적 생성물 126 mg (0.25 mmol)을 수득하였다.
단계 b:
4-[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00148
아르곤 하에, 2 mg (0.006 mmol) 테트라프로필암모늄 페르루테네이트 (TPAP) 및 14 mg (0.127 mmol) N-메틸모르폴린-N-옥시드 (NMO)들 0℃에서 1.4 mL DCM 및 1.4 mL 아세토니트릴 중 64 mg (0.127 mmol) 4-[2-플루오로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 14 mg (0.127 mmol) N-메틸모르폴린-N-옥시드 (NMO)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 7시간 동안 교반한 다음, 10℃에서 40분 동안 교반하였다. 최종적으로, 배치를 농축시켜 81 mg 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 c:
4-[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00149
0.17 ml (0.35 mmol) 염화수소의 2N 수용액을 0.7 ml 메탄올 중 81 mg 조 4-[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 산성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 18 mg (0.04 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 3.40 (3H), 3.80 (8H), 7.20 (1H), 7.44 (1H), 7.70 (2H), 7.88 (1H), 8.00 (1H), 8.06 (1H), 8.33 (1H), 13.55 (1H).
실시예 25
2-(모르폴린-4-일)-4-{4-[S-(프로판-2-일)술폰이미도일]페닐}-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
2-(모르폴린-4-일)-4-[4-(프로판-2-일술파닐)페닐]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00150
아르곤 하에, 16 mg (0.019 mmol) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 1.4 ml 디옥산 및 253 mg (0.78 mmol) 탄산세슘 중 100 mg (0.20 mmol) 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 76 mg (0.39 mmol) [4-(프로판-2-일술파닐)페닐]보론산의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염화나트륨의 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 20% - 80%)에 의해 정제하여 약간의 불순물을 함유하는 목적 생성물 74 mg (0.14 mmol)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
2,2,2-트리플루오로-N-[(4-{2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}페닐)(프로판-2-일)-λ4-술파닐리덴]아세트아미드
Figure 112017020374536-pct00151
아르곤의 분위기 하에, 0.13 ml THF 중 39 mg (0.35 mmol) 2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 용액을 0.19 ml THF 중 22 mg (0.23 mmol) 소듐 tert.-부톡시드의 용액에 적가하여, 혼합물의 온도가 10℃ 미만으로 유지되도록 하였다. 후속적으로, 0.19 ml THF 중 43 mg (0.15 mmol) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 새로이 제조된 용액을 교반 혼합물에 적가하여, 혼합물의 온도가 10℃ 미만으로 유지되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 10℃에서 10분 동안 교반하였다. 최종적으로 0.23 ml THF 중 120 mg (0.23 mmol) 2-(모르폴린-4-일)-4-[4-(프로판-2-일술파닐)페닐]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘의 용액을 교반 혼합물에 적가하여, 혼합물의 온도가 10℃ 미만으로 유지되도록 하였다. 혼합물을 10℃에서 80분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 배치를 냉각 하에 0.5 ml 톨루엔으로 희석하고, 0.9 ml 물 중 29 mg (0.23 mmol) 아황산나트륨의 수용액을 첨가하여, 혼합물의 온도가 15℃ 미만으로 유지되도록 하였다. 배치를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨의 수용액으로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 약간의 불순물을 함유하는 목적 생성물 28 mg을 수득하였다.
단계 c:
4-[4-(S-이소프로필술폰이미도일)페닐]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00152
28 mg (0.035 mmol) 2,2,2-트리플루오로-N-[(4-{2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}페닐)(프로판-2-일)-λ4-술파닐리덴]아세트아미드를 0.87 ml 메탄올 중에 용해시켰다. 이 용액에 0.31 ml 물을 첨가하였다. pH를 수산화칼륨의 수용액 (25%)을 첨가하여 10.5로 조정하였다. 23 mg (0.038 mmol) 옥손®을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가량 23 mg (0.038 mmol) 옥손®을 첨가하였다. pH를 수산화칼륨의 수용액 (25%)을 첨가하여 10.5로 조정하였다. 배치를 실온에서 90분 동안 교반하였다. pH를 수산화칼륨의 수용액 (25%)을 첨가하여 10.5로 조정하고, 배치를 실온에서 4일 동안 교반하였다. 배치를 여과하고, 여과물을 1N 수성 염화수소 용액을 첨가하여 pH 6-7로 조정하였다. 혼합물을 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 아황산나트륨 (10%)의 수용액으로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켜 21 mg 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 d:
2-(모르폴린-4-일)-4-{4-[S-(프로판-2-일)술폰이미도일]페닐}-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00153
0.04 ml (0.11 mmol) 염화수소의 2N 수용액을 0.18 ml 메탄올 중 21 mg 조 2-(모르폴린-4-일)-4-{4-[S-(프로판-2-일)술폰이미도일]페닐}-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 4 mg (0.01 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (6H), 3.35 (1H), 3.81 (8H), 4.30 (1H), 7.36 (1H), 7.44 (1H), 7.57 (1H), 7.65 (1H), 7.82 (2H), 8.05 (2H), 8.35 (1H), 13.43 (1H).
실시예 26
4-(4-메탄술포닐페닐)-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
단계 a:
4-(4-메탄술포닐페닐)-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00154
아르곤 하에, 2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 120 mg (227 μmol), 4-(메탄술포닐)-페닐보론산 76 mg (0.38 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) x 디클로로메탄 18 mg (22.7 μmol) 및 탄산세슘 296 mg (0.91 mmol)을 칭량하고, 무수 1,4-디옥산 1.5 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 3회 탈기하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 과정을 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 전환율이 불완전하였기 때문에, 또 다른 4-(메탄술포닐)페닐보론산 52 mg, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) x 디클로로메탄 18 mg 및 탄산세슘 296 mg을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. 감압 하에, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (40 g, 50 μm); 디클로로메탄/메탄올 98:2에서 95:5]하였다. 79 mg (이론치의 65%)의 4-(4-메탄술포닐페닐)-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.34 (3H), 1.48-1.74 (3H), 2.08-2.11 (2H), 2.56 (1H), 3.19 (3H), 3.34 (1H), 3.46 (1H), 3.59 (1H), 3.71-3.84 (3H), 3.94 (1H), 4.02-4.24 (2H), 4.44 (1H), 6.08 (1H), 6.98 (1H), 7.01 (1H), 7.69-7.72 (3H), 8.14 (2H), 8.40 (1H). LC-MS (방법 1): Rt = 3.46분; MS (ESI/APCIpos) m/z = 534.3 [M+H]+.
단계 b:
4-(4-메탄술포닐페닐)-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00155
4-(4-메탄술포닐페닐)-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘 79 mg (0.15 mmol)을 메탄올 5 ml 중에 용해시키고, 2N 염산 1 ml (2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, LC/MS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 메탄올을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH = 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 10 ml로 5회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 각 경우에 메탄올 4 ml로 여과하고 2회 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 44 mg (이론치의 66%)의 4-(4-메탄술포닐페닐)-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 (3H), 3.33 (3H), 3.32-3.40 (1H), 3.57 (1H), 3.72 (1H), 3.83 (1H), 4.05 (1H), 4.24 (1H), 4.66 (1H), 7.35 (1H), 7.43 (1H), 7.50 (1H), 7.61 (1H), 7.87 (2H), 8.13 (2H), 8.33 (1H), 13.4 (1H). LC-MS (방법 1): Rt = 2.88분; MS (ESI/APCIpos) m/z = 450.2 [M+H]+.
실시예 27
2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-4-페닐-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
단계 a:
2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-4-페닐-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00156
아르곤 하에, 2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 120 mg (227 μmol), 벤젠보론산 46 mg (0.38 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) x 디클로로메탄 18 mg (0.0227 mmol) 및 탄산세슘 296 mg (0.91 mmol)을 칭량하고, 무수 1,4-디옥산 1.5 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 3회 탈기하고, 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 과정을 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (40 g, 50 μm); 디클로로메탄/메탄올 98:2에서 95:5]하였다. 이와 같이 하여 90 mg (이론치의 87%)의 2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-4-페닐-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.33 (3H), 1.48-1.51 (1H), 1.62-1.77 (2H), 2.07-2.10 (2H), 2.56 (1H), 3.32 (1H), 3.46 (1H), 3.58 (1H), 3.69-3.83 (2H), 3.94-3.98 (1H), 4.03-4.52 (3H), 6.05 (1H), 6.97 (1H), 7.02 (1H), 7.47-7.56 (6H), 7.71 (1H), 8.38 (1H). LC-MS (방법 1): Rt = 3.89분; MS (ESI/APCIpos) m/z = 456.3 [M+H]+.
단계 b:
2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-4-페닐-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00157
2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-4-페닐-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘 90 mg (0.20 mmol)을 메탄올 5 ml 중에 용해시키고, 2N 염산 1 ml (2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, LC/MS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 메탄올을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH = 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 10 ml로 5회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에, 농축 건조시켰다. 잔류물을 2회 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (25 g, 30 μm); 디클로로메탄/메탄올 96:4]하였다. 이와 같이 하여 52 mg (이론치의 71%)의 2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-4-페닐-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.46 (3H), 3.57 (1H), 3.72 (1H), 3.84-3.94 (2H), 4.04 (1H), 4.17 (1H), 4.46 (1H), 7.14 (1H), 7.32 (1H), 7.43 (1H), 7.47-7.58 (5H), 7.72 (1H), 8.38 (1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 13.6, 40.6, 48.6, 66.7, 71.1, 106.3, 113.5, 117.8, 126.9, 120.8, 129.0, 129.2, 137.2, 140.1, 140.4, 140.5, 143.0 144.7, 149.9, 156.8. LC-MS (방법 1): Rt = 3.32분; MS (ESI/APCIpos) m/z = 372.2 [M+H]+.
실시예 28
4-(3-메탄술포닐페닐)-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
단계 a:
4-(3-메탄술포닐페닐)-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00158
아르곤 하에, 2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 120 mg (227 μmol), 3-(메탄술포닐)페닐보론산 76 mg (0.38 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) x 디클로로메탄 18 mg (22.7 μmol) 및 탄산세슘 296 mg (0.91 mmol)을 칭량하고, 무수 1,4-디옥산 1.5 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 3회 탈기하고, 90℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응의 과정을 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 감압 하에, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (25 g, 30 μm); 디클로로메탄/메탄올 98:2]하였다. 이와 같이 하여 72 mg (이론치의 60%)의 4-(3-메탄술포닐페닐)-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.32-1.37 (3H), 1.49-1.69 (1H), 1.69 (2H), 2.09 (2H), 2.55 (1H), 2.68 (3H), 3.27-3.39 (1H), 3.47 (1H), 3.59 (1H); 3.77 (2H), 3.94-4.48 (4H), 6.10 (1H), 6.93-6.95 (1H), 7.02-7.08 (1H), 7.20-7.25 (1H), 7.42 (1H), 7.71-7.79 (3H), 8.32-8.35 (2H). LC-MS (방법 1): Rt = 3.43분; MS (ESI/APCIpos) m/z = 534.3 [M+H]+.
단계 b:
4-(3-메탄술포닐페닐)-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00159
4-(3-메탄술포닐페닐)-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘 72 mg (0.13 mmol)을 메탄올 5 ml 중에 용해시키고, 2N 염산 1 ml (2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, LC/MS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 메탄올을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH = 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 10 ml로 5회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에, 농축 건조시켰다. 잔류물을 2회 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (25 g, 30 μm); 디클로로메탄/메탄올 96:4]하였다. 이와 같이 하여 37 mg (이론치의 61%)의 4-(3-메탄술포닐페닐)-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.46 (3H), 2.66 (3H), 3.58 (1H), 3.72 (1H), 3.83-3.92 (2H), 4.04-4.20 (2H), 4.39 (1H), 6.91 (1H), 7.33-7.37 (2H), 7.42 (1H), 7.73-7.80 (3H), 8.33 (2H). LC-MS (방법 1): Rt = 2.80분; MS (ESI/APCIpos) m/z = 450.2 [M+H]+.
실시예 29
4-시클로프로필-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]-나프티리딘
단계 a:
4-시클로프로필-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00160
아르곤 하에, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 82 mg (0.1 mmol) 및 탄산세슘 652 mg (2.0 mmol)을 무수 디옥산 5 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,7]나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 264 mg (0.5 mmol) 및 2-시클로프로필-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 86 mg (1 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 후처리 없이, 혼합물을 직접 크로마토그래피 [퓨리-플래쉬, 실리카 겔 60 (25 g, 30 μm); 에틸 아세테이트 (100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 100 mg (이론치의 48%)의 4-시클로프로필-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다. 13C NMR (101 MHz, CDCl3-d6): δ [ppm] = 6.9, 7.0, 12.5, 13.5, 22.8, 25.0, 30.0, 39.4, 39.7, 47.1, 47.7, 66.9, 67.0, 67.6, 71.1, 84.8, 108.8, 110.2, 116.6, 128.0, 128.1, 138.5, 138.6, 139.0, 139.1, 140.3, 141.7, 148.2, 149.6, 156.6, 156.7.
단계 b:
4-시클로프로필-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00161
4-시클로프로필-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘 100 mg (0.24 mmol)을 메탄올 5 ml 중에 용해시키고, 2N 염산 1 ml (2 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, LCMS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 메탄올을 감압 하에 증류하고, 나머지 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 [퓨리-플래쉬, 실리카 겔 60 (12 g, 30 μm); 에틸 아세테이트 (100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 70 mg (이론치의 88%)의 4-시클로프로필-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 74-76℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.78-0.82 (2H), 1.14-1.17 (2H), 1.38-1.40 (3H), 2.24-2.28 (1H), 3.46-3.52 (1H), 3.64-3.71 (1H), 3.80-3.96 (3H), 4.11-4.15 (1H), 4.37-4.39 (1H), 6.86 (1H), 7.26-7.26 (1H), 7.68-7.69 (1H), 7.81-7.83 (1H), 8.44-8.45 (1H).
실시예 30
4-[2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-S-메틸술폭스이미드
단계 a:
4-[2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-N-에톡시카르보닐-S-메틸술폭스이미드
Figure 112017020374536-pct00162
아르곤 하에, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 48 mg (0.06 mmol) 및 탄산세슘 761 mg (2.34 mmol)을 무수 디옥산 7.5 ml 중 2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 308 mg (0.58 mmol) 및 피나콜 에스테르 413 mg (1.17 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후처리 없이 직접 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (25 g, 30 μm); 에틸 아세테이트 (100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 245 mg (이론치의 69%)의 4-[(2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-N-에톡시카르보닐-S-메틸술폭스이미드를 황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 605.3, Rt = 3.52분.
단계 b:
4-[2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-N-에톡시카르보닐-(S)-메틸술폭스이미드
Figure 112017020374536-pct00163
4-[2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-N-에톡시카르보닐-S-메틸술폭스이미드 240 mg (0.40 mmol)을 에탄올 10 ml 중에 용해시키고, 2N 염산 (8 mmol) 4 ml를 첨가하였다. 1시간 후, LCMS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 에탄올을 감압 하에 증류하고, 나머지 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 200 mg (이론치의 97%)의 2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 521.3, Rt = 3.00분.
단계 c:
4-[2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-S-메틸술폭스이미드
Figure 112017020374536-pct00164
4-[2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-S-메틸술폭스이미드 170 mg (0.33 mmol)을 소듐 메톡시드 (33%) 5 ml 중에 현탁시키고, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 20 ml를 첨가한 다음, 혼합물을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 형성된 고체를 메탄올 5 ml로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 88 mg (이론치의 57%)의 4-[2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-S-메틸술폭스이미드를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 233-236℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30-1.32 (3H), 3.17 (3H), 3.54 (1H), 3.55-3.57 (1H), 3.70-3.73 (1H), 3.81-3.84 (1H), 4.22-4.25 (1H), 4.35 (1H), 7.35-7.36 (1H), 7.42 (1H), 7.48 (1H), 7.65 (1H), 7.80-7.82 (2H), 8.12-8.14 (2H), 8.33-8.34 (1H), 13.40 (1H). LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 449.3, Rt = 2.69분.
실시예 31
3-[2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-S-메틸술폭스이미드
단계 a:
3-[2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-N-에톡시카르보닐-S-메틸술폭스이미드
Figure 112017020374536-pct00165
아르곤 하에, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 48 mg (0.06 mmol) 및 탄산세슘 761 mg (2.34 mmol)을 무수 디옥산 7.5 ml 중 2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 308 mg (0.58 mmol) 및 피나콜 에스테르 413 mg (1.17 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후처리 없이 직접 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (25 g, 30 μm); 에틸 아세테이트 (100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 289 mg (이론치의 82%)의 3-[2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-N-에톡시-카르보닐-S-메틸술폭스이미드를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 605.3, Rt = 3.56분.
단계 b:
4-[2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-N-에톡시카르보닐-S-메틸술폭스이미드
Figure 112017020374536-pct00166
3-[2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-N-에톡시카르보닐-S-메틸술폭스이미드 280 mg (0.46 mmol)을 에탄올 10 ml 중에 용해시키고, 2N 염산 (10 mmol) 4 ml를 첨가하였다. 1시간 후, LCMS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 에탄올을 감압 하에 증류하고, 나머지 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (25 g, 30 μm); 에틸 아세테이트 (100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 220 mg (이론치의 91%)의 2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 521.3, Rt = 3.04분.
단계 c:
3-[2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-S-메틸술폭스이미드
Figure 112017020374536-pct00167
4-[2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-N-에톡시카르보닐-S-메틸술폭스이미드 210 mg (0.40 mmol)을 소듐 메톡시드 (33%) 5 ml 중에 현탁시키고, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 20 ml를 첨가한 다음, 혼합물을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 165 mg (이론치의 91%)의 3-[2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-S-메틸술폭스-이미드를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 79-81℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30-1.32 (3H), 3.18 (3H), 3.57-3.58 (1H), 3.71-3.75 (1H), 3.82-3.85 (1H), 4.03-4.06 (1H), 4.21-4.24 (1H), 4.34 (1H), 4.67-4.68 (1H), 7.35-7.36 (1H), 7.42 (1H), 7.48 (1H), 7.65 (1H), 7.80-7.82 (2H), 8.12-8.14 (2H), 8.33-8.34 (1H), 13.40 (1H). LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 449.3, Rt = 2.69분.
실시예 32
4-메탄술포닐-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
단계 a:
4-메탄술포닐-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00168
디메틸 술폭시드 5 ml 중 4-클로로-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘 500 mg (1.25 mmol), 소듐 메탄술피네이트 140 mg (1.38 mmol), 구리(II) 트리플루오로메탄술포네이트 45 mg (0.13 mmol) 및 (±)-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 29 mg (0.25 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 20 ml를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전된 고체를 여과하였다. 고체를 칼럼 크로마토그래피 [퓨리-플래쉬, 실리카 겔 60 (40 g, 30 μm), 디클로로메탄/메탄올 1:1 (300 ml)]에 의해 정제하였다. 이 방식으로, 4-메탄술포닐-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘을 300 mg (이론치의 54%)의 수율로 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 444.3, Rt = 3.24분.
단계 b:
4-메탄술포닐-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00169
4-메탄술포닐-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘 300 mg (0.67 mmol)을 메탄올 5 ml 중에 용해시키고, 2N 염산 1 ml (4 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, LCMS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 메탄올을 감압 하에 증류하고, 나머지 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 고체 잔류물을 메탄올 5 ml로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 146 mg (이론치의 60%)의 4-메탄술포닐-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 271-273℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO, δ ppm): 3.48 (3H), 3.80 (8H), 7.35 (1H), 7.65 (1H), 7.93 (1H), 8.14-8.16 (1H), 8.49-8.50 (1H), 13.43 (1H). LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 360.2, Rt = 2.78분.
실시예 33
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(메틸술포닐)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(메틸술포닐)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00170
4-클로로-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 (50 mg, 0.12 mmol, 1 당량)을 DMF (4 mL) 중에 가용화시켰다. 메탄술핀산 나트륨 염 (25 mg, 0.24 mmol, 2 당량) 및 DMAP (1.5 mg, 0.012 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (구배 100% 헥산에서 100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 74% 수율 (46 mg)로 정제하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.24 (3H), 1.39 - 1.65 (3H), 1.89 - 2.03 (2H), 2.34 - 2.43 (1H), 3.20 - 3.29 (1H), 3.41 - 3.54 (5H), 3.58 - 3.73 (2H), 3.77 (1H), 3.94 - 4.01 (1H), 4.12 (1H), 4.45 - 4.56 (1H), 5.97 - 6.08 (1H), 6.89 (1H), 7.64 (1H), 7.84 (1H), 8.19 (1H), 8.54 (1H). LC-MS (방법 3): m/z: [M+H]+ = 458, Rt = 1.01분.
단계 b:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(메틸술포닐)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00171
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(메틸술포닐)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 (38 mg, 0.084 mmol, 1 당량)을 CH2Cl2 (1.5 mL) 및 H2O (1 mL) 중에 가용화시켰다. 포름산을 첨가 (1 mL)하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, 수성 상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조 (규소 필터)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (구배 100% hex에서 100% EtOAc에서 EtOAc/EtOH : 8/2)에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 85% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.32 (3H), 3.36 - 3.46 (1H), 3.49 (3H), 3.57 (1H), 3.71 (1H), 3.84 (1H), 4.06 (1H), 4.17 (1H), 4.57 - 4.66 (1H), 7.37 (1H), 7.63 - 7.66 (1H), 7.88 (1H), 8.14 (1H), 8.49 (1H), 13.46 (1H). LC-MS (방법 3): m/z: [M+H]+ = 374, Rt = 0.81분.
실시예 34
2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-카르보니트릴
단계 a:
2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-카르보니트릴
Figure 112017020374536-pct00172
아르곤 하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 34 mg (0.029 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 5 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 500 mg (0.97 mmol) 및 시안화아연 43 mg (0.37 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 용액 30 ml를 혼합물에 첨가하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 40 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 10 ml로 연화처리하고, 여과한 다음, 건조시켰다. 이와 같이 하여 260 mg (이론치의 68%)의 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-카르보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 391.3, Rt = 3.44분.
단계 b:
2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-카르보니트릴
Figure 112017020374536-pct00173
한 방울의 물 및 트리플루오로아세트산 2 ml (26 mmol)를 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-카르보-니트릴 100 mg (0.26 mmol)에 첨가하였다. 16시간 후, LCMS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 트리플루오로아세트산을 감압 하에 증류하고, 나머지 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 클로로포름 5 ml로 연화처리하고, 여과한 다음, 건조시켰다. 이와 같이 하여 30 mg (이론치의 38%)의 2-모르폴린-4-일-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 256-258℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 3.79 (8H), 7.36 (1H), 7.65-7.66 (1H), 7.68-7.69 (1H), 8.28 (1H), 8.49-8.51 (1H), 13.42 (1H). LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 306.1, Rt = 2.93분.
실시예 35
2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-카르보니트릴
단계 a:
2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-카르보니트릴
Figure 112017020374536-pct00174
아르곤 하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 4 mg (0.004 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 2 ml 중 2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 60 mg (0.114 mmol) 및 시안화아연 14 mg (0.114 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 15분 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 25 ml 및 50 퍼센트 농도 암모니아 용액 25 ml의 혼합물을 상기 혼합물에 첨가하였다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 물 10 ml로 세척하였다. 이어서, 고체를 감압 하에 건조시켰다. 35 mg (이론치의 76%)의 2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 405.3, Rt = 3.53분.
단계 b:
2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-카르보니트릴
Figure 112017020374536-pct00175
2N 염산 1 ml (2 mmol)를 메탄올 2 ml 중 2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-카르보니트릴 35 mg (0.087 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 18시간 후, LCMS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 메탄올을 감압 하에 증류하고, 나머지 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 고체를 침전하고; 이를 분리하고, 물 10 ml로 세척하였다. 이어서, 고체를 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 18 mg (이론치의 58%)의 2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 321.2, Rt = 3.08분.
실시예 36
2-모르폴린-4-일-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-카르복스아미드
단계 a:
2-모르폴린-4-일-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-카르복스아미드
Figure 112017020374536-pct00176
한 방울의 물 중 수산화칼륨 47 mg (0.85 mmol)을 이소프로판올 15 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-카르보니트릴 300 mg (0.77 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증류하고, 잔류물을 보호기 제거에 추가 정제 없이 사용하였다. 이와 같이 하여 2-모르폴린-4-일-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-카르복스아미드를 314 mg (이론치의 100%)의 수율로 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 409.3, Rt = 2.62분.
단계 b:
2-모르폴린-4-일-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-카르복스아미드
Figure 112017020374536-pct00177
한 방울의 물 및 트리플루오로아세트산 1 ml (13 mmol)를 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-카르복스아미드 95 mg (0.23 mmol)에 첨가하였다. 2시간 후, LCMS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 트리플루오로아세트산을 감압 하에 증류하고, 나머지 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (12 g, 30 μm); 클로로포름/메탄올 (1:1, 300 ml)]하였다. 이와 같이 하여 20 mg (이론치의 25%)의 2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 282-285℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO, δ ppm): 3.79 (8H), 7.36 (1H), 7.61 (2H), 7.83-7.84 (1H), 7.89 (1H), 8.23 (1H), 8.37-8.39 (1H), 13.36 (1H).
실시예 37
4-메탄술포닐메틸-2-모르폴린-4-일-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
단계 a:
포타슘 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-카르복실레이트
Figure 112017020374536-pct00178
2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-카르보니트릴 3.3 g (8.45 mmol)을 2-메톡시에탄올 33 ml 중에 현탁시키고, 물 772 μl 중 수산화칼륨 1.4 g (25.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 7시간 동안 교반하였다. 전환율이 불완전한하였기 때문에, 혼합물을 130℃에서 추가로 14시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 대부분의 용매를 제거하였다. 잔류물을 이소프로판올 10 ml 및 디에틸 에테르 50 ml로 연화처리하였다. 생성된 침전된 황색 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 2.74 g (이론치의 72%)의 포타슘 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 410.3, Rt = 3.03분.
단계 b:
메틸 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-카르복실레이트
Figure 112017020374536-pct00179
포타슘 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,7]나프티리딘-4-카르복실레이트 630 mg (1.41 mmol)을 테트라히드로푸란 10 ml 중에 현탁시키고, 탄산세슘 459 mg (1.41 mmol) 및 메틸 아이오다이드 102 μl (1.69 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 32시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 대부분의 용매를 제거하였다. 물 20 ml를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 각 경우에 클로로포름 30 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 405 mg (이론치의 68%)의 메틸 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 424.4, Rt = 3.50분.
단계 c:
{2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}메탄올
Figure 112017020374536-pct00180
0℃에서 아르곤의 분위기 하에, 수소화알루미늄리튬 178 mg (4.68 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 16 ml 중 메틸 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-카르복실레이트 660 mg (1.56 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 빙냉시키면서, 포화 염화암모늄 용액 20 ml를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 각 경우에 클로로포름 30 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 570 mg (이론치의 93%)의 {2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}메탄올을 조 생성물로서 수득하였다. 후자는 2종의 화합물로 이루어졌다. 1H NMR 스펙트럼에 따라, 이 조 생성물은 30%의 {2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}메탄올 및 70%의 2 초과 질량 단위를 갖는 화합물을 함유하였다. 이것은 크로마토그래피에 의해 2종의 생성물로 분리하는 것이 가능하지 않았으며, 따라서 이들을 후속 단계에서 조 생성물로서 사용하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 396.3, Rt = 2.95분.
단계 d:
2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일메틸 메탄술포네이트
Figure 112017020374536-pct00181
아르곤 하에 및 10℃에서, 메탄술포닐 클로라이드 56 μl (0.72 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 10 ml 중 {2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}메탄올 260 mg (0.66 mmol) 및 트리에틸아민 119 μl (0.86 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 311 mg (이론치의 100%)의 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일메틸 메탄술포네이트를 갈색 고체로서 수득하였다. 이 조 생성물을 다음 합성에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 474.3, Rt = 3.24분.
단계 e:
4-메탄술포닐메틸-2-(모르폴린-4-일-)8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00182
소듐 메틸술피네이트를 한 번에 조금씩 무수 디메틸 술폭시드 10 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일메틸 메탄술포네이트 311 mg (0.66 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 120℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 10 ml로 희석한 다음, 각 경우에 디클로로메탄 10 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 [퓨리-플래쉬, 실리카 겔 60 (25 g, 30 μm); 디클로로메탄/메탄올 95:5]하였다. 이와 같이 하여 80 mg (이론치의 27%)의 4-메탄술포닐메틸-2-(모르폴린-4-일-)8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 458.3, Rt = 2.89분.
단계 f:
4-메탄술포닐메틸-2-모르폴린-4-일-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00183
4-메탄술포닐메틸-2-(모르폴린-4-일-)8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘 30 mg (0.07 mmol)을 메탄올 1 ml 중에 용해시키고, 2N 염산 0.5 ml (1 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, LCMS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 메탄올을 감압 하에 증류하고, 나머지 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 생성된 침전된 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 24 mg (이론치의 98%)의 4-메탄술포닐메틸-2-모르폴린-4-일-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 272-274℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 3.10 (3H), 3.74-3.81 (8H), 5.00 (2H), 7.36 (1H), 7.64 (2H), 7.94 (1H), 8.40 (3H), 13.31 (1H).
실시예 38
[2-(모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-일]메탄올
Figure 112017020374536-pct00184
[2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}메탄올 50 mg (0.126 mmol)을 메탄올 1 ml 중에 용해시키고, 2N 염산 0.5 ml (1 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, LCMS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 메탄올을 감압 하에 증류하고, 나머지 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 10 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬마스터 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (25 g, 30 μm); 디클로로메탄/메탄올 95:5]을 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 20 mg (이론치의 51%)의 [2-(모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]-나프티리딘-4-일]메탄올을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] =3.81 (8H), 4.95 (2H), 7.47-7.48 (1H), 7.68 (1H), 7.89-7.92 (2H), 8.35-8.36 (1H), 13.31 (1H). LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 312.2, Rt = 2.31분.
실시예 39
4-(1-메탄술포닐시클로프로필)-2-(모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
단계 a:
4-(1-메탄술포닐시클로프로필)-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00185
50 퍼센트 농도 수산화나트륨 용액 330 μl를 무수 테트라히드로푸란 960 μl 중 4-메탄술포닐메틸-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘 150 mg (0.328 mmol), 1,2-디브로모에탄 28 μl (0.319, mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 10 mg (0.032 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액의 색은 암녹색으로부터 암갈색으로 변하였다. 또 다른 1,2-디브로모에탄 28　μl (0.319　mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 10　mg (0.032　mmol) 및 50 퍼센트 농도 수산화나트륨 용액 330　μl를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 10 ml로 희석한 다음, 각 경우에 디클로로메탄 10 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬마스터 상에서 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (2 x 25 g, 30 μm), 디클로로메탄/메탄올 95:5]에 의해 2회 정제하였다. 이와 같이 하여 23 mg (이론치의 15%)의 4-(1-메탄술포닐시클로프로필)-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다. 불순한 고체를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 484.2, Rt = 2.75분.
단계 b:
4-(1-메탄술포닐시클로프로필)-2-(모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00186
2N 염산 (1 mmol) 0.5 ml를 메탄올 1 ml 중 4-(1-메탄술포닐시클로프로필)-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일)]-[1,7]나프티리딘 23 mg (0.048 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 18시간 후, LCMS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 메탄올을 감압 하에 증류하고, 나머지 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 10 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 18 mg (이론치의 85%)의 4-(1-메탄술포닐시클로프로필)-2-(모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]-나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 220-234℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] =1.39-2.09 (4H), 3.06 (3H), 3.79-3.80 (8H), 7.36 (1H), 7.61 (1H), 7.82-7.88 (2H), 8.39-8.41 (1H), 13.36 (1H). LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 400.30, Rt = 2.21분.
실시예 40
4-이소프로폭시-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
단계 a:
4-이소프로폭시-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00187
탄산칼륨 44 mg (0.31 mmol)을 건조 아세토니트릴 (MeCN) 6 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-올 100 mg (0.26 mmol) 및 아이오도프로판 45 mg (0.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 85℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응의 과정을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 용매를 제거하고, 나머지 잔류물을 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (12 g, 30 μm); 에틸 아세테이트 (100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 90 mg (이론치의 81%)의 4-이소프로폭시-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 424.3, Rt = 3.66분.
단계 b:
4-이소프로폭시-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00188
한 방울의 물 및 트리플루오로아세트산 1 ml (13 mmol)를 4-이소프로폭시-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘 80 mg (0.19 mmol)에 첨가하였다. 10분 후, LCMS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 트리플루오로아세트산을 감압 하에 제거하고, 나머지 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (12 g, 30 μm); 에틸 아세테이트 (100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 40 mg (이론치의 59%)의 4-이소프로폭시-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘을 황색 발포체로서 수득하였다. m.p. 73-74℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 1.48 (6H), 3.64-3.67 (4H), 3.89-3.92 (4H), 4.75-4.78 (1H), 6.37 (1H), 7.23 (1H), 7.67 (1H), 7.71 (1H), 8.38 (1H). LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 340.3, Rt = 2.95분.
실시예 41
2-(모르폴린-4-일)-4-(프로판-2-일옥시)-8-(1H-피롤-2-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
tert-부틸 2-[2-(모르폴린-4-일)-4-(프로판-2-일옥시)-1,7-나프티리딘-8-일]-1H-피롤-1-카르복실레이트
Figure 112017020374536-pct00189
아르곤 하에, 20 mg (0.024 mmol) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 2 ml 아세토니트릴 및 2 ml 2M 탄산칼륨의 수용액 중 75 mg (0.24 mmol) 8-클로로-2-(모르폴린-4-일)-4-(프로판-2-일옥시)-1,7-나프티리딘 및 57 mg (0.27 mmol) [1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피롤-2-일]보론산의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, DCM을 첨가하고, 혼합물을 와트만 필터를 사용하여 여과하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 HPLC 분리 (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 35 mg (0.08 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.92 (9H), 1.37 (6H), 3.52 (4H), 3.63 (4H), 5.05 (1H), 6.29 (1H), 6.39 (1H), 6.76 (1H), 7.37 (1H), 7.63 (1H), 8.20 (1H).
단계 b:
2-(모르폴린-4-일)-4-(프로판-2-일옥시)-8-(1H-피롤-2-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00190
7 μl (0.096 mmol) TFA를 2 ml DCM 중 9 mg (0.020 mmol) tert-부틸 2-[2-(모르폴린-4-일)-4-(프로판-2-일옥시)-1,7-나프티리딘-8-일]-1H-피롤-1-카르복실레이트의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 150분 동안 교반하였다. 추가의 7 μl (0.096 mmol) TFA를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가의 23 μl (0.32 mmol) TFA를 첨가하고, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 염기성화시키고, DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 9 mg (0.027 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.50 (6H), 3.70 (4H), 3.96 (4H), 4.80 (1H), 6.41 (2H), 7.03 (1H), 7.48 (1H), 7.61 (1H), 8.31 (1H), 11.53 (1H).
실시예 42
4-[3-(S-메틸술폰이미도일)프로폭시]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
2,2,2-트리플루오로-N-[(3-히드록시프로필)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]-아세트아미드
Figure 112017020374536-pct00191
100 ml 에탄올 중 1.00 g (2.83 mmol) N-[{3-[(벤질옥시)메톡시]프로필}(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 및 0.75 g 목탄 상 팔라듐 (10%)의 혼합물을 수소 분위기 하에 80℃에서 90분 동안 교반하였다. 0.50 g 목탄 상 팔라듐 (10%)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 80℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 목적 생성물 0.61 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.18 (2H), 3.41 (3H), 3.61 (1H), 3.72 (1H), 3.86 (2H).
단계 b:
2,2,2-트리플루오로-N-{메틸[3-({2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)프로필]옥시도-λ6-술파닐리덴}아세트아미드
Figure 112017020374536-pct00192
0.1 ml THF 중 26 μl (0.13 mmol) 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 용액을 0.5 ml THF 중 50 mg (0.13 mmol) 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-올, 28 mg 조 2,2,2-트리플루오로-N-[(3-히드록시-프로필)-(메틸)-옥시도-λ6-술파닐리덴]아세트아미드 및 34 mg (0.13 mmol) 트리페닐포스핀의 혼합물에 적가하고, 배치를 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 94 mg (0.36 mmol) 트리페닐포스핀 및 71 μl (0.36 mmol) 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 최종적으로, 34 mg (0.13 mmol) 트리페닐포스핀 및 26 μl (0.13 mmol) 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반한 후, 이것을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM에서 DCM / 에탄올 15%)에 의해 정제하여 대략 70% 순도를 갖는 생성물 34 mg을 수득하였다.
단계 c:
4-[3-(S-메틸술폰이미도일)프로폭시]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00193
39 mg (0.29 mmol) 탄산칼륨을 1.2 ml 메탄올 중 34 mg 2,2,2-트리플루오로-N-{메틸[3-({2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)프로필]옥시도-λ6-술파닐리덴}아세트아미드 (순도 대략 70%)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 수성 염화나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켜 대략 66%의 순도를 갖는 목적 생성물 27 mg을 수득하였다.
단계 d:
4-[3-(S-메틸술폰이미도일)프로폭시]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00194
0.06 ml (0.12 mmol) 염화수소의 2N 수용액을 0.25 ml 메탄올 중 27 mg 4-[3-(S-메틸술폰이미도일)프로폭시]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 (순도 대략 66%)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 산성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 3 mg (0.007 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.32 (2H), 2.99 (3H), 3.31 (2H), 3.75 (4H), 3.80 (4H), 4.41 (2H), 6.90 (1H), 7.38 (1H), 7.62 (1H), 7.81 (1H), 8.35 (1H), 13.37 (1H).
실시예 43
4-에톡시-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
단계 a:
4-에톡시-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00195
탄산칼륨 44 mg (0.31 mmol)을 건조 아세토니트릴 (MeCN) 6 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-올 100 mg (0.26 mmol) 및 아이오도에탄 21 μl (0.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 과정을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 용매를 제거하고, 나머지 잔류물을 정제 없이 추가로 반응시켰다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 410.3, Rt = 3.53분.
단계 b:
4-에톡시-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00196
한 방울의 물 및 트리플루오로아세트산 1 ml (13 mmol)를 4-에톡시-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘 107 mg (0.26 mmol)에 첨가하였다. 1시간 후, LCMS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 트리플루오로아세트산을 감압 하에 제거하고, 나머지 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 메탄올 5 ml를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 침전된 고체를 여과한 다음, 건조시켰다. 이와 같이 하여 25 mg (이론치의 29%)의 4-에톡시-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 173-175℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 1.57-1.61 (3H), 3.70-3.72 (4H), 3.92-3.95 (4H), 4.22-4.27 (2H), 6.41 (1H), 7.25 (2H), 7.70 (1H), 7.75 (1H), 8.42 (1H). LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 326.3, Rt = 2.81분.
실시예 44
4-메톡시-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
단계 a:
4-메톡시-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00197
탄산칼륨 44 mg (0.31 mmol)을 건조 아세토니트릴 6 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-올 100 mg (0.26 mmol) 및 메틸 아이오다이드 32 μl (0.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 과정을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 용매를 제거하고, 나머지 잔류물을 정제 없이 추가로 반응시켰다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 396.3, Rt = 3.33분.
단계 b:
4-메톡시-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00198
한 방울의 물 및 트리플루오로아세트산 1 ml (13 mmol)를 4-메톡시-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘 103 mg (0.26 mmol)에 첨가하였다. 10분 후, LCMS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 트리플루오로아세트산을 감압 하에 제거하고, 나머지 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 5 ml로 연화처리하였다. 생성된 침전된 고체를 여과한 다음, 건조시켰다. 이와 같이 하여 30 mg (이론치의 35%)의 4-메톡시-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 234-235℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 3.67-3.69 (4H), 3.91-3.93 (4H), 4.01 (3H), 6.36 (1H), 7.25 (1H), 7.68 (2H), 8.40 (1H). LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 312.3, Rt = 2.60분.
실시예 45
2-메틸-1-{[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]옥시}프로판-2-올
단계 a:
2-메틸-1-({2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)프로판-2-올
Figure 112017020374536-pct00199
87 mg (0.63 mmol) 탄산칼륨을 5.0 ml 에탄올 및 0.5 ml 물 중 60 mg (0.16 mmol) 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-올 및 102 mg (0.94 mmol) 1-클로로-2-메틸프로판-2-올의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 51 mg (0.47 mmol) 1-클로로-2-메틸프로판-2-올 및 44 mg (0.32 mmol) 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 17 mg (0.04 mmol)을 수득하였다.
단계 b:
2-메틸-1-{[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]옥시}프로판-2-올
Figure 112017020374536-pct00200
0.04 ml (0.08 mmol) 염화수소의 2N 수용액을 0.2 ml 메탄올 중 16 mg 2-메틸-1-({2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)프로판-2-올의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 5 mg (0.01 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.50 (6H), 3.72 (4H), 3.95 (4H), 4.02 (2H), 6.45 (1H), 7.28 (1H), 7.72 (1H), 7.73 (1H), 8.44 (1H),
실시예 46
2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00201
DMF (1.63 ml) 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-올 (259 mg, 0.43 mmol), 2-(브로모메틸)테트라히드로푸란 (126 mg, 0.68 mmol) 및 탄산세슘 (181 mg, 0.56 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 중에 밀봉된 튜브에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진한 수성 HCl의 용액 (0.49 ml)을 첨가하고, 반응물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 ml) 및 물 (10 ml)에 녹였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2x10ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 HPLC 크로마토그래피 (산성 조건)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 4% 수율 (7 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 1.75-2.15 (4H), 3.73-3.88 (10H), 4.25-4.36 (3H), 6.94 (1H), 7.39 (1H), 7.70 (1H), 7.75 (1H), 8.36 (1H), 13.52 (1H).
실시예 47
3-{[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]옥시}디히드로푸란-2(3H)-온
Figure 112017020374536-pct00202
DMF (2 ml) 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-올 (242 mg, 0.40 mmol), 3-브로모디히드로푸란-2(3H)-온 (99 mg, 0.60 mmol) 및 탄산세슘 (169 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 중에 밀봉된 튜브에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진한 수성 HCl의 용액 (0.49 ml)을 첨가하고, 반응물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 ml) 및 물 (10 ml)에 녹였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2x10ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 HPLC 크로마토그래피 (산성 조건)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 4% 수율 (7 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 2.91-2.95 (1H), 3.67-3.80 (9H), 4.36 (1H), 4.55 (1H), 5.80 (1H), 7.08 (1H), 7.36 (1H), 7.61 (1H), 7.70 (1H), 8.34 (1H), 13.33 (1H).
실시예 48
4-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메톡시]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00203
DMF (1.78 ml) 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-올 (283 mg, 0.47 mmol), 5-(브로모메틸)-3-메틸-1,2-옥사졸 (123 mg, 0.70 mmol) 및 탄산세슘 (197 mg, 0.61 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 중에 밀봉된 튜브에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진한 수성 HCl의 용액 (0.7 ml)을 첨가하고, 반응물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 ml) 및 물 (10 ml)에 녹였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2x10ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 HPLC 크로마토그래피 (산성 조건)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 3% 수율 (6 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 2.27 (3H), 3.76 (8H), 5.57 (2H), 6.65 (1H), 7.06 (1H), 7.36 (1H), 7.61 (1H), 7.69 (1H), 8.32 (1H), 13.35 (1H).
실시예 49
4-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메톡시]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00204
DMF (1.32 ml) 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-올 (264 mg, 0.35 mmol), 3-(브로모메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸 (91 mg, 0.51 mmol) 및 탄산세슘 (147 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 중에 밀봉된 튜브에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진한 수성 HCl의 용액 (0.51 ml)을 첨가하고, 반응물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 ml) 및 물 (10 ml)에 녹였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2x10ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 HPLC 크로마토그래피 (산성 조건)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 10 mg 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 2.46 (3H), 3.77 (8H), 5.49 (2H), 6.52 (1H), 7.09 (1H), 7.39 (1H), 7.62 (1H), 7.72 (1H), 8.34 (1H), 13.38 (1H).
실시예 50
4-벤질옥시-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
단계 a:
4-벤질옥시-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00205
탄산칼륨 44 mg (0.31 mmol)을 건조 아세토니트릴 (MeCN) 6 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-올 100 mg (0.26 mmol), 벤질 브로마이드 31 μl (0.26 mmol) 및 아이오딘화칼륨 4 mg (0.024 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 과정을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 용매를 제거하고, 나머지 잔류물을 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (12 g, 30 μm); 에틸 아세테이트 (100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 90 mg (이론치의 73%)의 4-벤질옥시-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 472.3, Rt = 3.86분.
단계 b:
4-벤질옥시-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00206
한 방울의 물 및 트리플루오로아세트산 1 ml (13 mmol)를 4-벤질옥시-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘 90 mg (0.19 mmol)에 첨가하였다. 10분 후, LCMS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 트리플루오로아세트산을 감압 하에 제거하고, 나머지 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 메탄올 5 ml를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 침전된 고체를 여과한 다음, 건조시켰다. 이와 같이 하여 40 mg (이론치의 54%)의 4-벤질옥시-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 217-219℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 3.69-3.71 (t, 4H), 3.92-3.94 (t, 4H), 5.29 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 7.41-7.51 (m, 6H), 7.70 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.42 (d, 1H). LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 388.3, Rt = 3.23분.
실시예 51
4-이소프로폭시-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
단계 a:
4-이소프로폭시-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00207
탄산칼륨 84 mg (0.61 mmol)을 건조 아세토니트릴 4 ml 중 2-[(R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-올 200 mg (0.51 mmol) 및 아이오도프로판 101 μl (1.01 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 과정을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 용매를 제거하고, 나머지 잔류물을 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (25 g, 30 μm); 에틸 아세테이트 (100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 60 mg (이론치의 27%)의 4-이소프로폭시-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 438.4, Rt = 3.73분.
단계 b:
4-이소프로폭시-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00208
4-이소프로폭시-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘 80 mg (0.18 mmol)을 메탄올 2 ml 중에 용해시키고, 2N 염산 2 ml (4 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, LCMS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 에탄올을 감압 하에 증류하고, 나머지 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (25 g, 30 μm); 에틸 아세테이트 (100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 45 mg (이론치의 70%)의 4-이소프로폭시-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 75-77℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.38-1.41 (3H), 1.47-1.49 (6H), 3.44-3.51 (1H), 3.65-3.72 (1H), 3.81-3.91 (3H), 4.01-4.15 (1H), 4.30-4.33 (1H), 4.74-4.79 (1H), 6.37 (1H), 7.22 (1H), 7.67-7.68 (1H), 7.70-7.72 (1H), 8.36-8.37 (1H). LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 354.4, Rt = 2.92분.
실시예 52
tert-부틸 [4-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)부틸]카르바메이트
단계 a:
tert-부틸 [4-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)부틸]카르바메이트
Figure 112017020374536-pct00209
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-올 (0.41 g, 1.0 mmol, 1 당량)을 DMF (12 mL) 중에 가용화시켰다. 4-(Boc-아미노)부틸 브로마이드 (0.53 g, 2.1 mmol, 2 당량) 및 K2CO3 (0.72 g, 5.2 mmol, 5 당량)을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 유기 상을 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 Hex/EtOAc 9/1에서 100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 87% 수율 (0.52 g)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.14 - 1.24 (3H), 1.38 (9H), 1.41 - 1.69 (5H), 1.80 - 1.90 (2H), 1.99 (2H), 2.30 - 2.42 (1H), 3.03 (2H), 3.10 - 3.29 (2H), 3.40 - 3.52 (1H), 3.73 (3H), 3.91 - 3.99 (1H), 4.12 (1H), 4.27 (2H), 4.45 - 4.58 (1H), 6.01 - 6.13 (1H), 6.75 (1H), 6.84 - 6.95 (2H), 7.60 (1H), 7.75 (1H), 8.35 (1H). LC-MS (방법 3): m/z: [M+H]+ = 567, Rt = 1.31분.
단계 b:
tert-부틸 [4-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)부틸]카르바메이트
Figure 112017020374536-pct00210
tert-부틸 [4-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)부틸]카르바메이트 (20 mg, 0.035 mmol, 1 당량)를 CH2Cl2 (0.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중에 가용화시켰다. 아세트산 (0.12 mL, 1.8 mmol, 50 당량)을 첨가하였다. 2시간 후, 포름산 (0.10 mL, 2.6 mmol, 75 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3을 첨가하여 중화시키고, 수성 상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조 (규소 필터)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (구배 1/1 Hex/EtOAc에서100% EtOAc에서 9/1 EtOAc/MeOH)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 68% 수율 (12 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.20 - 1.30 (4H), 1.37 (9H), 1.57 - 1.67 (2H), 1.80 - 1.89 (2H), 3.03 (2H), 3.56 (1H), 3.71 (1H), 3.83 (1H), 4.05 (1H), 4.15 (1H), 4.27 (2H), 4.56 - 4.65 (1H), 6.81 (1H), 6.89 (1H), 7.37 (1H), 7.60 (1H), 7.71 (1H), 8.32 (1H), 13.37 (1H). LC-MS (방법 3): m/z: [M+H]+ = 483, Rt = 0.98분.
실시예 53
4-메톡시-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
단계 a:
8-클로로-4-메톡시-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00211
탄산칼륨 320 mg (2.32 mmol)을 아세토니트릴 10 ml 중 8-클로로-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-4-올 540 mg (1.93 mmol) 및 아이오도메탄 144 μl (2.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 20 ml를 혼합물에 첨가하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 30 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 [퓨리-플래쉬, 실리카 겔 60 (25 g, 30 μm); 에틸 아세테이트 (200 ml)]으로 분리하였다. 이와 같이 하여 8-클로로-4-메톡시-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘을 황색 오일로서 270 mg (48%)으로 수득하였다. LCMS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 294.3, Rt = 3.43분.
단계 b:
4-메톡시-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00212
아르곤 하에, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1) 145 mg (0.18 mmol) 및 탄산세슘 1.15 g (3.54 mmol)을 무수 1,4-디옥산 12 ml 중 8-클로로-4-메톡시-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘 260 mg (0.89 mmol) 및 1-(테트라히드로피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 369 mg (1.33 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 6시간 동안 교반하였다. 갈색 반응 용액을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (30 g); 에틸 아세테이트 (200 ml)]에 의해 정제하였다. 이 방식으로, 360 mg (이론치의 99%)의 4-메톡시-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 단리시켰다. LCMS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 410.3, Rt = 3.46분.
단계 c:
4-메톡시-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00213
4-이소프로폭시-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘 360 mg (0.88 mmol)을 메탄올 10 ml 중에 용해시키고, 2N 염산 2 ml (4 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, LCMS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 메탄올을 감압 하에 증류하고, 나머지 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 에틸 아세테이트 5 ml를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 침전된 고체를 여과하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 120 mg (이론치의 42%)의 4-메톡시-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘 및 100 mg (이론치의 35%)의 약간 오염된 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다. m.p. 193-195℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 1.27-1.29 (3H), 3.31-3.32 (1H), 3.56-3.57 (1H), 3.70-3.73 (1H), 3.82-3.85 (1H), 3.85-4.06 (1H), 4.04 (3H), 4.15-4.17 (1H), 4.61-4.63 (1H), 6.82 (1H), 7.37 (1H), 7.61 (1H), 7.70-7.71 (1H), 8.32-8.33 (1H), 13.36 (1H).
실시예 54
tert-부틸 [3-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)프로필]카르바메이트
단계 a:
tert-부틸 [3-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)프로필]카르바메이트
Figure 112017020374536-pct00214
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-올 (0.37 g, 0.93 mmol, 1 당량)을 DMF (6 mL) 중에 가용화시켰다. N-Boc-3-클로로-프로필-아민 (0.36 g, 1.9 mmol, 2 당량) 및 K2CO3 (0.64 g, 4.7 mmol, 5 당량)을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 100% 헥산에서 100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 70% 수율 (0.36 g)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.13 - 1.23 (3H), 1.36 (9H), 1.40 - 1.64 (3H), 1.89 - 2.04 (4H), 2.30 - 2.41 (1H), 3.10 - 3.29 (4H), 3.40 - 3.51 (1H), 3.57 - 3.79 (3H), 3.92 - 3.99 (1H), 4.07 - 4.17 (1H), 4.27 (2H), 4.45 - 4.58 (1H), 6.01 - 6.13 (1H), 6.71 - 6.77 (1H), 6.88 - 6.98 (2H), 7.60 (1H), 7.77 (1H), 8.36 (1H). LC-MS (방법 3): m/z: [M+H]+ = 553 Rt = 1.23분.
단계 b:
tert-부틸 [3-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)프로필]카르바메이트
Figure 112017020374536-pct00215
tert-부틸 [3-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)프로필]카르바메이트 (20 mg, 0.036 mmol, 1 당량)를 CH2Cl2 (0.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중에 가용화시켰다. 포름산 (0.10 mL, 2.7 mmol, 75 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3을 첨가하여 중화시키고, 수성 상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조 (규소 필터)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 목적 생성물을 추가 정제 없이 86% 수율 (15 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.26 (3H), 1.36 (9H), 1.93 - 2.02 (2H), 3.18 (2H), 3.25 - 3.30 (1H), 3.55 (1H), 3.70 (1H), 3.82 (1H), 4.05 (1H), 4.15 (1H), 4.27 (2H), 4.55 - 4.63 (1H), 6.80 (1H), 6.95 (1H), 7.37 (1H), 7.61 (1H), 7.73 (1H), 8.33 (1H), 13.37 (1H). LC-MS (방법 3): m/z: [M+H]+ = 469, Rt = 0.96분.
실시예 55
2-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)에탄아민
Figure 112017020374536-pct00216
tert-부틸 [2-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)에틸]카르바메이트 (0.36 g, 0.67 mmol, 1 당량)를 CH2Cl2 (4.3 mL) 중에 가용화시키고, 트리플루오로아세트산 (2.6 mL, 33 mmol, 50 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기 상을 H2O 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 상을 건조 (규소 필터)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (구배 hex/EtOAc:7/3에서 100% EtOAc에서 EtOAc/EtOH:9/1)에 의해 정제하였다. 합한 분획을 농축시키고, EtOH를 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 감압 하에 농축시켰다. 목적 생성물을 11% 수율 (26 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.26 (3H), 3.24 - 3.31 (1H), 3.55 (1H), 3.67 - 3.78 (3H), 3.83 (1H), 4.05 (1H), 4.17 (1H), 4.32 - 4.41 (3H), 4.57 - 4.67 (1H), 6.85 (1H), 7.37 (1H), 7.60 (1H), 7.75 (1H), 8.33 (1H), 9.77 (1H), 13.37 (1H).
실시예 56
tert-부틸 [2-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)에틸]카르바메이트
단계 a:
tert-부틸 [2-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)에틸]카르바메이트
Figure 112017020374536-pct00217
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-올 (0.40 g, 1.0 mmol, 1 당량)을 DMF (10 mL) 중에 가용화시켰다. K2CO3 (0.70 g, 5.0 mmol, 2 당량) 및 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (0.45 g, 2.0 mmol, 2 당량)를 후속적으로 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 현탁액을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (구배 Hex/EtOAc: 8/2에서 hex/EtOAc 1/9)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 84% 수율 (0.46 g)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.19 (3H), 1.32 - 1.49 (11H), 1.49 - 1.64 (1H), 1.89 - 2.04 (2H), 2.30 - 2.40 (1H), 3.10 - 3.30 (2H), 3.40 - 3.51 (3H), 3.73 (3H), 3.90 - 3.99 (1H), 4.09 - 4.18 (1H), 4.19 - 4.23 (2H), 4.47 - 4.59 (1H), 6.01 - 6.13 (1H), 6.78 (1H), 6.92 (1H), 7.21 (1H), 7.60 (1H), 7.88 (1H), 8.34 (1H). LC-MS (방법 3): m/z: [M+H]+ = 539, Rt = 1.23분.
단계 b:
tert-부틸 [2-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)에틸]카르바메이트
Figure 112017020374536-pct00218
tert-부틸 [2-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)에틸]카르바메이트 (0.10 g, 0.19 mmol, 1 당량)를 CH2Cl2 (1.2 mL) 중에 가용화시키고, 트리플루오로아세트산 (0.29 mL, 3.7 mmol, 20 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (구배 hex/EtOAc: 1/1에서 100% EtOAc에서 100% EtOH)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 28% 수율 (24 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.26 (3H), 1.39 (9H), 3.24 - 3.30 (1H), 3.46 (2H), 3.52 - 3.62 (1H), 3.70 (1H), 3.82 (1H), 3.99 - 4.09 (1H), 4.17 (1H), 4.22 (2H), 4.61 (1H), 6.84 (1H), 7.21 (1H), 7.37 (1H), 7.60 (1H), 7.83 (1H), 8.31 (1H), 13.36 (1H).
실시예 57
4-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)부탄-1-아민
Figure 112017020374536-pct00219
tert-부틸 [4-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)부틸]카르바메이트 (0.10 g, 0.18 mmol, 1 당량)를 CH2Cl2 (1.1 mL) 중에 가용화시키고, TFA (0.27 mL, 3.5 mmol, 20 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 감압 하에 건조시켰다. 목적 생성물을 정량적 수율로 추가 정제 없이 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.27 (3H), 1.73 - 1.84 (2H), 1.88 - 1.98 (2H), 2.86 - 2.95 (2H), 3.56 (1H), 3.71 (1H), 3.84 (1H), 4.02 - 4.10 (1H), 4.15 (1H), 4.30 (2H), 4.61 (1H), 6.82 (1H), 7.37 (1H), 7.57 (1H), 7.61 (2H), 7.71 (1H), 8.33 (1H), 13.36 (1H).
실시예 58
2-[(3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-4-이소프로폭시-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00220
8-클로로-2-[(3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-4-이소프로폭시-1,7-나프티리딘 (0.10 g, 0.28 mmol, 1 당량)을 DME (3 mL) 중에 가용화시켰다. 1-(2-테트라히드로피라닐)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (0.24 g, 0.84 mmol, 3 당량), K2CO3 (0.11 g, 0.84 mmol, 3 당량), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 (20 mg, 0.030 mmol, 0.1 당량) 및 H2O (1.5 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 규소 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 정제용 HPLC (H2O(HCOOH)/CH3CN : 50:50에서 30:70)에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 감압 하에 농축시키고, CH2Cl2 중에 가용화시키고, 포화 NaHCO3으로 2회 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 목적 생성물을 54% 수율 (56 mg)로 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.37 (6H), 1.41 (6H), 3.69 (2H), 3.88 (2H), 4.50 (2H), 5.07 (1H), 6.70 (1H), 7.36 (1H), 7.60 (1H), 7.69 (1H), 8.29 (1H), 13.38 (1H).
실시예 59
2-[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-4-이소프로폭시-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00221
8-클로로-2-[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-4-이소프로폭시-1,7-나프티리딘 (40 mg, 0.12 mmol, 1 당량) ,1-(2-테트라히드로피라닐)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (50 mg, 0.18 mmol, 1.5 당량), K2CO3 (H2O 중 2 M, 0.18 mL, 0.36 mmol, 3 당량) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 (8.5 mg, 0.011 mmol, 0.1 당량)를 DME (1.1 mL)에 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 규소 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 정제용 HPLC (H2O(HCOOH)/CH3CN : 48:52에서 68:32)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 20% 수율 (9.8 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.26 (6H), 1.41 (6H), 3.67 (2H), 4.11 (2H), 4.22 - 4.31 (2H), 4.99 - 5.09 (1H), 6.83 (1H), 7.44 (1H), 7.61 (1H), 7.73 (1H), 8.36 (1H), 13.28 - 13.56 (1H).
실시예 60
2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00222
4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘 75 mg (0.20 mmol)을 메탄올 50 ml 중에 용해시키고, 팔라듐/탄소 (10 퍼센트) 50 mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 bar에서 3시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 연화처리하고, 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 30 mg의 수율 (이론치의 40%)로 2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,7-나프티리딘을 수득하였다. m.p. 303-304℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.76 (2H), 1.89 (2H), 3.53 (1H), 3.63 (2H), 3.77 (8H), 4.01 (2H), 7.36 (2H), 7.61 (1H), 7.88 (1H), 8.38 (1H), 13.33 (1H).
실시예 61
2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘 히드로클로라이드
단계 a:
2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00223
아르곤 하에, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 40 mg (0.05 mmol) 및 탄산세슘 635 mg (1.95 mmol)을 무수 디옥산 5.0 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 205 mg (0.97 mmol) 및 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 250 mg (0.49 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후처리 없이 직접 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (25 g, 30 μm); 에틸 아세테이트 (100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 30 mg (이론치의 17%)의 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 366.3, Rt = 3.09분.
단계 b:
2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00224
한 방울의 물 및 트리플루오로아세트산 0.5 ml (6.5 mmol)를 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘 30 mg (0.08 mmol)에 첨가하였다. 1시간 후, LCMS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 트리플루오로아세트산을 감압 하에 증류하고, 나머지 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (12 g, 30 μm); 클로로포름 (100 ml)]하였다. 이와 같이 하여 20 mg (이론치의 87%)의 2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다. 후자가 여전히 불순하였기 때문에, 상응하는 히드로클로라이드를 제조하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 282.3, Rt = 2.42분.
단계 c:
2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘 히드로클로라이드
Figure 112017020374536-pct00225
2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘 20 mg (0.07 mmol)을 2-부탄올 3.0 ml 중에 용해시키고, 트리메틸클로로실란 28 μl (0.21 mmol)를 가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과한 다음, 건조시켰다. 이와 같이 하여 17 mg (이론치의 75%)의 2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘 히드로클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 151-153℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 3.80-3.85 (8H), 7.61-7.62 (1H), 7.89-7.91 (1H), 8.11-8.13 (2H), 8.33-8.34 (1H), 8.41-8.43 (1H).
실시예 62
4-클로로-2-모르폴린-4-일-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
단계 a:
메틸 3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-클로로이소니코티네이트
Figure 112017020374536-pct00226
아르곤 하에 및 실온에서, 디-tert-부틸 디카르보네이트 1.92 g (8.7 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 244 mg (2 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 20 ml 중 메틸 3-아미노-2-클로로이소니코티네이트 1.49 g (8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 2N 염산을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 생성된 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 물 10 ml로 세척하였다. 이 방식으로, 메틸 3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-클로로이소니코티네이트를 1.2 g (이론치의 52%)의 수율로 무색 고체로서 수득하였다. 이 고체는 생성물 및 이중 Boc 보호된 화합물의 혼합물이었다. 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
1-(3-아미노-2-클로로피리딘-4-일)-3-모르폴린-4-일-프로판-1,3-디온
Figure 112017020374536-pct00227
아르곤 하에 및 실온에서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 6.76 ml (6.76 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 10 ml 중 N-아세틸모르폴린 484 μl (4.19 mmol) 및 메틸 3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-클로로이소니코티네이트 1.2 g (4.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 2N 염산을 사용하여 pH=1로 조정하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 혼합물을 각 경우에 디클로로메탄 50 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 이 방식으로, 1-(3-아미노-2-클로로피리딘-4-일)-3-모르폴린-4-일-프로판-1,3-디온을 680 mg (이론치의 57%)의 수율로 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.49-3.52 (2H), 3.64-3.74 (6H), 4.08 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.75 (d, 1H).
단계 c:
1-{3-아미노-2-[2-(4-메톡시벤질)-2H-피라졸-3-일]피리딘-4-일}-3-(모르폴린-4-일)프로판-1,3-디온
Figure 112017020374536-pct00228
아르곤 하에, 디옥산 2.5 ml 중 1-(4-메톡시벤질)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 207 mg (0.66 mmol), 탄산세슘 195 mg (0.6 mmol), 1-(3-아미노-2-클로로피리딘-4-일)-3-모르폴린-4-일프로판-1,3-디온 95 mg (0.33 mmol) 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1) 20 mg (0.02 mmol)을 마이크로웨이브 용기에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 후처리 없이, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [퓨리플래쉬 실리카 겔 60 (25 g, 30 μm); 에틸 아세테이트/메탄올 1:1, (200 ml)]에 의해 정제하였다. 이 방식으로, 1-{3-아미노-2-[2-(4-메톡시벤질)-2H-피라졸-3-일]피리딘-4-일}-3-(모르폴린-4-일)프로판-1,3-디온을 38 mg (이론치의 26%)의 수율로 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.48-3.51 (2H), 3.64-3.68 (6H), 4.09 (2H), 5.37 (2H), 6.43 (2H), 6.55 (1H), 6.69-6.73 (2H), 6.95-6.97 (2H), 7.58-7.62 (2H), 8.09 (1H).
단계 d:
4-클로로-2-모르폴린-4-일-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00229
아르곤 하에, 1-{3-아미노-2-[2-(4-메톡시벤질)-2H-피라졸-3-일]피리딘-4-일}-3-(모르폴린-4-일)프로판-1,3-디온 45 mg (0.1 mmol) 및 옥시염화인 500 μl (5.36 mmol)를 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 후처리 없이, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [퓨리플래쉬 실리카 겔 60 (12 g, 30 μm); 에틸 아세테이트/메탄올 1:1, (100 ml)]에 의해 정제하였다. 이 방식으로, 4-클로로-2-모르폴린-4-일-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘을 25 mg (이론치의 79%)의 수율로 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 3.69-3.79 (8H), 7.36 (1H), 7.64 (1H), 7.78 (1H), 7.85 (1H), 8.45 (1H). LCMS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 316.3, Rt = 3.0분.
실시예 63
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(메틸술파닐)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00230
4-클로로-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 (50 mg, 0.12 mmol, 1 당량)을 DMF (3 mL) 중에 가용화시켰다. 소듐 메탄티올레이트 (8.5 mg, 0.12 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl을 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조 (규소 필터)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 정제용 HPLC (H2O(HCOOH)/CH3CN : 56:44에서 36:64)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 75% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.28 (3H), 2.69 (3H), 3.34 (1H), 3.56 (1H), 3.71 (1H), 3.83 (1H), 4.05 (1H), 4.17 (1H), 4.61 - 4.68 (1H), 7.08 (1H), 7.37 (1H), 7.61 (1H), 7.66 (1H), 8.36 (1H), 13.36 (br. s, 1H).
실시예 64
N-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}-1,4λ4-옥사티안-4-이민 4-옥시드
단계 a:
N-(2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-{1-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]-1H-피라졸-5-일}-1,7-나프티리딘-4-일)-1,4λ4-옥사티안-4-이민 4-옥시드
Figure 112017020374536-pct00231
아르곤 하에, 8 mg (0.014 mmol) 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 및 7 mg (0.007 mmol) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 0.67 ml 톨루엔 중 75 mg (0.142 mmol) 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트, 25 mg (0.19 mmol) 1,4λ4-옥사티안-4-이민 4-옥시드 및 69 mg (0.21 mmol) 탄산세슘의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 / THF로 희석하고, 염화나트륨의 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켜 113 mg 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
N-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}-1,4λ4-옥사티안-4-이민 4-옥시드
Figure 112017020374536-pct00232
0.25 ml (0.51 mmol) 염화수소의 2N 수용액을 1.0 ml 메탄올 중 113 mg 조 N-(2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-{1-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]-1H-피라졸-5-일}-1,7-나프티리딘-4-일)-1,4λ4-옥사티안-4-이민 4-옥시드의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 23 mg (0.05 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.43 (3H), 3.43 (2H), 3.51 (1H), 3.61 (2H), 3.70 (1H), 3.85 (1H), 3.92 (2H), 4.14 (3H), 4.30 (2H), 4.38 (1H), 6.97 (1H), 7.26 (1H), 7.72 (1H), 7.89 (1H), 8.43 (1H).
실시예 65
4-{[디메틸(옥시도)-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-{[디메틸(옥시도)-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00233
아르곤 하에, 11 mg (0.019 mmol) 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 및 9 mg (0.010 mmol) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 0.92 ml 톨루엔 중 100 mg (0.20 mmol) 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트, 24 mg (0.26 mmol) S,S-디메틸술폭스이민 및 95 mg (0.29 mmol) 탄산세슘의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 / THF로 희석하고, 염화나트륨의 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켜 136 mg 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-{[디메틸(옥시도)-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00234
0.34 ml (0.68 mmol) 염화수소의 2N 수용액을 1.4 ml 메탄올 중 135 mg 조 4-{[디메틸(옥시도)-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 산성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 23 mg (0.06 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.39 (6H), 3.70 (4H), 3.94 (4H), 6.93 (1H), 7.25 (1H), 7.72 (1H), 7.82 (1H), 8.43 (1H).
실시예 66
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(피페라진-1-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(피페라진-1-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00235
아르곤 하에, 0.21 ml 아세토니트릴 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 75 mg (0.14 mmol), 및 42 mg (0.48 mmol) 피페라진의 혼합물을 70℃에서 90분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화나트륨의 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켜 91 mg 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(피페라진-1-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00236
0.30 ml (0.60 mmol) 염화수소의 2N 수용액을 1.2 ml 메탄올 중 120 mg 조 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(피페라진-1-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 27 mg (0.07 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.44 (3H), 3.21 (8H), 3.54 (1H), 3.73 (1H), 3.87 (1H), 3.95 (2H), 4.18 (1H), 4.40 (1H), 6.56 (1H), 7.27 (1H), 7.57 (1H), 7.71 (1H), 8.40 (1H).
실시예 67
4-이소프로폭시-2-((S)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
단계 a:
4-이소프로폭시-2-((S)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00237
탄산칼륨 96 mg (0.69 mmol)을 아세토니트릴 20 ml 중 2-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(2-테트라히드로피란-2-일피라졸-3-일)-1,7-나프티리딘-4-올 380 mg (0.58 mmol) 및 2-아이오도프로판 0.12 ml (1.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 마이크로웨이브 용기 중에서 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 감압 하에, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 50 ml에 녹이고, 각 경우에 디클로로메탄 50 ml로 4회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 [실리카 겔 60 (40 g, 50 μm); 에틸 아세테이트 100%]하였다. 139 mg (이론치의 55%)의 4-이소프로폭시-2-((S)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.30 (3H), 1.48 (m, 1H), 1.49 (6H), 1.56-1.77 (2H), 2.02-2.10 (2H), 2.52 (1H), 3.27 (1H), 3.44 (1H), 3.57 (1H); 3.70-3.82 (2H), 3.93-4.16 (3H), 4.35 (1H), 4.78 (1H), 6.02 (1H), 6.32 (1H); 6.94 (1H), 7.67 (1H), 7.78 (1H), 6.39 (1H). LC-MS (방법 1): Rt = 3.75분; MS (ESI/APCIpos) m/z = 438.3 [M+H]+.
단계 b:
4-이소프로폭시-2-((S)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00238
(3S)-4-[4-이소프로폭시-8-(2-테트라히드로피란-2-일피라졸-3-일)-1,7-나프티리딘-2-일]-3-메틸모르폴린 127 mg (0.29 mmol)을 메탄올 10 ml 중에 용해시키고, 2N 염산 1.5 ml (3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, LC/MS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 메탄올을 감압 하에 제거하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 (pH = 7)을 잔류물에 첨가하였다. 수성 상을 각 경우에 디클로로메탄 10 ml로 5회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 89 mg (이론치의 87%)의 4-이소프로폭시-2-((S)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.41 (3H), 1.50 (6H), 3.50 (1H), 3.70 (1H), 3.85 (1H), 3.90 (1H), 3.92 (1H), 4.15 (1H), 4.34 (1H), 4.80 (1H), 6.39 (1H), 7.24 (1H), 7.69 (1H), 7.73 (1H), 8.39 (1H), 13.18 (1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 13.4, 21.6, 21.7, 40.8, 48.9, 66.8, 71.0, 71.7, 91.9, 105.7, 114.3, 123.4, 139.9, 140.0, 140.8, 143.2, 143.9, 158.9, 161.0. LC-MS (방법 1): Rt = 2.90분; MS (ESI/APCIpos) m/z = 354.3 [M+H]+.
실시예 68
2-(모르폴린-4-일)-4-(프로판-2-일옥시)-8-(1H-피롤-3-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00239
아르곤 하에, 13 mg (0.016 mmol) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 1.5 ml 아세토니트릴 및 1.5 ml 탄산칼륨의 2M 수용액 중 50 mg (0.16 mmol) 8-클로로-2-(모르폴린-4-일)-4-(프로판-2-일옥시)-1,7-나프티리딘 및 34 mg (0.18 mmol) 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 중에 10분 동안 130℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, DCM을 첨가하고, 혼합물을 와트만 필터를 사용하여 여과하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 분리 (자동정제기: 산성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 5 mg (0.01 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.38 (6H), 3.67 (4H), 3.78 (4H), 5.02 (1H), 6.78 (2H), 6.98 (1H), 7.44 (1H), 8.07 (1H), 8.17 (1H), 10.94 (1H).
실시예 69
4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00240
2 ml MeCN 및 1 ml 물 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 53 mg (0.38 mmol) (1-에틸-1H-피라졸-5-일)보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.02 mmol) 및 탄산칼륨 65 mg (0.47 mmol)의 현탁액을 아르곤 하에 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00241
메탄올 2 ml 및 2N 염산 0.2 ml 중 단계 a로부터의 조 4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 104 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 11 mg (0.03 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (3H), 1.30 (3H), 3.35 - 3.40 (1H), 3.58 (1H), 3.72 (1H), 3.82 (1H), 3.99 (2H), 4.03 - 4.09 (1H), 4.23 (1H), 4.64 (1H), 6.55 (1H), 7.19 (1H), 7.44 (1H), 7.58 (1H), 7.65 (1H), 7.70 (1H), 8.35 (1H), 13.45 (1H).
실시예 70
4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00242
2 ml MeCN 및 1 ml 물 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 79 mg (0.38 mmol) 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-이미다졸, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.02 mmol) 및 탄산칼륨 65 mg (0.47 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00243
메탄올 2 ml 및 2N 염산 0.2 ml 중 단계 a로부터의 조 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 99 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 5 mg (0.01 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30 (3H), 3.50 - 3.65 (4H), 3.72 (1H), 3.83 (1H), 4.06 (1H), 4.23 (1H), 4.54 - 4.71 (1H), 7.24 (1H), 7.43 (2H), 7.51 (1H), 7.65 (1H), 7.93 (1H), 8.36 (1H), 13.43 (1H).
실시예 71
2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]아닐린
단계 a:
2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}아닐린
Figure 112017020374536-pct00244
디옥산 1.4 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 52 mg (0.38 mmol) (2-아미노페닐)보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.02 mmol) 및 탄산세슘 247 mg (0.76 mmol)의 현탁액을 아르곤 하에 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]아닐린
Figure 112017020374536-pct00245
메탄올 7.8 ml 및 2N 염산 0.35 ml 중 단계 a로부터의 조 2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}아닐린 163 mg의 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 2 ml로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 17 mg (0.04 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 (3H), 3.45 - 3.64 (1H), 3.71 (1H), 3.82 (1H), 3.91 - 4.12 (1H), 4.21 (1H), 4.61 (1H), 4.84 (2H), 6.70 (1H), 6.82 (1H), 7.02 (1H), 7.08 - 7.27 (2H), 7.35 (1H), 7.44 (1H), 7.64 (1H), 8.28 (1H), 13.28 (1H).
실시예 72
4-(2,3-디플루오로페닐)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-(2,3-디플루오로페닐)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00246
디옥산 1.4 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 60 mg (0.38 mmol) (2,3-디플루오로페닐)보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.02 mmol) 및 탄산세슘 247 mg (0.76 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-(2,3-디플루오로페닐)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00247
메탄올 6.1 ml 및 2N 염산 0.27 ml 중 단계 a로부터의 조 4-(2,3-디플루오로페닐)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 133 mg의 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 2 ml로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 20 mg (0.05 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 (3H), 3.39 (1H), 3.58 (1H), 3.72 (1H), 3.83 (1H), 4.05 (1H), 4.23 (1H), 4.64 (1H), 7.22 (1H), 7.35 - 7.52 (3H), 7.52 - 7.75 (4H), 8.33 (1H), 13.09 (1H).
실시예 73
4-[2-메틸-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-[2-메틸-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00248
디옥산 1.0 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 75 mg (0.14 mmol), 84 mg (0.28 mmol) 2-메틸-6-(메틸술포닐)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 12 mg (0.014 mmol) 및 탄산세슘의 185 mg (0.57 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-[2-메틸-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00249
메탄올 1.3 ml 및 2N 염산 0.3 ml 중 단계 a로부터의 조 4-[2-메틸-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 152 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 2 ml로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 36 mg (0.08 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.29 (3H), 2.36 (3H), 3.33 - 3.44 (4H), 3.46 - 3.63 (1H), 3.66 - 3.76 (1H), 3.76 - 3.88 (1H), 4.04 (1H), 4.21 (1H), 4.55 - 4.64 (1H), 6.99 (1H), 7.43 (1H), 7.51 - 7.61 (1H), 7.64 (1H), 7.97 - 8.15 (2H), 8.29 (1H), 13.41 (1H).
실시예 74
4-[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-[2-플루오로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00250
디옥산 2.0 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.28 mmol), 106 mg (0.57 mmol) [2-플루오로-4-(메틸술파닐)페닐]보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 23 mg (0.028 mmol) 및 탄산세슘 371 mg (1.14 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 150분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 Hex/EtOAc 9/1에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 96 mg (0.18 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (3H), 1.35 - 1.56 (3H), 1.87 - 2.08 (2H), 2.29 - 2.43 (1H), 2.58 (3H), 3.08 - 3.26 (2H), 3.39 - 3.58 (1H), 3.58 - 3.66 (1H), 3.66 - 3.79 (2H), 3.95 (1H), 4.16 (1H), 4.47 - 4.58 ( 1H), 6.10 ( 1H), 6.94 ( 1H), 7.23 (1H), 7.26 - 7.32 (1H), 7.35 ( 1H), 7.43 ( 1H), 7.48 (1H), 7.62 (1H), 8.34 ( 1H).
단계 b:
4-[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00251
2.7 mg (0.009 mmol) TPAP 및 20.7 mg (0.18 mmol) 4-메틸모르폴린 N-옥시드를 0℃에서 2 ml DCM 및 2 ml MeCN 중 4-[2-플루오로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 92 mg (0.18 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 4시간 후, 추가의 2.7 mg (0.009 mmol) TPAP를 첨가하고, 빙조를 제거하였다. 실온에서 14시간 후, 추가의 2.7 mg (0.009 mmol) TPAP 및 20.7 mg (0.18 mmol) 4-메틸모르폴린 N-옥시드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 실온에서 18시간 후, 추가의 2.7 mg (0.009 mmol) TPAP 및 20.7 mg (0.18 mmol) 4-메틸모르폴린 N-옥시드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 적가하였다. 실온에서 16시간 후, 추가의 2.7 mg (0.009 mmol) TPAP 및 20.7 mg (0.18 mmol) 4-메틸모르폴린 N-옥시드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 적가하였다. 반응물을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 c:
4-[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00252
메탄올 5.4 ml 및 2N 염산 0.25 ml 중 단계 b로부터의 조 4-[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 134 mg의 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 10 ml로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 23 mg (0.05 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30 (3H), 3.33 - 3.42 (4H), 3.50 - 3.61 (1H), 3.66 - 3.76 (1H), 3.81 (1H), 3.95 - 4.09 (1H), 4.21 (1H), 4.54 - 4.71 (1H), 7.15 (1H), 7.42 (1H), 7.56 - 7.70 (2H), 7.87 (1H), 7.98 (1H), 8.03 (1H), 8.31 (1H), 13.40 (1H).
실시예 75
4-플루오로-2-[2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]아닐린
단계 a:
4-플루오로-2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}아닐린
Figure 112017020374536-pct00253
2.0 ml MeCN 및 1.0 ml 물 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 58 mg (0.38 mmol) (2-아미노-5-플루오로페닐)보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산칼륨 65 mg (0.47 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-플루오로-2-[2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]아닐린
Figure 112017020374536-pct00254
메탄올 3.0 ml 및 2N 염산 0.12 ml 중 단계 a로부터의 조 4-플루오로-2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}아닐린 59 mg의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 22 mg (0.05 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.31 (3H), 3.57 (1H), 3.65 - 3.76 (1H), 3.76 - 3.88 (1H), 4.05 (1H), 4.22 (1H), 4.62 (1H), 4.74 (2H), 6.81 (1H), 6.94 (1H), 7.07 (1H), 7.14 (1H), 7.39 (1H), 7.44 (1H), 7.59 - 7.73 (m, 1H), 8.29 (1H), 13.42 (1H).
실시예 76
4-(1-벤질-1H-이미다졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-(1-벤질-1H-이미다졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00255
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 53 mg (0.19 mmol) 1-벤질-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-이미다졸, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산세슘 247 mg (0.76 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 90분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-(1-벤질-1H-이미다졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00256
메탄올 3.0 ml 및 2N 염산 0.32 ml 중 단계 a로부터의 조 4-(1-벤질-1H-이미다졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 170 mg의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 5 mg (0.01 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.17 (3H), 3.22 (1H), 3.51 (1H), 3.65 (1H), 3.76 (1H), 3.90 - 4.07 (2H), 4.32 (1H), 5.24 (2H), 6.86 (2H), 7.11 - 7.24 (4H), 7.26 (1H), 7.34 (1H), 7.38 (1H), 7.63 (1H), 8.13 (1H), 8.29 ( 1H), 13.40 (1H).
실시예 77
4-(2-플루오로페닐)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-(2-플루오로페닐)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00257
디옥산 1.4 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 53 mg (0.38 mmol) (2-플루오로페닐)보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.02 mmol) 및 탄산세슘 247 mg (0.76 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-(2-플루오로페닐)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00258
메탄올 6 ml 및 2N 염산 0.27 ml 중 단계 a로부터의 4-(2-플루오로페닐)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 126 mg의 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 2 ml로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 16 mg (0.04 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 (3H), 3.39 (1H), 3.58 (1H), 3.64 - 3.77 (1H), 3.82 (1H), 4.05 (1H), 4.23 (1H), 4.65 (1H), 7.15 (1H), 7.39 - 7.69 (7H), 8.32 (1H), 13.33 (1H).
실시예 78
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00259
MeCN 2.0 ml 및 1.0 ml 물 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 85 mg (0.38 mmol) 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-티아졸, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산칼륨 105 mg (0.76 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00260
메탄올 1.8 ml 및 2N 염산 0.44 ml 중 단계 a로부터의 조 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 183 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 14 mg (0.04 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (3H), 2.79 (3H), 3.57 (1H), 3.71 (1H), 3.83 (1H), 4.05 (1H), 4.21 (1H), 4.56 - 4.71 (1H), 7.40 (1H), 7.55 (1H), 7.65 (1H), 7.73 (1H), 8.07 (1H), 8.39 (1H), 13.41 (1H).
실시예 79
4-[4-메틸-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-[4-메틸-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00261
디옥산 1.0 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 75 mg (0.14 mmol), 84 mg (0.28 mmol) 4-메틸-2-(메틸술포닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 11 mg (0.014 mmol) 및 탄산세슘 185 mg (0.56 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-[4-메틸-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00262
메탄올 1.3 ml 및 2N 염산 0.32 ml 중 단계 a로부터의 4-[4-메틸-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 152 mg의 용액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 2 ml로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 33 mg (0.07 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30 (3H), 2.23 (3H), 3.35 (4H), 3.57 (1H), 3.65 - 3.76 (1H), 3.76 - 3.89 (1H), 4.04 (1H), 4.14 - 4.32 (1H), 4.60 (1H), 6.98 (1H), 7.43 (1H), 7.57 (1H), 7.64 (1H), 8.17 (1H), 8.28 (1H), 8.68 (1H), 13.41(1H).
실시예 80
4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00263
디옥산 1.4 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 57 mg (0.38 mmol) (1-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산세슘 247 mg (0.76 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00264
메탄올 5.0 ml 및 2N 염산 0.20 ml 중 단계 a로부터의 조 4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 96 mg의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 2 ml로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 6 mg (0.02 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.74 - 0.83 (2H), 0.91 - 1.02 (2H), 1.30 (3H), 3.39 (1H), 3.52 - 3.64 (2H), 3.73 (1H), 3.83 (1H), 4.06 (1H), 4.23 (1H), 4.60 - 4.71 (1H), 6.59 (1H), 7.28 (1H), 7.43 (1H), 7.53 - 7.79 (3H), 8.36 (1H), 13.01 (1H).
실시예 81
4-[2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-[2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00265
MeCN 2.0 ml 및 물 1.0 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 85 mg (0.38 mmol) [2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐]보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산칼륨 65 mg (0.47 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-[2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00266
메탄올 3.0 ml 및 2N 염산 0.38 ml 중 단계 a로부터의 조 4-[2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 106 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 산성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 20 mg (0.04 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (3H), 2.78 - 3.01 (m, 4H), 3.20 - 3.43 (m, 5H), 3.57 (1H), 3.72 (1H), 3.82 (1H), 4.04 (1H), 4.20 (1H), 4.62 (1H), 6.81 - 7.03 (2H), 7.25 (1H), 7.30 - 7.49 (3H), 7.65 (1H), 8.25 (1H), 8.32 (1H).
실시예 82
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00267
MeCN 0.42 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.28 mmol) 및 159 mg (0.97 mmol) 1-(메틸술포닐)피페라진의 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 THF로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00268
메탄올 2.3 ml 및 2N 염산 0.57 ml 중 단계 a로부터의 조 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 267 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 / THF (1:1) (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 55 mg (0.12 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.27 (3H), 3.00 (3H), 3.18 - 3.31 (5H), 3.38 - 3.49 (4H), 3.55 (1H), 3.70 (1H), 3.83 (1H), 4.05 (1H), 4.13 (1H), 4.53 - 4.64 (1H), 6.84 (1H), 7.35 (1H), 7.53 - 7.71 (2H), 8.33 (1H), 13.21 (1H).
실시예 83
N-(2,2-디메틸프로필)-N-메틸-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-아민
단계 a:
N-(2,2-디메틸프로필)-N-메틸-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-아민
Figure 112017020374536-pct00269
MeCN 0.42 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.28 mmol) 및 98 mg (0.97 mmol) N,2,2-트리메틸프로판-1-아민의 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 7시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 THF로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
N-(2,2-디메틸프로필)-N-메틸-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-아민
Figure 112017020374536-pct00270
메탄올 2.0 ml 및 2N 염산 0.50 ml 중 단계 a로부터의 조 N-(2,2-디메틸프로필)-N-메틸-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-아민 205 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 / THF (1:1) (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 47 mg (0.12 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.90 (9H), 1.23 (3H), 3.09 (3H), 3.16 - 3.31 (2H), 3.36 - 3.42 (1H), 3.56 (1H), 3.63 - 3.78 (1H), 3.82 (1H), 3.92 - 4.18 (2H), 4.49 - 4.61 (1H), 6.99 (1H), 7.34 (1H), 7.60 (1H), 7.73 (1H), 8.30 (1H), 13.36 (1H).
실시예 84
(1-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}피페리딘-4-일)메탄올
단계 a:
(1-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}피페리딘-4-일)메탄올
Figure 112017020374536-pct00271
MeCN 0.42 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.28 mmol) 및 111 mg (0.97 mmol) 피페리딘-4-일메탄올의 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 THF로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
(1-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}피페리딘-4-일)메탄올
Figure 112017020374536-pct00272
메탄올 3.2 ml 및 2N 염산 0.81 ml 중 단계 a로부터의 조 (1-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}피페리딘-4-일)메탄올 345 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 / THF (1:1) (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 37 mg (0.09 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.26 (3H), 1.38 - 1.55 (2H), 1.55 - 1.71 (1H), 1.76 - 1.96 (2H), 2.71 - 2.93 (2H), 3.22 - 3.31 (1H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.61 (3H), 3.70 (1H), 3.82 (1H), 4.03 (1H), 4.11 (1H), 4.51 - 4.62 (2H), 6.74 (1H), 7.34 (1H), 7.56 (1H), 7.61 (1H), 8.31 (1H), 13.33 (1H).
실시예 85
N-시클로프로필-N-메틸-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-아민
단계 a:
N-시클로프로필-N-메틸-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-아민
Figure 112017020374536-pct00273
MeCN 0.42 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.28 mmol) 및 69 mg (0.97 mmol) N-메틸시클로프로판아민의 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 7시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 THF로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
N-시클로프로필-N-메틸-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-아민
Figure 112017020374536-pct00274
메탄올 1.9 ml 및 2N 염산 0.48 ml 중 단계 a로부터의 조 N-시클로프로필-N-메틸-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-아민 188 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 / THF (1:1) (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 45 mg (0.12 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.34 - 0.56 (2H), 0.75 - 0.89 (2H), 1.27 (3H), 2.78 - 2.89 (1H), 3.08 (3H), 3.23 - 3.32 (1H), 3.56 (1H), 3.66 - 3.76 (1H), 3.83 (1H), 3.99 - 4.14 (2H), 4.46 - 4.58 (1H), 6.86 (1H), 7.33 (1H), 7.60 (1H), 7.65 (1H), 8.25 (1H), 13.36 (1H).
실시예 86
4-(5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-(5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00275
MeCN 0.42 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.28 mmol) 및 119 mg (0.97 mmol) 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진의 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 48시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 THF로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-(5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00276
메탄올 5.0 ml 및 2N 염산 0.21 ml 중 단계 a로부터의 조 4-(5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 106 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 / THF (1:1) (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 6 mg (0.01 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.28 (3H), 3.55 (1H), 3.61 - 3.75 (3H), 3.83 (1H), 4.05 (1H), 4.19 (1H), 4.25 - 4.36 (2H), 4.41 - 4.52 (2H), 4.62 (1H), 6.91 (1H), 6.96 (1H), 7.22 (1H), 7.36 (1H), 7.62 (1H), 7.68 (1H), 8.33 (1H), 13.38 (1H).
실시예 87
N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-아민
단계 a:
N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-아민
Figure 112017020374536-pct00277
MeCN 0.42 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.28 mmol) 및 121 mg (0.97 mmol) 4-플루오로-N-메틸아닐린의 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 THF로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-아민
Figure 112017020374536-pct00278
메탄올 2.5 ml 및 2N 염산 0.63 ml 중 단계 a로부터의 조 N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-아민 273 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 / THF (1:1) (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 54 mg (0.13 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (3H), 3.45 (3H), 3.58 (1H), 3.73 (1H), 3.84 (1H), 4.06 (1H), 4.16 (1H), 4.54 - 4.66 (1H), 6.95 - 7.02 (2H), 7.03 - 7.15 (4H), 7.36 (1H), 7.62 (1H), 8.08 (1H), 13.26 (1H).
실시예 88
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(6-메틸피리딘-3-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00279
중간체-10 (0.10 g, 0.19 mmol)을 디옥산 (1 ml) 중에 가용화시켰다. 2-메틸-5-피리디닐보론산 (52 mg, 0.38 mmol)을 한 번에 첨가하고, 이어서 탄산세슘 (0.25 g, 0.76 mmol) 및 디클로로메탄과의 착물인 PdCl2(dppf) (31 mg, 0.038 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 밀봉된 튜브 중에 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물/포름산 혼합물)에 의해 정제하였다. 합한 분획을 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄 중에 가용화시키고, 3N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 켄칭하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 53% 수율 (39 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (d, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.35 - 3.42 (m, 1H), 3.56 (t, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.61 - 4.71 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 13.43 (s, 1H).
실시예 89
4-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00280
중간체-10 (0.25 g, 0.47 mmol)을 디옥산 (2.5 ml) 중에 가용화시켰다. (2-플루오로피리딘-3-일)보론산 (0.20 g, 1.4 mmol)을 한 번에 첨가하고, 이어서 탄산세슘 (0.62 g, 1.90 mmol) 및 디클로로메탄과의 착물인 PdCl2(dppf) (77 mg, 0.094 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 밀봉된 튜브 중에 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 디클로로메탄으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트/에탄올 혼합물)에 의해 정제하였다. 합한 분획을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (3 ml) 중에 가용화시키고, 3N 염산 (10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 3M 수산화나트륨 용액으로 염기성화시켰다. 현탁액을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 감압 하에 60℃에서 건조시켰다. 표제 화합물을 90% 수율 (109 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (d, 3H), 3.29 - 3.41 (m, 1H), 3.51 - 3.61 (m, 1H), 3.67 - 3.75 (m, 1H), 3.78 - 3.86 (m, 1H), 4.00 - 4.09 (m, 1H), 4.17 - 4.26 (m, 1H), 4.59 - 4.68 (m, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.58 - 7.68 (m, 3H), 8.14 - 8.22 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.44 - 8.48 (m, 1H), 13.43 (br. s, 1H).
실시예 90
4-(2-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00281
중간체-10 (0.10 g, 0.19 mmol)을 디옥산 (1 ml) 중에 가용화시켰다. (2-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)보론산 (61 mg, 0.38 mmol)을 한 번에 첨가하고, 이어서 탄산세슘 (0.25 g, 0.76 mmol) 및 디클로로메탄과의 PdCl2(dppf) 착물 (31 mg, 0.038 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 밀봉된 튜브 중에 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물/포름산 혼합물)에 의해 정제하였다. 합한 분획을 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄 중에 가용화시키고, 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (규소 필터)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 47% 수율 (36 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d): δ [ppm]= 1.47 (dd, 3H), 2.16 (d, 3H), 3.58 (td, 1H), 3.70 - 3.78 (m, 1H), 3.90 - 3.95 (m, 2H), 4.01 - 4.09 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.37 - 4.46 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.32 - 7.35 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.37 (d, 1H).
실시예 91
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00282
중간체-10 (0.10 g, 0.19 mmol), 1-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤 (79 mg, 0.38 mmol), 수성 탄산칼륨 (0.29 ml, 2 M) 및 PdCl2(PPh3)2 (13 mg, 0.019 mmol)를 디메톡시에탄 (5 ml) 중에 가용화시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과에 의해 건조시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물/포름산 혼합물)에 의해 정제하였다. 합한 분획을 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄 중에 가용화시키고, 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (규소 필터)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 53% 수율 (39 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (d, 3H), 3.28 - 3.39 (m, 1H), 3.52 - 3.62 (m, 4H), 3.68 - 3.76 (m, 1H), 3.78 - 3.86 (m, 1H), 4.00 - 4.09 (m, 1H), 4.18 - 4.26 (m, 1H), 4.59 - 4.68 (m, 1H), 6.22 - 6.28 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 8.34 (d, 1H), 13.41 (br. s, 1H).
실시예 92
4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00283
중간체-10 (0.075 g, 0.14 mmol)을 디옥산 (3.2 ml) 중에 가용화시켰다. (6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)보론산 (44 mg, 0.28 mmol)을 한 번에 첨가하고, 이어서 탄산세슘 (0.19 g, 0.59 mmol) 및 디클로로메탄과의 PdCl2(dppf) 착물 (11 mg, 0.014 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 밀봉된 튜브 중에 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다. 합한 분획을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (1.5 ml) 중에 가용화시키고, 3N 염산 (1.6 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 3M 수산화나트륨 용액으로 염기성화시켰다. 현탁액을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 정제용 HPLC (아세토니트릴/물/포름산 혼합물)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 20% 수율 (11 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (dd, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.36 - 3.39 (m, 1H), 3.52 - 3.63 (m, 1H), 3.68 - 3.76 (m, 1H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 4.01 - 4.09 (m, 1H), 4.18 - 4.27 (m, 1H), 4.57 - 4.66 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 13.42 (br. s, 1H).
실시예 93
4-(2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00284
중간체-10 (0.075 g, 0.14 mmol)을 디옥산 (3.2 ml) 중에 아르곤 하에 가용화시켰다. (2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)보론산 (44 mg, 0.28 mmol)을 한 번에 첨가하고, 이어서 탄산세슘 (0.19 g, 0.59 mmol) 및 디클로로메탄과의 PdCl2(dppf) 착물 (11 mg, 0.014 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 밀봉된 튜브 중에 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다. 합한 분획을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (1 ml) 중에 가용화시키고, 3N 염산 (1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 3M 수산화나트륨 용액으로 염기성화시켰다. 현탁액을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 정제용 HPLC (아세토니트릴/물/포름산 혼합물)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 54% 수율 (19 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (d, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.36 - 3.40 (m, 1H), 3.52 - 3.61 (m, 1H), 3.67 - 3.75 (m, 1H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 4.00 - 4.07 (m, 1H), 4.17 - 4.24 (m, 1H), 4.58 - 4.66 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 13.41 (br. s, 1H).
실시예 94
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00285
중간체-10 (0.075 g, 0.14 mmol)을 아르곤 하에 디옥산 (3.2 ml) 중에 용해시켰다. (6-플루오로피리딘-3-일)보론산 (40 mg, 0.28 mmol)을 한 번에 첨가하고, 이어서 탄산세슘 (0.19 g, 0.59 mmol) 및 디클로로메탄과의 PdCl2(dppf) 착물 (11 mg, 0.014 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 밀봉된 튜브 중에 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다. 합한 분획을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (1.4 ml) 중에 가용화시키고, 3N 염산 (1.4 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 3M 수산화나트륨 용액으로 염기성화시켰다. 현탁액을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 정제용 HPLC (아세토니트릴/물/포름산 혼합물)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 10% 수율 (5 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (d, 3H), 3.35 - 3.41 (m, 1H), 3.52 - 3.61 (m, 1H), 3.67 - 3.75 (m, 1H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 4.01 - 4.09 (m, 1H), 4.19 - 4.28 (m, 1H), 4.62 - 4.71 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.62 - 7.68 (m, 1H), 8.21 - 8.29 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 13.43 (br. s, 1H).
실시예 95
4-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00286
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘 (10 mg, 0.026 mmol)을 메탄올 (3 ml) 중에 가용화시키고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 소듐 메톡시드를 혼합물 (7.1 mg, 0.13 mmol)에 첨가하고, 반응물을 50℃에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물/포름산 혼합물)에 의해 정제하고, 표제 화합물을 59% 수율 (6.3 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (d, 3H), 3.34 - 3.40 (m, 1H), 3.50 - 3.62 (m, 1H), 3.68 - 3.75 (m, 1H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.01 - 4.09 (m, 1H), 4.19 - 4.28 (m, 1H), 4.61 - 4.71 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 13.41 (br. s, 1H).
실시예 96
4-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00287
4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘 (13 mg, 0.031 mmol)을 메탄올 (3 ml) 중에 가용화시키고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 소듐 메톡시드를 혼합물 (8.3 mg, 0.16 mmol)에 첨가하고, 반응물을 50℃에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 소듐 메톡시드 (8.3 mg, 0.16 mmol)를 다시 첨가하고, 반응을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물/포름산 혼합물)에 의해 정제하고, 표제 화합물을 93% 수율 (12 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (dd, 3H), 2.04 (s, 3H), 3.34 - 3.40 (m, 1H), 3.52 - 3.63 (m, 1H), 3.68 - 3.76 (m, 1H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 3.89 - 3.96 (m, 3H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 4.17 - 4.26 (m, 1H), 4.56 - 4.67 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.00 - 7.06 (m, 1H), 7.39 - 7.47 (m, 2H), 7.64 (br. s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 13.41 (br. s, 1H).
실시예 97
4-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00288
중간체-10 (0.075 g, 0.14 mmol)을 디옥산 (3.2 ml) 중에 아르곤 하에 가용화시켰다. (6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)보론산 (44 mg, 0.28 mmol)을 한 번에 첨가하고, 이어서 탄산세슘 (0.19 g, 0.59 mmol) 및 디클로로메탄과의 PdCl2(dppf) 착물 (11 mg, 0.014 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 밀봉된 튜브 중에 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물/포름산 혼합물)에 이어서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 68% 수율 (41 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (t, 3H), 2.21 (d, 3H), 3.28 - 3.39 (m, 1H), 3.52 - 3.62 (m, 1H), 3.68 - 3.76 (m, 1H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 4.17 - 4.27 (m, 1H), 4.56 - 4.66 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.44 (br. s., 1H), 7.51 (d, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.94 (t, 1H), 8.29 (d, 1H), 13.43 (br. s, 1H).
실시예 98
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00289
중간체-18 (0.060 g, 0.14 mmol)을 디옥산 (3.3 ml) 중에 아르곤 하에 가용화시켰다. 이어서, [1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]보론산 (56 mg, 0.28 mmol)에 탄산세슘 (0.19 g, 0.58 mmol) 및 디클로로메탄과의 PdCl2(dppf) 착물 (11 mg, 0.014 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 밀봉된 튜브 중에 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 이어서 정제용 TLC (헥산/MTBE 혼합물)에 의해 정제하였다. 합한 분획을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (1 ml) 중에 가용화시키고, 3N 염산 (2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 3M 수산화나트륨 용액으로 염기성화시켰다. 현탁액을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 감압 하에 60℃에서 건조시켰다. 표제 화합물을 6% 수율 (4 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (d, 3H), 3.36 - 3.42 (m, 1H), 3.52 - 3.62 (m, 1H), 3.68 - 3.75 (m, 1H), 3.79 - 3.87 (m, 4H), 4.01 - 4.09 (m, 1H), 4.19 - 4.27 (m, 1H), 4.59 - 4.68 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.43 (br. s, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 13.45 (br. s, 1H).
실시예 99
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(3-메틸-2-티에닐)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00290
중간체-10 (0.075 g, 0.14 mmol), (3-메틸티오펜-2-일)보론산 (40 mg, 0.28 mmol), 수성 탄산칼륨 (0.21 ml, 2 M) 및 PdCl2(PPh3)2 (10 mg, 0.019 mmol)를 디메톡시에탄 (4 ml) 중에 가용화시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과에 의해 건조시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물/포름산 혼합물)에 의해 정제하였다. 합한 분획을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (2 ml) 중에 가용화시키고, 3M 염산 (2 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 3M 수산화나트륨 용액으로 염기성화시켰다. 현탁액을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 감압 하에 60℃에서 건조시켰다. 표제 화합물을 66% 수율 (38 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (d, 3H), 2.09 (s, 3H), 3.28 - 3.39 (m, 1H), 3.51 - 3.62 (m, 1H), 3.67 - 3.75 (m, 1H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 3.99 - 4.08 (m, 1H), 4.15 - 4.25 (m, 1H), 4.58 - 4.67 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 13.35 (br. s, 1H).
실시예 100
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(5-메틸-2-티에닐)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00291
중간체-10 (0.075 g, 0.14 mmol), (5-메틸티오펜-2-일)보론산 (40 mg, 0.28 mmol), 수성 탄산칼륨 (0.21 ml, 2 M) 및 PdCl2(PPh3)2 (10 mg, 0.019 mmol)를 디메톡시에탄 (4 ml) 중에 가용화시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과에 의해 건조시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물/포름산 혼합물)에 의해 정제하였다. 합한 분획을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (2 ml) 중에 가용화시키고, 3M 염산 (2 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 3M 수산화나트륨 용액으로 염기성화시켰다. 현탁액을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 감압 하에 60℃에서 건조시켰다. 표제 화합물을 67% 수율 (39 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.28 (d, 3H), 2.57 (d, 3H), 3.28 - 3.39 (m, 1H), 3.51 - 3.61 (m, 1H), 3.67 - 3.75 (m, 1H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 4.15 - 4.23 (m, 1H), 4.58 - 4.67 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.34 - 7.45 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 13.40 (br. s, 1H).
실시예 101
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(4-메틸-3-티에닐)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00292
중간체-10 (0.075 g, 0.14 mmol), (4-메틸티오펜-3-일)보론산 (40 mg, 0.28 mmol), 수성 탄산칼륨 (0.21 ml, 2 M) 및 PdCl2(PPh3)2 (10 mg, 0.019 mmol)를 디메톡시에탄 (4 ml) 중에 가용화시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과에 의해 건조시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물/포름산 혼합물)에 의해 정제하였다. 합한 분획을 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄 (2 ml) 중에 가용화시키고, 3M 염산 (2 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 3M 수산화나트륨 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조 (규소 필터)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 76% 수율 (45 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (d, 3H), 2.03 (d, 3H), 3.33 (s, 1H), 3.51 - 3.62 (m, 1H), 3.67 - 3.75 (m, 1H), 3.77 - 3.84 (m, 1H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 4.17 - 4.26 (m, 1H), 4.57 - 4.67 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.37 - 7.47 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 13.40 (br. s, 1H).
실시예 102
4-(3-클로로-2-티에닐)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00293
중간체-10 (0.075 g, 0.14 mmol), (3-클로로티오펜-2-일)보론산 (46 mg, 0.28 mmol), 수성 탄산칼륨 (0.21 ml, 2 M) 및 PdCl2(PPh3)2 (10 mg, 0.019 mmol)를 디메톡시에탄 (4 ml) 중에 가용화시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과에 의해 건조시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물/수산화암모늄)에 의해 정제하였다. 합한 분획을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (2 ml) 중에 가용화시키고, 3M 염산 (2 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 3M 수산화나트륨 용액으로 염기성화시켰다. 현탁액을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 감압 하에 60℃에서 건조시켰다. 표제 화합물을 4% 수율 (2 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (d, 3H), 3.34 - 3.39 (m, 1H), 3.52 - 3.62 (m, 1H), 3.68 - 3.75 (m, 1H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 3.99 - 4.08 (m, 1H), 4.16 - 4.25 (m, 1H), 4.58 - 4.67 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 13.41 (br. s, 1H).
실시예 103
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(2-메틸-3-티에닐)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00294
중간체-10 (0.10 g, 0.19 mmol), 2-메틸티오펜-3-보론산 피나콜 에스테르 (85 mg, 0.38 mmol), 수성 탄산칼륨 (0.28 ml, 2 M) 및 PdCl2(PPh3)2 (13 mg, 0.019 mmol)를 디메톡시에탄 (5 ml) 중에 가용화시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과에 의해 건조시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물/포름산 혼합물)에 의해 정제하였다. 합한 분획을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (2 ml) 중에 가용화시키고, 진한 염산 (1.5 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조 (규소 필터)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 48% 수율 (37 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.28 (d, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.34 - 3.38 (m, 1H), 3.51 - 3.62 (m, 1H), 3.66 - 3.75 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 4.16 - 4.25 (m, 1H), 4.57 - 4.66 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 8.31 (d, 1H), 13.41 (br. s, 1H).
실시예 104
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00295
중간체-10 (0.075 g, 0.14 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1h-피롤로[2,3-b]피리딘 (69 mg, 0.28 mmol), 수성 탄산칼륨 (0.21 ml, 2 M) 및 PdCl2(PPh3)2 (10 mg, 0.019 mmol)를 디메톡시에탄 (4 ml) 중에 가용화시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (규소 필터)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물/포름산)에 의해 정제하였다. 합한 분획을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (2 ml) 중에 가용화시키고, 진한 염산 (1.5 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조 (규소 필터)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 71% 수율 (43 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.31 (d, 3H), 3.35 - 3.42 (m, 1H), 3.57 (t, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.81 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.58 - 4.67 (m, 1H), 6.13 - 6.18 (m, 1H), 7.22 (t, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.63 - 7.67 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 11.96 (br. s, 1H), 13.44 (br. s, 1H).
실시예 105
4-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00296
중간체-10 (0.075 g, 0.14 mmol), 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 (40 mg, 0.28 mmol), 수성 탄산칼륨 (0.21 ml, 2 M) 및 PdCl2(PPh3)2 (10 mg, 0.019 mmol)를 디메톡시에탄 (4 ml) 중에 가용화시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과하였다. 고체를 정제용 HPLC (아세토니트릴/물/포름산)에 의해 정제하였다. 합한 분획을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (2 ml) 중에 가용화시키고, 진한 염산 (1.5 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조 (규소 필터)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 42% 수율 (24 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.35 - 3.40 (m, 1H), 3.57 (t, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.62 - 7.67 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 13.43 (br. s, 1H).
실시예 106
4-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00297
중간체-10 (0.075 g, 0.14 mmol), 3-클로로-2-메톡시피리딘-4-보론산 (53 mg, 0.28 mmol), 수성 탄산칼륨 (0.21 ml, 2 M) 및 PdCl2(PPh3)2 (10 mg, 0.019 mmol)를 디메톡시에탄 (4 ml) 중에 가용화시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과하였다. 고체를 정제용 HPLC (아세토니트릴/물/포름산)에 의해 정제하였다. 합한 분획을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (2 ml) 중에 가용화시키고, 진한 염산 (1.5 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조 (규소 필터)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 22% 수율 (14 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.25 - 1.33 (m, 3H), 3.34 - 3.40 (m, 1H), 3.52 - 3.61 (m, 1H), 3.67 - 3.74 (m, 1H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 4.04 (s, 4H), 4.16 - 4.24 (m, 1H), 4.55 - 4.64 (m, 1H), 7.01 - 7.06 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.51 - 7.55 (m, 1H), 7.61 - 7.67 (m, 1H), 8.25 - 8.34 (m, 2H), 13.42 (br. s, 1H).
실시예 107
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00298
중간체-18 (0.10 g, 0.22 mmol) 및 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜에스테르 (95 mg, 0.43 mmol)를 디옥산 (5 ml) 중에 가용화시켰다. 탄산세슘 (0.28 g, 0.87 mmol) 및 디클로로메탄과의 PdCl2(dppf) 착물 (18 mg, 0.021 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 밀봉된 튜브 중에 4시간 동안 가열하였다. 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜에스테르 (53 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고, 반응물을 110℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 디클로로메탄 (6 ml) 중에 가용화시키고, 1M 염산 (1.2 ml)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 탄산수소나트륨의 포화 용액을 사용하여 염기성화시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질 (42 mg)을 메탄올 (2 ml) 중에 가용화시키고, 오토클레이브 (10.5 bar) 중에 실온에서 18시간 동안 10% Pd/C (20 mg)를 사용하여 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하고, 표제 화합물을 10% 수율 (11 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1.26 (d, 3H), 1.73 - 1.81 (m, 2H), 1.89 (qd, 2H), 3.33-3.35 (m, 1H), 3.50 - 3.58 (m, 2H), 3.59 - 3.67 (m, 2H), 3.70 - 3.75 (m, 1H), 3.79 - 3.84 (m, 1H), 3.96 - 4.09 (m, 3H), 4.19 (d, 1H), 4.60 - 4.70 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 13.36 (br. s., 1H).
실시예 108
4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00299
중간체-10 (0.30 g, 0.53 mmol), 2-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.25 g, 1.1 mmol), 수성 탄산칼륨 (0.85 ml, 2 M) 및 PdCl2(PPh3)2 (40 mg, 0.056 mmol)를 디메톡시에탄 (12 ml) 중에 가용화시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과에 의해 건조시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물/포름산 혼합물)에 의해 정제하였다. 합한 분획을 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄 중에 가용화시키고, 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (규소 필터)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 45% 수율 (100 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.27 (d, 3H), 2.56 - 2.62 (m, 2H), 2.93 (t, 2H), 3.26 - 3.32 (m, 1H), 3.36 - 3.40 (m, 2H), 3.55 (td, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.81 (d, 1H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.57 - 4.64 (m, 1H), 6.00 - 6.04 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.38 (br. s., 1H), 7.58 (d, 1H), 7.62 (br. s., 1H), 8.34 (d, 1H), 13.38 (br. s., 1H).
실시예 109
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(4-메틸피페리딘-1-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00300
중간체-10 (0.075 g, 0.14 mmol)을 N-메틸-2-피롤리돈 (2 ml) 중에 가용화시키고, 4-메틸피페리딘 (0.061, 51 mg, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화나트륨의 반포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (규소 필터)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (d, 3H), 1.21 (d, 4H), 1.35 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.63 (m, 1H), 1.75 (d, 2H), 2.69 - 2.82 (m, 2H), 3.19 - 3.28 (m, 1H), 3.39 - 3.50 (m, 3H), 3.65 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 4.03 - 4.10 (m, 1H), 4.52 (dd, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 13.31 (br. s., 1H).
실시예 110
4-(1-tert-부틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00301
중간체-10 (0.1 g, 0.19 mmol), 1-tert-부틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (95 mg, 0.0.38 mmol), 수성 탄산칼륨 (0.81 ml, 2 M) 및 PdCl2(PPh3)2 (13 mg, 0.019 mmol)를 디메톡시에탄 (7 ml) 중에 가용화시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 여과에 의해 건조시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물/포름산 혼합물)에 의해 정제하였다. 합한 분획을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (2 ml) 중에 가용화시키고, 진한 염산 (1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 켄칭하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조 (규소 필터)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 18% 수율 (15 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.21 - 1.31 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 3.35 - 3.41 (m, 1H), 3.52 - 3.63 (m, 1H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 4.00 - 4.10 (m, 1H), 4.17 - 4.27 (m, 1H), 4.56 - 4.65 (m, 1H), 6.34 - 6.40 (m, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 3H), 8.30 - 8.35 (m, 1H), 13.44 (br. s, 1H).
실시예 111
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00302
중간체-10 (0.5 g, 0.95 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (415 mg, 1.9 mmol), 수성 탄산칼륨 (1.4 ml, 2 M) 및 PdCl2(PPh3)2 (67 mg, 0.094 mmol)를 디메톡시에탄 (60 ml) 중에 가용화시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 20분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 규소 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트/에탄올 혼합물)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시키고, 진한 황산 (5 ml) 중에 가용화시켰다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 얼음에 붓고, 고체 탄산수소나트륨을 사용하여 염기성화시켰다. 현탁액을 여과하고, 고체를 에탄올과 함께 40℃에서 교반하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물을 78% 수율 (0.28 g)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (d, 3H), 3.30 - 3.40 (m, 1H), 3.51 - 3.62 (m, 1H), 3.68 - 3.77 (m, 4H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 4.01 - 4.09 (m, 1H), 4.18 - 4.28 (m, 1H), 4.60 - 4.69 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.63 - 7.69 (m, 2H), 8.35 (d, 1H), 13.42 (br. s, 1H).
실시예 112
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-w1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00303
MeCN 2.0 ml 및 1.0 ml 물 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 79 mg (0.38 mmol) 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-옥사졸, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산칼륨 65 mg (0.47 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00304
메탄올 6.7 ml 및 2N 염산 0.35 ml 중 단계 a로부터의 조 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 160 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 4 mg (0.01 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (3H), 2.40 (3H), 3.37 (1H), 3.51-3.64 (1H), 3.73 (1H), 3.84 (1H), 4.00-4.11 (1H), 4.23 (1H), 4.58-4.72 (1H), 7.22 (1H), 7.36-7.44 (1H), 7.59-7.67 (1H), 7.79 (1H), 7.92 (1H), 8.43 (1H),13.36-13.48 (1H).
실시예 113
4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00305
MeCN 2.0 ml 및 1.0 ml 물 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 90 mg (0.38 mmol) 1-에틸-3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산칼륨 65 mg (0.47 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00306
메탄올 2.5 ml 및 2N 염산 0.26 ml 중 단계 a로부터의 조 4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 127 mg의 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 18 mg (0.04 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.20 (3H), 1.29 (3H), 2.28 (3H), 3.51 - 3.63 (1H), 3.72 (1H), 3.82 (1H), 3.89 (2H), 4.05 (1H), 4.22 (1H), 4.63 (1H), 6.33 (1H), 7.24 (1H), 7.43 (1H), 7.54 (1H), 7.64 (1H), 8.35 (1H), 13.44 (1H).
실시예 114
4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00307
MeCN 2.0 ml 및 1.0 ml 물 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 53 mg (0.38 mmol) 1(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산칼륨 65 mg (0.47 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00308
메탄올 4.2 ml 및 2N 염산 0.22 ml 중 단계 a로부터의 조 4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 102 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 클로라이드 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 12 mg (0.03 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (3H), 1.88 (3H), 3.49 - 3.69 (4H), 3.69 - 3.76 (1H), 3.82 (1H), 4.06 (1H), 4.25 (1H), 4.64 ( 1H), 7.05 (1H), 7.44 ( 1H), 7.50 (1H), 7.58 (1H), 7.65 (1H), 8.35 (1H), 13.44 (1H).
실시예 115
4-[2-메틸-6-(메틸술파닐)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-[2-메틸-6-(메틸술파닐)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00309
MeCN 3.0 ml 및 1.0 ml 물 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 75 mg (0.14 mmol), 26 mg (0.14 mmol) [2-메틸-6-(메틸술파닐)피리딘-3-일]보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 11 mg (0.014 mmol) 및 탄산칼륨 49 mg (0.36 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-[2-메틸-6-(메틸술파닐)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00310
메탄올 5.5 ml 및 2N 염산 0.23 ml 중 단계 a로부터의 조 4-[2-메틸-6-(메틸술파닐)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 119 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 클로라이드 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 15 mg (0.04 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (3H), 2.24 (3H), 2.55 - 2.63 (3H), 3.49 - 3.64 (1H), 3.72 (1H), 3.82 (1H), 3.98 - 4.13 (1H), 4.22 (1H), 4.61 (1H), 7.05 (1H), 7.32 (1H), 7.37 - 7.53 (2H), 7.53 - 7.70 (2H), 8.30 (1H), 13.42 (1H).
실시예 116
4-[2-메틸-6-(S-메틸술폰이미도일)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-[2-메틸-6-(메틸술파닐)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00311
MeCN 10.0 ml 및 3.3 ml 물 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 250 mg (0.47 mmol), 87 mg (0.47 mmol) [2-메틸-6-(메틸술파닐)피리딘-3-일]보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 38 mg (0.047 mmol) 및 탄산칼륨 164 mg (1.19 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (구배 100% Hex에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 170 mg (0.33 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 - 1.35 (3H), 1.46 (2H), 1.52 - 1.69 (1H), 1.88 - 2.07 (2H), 2.25 (3H), 2.30 - 2.45 ( 1H), 2.56 - 2.64 (3H), 3.14 - 3.29 (2H), 3.39 - 3.55 (1H), 3.58 - 3.68 (1H), 3.68 - 3.82 (2H), 3.97 (1H), 4.18 (1H), 4.52 (1H), 6.08 - 6.22 (1H), 6.93 - 7.06 (1H), 7.10 (1H), 7.32 (1H), 7.37 - 7.48 (1H), 7.56 - 7.68 (2H), 8.33 (1H).
단계 b:
2,2,2-트리플루오로-N-[메틸(6-메틸-5-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}피리딘-2-일)-λ4-술파닐리덴]아세트아미드
Figure 112017020374536-pct00312
아르곤의 분위기 하에, 0.20 ml THF 중 43 mg (0.38 mmol) 2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 용액을 0.25 ml THF 중 소듐 tert.-부톡시드 24 mg (0.25 mmol)의 용액에 적가하여, 혼합물의 온도가 10℃ 미만으로 유지되도록 하였다. 후속적으로, 0.25 ml THF 중 47 mg (0.16 mmol) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 새로이 제조된 용액을 교반 혼합물에 적가하여, 혼합물의 온도가 10℃ 미만으로 유지되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 10℃에서 10분 동안 교반하였다. 최종적으로, 0.8 ml THF 중 130 mg (0.25 mmol) 4-[2-메틸-6-(메틸술파닐)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘의 용액을 교반 혼합물에 적가하여, 혼합물의 온도가 10℃ 미만으로 유지되도록 하였다. 혼합물을 10℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 배치를 1.0 ml 톨루엔으로 냉각 하에 희석하고, 0.9 ml 물 중 32 mg (0.25 mmol) 아황산나트륨의 수용액을 첨가하여, 혼합물의 온도가 15℃ 미만으로 유지되도록 하였다. 배치를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨의 수용액으로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 약간의 불순물을 함유하는 목적 생성물 28 mg을 수득하였다.
단계 c:
4-[2-메틸-6-(S-메틸술폰이미도일)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00313
28 mg (0.045 mmol) 2,2,2-트리플루오로-N-[메틸(6-메틸-5-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}피리딘-2-일)-λ4-술파닐리덴]아세트아미드를 0.87 ml 메탄올 중에 용해시켰다. 이 용액에 0.31 ml 물을 첨가하였다. pH를 수산화칼륨의 수용액 (25%)을 첨가하여 10.5로 조정하였다. 23 mg (0.038 mmol) 옥손®을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 추가량의 23 mg (0.038 mmol) 옥손®을 첨가하였다. pH를 수산화칼륨의 수용액 (25%)을 첨가하여 10.5로 조정하였다. 배치를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 배치를 여과하고, 여과물을 1N 수성 염화수소 용액을 첨가하여 pH 6-7로 조정하였다. 혼합물을 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 아황산나트륨 (10%)의 수용액으로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켜 10 mg 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 d:
4-[2-메틸-6-(S-메틸술폰이미도일)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00314
메탄올 1.0 ml 및 2N 염산 0.02 ml 중 단계 c로부터의 조 4-[2-메틸-6-(S-메틸술폰이미도일)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 10 mg의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 산성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 2 mg (0.004 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.23 - 1.40 (3H), 2.22 - 2.41 (3H), 3.25 (3H), 3.38 (1H), 3.46 - 3.65 (1H), 3.72 (1H), 3.82 (1H), 4.05 (1H), 4.13 - 4.32 (1H), 4.53 (1H), 4.62 (1H), 6.91 - 7.11 (1H), 7.46 (1H), 7.58 (1H), 7.66 (1H), 7.99 - 8.17 (2H), 8.31 (1H).
실시예 117
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-프로필-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-프로필-1H-피라졸-5-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00315
MeCN 3.0 ml 및 1.0 ml 물 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 75 mg (0.14 mmol), 34 mg (0.14 mmol) 1-프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 11 mg (0.014 mmol) 및 탄산칼륨 49 mg (0.36 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-프로필-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00316
메탄올 5.4 ml 및 2N 염산 0.23 ml 중 단계 a로부터의 조 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-프로필-1H-피라졸-5-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 110 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 클로라이드 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 11 mg (0.03 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.64 (3H), 1.29 (3H), 1.63 (2H), 3.34 (1H), 3.59 (1H), 3.73 (1H), 3.82 (1H), 3.89 - 4.02 (2H), 4.02 - 4.12 (1H), 4.23 (1H), 4.63 (1H), 6.55 (1H), 7.21 (1H), 7.44 (1H), 7.57 (1H), 7.60 - 7.74 (2H), 8.35 (1H), 13.43 (1H).
실시예 118
4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00317
MeCN 2.0 ml 및 1.0 ml 물 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 57 mg (0.38 mmol) 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산칼륨 65 mg (0.47 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00318
메탄올 3.2 ml 및 2N 염산 0.34 ml 중 단계 a로부터의 조 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 166 mg의 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 클로라이드 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 1 mg (0.002 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.19 - 1.42 (3H), 2.54 - 2.71 (2H), 2.81 - 3.00 (2H), 3.58 (1H), 3.73 (1H), 3.84 (1H), 3.97 - 4.15 (3H), 4.21 (1H), 4.63 (1H), 7.29 - 7.51 (3H), 7.64 (1H), 7.78 (1H), 8.37 (1H), 13.42 (1H).
실시예 119
4-[1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-[1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00319
MeCN 3.0 ml 및 1.0 ml 물 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 75 mg (0.14 mmol), 30 mg (0.14 mmol) [1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 11 mg (0.014 mmol) 및 탄산칼륨 49 mg (0.36 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-[1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00320
메탄올 5.2 ml 및 2N 염산 0.22 ml 중 단계 a로부터의 조 4-[1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 118 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 클로라이드 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 1 mg (0.002 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.11 - 1.38 (6H), 3.36 (1H), 3.58 (1H), 3.72 (1H), 3.83 (1H), 4.07 (3H), 4.24 (1H), 4.64 (1H), 7.10 (1H), 7.17 (1H), 7.36 - 7.48 (1H), 7.66 (1H), 7.72 (1H), 8.36 (1H), 13.40 (1H).
실시예 120
메틸 5-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}-1H-피롤-2-카르복실레이트
단계 a:
1-tert-부틸 2-메틸 5-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트
Figure 112017020374536-pct00321
MeCN 3.0 ml 및 1.0 ml 물 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 75 mg (0.14 mmol), 38 mg (0.14 mmol) [1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(메톡시카르보닐)-1H-피롤-2-일]보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 11 mg (0.014 mmol) 및 탄산칼륨 49 mg (0.36 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
메틸 5-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}-1H-피롤-2-카르복실레이트
Figure 112017020374536-pct00322
메탄올 5.5 ml 및 2N 염산 0.23 ml 중 단계 a로부터의 조 1-tert-부틸 2-메틸 5-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트 115 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 클로라이드 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 5 mg (0.01 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.32 (3H), 3.36 - 3.44 (1H), 3.52 - 3.65 (1H), 3.72 (1H), 3.78 - 3.93 (4H), 3.99 - 4.16 (1H), 4.24 (1H), 4.66 (1H), 6.72 (1H), 7.03 (1H), 7.39 (1H), 7.49 - 7.59 (1H), 7.59 - 7.70 (1H), 7.84 (1H), 8.38 (1H), 12.60 (1H), 13.40 (1H).
실시예 121
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(1,2-티아졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-4-(1,2-티아졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00323
디옥산 1.3 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 80 mg (0.38 mmol) 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-티아졸, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산세슘 247 mg (0.76 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(1,2-티아졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00324
메탄올 1.5 ml 및 2N 염산 0.39 ml 중 단계 a로부터의 조 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-4-(1,2-티아졸-5-일)-1,7-나프티리딘 155 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 5 mg (0.01 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.31 (3H), 3.40 (1H), 3.57 (1H), 3.72 (1H), 3.83 (1H), 4.05 (1H), 4.17 - 4.34 (1H), 4.59 - 4.83 (1H), 7.41 (1H), 7.57 - 7.75 (3H), 7.89 (1H), 8.40 (1H), 8.80 (1H), 13.39 (1H).
실시예 122
N,N-디메틸-2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}아닐린
단계 a:
N,N-디메틸-2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}아닐린
Figure 112017020374536-pct00325
디옥산 1.4 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 63 mg (0.38 mmol) [2-(디메틸아미노)페닐]보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산세슘 247 mg (0.76 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
N,N-디메틸-2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}아닐린
Figure 112017020374536-pct00326
메탄올 1.7 ml 및 2N 염산 0.42 ml 중 단계 a로부터의 조 N,N-디메틸-2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}아닐린 180 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 40 mg (0.10 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.28 (3H), 2.45 (6H), 3.60 (1H), 3.70 - 3.78 (1H), 3.78 - 3.86 (1H), 3.97 - 4.12 (1H), 4.21 (1H), 4.59 (1H), 7.03 - 7.19 (2H), 7.19 - 7.29 (2H), 7.36 - 7.54 (3H), 7.64 (1H), 8.25 (1H), 13.40 (1H).
실시예 123
4-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00327
디옥산 1.4 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 60 mg (0.38 mmol) (2,4-디플루오로페닐)보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산세슘 247 mg (0.76 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 90분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00328
메탄올 5.7 ml 및 2N 염산 0.26 ml 중 단계 a로부터의 조 4-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 126 mg의 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 12 mg (0.03 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (3H), 3.38 (1H), 3.57 (1H), 3.68 - 3.75 (1H), 3.82 (1H), 4.05 (1H), 4.22 (1H), 4.64 (1H), 7.17 (1H), 7.31 - 7.38 (1H), 7.42 (1H), 7.49 - 7.58 (2H), 7.60 - 7.70 (2H), 8.32 (1H), 13.18 (1H).
실시예 124
4-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00329
디옥산 2.0 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 58 mg (0.38 mmol) (1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산세슘 247 mg (0.76 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 60분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00330
메탄올 4.0 ml 및 2N 염산 0.20 ml 중 단계 a로부터의 조 4-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 126 mg의 용액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 산성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 14 mg (0.03 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.32 (9H), 3.59 (1H), 3.72 (1H), 3.82 (1H), 4.06 (1H), 4.13 - 4.31 (2H), 4.52 - 4.74 (1H), 6.51 (1H), 7.14 (1H), 7.43 (1H), 7.54 (1H), 7.66 (1H), 7.71 (1H), 8.35 (1H), 13.43 (1H).
실시예 125
에틸 메틸{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}포스피네이트
단계 a:
에틸 메틸{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}포스피네이트
Figure 112017020374536-pct00331
DMF 2.1 ml 및 0.24 ml 1,2-디메톡시에탄 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 250 mg (0.47 mmol), 53 mg (0.47 mmol) 에틸 메틸포스피네이트, 2 mg (0.009 mmol) 아세트산팔라듐 (II), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 6 mg (0.01 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 0.11 ml (0.62 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 110℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 상을 고체 염화나트륨으로 포화시키고, THF 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (1:1)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
에틸 메틸{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}포스피네이트
Figure 112017020374536-pct00332
메탄올 2.9 ml 및 2N 염산 0.75 ml 중 단계 a로부터의 조 에틸 메틸{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}포스피네이트 310 mg의 용액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물의 명백한 염 15 mg을 수득하였다. 물질을 에틸 아세테이트 13 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 2 ml에 녹이고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 8 mg (0.02 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.18 - 1.28 (3H), 1.28 - 1.37 (3H), 1.81 - 1.97 (3H), 3.58 (1H), 3.72 (1H), 3.85 (1H), 3.88 - 3.98 (1H), 4.00 - 4.12 (2H), 4.12 - 4.21 (1H), 4.60 (1H), 7.37 (1H), 7.65 (1H), 7.80 (1H), 8.11 (1H), 8.33 - 8.51 (1H), 13.45 (1H).
실시예 126
4-{[디에틸(옥시도)-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-{[디에틸(옥시도)-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00333
아르곤 하에, 8 mg (0.014 mmol) 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 및 7 mg (0.007 mmol) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 0.67 ml 톨루엔 중 75 mg (0.142 mmol) 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트, 22 mg (0.19 mmol) (S-에틸술폰이미도일)에탄 및 69 mg (0.21 mmol) 탄산세슘의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화나트륨의 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-{[디에틸(옥시도)-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00334
0.14 ml (0.29 mmol) 염화수소의 2N 수용액을 3.2 ml 메탄올 중 71 mg 조 4-{[디에틸(옥시도)-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 25 mg (0.06 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.25 (3H), 1.29 - 1.40 (6H), 3.20 - 3.31 (1H), 3.48 - 3.67 (5H), 3.71 (1H), 3.83 (1H), 3.94 - 4.14 (2H), 4.39 (1H), 6.84 (s, 1H), 7.34 (1H), 7.60 (1H), 7.88 (1H), 8.29 (1H), 13.35 (1H).
실시예 127
이소부틸 메틸{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}포스피네이트
단계 a:
이소부틸 메틸{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}포스피네이트
Figure 112017020374536-pct00335
DMF 0.9 ml 및 0.1 ml 1,2-디메톡시에탄 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 26 mg (0.19 mmol) 메틸포스폰산 이소부틸에스테르, 1 mg (0.004 mmol) 아세트산팔라듐 (II), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 2 mg (0.004 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 0.01 ml (0.25 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 110℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 상을 고체 염화나트륨으로 포화시키고, THF 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (1:1)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
이소부틸 메틸{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}포스피네이트
Figure 112017020374536-pct00336
메탄올 1.2 ml 및 2N 염산 0.3 ml 중 단계 a로부터의 조 이소부틸 메틸{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}포스피네이트 135 mg의 용액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 26 mg (0.06 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.88 (6H), 1.31 (3H), 1.90 (3H), 3.30 - 3.45 (1H), 3.52 - 3.64 (2H), 3.72 (1H), 3.76 - 3.91 (2H), 4.07 (1H), 4.11 - 4.27 (2H), 4.47 - 4.71 (1H), 7.37 (1H), 7.64 (1H), 7.79 (1H), 8.10 (1H), 8.44 (1H), 13.41 (1H).
실시예 128
2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}프로판-2-올
단계 a:
메틸 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-카르복실레이트
Figure 112017020374536-pct00337
오토클레이브에서, DMF 34 ml 및 메탄올 18 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 2527 mg (4.79 mmol), 203 mg (0.48 mmol) 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 108 mg (0.48 mmol) 아세트산팔라듐 (II) 및 1.3 ml 트리에틸아민 (9.6 mmol)의 혼합물을 일산화탄소로 실온에서 퍼징하였다. 오토클레이브를 일산화탄소를 사용하여 16.5 bar로 가압하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 오토클레이브를 감압한 다음, 일산화탄소를 사용하여 20.9 bar로 가압하였다. 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 오토클레이브를 가압하고, 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (구배 100% Hex에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 1537 mg (3.51 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.22 (3H), 1.35 - 1.52 (2H), 1.52 - 1.72 (1H), 1.82 - 2.05 (2H), 2.28 - 2.45 (1H), 3.14 - 3.31 (2H), 3.43 - 3.57 (1H), 3.57 - 3.85 (3H), 3.91 - 4.05 (4H), 4.12 (1H), 4.40 - 4.61 (1H), 5.90 - 6.18 (1H), 6.89 (1H), 7.59 - 7.68 (1H), 7.86 (1H), 8.19 (1H), 8.47 (1H).
단계 b:
2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}프로판-2-올
Figure 112017020374536-pct00338
디에틸에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3.0 M 용액 0.23 ml (0.69 mmol)를 THF 3.8 ml 중 100 mg (0.23 mmol) 메틸 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-카르복실레이트의 교반 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 150분 동안 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 c:
2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}프로판-2-올
Figure 112017020374536-pct00339
메탄올 1.8 ml 및 2N 염산 0.21 ml 중 단계 b로부터의 조 2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}프로판-2-올 91 mg의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 14 mg (0.04 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.28 (3H), 1.69 (6H), 3.57 (1H), 3.72 (1H), 3.84 (1H), 4.06 (1H), 4.09 - 4.18 (1H), 4.58 (1H), 5.59 (1H), 7.35 (1H), 7.42 (1H), 7.61 (1H), 8.26 - 8.38 (2H), 13.35 (1H).
실시예 129
3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}펜탄-3-올
단계 a:
3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}펜탄-3-올
Figure 112017020374536-pct00340
디에틸에테르 중 에틸마그네슘 브로마이드의 3.0 M 용액 0.46 ml (1.37 mmol)를 THF 7.7 ml 중 200 mg (0.46 mmol) 메틸 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-카르복실레이트의 교반 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 150분 동안 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}펜탄-3-올
Figure 112017020374536-pct00341
메탄올 5.0 ml 및 2N 염산 0.45 ml 중 단계 a로부터의 조 3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}펜탄-3-올 211 mg의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 산성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 6 mg (0.02 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.66 (6H), 1.26 (3H), 1.84 - 2.07 (2H), 2.17 (2H), 3.59 (1H), 3.75 (1H), 3.84 (1H), 3.99 - 4.15 (2H), 4.51 (1H), 5.17 (1H), 7.35 (1H), 7.53 (1H), 7.61 (1H), 8.11 (1H), 8.31 (1H), 13.34 (1H).
실시예 130
4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00342
디옥산 1.0 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 75 mg (0.14 mmol), 45 mg (0.28 mmol) (5-클로로피리딘-3-일)보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 11 mg (0.014 mmol) 및 탄산세슘 185 mg (0.57 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 90분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00343
메탄올 5.0 ml 및 2N 염산 0.24 ml 중 단계 a로부터의 조 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 120 mg의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 8 mg (0.02 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.31 (3H), 3.36 - 3.41 (1H), 3.57 (1H), 3.72 (1H), 3.84 (1H), 4.06 (1H), 4.25 (1H), 4.55 - 4.77 (1H), 7.38 (1H), 7.43 (1H), 7.59 (1H), 7.66 (1H), 8.26 (1H), 8.35 (1H), 8.75 (1H), 8.83 (1H), 13.34 (1H).
실시예 131
5-플루오로-2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}아닐린
단계 a:
5-플루오로-2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}아닐린
Figure 112017020374536-pct00344
아세토니트릴 2.0 ml 및 1.0 ml 물 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 90 mg (0.38 mmol) 5-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산칼륨 65 mg (0.47 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
5-플루오로-2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}아닐린
Figure 112017020374536-pct00345
메탄올 5.8 ml 및 2N 염산 0.30 ml 중 단계 a로부터의 조 5-플루오로-2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}아닐린 147 mg의 용액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 산성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 14 mg (0.03 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.31 (3H), 3.48 - 3.65 (1H), 3.66 - 3.77 (1H), 3.82 (1H), 4.05 (1H), 4.15 - 4.30 (1H), 4.50 - 4.73 (1H), 5.20 (2H), 6.37 - 6.54 (1H), 6.58 (1H), 7.04 (1H), 7.14 (1H), 7.35 (1H), 7.44 (1H), 7.64 (1H), 8.28 (1H), 13.41 (1H).
실시예 132
4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00346
디옥산 2.0 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 57 mg (0.19 mmol) 2-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산세슘 247 mg (0.76 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 90분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00347
메탄올 3.0 ml 및 2N 염산 0.19 ml 중 단계 a로부터의 조 4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 105 mg의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 산성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 14 mg (0.03 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.32 (3H), 3.36 - 3.44 (4H), 3.58 (1H), 3.72 (1H), 3.83 (1H), 4.05 (1H), 4.23 (1H), 4.65 (1H), 7.18 (1H), 7.44 (1H), 7.52 - 7.82 (3H), 7.90 - 8.02 (1H), 8.02 - 8.16 (1H), 8.34 (1H), 13.43 (1H).
실시예 133
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-5-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-5-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00348
아세토니트릴 2.0 ml 및 1.0 ml 물 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 94 mg (0.38 mmol) 1-(옥세탄-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산칼륨 65 mg (0.47 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-5-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00349
메탄올 3.0 ml 및 2N 염산 0.24 ml 중 단계 a로부터의 조 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-5-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 119 mg의 용액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 산성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 11 mg (0.03 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.19 - 1.39 (3H), 3.57 (1H), 3.72 (1H), 3.83 (1H), 4.06 (1H), 4.21 (1H), 4.62 (1H), 4.73 (2H), 5.00 (2H), 5.25 - 5.44 (1H), 6.65 (1H), 7.09 (1H), 7.43 (1H), 7.48 (1H), 7.58 - 7.71 (1H), 7.88 (1H), 8.26 - 8.40 (1H), 13.45 (1H).
실시예 134
4-[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00350
디옥산 1.4 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 79 mg (0.38 mmol) [2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐]보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산세슘 247 mg (0.76 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00351
메탄올 1.5 ml 및 2N 염산 0.38 ml 중 단계 a로부터의 조 4-[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 180 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 산성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 44 mg (0.10 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (3H), 1.96 - 2.07 (4H), 3.27 - 3.33 (4H), 3.58 (1H), 3.72 (1H), 3.82 (1H), 4.05 (1H), 4.14 - 4.25 (1H), 4.56 - 4.70 (1H), 6.47 - 6.58 (2H), 7.24 - 7.48 (4H), 7.64 (1H), 8.31 (1H), 13.41 (1H).
실시예 135
4-[3-(메톡시메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-4-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-[3-(메톡시메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-4-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00352
아세토니트릴 3.0 ml 및 물 1.0 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 75 mg (0.14 mmol), 24 mg (0.14 mmol) [3-(메톡시메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-4-일]보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 11 mg (0.014 mmol) 및 탄산칼륨 49 mg (0.36 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-[3-(메톡시메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-4-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00353
메탄올 3.0 ml 및 2N 염산 0.22 ml 중 단계 a로부터의 조 4-[3-(메톡시메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-4-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 111 mg의 용액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 11 mg (0.02 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.25 - 1.36 (3H), 2.34 (3H), 3.09 (3H), 3.37 (1H), 3.59 (1H), 3.73 (1H), 3.83 (1H), 4.07 (1H), 4.20 (1H), 4.37 (1H), 4.50 (1H), 4.54 - 4.64 (1H), 7.29 (1H), 7.41 (1H), 7.55 (1H), 7.65 (1H), 8.34 (1H), 13.14 (1H).
실시예 136
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-카르보히드라지드
Figure 112017020374536-pct00354
0.06 ml (1.14 mmol) 히드라진 수화물을 에탄올 2 ml 중 메틸 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-카르복실레이트 50 mg (0.11 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00355
0.03 ml (0.34 mmol) 트리플루오로아세트산을 트리메틸 오르토아세테이트 1.5 ml 중 단계 a로부터의 조 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-카르보히드라지드의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 60분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 c:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00356
메탄올 3.0 ml 및 2N 염산 0.10 ml 중 단계 b로부터의 조 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 47 mg의 용액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 5 mg (0.01 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.31 (3H), 2.63 - 2.82 (3H), 3.37 - 3.46 (1H), 3.59 (1H), 3.74 (1H), 3.85 (1H), 4.08 (1H), 4.21 (1H), 4.65 (1H), 7.40 (1H), 7.66 (1H), 7.96 (1H), 8.49 (1H), 8.62 (1H), 13.45 (1H).
실시예 137
N-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}테트라히드로-1H-1λ4-티오펜-1-이민 1-옥시드
단계 a:
N-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}테트라히드로-1H-1λ4-티오펜-1-이민 1-옥시드
Figure 112017020374536-pct00357
아르곤 하에, 8 mg (0.014 mmol) 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 및 7 mg (0.007 mmol) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 0.67 ml 톨루엔 중 75 mg (0.142 mmol) 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트, 22 mg (0.19 mmol) 테트라히드로-1H-1λ4-티오펜-1-이민 1-옥시드 및 69 mg (0.21 mmol) 탄산세슘의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화나트륨의 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
N-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}테트라히드로-1H-1λ4-티오펜-1-이민 1-옥시드
Figure 112017020374536-pct00358
0.15 ml (0.29 mmol) 염화수소의 2N 수용액을 3.3 ml 메탄올 중 72 mg 조 N-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}테트라히드로-1H-1λ4-티오펜-1-이민 1-옥시드의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 26 mg (0.06 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.26 (3H), 2.07 - 2.24 (2H), 2.24 - 2.37 (2H), 3.18 - 3.30 (1H), 3.44 - 3.69 (5H), 3.72 (1H), 3.83 (1H), 3.95 - 4.13 (2H), 4.44 (1H), 6.67 (1H), 7.35 (1H), 7.60 (1H), 7.89 (1H), 8.29 (1H), 13.36 (1H).
실시예 138
4-{[(4-플루오로페닐)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물
단계 a:
4-{[(4-플루오로페닐)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00359
아르곤 하에, 8 mg (0.014 mmol) 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 및 7 mg (0.007 mmol) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 0.67 ml 톨루엔 중 75 mg (0.142 mmol) 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트, 32 mg (0.19 mmol) 1-플루오로-4-(S-메틸술폰이미도일)벤젠 및 69 mg (0.21 mmol) 탄산세슘의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화나트륨의 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-{[(4-플루오로페닐)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물
Figure 112017020374536-pct00360
0.23 ml (0.29 mmol) 염화수소의 2N 수용액을 5.1 ml 메탄올 중 125 mg 조 4-{[(4-플루오로페닐)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 24 mg (0.05 mmol)을 2종의 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.82 (3H), 1.16 (3H), 3.00 - 3.17 (2H), 3.41 - 3.55 (2H), 3.55 - 3.67 (2H), 3.67 - 3.78 (8H), 3.78 - 3.92 (2H), 3.98 (3H), 4.14 (1H), 6.44 (1H), 6.56 (1H), 7.28 (2H), 7.49 (4H), 7.56 (2H), 7.92 - 8.17 (6H), 8.33 (2H), 13.29 (2H).
실시예 139
4-{[(2-플루오로페닐)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물
단계 a:
4-{[(2-플루오로페닐)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00361
아르곤 하에, 8 mg (0.014 mmol) 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 및 7 mg (0.007 mmol) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 0.67 ml 톨루엔 중 75 mg (0.142 mmol) 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트, 32 mg (0.19 mmol) 1-플루오로-2-(S-메틸술폰이미도일)벤젠 및 69 mg (0.21 mmol) 탄산세슘의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화나트륨의 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-{[(2-플루오로페닐)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물
Figure 112017020374536-pct00362
0.20 ml (0.29 mmol) 염화수소의 2N 수용액을 4.5 ml 메탄올 중 110 mg 조 4-{[(2-플루오로페닐)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 28 mg (0.06 mmol)을 2종의 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.82 (3H), 1.15 (3H), 2.99 - 3.17 (2H), 3.46 (2H), 3.57 (1H), 3.60 - 3.67 (1H), 3.71 (2H), 3.74 - 3.92 (8H), 3.92 - 4.06 (3H), 4.12 (1H), 6.47 (1H), 6.52 (1H), 7.27 (2H), 7.38 - 7.54 (4H), 7.56 (2H), 7.73 - 7.84 (2H), 7.91 - 7.96 (2H), 8.11 (1H), 8.11 (1H), 8.27 - 8.34 (2H), 13.28 (2H).
실시예 140 및 141
4-{[(2-플루오로페닐)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘, 부분입체이성질체 1
4-{[(2-플루오로페닐)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘, 부분입체이성질체 2
Figure 112017020374536-pct00363
실시예 139로부터의 2종의 입체이성질체의 혼합물을 정제용 키랄 HPLC를 사용하여 단일 입체이성질체로 분리하였다:
Figure 112017020374536-pct00364
실시예 142
4-(디메틸포스포릴)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-(디메틸포스포릴)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00365
아세토니트릴 0.9 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.28 mmol), 35 mg (0.32 mmol) 디메틸포스핀옥시드, 33 mg (0.028 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리에틸아민 0.06 ml (0.43 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 클로라이드 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-(디메틸포스포릴)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00366
메탄올 2.1 ml 및 2N 염산 0.53 ml 중 단계 a로부터의 조 4-(디메틸포스포릴)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 210 mg의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 13 mg (0.04 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (3H), 1.94 (3H), 1.90 (3H), 3.36 - 3.43 (1H), 3.57 (1H), 3.72 (1H), 3.85 (1H), 4.07 (1H), 4.18 (1H), 4.55 - 4.71 (1H), 7.37 (1H), 7.54 - 7.74 (2H), 8.32 - 8.51 (2H), 13.40 (1H).
실시예 143
4-(디에틸포스포릴)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-(디에틸포스포릴)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00367
DMF 1.2 ml 및 0.14 ml 1,2-디메톡시에탄 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.28 mmol), 32 mg (0.28 mmol) 디에틸포스판 옥시드, 1.3 mg (0.006 mmol) 아세트산팔라듐 (II), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 3.5 mg (0.006 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 0.06 ml (0.37 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 110℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 상을 고체 염화나트륨으로 포화시키고, THF 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (1:1)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-(디에틸포스포릴)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00368
메탄올 1.8 ml 및 2N 염산 0.45 ml 중 단계 a로부터의 조 4-(디에틸포스포릴)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 190 mg의 용액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 25 mg (0.06 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.89 - 1.12 (6H), 1.18 - 1.35 (3H), 2.09 - 2.31 (4H), 3.59 (1H), 3.74 (1H), 3.84 (1H), 4.07 (1H), 4.18 (1H), 4.62 (1H), 7.37 (1H), 7.54 - 7.81 (2H), 8.39 (1H), 8.50 (1H), 13.40 (1H).
실시예 144
에틸 이소부틸{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}포스피네이트
단계 a:
에틸 이소부틸{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}포스피네이트
Figure 112017020374536-pct00369
DMF 2.1 ml 및 0.24 ml 1,2-디메톡시에탄 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 250 mg (0.47 mmol), 71 mg (0.47 mmol) 에틸 (2-메틸프로필)포스피네이트, 2.1 mg (0.009 mmol) 아세트산팔라듐 (II), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 5.8 mg (0.01 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 0.11 ml (0.62 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 110℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 상을 고체 염화나트륨으로 포화시키고, THF 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (1:1)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
에틸 이소부틸{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}포스피네이트
Figure 112017020374536-pct00370
메탄올 3.9 ml 및 2N 염산 1.0 ml 중 단계 a로부터의 조 에틸 이소부틸{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}포스피네이트 456 mg의 용액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 29 mg (0.07 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.79 - 0.96 (3H), 1.03 (3H), 1.13 - 1.42 (6H), 1.90 - 2.19 (4H), 3.59 (1H), 3.73 (1H), 3.79 - 3.93 (2H), 3.97 - 4.27 (3H), 4.42 - 4.72 (1H), 7.38 (1H), 7.64 (1H), 7.81 (1H), 8.10 (1H), 8.45 (1H), 13.42 (1H).
실시예 145
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00371
MeCN 0.14 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 50 mg (0.095 mmol) 및 28 mg (0.32 mmol) 모르폴린의 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 150분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 THF로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00372
메탄올 0.45 ml 및 2N 염산 0.11 ml 중 단계 a로부터의 조 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 45 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 16 mg (0.04 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.25 (3H), 3.07 - 3.23 (4H), 3.54 (1H), 3.69 (1H), 3.77 - 3.91 (5H), 3.98 - 4.07 (1H), 4.11 (1H), 4.57 (1H), 6.77 (1H), 7.33 (1H), 7.59 (1H), 7.63 (1H), 8.29 (1H), 13.33 (1H).
실시예 146
4-(1-이소부틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-(1-이소부틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00373
아세토니트릴 3.0 ml 및 1.0 ml 물 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 75 mg (0.14 mmol), 36 mg (0.14 mmol) 1-이소부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 11 mg (0.019 mmol) 및 탄산칼륨 49 mg (0.36 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-(1-이소부틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00374
메탄올 3.0 ml 및 2N 염산 0.21 ml 중 단계 a로부터의 조 4-(1-이소부틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 105 mg의 용액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 산성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 8 mg (0.02 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.64 (6H), 1.16 - 1.36 (3H), 1.82 - 2.04 (1H), 3.50 - 3.67 (1H), 3.69 - 3.96 (4H), 3.98 - 4.14 (1H), 4.23 (1H), 4.62 (1H), 6.56 (1H), 7.23 (1H), 7.44 (1H), 7.57 (1H), 7.65 (1H), 7.71 (1H), 8.36 (1H), 13.43 ( 1H).
실시예 147
4-[5-플루오로-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-[5-플루오로-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00375
디옥산 1.0 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 75 mg (0.14 mmol), 86 mg (0.28 mmol) 3-플루오로-2-(메틸술포닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 12 mg (0.014 mmol) 및 탄산세슘 185 mg (0.57 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-[5-플루오로-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00376
메탄올 1.0 ml 및 2N 염산 0.25 ml 중 단계 a로부터의 조 4-[5-플루오로-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 118 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 산성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 1 mg (0.002 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.27- 1.33 (3H), 3.45 - 3.63 (5H), 3.71 (1H), 3.83 (1H), 4.05 (1H), 4.23 (1H), 4.65 (1H), 7.33 - 7.54 (2H), 7.64 (2H), 8.34 (1H), 8.43 (1H), 8.80 (1H), 13.42 (1H).
실시예 148
4-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00377
MeCN 0.43 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.29 mmol) 및 100 mg (0.99 mmol) (3R)-3-메틸모르폴린의 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00378
메탄올 1.9 ml 및 2N 염산 0.47 ml 중 단계 a로부터의 조 4-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 190 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 18 mg (0.05 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.93 (3H), 2.82 (1H), 3.38 - 3.47 (1H), 3.54 (1H), 3.65 - 3.86 (10H), 3.91 (1H), 3.98 (1H), 6.96 (1H), 7.36 (1H), 7.61 (1H), 7.71 (1H), 8.33 (1H), 13.35 (1H).
실시예 149
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00379
아세토니트릴 2.0 ml 및 1.0 ml 물 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 48 mg (0.38 mmol) 1-이소부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산칼륨 65 mg (0.47 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00380
메탄올 5.0 ml 및 2N 염산 0.24 ml 중 단계 a로부터의 조 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 111 mg의 용액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 산성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 12 mg (0.03 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (3H), 2.07 (3H), 3.59 (1H), 3.73 (1H), 3.83 (1H), 4.06 (1H), 4.20 (1H), 4.62 (1H), 7.25 - 7.52 (2H), 7.64 (2H), 7.76 (1H), 8.34 (1H), 13.11 (1H), 13.41 (1H).
실시예 150
4-[2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-[2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00381
아세토니트릴 2.0 ml 및 1.0 ml 물 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 83 mg (0.38 mmol) [2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐]보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol), 및 탄산칼륨 65 mg (0.47 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-[2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00382
메탄올 3.0 ml 및 2N 염산 0.15 ml 중 단계 a로부터의 조 4-[2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 83 mg의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 산성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 29 mg (0.06 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.32 (3H), 3.37 (1H), 3.35 (3H), 3.58 (1H), 3.72 (1H), 4.05 (1H), 4.21 (1H), 4.65 (1H), 7.17 (1H), 7.45 (1H), 7.65 (2H), 7.77 (1H), 8.07 - 8.28 (2H), 8.33 (1H), 13.45 (1H).
실시예 151
4-[4-(이소프로필술포닐)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00383
4-[4-(이소프로필술포닐)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘을 실시예 25의 제조에서 부산물로서 미량으로 단리시켰다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.25 (6H), 3.55 (1H), 3.81 (8H), 7.38 (1H), 7.44 (1H), 7.59 (1H), 7.65 (1H), 7.74 - 7.94 (2H), 7.95 - 8.15 (2H), 8.35 (1H), 13.43 (1H).
실시예 152
4-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00384
디옥산 1.4 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 53 mg (0.38 mmol) (6-플루오로피리딘-2-일)보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산세슘 247 mg (0.76 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00385
메탄올 3.0 ml 및 2N 염산 0.19 ml 중 단계 a로부터의 조 4-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 92 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 12 mg (0.03 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.31 (3H), 3.35 - 3.42 (1H), 3.58 (1H), 3.73 (1H), 3.84 (1H), 4.06 (1H), 4.16 - 4.29 (1H), 4.59 - 4.75 (1H), 7.37 - 7.46 (2H), 7.59 - 7.67 (2H), 7.72 (1H), 7.82 (1H), 8.26 (1H), 8.36 (1H), 13.43 (1H).
실시예 153
4-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00386
아세토니트릴 2.0 ml 및 1.0 ml 물 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 83 mg (0.38 mmol) 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-이미다졸, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산칼륨 65 mg (0.47 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00387
메탄올 3.0 ml 및 2N 염산 0.28 ml 중 단계 a로부터의 조 4-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 130 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 12 mg (0.03 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (3H), 1.46 (3H), 3.51 - 3.64 (1H), 3.74 (1H), 3.85 (1H), 3.99 - 4.26 (4H), 4.62 (1H), 7.38 (1H), 7.51 - 7.73 (2H), 7.88 - 8.00 (1H), 8.09 (1H), 8.36 (1H), 8.61 (1H), 13.38 (1H).
실시예 154
1-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}프롤린아미드
단계 a:
1-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}프롤린아미드
Figure 112017020374536-pct00388
MeCN 0.42 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.28 mmol) 및 110 mg (0.97 mmol) 프롤린아미드의 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
1-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}프롤린아미드
Figure 112017020374536-pct00389
메탄올 2.2 ml 및 2N 염산 0.55 ml 중 단계 a로부터의 조 1-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}프롤린아미드 233 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 18 mg (0.05 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.16 - 1.32 (3H), 1.82 - 2.10 (3H), 2.28 - 2.36 (1H), 3.24 (1H), 3.45 - 3.61 (1H), 3.68 (2H), 3.82 (1H), 4.01 - 4.21 (3H), 4.26 - 4.52 (2H), 6.20 (1H), 7.16 (1H), 7.31 (1H), 7.58 (1H), 7.66 (1H), 7.87 (1H), 8.21 (1H), 13.36 (1H).
실시예 155
3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}피리딘-2-아민
단계 a:
3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}피리딘-2-아민
Figure 112017020374536-pct00390
디옥산 1.5 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 42 mg (0.19 mmol) 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산세슘 247 mg (0.76 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 90분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}피리딘-2-아민
Figure 112017020374536-pct00391
메탄올 3.0 ml 및 2N 염산 0.16 ml 중 단계 a로부터의 조 3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}피리딘-2-아민 76 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 7 mg (0.02 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.31 (3H), 3.57 (1H), 3.71 (1H), 3.82 (1H), 4.06 (1H), 4.21 (1H), 4.57 - 4.67 (1H), 5.71 (2H), 6.72 (1H), 7.12 (1H), 7.29 - 7.54 (3H), 7.64 (1H), 8.11 (1H), 8.29 (1H), 13.42 (1H).
실시예 156
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-4-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
단계 a:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-4-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00392
디옥산 2.0 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 74 mg (0.38 mmol) [1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산세슘 247 mg (0.76 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-4-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00393
메탄올 3.0 ml 및 2N 염산 0.20 ml 중 단계 a로부터의 조 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-4-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 107 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 7 mg (0.02 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm]= 1.48 (3H), 3.61 (1H), 3.68 - 3.81 (1H), 3.81 - 4.00 (2H), 4.05 (1H), 4.20 (1H), 4.50 (1H), 4.89 (2H), 6.79 (1H), 7.33 (1H), 7.42 (1H), 7.67 - 7.79 (2H), 8.08 (1H), 8.47 (1H).
실시예 157
1-메틸-4-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}피페라진-2-온
단계 a:
1-메틸-4-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}피페라진-2-온
Figure 112017020374536-pct00394
MeCN 0.43 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.29 mmol), 150 mg (0.99 mmol) 1-메틸피페라진-2-온 히드로클로라이드 및 트리에틸아민 0.28 ml (1.99 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
1-메틸-4-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}피페라진-2-온
Figure 112017020374536-pct00395
메탄올 2.0 ml 및 2N 염산 0.50 ml 중 단계 a로부터의 조 1-메틸-4-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}피페라진-2-온 207 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 11 mg (0.03 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.96 (3H), 3.49 (2H), 3.61 (2H), 3.76 (8H), 3.86 (2H), 6.84 (1H), 7.35 (1H), 7.47 - 7.75 (2H), 8.33 (1H), 13.36 (1H).
실시예 158 및 159
4-[1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
4-[1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1H-피라졸-5-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00396
아세토니트릴 3.9 ml 및 2.0 ml 물 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 200 mg (0.38 mmol), 136 mg (0.76 mmol) 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1H-피라졸, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 31 mg (0.038 mmol) 및 탄산칼륨 131 mg (0.95 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸아세테이트 40%에서 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 약간의 불순물을 함유하는 목적 생성물 134 mg을 수득하였다.
단계 b:
4-[1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
4-[1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00397
1.0 ml DMF 중 단계 a로부터의 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1H-피라졸-5-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 45 mg (0.10 mmol), 1-플루오로-2-아이오도에탄 35 mg (0.20 mmol) 및 탄산세슘 66 mg (0.20 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염화나트륨 용액 및 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켜 조 생성물 4-[1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 및 4-[1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘의 혼합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 c:
4-[1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
4-[1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00398
메탄올 0.5 ml 및 2N 염산 0.13 ml 중 단계 b로부터의 4-[1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 및 4-[1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘의 조 혼합물 55 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 4-[1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘 (실시예 158) 12 mg (0.03 mmol) 및 4-[1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘 (실시예 159) 2 mg (0.005 mmol)을 수득하였다.
실시예 158
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.21 - 1.37 3H), 3.59 (1H), 3.74 (1H), 3.85 (1H), 4.07 (1H), 4.22 (1H), 4.59 (1H), 4.62 - 4.72 (2H), 4.83 (1H), 4.95 (1H), 7.03 (1H), 7.40 (1H), 7.64 (2H), 7.84 - 8.13 (1H), 8.39 (1H), 8.47 - 8.58 (1H), 13.40 (1H).
실시예 159
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (3H), 3.58 (1H), 3.72 (1H), 3.82 (1H), 4.06 (1H), 4.21 (1H), 4.25 - 4.39 (2H), 4.53 - 4.68 (2H), 4.72 (1H), 6.60 (1H), 7.23 (1H), 7.42 (1H), 7.53 (1H), 7.65 (1H), 7.77 (1H), 8.29 - 8.36 (1H), 13.32 (1H).
실시예 160
2-(3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)에탄올
단계 a:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-{1-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-1H-피라졸-3-일}-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00399
0.2 ml DMF 중 45 mg (0.10 mmol) 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1H-피라졸-5-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘, 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란 25 mg (0.12 mmol) 및 탄산세슘 39 mg (0.12 mmol)의 혼합물을 70℃에서 7시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켜 조 생성물의 혼합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
2-(3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)에탄올
Figure 112017020374536-pct00400
메탄올 0.8 ml 및 2N 염산 0.21 ml 중 단계 a로부터의 52 mg 조 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-{1-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-1H-피라졸-3-일}-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘의 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 및 THF (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 11 mg (0.03 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (3H), 3.35-3.41 (1H), 3.53-3.63 (1H), 3.70-3.79 (1H), 3.85 (3H), 4.00-4.10 (1H), 4.17-4.24 (1H), 4.31 (2H), 4.63-4.73 (1H), 5.00 (1H), 6.98 (1H), 7.40 (1H), 7.62 (2H),7.94 (1H), 8.38 (1H), 8.56 (1H), 13.41 (1H).
실시예 161
2-메틸-1-(3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올
단계 a:
2-메틸-1-(3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올
Figure 112017020374536-pct00401
닫힌 용기에서 아르곤 하에, 0.5 ml DMF 중 50 mg (0.11 mmol) 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1H-피라졸-5-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘, 2,2-디메틸옥시란 16 mg (0.22 mmol) 및 탄산칼륨 23 mg (0.17 mmol)의 혼합물을 130℃에서 마이크로웨이브 오븐에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 2,2-디메틸옥시란 31 mg (0.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 마이크로웨이브 오븐에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켜 조 생성물의 혼합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
2-메틸-1-(3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올
Figure 112017020374536-pct00402
메탄올 1.5 ml 및 2N 염산 0.06 ml 중 단계 a로부터의 30 mg 조 2-메틸-1-(3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올의 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 및 THF (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 8 mg (0.02 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.17 (6H), 1.30 (3H), 3.50 - 3.67 (1H), 3.74 (1H), 3.85 (1H), 3.99 - 4.15 (1H), 4.15 - 4.40 (3H), 4.68 (1H), 4.81 (1H), 7.00 (1H), 7.40 ( 1H), 7.54 - 7.70 (2H), 7.89 (1H), 8.37 (1H), 8.56 (1H), 13.40 (1H).
실시예 162
4-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00403
MeCN 0.5 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.29 mmol), 103 mg (1.02 mmol) (2R)-2-메틸모르폴린 히드로클로라이드 및 0.14 ml (1.02 mmol) 트리메틸아민의 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00404
메탄올 8.6 ml 및 2N 염산 0.38 ml 중 단계 a로부터의 조 4-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 178 mg의 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 64 mg (0.17 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.16 (3H), 2.57 - 2.69 (1H), 2.87 (1H), 3.32 - 3.41 (2H), 3.71 (4H), 3.77 (4H), 3.81 - 3.97 (3H), 6.81 (1H), 7.33 (1H), 7.59 (1H), 7.63 (1H), 8.31 (1H), 13.32 (1H).
실시예 163
4-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00405
디옥산 1.4 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 53mg (0.38 mmol) (5-플루오로피리딘-2-일)보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산세슘 247 mg (0.76 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 150분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00406
메탄올 3.0 ml 및 2N 염산 0.22 ml 중 단계 a로부터의 조 4-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 106 mg의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 3 mg (0.01 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm]= 1.26 - 1.39 (3H), 3.53 - 3.65 (2H), 3.73 (1H), 3.84 (1H), 4.06 (1H), 4.24 (1H), 4.67 (1H), 7.42 (1H), 7.44 - 7.53 (1H), 7.60 (1H), 7.62 - 7.67 (1H), 7.68 - 7.74 (1H), 7.87 - 8.13 (2H), 8.28 - 8.44 (1H), 8.84 (1H), 13.20 (1H).
실시예 164
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(6-메틸피리딘-2-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(6-메틸피리딘-2-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00407
디옥산 1.4 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 52 mg (0.38 mmol) (6-메틸피리딘-2-일)보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산세슘 247 mg (0.76 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(6-메틸피리딘-2-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00408
메탄올 5.4 ml 및 2N 염산 0.24 ml 중 단계 a로부터의 조 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(6-메틸피리딘-2-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 113 mg의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 4 mg (0.01 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm]= 1.30 (3H), 2.57 - 2.63 (3H), 3.53 - 3.64 (1H), 3.73 (1H), 3.80 - 3.89 (1H), 4.06 (1H), 4.22 (1H), 4.66 (1H), 7.44 (2H), 7.55 (1H), 7.58 - 7.68 (2H), 7.72 (1H), 7.93 (1H), 8.33 (1H), 13.42 (1H).
실시예 165
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(3-메틸피리딘-2-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(3-메틸피리딘-2-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00409
디옥산 1.4 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 52 mg (0.38 mmol) (3-메틸피리딘-2-일)보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산세슘 247 mg (0.76 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(3-메틸피리딘-2-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00410
메탄올 4.3 ml 및 2N 염산 0.19 ml 중 단계 a로부터의 조 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(3-메틸피리딘-2-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 113 mg의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 4 mg (0.01 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm]= 1.29 (d, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.57 (d, 1H), 3.67 - 3.79 (m, 1H), 3.79 - 3.90 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.15 - 4.30 (m, 2H), 4.61 (1H), 6.96 (1H), 7.38 - 7.57 (3H), 7.65 (1H), 7.89 (1H), 8.27 (1H), 8.59 (1H), 13.43 (1H).
실시예 166
N-(2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}페닐)아세트아미드
단계 a:
N-(2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}페닐)아세트아미드
Figure 112017020374536-pct00411
디옥산 1.4 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 68 mg (0.38 mmol) (2-아세트아미도페닐)보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산세슘 247 mg (0.76 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 7시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
N-(2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}페닐)아세트아미드
Figure 112017020374536-pct00412
메탄올 1.5 ml 및 2N 염산 0.37 ml 중 단계 a로부터의 조 N-(2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}페닐)아세트아미드 164 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 11 mg (0.03 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm]= 1.32 (3H), 1.71 (3H), 3.50 - 3.64 (1H), 3.64 - 3.78 (1H), 3.78 - 3.92 (1H), 4.07 (1H), 4.23 (1H), 4.59 (1H), 7.02 (1H), 7.20 - 7.47 (4H), 7.47 - 7.60 (1H), 7.65 (1H), 7.74 (1H), 8.24 (1H), 9.16 (1H), 12.82 (1H).
실시예 167
3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}피리딘-2-올
단계 a:
3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}피리딘-2-올
Figure 112017020374536-pct00413
디옥산 1.4 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 53 mg (0.38 mmol) (2-히드록시피리딘-3-일)보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산세슘 247 mg (0.76 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}피리딘-2-올
Figure 112017020374536-pct00414
메탄올 5.1 ml 및 2N 염산 0.20 ml 중 단계 a로부터의 조 3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}피리딘-2-올 96 mg의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 2 mg (0.005 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm]= 1.30 (3H), 3.57 (1H), 3.71 (1H), 3.82 (1H), 4.04 (1H), 4.18 (1H), 4.62 (1H), 6.39 (1H), 7.27 (1H), 7.40 (2H), 7.50 - 7.75 (3H), 8.28 (1H), 12.05 (1H), 13.39 (1H).
실시예 168
2-(3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}페닐)프로판-2-올
단계 a:
2-(3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}페닐)프로판-2-올
Figure 112017020374536-pct00415
디옥산 1.4 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 53 mg (0.38 mmol) (2-히드록시피리딘-3-일)보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산세슘 247 mg (0.76 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
2-(3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}페닐)프로판-2-올
Figure 112017020374536-pct00416
메탄올 5.1 ml 및 2N 염산 0.20 ml 중 단계 a로부터의 조 2-(3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}페닐)프로판-2-올 96 mg의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 2 mg (0.005 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm]= 1.30 (3H), 3.57 (1H), 3.71 (1H), 3.82 (1H), 4.04 (1H), 4.18 (1H), 4.62 (1H), 6.39 (1H), 7.27 (1H), 7.40 (2H), 7.50 - 7.75 (3H), 8.28 (1H), 12.05 (1H), 13.39 (1H).
실시예 169
4-(5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-(5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00417
MeCN 0.4 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.29 mmol) 및 122 mg (0.99 mmol) 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진의 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 90분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-(5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00418
메탄올 1.9 ml 및 2N 염산 0.47 ml 중 단계 a로부터의 조 4-(5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 200 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 5 mg (0.01 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.66 (2H), 3.72 - 3.87 (8H), 4.27 - 4.40 (2H), 4.47 (2H), 6.85 - 7.05 (2H), 7.23 (1H), 7.36 (1H), 7.62 (1H), 7.68 (1H), 8.34 (1H), 13.37 (1H).
실시예 170
4-[(2S)-2-메틸모르폴린-4-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-[(2S)-2-메틸모르폴린-4-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00419
MeCN 0.5 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.29 mmol) 및 103 mg (1.02 mmol) (2S)-2-메틸모르폴린의 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-[(2S)-2-메틸모르폴린-4-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00420
메탄올 7.0 ml 및 2N 염산 0.31 ml 중 단계 a로부터의 조 4-[(2S)-2-메틸모르폴린-4-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 146 mg의 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 62 mg (0.16 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.16 (3H), 2.57 - 2.69 (1H), 2.87 (1H), 3.32 - 3.41 (2H), 3.71 (4H), 3.77 (4H), 3.81 - 3.97 (3H), 6.81 (1H), 7.33 (1H), 7.59 (1H), 7.63 (1H), 8.31 (1H), 13.32 (1H).
실시예 171
4-[(트랜스)-2-메틸시클로프로필]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-[(트랜스)-2-메틸시클로프로필]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00421
아세토니트릴 2.0 ml 및 1.0 ml 물 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 69 mg (0.38 mmol) 트랜스-1-메틸-시클로프로필-2-보론산 에스테르, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산칼륨 65 mg (0.47 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-[(트랜스)-2-메틸시클로프로필]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00422
메탄올 3.0 ml 및 2N 염산 0.26 ml 중 단계 a로부터의 조 4-[(트랜스)-2-메틸시클로프로필]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 113 mg의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 8mg (0.02 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.86 - 0.94 (1H), 1.19 - 1.28 (5H), 1.28 - 1.34 (3H), 2.14 - 2.24 (1H), 3.22 - 3.32 (1H), 3.54 (1H), 3.69 (1H), 3.81 (1H), 4.03 (1H), 4.09 - 4.24 (1H), 4.49 - 4.77 (1H), 7.00 (1H), 7.37 (1H), 7.61 (1H), 7.93 (1H), 8.41 (1H), 13.38 (1H).
실시예 172
4-(디플루오로메톡시)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-(디플루오로메톡시)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00423
DMF 0.9 ml 및 0.9 ml 물 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-올 100 mg (0.25 mmol), 66 mg (0.51 mmol) 클로로디플루오로아세트산 및 탄산칼륨 42 mg (0.30 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 120℃에서 90분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-(디플루오로메톡시)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00424
메탄올 0.7 ml 및 2N 염산 0.18 ml 중 단계 a로부터의 조 4-(디플루오로메톡시)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 71 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 중탄산염 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 7 mg (0.02 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (3H), 3.56 (1H), 3.66 - 3.79 (1H), 3.84 (1H), 4.05 (1H), 4.15 (d, 1H), 4.58 (1H), 7.16 (1H), 7.39 (1H), 7.62 (1H), 7.66 - 7.74 (2H), 8.40 (1H), 13.40 (1H).
실시예 173
2-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]프로판-2-올
단계 a:
2-{2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}프로판-2-올
Figure 112017020374536-pct00425
디에틸에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3.0 M 용액 0.24 ml (0.71 mmol)을 THF 4.0 ml 중 100 mg (0.24 mmol) 메틸 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-카르복실레이트의 교반 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
2-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]프로판-2-올
Figure 112017020374536-pct00426
메탄올 2.0 ml 및 2N 염산 0.19 ml 중 단계 a로부터의 조 2-{2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}프로판-2-올 80 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 목적 생성물 34 mg (0.09 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.69 (6H), 3.73 (4H), 3.77 - 3.93 (4H), 5.60 (1H), 7.35 (1H), 7.46 (1H), 7.61 (1H), 8.28 - 8.45 (2H), 13.35 (1H).
실시예 174
2-(모르폴린-4-일)-4-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
2-(모르폴린-4-일)-4-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00427
MeCN 0.5 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.29 mmol), 153 mg (1.02 mmol) 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드 (1:1) 및 0.14 ml (1,02 mmol) 트리에틸아민의 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 72시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
2-(모르폴린-4-일)-4-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00428
메탄올 7.2 ml 및 2N 염산 0.32 ml 중 단계 a로부터의 조 2-(모르폴린-4-일)-4-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 152 mg의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 12 mg (0.03 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.92 (3H), 3.58 - 3.72 (6H), 3.72 - 3.86 (4H), 3.94 (2H), 4.15 (2H), 6.70 (1H), 7.34 (1H), 7.60 (1H), 7.71 (1H), 8.31 (1H), 13.34 (1H).
실시예 175
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(피롤리딘-1-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(피롤리딘-1-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00429
MeCN 0.21 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 75 mg (0.14 mmol) 및 35 mg (0.50 mmol) 피롤리딘의 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 90분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(피롤리딘-1-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00430
메탄올 0.5 ml 및 2N 염산 0.02 ml 중 단계 a로부터의 조 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(피롤리딘-1-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 10 mg의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 2 mg (0.005 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.47 (3H), 2.20 (4H), 3.55 (1H), 3.66 - 3.94 (7H), 4.04 (1H), 4.16 - 4.37 (2H), 5.75 (1H), 7.12 (1H), 7.77 (1H), 7.90 (1H), 8.53 (1H).
실시예 176
4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]피페라진-2-온
단계 a:
4-{2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}피페라진-2-온
Figure 112017020374536-pct00431
MeCN 0.4 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.29 mmol) 및 99 mg (0.99 mmol) 피페라진-2-온의 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]피페라진-2-온
Figure 112017020374536-pct00432
메탄올 1.8 ml 및 2N 염산 0.45 ml 중 단계 a로부터의 조 4-{2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}피페라진-2-온 182 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 32 mg (0.08 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.39 - 3.45 (2H), 3.45 - 3.55 (2H), 3.64 - 3.88 (10H), 6.84 (1H), 7.35 (1H), 7.63 (2H), 8.11 (1H), 8.32 (1H), 13.36 (1H).
실시예 177
4-(디메틸포스포릴)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-(디메틸포스포릴)-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00433
아세토니트릴 0.9 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.29 mmol), 36 mg (0.33 mmol) 디메틸포스핀옥시드, 34 mg (0.029 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리에틸아민 0.06 ml (0.44 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 클로라이드 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-(디메틸포스포릴)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00434
메탄올 2.2 ml 및 2N 염산 0.55 ml 중 단계 a로부터의 조 4-(디메틸포스포릴)-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 210 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 21 mg (0.06 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.88 (3H), 1.92 (3H), 3.78 (8H), 7.35 (1H), 7.55 - 7.79 (2H), 8.33 - 8.51 (2H), 13.37 (1H).
실시예 178
4-[(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-[(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00435
MeCN 0.4 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.29 mmol) 및 113 mg (0.99 mmol) (트랜스)-2,5-디메틸피페라진의 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-[(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00436
메탄올 1.1 ml 및 2N 염산 0.28 ml 중 단계 a로부터의 조 4-[(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 117 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 3 mg (0.008 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.81 - 0.95 (3H), 0.95 - 1.06 (3H), 2.24 - 2.40 (1H), 2.63 - 2.75 (1H), 3.02 - 3.21 (4H), 3.67 - 3.77 (4H), 3.77 - 3.85 (4H), 7.12 (1H), 7.36 (1H), 7.62 (1H), 7.79 (1H), 8.24 (1H), 8.36 (1H).
실시예 179
4-[(시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-[(시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00437
MeCN 0.4 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.29 mmol) 및 113 mg (0.99 mmol) (시스)-2,6-디메틸피페라진의 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 90분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-[(시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00438
메탄올 1.8 ml 및 2N 염산 0.46 ml 중 단계 a로부터의 조 4-[(시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 189 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 51 mg (0.13 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.03 (6H), 2.30 - 2.42 (2H), 2.94 - 3.16 (2H), 3.35 (2H), 3.63 - 3.74 (4H), 3.74 - 3.87 (4H), 6.75 (1H), 7.34 (1H), 7.59 (2H), 8.28 - 8.35 (1H), 13.33 (1H).
실시예 180
1-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올
단계 a:
1-{2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올
Figure 112017020374536-pct00439
MeCN 0.5 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.29 mmol), 182 mg (1.02 mmol) 3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (1:1) 및 0.14 ml (1.02 mmol) 트리메틸아민의 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 90분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
1-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올
Figure 112017020374536-pct00440
메탄올 7.0 ml 및 2N 염산 0.31 ml 중 단계 a로부터의 조 1-{2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올 156 mg의 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 6 mg (0.02 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.53 - 3.71 (4H), 3.71 - 3.84 (4H), 4.30 (2H), 4.64 (2H), 6.23 (1H), 7.30 (1H), 7.47 (1H), 7.54 - 7.68 (2H), 8.22 (1H), 13.33 (1H).
실시예 181
메틸 히드로겐 {4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]페닐}포스포네이트
Figure 112017020374536-pct00441
MeOH 0.14 ml 중 디메틸 {4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]페닐}포스포네이트 33 mg (0.07 mmol) 및 0.14 ml (0.28 mmol) 수성 2N 수산화나트륨 용액의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. pH를 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 6으로 조정하고, 혼합물을 THF (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 산성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 1 mg (0.002 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.56-3.63 (8H), 3.80 (3H), 7.40 (1H), 7.41 (1H), 7.52 (1H), 7.65 (1H), 7.69 (2H), 7.89 (3H), 8.33 (1H)
실시예 182
4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00442
MeCN 0.4 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.29 mmol) 및 100 mg (0.99 mmol) 1-메틸피페라진의 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 90분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-[(3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00443
메탄올 2.0 ml 및 2N 염산 0.51 ml 중 단계 a로부터의 조 2-(모르폴린-4-일)-4-[(3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 204 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 7 mg (0.02 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.30 (3H), 2.61 (4H), 3.18 (4H), 3.62 - 3.75 (4H), 3.78 (4H), 6.81 (1H), 7.35 (1H), 7.53 - 7.69 (2H), 8.32 (1H), 13.35 (1H).
실시예 183
2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-[(3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일]-1,7-나프티리딘
단계 a:
2-(모르폴린-4-일)-4-[(3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00444
MeCN 0.4 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.29 mmol), 153 mg (1.00 mmol) (3aR,6aS)-헥사히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 히드로클로라이드 및 트리에틸아민 0.14 ml (1.00 mol)의 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00445
메탄올 8.2 ml 및 2N 염산 0.37 ml 중 단계 a로부터의 조 2-(모르폴린-4-일)-4-[(3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 176 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 13 mg (0.03 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.30 (3H), 2.61 (4H), 3.18 (4H), 3.62 - 3.75 (4H), 3.78 (4H), 6.81 (1H), 7.35 (1H), 7.53 - 7.69 (2H), 8.32 (1H), 13.35 (1H).
실시예 184
4-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00446
MeCN 0.4 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.29 mmol), 137 mg (0.99 mmol) 3-메톡시-3-메틸아제티딘 히드로클로라이드 및 0.28 ml (1.99 mmol) 트리메틸아민의 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 90분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
4-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00447
메탄올 2.3 ml 및 2N 염산 0.56 ml 중 단계 a로부터의 조 4-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 225 mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 3 mg (0.01 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.52 (3H), 3.25 (3H), 3.59 - 3.71 (4H), 3.71 - 3.85 (4H), 4.17 (2H), 4.27 (2H), 6.11 (1H), 7.31 (1H), 7.59 (1H), 7.65 (1H), 8.22 (1H), 13.36 (1H).
실시예 185
2-(모르폴린-4-일)-4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
2-(모르폴린-4-일)-4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00448
MeCN 0.4 ml 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 150 mg (0.29 mmol), 139 mg (1.00 mmol) (1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 히드로클로라이드 및 0.14 ml (1.02 mmol) 트리메틸아민의 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
2-(모르폴린-4-일)-4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00449
메탄올 8.3 ml 및 2N 염산 0.37 ml 중 단계 a로부터의 조 2-(모르폴린-4-일)-4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 172 mg의 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 39 mg (0.10 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.91 (1H), 2.03 (1H), 3.38 (1H), 3.56 - 3.72 (4H), 3.72 - 3.86 (5H), 3.89 - 4.14 (2H), 4.64 (1H), 4.78 (1H), 6.44 (1H), 7.29 (1H), 7.58 (1H), 7.70 (1H), 8.20 (1H), 13.32 (1H).
실시예 186
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[(메틸술파닐)메틸]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-올
Figure 112017020374536-pct00450
디옥산 69 ml 중 8-클로로-2-(3-메틸모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘-4-올 2310 mg (8.3 mmol), 3000 mg (12.4 mmol) (1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일)보론산, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 1348 mg (1.7 mmol) 및 탄산세슘 4251 mg (13.0 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (구배 100% Hex에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 1710 mg (3.9 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= -0.35 - -0.27 (9H), 0.47 - 0.61 (2H), 1.18 (3H), 3.06 - 3.29 (3H), 3.46 (1H), 3.63 (1H), 3.74 (1H), 3.95 (2H), 4.32 (1H), 5.81 (1H), 5.88 (1H), 6.59 (1H), 6.98 (1H), 7.63 (1H), 7.78 (1H), 8.32 (1H), 11.49 (1H).
단계 b:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure 112017020374536-pct00451
DCM 22 ml 중 1710 mg (3.9 mmol) 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-올, 1549 mg (4.3 mmol) 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-[(트리플루오로메틸)술포닐]메탄술폰아미드 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.35 ml (7.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (구배 100% Hex에서 헥산 / EtOAc 50%)에 의해 정제하여 목적 생성물 1870 mg (3.3 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= -0.37 (9H), 0.43 - 0.64 (2H), 1.23 (3H), 3.13 - 3.30 (3H), 3.49 (1H), 3.64 (1H), 3.79 (1H), 3.96 - 4.03 (1H), 4.14 (1H), 4.48 (1H), 5.82 (1H), 5.89 (1H), 7.05 (1H), 7.64 (1H), 7.68 (1H), 7.76 (1H), 8.54 (1H).
단계 c:
메틸 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-카르복실레이트
Figure 112017020374536-pct00452
오토클레이브에서, DMF 22 ml 및 메탄올 12 ml 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 1800 mg (3.14 mmol), 133 mg (0.31 mmol) 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 70 mg (0.31 mmol) 아세트산팔라듐 (II) 및 0.9 ml 트리에틸아민 (6.3 mmol)의 혼합물을 일산화탄소로 실온에서 퍼징하였다. 오토클레이브를 일산화탄소를 사용하여 13.7 bar로 가압하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 오토클레이브를 감압한 다음, 일산화탄소를 사용하여 16.1 bar로 가압하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 오토클레이브를 감압하고, 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (구배 100% Hex에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 720 mg (1.49 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= -0.48 - -0.30 (9H), 0.42 - 0.61 (2H), 1.22 (3H), 3.20 (3H), 3.48 (1H), 3.54 - 3.68 (1H), 3.75 (1H), 3.88 - 4.05 (4H), 4.10 (1H), 4.50 (1H), 5.78 (1H), 5.85 (1H), 6.96 (1H), 7.66 (1H), 7.87 (1H), 8.19 (1H), 8.46 (1H).
단계 d:
{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}메탄올
Figure 112017020374536-pct00453
톨루엔 중 DIBAL의 1M 용액 3.0 ml (3.00 mmol)를 건조 THF 17 ml 중 메틸 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-카르복실레이트 720 mg (1.49 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 염화암모늄의 포화 용액 25 ml로 희석하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 와트만 필터를 사용하여 여과하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (구배 100% Hex에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 405 mg (0.89 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= -0.37 - -0.25 (9H), 0.39 - 0.62 (2H), 1.13 - 1.31 (3H), 3.12 - 3.28 (3H), 3.48 (1H), 3.63 (1H), 3.77 (1H), 3.98 (1H), 4.11 (1H), 4.47 (1H), 4.93 (2H), 5.65 (1H), 5.80 (1H), 5.86 (1H), 6.96 (1H), 7.45 (1H), 7.64 (1H), 7.72 (1H), 8.38 (1H).
단계 e:
4-(클로로메틸)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘 및
4-(클로로메틸)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00454
0.05 ml (0.66 mmol) 티오닐 클로라이드를 0℃에서 건조 DMF 33 ml 중 {2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}메탄올의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 4-(클로로메틸)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘 및 4-(클로로메틸)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘의 조 혼합물을 수득하였다.
단계 f:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[(메틸술파닐)메틸]-8-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘 및
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[(메틸술파닐)메틸]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00455
소듐 메탄티올레이트 (21%)의 수용액 0.56 ml (1.71 mmol)를 실온에서 아세톤 4.3 ml 중 단계 e로부터의 4-(클로로메틸)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘 및 4-(클로로메틸)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘의 조 혼합물 184 mg에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 150분 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화나트륨의 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 33 mg (0.07 mmol) 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[(메틸술파닐)메틸]-8-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘 및 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[(메틸술파닐)메틸]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘 32 mg (0.09 mmol)을 수득하였다.
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[(메틸술파닐)메틸]-8-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= -0.14 - 0.02 (9H), 0.86 (2H), 1.24 (3H), 2.02 (3H), 3.26 (1H), 3.53 (1H), 3.60 (2H), 3.64 - 3.73 (1H), 3.77 (1H), 3.91 - 4.05 (1H), 4.10 (2H), 4.18 (1H), 4.53 (1H), 5.50 (2H), 7.17 (1H), 7.39 (1H), 7.81 (1H), 7.95 (1H), 8.35 (1H).
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[(메틸술파닐)메틸]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.20 - 1.36 (3H), 2.02 (3H), 3.32 (1H), 3.52 - 3.67 (1H), 3.73 (1H), 3.84 (1H), 3.96 - 4.23 (4H), 4.55 (1H), 7.38 (1H), 7.47 (1H), 7.62 (1H), 7.83 (1H), 8.37 (1H), 13.38 (1H).
실시예 187
N,N-디메틸-5-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]피리딘-2-아민
Figure 112017020374536-pct00456
실시예 187을 자동화 의약 화학 (실시예 346-437 참조)을 사용하여 제조하였다. 그러나, 초기 순도는 시험에 대해 충분하지 않았고, 따라서 샘플을 제2 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제해야만 했으며, 이와 같이 하여 목적 생성물 1 mg (0.002 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.13 (6H), 3.80 (8H), 6.83 (1H), 7.31 - 7.49 (2H), 7.53 (1H), 7.64 (1H), 7.77 (1H), 8.18 - 8.39 (2H), 13.42 (1H).
실시예 188
4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00457
실시예 187을 자동화 의약 화학 (실시예 346-437 참조)을 사용하여 제조하였다. 그러나, 초기 순도는 시험에 대해 충분하지 않았고, 따라서 샘플을 제2 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제해야만 했으며, 이와 같이 하여 목적 생성물 0.7 mg (0.002 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.60 (3H), 3.80 (8H), 7.40 (2H), 7.43 (1H), 7.48 (1H), 7.54 (1H), 7.65 (1H), 8.34 (1H), 8.64 (1H), 13.44 (1H).
실시예 189
1-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}시클로헥산올
단계 a:
1-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}시클로헥산올
Figure 112017020374536-pct00458
THF 중 0.5M 펜타메틸렌비스(브로민화마그네슘)의 용액 0.23 ml (0.12 mmol)을 THF 3.0 ml 중 56 mg (0.12 mmol) 메틸 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-카르복실레이트의 용액에 아르곤 하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 THF 중 0.5M 펜타메틸렌비스(브로민화마그네슘)의 용액 0.12 ml (0.06 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 150분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 염화암모늄 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (100% Hex 헥산 / EtOAc 50%로부터의 구배)에 의해 정제하여 26 mg (0.05 mmol) 목적 생성물을 수득하였다.
단계 b:
1-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}시클로헥산올
Figure 112017020374536-pct00459
2N 수성 염화수소 용액 0.04 ml (0.08 mmol)를 디옥산 0.4 ml 중 단계 a로부터의 1-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}시클로헥산올 20 mg (0.038 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x) 및 DCM (1x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 염기성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 4 mg (0.01 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.25 (3H), 1.41 - 1.57 (2H), 1.57 - 1.68 (1H), 1.70 - 1.84 (1H), 1.96 - 2.11 (2H), 3.31 (1H), 3.56 (1H), 3.71 (1H), 3.82 (1H), 4.05 (1H), 4.12 (1H), 4.53 (1H), 4.89 - 5.01 (2H), 5.09 - 5.29 (1H), 5.61 (1H), 5.77 (1H), 7.36 (1H), 7.49 (1H), 7.60 (1H), 7.77 (1H), 8.34 (1H), 13.36 (1H).
실시예 190
5-플루오로-2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}아닐린
단계 a:
2-플루오로-6-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}아닐린
Figure 112017020374536-pct00460
아세토니트릴 2.0 ml 및 1.0 ml 물 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (0.19 mmol), 90 mg (0.38 mmol) 2-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1, Pd(dppf)Cl2) 15 mg (0.019 mmol) 및 탄산칼륨 65 mg (0.47 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 아르곤 하에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 중에서 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
2-플루오로-6-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}아닐린
Figure 112017020374536-pct00461
메탄올 5.8 ml 및 2N 염산 0.30 ml 중 단계 a로부터의 조 2-플루오로-6-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}아닐린 156 mg의 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (자동정제기: 산성 조건)에 의해 정제하여 목적 생성물 2 mg (0.005 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.22 - 1.40 (3H), 3.51 - 3.64 (1H), 3.71 (1H), 3.82 (1H), 4.05 (1H), 4.21 (1H), 4.54 - 4.70 (1H), 4.89 (2H), 6.62 - 6.76 (1H), 6.90 (1H), 6.97 - 7.26 (2H), 7.39 (1H), 7.44 (1H), 7.55 - 7.74 (1H), 8.28 (1H), 13.42 (1H).
실시예 191
(메틸{4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]페닐}옥시도-λ6-술파닐리덴)시안아미드
단계 a:
4-[4-(메틸술폰이미도일)페닐]-2-(모르폴린-4-일)-8-{1-[(2)-테트라히드로-2H-피란-2-일]-1H-피라졸-5-일}-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00462
4-[(2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-N-에톡시카르보닐-S-메틸술폭스이미드 (1.00 g, 1.52 mmol)를 NaOMe의 용액 (MeOH 중 30% 용액, 25 mL) 중에 가용화시켰다. 반응물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM 및 H2O로 희석하였다. 수성 상을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (규소 필터)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 정량적 수율로 추가 정제 없이 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.40 - 1.66 (m, 3H), 1.99 (br. s., 2H), 2.30 - 2.47 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.22 - 3.30 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 4.35 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 6.06 - 6.12 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.38 (d, 1H).
단계 b:
(메틸{4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]페닐}옥시도-λ6-술파닐리덴)시안아미드
Figure 112017020374536-pct00463
4-[4-(메틸술폰이미도일)페닐]-2-(모르폴린-4-일)-8-{1-[(2)-테트라히드로-2H-피란-2-일]-1H-피라졸-5-일}-1,7-나프티리딘 (200 mg, 0.39 mmol)을 DCM (6 mL) 중에 가용화시켰다. DMAP (51 mg, 0.42 mmol) 및 BrCN (82 mg, 0.77 mmol, 3M 용액)를 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, MeOH로 희석하였다. 현탁액을 여과하고, MeOH로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이어서, 조 고체 (74 mg)를 DCM (2 mL) 중에 가용화시키고, 3M HCl (1.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산염의 첨가에 의해 켄칭하고, 고체를 여과하고, 건조시켰다. 표제 화합물을 추가 정제 없이 수득하였다 (60 mg).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.76 - 3.85 (m, 11H), 7.33 (d, 1H), 7.43 (br. s, 1H), 7.60 - 7.68 (m, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.36 (d, 1H), 13.42 (br. s, 1H).
실시예 192
1-에틸-3-(메틸{4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]페닐}옥시도-λ6-술파닐리덴)우레아
단계 a:
(메틸{4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]페닐}옥시도-λ6-술파닐리덴)시안아미드
Figure 112017020374536-pct00464
4-[4-(메틸술폰이미도일)페닐]-2-(모르폴린-4-일)-8-{1-[(2)-테트라히드로-2H-피란-2-일]-1H-피라졸-5-일}-1,7-나프티리딘 (100 mg, 0.19 mmol)을 DCM (6 mL) 중에 가용화시켰다. 트리에틸아민 (39 mg, 0.39 mmol) 및 에틸 이소시아네이트 (27 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 트리에틸아민 (195 mg, 3.89 mmol) 및 에틸 이소시아네이트 (135 mg, 1.95 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 DMF (6 mL) 중에 가용화시키고, 트리에틸아민 (195 mg, 3.89 mmol) 및 에틸 이소시아네이트 (135 mg, 1.95 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 건조 (규소 필터)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (100% 헥산에서 100% AcOEt에서 20% MeOH)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 78% 수율 (93 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (t, 3H), 1.40 - 1.66 (m, 3H), 1.99 (s, 2H), 2.34 - 2.45 (m, 1H), 2.90 - 3.04 (m, 2H), 3.23 - 3.29 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.72 (s, 9H), 6.09 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.39 (d, 1H).
단계 b:
1-에틸-3-(메틸{4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]페닐}옥시도-λ6-술파닐리덴)우레아
Figure 112017020374536-pct00465
(메틸{4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]페닐}옥시도-λ6-술파닐리덴)시안아미드 (93 mg, 46 mmol)를 DCM (3 mL) 중에 가용화시키고, 3M HCl (2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3으로 켄칭하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 건조 (규소 필터)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100% 헥산에서 100% AcOEt에서 20% MeOH)에 의해 정제하고, 표제 화합물을 85% 수율 (68 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (t, 3H), 2.90 - 3.03 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.80 (s, 8H), 7.00 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.43 (br. s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.86 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 13.37 - 13.47 (m, 1H).
실시예 193
3-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)프로판-1-아민
Figure 112017020374536-pct00466
tert-부틸 [3-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)프로필]카르바메이트 (80 mg, 0.15 mmol)를 DCM (2 mL) 중에 가용화시키고, TFA (0.22 mL, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 건조 (규소 필터)시키고, 감압 하에 농축시켰다.
조 물질을 정제용 HPLC (ACN/H2O/포름산 시스템)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 18% 수율 (10 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.27 (d, 3H), 2.11 (quin, 2H), 2.99 (t, 2H), 3.30 (dt, 1H), 3.56 (dt, 1H), 3.72 (dd, 1H), 3.83 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.36 (t, 2H), 4.56 - 4.64 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.30 - 8.41 (m, 2H).
실시예 194
4-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a:
4-(시클로프로필에티닐)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-{1-[테트라히드로-2H-피란-2-일]-1H-피라졸-5-일}-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00467
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-{1-[테트라히드로-2H-피란-2-일]-1H-피라졸-5-일}-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (150 mg, 284 μmol), 아이오딘화구리 (I) (5.53 mg, 98% 순도, 28.4 μmol) 및 트리에틸아민 (790 μl, 5.7 mmol)을 아세토니트릴 (4.0 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. 에티닐시클로프로판 (74 μl, 98% 순도, 850 μmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 (8.15 mg, 98% 순도, 11.4 μmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 물 중에 용해시키고, 수성 상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (실리콘 필터)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 혼합물)에 의해 정제하고, 표제 화합물을 87% 수율 (110 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.90 - 0.98 (m, 2H), 1.01 - 1.08 (m, 2H), 1.15 - 1.22 (m, 3H), 1.39 - 1.50 (m, 2H), 1.52 - 1.65 (m, 1H), 1.72 - 1.81 (m, 1H), 1.94 - 2.01 (m, 2H), 2.31 - 2.39 (m, 1H), 3.11 - 3.30 (m, 2H), 3.40 - 3.51 (m, 1H), 3.56 - 3.64 (m, 1H), 3.65 - 3.77 (m, 2H), 3.90 - 3.98 (m, 1H), 4.07 - 4.16 (m, 1H), 4.42 - 4.53 (m, 1H), 6.07 (ddd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.44 (d, 1H).
단계 b:
4-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00468
4-(시클로프로필에티닐)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-{1-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]-1H-피라졸-5-일}-1,7-나프티리딘 (70.0 mg, 158 μmol)를 tert. 부탄올 (1.8 mL) 및 물 (1.8 mL) 중에 가용화시켰다. 아지드화나트륨 (10.3 mg, 158 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 황산구리 (II) 수화물 (19.7 mg, 78.9 μmol) 및 (+)-소듐 L-아스코르베이트 (15.6 mg, 78.9 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다.
이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (H2O/CAN/포름산 혼합물)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 1% 수율 (1 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.82 - 0.89 (m, 2H), 0.94 - 1.00 (m, 2H), 1.22 - 1.29 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 1.89 - 1.99 (m, 1H), 3.52 - 3.65 (m, 2H), 3.71 - 3.77 (m, 1H), 3.81 - 3.86 (m, 1H), 4.07 (dd, 1H), 4.17 - 4.24 (m, 1H), 4.56 - 4.64 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 13.44 (br. s., 1H).
표 1의 하기 화합물을 반응식 3에 따라 및 실시예 54와 유사하게 제조하였다.
<표 1>
Figure 112017020374536-pct00469
Figure 112017020374536-pct00470
Figure 112017020374536-pct00471
표 2의 하기 화합물을 반응식 4에 따라 및 실시예 63, 70, 85 및 107과 유사하게 제조하였다.
<표 2>
Figure 112017020374536-pct00472
Figure 112017020374536-pct00473
Figure 112017020374536-pct00474
Figure 112017020374536-pct00475
Figure 112017020374536-pct00476
Figure 112017020374536-pct00477
Figure 112017020374536-pct00478
Figure 112017020374536-pct00479
Figure 112017020374536-pct00480
Figure 112017020374536-pct00481
Figure 112017020374536-pct00482
Figure 112017020374536-pct00483
Figure 112017020374536-pct00484
표 3의 하기 화합물을 반응식 6에 따라 및 실시예 126과 유사하게 제조하였다.
<표 3>
Figure 112017020374536-pct00485
Figure 112017020374536-pct00486
실시예 281
3-메틸-2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}부탄-2-올
단계 a:
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-{1-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]-1H-피라졸-5-일}-1,7-나프티리딘-4-카르복실산
Figure 112017020374536-pct00487
메틸 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-{1-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]-1H-피라졸-5-일}-1,7-나프티리딘-4-카르복실레이트 (1.10 g, 2.51 mmol)를 THF (11 mL) 및 메탄올 (5 mL9) 중에 가용화시켰다. NaOH 용액 (2.8 ml, 1.0 M, 2.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 상을 1M HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 수용액을 동결건조시키고, 표제 화합물을 추가 정제 없이 99% 수율 (1.10 g)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1.18 (dd, 3H), 1.37 - 1.49 (m, 2H), 1.51 - 1.64 (m, 1H), 1.88 - 2.03 (m, 2H), 2.29 - 2.40 (m, 1H), 3.09 - 3.19 (m, 1H), 3.19 - 3.28 (m, 1H), 3.41 - 3.51 (m, 1H), 3.58 - 3.65 (m, 1H), 3.66 - 3.78 (m, 2H), 3.89 - 4.00 (m, 1H), 4.06 (t, 1H), 4.36 - 4.51 (m, 1H), 5.92 - 6.08 (m, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.46 - 8.53 (m, 1H).
단계 b:
N-메톡시-N-메틸-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-{1-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]-1H-피라졸-5-일}-1,7-나프티리딘-4-카르복스아미드
Figure 112017020374536-pct00488
N-메톡시메탄아민 히드로클로라이드 (1:1) (861 mg, 8.83 mmol)를 DMF (20 mL) 중에 가용화시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (3.1 ml, 18 mmol) 및 HATU (2.52 g, 6.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-{1-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]-1H-피라졸-5-일}-1,7-나프티리딘-4-카르복실산 (1.10 g, 85% 순도, 2.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (3.1 ml, 18 mmol) 및 HATU (2.52 g, 6.62 mmol)를 다시 첨가하고, 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 반포화 NaCl-용액으로 세척하였다. 유기 층을 실리콘 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (Hx/EtOAc: 0-100%에서 100% EtOAc에서 EtOAc/EtOH: 0-20%)에 의해 정제하고, 표제 화합물을 정량적 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1.19 - 1.25 (m, 3H), 1.41 - 1.54 (m, 2H), 1.54 - 1.66 (m, 1H), 1.92 - 1.99 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 3.15 - 3.32 (m, 2H), 3.42 (br. s., 3H), 3.50 (br. s., 3H), 3.60 - 3.72 (m, 2H), 3.72 - 3.80 (m, 1H), 3.93 - 4.01 (m, 1H), 4.12 - 4.22 (m, 1H), 4.46 - 4.57 (m, 1H), 6.04 - 6.17 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.58 - 7.67 (m, 2H), 8.41 (d, 1H).
단계 c:
1-(2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-{1-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]-1H-피라졸-5-일}-1,7-나프티리딘-4-일)에타논
Figure 112017020374536-pct00489
N-메톡시-N-메틸-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-{1-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]-1H-피라졸-5-일}-1,7-나프티리딘-4-카르복스아미드 (710 mg, 1.52 mmol)를 THF 중에 가용화시키고, 0℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드 (1.5 ml, 3.0 M, 4.6 mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 메틸마그네슘 브로마이드 (1.5 ml, 3.0 M, 4.6 mmol)를 다시 첨가하고, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1.23 (dd, 3H), 1.40 - 1.48 (m, 2H), 1.53 - 1.64 (m, 1H), 1.95 - 2.00 (m, 1H), 2.32 - 2.40 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 3.19 - 3.30 (m, 2H), 3.64 - 3.73 (m, 2H), 3.75 - 3.81 (m, 1H), 3.95 - 4.02 (m, 1H), 4.14 - 4.21 (m, 1H), 4.55 - 4.63 (m, 1H), 5.97 - 6.07 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.42 (d, 1H).
단계 d:
3-메틸-2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}부탄-2-올
Figure 112017020374536-pct00490
1-(2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-{1-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]-1H-피라졸-5-일}-1,7-나프티리딘-4-일)에타논 (33.0 mg, 78.3 μmol)을 THF (2.0 mL) 중에 가용화시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 클로로(프로판-2-일)마그네슘 (120 μl, 2.0 M, 230 μmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 3M 수성 HCl (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 실리콘 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (ACN/H2O/NH4OH 혼합물)에 의해 정제하고, 표제 화합물을 27% 수율 (9 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.75 - 0.89 (m, 6H), 1.26 (d, 3H), 1.63 (d, 3H), 3.59 (t, 1H), 3.71 - 3.78 (m, 1H), 3.80 - 3.88 (m, 1H), 4.03 - 4.16 (m, 2H), 4.50 - 4.60 (m, 1H), 5.39 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.27 - 8.32 (m, 2H), 13.34 (br. s., 1H).
실시예 282
1-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄올
Figure 112017020374536-pct00491
1-(2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-{1-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]-1H-피라졸-5-일}-1,7-나프티리딘-4-일)에타논 (33.0 mg, 78.3 μmol)을 THF (2.0 mL) 중에 가용화시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 클로로(테트라히드로-2H-피란-4-일)마그네슘 (1.4 ml, 0.50 M, 710 μmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 클로로(테트라히드로-2H-피란-4-일)마그네슘 (1.4 ml, 0.50 M, 710 μmol)을 다시 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 45 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 3M 수성 HCl (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 실리콘 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (ACN/H2O/NH4OH 혼합물)에 의해 정제하고, 표제 화합물을 23% 수율 (25 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1.25 (d, 4H), 1.34 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.56 (m, 1H), 1.64 - 1.68 (m, 3H), 2.24 - 2.35 (m, 1H), 3.06 - 3.24 (m, 2H), 3.26 - 3.32 (m, 1H), 3.57 (t, 1H), 3.69 - 3.90 (m, 5H), 4.02 - 4.14 (m, 2H), 4.48 - 4.58 (m, 1H), 5.48 (d, 1H), 7.33 (br. s., 1H), 7.45 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.24 - 8.34 (m, 2H), 13.33 (br. s., 1H).
실시예 283
3,3-디메틸-2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}부탄-2-올
Figure 112017020374536-pct00492
1-(2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-{1-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]-1H-피라졸-5-일}-1,7-나프티리딘-4-일)에타논 (33.0 mg, 78.3 μmol)을 THF (2.0 mL) 중에 가용화시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. tert-부틸(클로로)마그네슘 (710 μl, 1.0 M, 710 μmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 3M 수성 HCl (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 실리콘 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (ACN/H2O/NH4OH 혼합물)에 의해 정제하고, 표제 화합물을 24% 수율 (25 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 0.94 (s, 9H), 1.14 - 1.30 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 3.19 - 3.31 (m, 1H), 3.58 (t, 1H), 3.67 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.86 (m, 1H), 3.98 - 4.17 (m, 2H), 4.53 (br. s., 1H), 5.59 (s, 1H), 7.10 (br. s., 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.58 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.92 (br. s., 1H), 13.30 (br. s., 1H).
실시예 284
2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}헥산-2-올
Figure 112017020374536-pct00493
1-(2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-{1-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]-1H-피라졸-5-일}-1,7-나프티리딘-4-일)에타논 (33.0 mg, 78.3 μmol)을 THF (2.0 mL) 중에 가용화시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 부틸(클로로)마그네슘 (360 μl, 2.0 M, 710 μmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 3M 수성 HCl (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 실리콘 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (ACN/H2O/NH4OH 혼합물)에 의해 정제하고, 표제 화합물을 7% 수율 (7 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 0.77 (td, 3H), 0.97 - 1.08 (m, 1H), 1.12 - 1.22 (m, 3H), 1.27 (d, 4H), 1.68 (d, 3H), 1.87 - 2.00 (m, 1H), 2.02 - 2.14 (m, 1H), 3.58 (t, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 4.01 - 4.16 (m, 2H), 4.55 (d, 1H), 5.47 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 13.35 (br. s., 1H).
실시예 285
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-3-일)-1,7-나프티리딘-4-카르복스아미드
단계 a
2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-카르복스아미드
Figure 112017020374536-pct00494
2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-카르보니트릴 (1.5g, 3.882 mmol)을 2-메톡시에탄올 (15 ml) 중에 현탁시켰다. 이어서, 물 (367 μl) 중 KOH (0.653 g, 11.645 mmol)를 첨가하고, 반응물을 150℃에서 7시간 동안 교반하고, 130℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 이소프로판올 (5 ml) 및 디에틸에테르 (25 ml)의 혼합물로부터 결정화하였다. 표제 화합물을 여과에 의해 황색 고체로서 6% 수율 (95 mg)로 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 423.2, Rt = 3.01분.
단계 b
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-3-일)-1,7-나프티리딘-4-카르복스아미드
Figure 112017020374536-pct00495
2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-카르복스아미드 (95 mg, 0.22 mmol)에 한 방울의 물 및 트리플루오로아세트산 (1 ml, 13 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, LCMS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 트리플루오로아세트산을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH 7로 조정하였다. 수성 층을 디클로로메탄 / 이소프로판올의 혼합물 (10 :1, 5 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬마스터 크로마토그래피 (실리카 겔 60 25 g, 30 μM)에서 용리액으로서 클로로포름 / 메탄올 90 :10을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 19% 수율 (14 mg)로 황색 고체로서 수득하였다. 융점: 145-147℃.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] =1.40-1.41 (m, 3H), 3.49-3.52 (m, 1H), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.82-3.91 (m, 2H), 4.10-4.18 (m, 2H), 4.60-4.61 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.86-7.87 (m, 1H), 8.37-8.38 (m, 1H). LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 339.2, Rt = 2.23분.
실시예 286
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[1-(메틸술포닐)시클로프로필]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
단계 a
{2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일}메탄올
Figure 112017020374536-pct00496
무수 THF (19 ml) 중 메틸-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-카르복실레이트 (190.5 mg, 0.435 mmol)의 용액에 주위 온도에서 디이소부틸알루미늄 수소화물 용액 (톨루엔 중 1M, 871 μl, 0.871 mmol)을 아르곤 하에 첨가하고, 반응을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (20 ml)을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬마스터 크로마토그래피 (실리카 겔 60, 30 μM)에서 용리액으로서 클로로포름 / 메탄올 98 : 2를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 66% 수율 (118 mg)로 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 410.3, Rt = 3.07분.
단계 b
{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}메틸 메탄술포네이트
Figure 112017020374536-pct00497
무수 THF (5 ml) 중 {2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일}메탄올 (118 mg, 0.288 mmol) 및 트리메틸아민 (52 μl, 0.375 mmol)의 용액에 아르곤 하에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (25 μl, 0.317 mmol)를 적가하고, 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 2시간의 간격으로 추가의 메탄술포닐 클로라이드 (3 x 25 μl, 0.317 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 추가로 16시간 동안 교반되도록 하였다. 또 다른 양의 메탄술포닐 클로라이드 (25 μl, 0.317 mmol)를 첨가한 후, 반응을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 표제 화합물을 정량적 수율 (219 mg)로 수득하였으며, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 488.2, Rt = 3.32분.
단계 c
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[(메틸술포닐)메틸]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00498
무수 DMSO (2 ml) 중 {2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}메틸 메탄술포네이트 (219 mg, 0.45 mmol)의 용액에 조금씩 소듐 메틸술피네이트 (161 mg, 1.572 mmol)를 첨가하고, 반응물을 120℃에서 20분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 물 (10 ml)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 퓨리-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 60 25 g, 30 μm)에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 / 메탄올 95 : 5를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 40% 수율 (84 mg)로 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 472.3, Rt = 3.06분.
단계 d
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[1-(메틸술포닐)시클로프로필]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00499
무수 THF (1.68 ml) 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[(메틸술포닐)메틸]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 (84 mg, 0.178 mmol), 1,2-디브로모에탄 (15 μl, 0.178 mmol) 및 테트라부틸암마늄브로마이트 (6 mg, 0.018 mmol)의 용액에 NaOH 용액 (물 중 50%, 185 μl)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액은 그의 색이 암녹색 / 암갈색으로 변하였다. 추가의 1,2-디브로모에탄 (15 μl, 0.178 mmol), 테트라부틸암모늄브로마이드 (6 mg, 0.018 mmol) 및 NaOH 용액 (물 중 50%, 185 μl)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 ml)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬마스터 크로마토그래피 (실리카 겔 60 25 g, 30 μm)에서 디클로로메탄 / 메탄올 95 : 5를 용리액으로서 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 28% 수율 (25 mg)로 황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 498.3, Rt = 3.27분.
단계 e
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[1-(메틸술포닐)시클로프로필]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00500
메탄올 (2 ml) 중 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[1-(메틸술포닐)시클로프로필]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘 (25 mg, 0.05 mmol)의 용액에 HCl (물 중 2N)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS는 보호기의 완전한 제거를 나타내었다. 메탄올을 감압 하에 제거하고, 잔류물의 pH 값을 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 7로 조정하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 표제 화합물을 73% 수율 (16 mg)로 황색 고체로서 수득하였다. 융점: 240-248℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] =0.06-0.09 (m, 3H), 0.83-089 (m, 1H), 1.22-1.53 (m, 1H), 1.97-2.36 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.91-3,95 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 4.39-4.46 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.82-7.83 (m, 1H), 8.48-8.49 (m, 1H). LC-MS (방법 1): m/z: [M+H]+ = 414.2, Rt = 2.65분.
실시예 287
2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-1,7-나프티리딘
Figure 112017020374536-pct00501
DMF (0.6 ml) 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-올 (75 mg, 0.1 mmol), 4-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (26.4 mg, 147.5 μmol) 및 탄산세슘 (41.6 mg, 127.8 μM)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진한 HCl (0.13 ml)을 천천히 첨가하였다 (기체 발생). 반응물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 ml) 및 물 (10 ml)로 추출하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 표제 화합물을 HPLC 분리 후에 3% 수율 (1 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2, selected 피크): δ [ppm] = 1.86 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.77 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.07 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.42 (d, 1H).
실시예 288
N,N-디메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]벤즈아미드
Figure 112017020374536-pct00502
0.52 mL DMF 중 [3-(디메틸카르바모일)페닐]보론산 (530 μl, 0.57 M, 300 μmol)의 용액에, 1 mL DMF 중 2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일-트리플루오로메탄술포네이트 (1.0 ml, 0.15 M, 150 μmol; 중간체-3), 수성 탄산나트륨 용액 (200 μl, 2.3 M, 450 μmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (400 μl, DMF 중 0.038 M, 15 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 진탕시켰다.
조 반응 혼합물에 수성 염산 (240 μl, 1.9 M, 470 μmol)을 첨가하고, 상응하는 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다.
반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 22 mg으로서 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS 방법 4: Rt = 0.75분; MS (ESIpos) m/z = 429 [M+H]+.
하기 실시예 (표 4)를 실시예 288과 유사하게 제조하였다:
<표 4>
Figure 112017020374536-pct00503
Figure 112017020374536-pct00504
Figure 112017020374536-pct00505
Figure 112017020374536-pct00506
Figure 112017020374536-pct00507
Figure 112017020374536-pct00508
Figure 112017020374536-pct00509
Figure 112017020374536-pct00510
Figure 112017020374536-pct00511
Figure 112017020374536-pct00512
Figure 112017020374536-pct00513
Figure 112017020374536-pct00514
Figure 112017020374536-pct00515
Figure 112017020374536-pct00516
Figure 112017020374536-pct00517
하기 표 (표 5) 내의 실시예를 이러한 절차와 유사하게 제조하였다:
2-5 당량의 보론산 유도체에 0.15 mmol 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (NMP 중 0.25 M, 600 μL), 30 μmol 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (NMP 중 0.04 M, 750 μL) 및 0.45 mmol 탄산칼륨 (물 중 1 M , 450 μL)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 0.9 mmol HCl (물 중 2M, 450 μL)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 50℃에서 10시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, NMP로 세척하고, 정제용 HPLC에 적용하여 목적 생성물을 수득하였다.
LC-MS 방법 4
<표 5>
Figure 112017020374536-pct00518
Figure 112017020374536-pct00519
Figure 112017020374536-pct00520
Figure 112017020374536-pct00521
Figure 112017020374536-pct00522
Figure 112017020374536-pct00523
Figure 112017020374536-pct00524
Figure 112017020374536-pct00525
Figure 112017020374536-pct00526
Figure 112017020374536-pct00527
Figure 112017020374536-pct00528
Figure 112017020374536-pct00529
Figure 112017020374536-pct00530
Figure 112017020374536-pct00531
하기 표 (표 6) 내의 실시예를 이러한 절차와 유사하게 제조하였다:
2-5 당량의 아민 유도체에 0.15 mmol 2-(모르폴린-4-일)-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (NMP 중 0.25 M, 600 μL)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 1.5 mmol HCl (물 중 2M, 750 μL)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC에 적용하여 목적 생성물을 수득하였다.
LC-MS 방법 4
<표 6>
Figure 112017020374536-pct00532
Figure 112017020374536-pct00533
Figure 112017020374536-pct00534
Figure 112017020374536-pct00535
Figure 112017020374536-pct00536
Figure 112017020374536-pct00537
Figure 112017020374536-pct00538
실시예 섹션에 기재된 표제 화합물을 선택된 생물학적 검정에서 1회 이상 시험하였다. 1회 초과로 시험한 경우에, 데이터는 평균값으로서 또는 중앙값으로서 기록되며, 여기서
산술 평균 값으로서 또한 지칭되는 평균값은 시험된 횟수로 나눈 수득된 값의 합계를 나타내고,
중앙값은 오름차순 또는 내림차순으로 등급화했을 때에 값들의 군의 중간수를 나타낸다. 데이터 세트에서의 값들의 개수가 홀수인 경우에, 중앙값은 중간값이다. 데이터 세트에서의 값들의 개수가 짝수인 경우에, 중앙값은 2개의 중간값의 산술 평균이다.
실시예를 1회 이상 합성하였다. 1회 초과로 합성한 경우에, 생물학적 검정으로부터의 데이터는 1개 이상의 합성 배치의 시험으로부터 수득된 데이터 세트를 이용하여 계산된 평균값 또는 중앙값을 나타낸다.
HEK 293-6E 세포에서의 ATR/ATRIP의 발현:
N-말단 융합된 Flag 태그를 갖는 전장 인간 ATR 서열 (Q13535) 뿐만 아니라 전장 인간 ATRIP (Q8WXE1)의 단백질 서열을 코딩하는 cDNA를 진핵 세포에서의 발현을 위해 최적화하고, 라이프 테크놀로지스(Life Technologies)에서의 진아트 테크놀로지(GeneArt Technology)에 의해 합성하였다. 양쪽 cDNA를 또한 게이트웨이 테크놀로지(Gateway Technology)를 사용하여 하기 목표 벡터로의 서브클로닝을 위해 5' 및 3' 말단에서 att-부위 서열을 코딩하였다: 관심 있는 통합된 유전자에 대한 GST-태그의 N-말단 융합을 제공하는 pD-MamA (에지바이오시스템즈(EdgeBioSystems)로부터의, 그러나 인간 CMV 프로모터를 사용한, 벡터 pEAK의 사내 유도체); 통합된 유전자에 대한 STREP II -태그의 N-말단 융합을 제공하는 pD-MamB (NRCC로부터의 pTT5의 사내 유도체, 와이. 듀로처(Y. Durocher)). ATR 및 ATR-DN의 cDNA를 pD-MamA로 및 ATRIP-FL을 pD-MamB로 클로닝하였다.
GST 태그를 포함한 코돈-최적화된 ATR의 cDNA 서열은 첨부된 서열 목록의 서열식별번호: 1에 기재되며, 그의 상응하는 단백질 서열은 서열식별번호: 3에 기재된다.
STREP II 태그를 포함한 코돈-최적화된 ATRIP의 cDNA 서열은 서열식별번호: 2에 기재되며, 그의 상응하는 단백질 서열은 서열식별번호: 4에 기재된다.
HEK293-6E 세포의 일시적 형질감염에 의한 ATR 및 ATRIP의 공동발현:
HEK293-6E 현탁 세포의 일시적 형질감염을 위해 20 L 배양 백 중 5 L 배양 부피 (출발 부피)를 갖는 바이오스타트 컬티백(Biostat Cultibag) 생물반응기를 사용하였다. 세포를 하기 보충제 플루로닉(Pluronic) F68 (10 mL/L의 10% 용액, 깁코(Gibco) # 24040), 글루타-맥스(Gluta-Max) (20ml의 100x 용액/L,L-알라닐-글루타민 (200mM, 인비트로젠(Invitrogen) #25030), G418 (최종 농도 25μg/ml, PAA #P02-012)을 함유하는 F17 배지 (깁코, 인비트로젠, Cat# 05-0092DK) 중에 배양하였다. 적용된 배양 조건은 37℃, 요동 속도 18 rpm, pH 7.0, pO2 55%였다. 형질감염일에 세포 배양은 1.6 x 106개 세포/mL의 세포 밀도 및 99%의 생존율에 도달하였다. 500 mL F17 배지 (보충제 없이)로의 형질감염 용액의 제조를 위해 4 mg의 ATR 코딩 플라스미드, 1 mg의 ATRIP 코딩 플라스미드 및 10 mg PEI (폴리에틸렌이민, 선형, 폴리사이언시스(Polysciences) # 23966, 1 mg/mL 원액으로서)를 후속적으로 첨가하고, 조심스럽게 혼합하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 이 형질감염 용액을 배양 백 중 5 L 세포 배양에 첨가하였다. 이러한 세포 배양을 5시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 언급된 보충제를 함유하는 5 L의 F17 배지를 첨가하고, 요동 속도를 19 rpm으로 증가시켰다. 형질감염 후 48시간째에 세포를 원심분리 (30분, 1000g, 15℃)에 의해 수확하고, 세포 펠릿을 -80℃에서 보관하였다.
정제:
ATR (Flag-태그)/ATRIP(Strep-태그) 복합체의 정제를 항-FLAG-수지 (시그마(Sigma), #A220)를 사용하여 친화성 크로마토그래피에 의해 달성하였다.
세포를 원심분리 (4000xg)에 의해 수확하고, 완충제 A (50mM 트리스(Tris)-HCl pH 7,5; 150mM NaCl, 5% 글리세롤(Glycerol), 1mM Na3VO4, 1mM NaF, 10mM β-글리세로포스페이트, 1% 트윈(Tween) 20; 0.1% NP40; 컴플리트(Complete)와 EDTA) 중에 4℃에서 1시간 동안 용해시켰다. 이어서, 상청액 (20.000xg)을 Flag-아가로스(Agarose)에 결합시키고, 완충제 B (50mM 트리스-HCl pH7.4; 150mM NaCl; 10% 글리세린(Glycerin), 200μg/ml 시그마로부터의 Flag 단백질, #F3290)를 사용한 수회의 세척 단계 후에 용리시켰다. 용리 분획을 분취하고, 액체 질소를 사용하여 급속 동결시켰다. 최종 제조에서 ATR의 최종 농도는 쿠마시(Coomassie) 염색된 겔에서 표준으로서 BSA를 사용하여 밀도측정으로 계산된 250μg/ml였다. 공동정제된 ATRIP의 수율은 ATR과 비교하여 1:1 비에 훨씬 못 미쳤지만, ATR 활성에 대해서는 필수적이었다.
트레이서 A:
3',6'-비스(디메틸아미노)-N-(4-{[2-(1H-인돌-4-일)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}부틸)-3-옥소-3H-스피로[2-벤조푸란-1,9'-크산텐]-5-카르복스아미드
단계 a:
tert-부틸 (4-{[2-(1H-인돌-4-일)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}부틸)카르바메이트
Figure 112017020374536-pct00539
출발 물질 4-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]-1H-인돌을 문헌 (WO2008/125833)에 따라 합성하였다. 1-메틸-2-피롤리디논 (24.5 ml) 중 4-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]-1H-인돌 (980 mg, 3.11 mmol), 디이소프로필에틸아민 (805 mg, 1.09 ml, 6.23 mmol) 및 N-BOC-1,4-디아미노부탄 (879 mg, 4.67 mmol)의 용액을 150℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 염수 (50 ml)를 첨가하고, 층을 분리하고, 유기 층을 염수 (3x 50 ml)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 표제 화합물을 조 혼합물 (순도 40%, 2.37g)로서 수득하고, 후속 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 b:
N-[2-(1H-인돌-4-일)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]부탄-1,4-디아민
Figure 112017020374536-pct00540
tert-부틸 (4-{[2-(1H-인돌-4-일)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}부틸)카르바메이트 (2.37 g, 2.03 mmol)를 HCl / 디옥산 (4M, 20 ml) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 물 (50 ml)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 NaOH (2N, 50 ml)의 첨가에 의해, 수성 층의 pH를 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 표제 화합물을 77% 수율 (770 mg)로 수득하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 c:
3',6'-비스(디메틸아미노)-N-(4-{[2-(1H-인돌-4-일)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}부틸)-3-옥소-3H-스피로[2-벤조푸란-1,9'-크산텐]-6-카르복스아미드
및
3',6'-비스(디메틸아미노)-N-(4-{[2-(1H-인돌-4-일)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}부틸)-3-옥소-3H-스피로[2-벤조푸란-1,9'-크산텐]-5-카르복스아미드
Figure 112017020374536-pct00541
N-[2-(1H-인돌-4-일)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]부탄-1,4-디아민 (70 mg, 0.14 mmol)을 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (74 μl, 0.43 mmol, 3 당량) 및 상업적으로 입수가능한 5-카르복시테트라메틸로다민 N-숙신이미딜 에스테르 및 6-카르복시테트라메틸로다민 N-숙신이미딜 에스테르 (75 mg, 0.14 mmol, 1 당량)의 혼합물을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 2종의 표제 화합물을 정제용 HPLC (H2O(NH4OH)/CH3CN: 85:15에서 45:55)로 분리하였다.
이성질체 1을 22% 수율 (25 mg)로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.56 (4H), 2.92 (12H), 3.49 (4H), 3.69 (4H), 5.53 (1H), 6.48 (6H), 6.74 (1H), 7.06 (1H), 7.33 (2H), 7.43 (1H), 7.63 (1H), 8.03 (2H), 8.15 (1H), 8.71 (1H), 11.11 (1H).
이성질체 2를 34% 수율 (31 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.67 (4H), 2.93 (12H), 3.38 (4H), 3.52 (4H), 3.71 (4H), 5.58 (1H), 6.47 (6H), 6.80 (1H), 7.09 (1H), 7.28 (1H), 7.36 (2H), 7.44 (1H), 8.02 (1H), 8.22 (1H), 8.44 (1H), 8.83 (1H).
이성질체 2를 하기 기재되는 ATR 결합 검정에 대한 리간드로서 사용하였다.
트레이서 B:
3',6'-비스(디메틸아미노)-N-[4-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)부틸]-3-옥소-3H-스피로[2-벤조푸란-1,9'-크산텐]-5-카르복스아미드
단계 a:
tert-부틸 [4-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)부틸]카르바메이트
Figure 112017020374536-pct00542
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘-4-올 (0.41 g, 1.0 mmol, 1 당량)을 DMF (12 mL) 중에 가용화시켰다. 4-(Boc-아미노)부틸 브로마이드 (0.53 g, 2.1 mmol, 2 당량) 및 K2CO3 (0.72 g, 5.2 mmol, 5 당량)을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 유기 상을 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 Hex/EtOAc 9/1에서 100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 87% 수율 (0.52 g)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.14 - 1.24 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.41 - 1.69 (m, 5H), 1.80 - 1.90 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 2.30 - 2.42 (m, 1H), 3.03 (q, 2H), 3.10 - 3.29 (m, 2H), 3.40 - 3.52 (m, 1H), 3.73 (d, 3H), 3.91 - 3.99 (m, 1H), 4.12 (t, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.45 - 4.58 (m, 1H), 6.01 - 6.13 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.84 - 6.95 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.35 (d, 1H). LC-MS (방법 A): m/z: [M+H]+ = 567, Rt = 1.31분.
단계 b:
4-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)부탄-1-아민
Figure 112017020374536-pct00543
4-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)부탄-1-아민 (0.10 g, 0.18 mmol, 1 당량)을 CH2Cl2 (1.1 mL) 중에 가용화시키고, TFA (0.27 mL, 3.5 mmol, 20 당량)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 현탁액을 여과하였다. 고체를 감압 하에 건조시키고, 목적 화합물을 정량적 수율로 추가 정제 없이 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.27 (d, 3H), 1.73 - 1.84 (m, 2H), 1.88 - 1.97 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 3.49 - 3.61 (m, 1H), 3.65 - 3.74 (m, 1H), 3.80 - 3.87 (m, 1H), 4.02 - 4.09 (m, 1H), 4.11 - 4.19 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.56 - 4.65 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.50 - 7.65 (m, 4H), 7.71 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 13.31 - 13.41 (m, 1H).
단계 c:
3',6'-비스(디메틸아미노)-N-[4-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)부틸]-3-옥소-3H-스피로[2-벤조푸란-1,9'-크산텐]-5-카르복스아미드
Figure 112017020374536-pct00544
4-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)부탄-1-아민 (18 mg, 0.047 mmol, 1 당량)을 DMF (1mL) 중에 가용화시켰다. DIPEA (25 μL, 0.14 mmol, 3 당량) 및 상업적으로 입수가능한 5-카르복시테트라메틸로다민 N-숙신이미딜 에스테르 및 6-카르복시테트라메틸로다민 N-숙신이미딜 에스테르 (25 mg, 0.047 mmol, 1 당량)의 혼합물을 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (H2O(NH4OH)/CH3CN : 85:15에서 45:55)에 의해 정제하고, 목적 화합물을 49% 수율 (18 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.26 (d, 3H), 1.79 - 1.88 (m, 2H), 1.92 - 2.02 (m, 2H), 2.94 (s, 12H), 3.46 (q, 2H), 3.52 - 3.60 (m, 1H), 3.67 - 3.73 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.01 - 4.07 (m, 1H), 4.12 - 4.19 (m, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.56 - 4.64 (m, 1H), 6.44 - 6.53 (m, 6H), 6.83 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.37 (br. s., 1H), 7.61 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.88 (t, 1H), 13.36 (br. s., 1H).
1. 결합 검정 ATR
시험 화합물의 결합 활성의 결정을 위해, 상기 기재된 바와 같이 전장 인간 ATR 단백질을 발현하고, ATRIP와 함께 정제하였다. 게다가, 형광 표지된 화합물 (상기 기재된 바와 같은 트레이서 A 또는 B)을 트레이서 분자로서 사용하였다. 트레이서의 결합 사건의 검출을 시간-분해 형광 에너지 전달 (TR-FRET)에 의해 달성하였다. 본 발명자들은 ATR-키나제의 N-말단에서 GST-태그에 결합하는 항-GST-테르븀 항체 (시스바이오(CisBio))를 사용하였다. 337 nm 광을 사용한 테르븀의 여기는 545 nm를 갖는 형광의 방출을 발생시켰다. 사량체 복합체 (항GST-Tb + GST-ATR + Strp2-ATRIP + 트레이서)가 형성된 바 있는 경우에, 에너지의 일부는 테르븀으로부터, 그 자체로 570 nm의 광을 방출하는 형광단으로 이동될 것이다. 시험 화합물에 의한 형광 트레이서의 대체는 TR-FRET-신호의 감소로 이어진다.
검정을 위해 DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nl를 흑색 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (MTP, 그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One), 독일 프리켄하우젠)로 피펫팅하였다. ATR-작업 용액을 제조하기 위해, ATR/ATRIP 원액을 검정 완충제 [50mM HEPES (pH 7.0), 10mM MgCl2, 1mM DTT, 0.01% (w/v) 이게팔(Igepal), 0.01% (w/v) BSA] 중에 4.2nM 단백질 농도 (농도는 단백질 제제의 로트마다 달라질 수 있음)로 희석하였다. 항GST-Tb 항체를 4.2 nM로 희석하였다. 항GST-Tb + GST-ATR + ATRIP의 복합체를 사전-형성하기 위해 분배 전에 ATR-작업 용액을 22℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 3 μl의 ATR-작업 용액을 시험 화합물에 첨가하고, 혼합물을 22℃에서 10분 동안 인큐베이션하여 ATR/ATRIP에 대해 시험 화합물이 사전-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 트레이서 A 또는 B의 100 nM 용액 2 μl를 ATR-작업 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. TR-FRET 신호의 측정을 표준 HTRF-상용성 MTP 판독 기기 (예를 들어 BMG 페라스타(Pherastar))에서 337-350 nm에서의 여기 후 545 nm 및 570 nm에서의 형광 방출을 기록함으로써 수행하였다. 570 nm에서의 방출을 545 nm에서의 방출로 나눈 것의 비를 계산하여 웰 비를 얻었다. 실험 데이터 (웰 비)는 하기 방식에 의해 정규화되었다: 양성 대조군은 ATR-작업 용액 플러스 트레이서 A 또는 B 용액을 함유하고 (= 0% 억제), 음성 대조군은 GST-ATR/ATRIP를 제외한 모든 성분을 함유하였다 (= 100% 억제). 통상적으로 화합물을 20 μM 내지 0.1 nM (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM) 범위의 11종의 상이한 농도에서의 동일한 MTP 상에서 시험하였다. 일련의 희석물을 검정 전에 각각의 농도에 대해 이중 값으로 연속 1:3.4 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 용액의 수준 상에서 개별적으로 제조하였다. IC50 값을 표준 소프트웨어 (그래프패드(GraphPad) 프리즘 또는 이퀴발렌트)를 사용하여 4 파라미터 피트에 의해 계산하였다.
<표 7> ATR 결합
Figure 112017020374536-pct00545
Figure 112017020374536-pct00546
Figure 112017020374536-pct00547
Figure 112017020374536-pct00548
Figure 112017020374536-pct00549
Figure 112017020374536-pct00550
Figure 112017020374536-pct00551
Figure 112017020374536-pct00552
Figure 112017020374536-pct00553
Figure 112017020374536-pct00554
Figure 112017020374536-pct00555
Figure 112017020374536-pct00556
Figure 112017020374536-pct00557
Figure 112017020374536-pct00558
2. ATR 활성 검정
ATR 키나제는 Rad17로부터 유도된 비오티닐화 펩티드 (서열: 비오틴-PEG2-ASELPASQPQPFS-아미드, 베를린 소재의 바이오신탄 게엠베하(Biosyntan GmbH)에 의해 제조됨)를 인산화시킨다. 검정은 시간-분해 형광 (TR-FRET)에 의해 인산화 펩티드의 양을 측정한다. 스트렙타비딘-XL665 (시스바이오, 참조 #610SAXLB), 항-Rad17-포스포-세린 645 특이적 항체 (임제넥스(Imgenex)/바이오몰(Biomol), 참조 #IMG-6386A로부터, 또는 라이프스판(Lifespan), 참조 #LS-C43028로부터 입수가능함) 및 항토끼-IgG-유로퓸 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 참조 #AD0083)을 이용하여, 비-인산화 펩티드가 아닌 인산화 비오틴-펩티드를 특이적으로 검출한다. 337 nm 광을 사용한 유로퓸의 여기는 620 nm를 갖는 형광의 방출을 발생시켰다. 사량체 검출 복합체가 형성된 바 있는 경우에, 에너지의 일부는, 그 자체로 665 nm의 광을 방출하는 스트렙타비딘-XL665 형광단으로 이동될 것이다. 어떠한 FRET-성분 검출 복합체도 형성될 수 없기 때문에, 비인산화 펩티드는 665nm에서 발광을 발생시키지 않는다.
검정을 위해 DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nl를 흑색 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (MTP, 그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠)로 피펫팅하였다. ATR-작업 용액을 제조하기 위해, ATR/ATRIP 원액 (발현 및 정제: 상기 참조)을 검정 완충제 [50mM HEPES (pH 7.0), 10mM MgCl2, 1mM 디티오트레이톨 (DTT), 0.01% (w(v) 이게팔, 0.2% (w/v) 소 감마 글로불린 (BGG)] 중에 10nM 단백질 농도 (농도는 단백질 제제의 로트마다 달라질 수 있음)로 희석하였다. 기질 작업 용액을 검정 완충제 중에서 비오티닐화 Rad17 펩티드를 0.5μM로 희석하면서 함께 ATP를 20μM로 희석함으로써 제조하였다. 50mM Hepes pH 7.0, 0.15% (w/v) 소 혈청 알부민 (BSA), 150mM EDTA, 200nM 스트렙타비딘-XL665, 2.5nM 항 포스포 Rad17-pS645 (IMG-6386A) 및 1.5 nM 항-토끼-IgG-Eu를 함유하는 정지/검출 작업 용액을 제조하였다. 항체의 양은 사용된 배치에 따라 다르며, 배치의 활성을 변화시킴으로써 최적화되었다. 모든 용액을 20℃에서 유지하였다. 먼저, 2.5 μl의 ATR-작업 용액을 시험 화합물을 함유하는 MTP의 웰에 분배하였다. ATR에 대한 화합물의 결합을 가능하게 하는 10분 사전-인큐베이션 후, 2.5 μl의 기질 작업 용액을 웰에 분배하였다. 180분 후, 5 μl의 정지/검출 용액을 웰에 분배하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 337-350 nm에서의 여기 후의 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 기록함으로써 TR-FRET 신호의 측정을 표준 HTRF-상용성 MTP 판독기 기기 (예를 들어 BMG 페라스타 또는 퍼킨 엘머 뷰럭스(ViewLux))에서 수행하였다. 665 nm에서의 방출을 620 nm에서의 방출로 나눈 것의 비를 계산하여 웰 비를 얻었다. 실험 데이터 (웰 비)는 하기 방식에 의해 정규화되었다: 양성 대조군은 ATR-작업 용액 + 기질 용액 (= 0% 억제)으로 구성되었으며, 음성 대조군은 동일한 시약을 함유하나, ATR-작업 용액이 검정 완충제에 의해 대체된 것 (= 100% 억제)이다. 통상적으로 화합물을 20 μM 내지 0.1 nM (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM) 범위의 11종의 상이한 농도에서의 동일한 MTP 상에서 시험하였다. 일련의 희석물을 검정 전에 각각의 농도에 대해 이중 값으로 연속 1:3.4 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 용액의 수준 상에서 개별적으로 제조하였다. IC50 값을 표준 소프트웨어 (그래프패드 프리즘 또는 이퀴발렌트)를 사용하여 4 파라미터 피트에 의해 계산하였다.
3. 증식 검정
인간 종양 세포 (표 8)는 원래 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection) (ATCC), 도이체 잠룽 폰 미크로오르가니스멘 운트 첼쿨투렌(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen) (DSMZ, 저먼 콜렉션 오브 마이크로오가니즘스 앤드 셀 컬쳐스(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)) 또는 에페오 게엠베하 베를린(Epo GmbH Berlin)으로부터 수득되었다.
착생하면서 성장하는 세포 (HeLa, HeLa-MaTu-ADR, HT-144, Lovo, HT-29, NCI-H460, DU145, Caco2, B16F10)를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 200 μl의 성장 배지 (DMEM/HAMS F12, 2 mM L-글루타민, 10% 소 태아 혈청) 중에 세포주의 성장 속도에 따라, 1500-4000개 세포/측정점의 밀도로 플레이팅하였다. 24시간 후, 한 플레이트 (제로 플레이트)의 세포를 크리스탈 바이올렛으로 염색한 반면 (하기 참조), 다른 플레이트의 배지를 새로운 배지 (200 μl)로 교체하고, 여기에 시험 물질을 다양한 농도 (0 μM, 및 또한 0.001-10 μM의 범위; 용매 디메틸 술폭시드의 최종 농도는 0.1 또는 0.5%였음)로 첨가하였다. 세포를 시험 물질의 존재 하에 4일 동안 인큐베이션하였다. 세포 증식은 세포를 크리스탈 바이올렛으로 염색함으로써 결정할 수 있다: 세포를 20 μl/측정점의 11% 농도 글루타르알데히드 용액을 첨가함으로써 실온에서 15분 동안 고정하였다. 고정된 세포를 물로 3회 세척한 후, 플레이트를 실온에서 건조시켰다. 100 μl/측정점의 0.1% 농도 크리스탈 바이올렛 용액 (아세트산을 첨가하여 pH 3으로 pH 조정됨)을 첨가함으로써 세포를 염색하였다. 세포를 물로 3회 세척한 후, 플레이트를 실온에서 건조시켰다. 100 μl/측정점의 10% 농도 아세트산 용액을 첨가함으로써 염료를 용해시켰다. 흡광도를 595 nm 파장에서의 광도측정에 의해 결정하였다. 측정된 값을 제로 플레이트의 흡광도 값 (=0%) 및 비처리된 (0 μM) 세포의 흡광도 (=100%)에 대해 정규화함으로써 세포 성장의 백분율 변화를 계산하였다. IC50 값을 4 파라미터 피트의 수단에 의해 결정하였다.
현탁액 중에 성장하는 세포 (GRANTA-519, Jeko-1)를 흑색 벽, 투명한 바닥의 96-웰 멀티타이터 플레이트에서 100 μl의 성장 배지 (DMEM/HAMS F12, 2 mM L-글루타민, 10% 소 태아 혈청) 중에, 세포주의 성장 속도에 따라, 2000-4000개 세포/측정점의 세포 밀도로 플레이팅하였다. 24시간 후, 한 플레이트 (제로 플레이트)에서 60 μl/측정점의 CTG 용액 (프로메가 셀 타이터-글로(Promega Cell Titer-Glo) 용액 (카탈로그 번호 G755B 및 G756B))을 첨가함으로써 세포 밀도를 결정하고, 2분 동안 후속 인큐베이션하고, 이어서 10분 진탕 (암실에서)시키고, 발광을 측정하였다 (빅토르(VICTOR) V, 퍼킨 엘머).
시험 플레이트에 대해, 시험 물질을 다양한 농도 (0 μM, 및 또한 0.001-10 μM 범위; 용매 디메틸 술폭시드의 최종 농도는 0.1 또는 0.5%였음)로 새로운 성장 배지 중 3x 농축된 용액으로서 제조하였다. 각 50 μl의 분취액을 세포 현탁액에 첨가하고, 세포를 시험 물질의 존재 하에 4일 동안 인큐베이션하였다. 후속적으로, 상기 기재된 바와 같이 CTG 용액을 사용하여 세포 밀도를 결정하고, IC50 값을 4 파라미터 피트의 수단에 의해 계산하였다.
물질을 하기 세포주에서 조사하였으며, 이는 예로서 명시된 적응증을 나타낸다 (표 8).
<표 8> 증식 검정에서 조사된 세포주의 목록
Figure 112017020374536-pct00559
증식 검정의 결과는 조사된 인간 종양 세포에서의 시험 화합물의 효능을 입증한다. 이들 데이터는 조사된 종양 유형에서 시험 화합물의 사용 가능성을 시사한다.
<표 9> 상기 기재된 바와 같이 결정된, 본 발명에 따른 화합물에 의한 HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2 및 B16F10 세포의 증식의 억제. 모든 IC50 (최대 효과의 50%에서의 억제 농도) 값은 M으로 나타내어지고, "n.t."는 각각의 검정에서 시험된 바 없은 화합물을 의미함.
①: 실시예 번호
②: HeLa 세포 증식의 억제
③: HeLa-MaTu-ADR 세포 증식의 억제
④: NCI-H460 세포 증식의 억제
⑤: DU145 세포 증식의 억제
⑥: Caco-2 세포 증식의 억제
⑦: B16F10 세포 증식의 억제
<표 9> 증식의 억제
Figure 112017020374536-pct00560
Figure 112017020374536-pct00561
Figure 112017020374536-pct00562
Figure 112017020374536-pct00563
Figure 112017020374536-pct00564
Figure 112017020374536-pct00565
Figure 112017020374536-pct00566
Figure 112017020374536-pct00567
Figure 112017020374536-pct00568
4. 포스포-H2AX 검정
포스포-Ser139 히스톤 H2AX (또한 γH2AX로서 공지됨, 유니프롯KB/스위스-프롯 P16104)는 DNA 손상 반응에 대한 세포 초기 마커를 나타낸다. 특히, H2AX는 DNA 복제 스트레스 시 ATR에 의해 인산화된다. 원래 DSMZ로부터 얻은 HT-29 인간 결장직장 선암종 세포를 100 μl의 성장 배지 (DMEM/HAMS F12, 2 mM L-글루타민, 10% 소 태아 혈청) 중에 흑색벽, 투명-바닥의 96-웰 멀티타이터 플레이트에서 12000개 세포/측정점의 밀도로 플레이팅하였다. 24시간 후, 시험 물질을 다양한 농도 (0 μM, 및 또한 0.001-10 μM의 범위, 사중으로; 용매 디메틸 술폭시드의 최종 농도는 0.1%였음)로 첨가하고, 이어서 히드록시우레아 용액을 첨가하여 2.5 mM의 최종 농도 및 200 μL의 최종 검정 부피를 달성하였다. 하나의 대조군 플레이트를 비처리되게 하고, 추가로 병행하여 프로세싱하였다. 세포를 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 후속적으로, 성장 배지를 조심스럽게 증발시키고, 세포를 50 μL/웰의 빙냉 메탄올로 15분 동안 고정하였다. 세포를 100 μL/웰의 PBS로 1회 세척하고, 이어서 50 μL/웰의 차단 완충제 (리코르(Liqor), 927-40000)와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 후속적으로, 세포를 차단 완충제 중에 1:500 희석된 50 μL/웰의 항-포스포-H2AX (Ser 139) 항체 (머크 밀리포어(Merck Millipore), 클론 JBW301, 05-636)와 함께 실온에서 1시간 동안 (또는 4℃에서 밤새) 인큐베이션하였다. 세포를 100 μL/웰의 PBS로 3회 세척하고, 이어서 TBST 중 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 488 접합된 당나귀 항-마우스 IgG 항체 (라이프 테크놀로지스, A-21202)의 1:500 희석 용액 50 μL/웰과 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 빛으로부터 보호하였다. 세포를 100 μL/웰의 PBS로 3회 세척하고, 웰을 100 μL의 PBS로 충전하고, 형광을 아쿠멘(Acumen) 레이저 스캐닝 세포측정기 (TTP 랩테크(Labtech))를 사용하여 결정하였다. 측정된 값을 비처리된 대조군 웰의 형광 값 (=0%) 및 시험 화합물 부재 하의 히드록시 우레아 대조군 웰의 형광 (0 μM, =100%)에 대해 정규화함으로써 히드록시 우레아 유도된 포스포-H2AX 함량의 백분율 변화를 계산하였다. IC50 값은 4 파라미터 피트의 수단에 의해 결정하였다.
5. Caco-2 투과 검정
Caco-2 세포 (독일 브라운슈바이크 소재의 DSMZ로부터 구입함)를 웰당 4.5 x 104개 세포의 밀도로 24 웰 인서트 플레이트, 0.4μm 기공 크기 상에 시딩하고, 10% 태아 소 혈청, 1% 글루타맥스(GlutaMAX) (100x, 깁코), 100 U/ml 페니실린, 100μg/ml 스트렙토마이신 (깁코) 및 1% 비 필수 아미노산 (100 x)으로 보충된 DMEM 배지 중에서 15일 동안 성장시켰다. 세포를 가습 5% CO2 분위기 중에 37℃에서 유지하였다. 배지를 2-3일마다 교체하였다. 투과 검정을 실행하기 전에, 배양 배지를 FCS-무함유 hepes-카르보네이트 수송 완충제 (pH 7.2)로 대체하였다. 단층 완전성의 평가를 위해 경상피 전기 저항 (TEER)을 측정하였다. 시험 화합물을 DMSO 중에 사전용해시키고, 정단 또는 기저측 구획에 2 μM의 최종 농도로 첨가하였다. 37℃에서 2시간 인큐베이션 전 및 후에, 샘플을 양쪽 구획으로부터 취하였다. 화합물 함량의 분석을 메탄올을 사용한 침전 후에 LC/MS/MS 분석에 의해 수행하였다. 투과도 (Papp)를 정단에서 기저측 (A → B) 및 기저측에서 정단 (B → A) 방향으로 계산하였다. 겉보기 투과도를 하기 식을 사용하여 계산하였다:
Papp = (Vr/Po)(1/S)(P2/t)
여기서 Vr은 수용자 챔버에서의 배지의 부피이고, Po는 t=o에서 공여자 챔버에서의 시험 약물의 측정된 피크 면적이고, S는 단층의 표면적이고, P2는 2시간의 인큐베이션 후 수용자 챔버에서의 시험 약물의 측정된 피크 면적이고, t는 인큐베이션 시간이다. 기저측 (B)에서 정단 (A)으로의 유출 비는 Papp B-A를 Papp A-B로 나눔으로써 계산하였다. 또한 화합물 회수율을 계산하였다. 검정 대조군으로서 참조 화합물을 병행하여 분석하였다.
SEQUENCE LISTING <110> Bayer Pharma AG <120> 2-(Morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines <130> BHC143030 <160> 4 <170> BiSSAP 1.3 <210> 1 <211> 8697 <212> DNA <213> synthetic organisms <220> <223> Codon-optimized ATR including GST tag <400> 1 atggcctccc ctatactagg ttattggaaa attaagggcc ttgtgcaacc cactcgactt 60 cttttggaat atcttgaaga aaaatatgaa gagcatttgt atgagcgcga tgaaggtgat 120 aaatggcgaa acaaaaagtt tgaattgggt ttggagtttc ccaatcttcc ttattatatt 180 gatggtgatg ttaaattaac acagtctatg gccatcatac gttatatagc tgacaagcac 240 aacatgttgg gtggttgtcc aaaagagcgt gcagagattt caatgcttga aggagcggtt 300 ttggatatta gatacggtgt ttcgagaatt gcatatagta aagactttga aactctcaaa 360 gttgattttc ttagcaagct acctgaaatg ctgaaaatgt tcgaagatcg tttatgtcat 420 aaaacatatt taaatggtga tcatgtaacc catcctgact tcatgttgta tgacgctctt 480 gatgttgttt tatacatgga cccaatgtgc ctggatgcgt tcccaaaatt agtttgtttt 540 aaaaaacgta ttgaagctat cccacaaatt gataagtact tgaaatccag caagtatata 600 gcatggcctt tgcagggctg gcaagccacg tttggtggtg gcgaccatcc tccaaaatcg 660 gatcagatca caagtttgta caaaaaagca ggctccgact atgacattcc aactacggag 720 aatttgtact tccaaggcga ctacaaggac gacgatgata agatgggtga acatggtttg 780 gagctcgcat ccatgattcc agccctgcgt gaactgggct ccgcaactcc agaggagtac 840 aacacggtgg tgcaaaaacc gcgtcagata ctgtgccagt tcatcgacag aatcctgacg 900 gatgtgaacg tggtggctgt cgagctcgtc aaaaagaccg attctcaacc aacgtccgtc 960 atgctgttgg actttatcca acacatcatg aaatcctccc cgctgatgtt cgttaacgtt 1020 tctggatccc acgaggctaa aggctcctgc atcgagttct caaactggat tatcaccaga 1080 ctgttgcgta ttgctgccac gcctagctgt cacttgctcc acaagaagat ctgcgaagta 1140 atatgctccc tgctgtttct gttcaagtcc aaatcacccg ctatatttgg agttctgaca 1200 aaggaattgt tgcagctgtt tgaggacctg gtatacttgc ataggcgtaa cgtgatgggt 1260 catgccgtcg agtggcctgt cgtcatgtct cgcttcctgt ctcagctcga cgaacatatg 1320 ggttatctcc agtccgcacc actccagttg atgtccatgc aaaacctgga gttcatagaa 1380 gtgacgttgc tcatggtgct gactagaatc attgctattg tgttcttccg ccgtcaagag 1440 ttgttgttgt ggcaaatcgg ctgcgtgttg ctggagtatg gctccccaaa gattaagagc 1500 ttggctatat cctttctgac agaactgttc cagctcggcg gtctgccggc ccagccggct 1560 tccacattct tctcctcatt cctggaactg ctgaagcacc tcgttgagat ggacacggac 1620 caactcaagc tgtacgaaga gcccttgtcc aaattgatta agacactgtt cccctttgag 1680 gcagaggcgt acaggaacat cgagcccgta tatctgaaca tgctgctgga gaagctctgc 1740 gtgatgtttg aagatggagt actgatgcgc ctgaagtccg atctgctgaa ggctgctctg 1800 tgtcatctcc tgcaatactt cttgaaattc gttcctgccg gttacgagtc cgctttgcaa 1860 gtacgcaagg tgtacgtacg taatatctgc aaggctctgc tggacgtgct cggtattgag 1920 gtagacgccg aatatctgtt gggcccattg tacgctgcgc tgaaaatgga gtcaatggaa 1980 atcattgagg aaatccagtg ccagacccag caagaaaatc tgagctccaa ctccgacgga 2040 atttctccaa agaggcgccg cttgagcagc tccctgaacc cttcaaagcg tgcaccaaag 2100 cagactgagg aaatcaagca cgtggacatg aaccaaaaga gcatactgtg gtccgcattg 2160 aagcagaaag ccgagtcttt gcagatttcc ctcgaatatt ccggcctgaa aaatcccgta 2220 attgaaatgc tcgagggcat cgccgtagtt ttgcaactga ccgctctgtg tactgtgcac 2280 tgctctcatc agaacatgaa ctgcaggaca ttcaaggact gccagcataa gtctaaaaag 2340 aagccctcag tcgtcatcac ttggatgtct ttggatttct ataccaaggt cctgaagtcc 2400 tgtcgtagcc tgctggagtc agtgcaaaag ttggatctgg aagccaccat cgataaagta 2460 gttaagattt acgacgccct catctacatg caagtcaact ccagcttcga ggaccatatc 2520 ctcgaagatc tgtgcggtat gctgagcctc ccttggatct acagccactc cgatgacgga 2580 tgtctgaagc tcaccacttt tgccgcaaat ttgttgaccc tgtcttgccg catatccgac 2640 tcatattcac ctcaagccca atcccgttgt gtattcctgc tcaccctgtt cccacgtcgt 2700 atttttctgg aatggagaac cgccgtatac aactgggctc tgcagtcctc ccacgaagtg 2760 ataagagcct catgtgtctc cggcttcttc atcttgctgc agcaacaaaa ctcttgtaat 2820 cgcgtcccga agatcctgat cgataaggtc aaggacgact ccgacattgt gaagaaagaa 2880 tttgccagca tcttgggcca gctggtctgc acactccacg gtatgttcta cctcacttcc 2940 agcttgacag aacccttctc cgagcatgga cacgtcgatc tgttttgtag gaatctgaaa 3000 gcaacttcac agcacgaatg ctcctcctcc cagctcaaag cctctgtctg caagcccttt 3060 ctgtttctgc tgaaaaagaa aatcccatca ccggttaaac tcgctttcat cgacaatctc 3120 caccacctgt gcaagcatct ggatttcagg gaggatgaga cagatgtgaa ggccgttctg 3180 ggtactctgc tcaacctgat ggaggaccca gacaaggacg tgagagtggc tttctccggt 3240 aacattaagc atatcctgga aagcctcgat agcgaggacg gatttatcaa agaattgttc 3300 gtcctgcgca tgaaggaagc ttacacgcat gcgcagatct ctcgtaataa cgagctgaag 3360 gacaccctga tattgacaac tggtgatatc ggaagagctg ccaagggcga tttggtgccg 3420 ttcgcgctgc tgcatttgct gcactgcctg ctgtctaagt ccgcttctgt ctctggcgct 3480 gcatacaccg aaattagggc gctggtggct gctaagtccg ttaaactcca gtctttcttc 3540 tcccagtaca aaaaacctat ttgccaattc ttggttgagt ccctgcactc ctcccagatg 3600 accgctctgc ccaacacacc ctgtcagaac gcagatgttc gcaaacagga cgttgcccac 3660 cagagggaga tggcactgaa tacactgtcc gagattgcta atgtgttcga ctttcccgat 3720 ctgaacaggt tcctgactcg tactctccag gtactgctgc ctgacctcgc cgctaaagcc 3780 tctccagctg cttcagccct gatccgtacc ctgggtaaac agctgaatgt caataggaga 3840 gaaatattga tcaacaactt caaatacatc ttttcacacc tggtatgctc ctgctctaag 3900 gacgagctgg agcgtgctct gcattatctg aagaacgaaa ccgaaataga actgggttcc 3960 ttgctccgcc aagatttcca aggtctgcat aacgagctgc tgctcaggat cggcgagcat 4020 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cacggtgact ttacagcaga cgatctggag 300 gagctcgaca ctttggcgtc ccaggcactg tcacaatgcc ccgcagccgc tcgcgacgtt 360 tcatccgacc acaaagtgca ccgtttgctc gacggaatgt ctaagaaccc ctccggaaaa 420 aacagggaaa ccgtccctat caaagacaac ttcgagctgg aggtgttgca agcccagtac 480 aaagagctga aggagaagat gaaggtgatg gaggaagagg tcctgatcaa gaacggcgag 540 atcaagattc tgcgcgattc cctgcaccag acggaaagcg tcctggaaga gcagaggcgt 600 tcccactttc tgctggagca ggaaaaaacg caggctctgt ccgacaagga gaaggagttc 660 agcaagaagc tgcaaagctt gcaaagcgaa ctccagttca aagatgctga aatgaatgaa 720 ctccgtacaa agctgcagac cagcgagaga gctaataagc tcgctgcacc gagtgtgtca 780 cacgtatccc cgcgcaagaa tccgagtgta gttatcaagc ctgaagcctg ttctccacaa 840 ttcggcaaaa catccttccc gacaaaggag tccttctccg ccaacatgtc tctgcctcac 900 ccttgtcaga ccgagtcagg ctacaaaccg ctggtcggta gagaggatag taagccccac 960 tctctgcgcg gagattccat aaagcaggag gaagcccaga agtccttcgt cgattcttgg 1020 cgtcaaagga gcaataccca gggttctatc ctcattaact tgctcctgaa gcaacctttg 1080 atccccggct cttccctctc cctgtgtcat ctgctgtcca gctcttccga gtccccagct 1140 ggcacaccgc tgcaacctcc cggcttcggc tccactctcg cgggcatgtc aggactgagg 1200 acgaccggca gctatgacgg ttccttctct ctctccgcct tgcgcgaagc gcagaacttg 1260 gcattcacgg gattgaacct ggttgctagg aacgagtgct cacgtgacgg agatccagcc 1320 gaaggtggac gcagagcctt tcctttgtgc caactgcccg gtgctgttca cttcttgcca 1380 ctggtgcagt tcttcatcgg tttgcactgt caagctctgc aggatctggc ggccgctaaa 1440 agatccggtg ctccgggtga ctcacccact catagctcat gcgtctcttc cggtgtggaa 1500 acgaatccgg aggatagtgt atgcattctg gagggtttct cagttaccgc gctctccatt 1560 ctgcagcacc tggtgtgcca ttcaggcgcc gttgtcagtc tcctgctgtc tggagtcgga 1620 gcggactcag ccgcgggtga gggtaaccgc tccctcgtcc atcgcctgtc tgacggcgac 1680 atgaccagcg ctttgcgtgg agtcgcagat gaccaaggtc agcatcccct cttgaagatg 1740 ctgctgcatc tgttggcatt ttcctccgca gctactggtc acctccaagc cagcgtgttg 1800 acccagtgtc tcaaagtgct ggtcaaactg gcggagaaca caagttgcga cttcttgcct 1860 cgcttccaat gcgtgttcca agtactccct aagtgcttgt caccagaaac accgctgcca 1920 agtgtgctcc tggccgttga actgctgagt ctgctggctg accacgacca actggctccc 1980 cagctgtgca gtcacagtga aggttgtctg ctgctcctgc tctacatgta catcacgtca 2040 cgtcccgacc gtgtggcctt ggagactcaa tggttgcagc tggaacagga ggtcgtgtgg 2100 ctcctggcga aactgggagt gcagagtcca ctgccaccag ttacaggaag caactgtcag 2160 tgcaacgtag aggtggtgag agctctgaca gtcatgttgc atcgccaatg gctcactgta 2220 cgcagggcag gcggtccacc ccgtaccgat caacagcgcc gcaccgtaag atgtctgcgc 2280 gacactgttc tgctgctgca tggactgagc caaaaggaca aactgttcat gatgcactgc 2340 gtggaagtgc tgcaccagtt cgaccaagtc atgcccggcg tatccatgct catacgtgga 2400 ctgcccgatg taactgactg cgaggaagct gccctggacg atctgtgtgc tgcggaaact 2460 gacgtcgaag atcctgaggt tgaatgcggc taa 2493 <210> 3 <211> 2898 <212> PRT <213> synthetic organisms <400> 3 Met Ala Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln 1 5 10 15 Pro Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His 20 25 30 Leu Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu 35 40 45 Leu Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val 50 55 60 Lys Leu 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Gln Ile Gly Cys Val Leu Leu Glu Tyr Gly Ser Pro 485 490 495 Lys Ile Lys Ser Leu Ala Ile Ser Phe Leu Thr Glu Leu Phe Gln Leu 500 505 510 Gly Gly Leu Pro Ala Gln Pro Ala Ser Thr Phe Phe Ser Ser Phe Leu 515 520 525 Glu Leu Leu Lys His Leu Val Glu Met Asp Thr Asp Gln Leu Lys Leu 530 535 540 Tyr Glu Glu Pro Leu Ser Lys Leu Ile Lys Thr Leu Phe Pro Phe Glu 545 550 555 560 Ala Glu Ala Tyr Arg Asn Ile Glu Pro Val Tyr Leu Asn Met Leu Leu 565 570 575 Glu Lys Leu Cys Val Met Phe Glu Asp Gly Val Leu Met Arg Leu Lys 580 585 590 Ser Asp Leu Leu Lys Ala Ala Leu Cys His Leu Leu Gln Tyr Phe Leu 595 600 605 Lys Phe Val Pro Ala Gly Tyr Glu Ser Ala Leu Gln Val Arg Lys Val 610 615 620 Tyr Val Arg Asn Ile Cys Lys Ala Leu Leu Asp Val Leu Gly Ile Glu 625 630 635 640 Val Asp Ala Glu Tyr Leu Leu Gly Pro Leu Tyr Ala Ala Leu Lys Met 645 650 655 Glu Ser Met Glu Ile Ile Glu Glu Ile Gln Cys Gln Thr Gln Gln Glu 660 665 670 Asn Leu Ser Ser Asn Ser Asp Gly Ile Ser Pro Lys Arg Arg Arg Leu 675 680 685 Ser Ser Ser Leu Asn Pro Ser Lys Arg Ala Pro Lys Gln Thr Glu Glu 690 695 700 Ile Lys His Val Asp Met Asn Gln Lys Ser Ile Leu Trp Ser Ala Leu 705 710 715 720 Lys Gln Lys Ala Glu Ser Leu Gln Ile Ser Leu Glu Tyr Ser Gly Leu 725 730 735 Lys Asn Pro Val Ile Glu Met Leu Glu Gly Ile Ala Val Val Leu Gln 740 745 750 Leu Thr Ala Leu Cys Thr Val His Cys Ser His Gln Asn Met Asn Cys 755 760 765 Arg Thr Phe Lys Asp Cys Gln His Lys Ser Lys Lys Lys Pro Ser Val 770 775 780 Val Ile Thr Trp Met Ser Leu Asp Phe Tyr Thr Lys Val Leu Lys Ser 785 790 795 800 Cys Arg Ser Leu Leu Glu Ser Val Gln Lys Leu Asp Leu Glu Ala Thr 805 810 815 Ile Asp Lys Val Val Lys Ile Tyr Asp Ala Leu Ile Tyr Met Gln Val 820 825 830 Asn Ser Ser Phe Glu Asp His Ile Leu Glu Asp Leu Cys Gly Met Leu 835 840 845 Ser Leu Pro Trp Ile Tyr Ser His Ser Asp Asp Gly Cys Leu Lys Leu 850 855 860 Thr Thr Phe Ala Ala Asn Leu Leu Thr Leu Ser Cys Arg Ile Ser Asp 865 870 875 880 Ser Tyr Ser Pro Gln Ala Gln Ser Arg Cys Val Phe Leu Leu Thr Leu 885 890 895 Phe Pro Arg Arg Ile 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Glu Ala Tyr Thr His Ala Gln Ile Ser Arg Asn Asn Glu Leu Lys 1105 1110 1115 1120 Asp Thr Leu Ile Leu Thr Thr Gly Asp Ile Gly Arg Ala Ala Lys Gly 1125 1130 1135 Asp Leu Val Pro Phe Ala Leu Leu His Leu Leu His Cys Leu Leu Ser 1140 1145 1150 Lys Ser Ala Ser Val Ser Gly Ala Ala Tyr Thr Glu Ile Arg Ala Leu 1155 1160 1165 Val Ala Ala Lys Ser Val Lys Leu Gln Ser Phe Phe Ser Gln Tyr Lys 1170 1175 1180 Lys Pro Ile Cys Gln Phe Leu Val Glu Ser Leu His Ser Ser Gln Met 1185 1190 1195 1200 Thr Ala Leu Pro Asn Thr Pro Cys Gln Asn Ala Asp Val Arg Lys Gln 1205 1210 1215 Asp Val Ala His Gln Arg Glu Met Ala Leu Asn Thr Leu Ser Glu Ile 1220 1225 1230 Ala Asn Val Phe Asp Phe Pro Asp Leu Asn Arg Phe Leu Thr Arg Thr 1235 1240 1245 Leu Gln Val Leu Leu Pro Asp Leu Ala Ala Lys Ala Ser Pro Ala Ala 1250 1255 1260 Ser Ala Leu Ile Arg Thr Leu Gly Lys Gln Leu Asn Val Asn Arg Arg 1265 1270 1275 1280 Glu Ile Leu Ile Asn Asn Phe Lys Tyr Ile Phe Ser His Leu Val Cys 1285 1290 1295 Ser Cys Ser Lys Asp Glu Leu Glu Arg Ala 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Ile Tyr Phe Leu Pro Asp His Pro Glu Leu Lys Lys Ile Lys Ala 1505 1510 1515 1520 Val Leu Gln Glu Tyr Arg Lys Glu Thr Ser Glu Ser Thr Asp Leu Gln 1525 1530 1535 Thr Thr Leu Gln Leu Ser Met Lys Ala Ile Gln His Glu Asn Val Asp 1540 1545 1550 Val Arg Ile His Ala Leu Thr Ser Leu Lys Glu Thr Leu Tyr Lys Asn 1555 1560 1565 Gln Glu Lys Leu Ile Lys Tyr Ala Thr Asp Ser Glu Thr Val Glu Pro 1570 1575 1580 Ile Ile Ser Gln Leu Val Thr Val Leu Leu Lys Gly Cys Gln Asp Ala 1585 1590 1595 1600 Asn Ser Gln Ala Arg Leu Leu Cys Gly Glu Cys Leu Gly Glu Leu Gly 1605 1610 1615 Ala Ile Asp Pro Gly Arg Leu Asp Phe Ser Thr Thr Glu Thr Gln Gly 1620 1625 1630 Lys Asp Phe Thr Phe Val Thr Gly Val Glu Asp Ser Ser Phe Ala Tyr 1635 1640 1645 Gly Leu Leu Met Glu Leu Thr Arg Ala Tyr Leu Ala Tyr Ala Asp Asn 1650 1655 1660 Ser Arg Ala Gln Asp Ser Ala Ala Tyr Ala Ile Gln Glu Leu Leu Ser 1665 1670 1675 1680 Ile Tyr Asp Cys Arg Glu Met Glu Thr Asn Gly Pro Gly His Gln Leu 1685 1690 1695 Trp Arg Arg Phe Pro Glu His Val Arg Glu 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Thr Arg Ala Val Met His Phe Glu Ser Phe Ile Thr Glu Lys Lys 1905 1910 1915 1920 Gln Asn Ile Gln Glu His Leu Gly Phe Leu Gln Lys Leu Tyr Ala Ala 1925 1930 1935 Met His Glu Pro Asp Gly Val Ala Gly Val Ser Ala Ile Arg Lys Ala 1940 1945 1950 Glu Pro Ser Leu Lys Glu Gln Ile Leu Glu His Glu Ser Leu Gly Leu 1955 1960 1965 Leu Arg Asp Ala Thr Ala Cys Tyr Asp Arg Ala Ile Gln Leu Glu Pro 1970 1975 1980 Asp Gln Ile Ile His Tyr His Gly Val Val Lys Ser Met Leu Gly Leu 1985 1990 1995 2000 Gly Gln Leu Ser Thr Val Ile Thr Gln Val Asn Gly Val His Ala Asn 2005 2010 2015 Arg Ser Glu Trp Thr Asp Glu Leu Asn Thr Tyr Arg Val Glu Ala Ala 2020 2025 2030 Trp Lys Leu Ser Gln Trp Asp Leu Val Glu Asn Tyr Leu Ala Ala Asp 2035 2040 2045 Gly Lys Ser Thr Thr Trp Ser Val Arg Leu Gly Gln Leu Leu Leu Ser 2050 2055 2060 Ala Lys Lys Arg Asp Ile Thr Ala Phe Tyr Asp Ser Leu Lys Leu Val 2065 2070 2075 2080 Arg Ala Glu Gln Ile Val Pro Leu Ser Ala Ala Ser Phe Glu Arg Gly 2085 2090 2095 Ser Tyr Gln Arg Gly Tyr Glu Tyr Ile Val Arg Leu His Met Leu Cys 2100 2105 2110 Glu Leu Glu His Ser Ile Lys Pro Leu Phe Gln His Ser Pro Gly Asp 2115 2120 2125 Ser Ser Gln Glu Asp Ser Leu Asn Trp Val Ala Arg Leu Glu Met Thr 2130 2135 2140 Gln Asn Ser Tyr Arg Ala Lys Glu Pro Ile Leu Ala Leu Arg Arg Ala 2145 2150 2155 2160 Leu Leu Ser Leu Asn Lys Arg Pro Asp Tyr Asn Glu Met Val Gly Glu 2165 2170 2175 Cys Trp Leu Gln Ser Ala Arg Val Ala Arg Lys Ala Gly His His Gln 2180 2185 2190 Thr Ala Tyr Asn Ala Leu Leu Asn Ala Gly Glu Ser Arg Leu Ala Glu 2195 2200 2205 Leu Tyr Val Glu Arg Ala Lys Trp Leu Trp Ser Lys Gly Asp Val His 2210 2215 2220 Gln Ala Leu Ile Val Leu Gln Lys Gly Val Glu Leu Cys Phe Pro Glu 2225 2230 2235 2240 Asn Glu Thr Pro Pro Glu Gly Lys Asn Met Leu Ile His Gly Arg Ala 2245 2250 2255 Met Leu Leu Val Gly Arg Phe Met Glu Glu Thr Ala Asn Phe Glu Ser 2260 2265 2270 Asn Ala Ile Met Lys Lys Tyr Lys Asp Val Thr Ala Cys Leu Pro Glu 2275 2280 2285 Trp Glu Asp Gly His Phe Tyr Leu Ala Lys Tyr Tyr Asp Lys Leu Met 2290 2295 2300 Pro Met Val Thr Asp Asn Lys Met Glu Lys Gln Gly Asp Leu Ile Arg 2305 2310 2315 2320 Tyr Ile Val Leu His Phe Gly Arg Ser Leu Gln Tyr Gly Asn Gln Phe 2325 2330 2335 Ile Tyr Gln Ser Met Pro Arg Met Leu Thr Leu Trp Leu Asp Tyr Gly 2340 2345 2350 Thr Lys Ala Tyr Glu Trp Glu Lys Ala Gly Arg Ser Asp Arg Val Gln 2355 2360 2365 Met Arg Asn Asp Leu Gly Lys Ile Asn Lys Val Ile Thr Glu His Thr 2370 2375 2380 Asn Tyr Leu Ala Pro Tyr Gln Phe Leu Thr Ala Phe Ser Gln Leu Ile 2385 2390 2395 2400 Ser Arg Ile Cys His Ser His Asp Glu Val Phe Val Val Leu Met Glu 2405 2410 2415 Ile Ile Ala Lys Val Phe Leu Ala Tyr Pro Gln Gln Ala Met Trp Met 2420 2425 2430 Met Thr Ala Val Ser Lys Ser Ser Tyr Pro Met Arg Val Asn Arg Cys 2435 2440 2445 Lys Glu Ile Leu Asn Lys Ala Ile His Met Lys Lys Ser Leu Glu Lys 2450 2455 2460 Phe Val Gly Asp Ala Thr Arg Leu Thr Asp Lys Leu Leu Glu Leu Cys 2465 2470 2475 2480 Asn Lys Pro Val Asp Gly Ser Ser Ser Thr Leu Ser Met Ser Thr His 2485 2490 2495 Phe Lys Met Leu Lys Lys Leu Val Glu Glu Ala Thr Phe Ser Glu Ile 2500 2505 2510 Leu Ile Pro Leu Gln Ser Val Met Ile Pro Thr Leu Pro Ser Ile Leu 2515 2520 2525 Gly Thr His Ala Asn His Ala Ser His Glu Pro Phe Pro Gly His Trp 2530 2535 2540 Ala Tyr Ile Ala Gly Phe Asp Asp Met Val Glu Ile Leu Ala Ser Leu 2545 2550 2555 2560 Gln Lys Pro Lys Lys Ile Ser Leu Lys Gly Ser Asp Gly Lys Phe Tyr 2565 2570 2575 Ile Met Met Cys Lys Pro Lys Asp Asp Leu Arg Lys Asp Cys Arg Leu 2580 2585 2590 Met Glu Phe Asn Ser Leu Ile Asn Lys Cys Leu Arg Lys Asp Ala Glu 2595 2600 2605 Ser Arg Arg Arg Glu Leu His Ile Arg Thr Tyr Ala Val Ile Pro Leu 2610 2615 2620 Asn Asp Glu Cys Gly Ile Ile Glu Trp Val Asn Asn Thr Ala Gly Leu 2625 2630 2635 2640 Arg Pro Ile Leu Thr Lys Leu Tyr Lys Glu Lys Gly Val Tyr Met Thr 2645 2650 2655 Gly Lys Glu Leu Arg Gln Cys Met Leu Pro Lys Ser Ala Ala Leu Ser 2660 2665 2670 Glu Lys Leu Lys Val Phe Arg Glu Phe Leu Leu Pro Arg His Pro Pro 2675 2680 2685 Ile Phe His Glu Trp Phe Leu Arg Thr Phe Pro Asp Pro Thr Ser Trp 2690 2695 2700 Tyr Ser Ser Arg Ser Ala Tyr Cys Arg Ser Thr Ala Val Met Ser Met 2705 2710 2715 2720 Val Gly Tyr Ile Leu Gly Leu Gly Asp Arg His Gly Glu Asn Ile Leu 2725 2730 2735 Phe Asp Ser Leu Thr Gly Glu Cys Val His Val Asp Phe Asn Cys Leu 2740 2745 2750 Phe Asn Lys Gly Glu Thr Phe Glu Val Pro Glu Ile Val Pro Phe Arg 2755 2760 2765 Leu Thr His Asn Met Val Asn Gly Met Gly Pro Met Gly Thr Glu Gly 2770 2775 2780 Leu Phe Arg Arg Ala Cys Glu Val Thr Met Arg Leu Met Arg Asp Gln 2785 2790 2795 2800 Arg Glu Pro Leu Met Ser Val Leu Lys Thr Phe Leu His Asp Pro Leu 2805 2810 2815 Val Glu Trp Ser Lys Pro Val Lys Gly His Ser Lys Ala Pro Leu Asn 2820 2825 2830 Glu Thr Gly Glu Val Val Asn Glu Lys Ala Lys Thr His Val Leu Asp 2835 2840 2845 Ile Glu Gln Arg Leu Gln Gly Val Ile Lys Thr Arg Asn Arg Val Thr 2850 2855 2860 Gly Leu Pro Leu Ser Ile Glu Gly His Val His Tyr Leu Ile Gln Glu 2865 2870 2875 2880 Ala Thr Asp Glu Asn Leu Leu Cys Gln Met Tyr Leu Gly Trp Thr Pro 2885 2890 2895 Tyr Met <210> 4 <211> 830 <212> PRT <213> synthetic organisms <400> 4 Met Ala Ser Trp Ser His Pro Gln Phe Glu Lys Ser Ala Gly Leu Glu 1 5 10 15 Thr Ser Leu Tyr Lys Lys Ala Gly Ser Asp Tyr Asp Ile Pro Thr Thr 20 25 30 Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Met Ala Gly Thr Ser Ala Pro Gly Ser 35 40 45 Lys Arg Arg Ser Glu Pro Pro Ala Pro Arg Pro Gly Pro Pro Pro Gly 50 55 60 Thr Gly His Pro Pro Ser Lys Arg Ala Arg Gly Phe Ser Ala Ala Ala 65 70 75 80 Ala Pro Asp Pro Asp Asp Pro Phe Gly Ala His Gly Asp Phe Thr Ala 85 90 95 Asp Asp Leu Glu Glu Leu Asp Thr Leu Ala Ser Gln Ala Leu Ser Gln 100 105 110 Cys Pro Ala Ala Ala Arg Asp Val Ser Ser Asp His Lys Val His Arg 115 120 125 Leu Leu Asp Gly Met Ser Lys Asn Pro Ser Gly Lys Asn Arg Glu Thr 130 135 140 Val Pro Ile Lys Asp Asn Phe Glu Leu Glu Val Leu Gln Ala Gln Tyr 145 150 155 160 Lys Glu Leu Lys Glu Lys Met Lys Val Met Glu Glu Glu Val Leu Ile 165 170 175 Lys Asn Gly Glu Ile Lys Ile Leu Arg Asp Ser Leu His Gln Thr Glu 180 185 190 Ser Val Leu Glu Glu Gln Arg Arg Ser His Phe Leu Leu Glu Gln Glu 195 200 205 Lys Thr Gln Ala Leu Ser Asp Lys Glu Lys Glu Phe Ser Lys Lys Leu 210 215 220 Gln Ser Leu Gln Ser Glu Leu Gln Phe Lys Asp Ala Glu Met Asn Glu 225 230 235 240 Leu Arg Thr Lys Leu Gln Thr Ser Glu Arg Ala Asn Lys Leu Ala Ala 245 250 255 Pro Ser Val Ser His Val Ser Pro Arg Lys Asn Pro Ser Val Val Ile 260 265 270 Lys Pro Glu Ala Cys Ser Pro Gln Phe Gly Lys Thr Ser Phe Pro Thr 275 280 285 Lys Glu Ser Phe Ser Ala Asn Met Ser Leu Pro His Pro Cys Gln Thr 290 295 300 Glu Ser Gly Tyr Lys Pro Leu Val Gly Arg Glu Asp Ser Lys Pro His 305 310 315 320 Ser Leu Arg Gly Asp Ser Ile Lys Gln Glu Glu Ala Gln Lys Ser Phe 325 330 335 Val Asp Ser Trp Arg Gln Arg Ser Asn Thr Gln Gly Ser Ile Leu Ile 340 345 350 Asn Leu Leu Leu Lys Gln Pro Leu Ile Pro Gly Ser Ser Leu Ser Leu 355 360 365 Cys His Leu Leu Ser Ser Ser Ser Glu Ser Pro Ala Gly Thr Pro Leu 370 375 380 Gln Pro Pro Gly Phe Gly Ser Thr Leu Ala Gly Met Ser Gly Leu Arg 385 390 395 400 Thr Thr Gly Ser Tyr Asp Gly Ser Phe Ser Leu Ser Ala Leu Arg Glu 405 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620 Val Phe Gln Val Leu Pro Lys Cys Leu Ser Pro Glu Thr Pro Leu Pro 625 630 635 640 Ser Val Leu Leu Ala Val Glu Leu Leu Ser Leu Leu Ala Asp His Asp 645 650 655 Gln Leu Ala Pro Gln Leu Cys Ser His Ser Glu Gly Cys Leu Leu Leu 660 665 670 Leu Leu Tyr Met Tyr Ile Thr Ser Arg Pro Asp Arg Val Ala Leu Glu 675 680 685 Thr Gln Trp Leu Gln Leu Glu Gln Glu Val Val Trp Leu Leu Ala Lys 690 695 700 Leu Gly Val Gln Ser Pro Leu Pro Pro Val Thr Gly Ser Asn Cys Gln 705 710 715 720 Cys Asn Val Glu Val Val Arg Ala Leu Thr Val Met Leu His Arg Gln 725 730 735 Trp Leu Thr Val Arg Arg Ala Gly Gly Pro Pro Arg Thr Asp Gln Gln 740 745 750 Arg Arg Thr Val Arg Cys Leu Arg Asp Thr Val Leu Leu Leu His Gly 755 760 765 Leu Ser Gln Lys Asp Lys Leu Phe Met Met His Cys Val Glu Val Leu 770 775 780 His Gln Phe Asp Gln Val Met Pro Gly Val Ser Met Leu Ile Arg Gly 785 790 795 800 Leu Pro Asp Val Thr Asp Cys Glu Glu Ala Ala Leu Asp Asp Leu Cys 805 810 815 Ala Ala Glu Thr Asp Val Glu Asp Pro Glu Val Glu Cys Gly 820 825 830

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 적어도 하나의 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염의 혼합물.
    <화학식 I>
    Figure 112020057908410-pct00569

    여기서
    R1은
    Figure 112020057908410-pct00570

    로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
    R2는 수소, 할로겐, -NR7R8, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알콕시, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -SiR10R11R12, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10 또는 -(PO)(R10)2를 나타내고,
    여기서 각각의 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알콕시, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 서로 독립적으로 할로겐, OH, -NR7R8; 히드록실 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-C6-알킬; C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -NR7(CO)R10, NR8(CO)OR7, -NR8(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10, -(PO)(R10)2 또는 헤테로아릴 기 (이는 C1-C4-알킬로 1회 이상 임의로 치환됨)로 1회 이상 임의로 치환되고;
    여기서 각각의 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬로 1회 이상 임의로 치환되고;
    R3, R4는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R7, R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며, 상기 페닐은 할로겐으로 1회 이상 임의로 치환되거나; 또는
    R7 및 R8은 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 시클릭 아민 기를 나타내며, 이는 서로 독립적으로부터 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬로부터 선택된 치환기로 1회 이상 임의로 치환되며, 상기 4-, 5-, 6- 또는 7-원 시클릭 아민 기는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고;
    R9는 C1-C4-알킬 또는 페닐을 나타내고, 여기서 각각의 C1-C4-알킬 또는 페닐은 서로 독립적으로 R13으로 1회 이상 임의로 치환되고;
    R10은 C1-C4-알킬을 나타내거나; 또는
    R9 및 R10은 함께, -N=(SO)R9R10 기의 경우에, 5- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 기를 나타내고;
    R11은 수소, C1-C4-알킬, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8 또는 CN을 나타내고;
    R12는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
    R13은 할로겐, OH, -NR7R8, CN, NO2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, -(CO)OR7 또는 -(CO)NR7R8을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은
    Figure 112020057908410-pct00571

    로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
    R2는 수소, 할로겐, -NR7R8, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알콕시, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -SiR10R11R12, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10 또는 -(PO)(R10)2를 나타내고,
    여기서 각각의 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알콕시, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 서로 독립적으로 할로겐, OH, -NR7R8, C1-C6-알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -NR7(CO)R10, -NR8(CO)OR7, -NR8(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10, -(PO)(R10)2 또는 헤테로아릴 기 (이는 C1-C4-알킬로 1회 이상 임의로 치환됨)로 1회 이상 임의로 치환되고;
    여기서 각각의 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬로 1회 이상 임의로 치환되고;
    R3, R4는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R7, R8은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나; 또는
    R7 및 R8은 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 시클릭 아민 기를 나타내며, 이는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬로부터 선택된 치환기로 1회 이상 임의로 치환되며, 상기 4-, 5-, 6- 또는 7-원 시클릭 아민 기는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고;
    R9는 C1-C4-알킬 또는 페닐을 나타내고, 여기서 각각의 C1-C4-알킬 또는 페닐은 서로 독립적으로 R13으로 1회 이상 임의로 치환되고;
    R10은 C1-C4-알킬을 나타내거나; 또는
    R9 및 R10은 함께, -N=(SO)R9R10 기의 경우에, 5- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 기를 나타내고;
    R11은 수소, C1-C4-알킬, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8 또는 CN을 나타내고;
    R12는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
    R13은 할로겐, OH, -NR7R8, CN, NO2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, -(CO)OR7 또는 -(CO)NR7R8을 나타내는 것인
    화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택된 화합물:
    4-[(2-(모르폴린-4-일)-8-[2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-N-에톡시카르보닐-S-메틸술폭스이미드
    4-[(2-(모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-S-메틸술폭스이미드
    4-[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
    4-[4-(N,S-디메틸술폰이미도일)페닐]-2-[모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-[4-메틸-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(4-메탄술포닐페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]-나프티리딘
    4-(2-메탄술포닐페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘 히드로클로라이드
    디메틸 {4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]페닐}포스포네이트
    4-이소프로페닐-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-4-페닐-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
    4-[4-(S-에틸술폰이미도일)페닐]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    3-[(2-(모르폴린-4-일)-8-[2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-N-에톡시카르보닐-S-메틸술폭스이미드
    4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(3-메탄술포닐페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
    4-[5-메틸-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1,7-나프티리딘
    4-시클로프로필-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
    3-[(2-(모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-S-메틸술폭스이미드
    4-메틸-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘 히드로클로라이드
    4-[2-(메틸술포닐)-1,3-티아졸-4-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]피리딘-2(1H)-온
    5-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]피리딘-2(1H)-온
    4-[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-4-{4-[S-(프로판-2-일)술폰이미도일]페닐}-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(4-메탄술포닐페닐)-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
    2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-4-페닐-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
    4-(3-메탄술포닐페닐)-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
    4-시클로프로필-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]-나프티리딘
    4-[2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-S-메틸술폭스이미드
    3-[2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-일]페닐-S-메틸술폭스이미드
    4-메탄술포닐-2-(모르폴린-4-일)-8-[2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]-[1,7]나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(메틸술포닐)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-카르보니트릴
    2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-카르보니트릴
    2-모르폴린-4-일-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-카르복스아미드
    4-메탄술포닐메틸-2-모르폴린-4-일-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
    [2-(모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘-4-일]메탄올
    4-(1-메탄술포닐시클로프로필)-2-(모르폴린-4-일)-8-(2H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
    4-이소프로폭시-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-4-(프로판-2-일옥시)-8-(1H-피롤-2-일)-1,7-나프티리딘
    4-[3-(S-메틸술폰이미도일)프로폭시]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-에톡시-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
    4-메톡시-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
    2-메틸-1-{[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]옥시}프로판-2-올
    2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-1,7-나프티리딘
    3-{[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]옥시}디히드로푸란-2(3H)-온
    4-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메톡시]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메톡시]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-벤질옥시-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
    4-이소프로폭시-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
    tert-부틸 [4-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)부틸]카르바메이트
    4-메톡시-2-((R)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
    tert-부틸 [3-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)프로필]카르바메이트
    2-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)에탄아민
    tert-부틸 [2-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)에틸]카르바메이트
    4-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)부탄-1-아민
    2-[(3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-4-이소프로폭시-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]-4-이소프로폭시-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘 히드로클로라이드
    4-클로로-2-모르폴린-4-일-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(메틸술파닐)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    N-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}-1,4λ4-옥사티안-4-이민 4-옥시드
    4-{[디메틸(옥시도)-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(피페라진-1-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-이소프로폭시-2-((S)-3-메틸모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-3-일)-[1,7]나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-4-(프로판-2-일옥시)-8-(1H-피롤-3-일)-1,7-나프티리딘
    4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]아닐린
    4-(2,3-디플루오로페닐)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-[2-메틸-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-플루오로-2-[2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]아닐린
    4-(1-벤질-1H-이미다졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2-플루오로페닐)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-[4-메틸-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-[2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    N-(2,2-디메틸프로필)-N-메틸-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-아민
    (1-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}피페리딘-4-일)메탄올
    N-시클로프로필-N-메틸-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-아민
    4-(5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-아민
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(6-메틸피리딘-3-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(3-메틸-2-티에닐)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(5-메틸-2-티에닐)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(4-메틸-3-티에닐)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(3-클로로-2-티에닐)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(2-메틸-3-티에닐)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1,7-나프티리딘
    4-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,7-나프티리딘
    4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(4-메틸피페리딘-1-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(1-tert-부틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-[2-메틸-6-(메틸술파닐)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-[2-메틸-6-(S-메틸술폰이미도일)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-프로필-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-[1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    메틸 5-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}-1H-피롤-2-카르복실레이트
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(1,2-티아졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    N,N-디메틸-2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}아닐린
    4-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    에틸 메틸{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}포스피네이트
    4-{[디에틸(옥시도)-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    이소부틸 메틸{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}포스피네이트
    2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}프로판-2-올
    3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}펜탄-3-올
    4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    5-플루오로-2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}아닐린
    4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-5-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-[3-(메톡시메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-4-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    N-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}테트라히드로-1H-1λ4-티오펜-1-이민 1-옥시드
    4-{[(4-플루오로페닐)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물
    4-{[(2-플루오로페닐)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물
    4-{[(R)(2-플루오로페닐)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘, 부분입체이성질체
    4-{[(S)(2-플루오로페닐)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘, 부분입체이성질체
    4-(디메틸포스포릴)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(디에틸포스포릴)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    에틸 이소부틸{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}포스피네이트
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(1-이소부틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-[5-플루오로-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-[2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-[4-(이소프로필술포닐)페닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    1-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}프롤린아미드
    3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}피리딘-2-아민
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-4-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]-1,7-나프티리딘
    1-메틸-4-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}피페라진-2-온
    4-[1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-[1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)에탄올
    2-메틸-1-(3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올
    4-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(6-메틸피리딘-2-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(3-메틸피리딘-2-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    N-(2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}페닐)아세트아미드
    3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}피리딘-2-올
    2-(3-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}페닐)프로판-2-올
    4-(5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-[(2S)-2-메틸모르폴린-4-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-[(트랜스)-2-메틸시클로프로필]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(디플루오로메톡시)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]프로판-2-올
    2-(모르폴린-4-일)-4-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(피롤리딘-1-일)-1,7-나프티리딘
    4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]피페라진-2-온
    4-(디메틸포스포릴)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-[(트랜스)-2,5-디메틸피페라진-1-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-[(시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    1-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올
    메틸 히드로겐 {4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]페닐}포스포네이트
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-[(3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일]-1,7-나프티리딘
    4-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[(메틸술파닐)메틸]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    N,N-디메틸-5-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]피리딘-2-아민
    4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    1-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}시클로헥산올
    2-플루오로-6-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}아닐린
    (메틸{4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]페닐}옥시도-λ6-술파닐리덴)시안아미드
    1-에틸-3-(메틸{4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]페닐}옥시도-λ6-술파닐리덴)우레아
    3-({2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}옥시)프로판-1-아민
    4-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-에틸술피닐-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-4-[프로판-2-일술피닐]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[3-(메틸술포닐)프로폭시]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-4-(페닐술포닐)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-4-(프로판-2-일술포닐)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(에틸술포닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-4-(페닐술피닐)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(메틸술피닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[1-옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4,8-디(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    N,N-디메틸-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-아민
    2-(모르폴린-4-일)-4-(페닐술파닐)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-N-(프로판-2-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-아민
    4-(에틸술파닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-4-(프로판-2-일술파닐)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(1H-피롤-2-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(1H-피롤-3-일)-1,7-나프티리딘
    4-[(4-메톡시페닐)술파닐]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    1-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]피롤리딘-2-온
    4-(1,1-디옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    1-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]피페리딘-2-온
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(2-메틸피리딘-3-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[2-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(피리딘-4-일)-1,7-나프티리딘
    4-[(4-메톡시페닐)술파닐]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-[3-플루오로-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    3-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]-1,3-옥사지난-2-온
    3-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
    4-(3-메톡시피리딘-4-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(5-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(5,6-디메틸피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(5-메틸티오펜-3-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(3-메톡시티오펜-2-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2-클로로티오펜-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(이소퀴놀린-4-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(4-메틸티오펜-2-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2,5-디메틸티오펜-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[1-메틸피페리딘-3-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-일]-1,7-나프티리딘
    4-(4,6-디플루오로피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(피페리딘-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-1,7-나프티리딘
    4-(1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(4-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)에탄올
    4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(1,2,5-트리메틸-1H-피롤-3-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-아민
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1H-피라졸-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1,3-옥사졸-2-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,7-나프티리딘
    4-{[(2-메톡시에틸)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-{[(4-브로모페닐)(옥시도)프로판-2-일-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(메틸-N-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}술폰이미도일)페놀
    4-{[(4-브로모페닐)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-{[tert-부틸(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]아미노}-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    포름산 - N-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]-1,4λ4-옥사티안-4-이민 4-옥시드 (1:1)
    N-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]헥사히드로-1λ4-티오피란-1-이민 1-옥시드
    3-메틸-2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}부탄-2-올
    1-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄올
    3,3-디메틸-2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}부탄-2-올
    2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일}헥산-2-올
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-(1H-피라졸-3-일)-1,7-나프티리딘-4-카르복스아미드
    2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-[1-(메틸술포닐)시클로프로필]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-1,7-나프티리딘
    N,N-디메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]벤즈아미드
    {4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]페닐}(피페리딘-1-일)메타논
    N,N-디메틸-2-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]벤즈아미드
    N-시클로프로필-4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]벤즈아미드
    4-(4-메틸피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(1H-인돌-6-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(1H-인돌-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    3-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]벤즈아미드
    4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]벤즈아미드
    N-메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]벤즈아미드
    4-(3-플루오로페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2-메톡시페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,7-나프티리딘
    4-(3-클로로페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    N-{3-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]페닐}아세트아미드
    4-(3-메톡시페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(3,5-디메톡시페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(3-메틸페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(4-메톡시페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(푸란-2-일메틸)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2,6-디메틸-4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]페놀
    4-(2,3-디메틸페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    {3-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]페닐}메탄올
    4-(4-플루오로페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(4-메틸페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(4-클로로페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2-메틸페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2,3-디메톡시페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    N,N-디메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]아닐린
    N,N-디메틸-2-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]아닐린
    N-{2-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]페닐}메탄술폰아미드
    N-{4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]페닐}메탄술폰아미드
    N,N-디메틸-4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]벤즈아미드
    2-(모르폴린-4-일)-4-[(1E)-프로프-1-엔-1-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]페놀
    4-(2-플루오로페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    {3-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]페닐}(피페리딘-1-일)메타논
    2-(모르폴린-4-일)-4-[4-(프로판-2-일)페닐]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    N-시클로프로필-3-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]벤즈아미드
    4-(비페닐-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2,4-디메톡시페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2-클로로페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2,5-디메틸페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    3-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]아닐린
    2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-[3-(1H-피라졸-1-일)페닐]-1,7-나프티리딘
    3-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]페놀
    4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2,4-디플루오로페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2,3-디플루오로페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2,6-디메톡시페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]아닐린
    4-(3,5-디클로로페닐)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(비페닐-2-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(1-벤조티오펜-2-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(퀴놀린-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(피리딘-3-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(5-메틸피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(퀴놀린-3-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-4-[1-(페닐술포닐)-1H-인돌-2-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2-클로로피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(6-클로로피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    {5-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]티오펜-2-일}메탄올
    4-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(이소퀴놀린-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(3-클로로피리딘-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    tert-부틸 5-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]-1H-인돌-1-카르복실레이트
    2-(모르폴린-4-일)-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(4-메틸티오펜-3-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(티오펜-2-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(티오펜-3-일)-1,7-나프티리딘
    4-(3-메틸티오펜-2-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(4-메톡시피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    tert-부틸 5-메틸-2-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]-1H-인돌-1-카르복실레이트
    4-(5-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(퀴놀린-8-일)-1,7-나프티리딘
    4-(5-메틸티오펜-2-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(6-에톡시피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(퀴놀린-6-일)-1,7-나프티리딘
    4-(2-클로로티오펜-3-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    5-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]피리딘-2-아민
    2-(모르폴린-4-일)-4-(1H-피라졸-3-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(6-메틸피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    5-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]피리딘-2-올
    4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(3-클로로티오펜-2-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-[2-(메틸술파닐)피리미딘-5-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    N-시클로프로필-5-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]피리미딘-2-아민
    4-(이소퀴놀린-5-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    N-메틸-5-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]피리딘-2-카르복스아미드
    N-tert-부틸-5-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]피리딘-3-카르복스아미드
    4-[5-(메틸술파닐)피리딘-3-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1,7-나프티리딘
    3-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]피리딘-2-아민
    메틸 4-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]티오펜-2-카르복실레이트
    4-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-4-[2-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(5-클로로-6-에톡시피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-4-(피페리딘-1-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    1-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]피페리딘-4-올
    N-메틸-2-(모르폴린-4-일)-N-페닐-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-아민
    {1-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올
    N-메틸-2-(모르폴린-4-일)-N-프로필-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-아민
    4-(아제판-1-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(3-메틸피페리딘-1-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(4-메틸피페리딘-1-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    1-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]피페리딘-3-카르복스아미드
    4-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-4-[1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]-1,7-나프티리딘
    tert-부틸 1-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]-프롤리네이트
    N-메틸-N-(2-메틸프로필)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-아민
    N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-아민
    4-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    N-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-아민
    1-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]-프롤린아미드
    {1-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]피페리딘-4-일}메탄올
    4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-아민
    N-메틸-1-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]-프롤린아미드
    4-[4-(에틸술포닐)피페라진-1-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    4-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘
    N-시클로프로필-N-메틸-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-아민
    N-(2,2-디메틸프로필)-N-메틸-2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-아민
    {1-[2-(모르폴린-4-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘-4-일]피페리딘-3-일}메탄올.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물.
    <화학식 Ib>
    Figure 112018119898526-pct00572

    여기서
    R1은
    Figure 112018119898526-pct00573

    를 나타내고,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
    R2는 수소, 할로겐, -NR7R8, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알콕시, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -SiR10R11R12, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10 또는 -(PO)(R10)2를 나타내고,
    여기서 각각의 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알콕시, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 서로 독립적으로 할로겐, OH, -NR7R8; 히드록실 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-C6-알킬; C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -NR7(CO)R10, NR8(CO)OR7, -NR8(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10, -(PO)(R10)2 또는 헤테로아릴 기 (이는 C1-C4-알킬로 1회 이상 임의로 치환됨)로 1회 이상 임의로 치환되고;
    여기서 각각의 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬로 1회 이상 임의로 치환되고;
    R3, R4는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R7, R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며, 상기 페닐은 할로겐으로 1회 이상 임의로 치환되거나; 또는
    R7 및 R8은 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 시클릭 아민 기를 나타내며, 이는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬로부터 선택된 치환기로 1회 이상 임의로 치환되며, 상기 4-, 5-, 6- 또는 7-원 시클릭 아민 기는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고;
    R9는 C1-C4-알킬 또는 페닐을 나타내고, 여기서 각각의 C1-C4-알킬 또는 페닐은 서로 독립적으로 R13으로 1회 이상 임의로 치환되고;
    R10은 C1-C4-알킬을 나타내거나; 또는
    R9 및 R10은 함께, -N=(SO)R9R10 기의 경우에, 5- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 기를 나타내고;
    R11은 수소, C1-C4-알킬, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8 또는 CN을 나타내고;
    R12는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
    R13은 할로겐, OH, -NR7R8, CN, NO2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, -(CO)OR7 또는 -(CO)NR7R8을 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서,
    R1은
    Figure 112020057908410-pct00574

    를 나타내고,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
    R2는 수소, 할로겐, -NR7R8, CN, C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알콕시, C2-C4-알케닐, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴, -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -N=(SO)R9R10, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10, 또는 -(PO)(R10)2를 나타내고,
    여기서 각각의 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 서로 독립적으로 할로겐, OH, 아미노, -NR7R8; 히드록실 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-C4-알킬; C1-C2-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -NR7(CO)R10, -NR8(CO)OR7, -(SO2)R9, -SR9, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10, 또는 헤테로아릴 기로 1회 이상 임의로 치환되고;
    여기서 각각의 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐은 서로 독립적으로 메틸로 1회 이상 임의로 치환되고;
    R4는 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R7, R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며, 상기 페닐은 할로겐으로 1회 이상 임의로 치환되고;
    R9는 C1-C4-알킬 또는 페닐을 나타내고, 여기서 각각의 C1-C4-알킬 또는 페닐은 서로 독립적으로 R13으로 1회 이상 임의로 치환되고;
    R10은 C1-C4-알킬을 나타내거나; 또는
    R9 및 R10은 함께, -N=(SO)R9R10 기의 경우에, 5- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 기를 나타내고;
    R11은 수소, C1-C4-알킬, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8 또는 CN을 나타내고;
    R13은 할로겐, OH 또는 C1-C6-알콕시를 나타내는 것인
    화학식 Ib의 화합물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    R1은
    Figure 112020057908410-pct00575

    를 나타내고,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
    R2는 수소, 클로로, 아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 메틸(프로필)아미노, 메틸(2-메틸프로필)아미노, 2,2-디메틸프로필(메틸)아미노, 시클로프로필(메틸)아미노, 메틸(페닐)아미노, CN, 메틸, 에틸, 프로판-2-일, 3-메틸부탄-2-일, 펜탄-3-일, 헥산-2-일, 3,3-디메틸부탄-2-일, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 2-메틸-프로판-1-일옥시, 프로판-2-일옥시, (2-옥소테트라히드로푸란-3-일)옥시, 프로페닐, 시클로프로필, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리디닐, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-2-온, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로-2H-티오피란-4-일, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 3-옥소-피페라진-1-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일, 1-옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일, 1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일, 1,1-디옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일, 1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일, (3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일, (1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일, 1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일, 2,5-디히드로-1H-피롤-1-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일, 페닐, 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일, 3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일, 3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일, 인돌릴, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일, -(CO)NH2, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로판-2-일술포닐, 페닐술포닐, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로판-2-일술피닐, 페닐술피닐, 메틸술파닐, 에틸술파닐, 프로판-2-일술파닐, 페닐술파닐, -N=(SO)디메틸, -N=(SO)디에틸,
    Figure 112020057908410-pct00576

    (여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타냄), -(PO)(O-메틸)2, -(PO)(O-에틸)메틸, -(PO)(O-2-메틸프로필)메틸, -(PO)(O-에틸)2-메틸프로필, -(PO)디메틸, 또는 -(PO)디에틸을 나타내고,
    여기서 각각의 메틸, 에틸, 프로판-2-일, 3-메틸부탄-2-일, 펜탄-3-일, 헥산-2-일, 3,3-디메틸부탄-2-일, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-메틸-프로판-1-일옥시, 부톡시, 시클로프로필, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 3-옥소-피페라진-1-일, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴,
    Figure 112020057908410-pct00577
    는 서로 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, OH, 아미노, -NH-시클로프로필, 디메틸아미노, 메틸, 에틸, 프로판-1-일, 프로판-2-일, 2-메틸프로필, tert-부틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-메틸-2-히드록시프로판-1-일, 2-히드록시프로판-2-일, 벤질, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 메톡시메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 페닐, -(CO)O-메틸, (CO)O-tert-부틸, -(CO)NH2, -(CO)NH-메틸, -(CO)NH-tert-부틸, -(CO)디메틸아미노, -(CO)피페리딘-1-일, -(CO)NH-시클로프로필, -NH(CO)메틸, -NH(CO)O-tert-부틸, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로판-2-일술포닐, 페닐술포닐, 메틸술파닐, -(SO2)NR7R8, NH(SO2)메틸, -((SO)=NH)메틸, -((SO)=NH)에틸, -((SO)=NH)프로판-2-일, -((SO)=N-메틸)메틸, -((SO)=N-(CO)O-에틸)메틸, -((SO)=N-(CN))메틸, -((SO)=N-(CO)NH-에틸)메틸, -(PO)(O-메틸)2, -(PO)(OH)(O-메틸), 또는 푸라닐, 또는 피라졸릴로 1회 이상 임의로 치환되고,
    여기서 각각의 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일, 또는 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일은 서로 독립적으로 메틸로 1회 이상 임의로 치환되고;
    R4는 수소 또는 메틸을 나타내는 것인
    화학식 Ib의 화합물.
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    R1은
    Figure 112020057908410-pct00578

    를 나타내고,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
    R2는 2,2-디메틸프로필(메틸)아미노, 시클로프로필(메틸)아미노, 메틸(페닐)아미노, 3-메틸부탄-2-일, 시클로프로필, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로-2H-티오피란-4-일, 피페리디닐, 피페라지닐, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 또는 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일을 나타내고,
    여기서 각각의 3-메틸부탄-2-일, 시클로프로필, 피페리디닐, 피페라지닐, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피리디닐은 서로 독립적으로 플루오로, 클로로, OH, 아미노, 메틸, 에틸, 프로판-1-일, 프로판-2-일, tert-부틸, 히드록시메틸, 벤질, 플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시클로프로필, -(CO)O-메틸, 메틸술포닐, 메틸술파닐, 또는 -((SO)=NH)메틸로 1 또는 2 또는 3회 임의로 치환되고;
    R4는 메틸을 나타내는 것인
    화학식 Ib의 화합물.
  8. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    R1은
    Figure 112020057908410-pct00579

    를 나타내고,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
    R2는 테트라히드로-2H-티오피란-4-일, 피페리디닐, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐 또는 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일을 나타내고,
    여기서 각각의 피페리디닐, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 피리디닐은 서로 독립적으로 플루오로, 아미노, 메틸, 에틸, 프로판-2-일, 히드록시메틸, 메톡시, 시클로프로필, 메틸술포닐, 메틸술파닐, 또는 -((SO)=NH)메틸로 1 또는 2회 임의로 치환되고;
    R4는 메틸을 나타내는 것인
    화학식 Ib의 화합물.
  9. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    R1은
    Figure 112018119898526-pct00580

    를 나타내고,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
    R2는 2,2-디메틸프로필(메틸)아미노, 시클로프로필(메틸)아미노, 메틸(페닐)아미노, 3-메틸부탄-2-일, 시클로프로필, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로-2H-티오피란-4-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일, 페닐, 피롤-2-일, 1H-피라졸-5-일, 1H-피라졸-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 1H-이미다졸-5-일, 1,2-옥사졸-5-일, 1,3-티아졸-5-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 또는 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일을 나타내고,
    여기서 각각의 3-메틸부탄-2-일, 시클로프로필, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 페닐, 피롤-2-일, 1H-피라졸-5-일, 1H-피라졸-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 1H-이미다졸-5-일, 1,2-옥사졸-5-일, 1,3-티아졸-5-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일은 서로 독립적으로 플루오로, 클로로, OH, 아미노, 메틸, 에틸, 프로판-1-일, 프로판-2-일, tert-부틸, 히드록시메틸, 벤질, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시클로프로필, -(CO)O-메틸, 메틸술포닐, 메틸술파닐 또는 -((SO)=NH)메틸로 1 또는 2 또는 3회 임의로 치환되고;
    R4는 메틸을 나타내는 것인
    화학식 Ib의 화합물.
  10. 제1항, 제4항, 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘인, 화학식 I 또는 화학식 Ib의 화합물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 Ib의 화합물을 포함하는, 유방암, 호흡기도암, 뇌암, 생식 기관암, 소화관암, 요로암, 안암, 간암, 피부암, 두경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 그의 원격 전이, 림프종, 육종 또는 백혈병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 Ib의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는, 유방암, 호흡기도암, 뇌암, 생식 기관암, 소화관암, 요로암, 안암, 간암, 피부암, 두경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 그의 원격 전이, 림프종, 육종 또는 백혈병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 화학식 8의 화합물.
    <화학식 8>
    Figure 112018119898526-pct00581

    여기서 R1, R3 및 R4는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  16. 제10항에 따른 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는, 유방암, 호흡기도암, 뇌암, 생식 기관암, 소화관암, 요로암, 안암, 간암, 피부암, 두경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 그의 원격 전이, 림프종, 육종 또는 백혈병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  17. 삭제
  18. 화학식 8의 화합물.
    <화학식 8>
    Figure 112018119898526-pct00584

    여기서 R1, R3 및 R4는 제10항에 따른 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
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