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KR102166665B1 - 벤질리덴구아니딘 유도체들 및 단백질 미스폴딩 질환들의 치료를 위한 치료적 용도 - Google Patents

벤질리덴구아니딘 유도체들 및 단백질 미스폴딩 질환들의 치료를 위한 치료적 용도 Download PDF

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KR102166665B1
KR102166665B1 KR1020157019864A KR20157019864A KR102166665B1 KR 102166665 B1 KR102166665 B1 KR 102166665B1 KR 1020157019864 A KR1020157019864 A KR 1020157019864A KR 20157019864 A KR20157019864 A KR 20157019864A KR 102166665 B1 KR102166665 B1 KR 102166665B1
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유나이티드 킹덤 리서치 앤드 이노베이션
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Abstract

본 발명은 단백질 미스폴딩 스트레스와 관련된, 특히 미스폴딩된 단백질들의 축적된 관련된 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 토오토머 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로, 여기서: R1은 알킬, Cl, F 또는 Br이고; R2는 H 또는 F이고; R3은 H 및 알킬로부터 선택되고; R4는 H 및 C(O)R6으로부터 선택되고; R5은 H이고; 또는 R4 및 R5는 하나 이상의 R10 기로 선택적으로 치환되는 헤테로시클릭기를 형성하기 위해 연결되고; R6은 R7, OR7 및 NR8R9로부터 선택되고; R7, R8 및 R9는 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 시클로알켄닐, 헤테로시클릴 및 아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 R10 기로 선택적으로 치환되고; 각각의 R10은 할로겐, OH, CN, NO2, COO-알킬, 아랄킬, SO2-알킬, SO2-아릴, COOH, CO-알킬, CO-아릴, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, CF3, 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; X 및 Z는 각각 독립적으로 CR11이고, Y는 CR11 및 N으로부터 선택되고; R11은 H 또는 F이다.

Description

벤질리덴구아니딘 유도체들 및 단백질 미스폴딩 질환들의 치료를 위한 치료적 용도{BENZYLIDENEGUANIDINE DERIVATIVES AND THERAPEUTIC USE FOR THE TREATMENT OF PROTEIN MISFOLDING DISEASES}
본 발명은 단백질 미스폴딩 스트레스(protein misfolding stress) 및 특히 미스폴딩된 단백질들의 축적과 관련된 질환들을 치료하는 데 잠재적 치료적 적용들을 가지는 화합물들에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 세포독성 소포체(cytotoxic endoplasmic reticulum: ER) 스트레스에 대한 예방 효과를 나타낼 수 있는 화합물들을 제공한다.
구아나벤즈(guanabenz)로서도 불리는 화합물 2-(2,6-디클로로벤질리덴)히드라진카르복시미다미드(2-(2,6-dichlorobenzylidene)hydrazinecarboximidamide)는 혈압강하 약제로서 사용되는 알파-2 타입의 알파 작용제(alpha agonist)이다.
Figure 112015070730232-pct00001
구아나벤즈( Guanabenz )
구아나벤즈의 다양한 유도체들이 또한 보고되었다. 예를 들어, US 3,982,020(Sandoz, Inc.)은 치환된 벤질리덴 히드라진들 및 저혈당증-항고혈당 약제들, 비만증 치료제들 및 소염약들로서의 이들의 사용을 개시한다. US 2004/0068017(Bausch & Lomb Inc.)은 눈 세포들(ocular cells)에서 제라티나제 A의 활동도를 증가시킬 수 있는 치환된 벤질리덴 히드라진들을 개시한다. 분자들은 원발 개방각 녹내장의 치료에 응용들을 가진다. WO 2008/061647(Acure Pharma AB)은 VEGFR 억제제로서 N-(2-클로로-3,4,-디메톡시벤질리덴아미노)구아니딘의 사용, 및 종양 성장 및/또는 염증 조건들 동안 치료 또는 원치않는 혈관 형성물의 방지에 있어서의 그것의 관련 응용들을 개시한다. WO 2005/031000(Acadia Pharmaceuticals, Inc.)은 치환된 벤질리덴 히드라진들, 및 격심한 통증 및 만성 신경 병증성 통증을 치료하는 데 이들의 사용을 개시한다. 최종적으로, EP 1908464(CNRS)는 구아나벤즈 및 클로로구아나벤즈, 및 헌팅톤 질환을 포함하는 폴리글루타민 확장 관련 질환들의 치료에의 이들의 사용을 개시한다.
더 최근에는 구아나벤즈는 다수의 다른 분야들에서 치료 가능성을 가진다는 것이 보고되었다. 구아나벤즈는 안티-프리온 활성도를 가지는 것이 최근 주목받았다(D. Tribouillard-Tanvier et. al., 2008 PLoS One 3, e1981). 단백질 미스폴딩에 대한 방지에 있어서 그것의 활성도가 놀랍게도 더 많이 활발해지고 세포-기반 분석에서의 돌연변이 헌팅틴(mutant Huntingtin)의 추적을 감쇄시키는 것(WO 2008/041133) 및 Min6 및 INS-1 췌장 베타-세포들의 소포체(ER)에서의 미스폴딩 프로운 인슐린 아키타 돌연변이의 발현의 치사 효과들에 대한 방비를 포함하는 것이 보고되었다(P. Tsaytler, H. P. Harding, D. Ron and A. Bertolotti, Science, 332, 1 April 2011, 91-94).
구아나벤즈는 또한 투여량 의존 방식에서, N-포도당화 억제제 튜니카마이신에 의해 유도되는 다른 세포독성 ER-스트레스에 노출되는 헬라(HeLa) 세포들의 생존을 촉진하는 것을 보였다(P. Tsaytler, H. P. Harding, D. Ron and A. Bertolotti, Science, 332, 1 April 2011, 91-94). 세포 생존능의 정량적 평가는 구아나벤즈가 ~ 0.4 μΜ의 중간 유효 농도에 의해 ER 스트레스를 견뎌내는 세포들의 수를 2배로 한다는 것을 드러냈다. 세포독성 ER 스트레스 및 에파록산으로부터 α2-아드레날린성 수용체 길항제 에파록산(antagonist efaroxan) 보호 세포들, α2-아드레날린성 수용체 작용약 클로니딘의 어느 것도 구아나벤즈 방지 효과와 간섭하지 않았다(P. Tsaytler, H. P. Harding, D. Ron and A. Bertolotti, Science, 332, 1 April 2011, 91-94). 이들 관찰들은 구아나벤즈가 α2-아드레날린성 수용체와 독립적인 메카니즘에 의해 치명적인 ER 스트레스로부터 세포들을 구하는 것을 입증한다. 구아나벤즈는 단백질 포스파타제 1, PPP1R15A(GADD34)의 조절 소단위에 결합하고, 판독 개시 인자 2(elF2α)의 소단위의 스트레스-유도 탈인산화를 선택적으로 방해하여, 미스폴딩된 단백질들의 다른 치명적인 축적으로부터 세포들을 보호한다. 구아나벤즈는 이용 가능한 샤프롱들에 의해 관리 가능한 레벨로 스트레스 받은 세포들의 변형율들을 설정하고, 그것에 의해, 단백질 항상성을 복원한다. 구아나벤즈는 구성요소인 PPP1R15B(CReP)에 결합하지 않고 그러므로 스트레스 받지 않은 세포들의 변형을 억제하지 않는 것으로 보고되었다. (P. Tsaytler, H. P. Harding, D. Ron and A. Bertolotti, Science, 332, 1 April 2011, 91-94).
적당한 언폴딩 단백질 반응(UPR)을 증가시켜(mounting) ER에서 항상성을 유지하는 것의 실패는 많은 병리학적 조건들에 대한 기여 요인으로서 인식된다. 따라서, 단백질 합성을 미세 조정하기 위해 elF2α 포스파타제를 억제하는, 여기에 기재된 분자들은 단백질 미스폴딩 스트레스를 야기하고 특히 미스폴딩된 단백질들의 축적에 의한 수 많은 질환들의 치료 상의 이점일 수 있다.
본 발명은 단백질 미스폴딩 스트레스와, 특히 미스폴딩된 단백질들의 축적과 관련된 질환들을 치료하는 데 잠재적 치료적 적용들을 가지는 구아나벤즈 코어 구조에 기초한 대안의 화합물들을 제공하고자 한다.
발명의 제 1 양상은 단백질 미스폴딩 스트레스 및 특히 미스폴딩된 단백질들의 축적과 관련된 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
Figure 112015070730232-pct00002
여기서:
R1은 알킬, Cl, F 또는 Br이고;
R2는 H 또는 F이고;
R3은 H 및 알킬로부터 선택되고;
R4은 H 및 C(O)R6으로부터 선택되고;
R5은 H이고;
또는 R4 및 R5는 하나 이상의 R10 기로 선택적으로 치환되는 헤테로시클릭기를 형성하기 위해 연결(linked)되고;
R6은 R7, OR7 및 NR8R9로부터 선택되고;
R7, R8 및 R9는 각각 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 시클로알켄닐, 헤테로시클릴 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 R10 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10은 할로겐, OH, NO2, CN, COO-알킬, 아랄킬, S02-알킬, S02-아릴, COOH, CO-알킬, CO-아릴, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, CF3, 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Z는 각각 독립적으로 CR11이고, Y는 CR11 및 N으로부터 선택되고;
R11은 H 또는 F인, 화합물에 관한 것이다.
이전의 연구들은, 화합물들이 유용한 약학적 활성도를 나타내게 하기 위해 아릴기가 적어도 분포되어야 한다는 것을 나타냈다(예를 들어, D. Tribouillard-Tanvier et al., PLoS One 3, e1981 (2008) and EP1908464A, CNRS 참조). 그러나, 이전의 연구들의 결과들에 반해, 본 출원인은 단일 치환 아릴 유도체들이 또한 유효한 것을 놀랍게도 발견하였다.
더욱이, 위에 정의된 화학식 (I)의 화합물들은 종래의 화합물들 유리하게는 예컨대 구아나벤즈(도 4)에 대해 아드레날린성 α2A 수용체를 향해 활성도를 나타내지 않는다. 알파-2 아드레날린성 활성도의 이러한 상실은 화합물들을, 단백질 미스폴딩 스트레스 및 특히 미스폴딩된 단백질들과 관련된 질환들, 예컨대 샤르코 마리 투스(CMT), 망막 질환들, 바람직하게는 망막 색소 변성증(RP), 알츠하이머병, 파킨슨병(PD), 근위축성 측삭 경화증(Amyotrophic Lateral Selerosis: ALS), 헌팅톤 질환, 타우오파티스(tauopathies), 프리온 질환(prion diseases), 당뇨병(diabetes), 바람직하게는 제2형 당뇨병(type 2 diabetes) 및 암의 치료에 치료적으로 유용하게 한다. 알파-2 아드레날린성 활성도의 존재는 화학식 (I)의 화합물들이 혈압에 어떠한 중요한 효과도 없이, 위에서 언급한 질병들을 치료하는 데 적합한 복용량으로 투여될 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 제 2 양상은 화학식 (II)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
Figure 112015070730232-pct00003
여기서:
R1은 알킬, Cl, F 또는 Br이고;
R2은 H 또는 F이고;
R3은 H 및 알킬로부터 선택되고;
R4는 H 및 C(O)R6으로부터 선택되고;
R5은 H이고;
또는 R4 및 R5는 하나 이상의 R10 기로 선택적으로 치환되는 헤테로시클릭기를 형성하기 위해 연결되고;
R6은 R7, OR7 및 NR8R9로부터 선택되고;
R7, R8 및 R9는 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 시클로알켄닐, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 R10 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10은 할로겐, OH, CN, NO2, COO-알킬, 아랄킬, SO2-알킬, S02-아릴, COOH, CO-알킬, CO-아릴, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, CF3, 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Z는 각각 독립적으로 CR11이고, Y는 N이고;
R11은 H 또는 F인, 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 제 3 양상은 화학식 (III)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
Figure 112015070730232-pct00004
여기서:
R1은 알킬, Cl, F 또는 Br이고;
R2는 H 또는 F이고;
R3은 H 및 알킬로부터 선택되고;
R4는 C(O)R6이고;
R5은 H이고;
또는 R4 및 R5는 하나 이상의 R10 기로 선택적으로 치환되는 헤테로시클릭기를 형성하기 위해 연결되고;
R6은 R7, OR7 및 NR8R9로부터 선택되고;
R7, R8 및 R9는 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 시클로알켄닐, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 R10 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10은 할로겐, OH, CN, NO2, COO-알킬, 아랄킬, S02-알킬, S02-아릴, COOH, CO-알킬, CO-아릴, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, CF3, 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Z는 각각 독립적으로 CR11이고, 및 Y는 CR11 및 N으로부터 선택되고; 및
R11은 H 또는 F인, 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 제 4 양상은 화학식 (IV)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
Figure 112015070730232-pct00005
여기서:
R1은 알킬 또는 Br이고;
R2는 H이고;
R3은 H 및 알킬로부터 선택되고;
R4는 H 및 C(O)R6으로부터 선택되고;
R5는 H이고 ;
또는 R4 및 R5는 하나 이상의 R10 기로 선택적으로 치환되는 헤테로시클릭기를 형성하기 위해 연결되고;
R6은 OR7 및 NR8R9로부터 선택되고;
R7, R8 및 R9는 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 시클로알켄닐, 헤테로시클릴 및 아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 R10 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10은 할로겐, OH, CN, NO2, COO-알킬, 아랄킬, S02-알킬, S02-아릴, COOH, CO-알킬, CO-아릴, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, CF3, 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Z는 각각 CH이고 Y는 CR11이고;
R11은 H 또는 F인, 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가 양상은 적절한 약학적으로 허용 가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 혼합된, 위에 기재한 화학식 (II)의 화합물, (III) 또는 (IV)를 포함하는 약학 조성물들에 관한 것이다.
본 발명은 이하의 도면들을 참조하여 기재된다.
도 1은 튜니카마이신에 대한 6시간 노출에 의해 유도되는 ER 스트레스로부터, 본 발명의 예 1인 화학식 (I)의 화합물에 의한 헬라 세포(HeLa cell)들의 도즈 의존 보호(dose dependent protection)를 나타낸다. 설명 시험 1을 참조하라.
도 2는 본 발명의 예 1인 화학식 (I)의 화합물이 스트레스를 받은 세포들에서 변형 복원(translation recovery)을 연기하는 것을 나타낸다. 더욱 상세하게는, 도 2는 변형이 튜니카마이신 첨가 이후 2시간 동안 감쇠되는 것을 나타낸다. 변형 회복은 튜니카마이신만에 의해 치료되는 세포들에서 현저하다. 본 발명의 예 1은 튜니카마이신으로 치료받은 세포들에서 변형 감쇠를 연장시킨다. 설명 시험 3을 참조하라.
도 3은 본 발명의 예 1인 화학식 (I)의 화합물이, 구아나벤즈와 달리, 아드레날린성 α2A 수용체(a에 대한 기능 분석에 의해 측정된 아드레날린성 α2A 수용체에 대해 활성도를 가지지 않는 것을 나타낸다. 설명 시험 5를 참조하라.
도 4는 본 발명의 예 1인 화학식 (I)의 화합물이 P0S63del의 ER-보유를 방지하고, 돌연변이 단백질이 샤르코 마리 투스 1B와 관련되어 있는 것을 나타낸다. Y축: 세포들의 수. UT: 치료받지 않음.
도 5는 본 발명의 예 1인 화학식 (I)의 화합물이, 헌팅톤 질환과 관련된 돌연변이 헌팅틴 아미노-종단 조각(Htt48Q) 및 근위축성 측삭 경화증과 관련된 SOD1 돌연변이(A4V)의 2개의 관련 없는 질병-야기, 미스폴딩된 단백질들 중 2개의 축적을 감소시키는 것을 나타낸다. Y축: 치료받지 않은 세포들에 대한 단백질의 백분율 축적. UT: 치료받지 않음(untreated).
도 6은 본 발명의 예 1인 화학식 (I)의 화합물이 망막 색소 변성증과 관련된 로돕신 돌연변이 P23H의 축적을 감소시키는 것을 나타낸다. Y축: 세포들의 수. UT: 치료받지 않음.
여기에 사용된 것과 같이, 용어 "알킬(alkyl)"은 포화된 직쇄 및 치환되거나(모노- 또는 폴리-) 또는 치환되지 않은 분지된 알킬기들 모두를 포함한다. 바람직하게는, 알킬기는 C1 -20 알킬기, 더욱 바람직하게는 C1 -15, 더욱 바람직하게는 또한 C1-12 알킬기, 더욱 바람직하게는 또한, C1-6 알킬기, 더욱 바람직하게는 C1-3 알킬기이다. 특히 바람직한 알킬기들은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 터트-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. 적합한 치환기들은 예를 들어, 하나 이상의 R10 기를 포함한다. 바람직하게는, 알킬기는 치환되지 않는다.
여기에 사용된 것과 같이, 용어 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 치환되거나(모노- 또는 폴리-) 또는 치환되지 않을 수 있는 시클릭 알킬기를 가리킨다. 바람직하게는, 시클로알킬기는 C3- 12 시클로알킬기이다. 적합한 치환기들은 예를 들어, 하나 이상의 R10 기를 포함한다.
여기에 사용된 것과 같이, 용어 "알켄닐(alkenyl)"은 분지(branched)되거나 분지되지 않고, 치환되거나(모노- 또는 폴리-) 또는 치환되지 않을 수 있는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합들을 포함하는 기를 가리킨다. 바람직하게는 알켄닐기는 C2- 20 알켄닐기, 더욱 바람직하게는 C2 -15 알켄닐기, 더욱 바람직하게는 또한 C2 -12 알켄닐기, 또는 바람직하게는 C2 -6 알켄닐기, 더욱 바람직하게는 C2 -3 알켄닐기이다. 적합한 치환기들은 예를 들어, 위에 정의된 하나 이상의 R10 기이다. 용어 "시클릭 알켄닐(cyclic alkenyl)"은 그에 따라 적절히 해석되어야 한다.
여기에 사용된 것과 같이, 용어 "아릴(aryl)"은 치환되거나(모노- 또는 폴리-) 또는 치환되지 않을 수 있는 C6- 12 방향족기를 가리킨다. 전형적인 예들은 페닐 및 나프틸 등을 포함한다. 적합한 치환기들은 예를 들어, 하나 이상의 R10 기를 포함한다.
여기에 사용된 것과 같이, 용어 "헤테로사이클(heterocycle)"(여기서는 "헤테로시클릴(heterocyclyl)" 및 "헤테로시클릭(heterocyclic)"으로서도 불림)은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자들을 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 CO 기들을 더 포함하는 치환되거나(모노- 또는 폴리-) 또는 치환되지 않고, 포화되고, 포화되지 않거나 또는 부분적으로 포화되지 않은 시클릭기를 가리킨다. 적합한 치환기들은 예를 들어, 하나 이상의 R10 기를 포함한다. 용어 "헤테로사이클(heterocycle)"은 아래에 정의된 것과 같은 헤테로아릴기들 및 헤테로시클로알킬기들 모두를 포함한다.
여기에 사용된 것과 같이, 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 하나 이상의 헤테로원자들을 포함하는, C2- 12 방향족, 치환되거나(모노- 또는 폴리-) 또는 치환되지 않은 기를 가리킨다. 바람직하게는, 헤테로아릴기는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자들을 포함하는 C4 -12 방향족기이다. 적합한 헤테로아릴기들은 피롤(pyrrole), 피라졸(pyrazole), 피리미딘(pyrimidine), 피라진(pyrazine), 피리딘(pyridine), 퀴놀린(quinoline), 티오펜(thiophene), 1,2,3-트리아졸(1,2,3-triazole), 1,2,4-트리아졸(1,2,4-triazole), 티아졸(thiazole), 옥사졸(oxazole), 이소-티아졸(iso-thiazole), 이소-옥사졸(iso-oxazole), 이미다졸(imidazole), 푸란(furan) 등을 포함한다. 또, 적합한 치환기들은 예를 들어, 하나 이상의 R10 기를 포함한다.
여기에 사용된 것과 같이, 용어 "헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl)"은 하나 이상의 헤테로원자들을 포함하는 치환되거나(모노- 또는 폴리-) 또는 치환되지 않은 시클릭 지방족기를 가리킨다. 바람직한 헤테로시클로알킬기들은 피페리디닐(piperidinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피네라지닐(piperazinyl), 티오모르폴릴일(thiomorpholinyl) 및 모르폴릴일(morpholinyl)을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 헤테로시클로알킬기는 N-피페리디닐, N-피롤리디닐, N-피네라지닐, N-티오모르폴릴일 및 N-모르폴릴일로부터 선택된다. 또, 적합한 치환기들은 예를 들어, 하나 이상의 R10 기를 포함한다.
여기에 사용된 것과 같이, 용어 "아랄킬(aralkyl)"은 아릴 및 알킬 기능성들 모두를 가지는 기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예로서, 용어는 알킬기의 수소 원자들 중 하나가 아릴기, 예컨대 하나 이상의 치환기들 예컨대 할로, 알킬, 알콕시, 히드록시 등을 선택적으로 가지는 페닐기에 의해 대체되는 기들을 포함한다. 전형적인 아랄킬 기들은 벤질(benzyl), 페네틸(phenethyl) 등을 포함한다.
하나의 바람직한 실시예에 있어서, R1은 Cl, Br, Me 또는 F이고, 더욱 바람직하게는, Cl이다.
하나의 바람직한 실시예에 있어서, R2은 H이다.
하나의 바람직한 실시예에 있어서, Y는 CR11이다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, Y는 N이다.
하나의 바람직한 실시예에 있어서, R3 및 R4는 둘다 H이다.
하나의 바람직한 실시예에 있어서, R3은 H이고 R4는 C(O)R6이다.
하나의 바람직한 실시예에 있어서, R6은 알킬 또는 알콕시이고, 더욱 바람직하게는, Me 또는 OMe이다.
하나의 바람직한 실시예에 있어서, R4 및 R5는 하나 이상의 R10 기로 선택적으로 치환되는 헤테로시클릭기를 형성하기 위해 연결된다.
하나의 바람직한 실시예에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (la)로 되고, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
Figure 112015070730232-pct00006
여기서 R1, R2, R3 및 R10은 위에 정의된 것과 같다.
하나의 특히 바람직한 실시예에 있어서, 다음의 것들로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물:
Figure 112015070730232-pct00007
및 그것의 약학적으로 허용 가능한 염들.
하나의 매우 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 위에 설명된 예들 1, 3, 6 및 15로부터 선택된다.
훨씬 더 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 예 1 및 예 15, 더욱 바람직하게는 예 1, 즉 화합물 1-[(E)-[(2-클로로페닐) 메틸리덴]아미노]-구아니딘(1-[(E)-[(2-chlorophenyl) methylidene]amino]-guanidine)으로부터 선택된다.
화합물들(COMPOUNDS)
본 발명의 하나의 양상은 위에 정의된 것과 같은 화학식들 (II), (III) 또는 (IV)의 화합물들, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염들에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 양상들은 필요한 부분만 약간 수정하여 적용한다. 본 발명의 이러한 양상의 특히 바람직한 화합물들은 여기에 기재된 예들 7, 8, 9, 13 및 16을 포함한다.
치료적 적용들(THERAPEUTIC APPLICATIONS)
출원인은 화학식 (I)의 화합물들이 미스폴딩된 단백질들의 축적과 관련된 질환들을 치료하는 데 잠재적 치료적 적용들을 가진다는 것을 입증했다. 특히, 화학식 (I)의 화합물들은 세포독성 소포체(ER) 스트레스 및 노화 관련 질환들에 대해 방지 효과를 가지는 것을 보였다.
본 발명의 다른 양상은 단백질 미스폴딩 스트레스, 특히 미스폴딩된 단백질들의 축적과 관련된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 위에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 사용에 관한 것이다.
여기에 사용된 것과 같이 구 "약제의 제조(preparation of a medicament)"는 추가 활성제들에 대한 스크리닝 프로그램(screening programme)에서 또는 그와 같은 약제의 제조의 임의의 단계에서 그것의 사용 이외에 약제로서 직접적으로 위에 기재한 화합물들 중 하나 이상의 사용을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 단백질 미스폴딩 스트레스, 특히 그것의 필요로 하는 대상에 미스폴딩된 단백질들의 축적과 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 대상에 위에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 치료상 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
용어 "방법(method)"은 화학, 약학, 생물학, 생화학 및 의학 분야들의 전문가에 의해 알려진 방식들, 수단, 기술들 및 절차들로부터 알려지거나 또는 용이하게 개발된 이들 방식들, 수단, 기술들 및 절차들을 포함하지만 그들에 한정되지 않는 주어진 임무를 달성하기 위한 방식들, 수단, 기술들 및 절차들에 관한 것이다.
여기에서, 용어 "치료(treating)"는 질병 또는 질환의 진행을 폐기하는 것, 실질적으로 억제하는 것, 느리게 하는 또는 역전시키는 것, 실질적으로 질병 또는 질환의 임상 징후들을 개선하는 것 또는 질병 또는 질환의 임상 징후들의 출현을 방지하는 것을 포함한다.
용어 "치료상 유효량(therapeutically effective amount)"은 치료되고 있는 질병 또는 질환의 하나 이상의 징후들을 어느 정도까지 완화할, 투여되는 화합물의 양을 가리킨다.
언폴딩 단백질 반응(unfolded protein response: UPR)은 소포체(endoplasmic reticulum: ER)에서의 폴딩을 변경 조건들에 맞춘 미스폴딩된 단백질들에 대한 세포 방법 체계의 구성요소이다. UPR은 소포체의 내강에서 언폴딩된 또는 미스폴딩된 단백질들의 축적에 응답하여 활성화된다. 이러한 시나리오에서, UPR은 2개의 주요 목표들: (i) 단백질 변형을 정지시켜 세포의 정상 기능을 회복하는 목표, 및 (ii) 단백질 폴딩에 관련된 분자 샤프롱(chaperone)들의 증가된 생성으로 이어지는 시그널링 경로들을 활성화하는 목표를 가진다. 만약 이들 목적들이 특정 시간 프레임 이내에 달성되지 않거나, 또는 분열(disruption)이 연장되면, UPR은 세포 소멸을 목표로 한다.
UPR의 업스트림 성분(Upstream component)들은 협력 방식으로 전사 및 변형을 재프로그래밍하고 항상성을 복원하기 위해 폴딩 결함들을 감지하는 ER-내지 막관통 단백질들 IRE1, ATF6, 및 PERK이다. 활성화된 IRE1 및 ATF6은 ER 폴딩과 관련된 유전자들, 샤프롱들 BiP 및 GRP94를 인코딩하는 것의 전사를 증가시킨다. 활성화된 PERK는 전사 인자 ATF4의 변형을 촉진하면서 Ser51 상의 소단위의 단폭 개시 인자 2(elF2α)를 인산화하여 전체 단백질 합성을 약화시킨다. 후자는 또한 PPP1R15A/GADD34의 발현을 촉진하는 다른 전사 인자, CHOP의 발현을 조절한다. UPR 시그널링을 종료하는 음성 되먹임 기전(negative feedback loop)의 작동체(effector), PPP1R15A은 elF2α를 탈인산화하기 위해 단백질 포스파타제 1(PP1c)의 촉매 소단위를 보충하여, 단백질 합성을 재개시킨다. UPR 실패(UPR failure)는 이러한 적응 반응의 적당한 증대에 의해 보정될 수 있는 많은 병리학적 조건들에 기여한다. 스트레스-유도 elF2α 포스파타제 PPP1R15A-PP1의 선택적 억제제들은 스트레스 받지 않은 세포들에서 단백질 합성에 영향을 주지하고, elF2α 탈인산화 및 그 결과 스트레스 받은 세포들에서 선택적으로 단백질 합성을 지연시킨다. 이것은 UPR의 유리한 효과들을 연장시킨다. 단백질 합성의 일시적 감소는 스트레스 받은 세포들에 유리할 수 있는 데 그 이유는 합성된 단백질의 플럭스를 감소시키는 것이 샤프롱들의 이용 가능성을 증가시키고 따라서 미스폴딩 스트레스를 방지하기 때문이다(P. Tsaytler, H. P. Harding, D. Ron and A. Bertolotti, Science, 332, 1 April 2011, 91-94). 2 elF2α 포스파타제들의 비-선택적 억제제들은 원치 않는 효과들을 가질 수 있는 데, 그 이유는 영구 변형 억제가 해로울 수 있기 때문이다. 실제로, 양 PPP1R15A 및 PPP1R15B의 유전적 결실(genetic ablation)은, 2개의 elF2α 포스파타제들 PPP1R15A-PP1 및 PPP1R15B-PP1의 억제가 유기체 상황에서 해로운 것을 나타내는 쥐의 초기 배아 치사율(early embryonic lethality)을 생기게 한다. 그에 반해, PPP1R15A의 유전적 결실는 쥐에서 유해 결과는 없다(Harding et al., 2009, Proc Natl Acad Sci USA, 106, 1832-1837). 게다가, PPP1R15A의 특정 억제제들이 스트레스 받지 않은 세포들에서 비활성인 것으로 예상되는 데, 그 이유는 PPP1R15A가 스트레스가 없을 때에는 발현되지 않기 때문이다. 따라서, 선택적 PPP1R15A 억제제들은 안전한 것으로 예상된다. 2개의 elF2α 포스파타제들의 비-선택적 억제제들은 또한 포스파타제들의 부분 억제만을 초래하는 1회 복용량으로 사용될 때, 단백질 미스폴딩 질병들을 치료하는 데 유용할 수 있다.
ER 스트레스에 대한 세포보호작용(cytoprotection)은 적절한 분석에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 세포보호작용은 ER 스트레스가 튜니카마이신(tunicamycin), UDP-HexNAc: 효소들의 폴리프레놀-P HexNAc-1-P 패밀리를 억제하고 언폴딩된 단백질 반응을 유도하는 데 사용되는 상동의 뉴클레오시드 항생제들의 혼합물을 함유하는 매개물들의 첨가에 의해 끌어내어지는 헬라 세포(HeLa cell)들에서 측정될 수 있다. 세포 생존능(cell viability)은 표준 세포 생존능 키트(예컨대, Dojindo의 Cell Viability Counting Kit-8)를 이용하여 포르마잔으로의 WST-8의 감소를 측정함으로써 설정된 시간 기간 후 억제제 화합물들의 존재 및 부재(absence)에서 검출될 수 있다. ER 스트레스로부터의 세포보호작용이 ER 스트레스 후 생존 세포들(조절에 대해)의 백분율 증가의 면에서 측정된다. 적절한 분석의 추가 상세들은 첨부 예들 섹션에서 설명된다.
하나의 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 적어도 20%, 더욱 바람직하게는, 적어도 30%, 훨씬 더 바람직하게는, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 더욱 더 바람직하게는, 적어도 90%에 의해 조절에 대해(즉 억제제 화합물이 없을 때) UPR의 방지 효과를 연장할 수 있다.
출원인은 화학식 (I)의 화합물들이 방지 효과를 유도하는 PPP1R15A-PP1 상호작용의 억제제들이라는 것을 입증했다. 훨씬 더 바람직하게는, 화합물은 약 5 μΜ 이하, 훨씬 더 바람직하게는 2μΜ이하, 더욱 바람직하게는 약 1 μΜ 이하의 EC50에 의해 방지 효과를 나타낸다. 화합물은 바람직하게는 알파2 아드레날린성 활성도가 없어야 한다. 따라서, 하나의 바람직한 실시예에 있어서, 화합물은 기능 알파-2-아드레날린성 분석에서 어떠한 활성도도 나타내지 않는다.
출원인은 또한 화학식 (I)의 특정 화합물들이 PPP1R15A-PP1을 선택적으로 나타내고, 따라서 UPR의 방지 효과를 연장하고, 그럼으로써 단백질 미스폴딩 스트레스로부터 세포들을 구한다는 것을 입증했다. 그러므로, 본 발명에 기재된 PPP1R15A-PP1의 억제제들은 단백질 미스폴딩 스트레스와, 특히 미스폴딩된 단백질들의 축적과 관련된 다양한 질명들의 치료에 치료적 적용들을 가진다.
일 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 PPP1R15A 및 PPP1R15B를 억제할 수 있다.
하나의 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 PPP1R15A 내지 PPP1R15B를 선택적으로 억제할 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 신경 변성 질병(neurodegenerative disease)들을 치료하는 데, 더욱 상세하게는 미스폴딩된 단백질들의 축적이 작용 양식에 관련되어 있는 곳에 사용하기 위한 것이다(Brown et al, 2012, Frontiers in Physiology, 3, Article 263).
하나의 특히 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 샤르코 마리 투스, 심각한 데제린-소타스 신드롬(Voermans et al., 2012, J Peripher New Syst, 17(2), 223-5), 망막 질환(그러나 예컨대 망막 색소 변성증(retinitis pigmentosa), 망막 섬모병증(retinal ciliopathy), 황반 변성(macular degeneration), 당뇨 망막 병증(diabetic retinopathy)에 제한되지 않음), 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 헌팅톤 질환, 타우오파티스, 프리온 질환, 제2형 당뇨병 및/또는 제1형 당뇨병(type 1 diabetes) 및 예컨대 다발골수종(multiple myeloma)이지만 이에 제한되지 않는 암으로부터 선택되는 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
일 실시예에 있어서, 본 발명은 미스폴딩된 단백질들의 축적이 작용 양식에 관련된 elF2α 인산화 경로와 관련된 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 위에 정의된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 질환은 PPP1R15A 관련 질병 또는 질환이다. 이와 같은 질환들의 예들은 샤르코 마리 투스, 심각한 데제린-소타스 신드롬 및 망막 색소 변성증과 같은 단백질 미스폴딩 질병들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 미스폴딩된 단백질들의 축적이 작용 양식과 관련되어 있는 elF2α 인산화 및/또는 PPP1R15A 활성도와 연관되거나 수반되어 야기되는 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 위에 정의된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 노화와 같은 것을 예를 들 수 있지만 이에 한정되지 않는 UPR 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 위에 정의된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.(Naidoo et al., 2008, J Neurosci, 28, 6539-48).
여기에 사용된 것과 같이, "PPP1R15A 관련 질병 또는 질환"은 미스폴딩된 단백질들의 축적이 작용 양식과 관련되어 있는 비정상 PPP1R15A 활성도에 의해 특징지워지는 질병 또는 질환에 관한 것이다. 비정상 활성도는 (i) 통상적으로는 PPP1R15A를 발현하지 않는 세포들에서의 PPP1R15A 발현; (ii) 증가된 PPP1R15A 발현; 또는, (iii) 증가된 PPP1R15A 활성도를 가리킨다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 미스폴딩된 단백질들의 축적이 작용 양식과 관련되어 있는, PP1R15A의 억제에 의해 완화되는 질병 상태를 가지는 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이고, 여기서 이 방법은 위에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 치료상 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 단백질 미스폴딩 스트레스 및 특히 미스폴딩된 단백질들의 축적 및/또는 UPR 질환들과 관련된 질환들을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (I)의 PPP1R15A 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이고, 여기서, 상기 화합물은 구아나벤즈와 비교해 볼 때 없거나 감소된 아드레날린성 알파 2 작용약 활성도를 가진다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 단백질 미스폴딩 스트레스 및 특히 미스폴딩된 단백질들의 축적 및/또는 UPR 질환들과 관련된 질환들을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (I)의 PPP1R15A 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이고, 여기서, 상기 화합물은 PPP1R15B를 발현하는 스트레스 받지 않은 세포들에서 단백질 변형을 억제하지 않는다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 미스폴딩된 단백질들의 축적을 갖는 ER 스트레스 반응 활성도에 의해 특징 지워지는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물의 치료상 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 화합물은 ER 스트레스 반응을 조절한다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 단백질 미스폴딩 스트레스 및 특히 미스폴딩된 단백질들의 축적 및/또는 UPR 질환들과 관련된 질환들을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (I)의 PPP1R15A 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 PPP1R15B-PP1 홀로포스파타제(holophosphatase)에 대해 없거나 감소된 활성도를 가지는, PPP1R15A-PP1 홀로포스파타제에 대한 선택성을 가지며, 여기서 상기 화합물에 대한 비율(PPP1R15A-PP1 홀로포스파타제에 대한 활성도 / PPP1R15B-PP1에 대한 활성도)은 적어도 구아나벤즈(Guanabenz)에 대한 비율과 같거나 높다(PPP1R15A-PP1 홀로포스파타제에 대한 활성도 / PPP1R15B-PP1에 대한 활성도).
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 단백질 미스폴딩 스트레스 및 특히 미스폴딩된 단백질들의 축적 및/또는 UPR 질환들과 관련된 질환들을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (I)의 PPP1R15A 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이고, 여기서:
- 상기 화합물은 PPP1R15A-PP1 홀로포스파타제에 대한 활성도를 가지지만 없거나 감소된 PPP1R15B-PP1 홀로포스파타제에 대한 활성도를 가지며;
- 여기서 상기 화합물에 대한 비율(PPP1R15A-PP1 홀로포스파타제에 대한 활성도 / PPP1R15B-PP1에 대한 활성도)은 적어도 구아나벤즈에 대한 비율과 같거나 높고(PPP1R15A-PP1 홀로포스파타제에 대한 활성도 / PPP1R15B-PP1에 대한 활성도); 그리고,
- 여기서 상기 화합물은 구아나벤즈와 비교할 때 없거나 감소된 아드레날린성 알파 2 작용약 활성도를 가진다.
여기에 사용된 것과 같이, ER 스트레스 반응 활성도에 의해 특징 지워지는 질병 또는 질환, 및/또는 단백질 미스폴딩 스트레스 및 특히 미스폴딩된 단백질들의 축적과 관련된 질병 또는 질환 및/또는 UPR 질환들은 샤르코 마리 투스, 심각한 데제린-소타스 신드롬(Voermans et al., 2012, J Peripher New Syst, 17(2), 223-5), 망막 질환(예를 들어 망막 색소 변성증, 망막 섬모병증, 황반 변성, 당뇨 망막 병증이 있지만 이에 제한되지 않음), 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS), 헌팅톤 질환, 제2형 당뇨병을 예로 들 수 있지만 이에 제한되지 않는 당뇨병 및 다발성 골수종을 예로 들 수 있지만 이에 제한되지 않는 암으로부터 선택된다.
샤르코 마리 투스
하나의 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 샤르코 마리 투스를 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
유전자 인코딩 미엘린 단백질 제로(P0)에서 100개의 돌연변이들에 걸쳐, 슈반 세포들을 미엘린 형성하여 생성되는 주요 단백질인 단일-통과 막관통 단백질은 샤르코 마리 투스 신경 장애(D'Antonio et al., 2009, J Neurosci Res, 87, 3241-9)를 일으킨다. 돌연변이들은 우세하게 물려지고 독성 기능의 증가를 통해 질병을 일으킨다(D'Antonio et al., 2009, J Neurosci Res, 87, 3241-9). P0 (P0S63del)로부터 세린 63의 결실(deletion)은 인간들에게 샤르코 마리 투스 1B 신경 장애를 일으키고, 유전변형 쥐에게 유사한 탈수초성 신경 장애를 일으킨다. 돌연변이 단백질은 ER에 축적되고 UPR을 유도한다(D'Antonio et al., 2009, J Neurosci Res, 87, 3241-9). CHOP의 유전적 결실, UPR에서의 프로아폽토틱 유전자는 샤르코 마리 투스 쥐에서 운동 기능을 복원한다(Pennuto et al., 2008, Neuron, 57, 393-405). 세포들에서의 PPP1R15A 억제는 ER-스트레스 받은 세포들에서 CHOP 발현을 거의 파괴한다는 발견은 PPP1R15A의 유전적 또는 약학적 억제가 샤르코 마리 투스 쥐에서 운동 기능 장애를 감소시켜야 한다는 것을 나타낸다. 최근, D'Antonio 등(2013 J.Exp. Med Vol. pp1-18)은 살루부니날, elF2alpha의 인산화를 증가시키는 저분자로 치료 받은 P0S63del 쥐는 로타로드 분석에서 거의 정상 운동 능력을 되찾고 형태학적 및 전기생리학적 기형들의 구조가 수반된 것을 입증했다. ER 단백질들에서 CMT-관련 돌연변이의 축적은 P0S63del에 대해 독특한 것이 아니며, ER에 유지되고 UPR을 끌어내는 적어도 5개의 다른 P0 돌연변이들이 식별되었다(Pennuto et al., 2008 Neuron Vol.57 pp393-405; Saporta et al., 2012 Brain Vol.135 pp2032-2047). 또한, 발명에 연루된 ER에서의 단백질 미스폴딩 및 미스폴딩된 단백질의 축적은 PMP22 및 Cx32의 돌연변이들의 결과로서의 다른 CMT 신경장해이다(Colby et al., 2000 Neurobiol.Disease Vol. 7 pp561-573; Kleopa et al., 2002 J. Neurosci. Res. Vol.68 pp522-534; Yum et al., 2002 Neurobiol. Dis. Vol. 11 pp43-52). 그러나, 살루부니날은 독성이 있고 인간 환자들을 치료하는 데는 사용될 수 없다(D'Antonio et al.)(2013 J.Exp. Med Vol. pp1-18). 그에 반해, 화학식 (I)의 PPP1R15A 억제제들은 안전한 것으로 예상되고 CMT-1A 및 1B의 치료를 위해 유용할 수 있다.
망막 질환들
최근 공개된 문헌은, UPR이 망막 변성: 유전된 망막 변성 예컨대 망막 섬모병증 및 망막 색소 변성증, 황반 변성, 프리마루러티(premarurity)의 망막병증, 광 유도 망막 변성, 망막 박리, 당뇨 망막 병증 및 녹내장의 발생과 관련된 증거들을 제공했다(Review Gorbatyuk et Gorbatyuk 2013 - Retinal degeneration: Focus on the unfolded protein response, Molecular Vision Vol. 19 pp1985-1998에 대해).
하나의 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 망막 질환들, 더욱 바람직하게는, 유전된 망막 변성 예컨대 망막 섬모병증 및 망막 색소 변성증, 황반 변성, 프리마루러티의 망박병증, 광 유도 망막 변성, 망막 박리, 당뇨 망막 병증 및 녹내장의 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
망막 섬모병증은 망막 색소 변성증을 유도하는 광수용체들의 원발 섬모들(primary cilium)의 결함으로부터 생기는 희귀 유전자 질환들의 그룹이다. 이러한 결함은 UPR을 또한 유도하는 광수용체의 내절(inner segment)에 단백질 축적으로 인해 ER 스트레스를 유도하는 것으로 보고되었다(WO2013/124484). 망막 변성은 고립된 망막 색소 변성증 예컨대 레베르 선천성 흑암시 또는 X-결합 망막 색소 변성증, 또는 바데트-비들 신드롬(Bardet-Biedl Syndrome: BBS) 또는 알스트롬 증후군(Alstrom syndrome: ALMS)과 같은 증후군 조건들에서 관찰될 수 있는 실리오패시들(ciliopathies)에서 매우 일반적인 특징이다. 망막 섬모병증은 바데트-비들 신드롬, 시니어-로켄 증후군(Senior-Loken syndrome), 주버트 증후군(Joubert syndrome), 살리도노-마인저 증후군(Salidono-Mainzer syndrome), 센센브레너 증후군(Sensenbrenner syndrome), 쥰 증후군(Jeune syndrome), 메켈-그루더 증후군(Meckel-Gruder syndrome), 알스트롬 증후군, MORM 증후군, 섬모 유전자에서 돌연변위에 의해 야기되는 레베르 선천성 흑암시 및 RPGR 유전자에서 돌연변위에 의해 야기되는 X-결합 망막 색소 변성증으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
망막 색소 변성증은 심각한 시력 손상(vision impairment) 및 종종 실명을 일으키는 유전의 퇴행성 안구 질병이다. 그것은 유전적으로 결정되는 실명이 가장 일반적인 원인이다. 고통받는 사람들은 다음의 증상들: 야맹증; 터널시(주변시 없음); 주변시(중심시 없음); 격자시(latticework vision); 환한 빛을 싫어함(aversion to glare); 어두운 환경으로부터 밝은 환경으로의 느린 조정 및 그 역; 시력의 흔들림(blurring of vision); 불량 색 분해; 및 극도의 피로 중 하나 이상을 경험할 것이다.
신생 증거는 망막 세포 소멸 및 세포사에서 ER 스트레스의 역할을 지원한다(Jing et al., 2012, Exp Diabetes Res, 2012, 589589). 망막 색소 변성증(retinitis pigmentosa, RP)은 로돕신 유전자에서의 100개 이상의 돌연변위들에 의해 야기되는 유전적 망막 변성의 가장 일반적인 형태이다(Dryja et al., 1991, Proc Natl Acad Sci U S A, 88, 9370-4). 로돕신은 간상 광수용체들에서 광을 변환하고 11-시스 레티날과 공유 결합된, 348 아미노산들의 막관통 단백질 옵신 간의 공유 결합 착물로 구성되는 G 단백질-결합 수용체이다(Palczewski, 2006, Annu Rev Biochem, 75, 743-67). RP-야기 로돕신 돌연변이들은 ALS-야기 SOD1 돌연변이들(Valentine et al., 2005, Annu Rev Biochem, 74, 563-93)과 유사한, 일반적으로 단백질 도처에 분포되는 미스센스 돌연변이들이다(Dryja et al., 1991, Proc Natl Acad Sci USA, 88, 9370-4). RP-야기 로돕신 돌연변이들은 다양한 시스템들에서 연구되었고, 포유동물 세포들에서, 유전변형 쥐 및 초파리에서의 단백질들의 이형 발현으로부터의 결과들은 일치한다(Griciuc et al., 2011, Trends Mol Med, 17, 442-51). 가장 일반적인 RP-야기 로돕신은 미스폴딩되고, 11-c/s-레티날을 결합하지 않고, 세포 표면에 도달하지 않지만 ER에 유지된다(Griciuc et al., 2011, Trends Mol Med, 17, 442-51). 로돕신 돌연변이들의 미스폴딩은 ER 스트레스 및 간상 세포사를 야기한다(Griciuc et al., 2011, Trends Mol Med, 17, 442-51). 이것은 본 발명에 기술된 PPP1R15A 억제제들이 RP를 치료하는 데 유용할 것이라는 것을 강하게 제안한다.
노화-관련 황반 변성( AMD )은 미국에서 65세 이상의 사람들 가운데서 법적 실명의 주요 원인이다. AMD가 미국에서 백인 인구 가운데서 모든 현재의 실명의 경우의 54%를 차지하는 것이 보고되었다. 연구는 AMD의 상승하는 유병율의 결과로서, US에서 시각 장애인의 수가 2020년까지 70%만큼 증가할 수 있을 것이라고 예상했다. Shen 등(2011 Effect of Guanabenz on rat AMD Models and Rabbit Choroidal 혈액 - Vol. 5 pp27-31)은 구아나벤즈가 Nal03-유도 퇴화로부터 망막 색소 상피(retinal pigment epithelium: RPE)를 상당히 예방했고, 레이저-유도 쥐 AMD 모델에서 맥락막 신생혈관(choroidal neovascularization: CNV)의 성장을 억제했고, 생체 내에서 맥락막의 혈류를 현저하게 증가시켰다는 것을 증명했다. 그러나, 구아나벤즈는 알파2 아드레날린성 수용체이고 그것의 저혈압 활성도때문에, 그것은 망막 또는 황반 변성을 치료하는 데 사용될 수 없다. 구아나벤즈와 같은 PPP1R15A 억제제들이지만 유리하게는 아드레날린성 알파2A 수용체에 대해 활성도를 나타내지 않는 본 발명의 화합물들은 망막을 망막 또는 황반을 개선시킬 것이다.
알츠하이머병, 파킨슨병, ALS , 헌팅톤 질환, 타우오파티스 및 프리온 질환
하나의 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 알츠하이머병, 파킨슨병, ALS, 헌팅톤 질환, 타우오파티스 및 프리온 질환으로부터 선택되는 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다
미스폴딩된 단백질들의 축적은 다양한 질병들의 특질이고 화학식 (I)의 화합물은 4개의 관련 없는 미스폴딩 및 질병-야기 단백질들(도 4-6)의 축적을 감소시키는 것을 보이기 때문에, 화학식 (I)의 화합물은 미스폴딩된 단백질들의 축적에 의해 야기된 다른 신경 퇴행성 질병들을 치료하는 데도 유용할 것이다.
또한, UPR 유도는 미스폴딩된 단백질의 축적에 의해 야기되는 이들 질병들의 특질이고, 화학식 (I)의 화합물은 이들 질병들을 치료하는 데 유용할 것이다. (Scheper & Hoozemans 2009; Kim et al. 2008).
구아나벤즈는 프리온 감염 쥐의 증상들을 감소시킨다(D. Tribouillard-Tanvier et al., 2008 PLoS One 3, e1981). 그러나, 구아나벤즈는 그것의 저혈압 활성도로 인해 인간 단백질 미스폴딩 질병들의 치료에 유용하지 않다. 그에 반해, 알파2 아드레날린성 활성도가 없고, 이 발명에 기재된 PPP1R15A 억제제들은 프리온 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다.
파킨슨병(Parkinson's disease: PD)
살루부니날은 elF2α의 PPP1R15A 매개 탈인산화를 억제한다(Boyce et al. 2005 Science Vol. 307 pp935-939). 최근, Colla 등(J. of Neuroscience 2012 Vol. 32 N°10 pp3306-3320)은 알파-시누클레인패시(synucleinopathy)의 2개의 동물 모델들에서 질병 징후들을 상당히 감쇠시킨다는 것을 입증했다. 이론에 억매이지 않고, PPP1R15A 억제제들인 본 발명의 화합물들이 알파-신크레인패시스의 질병 징후들 예컨대 파킨슨병을 개선할 것으로 예상된다.
근위축성 측삭 경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis: ALS )
Saxena 등(Nature Neuroscience 2009 Vol. 12 pp627-636)은 살루부니날이 운동 뉴론 질병의 G93A-SOD1 형질 전환 마우스 모델의 수명을 연장한다는 것을 입증했다. 이론에 억매이지 않고, PPP1R15A 억제제들인 본 발명의 화합물들이 SOD1 돌연변이 G93A를 갖는 ALS의 질병 징후들을 개선할 것으로 예상된다. 140개 이상, 일반적으로 미스센스, SOD1 유전자에서의 돌연변이들은 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 가족형들에서 영향 받은 단백질의 응집을 일으킨다. 다양한 SOD1 돌연변이들이 공통 결함들을 공유하기 때문에(Munch et al. 2010), 다양한 SOD1 돌연변이가 공통의 메커니즘에 의해 ALS를 야기하는 것을 받아들인다. 게다가, 임상 징후들이 질병들의 돌발성 및 가족형들 사이에 공유되고, 단백질 미스폴딩이 가족 및 돌발성 ALS 모두에서 중심 역할을 한다는 것이 잘 인식된다. 그러므로, 화학식 (I)의 화합물들은 ALS의 가족 및 돌발성 형태들 모두를 치료하는 데 사용될 수 있다.
출원인은, 구아나벤즈가 또한 세포에서 돌연변이 헌팅틴 축적을 감소시키기 때문에 단백질 미스폴딩 스트레스에 대한 구아나벤즈의 세포보호 활성도가 놀랍게도 넓다는 것을 발견했다(WO 2008/041133). 이러한 발견은 돌연변이 헌팅틴이 세포질 또는 핵이므로 예상되지 않는다. 그러나, 돌연변이 헌팅틴 대사가 사전에 ER 스트레스 반응에 연결되었다는 증거가 있다(Nishitoh et al., 2002, Genes Dev, 16, 1345-55; Rousseau et al., 2004, Proc Natl Acad Sci USA, 101, 9648-53; Duennwald 및 Lindquist, 2008, Genes Dev, 22, 3308-19). 구아나벤즈가 세포들을 세포독성 ER 스트레스로부터 보호하고 돌연변이 헌팅틴 축적을 감소시킨다는 출원인의 발견들은 또한 돌연변이 헌팅틴 축적에 영향을 주는 ER 스트레스 반응의 양상들이 있을 수 있다는 아이디어를 지원한다. 게다가, ER 스트레스 반응의 기능 장애는 제2형 당뇨병 및 신경변성(neurodegeneration)을 포함하는, 다양한 병리학에 관련되어 있다(Scheper and Hoozemans, 2009, Curr Med Chem, 16, 615-26). 따라서, 이론에 억매일 의도 없이, 구아나벤즈 및 관련 화합물들은 2차 UPR 질환들, UPR을 유도하는 non-ER 정주 미스폴딩된 단백질(non-ER resident misfolded protein)의 축적으로 인한 질환들에 대한 방지 효과를 가진다고 믿어진다.
당뇨병
하나의 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 당뇨병, 더욱 바람직하게는 제2형 당뇨병을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다 .
췌장의 인슐린-분비 β-세포들은 인슐린 분비로 구성되는 엄하고 정밀하고 조절되는 생합성 부하량을 가진다. 따라서, 이들 세포들은 ER 항상성을 유지하기 위해 중요한 요구를 가진다(Back and Kaufman, 2012, Annu Rev Biochem, 81, 767-93). 제2형 당뇨병은 지방질, 근육 및 간에서의 인슐린 저항성 및/또는 췌장 β-세포들로부터 손상된 인슐린 분리로 인한 혈당의 증가된 레벨들에 의해 나타내어진다. 반응으로서, β-세포들 질량이 증가하고 이들의 기능이 향상된다. 결국, β-세포들에 대한 부하량이 너무 높아 이들의 점진적인 감소 및 죽음으로 이어진다. 증가하는 증거는 β-세포들의 죽음은 ER 스트레스에 기인한다는 것을 드러낸다(Back and Kaufman, 2012, Annu Rev Biochem, 81, 767-93). 중요하게는, 쵸프 결실은 당뇨병의 다양한 모델들에서 β-세포들 기능을 향상시킨다(Song et al., 2008, J Clin Invest, 118, 3378-89). 이론에 억매일 의도 없이, PPP1R15A-PP1의 억제제들은, PPP1R15A-PP1의 억제가 ER 스트레스 중 프로-아폽토틱 단백질 CHOP의 레벨을 감소시키므로 제2형 당뇨병에서 β-세포들 기능을 향상시킬 것이라고 믿어진다(Tsaytler et ai, 2011, Science, 332, 91-4).
암
하나의 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 암을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
암 세포들은 높은 물질 대사 요건을 가지며 이들 급증은 유효 단백질 합성에 의존한다. 변형 개시는 단백질 항상성, 차별, 급증 및 악성 변환을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 변형 개시를 증가시키는 것은 암 개시에 기여하고 역으로, 변형 개시를 감소시키는 것은 종양 성장을 감소시킬 수 있다(Donze et al., 1995, EMBO J, 14, 3828-34; Pervin et al., 2008, Cancer Res, 68, 4862-74; Chen et al., 2011, Nat Chem Biol, 7, 610-6). 이론에 얽매일 의도 없이, PPP1R15A를 억제하는 것은 종양 세포들에서 선택적으로 변형을 감소시키고 따라서 종량 성장을 감소시킬 수 있을 것으로 믿어진다.
노화
노화는 스트레스 반응들을 손상시키는 것으로 알려져 있고, UPR은 늙어 감에 따라 손상된다(Naidoo et al., 2008, J Neurosci, 28, 6539-48). 따라서, elF2α 포스파타제의 억제에 의해 UPR의 유익한 효과를 연장시키는 것은 노화-관련 질환들을 개선시킬 수 있다.
약학 조성물들
본 발명에 따른 사용을 위해, 여기에서 기술되는 화합물들 또는 생리학적으로 허용 가능한 염들, 에스테르들 또는 그것의 다른 생리학적 기능 유도체들이 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체들 그러므로 및 선택적으로 다른 치료 및/또는 예방 성분들과 함께 화합물들 또는 생리학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 그것의 다른 생리학적 기능 유도체를 포함하는 약학적 제형(pharmaceutical formulation)으로서 제공될 수 있다. 담체(들)는 제형의 다른 성분들과 호환 가능하고 그것의 수용체에 해롭지 않은 견지에서 허용 가능해야 한다. 약학 조성물들은 인간 및 수의학에서 인간 또는 동물 사용을 위한 것일 수 있다.
여기에 기재한 약학 조성물들의 다양한 상이한 형태들에 대한 이와 같은 적합한 부형제들의 예들은 "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade 및 PJ Weller"에서 발견될 수 있다.
허용 가능한 담체들 또는 치료적 용도를 위한 희석액들은 약학 분야에서 잘 알려져 있고, 예를 들어 "remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)"에 기재되어 있다.
적합한 담체들의 예들은 젖당, 전분, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산 마그네슘, 마니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 적절한 희석액들의 예들은 에탄올, 글리세롤 및 물을 포함한다.
약학적 담체, 부형제 또는 희석제의 선택은 의도된 투여 경로 및 표준 약학 실무에 관해 선택될 수 있다. 약학 조성물들은 담체, 부형제 또는 희석제로서, 또는 이들에 부가하여, 담체, 부형제 또는 희석제 임의의 적합한 결합제(들), 윤활유(들), 현탁제(들), 코팅제(들), 가용화제(들), 완충액(들), 향미제(들), 계면 활성제(들), 점증제(들), 방부제(들)(항산화제들을 포함) 등, 및 의도된 수용체의 혈액과 등장성을 제형에 부여하기 위해 포함되는 물질들을 포함할 수 있다.
적합한 결합제들의 예들은 전분, 젤라틴, 천연 설탕들 예컨대 글루코스, 무수 젖당, 자유-흐름 젖당, 베타-젖당, 옥수수 감미료들(corn sweeteners), 천연 및 합성 검들, 예컨대 아카시아, 트래거캔스 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸 셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 윤활유들의 예들은 올레산 나트룸, 스테아린산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화 나트륨 등을 포함한다.
방부제들, 안정화제들, 염료들 및 심지어 착향료들이 약학 조성물에 제공될 수 있다. 방부제들의 예들은 벤조산 나트륨, 소르빈산 및 p-히드록시벤조산의 에스테르들을 포함한다. 항산화제들 및 현탁제들이 또한 사용될 수 있다.
약학적 제형들은 경구, 국부(피부, 구강, 눈 및 혀 밑을 포함), 직장 또는 비경구(피하, 피부내, 근육내 및 정맥 주사를 포함), 코, 안구내 및 예컨대, 흡입에 의한 폐 투여에 적합한 것들을 포함한다. 제형은 적절한 곳에, 별도의 복용 단위들로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 분야에서 잘 알려진 방법들 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법들은 활성 화합물을 액체 담체들 또는 미세하게 분할된 고체 담체들 또는 모두와 결합시키고, 이후, 필요하다면 제품을 원하는 제형으로 성형하는 단계를 포함한다.
담체가 고체인 경구 투어에 적합한 약학적 제형들은 가장 바람직하게는 미리 결정된 양의 활성 화합물을 각각 포함하는 단위 투여량 제형들 예컨대 약덩이들(boluses), 캡슐들(capsules) 또는 정제들(tablets)로서 제공된다. 정제는 선택적으로 하나 이상의 부성분들과 함께 압축 또는 성형에 의해 만들어질 수 있다. 압축된 정제들은 선택적으로 결합제, 윤활유, 불활성 희석제, 윤활제, 계면-활성제 또는 분산제와 혼합되는 자유-유동성 형태 예컨대 분말 또는 입자들로 활성 화합물을 적합한 기계에서 압축하여 제조될 수 있다. 성형된 정제들은 불활성 액체 희석제와 함께 활성 화합물을 성형하여 만들어질 수 있다. 정제들은 선택적으로 코팅될 수 있고, 만약 코팅된다면, 선택적으로 스코어링될 수 있다. 캡슐들은 단독 또는 하나 이상의 부성분들과 혼합하여 활성 화합물을 캡슐 쉘들에 충전하고, 이후 이들을 통상의 방식으로 밀봉하여 제조될 수 있다. 카제들(Cachets)은 부성분(들)과 함께 활성 화합물이 라이스 페퍼 인벨로프(rice paper envelope) 내로 밀봉되는 캡슐들과 유사하다. 활성 화합물은 또한 예를 들어 투여 전에 물에 현탁될 수 있고 음식 상에 뿌릴 수 있는 분산 가능 입자들로서 형성될 수 있다. 입자들은 예컨대 봉지로 포장될 수 있다. 담체가 액체인 경구 투여에 적합한 형성물들은 수성 또는 비수성 액체 중의 현탁액 또는 용액으로서 또는 수중 유형 에멀전으로서 제공될 수 있다.
경구 투여를 위한 형성물은 조절된 방출 복용량 형태들, 예컨대, 활성 화합물이 적절한 방출 조절 매트릭스로 형성되거나, 또는 적합한 방출 조절 막으로 코팅되는 정제들을 포함한다. 그와 같은 형성물들은 예방적 사용에 특히 편리할 수 있다.
담체가 고체인 직장 투여에 적합한 약학 형성물들은 가장 바람직하게는 단위 투여량 좌약으로서 제공된다. 적합한 담체들은 코코아 버터 및 이 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 다른 재료들을 포함한다. 좌약은 편리하게는 연화 또는 용융 담체(들)와의 활성 화합물의 혼합에 의해 형성된 다음 몰드들에서 칠링 및 세이핑(shaping)될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약학 형성물들은 수용성 또는 기름기가 많은 매개물들에서 활성 화합물의 현탁액들 또는 살균 용액들을 포함한다.
본 발명의 약학 형성물들은 안구 투여, 특히 눈 내, 국부 눈 또는 안구 주변 투여, 더욱 바람직하게는 국부 눈 또는 안구 주변 투여에 적합하다.
주사 가능 조제용 물질들은 볼루스 주사 또는 연속 주입을 위해 개조될 수 있다. 이와 같은 조제용 물질들은 편리하게는 사용될 필요가 있을 때까지 형성물의 도입 후 밀봉되는 단위 투여량 또는 다회 투여 용량 용기들로 제공된다. 대안으로, 활성 화합물은 사용 전 적합한 매개물, 예컨대 균, 무 피로겐(pyrogen-free) 물로 구성되는 분말 형태로 될 수 있다.
활성 화합물은 또한 예컨대 피하 또는 근육내 주입 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있는 지속적 작용성 데포제들로서 형성될 수 있다. 데포제들은 예를 들어, 적합한 중합 또는 소수성 재료들, 또는 이온-교환 수지들을 포함할 수 있다. 이와 같은 지속적 작용성 형성물들은 특히 예방적 사용에 편리하다. 구강을 통한 폐 투여에 적합한 형성물들은 활성 화합물을 포함하고 바람직하게는 0.5 내지 7 마이크론(micron) 범위의 직경을 가지는 입자들이 수용체의 기관지 수상 구조에 전달되도록 제공된다. 하나의 가능성으로서, 그와 같은 형성물들은 편리하게는 흡입 기구에 사용하기 위한, 적합하게는, 예를 들어 제라틴의 천공 가능 캡슐로 또는 대안으로 활성 화합물, 적합한 액체 또는 가스 추진약 및 선택적으로 다른 성분들 예컨대 계면활성제 및/또는 고체 희석제를 포함하는 자주(self-propelling) 형성물로서 제공될 수 있는 미세하게 세분된 분말들 형태로 된다. 적합한 액체 추진약들은 프로판 및 클로로플루오로카본들을 포함하고, 적합한 가스 추진약들은 이산화 탄소를 포함한다. 자주 형성물들이 또한 채용될 수 있고 여기서 활성 화합물은 용액 또는 현탁액의 액적들 형태로 분산된다.
이와 같은 자주 형성물들은 이 기술 분야에서 알려져 있는 것들과 유사하고 확립된 절차들에 의해 준비될 수 있다. 적합하게는 이들은 원하는 분무 특성들을 가지는 수동으로 조작 가능하거나 또는 자동으로 기능하는 밸브가 제공되는 용기에 제공되고; 유리하게는 밸브는 그것의 각각의 동작 시, 고정 체적, 예를 들어, 25 내지 100 마이크로리터를 운반하는 계량형(metered type)이다.
추가의 가능성으로서, 활성 화합물은 애토마이저 또는 네뷸라이저(nebuliser)에 사용하기 위한 용액 또는 현탁액 형태로 될 수 있고, 그럼으로써 가속된 기류 또는 초음파 교반이 흡입을 위한 미세 액적 미스트를 생성하기 위해 채용된다.
코 투여에 적합한 형성물들은 폐 투여에 대해 위에서 기재한 것들과 대략 유사한 조제용 물질들을 포함한다. 분산될 때 그와 같은 형성물들은 바람직하게는 비강에 유지를 가능하게 하기 위해 범위 10 내지 200 마이크론의 입자 직경을 가져야 하고; 이것은 적절히 적합한 입자 크기의 분말의 사용 또는 적절한 밸브의 선택에 의해 달성될 수 있다. 다른 적합한 형성물들은 코에 아주 가까이에 유지된 용기로부터 코 구멍을 통한 신속한 흡입에 의한 투여를 위해 범위 20 내지 500 마이크론의 입자 직경을 가지는 거친 분말들, 및 수성 또는 기름기가 함유된 용액 또는 현탁액에서 활성 화합물의 0.2 내지 5% w/v를 포함하는 점비액들을 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 담체들은 이 기술 분야에서 숙련된 사람에게 잘 알려져 있고 0.1 M 및 바람직하게는 0.05 M 인산염 완충액 또는 0.8% 살린을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 부가적으로, 이와 같은 약학적으로 허용 가능한 담체들은 수성 또는 비수성 용액들, 현탁액들, 및 에멀전들일 수 있다. 비수성 용매들의 예들은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일들 예컨대 올리브 오일, 및 주사 가능 유기 에스테르들 예컨대 올레산 에틸이다. 수성 담체들은 살린 및 완충된 매질을 포함해서, 물, 알콜/수성 용액들, 에멀전들 또는 현탁액들을 포함한다. 비경구 매개물들은 염화 나트륨 용액, 링거 덱스트로스(Ringer's dextrose), 덱스트로스 및 염화 나트륨, 젖산 링거 또는 불휘발유들을 포함한다. 방부제들 및 다른 첨가제들은 예컨대, 예를 들어, 항균제들, 항산화제들, 칠레이트제들, 불활성 가스들 등이 제공될 수 있다.
국부 형성물에 적합한 형성물들은 예를 들어 겔들, 크림들 또는 연고들로서 제공될 수 있다. 이와 같은 조제용 물질들은 상처 또는 궤양의 표면 상에 직접 확산된 예컨대 상처 또는 궤양에 도포될 수 있고, 또는 치료될 장소에 및 위에 적용될 수 있는 적합한 지지체, 예컨대 붕대, 거즈, 메시 등 상에 보유될 수 있다.
치료될 장소, 상처 또는 궤양에 직접 분무되거나 뿌려질 수 있는 액체 또는 분말 형성물들이 또한 제공될 수 있다. 대안으로, 담체 예컨대 붕대, 거즈, 메시 등은 형성물로 분무되거나 뿌려진 다음 치료될 장소에 적용될 수 있다.
본 발명의 추가의 양상에 따르면, 위에 기재한 약학적 또는 수의학적 조성물의 조제용 물질에 대한 프로세스가 제공되고, 이 프로세스는 예를 들어 혼합에 의해 활성 화합물(들)을 담체와 결합시키는 것을 포함한다.
일반적으로, 형성물들은 활성제를 액체 담체들 또는 미세하게 분할된 고체 담체들 또는 이들 모두와 균일하게 및 친밀하게 결합시키고, 이후 필요하다면 생성물을 성형하여 준비된다. 본 발명은 일반식 (I)의 화합물을 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 담체 또는 매개물과 연대 또는 결합시키는 것을 포함하는 약학 조성물을 준비하는 방법들로 연장한다.
염들/에스테르들(SALTS/ESTERS)
본 발명의 화합물들은 염들 또는 에스테르들, 특히 약학적으로 및 수의학적으로 허용 가능한 염들 또는 에스테르들로서 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물들의 약학적으로 허용 가능한 염들은 적합한 산 첨가물 또는 그것의 염기 염들을 포함한다. 적합한 약학적 염들의 리뷰는 Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19(1977)에서 발견될 수 있다. 염들은 예를 들어, 강한 무기산들 예컨대 미네랄 산들, 예컨대 하이도로할릭 산들 예컨대 염산 염, 브롬화수소산염 및 요오드화수소산염, 황산, 인산 황산염, 중황산염, 헤미설페이트(hemisulfate), 티오시나네이트, 퍼설페이트(persulfate) 및 술폰산들로; 강한 유기 카르복실 산들, 예컨대 치환되지 않거나 또는 치환된(예컨대, 할로겐에 의해) 1 내지 4개의 탄소 원자들의 알칸카르복실 산들, 예컨대 아세트산; 포화되거나 포화되지 않은 디카르복실 산들, 예를 들어 옥살산 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테트라프탈산으로; 히드록시카르복실 산들, 예를 들어 아스코르빈산, 글리콜산, 라틱, 말산, 타르타르산 또는 시트릭산으로; 아미노산들, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루타민산으로; 벤조산으로; 또는 유기 술폰산들, 예컨대 치환되지 않거나 또는 치환된(예를 들어, 할로겐에 의해)(C1-C4)-알킬- 또는 아릴-술폰산들 예컨대 메탄- 또는 p-톨루엔 술폰산으로 형성된다. 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능하지 않은 염들은 또한 중간 생성물들로서 가치있을 수 있다.
바람직한 염들은 예를 들어, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 락테이트, 클루코산염, 구연산염, 타르타르산염, 말레산염, 말산염, 판토텐산염, 아디핀산염, 알지네이트, 아스파르트산염, 벤조산염, 낙산염, 디클루코산염, 시클로펜타네이트, 글루코헵타네이트, 글리세로인산염, 옥살산염, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마르산염, 니코티네이트, 팔모네이트, 펙티네이트(pectinate), 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피바레이트, 프로프리오네이트, 타르타르산염, 락토비오네이트, 피보레이트(pivolate), 캠포레이트, 언데카노에이트 및 호박산염, 유기 술폰산들 예컨대 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 2-히드록시에탄 술포네이트, 캠퍼술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 벤젠술포네이트, p-클로로벤젠술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트; 및 무기산들 예컨대 염산 염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 중황산염, 헤미설페이트, 티오시나네이트, 퍼설페이트, 인산 및 술폰산들을 포함한다.
에스테르들은 에스테르화된 작용기에 의존하여, 유기산들 또는 알콜들/수산화물들을 이용하여 형성된다. 유기산들은 카르복실 산들, 예컨대 치환되지 않거나 또는 치환된(예컨대, 할로겐에 의해) 1 내지 12개의 탄소 원자들의 알칸카르복실 산들, 예컨대 아세트산을, 포화되거나 포화되지 않은 디카르복실 산, 예를 들어 옥살산 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테트라프탈산과 함께, 히드록시카르복실 산들, 예를 들어 아스코르빈산, 글리콜산, 라틱, 말산, 타르타르산 또는 시트릭산과 함께, 아미노산들, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루타민산과 함께, 벤조산과 함께; 또는 유기 술폰산들, 예컨대(C1-C4)-알킬- 또는 치환되지 않거나 또는 치환된 (예를 들어, 할로겐에 의해) 아릴-술폰산들 예컨대 메탄-또는 p-톨루엔 술폰산을 포함한다. 적합한 수산화물들은 무기 수산화물들, 예컨대 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 수산화 알루미늄을 포함한다. 알콜들은 예컨대 할로겐에 의해 치환되지 않거나 치환될 수 있는 1-12개의 탄소 원자들의 알칸알콜들을 포함한다.
거울상 이성질체들/토오토머들( ENANTIOMERS / TAUTOMERS )
이전에 논의된 본 발명의 모든 양상들에 있어서, 본 발명은, 적절한 모든 거울상 이성질체들인 경우, 본 발명의 화합물들의 부분입체 이성질체들 및 토오토머들을 포함한다. 이 기술 분야에서 숙련된 사람은 광학적 특성들(하나 이상의 키랄 탄소 원자들) 또는 토오토머 특징들을 가지는 화합물들을 인식할 것이다. 대응하는 거울상 이성질체들 및/또는 토오토머들은 이 기술 분야에서 알려진 방법들에 의해 유리/조제될 수 있다. 거울상 이성질체들은 이들이 키랄 중심들의 절대 배열에 의해 특징 지워지고 Cahn, Ingold 및 Prelog의 R- 및 S-시퀀싱 규칙들에 의해 기술된다. 이와 같은 관행들은 이 기술 분야에서 잘 알려져 있다(예컨대 'Advanced Organic Chemistry', 3rd edition, ed. March, J., John Wiley and Sons, New York, 1985 참조).
따라서 화학식 (I)의 화합물들은 또한 화학식:
Figure 112015070730232-pct00008
의 토오토머 형태들을 포함한다
실례가 되는 예로서, 예 1의 토오토머 형태는
Figure 112015070730232-pct00009
이다.
키랄 중심을 포함하는 본 발명의 화합물들은 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 풍부 혼합물로서 사용될 수 있고, 라세미 혼합물은 잘 알려진 기술들을 이용하여 분리될 수 있고 개개의 거울상 이성질체는 단독으로 사용될 수 있다.
입체 및 기하 이성질체들(STEREO AND GEOMETRIC ISOMERS)
본 발명의 화합물들의 일부는 입체 이성질체들 및/또는 기하 이성질체들로서 존재할 수 있고 - 예컨대 이들은 하나 이상의 비대칭 및/또는 기하학적 중심들을 가질 수 있고, 그래서 2개 이상의 입체 이성질체 및/또는 기하학적 형태들로 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 억제제의 기하 이성질체들 및 개개의 입체 이성질체들 모두, 및 그것의 혼합물들의 사용을 도모한다. 청구항들에 사용된 용어들은 상기 형태들이 적절한 기능 활성도를 유지하면(동일한 정도로 반드시 필요하지는 않지만), 이들 형태들을 포함한다.
본 발명은 또한 약제(agent) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염의 모든 적합한 동형 변위들을 포함한다. 본 발명의 약제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염의 동형 변위은 적어도 하나의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상 발견되는 원자 질량과는 다른 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체되는 것으로서 정의된다. 약제 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 염들에 포함될 수 있는 동위 원소의 예들은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위 원소 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 각각 포함한다. 약제 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 염들, 예를 들어 방사성 동위 원소 예컨대 3H 또는 14C가 포함되는 것들의 특정 동형 변위들은 약품 및/또는 기질 조직(substrate tissue) 분포 연구들에서 유용한다. 삼중, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C, 동위 원소는 조제용 물질의 이들의 용이성 및 검출능에 특히 바람직하다. 또한, 동위 원소 예컨대 중수소, 즉, 2H에 의한 치환은 더 큰 신진대사 안정성에 기인하는 특정 치료적 이점들, 예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 복용량 요건들을 줄 수 있고 그러므로 일부 환경들에서 바람직할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 임의의 수소 원자가 중수소 원자에 의해 대체된 일반식 (I)의 화합물들을 포함한다. 본 발명의 약제 및 이 발명의 그것의 약학적으로 허용 가능한 염들의 동형 변위들은 일반적으로 적합한 시약들의 적절한 동형 변위들을 이용하여 통상의 절차들에 의해 준비될 수 있다.
전구약물들(PRODRUGS)
본 발명은 또한 전구약물 형태로 본 발명의 화합물들, 즉 생체 내 일반식 (I)에 따른 활성 부모 약품을 방출하는 공유 결합 화합물들을 포함한다. 이와 같은 전구약물들은 일반적으로 하나 이상의 적절한 기들이 변형되어 그 변형이 인간 또는 포유동물 대상에 투여시 격세 유전될 수 있는 본 발명의 화합물들이다. 제 2 약제가 생체 내 격세 유전을 수행하기 위해 이와 같은 전구약물과 함께 투여되는 것이 가능하지만 역전은 보통 그와 같은 대상에 자연적으로 존재하는 효소에 의해 수행된다. 그와 같은 변이들의 예들은 에스테르(예를 들어, 위에서 기재한 것들 중 어느 것)를 포함하고, 여기서 격세 유전은 에스테르아제 등에 의해 행해질 수 있다. 다른 이와 같은 시스템들은 이 기술 분야에서 숙련된 사람에게 잘 알려져 있을 것이다.
용매화합물들(SOLVATES)
본 발명은 또한 본 발명의 화합물들의 용매화합물 형태들을 포함한다. 청구항들에 사용된 용어들은 이들 형태들을 포함한다.
결정다형들 (POLYMORPHS)
본 발명은 또한 이들의 다양한 결정 형태들, 다형체들(polymorphic form) 및 (무)함수 형태((an)hydrous form)들의 본 발명의 화합물들에 관한 것이다. 화학적 화합물들이 정제 및 또는 유리 형태의 방법을 약간 변형하여 그와 같은 형태들 중 어느 하나로 유리되는 제약 산업 내에서 잘 확립되고, 용매들은 그와 같은 화합물들의 합성 조제용 물질에 사용된다.
투여
본 발명의 약학 조성물들은 직장, 코, 기관지내, 국부(구강, 혀 밑 및 특히 눈 내, 국부 눈 또는 안구 주면 투여를 위한 눈의 투여), 질내 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥 주사, 동맥 내 및 피내를 포함), 복강내 또는 척추 강내 투여를 위해 개조될 수 있다. 바람직하게는, 형성물은 경구 투여 형성물이다. 형성물들은 편리하게는 단위 복용량 형태로, 즉 단위 투여량을 포함하는 별개 부분들의 형태로, 또는 다수 또는 부단위의 단위 투여량으로 제공될 수 있다. 예로서, 형성물들은 정제들 및 지효성 캡슐들의 형태로 될 수 있고, 약학 기술에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 경구 투여를 위한 형성물은 활성제의 미리 결정된 양을 각각 포함하는 캡슐들, 겔루스(gellules), 방울들, 카제들, 알약들 또는 정제들과 같은 별개의 단위들(discrete units)로서; 분말 또는 입자들로서; 수성 액체 또는 비수성 액체의 용액, 에멀전 또는 활성제의 현탁액으로서; 또는 수중 유형 에멀전 또는 기름 속 물 액체 에멀전으로서, 또는 볼루스(bolus) 등으로서 제공될 수 있다. 바람직하게는, 이들 조성물들은 도즈 당 유효 성분의 1 내지 250 mg 및 더욱 바람직하게는 10-100 mg를 포함한다.
경구 투여(예컨대 정제들 및 캡슐들)를 위한 조성물들을 위해, 용어 "허용 가능한 담체"는 매개물들 예컨대 일반적인 부형제들 예컨대 결합제들, 예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스, 폴리비닐피롤리돈(Povidone), 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 수크로오스 및 전분; 충전들 및 담체들, 예를 들어 옥수수 전분, 젤라틴, 젖당, 수크로오스, 미정질 셀룰로스, 카올린, 마니톨, 디칼슘 인산염, 염화 나트륨 및 알긴산; 및 윤활유들 예컨대 스테아르산 마그네슘, 스테아린산 나트륨 및 다른 금속성 스테아르산염들, 글리세롤 스테아르산염 스테아르산, 실리콘 유체, 탤크 왁스들, 오일들 및 콜로이달 실리카를 포함한다. 향미제들 예컨대 페퍼민트, 살리실산 메틸(oil of wintergreen), 체리 향료 등이 또한 사용될 수 있다. 신속하게 식별 가능한 복용량 형태를 만들기 위해 착색제를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 정제들은 또한 이 기술 분야에서 잘 알려진 방법들에 의해 코팅될 수 있다.
정제는 압축 또는 성형에 의해, 선택적으로 하나 이상의 부성분들로 만들어질 수 있다. 압축된 정제들은 선택적으로 결합제, 윤활유, 불활성 희석제, 방부제, 계면 활성 또는 분산제와 혼합된 자유 유동 형태 예컨대 분말 또는 입자들로 활성제를 적합한 기계에서 압축하여 제조될 수 있다. 성형된 정제들은 불활성 액체 희석제로 촉촉하게 된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형에 의해 만들어질 수 있다. 정제들은 선택적으로 코팅되거나 스코어링될 수 있고 활성제의 느리거나 조절된 방출을 제공하도록 형성될 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형성물들은 맛 첨가 베이스의 활성제, 통상적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스; 불활성 베이스의 활성제 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아를 포함하는 파스틸들(pastilles); 및 적합한 액체 담체에 활성체를 포함하는 구강 청결제들을 포함하는 마름모꼴을 포함한다.
투여의 다른 형태들은 정맥 주사, 동맥 내, 척추 강내, 피하, 피내, 복강내, 안구내, 국부, 안구 주변 또는 근육 내에 주입될 수 있고, 살균 또는 살균 가능 용액들로 제조되는 용액들 또는 에멀전들을 포함한다. 주사 가능 형태들은 전형적으로 도즈 당 유효 성분의 10 - 1000 mg, 바람직하게는 10 - 250 mg을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물들은 또한 좌약, 페서리들, 현탁액들, 에멀전들, 로션들, 연고들, 크림들, 겔들, 스프레이들, 용액들 또는 산포제들 형태로 될 수 있다.
피부투과 투여의 대안의 수단은 피부 패치의 사용이다. 예를 들어, 유효 성분은 액체 파라핀 또는 폴리에틸렌 글리콜들의 수성 에멀전으로 구성되는 크림에 포함될 수 있다. 유효 성분은 또한 1 내지 10중량%의 농도로, 필요할 수도 있는 그와 같은 안정화제들 및 방부제들과 함께 백랍 또는 백색 소프트 파라핀 베이스로 구성되는 연고에 포함될 수 있다.
복용량(DOSAGE)
이 기술 분야에서 숙련된 사람은 과도한 실험 없이 대상에 투여하기 위해 예시된 조성물들 중 하나의 적절한 도즈를 용이하게 결정할 수 있다. 전형적으로, 의사는 개개의 환자에 가장 적합할 실제 복용량을 결정할 것이고, 그것은 채택된 특정 화합물의 활성도, 신진대사 안정성 및 화합물의 액션의 길이, 연령, 체중, 일반 건강, 성, 다이어트, 투여 모드 및 시간, 배설 레이트, 약품 조합, 특정 상태의 격렬함(severity), 및 개인별 받고 있는 치료를 포함하는 다양한 요인들에 의존할 것이다. 여기에 개시된 복용량들은 평균 연령의 예이다. 물론 더 높거나 낮은 복용량 범위들이 가치가 있을 수 있는 개개의 예들이 있을 수 있고, 그와 같은 것은 이 발명의 범주 내에 있다.
이 발명에 따르면, 일반식 (I)의 화합물의 유효량은 특별한 상태 또는 질병을 겨냥하여 투여될 수 있다. 물론, 이러한 1회 투여량은 또한 화합물의 투여 형태에 따라 수정될 수 있다. 예를 들어, 예민한(acute) 치료에 대해 "유효량"을 달성하기 위해, 일반식 (I)의 화합물의 비경구 투어가 바람직하다. 물 또는 노멀 살린에서 5% 덱스트로스로 화합물의 정맥 주사, 또는 적합한 부형제들을 갖는 유사 형성물이, 비록 근육내 볼루스 주사가 또한 유용할 수 있지만, 가장 효과적이다. 전형적으로, 비경구 도즈는 유효 농도로 플라즈마에서 약품의 농도를 유지하는 방식으로, 약 0.01 내지 약 100 mg/kg; 바람직하게는 0.1 내지 20 mg/kg일 것이다. 화합물들은 약 0.4 내지 약 400 mg/kg/일의 총 1일 도즈를 달성하는 레벨로 매일 1 내지 4회 투여될 수 있다. 치료적으로 유효한 본 발명의 화합물의 정밀한 양, 및 이와 같은 화합물이 가장 많이 투여되는 경로가 약제의 혈액 레벨과 치료 효과를 가지는 데 필요한 농도를 비교하여 이 기술 분야에서 숙련된 사람에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
이 발명의 화합물들은 또한 약품의 농도가 여기에 개시된 치료 표시들(therapeutic indications) 중 하나 이상을 달성하기에 충분하도록 하는 방식으로 환자에게 경구 투여될 수 있다. 전형적으로, 화합물을 포함하는 약학 조성물은 환자의 상태들과 일치하는 방식으로 약 0.1 내지 약 50 mg/kg 사이의 경구 도즈로 투여된다. 바람직하게는 경구 도즈는 약 0.1 내지 약 20 mg/kg일 수 있다. 허용 불가능한 독물학적 영향들은 본 발명의 화합물들이 본 발명에 따라 투여될 때 예상되지 않는다. 양호한 생물학적 이용 가능성을 가질 수 있는, 이 발명의 화합물들은 주어진 약물학적 효과를 가지는 데 필요한 화합물의 농도를 결정하기 위해 수개의 생물학적 분석들 중 하나로 시험될 수 있다.
조합들(COMBINATIONS)
특히 바람직한 실시예에 있어서, 하나 이상의 본 발명의 화합물들은 하나 이상의 다른 활성제들과, 예를 들어, 시장에서 이용 가능한 기존의 약품들과 조합으로 투여된다. 그와 같은 경우들에 있어서, 본 발명의 화합물들은 하나 이상의 다른 활성제들과 함께 연속하여, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
약품들은 일반적으로 조합하여 사용될 때 더 효과적이다. 특히, 조합 치료는 주요 독성들, 작용 메커니즘 및 저항 메커니즘(들)의 중첩을 피하기 위해 바람직하다. 게다가, 또한 이와 같은 도즈들 간의 최소 시간 간격들로 이들의 최대 허용 도즈들로 대부분의 약품들을 투여하는 것이 바람직하다. 약품들을 조합하는 것의 주된 이점들은 생화학 상호작용들을 통한 부가 또는 가능한 시너지 효과들을 증진할 수 있고, 또한 저항의 발생을 감소시킬 수 있다는 것이다.
유익한 조합들이 특정 질환의 치료에서 가치를 의심받거나 알려져 있는 약제들을 갖는 시험 화합물들의 억제적 활성도를 연구하여 제시될 수 있다. 이러한 절차는 또한 약제들의 투여 순서, 즉 전달 전, 동시에, 후를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 그와 같은 스케쥴링은 여기에 식별된 활성제들 모두의 특징일 수 있다.
분석(ASSAY)
본 발명의 추가의 양상은 PPP1R15A-PP1을 억제할 수 있는 추가의 후보 화합물들을 식별하기 위한 분석에서 위에 기재한 화합물의 사용에 관한 것이다.
바람직하게는, 분석은 경쟁 결합 분석(competitive binding assay)이다.
더욱 바람직하게는, 경쟁 결합 분석은 본 발명의 화합물을 PPP1R15A-PP1 및 후보 화합물과 접촉시키는 것 및 본 발명에 따른 화합물과 PPP1R15A-PP1 간의 상호작용의 어떠한 변경을 검출하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 후보 화합물은 본 발명의 화합물의 통상의 SAR 변형(SAR modification)에 의해 발생된다.
여기에 사용된 것과 같이, 용어 "통상의 SAR 변형(conventinal SAR modification)"은 화학적 유도체화(chemical derivatisation)에 의해 주어진 화합물을 변경시키는, 이 기술 분야에서 알려진 표준 방법들에 관한 것이다.
따라서, 하나의 양상에 있어서, 식별된 화합물은 다른 화합물들의 개발을 위한 모델(예를 들어, 템플레이트)로서 작용할 수 있다. 이와 같은 시험에서 채택된 화합물들은 용액에서 자유롭고, 운반체(solid support)에 부착되고, 세포 표면 상에 함유되고, 또는 세포 내에(intracellulaly) 위치될 수 있다. 활성도의 폐기(abolition of activity) 또는 시험될 약제와 화합물 간의 결합 착체들의 형성이 측정될 수 있다.
본 발명의 분석은 스크린일 수 있고, 그것에 의하여 다수의 약제들이 시험된다. 하나의 양상에 있어서, 본 발명의 분석 방법은 고 처리율 스크린(high through-put screen)이다.
이 발명은 또한 화합물을 결합할 수 있는 무력화 항체들이 특히 화합물에 결합하는 시험 화합물과 경쟁하는 경쟁적 약품 스크리닝 분석들의 사용을 도모한다.
스크리닝의 다른 기술은 적합한 결합 친화성을 가지는 약제들의 고 처리율 스크리닝(high throughput screening, HTS)을 제공하고, WO 84/03564에 상세히 기재되어 있는 방법에 기초한다.
본 발명의 분석 방법들이 정량적 분석들뿐만 아니라 시험 화합물들의 소 및 대규모 스크리닝 모두에 적합할 것이라는 것이 예상된다.
바람직하게는, 경쟁 결합 분석은 본 발명의 화합물을 PPP1R15A-PP1의 알려진 기질이 존재하는 데서 PPP1R15A-PP1와 접촉시키는 것, 및 상기 PPP1R15A-PP1과 상기 알려진 기질 간의 상호작용에서 어떠한 변경을 검출하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가의 양상은 PPP1R15A-PP1에 대한 리간드의 결합을 검출하는 방법을 제공하고, 상기 방법은:
(i) 알려진 기질이 존재하는 데서 리간드를 PPP1R15A-PP1과 접촉시키는 단계
(ii) PPP1R15A-PP1과 상기 알려진 기질 간의 상호작용에서 어떠한 변경을 검출하는 단계를 포함하고;
여기서, 상기 리간드는 본 발명의 화합물이다.
본 발명의 하나의 양상은:
(a) 위에 기재한 분석 방법을 수행하는 단계;
(b) 리간드 결합영역(ligand binding domain)에 결합할 수 있는 하나 이상의 리간드들을 식별하는 단계; 및
(c) 다량의 상기 하나 이상의 리간드들을 준비하는 단계
를 포함하는 프로세스에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은:
(a) 위에 기재한 분석 방법을 수행하는 단계;
(b) 리간드 결합영역에 결합할 수 있는 하나 이상의 리간드들을 식별하는 단계; 및
(c) 상기 하나 이상의 리간드들을 포함하는 약학 조성물을 준비하는 단계
를 포함하는 프로세스를 제공한다.
본 발명의 다른 양상은:
(a) 위에 기재한 분석 방법을 수행하는 단계;
(b) 리간드 결합영역에 결합할 수 있는 하나 이상의 리간드들을 식별하는 단계;
(c) 리간드 결합영역에 결합할 수 있는 상기 하나 이상의 리간드들을 변형하는 단계;
(d) 위에 기재한 분석 방법을 수행하는 단계;
(e) 선택적으로 상기 하나 이상의 리간드들을 포함하는 약학 조성물을 준비하는 단계
를 포함하는 프로세스를 제공한다.
본 발명은 또한 위에 기재한 방법에 의해 식별되는 리간드에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 위에 기재한 방법에 의해 식별되는 리간드를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은 위에 정의된 미스폴딩된 단백질들의 축적과 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물의 조제용 물질에 위에 기재한 방법에 의해 식별된 리간드들의 사용에 관한 것이다.
상기 방법들은 PPP1R15A-PP1의 억제제로서 유용한 리간드를 스크린하는 데 사용될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물들은 실험 도구들로서 및 치료제들로서의 모두에 유용하다. 실험실에서 본 발명의 특정 화합물들은 알려지거나 또는 새롭게 발견된 타겟이 질병 상태의 확립 또는 진행 중 임계 또는 적어도 중요한 생화학 기능에 기여하는지를 규명하는 데 유용하고, 프로세스는 보통 '타겟 확인(target validation)'으로 불린다.
본 발명은 다음의 비제한적인 예들을 참조하여 더 기재된다.
예들
방법들 및 재료들
예 1은 Chemdiv ref: 1683-6588에서 구입됨
예 2는 Chembridge ref: 5173161에서 구입됨
예 4는 Enamine ref: Z49562642에서 구입됨
예 6은 Chemdiv ref: 1683-6502에서 구입됨
본 발명에 따른 화합물들의 준비
반응물들 및 상업적 화합물들은 Acros Organics, Sigma-Aldrich에서 구매되었다. 본 발명에 따른 화합물들은 다음의 일반적인 절차를 따라 준비될 수 있다:
일반적 절차 A:
Figure 112015070730232-pct00010
에탄올(300ml)에서 벤즈알데히드(1eq.)의 용액에 25℃에서 아미노구아니딘 염산 염(1eq.) 및 아세트산 나트륨(1eq.)이 순차적으로 첨가되었다. 얻어진 반응 혼합물은 80℃에서 다음 6시간 동안 가열되었다. 반응 종료는 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(8/2)을 이용하여 TLC에 대해 모니터링되었다. 반응의 종료 후, 반응 혼합물은 25℃까지 냉각되었고 NaHCO3의 포화 용액(700ml)에 덤핑되었다. 얻어진 석출물은 진공 하에서 여과되었고, 물(100ml)로 세척되었다. 얻어진 고형 재료는 디에틸에테르(2 x 25ml)로 적정(titurated)되었고 원하는 치환된 아미노구아니딘 유도체(aminoguanidine derivative)를 제공하기 위해 진공 하에서 건조되었다. 다음의 화합물들이 일반적 절차 A에 따라 준비되었다:
예 1 : 1-[(E)-[(2- 클로로페닐 ) 메틸리덴 ]아미노]-구아니딘
(1-[(E)-[(2- chlorophenyl ) methylidene ]amino]-guanidine)
2-클로로벤즈알데히드로부터 일반적인 절차 A에 따라 준비됨. 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 5.61 (s, 2H); 6.06 (s, 2H); 7.22-7.32 (m, 2H); 7.40 (dd, 1 H); 8.15 (dd, 1 H); 8.28 (s, 1 H); MS (ESI+): m/z = 197.4 [M+H]+
예 3: 1-[(E)-[(2- 플루오로페닐 ) 메틸리덴 ]아미노]-구아니딘
(1-[(E)-[(2-fluorophenyl)methylidene]amino]-guanidine)
2-플루오로벤즈알데히드로부터 일반적인 절차 A에 따라 준비됨.
예 7: 1-[(E)-[(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 메틸리덴 ]아미노]구아니딘
(1-[(E)-[(2-chloro-4-fluorophenyl)methylidene]amino]guanidine)
67% 수율로 2-클로로-4-플루오로벤즈알데히드로부터 일반적인 절차 A에 따라 제조됨. H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 5.80 (brs, 2H); 5.84 (brs, 2H); 7.19-7.34 (m, 4H); 8.16 (s, 1 H); MS (ESI+): m/z = 215.1 [M+H]+
예 13: 1-[(E)-[(3- 클로로피리딘 -4-일) 메틸리덴 ]아미노]구아니딘
(1-[(E)-[(3- chloropyridin -4- yl ) methylidene ]amino]guanidine)
50% 수율로 3-클로로이소니코틴알데히드로부터 일반적인 절차에 따라 제조됨. H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 6.01 (brs, 2H); 6.33 (brs, 2H); 8.10 (d, 1 H); 8.14 (s, 1 H); 8.37 (dd, 1 H); 8.52 (s, 1 H); MS (ESI+): m/z = 198.4 [M+H]+
예 15: 1-[(E)-[(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 ) 메틸리덴 ]아미노]구아니딘
(1-[(E)-[(2- chloro -6- fluorophenyl ) methylidene ]amino]guanidine)
56% 수율로 2-클로로니코틴알데히드로부터 일반적인 절차 A에 따라 제조됨. H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 5.84 (brs, 2H); 5.88 (brs, 2H); 7.18-7.35 (m, 3H); 8.16 (s, 1 H); MS (ESI+): m/z = 215.4 [M+H]+.
중간 생성물 1 : 3- 클로로 -5-플루오로이소니코틴알데히드(3- chloro -5-fluoroisonicotinaldehyde)
THF (6ml)의 N,N-Di이소프로필아민(0.864g, 0.006690mol)의 교반된 용액에 -78℃에서 15분의 기간에 걸쳐 n-buLi(헥산 1.6M)(7.6ml, 0.012164mol)가 드롭 방식으로 첨가되었다. 얻어진 반응 혼합물은 15분 동안 -78℃에서 교반되었고 이후 그것은 0℃에서 데워졌고 그것에 의해 그것은 1시간 동안 더 교반되었다. 얻어진 반응 혼합물은 다시 -78℃에서 냉각되었고 THF(6ml)에서 3-클로로-5-플루오로피리딘(0.8g, 0.006082mol)의 용액이 10분의 기간에 걸쳐 드롭 방식으로 첨가되었다. 얻어진 반응 혼합물은 1시간 동안 -78℃에서 교반되었고, 이후 메틸 포름산염(0.73g, 0.012164mol)이 -78℃에서 드롭 방식으로 첨가되었다. 얻어진 반응 혼합물은 1시간 이상 동안 -78℃에서 더 교반되었다. 반응은 이동상으로서 헥산 : 에틸아세테이트 (5:5)를 이용하여 TLC에 대해 모니터링되었다. 반응의 종료 후, 반응 혼합물은 NH4Cl의 포화 용액(50ml)에 덤핑되었고 에틸 아세테이트(4 x 25ml)로 추출되었다. 결합된 유기 추출물은 탈염수(50ml), 브라인(25ml)으로 세척되었고, 소듐 황산염에 대 건조되었고 진공 하에서 농축되었다. 유기층의 증류가 가공하지 않은 형태로 원하는 알데히드(0.6g, 61.85% 수율)를 제공했다. 이러한 가공하지 않은 화합물은 임의의 어떠한 추가 처리 없이 다음 단계 동안 직접 사용되었다.
예 16: 1-[(E)-[(3- 클로로 -5- 플루오로피리딘 -4-일) 메틸리덴 ]아미노]구아니딘 (1-[(E)-[(3-chloro-5-fluoropyridin-4-yl)methylidene]amino]guanidine)
14% 수율로 3-클로로-5-플루오로이소니코틴알데히드로부터 일반적인 절차 A를 따라 제조됨. H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 5.95-6.30 (m, 4H); 8.10 (s, 1 H); 8.46-8.52 (m, 2H); MS (ESI+): m/z = 216.0 [M+H]+.
예 8: N-{N-[(E)-[(2- 클로로페닐 ) 메틸리덴 ]아미노] 카르바아미미도일 } 아세트아미드 (N-{N-[(E)-[(2-chlorophenyl)methylidene]amino]carbamimidoyl} acetamide)
Figure 112015070730232-pct00011
DMSO (10ml)에서 1-[(E)-[(2-클로로페닐)메틸리덴]아미노]-구아니딘(0.50g, 0.002543mol)의 용액에, 25℃에서 아세트산 무수물(0.26g, 0.002543mol)이 첨가되었다. 얻어진 반응 혼합물은 다음의 15시간 동안 25℃에서 교반되었다. 반응 종료는 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(9.5/0.5)을 이용하여 TLC에 대해 모니터링되었다. 반응의 종료 후, 반응 혼합물은 물 (100ml)에 덤핑되었고 에틸 아세테이트(2 x 150ml)로 추출되었다. 결합된 유기 추출물은 브라인(100ml)으로 세척되었고, 소듐 황산염으로 건조되었고, 진공에서 여과 및 농축되었다. 얻어진 가공하지 않은 재료는 이동상으로서 디클로로메탄: 메탄올을 이용하여 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)에 의해 더 정제되었고, 그거에 의해 원하는 제품이 디클로로메탄에서 약 1.0% 메탄올에서 분리되었다. 순수 제품 부분들의 증류는 N-{N-[(E)-[(2-클로로페닐)메틸리덴]아미노]카르바아미미도일}아세트아미드(0.080g, 13% 수율)를 제공했다. H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.97 (s, 3H); 7.25-7.41 (m, 3H); 7.42-7.53 (m, 1H); 7.79 (brs, 1H); 8.22-8.29 (m, 1 H); 8.48 (s, 1H); 10.58 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 239.2 [M+H]+.
예 9: 메틸 N-{N-[(E)-[(2- 클로로페닐 ) 메틸리덴 ]아미노] 카르바아미미도일 }카바메이트(methyl N-{N-[(E)-[(2- chlorophenyl ) methylidene ]amino] carbamimidoyl } carbamate)
Figure 112015070730232-pct00012
디클로로메탄(5ml)에서 1-[(E)-[(2-클로로페닐)메틸리덴]아미노]-구아니딘(0.15g, 0.000762mol)의 현탁액에 25℃에서 트리에틸아민(0.32ml, 0.002288mol)이 첨가된다. 얻어진 반응 혼합물은 얼음/염 조를 이용하여 0℃로 냉각되었고; 이후 메틸클로로포름산염(0.09ml, 0.001 144mol)이 0℃에서 반응 혼합물에 첨가되었다. 얻어진 반응 혼합물은 15시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응 종료는 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(9/1)을 이용하여 TLC에 대해 모니터링되었다. 반응의 종료 후, 반응 혼합물은 NaHCO3(20ml)의 포화 용액에 덤핑되었고 디클로로메탄(3 x 25ml)으로 추출되었다. 결합된 유기 추출물은 D.M. 물(20ml), 브라인(20ml)으로 세척되었고, 소듐 황산염 상에서 건조되었고, 진공에서 여과 및 농축되었다. 얻어진 가공되지 않은 재료는 또한 이동상으로서 디클로로메탄: 메탄올을 이용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고, 그것에 의해 원하는 제품이 디클로로메탄에서 약 1.0% 메탄올에서 분리되었다. 순수 제품 부분들의 증류는 메틸 N-{N-[(E)-[(2-클로로페닐)메틸리덴]아미노]카르바아미미도일} 카바메이트(0.065g, 37% 수율)를 제공했다. H-NM (DMSO-d6): δ (ppm) 3.60 (s, 3H); 7.34-7.43 (m, 2H); 7.45-7.52 (m, 1H); 7.67 (brs, 1H); 7.92 (brs, 1 H); 8.22-8.30 (m, 1H); 8.44 (s, 1H); 11.02 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 255.4 [M+H]+
본 발명에 따른 선택된 화합물들은 이하의 표 1에 기재되어 있다:
화합물 번호 구조 화학명
예 1
Figure 112015070730232-pct00013
 1-[(E)-[(2-클로로페닐)메틸리덴]아미노]-구아니딘
예 2
Figure 112015070730232-pct00014
 1-[(E)-[(2-브로모페닐)메틸리덴]아미노]-구아니딘
예 3
Figure 112015070730232-pct00015
 1-[(E)-[(2-플루오로페닐)메틸리덴]아미노]-구아니딘
예 4
Figure 112015070730232-pct00016
 1-[(E)-[(2-메틸페닐)메틸리덴]아미노]구아니딘
예 6
Figure 112015070730232-pct00017
 2-클로로벤즈알데히드 (6-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-트리아진-3-일)히드라존
예 7
Figure 112015070730232-pct00018
 1-[(E)-[(2-클로로-4-
플루오로페닐)메틸리덴]아미노]구아니딘
예 8
Figure 112015070730232-pct00019
 N-{N-[(E)-[(2-
클로로페닐)메틸리덴]아미노]카르바아미미도일}아세트아미드
예 9
Figure 112015070730232-pct00020
 메틸 N-{N-[(E)-[(2-
클로로페닐)메틸리덴]아미노]카르바아미미도일}카바메이트
예 13
Figure 112015070730232-pct00021
 1-[(E)-[(3-클로로피리딘-4-
일)메틸리덴]아미노]구아니딘
예 15
Figure 112015070730232-pct00022
 1-[(E)-[(2-클로로-6-
플루오로페닐)메틸리덴]아미노]구아니딘
예 16
Figure 112015070730232-pct00023
 1-[(E)-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-
일)메틸리덴]아미노]구아니딘
이하의 실험들의 일부에서, 이들 화합물들의 염이 사용될 수 있고; 예를 들어 아세트산으로 형성된 예 1의 아세테이트 염이 사용될 수 있다.
ER 스트레스로부터의 세포보호작용(시험 1)
헬라 세포들은 37℃에서 5% CO2 분위기에서, 5% 소태아 혈청(fetal bovine serum: FBS)을 포함하는 페니실린, 스트렙토마이신이 보충된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Media)에서 배양되었다. 세포들은 15,000개의 세포들/ml 24시간 사전 치료의 밀도로 24개의 웰 플레이트들(well plates)에서 평탄 배양되었다. ER 스트레스는 elF2α 포스파타제들 억제제들(0.2-5μΜ)과 함께 2.5 μg/ml 튜니카마이신(Sigma-Aldrich)을 포함하는 신선한 매질(fresh media)의 첨가에 의해 끌어내어 졌다. 매질은 포스파타제 억제제들(0.2-5μΜ)을 포함하는 신선한 매질로 6시간 후 변경되었다. 억제제들은 DMSO(50 mM)에서 용해되었고 DMSO는 가상 치료(mock treatment)로서 사용되었다. 세포 생존능이 튜니카마이신 치료 48 시간 후, 공급자의 권고에 따라 세포 생존능 카운팅 키트-8(Dojindo)을 이용하여 WST-8 [2-(2-메톡시-4-니트로페닐)-3-(4-니트로페닐)-5-(2,4-디술포페닐)-2H-테트라졸리움]의 포르마잔으로의 감소를 측정하여 평가되었다. ER 스트레스로부터의 세포보호작용은 ER 스트레스 후 (조절에 대해) 생존 세포들의 백분율 증가의 면에서 측정되었다. 본 발명의 예 1에 대한 결과가 도 1에 나타내어 진다.
스트레스 받지 않은 세포들의 변형율들의 평가(시험 2)
헬라 세포들(80,000 세포들/ml)이 각각의 실험 24시간 전에 12-웰 플레이트들에서 평판 배양되었고 0.5, 1, 2.5, 5 및 7.5시간 동안 화합물들(50 μΜ)로 처리되지 않거나 처리되었다. 각각의 시점의 끝에서, 30.6 μCi/ml35S-메티오닌(EasyTag, PerkinElmer)이 37℃에서 10분 동안 배지에 첨가되었다. 라벨링을 한 다음, 세포들은 얼음처럼 차가운 PBS로 세척되었고 75 ㎕ Laemmli 완충액에서 용해되었다. 용해물들은 초음파 처리되었고, 95℃에서 5분 동안 끓였고 NuPAGE 4-12% 기울기 겔들 상에서 분해되었다. 겔들은 이후 Coomassie Brilliant Blue R-250으로 착색되었고 포스포이미징(phosphorimaging)에 의해 분석되었다.
스트레스 받은 세포들에서의 변형율들의 평가(시험 3)
튜니카마이신(2.5 g/ml)이 화합물들과 함께 첨가된 것을 제외하고, 스트레스 받지 않은 세포들에서 변형을 측정하기 위해 치료들이 수행되었다. 본 발명의 예 1의 결과가 도 3에 나타내어 진다.
면역침강반응들 (시험 4)
헬라 세포들(80,000 세포들/ml)은 지시된 치료들 전에 당일 평탄 배양되었고, 제조업자의 절차에 따라 Lipofectamine 2000 (Invitrogen)을 이용하여 GFP-PPP1R15A 또는 FLAG-PPP1R15B 발현 플라스미드들로 감염시킨다. 2일의 감염 후, 세포들은 화합물들(50 μΜ)로 6시간 동안 치료된 다음 PBS에서 세척되었고 IP 완충액(50 mM Tris pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.2% Triton X-100, 10% 글리세롤, 및 EDTA-무 프로테아제(free protease) 억제제 칵테일)에서 용해되었다. 용해물은 4℃에서 15분 동안 15,000g에서 원심분리에 의해 불순물이 제거되었고 4℃에서 1시간 동안 단백질 G 비드들(protein G bead)에 대해 사전 제거되었다. 단백질들은 1.5 ㎕의 GFP 항체(JL-8, Clontech, 632380)로 면역 침강반응이 이루어졌고, 20 ㎕의 단백질-G-세파로오스 비드들(sepharose beads)(GE Healthcare, 17-0618-01)에 결합되었다(GE Healthcare, 17-0618-01). 비드들은 이후 찬 IP 완충액으로 3회 세척되었고, 50 ㎕ Laemmli 완충액(25 mM Tris-HCI pH 6.8, 1% SDS, 25 mM DTT, 7.5% Glycerol, 0.05% Bromophenol blue)에서 가열되었다. 면역침강반응한 단백질 착체들(17 ㎕)은 4-12% NuPAGE 기울기 겔들(Invitrogen) 상에서 분리되었고, Optitran BA-S 83 보강된 니트로셀룰로스 멤브레인에 전달되었고 GFP 및 PP1 항체들(sc-7482, Santa Cruz)과 함께 드러났다.
아드레날린성 α2A 수용체의 기능 에쿼린 분석(시험 5)
미토콘드리아 아포에쿼린(mitochondrial apoaequorin)을 공동 표현하는 CHO-K1 세포들, Ga16 및 항생제 없이 미드-로그 기(mid-log phase)로 성장한 재조합 인간 아드레날린성 α2A 수용체가 PBS-EDTA로 분리되었고, 원심분리되었고, 1x106 세포들/ml의 농도에서 페놀 레드(phenol red) + 0.1% BSA 무프로테아제 완충액 없이 HEPES에 의해 DMEM/HAM의 F12에서 재현탁되었다. 세포들은 실렌테라진(coelenterazine) h에 의해 적어도 4시간 동안 실온에서 인큐베이팅되었다. 매일마다의 시험 시, 참조 작용약(UK14304)이 분석의 성능을 평가하고 EC50을 결정하기 위해 시험되었다. 이후, 50㎕의 세포 현탁액은 96-웰 플레이트에서 50㎕의 시험 작용약과 혼합되었다. 얻어진 광 방출이 Hamamatsu Functional Drug Screening System 6000 루미노미터를 이용하여 기록되었다. 플레이트에 걸쳐 그리고 상이한 실험들에 걸쳐 기록된 광의 방출("100% 신호"의 결정)을 표준화하기 위해, 웰들의 일부는 100 μΜ의 디기토닌 또는 AT(20μΜ)의 포화 농도를 포함했다. 시험 화합물들로부터의 도즈-반응 데이터가 S자 모양 도즈-반응 모델에 적용된 비선형 회귀를 이용하여 XLfit(IDBS) 소프트웨어로 분석되었다. 본 발명의 예 1의 결과가 도 4에 나타내어져 있다. 유리하게는, 구아나벤즈와 반대로, 예 1은 강한 알파-2 작용약인 것으로 생각되지 않는다. 알파-2 아드레날린성 활성도의 이러한 손실은 화합물을 여기에 청구된 질환들의 치료에 치료적으로 유용하게 한다. 알파-2 아드레날린성 활성도의 존재는 화합물이 여기에서 청구된 질환들을 치료하기 위해 적합하지만, 혈압에 어떠한 중요한 효과도 없는 복용량으로 투여될 수 있어, 알려진 알파-2 아드레날린성 길항제(알파 차단제)로 공동-투여할 필요성을 회피하는 것을 의미한다.
선택성 평가(Selectivity assessment)
선택성은 시험 1, 2, 3, 및 5의 결과들로부터 추론되었다:
PPP1R15A의 선택적 억제제는 ER 스트레스로부터 세포들을 보호하고(시험 1), 스트레스 받지 않은 세포들에서 변형을 억제하지 않고(시험 2), 튜니카마이신 후 변형 감쇠(translation attenuation)를 연장하고(시험 3), PPP1R15A-PP1 홀로포스파타제를 선택적으로 분리하지만 PPP1R15b-PP1 홀로포스파타제는 분리하지 않는다(시험 4).
결과들
본 발명의 선택된 화합물들에 대한 시험들 1 내지 4의 결과들은 아래의 표 2에 나타내어져 있다.
시험 1 시험 2 시험 3 시험 4 선택성 평가
예 ER 스트레스 후 생존 (증가%) 스트레스 받지 않은 세포들에서의 변형 억제 Tm 후의 변형 감쇠 PPP1R15A/PP1 또는 PPP1R15B/PP1b 해리 PPP1R15A 또는 PPP1R15Ba에 대한 선택성
1 180 아니오 연장됨
(prolonged)		 PPP1R15A/PP1 해리하지만 PPP1R15B/PP1b은 해리하지 않음 PPP1R15A 선택적으로 억제 PPP1R15B 억제하지 않음
2 40 예 연장됨 PPP1R15A 및 PPP1R15B 모두 억제
3 80 예 연장됨 바람직하게는 PPP1R15A 억제
4 100 예 연장됨 PPP1R15A 및 PPP1R15B 모두 억제
6 120 아니오 연장됨 PPP1R15A 선택적으로 억제, PPP1R15B는 억제하지 않음
7 160 예 연장됨 PPP1R15A/PP1 및 PPP1R15B/PP1b 해리 PPP1R15A 및 PPP1R15B 모두 억제
8 100 예 연장됨 PPP1R15A 및 PPP1R15B 모두 억제
9 20
13 60-80
15 160 아니오 연장됨 잠재적으로 선택적
16 140 예 잠재적으로 선택적이지 않음
a 스트레스 받은/스트레스 받지 않은 세포들에서의 변형 억제로부터 추론됨
b PPP1R15A-PP1에 대한 선택성 또는 그것의 부족 확인.
세포-기반 분석:
재료 및 방법들
세포 배양 및 시약들 293T 세포들은 10% 소태아 혈청이 보충된 Dulbecco's modified Eagle's medium에 유지되었고 통상 70% 형질 주입 효율로 이어지는 인산 칼슘 방법을 이용하여 6- 또는 12- 웰 플레이트들에서 형질 주입되었다. 일상적으로, 45,000 세포들/ml가 기재된 것과 같이 형질 주입 전에 평판 배양된다(Rousseau et al. 2009). 미엘린 P0S63del-DSred 구조는 (Pennuto et al. 2008)에 기재되었고, Huntingtin 구조는 (Rousseau et al. 2009)에 기재되어 있고, SOD1A4V 구조는 (Munch et al. 2011)에 기재되어 있고, P23H 구조는 (Mendes and Cheetham 2008)에 기재되어 있다.
형광 현미경 검사
형질 주입된 세포들은 4% 파라폼알데히드로 응고되었고 표시된 항체들로 라벨링되었다. 현미경 사진들은 Leica TCS SP2AOBS 공초점 현미경 또는 Leica DMRB 형광 현미경 상에 100X 배율로 찍혔다.
면역학적 블로팅
일상적으로, 12-웰 플레이트의 웰로부터의 70% 융합 세포들은 면역 블롯 분석을 위해 140 ㎕의 끓는 Laemmli 완충액(25 mM Tris-HCI, pH 6.8, 1% SDS, 25 mM 디티오트레이톨, 7.5% 글리세롤, 0.05% 브롬 페놀 블루)에서 융해되었다. 18 ㎕의 단백질 추출물들이 2-12% NuPAGE 겔들 상에 로딩되었고 Optitran BA-S 83 보강된 니트로셀룰로스 멤브레인(Whatman and Schleicher & Schuell)로 이송되었다. 면역 블롯에 의해 분석된 단백질 추출물들의 같은 로딩은 Ponceau Red staining 및 vimentin(나타내지 않은 데이터)에 의해 조절되었다. 멤브레인들은 인산염-완충 살린에서 5% 건조 탈지 우유에서 포화되었고 HA-tagged SOD1을 보이기 위해 Htt 2b4 항체 또는 HA 항체로 조사되었다. 페록시디아제에 결합된 적절한 2차 항체는 SuperSignal West Pico Chemiluminescent kit (Pierce)를 이용하여 보여졌다. 화학 발광 이미지들은 화학 발광의 정량적 검출을 허용하는 Chemi-Smart 5000 (Vilber-Lourmat)을 이용하여 획득되었다. 관심 신호들은 ImageJ를 이용하여 정량화되었다.
샤르코 마리 투스 1B에 대한 분석(시험 6)
P0(P0S63del)로부터의 세린 63의 결실은 인간들에 샤르코 마리 투스 1B 신경 장애를, 유전변형 쥐에게는 유사한 탈수초성 신경 장애를 일으킨다. 돌연변이 단백질은 ER에서 미스폴딩되고 축적되고, UPR을 유도하고 미엘린에 포함되지 않는다(D'Antonio et al., 2009, J Neurosci Res, 87, 3241-9). 293T 세포들은 라벨링된 P0S63 del - P0S63del-DSred가 형질 주입되었고, 화학식 (I)의 화합물의 존재 또는 부재에서 48시간 후-형질 주입이 공초점 현미경에 의해 분석되었다. (Pennuto et al. 2008)에 기재된 방법론에 따라, ER-유지 P0S63del-DSred를 갖는 세포들이 스코어링되었다. 도 4는 치료받지 않은 세포들에서, P0S63del이 ER에서 축적되지만 예 1은 이러한 축적을 방지하는 것을 나타낸다. 미스폴딩된 PO의 축적은 CMT-1B를 일으키고 예 1이 질병-야기 단백질의 축적을 감소시키는 것을 보이므로, 화학식 (I)의 화합물은 CMT-1B 및 질병 야기 단백질이 미스폴딩되고 ER에 유지되는 다른 형태의 CMT를 치료하는 데 유용할 수 있다.
헌팅톤 질환 및 근위축성 측삭 경화증의 분석(시험 7)
우리는 헌팅톤 질환과 관련된 돌연변이 헌팅틴 아미노-종단 조각(Htt48Q) 및 근위축성 측삭 경화증과 관련된 SOD1 돌연변이(A4V)의 축적에 대해 시험했다.
우리는 WO/2008/041133에서 앞에 기재된 방법을 사용했다. 293T 세포들은 Htt48 또는 SOD1A4V를 인코딩하는 플라스미드들이 형질 주입되었고 DMSO 또는 DMSO 단독 4시간 후-형질 주입에서 예 1로 치료되었다. 48시간 후-형질 주입에서 수집된 SDS 용해물들이 헌팅틴(Huntingtin) 항체(2B4) 또는 HA(SOD1)를 갖는 면역 블롯에 의해 추종되는 NuPAGE에 대해 분석되었다. 도 5는 치료받지 않은 세포들로 정규화된, 면역 블롯들에 대한 신호의 정량화들을 나타낸다. 예 1은 양 단백질들의 축적을 감소시킨다. 예 1은 헌팅톤 질환 및 근위축성 측삭 경화증을 일으키는 단백질들의 축적을 감소시키는 것을 보이므로, 화학식 (I)의 화합물은 이와 같은 질병들, 및 미스폴딩된 단백질들의 축적에 의해 야기되는 다른 신경 퇴행성 질병을 치료하는 데 유용할 수 있다.
로돕신 P23H 응집체( aggregation )에 대한 분석(시험 8)
우리는 기재된 것과 같은 망막 색소 변성증과 관련된 로돕신의 응집체에 대해 시험했다(Mendes & Cheetham 2008).
293T 세포들은 로돕신의 P23H 돌연변이를 인코딩하는 플라스미드가 형질 주입되었고 DMSO 또는 DMSO 단독 4시간 후-형질 주입에서 예 1로 치료되었다. 세포들은 현미경에 의해 분석되었다. 도 6은 집합체들(aggregates)을 갖거나 갖지 않는 세포들을 나타낸다. 예 1은 집합체들을 감소시킨다. 미스폴딩된 로돕신의 축적은 RP를 일으키고 예 1이 질병-야기 단백질의 축적을 감소시키는 것을 보이므로, 화학식 (I)의 화합물은 망막 색소 변성증을 치료하는 데 유용할 수 있다.
예들 l 및 6은 PPP1R15A의 확인된 선택적 억제제들이다.
예들 2,4,7,8은 PPP1R15A 및 B 모두를 억제한다.
본 발명의 여러 변경들 및 변형들은 본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않고 이 기술분야에서 숙련된 사람에게 명백하게 될 것이다. 비록 본 발명이 특정 바람직한 실시에들과 관련하여 기재되었지만, 청구된 본 발명은 그와 같은 특정 실시예들로 과도하게 제한되지 않아야 하는 것으로 이해되어야 한다. 실제로, 관련 분야들에서 숙련된 사람에게 명백한 본 발명을 실행하기 위한 기재된 모드들의 여러 변경들은 본 발명에 커버되도록 의도된다.

Claims (32)

  1. 단백질 미스폴딩 스트레스(protein misfolding stress) 또는 미스폴딩된 단백질들(misfolded proteins)의 축적과 관련된 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 약학 조성물에 있어서,
    화합물을 포함하며,
    상기 화합물은,
    화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화학식 (I)의 토오토머(tautomer)이며,
    Figure 112020071774114-pct00045

    여기서:
    R1은 알킬, Cl, F 또는 Br이고;
    R2는 H 또는 F이고;
    R3은 H이고;
    R4은 H, C(O)알킬 및 C(O)O알킬로부터 선택되고;
    R5은 H이고;
    또는 R4 및 R5는, 하나 이상의 R10 기로 선택적으로 치환되는, 6원 질소 함유 헤테로시클릭기(6-membered N containing heterocyclic group)를 형성하기 위해 연결되고;
    각각의 R10은 OH, 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    X 및 Z는 각각 독립적으로 CH이고, Y는 CR11 및 N으로부터 선택되고;
    R11은 H 또는 F이며,
    단백질 미스폴딩 스트레스 또는 미스폴딩된 단백질들의 축적과 관련된 상기 질환은,
    샤르코 마리 투스(Charcot Marie Tooth (CMT)), 망막 질환(retinal diseases), 데제린-소타스 신드롬(Dejerine-Sottas syndrome), 근위축성 측삭 경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)), 또는 헌팅톤병(Huntington's disease(HD))으로부터 선택되는, 약학조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 Cl, Br, Me, H 또는 F이고;
    R2은 H;
    Y는 CR11;
    Y는 N;
    R3 와 R4 모두 H;
    R3은 H이고, R4는 C(O)알킬 및 C(O)O알킬로부터 선택되고;
    또는
    R4 및 R5는,
    알킬, OH로 선택적으로 치환되는, 6원 질소 함유 헤테로시클릭기를 형성하기 위해 연결되는, 약학조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 (la), 또는 화학식 (la)의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 화학식 (la)의 토오토머이고,
    Figure 112020071774114-pct00046

    여기서 R1, R2, R3 및 R10은 제 1 항에 정의된 것과 같은, 약학조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화합물은,
    하기 예들부터 선택되는 화합물 또는 하기 예들부터 선택되는 화합물의 토오토머 또는 하기 예들부터 선택되는 화합물의 허용 가능한 염인, 약학조성물:
    Figure 112020071774114-pct00047
    .
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 화합물은 예 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 약학조성물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 화합물은 예 15 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 약학조성물.
  7. 제 4 항에 있어서,
    상기 화합물은 예 16 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 약학조성물.
  8. 제 4 항에 있어서,
    상기 화합물은 예 7 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 약학조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 질환은,
    PPP1R15A-PP1과 관련 있는, 약학조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 망막 질환은,
    망막 색소 변성증(retinitis pigmentosa), 망막 섬모병증(retinal ciliopathy), 황반 변성(macular degeneration) 또는 당뇨 망막 병증(diabetic retinopathy)에서 선택되는 것인, 약학조성물.
  11. 세포독성 ER 스트레스(cytotoxic ER stress)로부터 세포들을 보호하는 데 사용하기 위한 약학조성물로서,
    제1항 또는 제2항에 정의된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 약학조성물.
  12. 화합물에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (II)의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화학식 (II)의 토오토머로서,
    Figure 112020071774114-pct00048

    여기서:
    R1은 알킬, Cl, F 또는 Br이고;
    R2은 H 또는 F이고;
    R3은 H이고;
    R4은 H, C(O)알킬 및 C(O)O알킬로부터 선택되고;
    R5은 H이고;
    또는 R4 및 R5는, 하나 이상의 R10 기로 선택적으로 치환되는, 6원 질소 함유 헤테로시클릭기를 형성하기 위해 연결되고;
    각각의 R10은 OH, 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    X 및 Z는 각각 독립적으로 CH이고, Y는 N이고;
    R11은 H 또는 F인, 화합물.
  13. 화합물에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 (III)의 화합물, 또는 화학식 (III)의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화학식 (III)의 토오토머로서,
    Figure 112020071774114-pct00041

    여기서:
    R1은 알킬, Cl, F 또는 Br이고;
    R2는 H 또는 F이고;
    R3은 H이고;
    R4는 C(O)알킬, C(O)O알킬이고;
    R5은 H이고;
    또는 R4 및 R5는, 하나 이상의 R10 기로 선택적으로 치환되는, 6원 질소 함유 헤테로시클릭기를 형성하기 위해 연결되고;
    각각의 R10은 OH, 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    X 및 Z는 각각 독립적으로 CH이고, 및 Y는 CR11 및 N으로부터 선택되고; 및
    R11은 H 또는 F이며,
    상기 화합물에서 다음의 화합물은 제외되는, 화합물:
    R1=Cl, R2=H, X=Y=Z=CH, R3=H, 그리고 R4 과 R5 는 다음과 같은 고리(cycle)를 형성함:
    Figure 112020071774114-pct00049
    .
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 (IIIa)의 화합물, 또는 화학식 (IIIa)의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화학식 (IIIa)의 토오토머로서,
    Figure 112020071774114-pct00042

    여기서 R1, R2, R3 및 R10은 제 13 항에 정의된 것과 같은, 화합물.
  15. 화합물에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 (IV)의 화합물, 또는 화학식 (IV)의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화학식 (IV)의 토오토머로서,
    Figure 112020071774114-pct00043

    여기서:
    R1은 알킬 또는 Br이고;
    R2는 H이고;
    R3은 H로부터 선택되고;
    R4은 H, C(O)알킬, C(O)O알킬로부터 선택되고;
    R5는 H이고 ;
    또는 R4 및 R5는, 하나 이상의 R10 기로 선택적으로 치환되는, 6원 질소 함유 헤테로시클릭기를 형성하기 위해 연결되고;
    각각의 R10은 OH, 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    X 및 Z는 각각 CH이고 Y는 CR11이고;
    R11은 H 또는 F이며,
    상기 화합물에서 다음의 화합물은 제외되는, 화합물:
    R1=Br, R2=H, X=Y=Z=CH, R3=H 및 R4=R5=H.
  16. 화합물로서,
    상기 화합물은 하기 예들부터 선택되는 화합물 또는 하기 예들부터 선택되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 하기 예들부터 선택되는 화합물의 토오토머인, 화합물:
    Figure 112020071774114-pct00044
    .
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 화합물은 예 7 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  18. 단백질 미스폴딩 스트레스 또는 미스폴딩된 단백질들의 축적과 관련된 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 약학 조성물로서,
    약학적으로 허용 가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 혼합되는 제 12 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하며,
    상기 질환은,
    샤르코 마리 투스(CMT), 망막 질환, 데제린-소타스 신드롬, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 또는 헌팅톤병(HD)으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  19. 단백질 미스폴딩 스트레스 또는 미스폴딩된 단백질들의 축적과 관련된 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 약학 조성물로서,
    제 12 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제2의 활성제(active agent)를 포함하며,
    상기 질환은,
    샤르코 마리 투스(CMT), 망막 질환, 데제린-소타스 신드롬, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 또는 헌팅톤병(HD)으로부터 선택되는, 약학 조성물.
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