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KR102120510B1 - 지속 작용성 토포아이소머라제 i 저해제를 이용하는 유방암 치료의 효능을 평가 및 예측하기 위한 방법 - Google Patents

지속 작용성 토포아이소머라제 i 저해제를 이용하는 유방암 치료의 효능을 평가 및 예측하기 위한 방법 Download PDF

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KR102120510B1
KR102120510B1 KR1020157013659A KR20157013659A KR102120510B1 KR 102120510 B1 KR102120510 B1 KR 102120510B1 KR 1020157013659 A KR1020157013659 A KR 1020157013659A KR 20157013659 A KR20157013659 A KR 20157013659A KR 102120510 B1 KR102120510 B1 KR 102120510B1
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옌 린 치아
우테 호흐
앨리슨 한나
마이클 에이. 엘던
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넥타르 테라퓨틱스
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Abstract

SN-38 또는 이리노테칸과 같은 지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제를 개체에게 투여하는 단계, 및 개체에서 CA27.29와 같은 적어도 하나의 종양 마커의 수준과, 지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제를 이용하는 치료에 대한 암의 반응과의 상관관계를 구하는 단계에 의해 치료의 치료적 효능을 예측 및 평가하기 위한 방법을 제공함으로써 유방암과 같은 암을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법이 제공된다.

Description

지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제를 이용하는 유방암 치료의 효능을 평가 및 예측하기 위한 방법{METHOD FOR ASSESSING AND PREDICTING EFFICACY OF BREAST CANCER TREATMENT WITH A LONG-ACTING TOPOISOMERASE I INHIBITOR}
관련출원과의 상호참조
본 출원은 2012년 11월 28일자로 출원된 미국 가출원 특허 제61/730,900호에 대해 미국 특허법(35 U.S.C. §119(e))하의 우선권의 이익을 주장하며, 이의 개시 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명의 기술분야
본 발명은 (특히) 암 화학요법의 분야에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 지속 작용성(long-acting) 토포아이소머라제 I 저해제를 개체에게 투여하는 단계, 및 개체에서 하나 이상의 종양 마커의 수준과, 지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제를 이용하는 치료에 대한 암의 반응과의 상관관계를 구하는 단계에 의해 치료의 치료적 효능을 예측 및 평가하기 위한 방법을 제공함으로써 유방암과 같은 암을 앓고 있는 개체의 치료를 수반한다.
토포아이소머라제 I은 세포 증식에서 중요하고 결정적 역할을 하는 효소이다. 이와 같이, 이 효소를 저해함으로써, 고도로 증식성인 세포는 우선적으로 표적화되고 증식을 할 수 없게 된다. 따라서, 이 효소는 특히 인간 암에서 화학치료제에 대한 고도로 매력적인 표적이다.
토포아이소머라제 I은 복제 및 전사 동안 DNA의 풀림(uncoiling)을 촉진한다. 문헌[Pommier et al. (1998), Biochim . Biophys . Acta. 1400(1-3):83-105] 및 [Wang (1996), Annu . Rev . Biochem., 65:635-92]을 참조한다. 토포아이소머라제 I의 활성은 주로 세린 잔기 상에서 인산화에 의해 조절되고(Turman et al. (1993) Biochem . Med . Metab. Biol ., 50(2):210-25; Coderoni et al. (1990), Int . J. Biochem . 22(7):737-46; Kaiserman et al. (1988), Biochemistry, 27(9):3216-22; Samuels et al. (1992) J. Biol . Chem. 267(16):1156-62), 효소와 DNA 사이의 초기 복합체 형성에 필수적인 것으로 나타난다(Coderoni et　al. (1990), Int . J. Biochem. 22(7):737-46).
확인된 제1 토포아이소머라제 I 저해제는 캄포테신이었다. 캄포테신(종종 "CPT"로서 약칭됨)은 캄프토테카 아쿠미나타(Camptotheca acuminata)(니사나무과(Nyssaceae))의 나무 및 껍질로부터 처음 단리된 식물독성 알칼로이드이다. 화합물은 20 S 입체배치를 지니는 락톤 고리 E에서 비대칭 중심을 지니는 펜타사이클릭 고리계를 가진다. 펜타사이클릭 고리계는 피롤로[3, 4-b]퀴놀린(고리 A, B 및 C), 컨쥬게이트된 피리돈(고리 D), 및 20-하이드록실기를 지니는 6 원 락톤(고리 E)을 포함한다. 수 중에서 상기 펜타사이클릭 고리계의 불용성 때문에, 캄포테신은 처음에 나트륨 염을 형성하기 위해 락톤 고리 개방을 갖는 수용성 카복실산염의 형태로 임상적으로 평가되었다. 캄포테신 및 다수의 이의 유도체와 연관된 좋지 않은 수용성을 처리하기 위한 노력에서, 다수의 합성 노력은 A-고리 및/또는 B-고리를 유도체화하거나 또는 20-하이드록실을 에스테르화하여 수용해도를 개선시키는 한편, 세포독성 활성을 유지하는 것에 관련되었다. 예를 들어, 토포테칸(9-디메틸아미노메틸-10-하이드록시CPT), 10-하이드록시-7-에틸-캄포테신(또한 SN-38로서도 알려짐, 이리노테칸의 가수분해로부터 생성된 대사산물) 및 이리노테칸(7-에틸-10[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노] 카보닐옥시CPT)(다르게는 CPT-11로서 알려짐)은 임상적으로 유용한 활성을 나타낸 수용성 CPT 유도체이다. 최근에, 앞서 언급한 것과 같은 토포아이소머라제 I 저해제의 지속 작용성 형태가 개발되었다. 예를 들어, 미국 특허 제8,263,062호 및 제7,744,861호, 문헌[Zhao, H., et al ., Bioconjugate Chem. 2008, 19, 849-859], 및 [Sapra, P., et al ., Haematologica, 2009; 94(10), 1456-1459]을 참조한다. 이와 같은 지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제는 유방암을 포함하여 인간 이종이식 종양의 범위에 대해 효능이 있는 것으로 나타났다(Persson, H., et al., AACR-NCI-EORTC Intl Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, Oct. 22-26, 2007, S. F. CA. Poster No. C10).
유방암으로 진단된 점점 더 많은 수의 환자가 1 차 전신 요법 후에 수술을 받는다. 유방암과 같은 특정 암에서, 치료에 대한 환자 반응을 모니터링하는 것은 요법의 필수적 구성 요소인데, 이는 반응 정도가 무질병 및 전반적인 생존과 관련된 중요한 예후 정보를 제공할 수 있기 때문이다. 조직병리학은 잔여 종양의 정도 및 종양 조직 내에서의 퇴행적 변화에 기반한 치료 효능의 정확한 평가를 제공한다. 그러나, 유방암 환자의 20%만이, 요법 동안 조기에 치료적 유효성을 모니터링하기 위한 방법을 필요로 하는 사실인 병리학적 완전 반응을 달성한다(Avril, N. et al ., The Journal of Nuclear Medicine, 50 (5) Suppl., May 2009, 55S-63S). 효과적이지 않은 요법의 조기 확인은 또한 임시적 치료 선택사항의 수로 인하여 전이성 유방암을 지니는 환자에서 유용할 수 있다. 치료에서 조기에 효능을 평가하기 위해 통상적으로 사용되는 방법은 비싸고 고도로 전문화된 장비와 고도로 훈련된 전문가를 둘 다 필요로 하는 MRI(자기 공명 영상화), 및 CT(컴퓨터 단층 촬영) 스캔과 같은 방사선 기반 방법을 포함한다. 유방암의 치료 동안 치료적 유효성을 예측하기 위한 새롭고 개선된 방법, 특히 효율적이고 편리하며 비용 효과적인 방법은 치료를 개별화하고 맞춤화하며, 비효과적인 화학요법을 회피하는 데 도움을 줄 수 있다.
따라서, 특히 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제를 이용하는 요법을 받는 환자에서, (특히) 유방암 치료 요법의 효능을 평가 및 예측하기 위한 방법을 제공할 필요가 남아있다.
본 발명은 이들 필요 및 당업계의 기타 다른 필요를 다루고자 한다.
일 양태에서, 본 발명은 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제를 이용하는 치료에 대한 반응을 평가하기 위한 방법에 관한 것이다.
더 구체적으로는, 유방암으로 진단된 대상체에서 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제를 이용하는 치료에 대한 반응을 평가하기 위한 방법이 본 명세서에서 제공되며, 상기 방법은 (i) 대상체의 체액 샘플 중의 종양 마커의 수준을 결정하여 종양 마커의 참조 수준을 제공하는 단계(여기서, 종양 마커는, 예를 들어 CA27.29, CA15-3 및 암태아성 항원(carcinoembryonic antigen: CEA)으로부터 선택됨), (ii) 주어진 투약 스케줄에 대한 지속 작용성 토포아이소머라제 저해제의 투약량을 투여함으로써 적어도 2 주의 지속시간에 걸쳐 대상체를 치료하는 단계, (iii) 단계 (ii)에서의 치료 후에 대상체의 체액 샘플 중에서 종양 마커의 수준을 결정하는 단계(여기서, 체액은 단계 (i)에서와 동일함), (iv) 단계 (iii)에서의 종양 마커의 수준과, 지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제를 이용하는 치료에 대한 유방암의 반응과의 상관관계를 구하는 단계(여기서, 단계 (iii)에서의 종양 마커의 수준이 단계 (i)에서의 참조 수준으로부터 변화되지 않거나 감소된 경우에 치료에 대하여 양성 반응인 것으로 결정되며, 단계 (iii)에서의 종양 마커의 수준이 단계 (i)에서의 참조 수준으로부터 증가된 경우에 치료에 대하여 음성 반응인 것으로 결정됨)를 포함한다.
특정 구현예에서, 종양 마커는 CA27.29이다.
앞서 언급한 방법과 관련된 추가 구현예 및 관련된 구현예에서, 치료 단계로부터 초래된 SN-38에 대한 유방암의 노출은 대상체에서 종양 마커의 수준 및 치료 요법의 효능과 상관관계가 있다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 유방암으로 진단된 대상체에서 지속 작용성 이리노테칸 및 지속 작용성 SN-38과 같은 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제를 이용하는 치료의 효능을 예측하기 위해, 혈액, 혈청 및 혈장으로부터 선택되는 체액 중에서의, 예를 들어 CA27.29, CA15-3 및 CEA로부터 선택되는 종양 마커의 수준의 용도에 관한 것이다.
또한 추가 양태에서, 유방암으로 진단된 대상체에서 지속 작용성 이리노테칸 및 지속 작용성 SN-38과 같은 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제를 이용하는 유방암의 치료로부터 초래되는 SN-38의 수준에 대한 유방암의 노출을 예측하기 위해, 혈액, 혈청 및 혈장으로부터 선택되는 체액 중에서의, 예를 들어 CA27.29, CA15-3 및 CEA로부터 선택되는 종양 마커의 수준의 용도가 본 명세서에서 제공되며, SN-38에 대한 유방암의 노출은 치료 효능과 상관관계가 있다.
앞서 언급한 방법 및 용도와 관련된 일 구현예에서, 종양 마커는 지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제를 이용한 치료에 대한 유방암의 반응을 결정하기 위해 단독으로 사용된다.
유방암으로 진단된 대상체에서 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제를 이용하는 치료에 대한 반응을 평가하기 위한 방법과 관련된 일 구현예에서, 단계 (i)에서의 종양 마커의 참조 수준은 정상 기준 수준보다 상승된다. 하나 이상의 관련된 구현예에서, 종양 마커는 CA27.29이고, CA27.29의 참조 수준은 38 U/mL 초과이다. 또 다른 하나 이상의 구현예에서, 종양 마커는 CA15-3이고, CA15-3의 참조 수준은 30 U/ml 초과이다. 또한 추가적인 구현예에서, 종양 마커는 CEA이고, CEA의 참조 수준은 약 4 ng/ml초과이다.
앞서 언급한 방법과 관련된 또 다른 구현예에서, 치료의 지속기간은 적어도 3 주; 적어도 6 주 및 적어도 12 주 중 하나로부터 선택된다.
또한 추가 구현예에서, 종양 마커의 수준은 면역분석에 의해 결정된다.
또한 본 방법의 추가 구현예에서, 종양 마커의 수준에 있어서 6 주까지 적어도 25%의 감소는 대상체에서 적어도 4 개월의 무진행 생존율(progression-free survival)과 양의 상관관계를 나타낸다.
또한 상기 방법의 추가적인 구현예에서, 단계 (iii)은 지속 작용성 토포아이소머라제 저해제 I을 이용하는 추가적인 치료 후에 또는 치료의 중단 후에 선택적으로 반복된다.
또한 상기 방법의 추가적인 구현예에서, 단계 (iv)에서 치료에 대한 음성 반응을 결정하는 경우에, 단계 (ii)에서의 투약량 또는 투약 스케줄 중 하나 또는 둘 다는 변경된다.
본 발명의 앞서 언급한 양태 및 용도와 관련된 추가적인 구현예, 및 관련된 구현예에서, 대상체는 전이성 유방암을 가진다.
또한 본 발명의 앞서 언급한 양태 및 용도와 관련된 추가적인 구현예 및 관련된 구현예에서, 대상체는 유방암에 대한 사전 화학요법 치료에 반응하지 않았다. 앞서 언급한 것과 관련된 일 구현예에서, 대상체는 독세탁셀 또는 파클리탁셀과 같은 탁산을 이용하는 사전 화학요법적 치료에 반응하지 않았다. 앞서 언급한 것과 관련된 또 다른 구현예에서, 대상체는 시스플라틴과 같은 백금계 화학치료제를 이용하는 사전 화학요법적 치료에 반응하지 않았다.
앞서 언급한 방법 및 용도와 관련된 하나 이상의 구현예에서, 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제는 하나 이상의 수용성 중합체에 대해 방출가능한 공유 부착에 의해 변형된 토포아이소머라제-I 저해제 화합물을 포함한다. 예시적인 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제 화합물은 하나 이상의 수용성 중합체에 대해 방출가능한 공유 부착에 의해 변형된 SN-38 및 하나 이상의 수용성 중합체에 대해 방출가능한 공유 부착에 의해 변형된 이리노테칸을 포함한다.
앞서 언급한 방법 및 용도와 관련된 하나 이상의 추가적인 구현예에서, 토포아이소머라제-I 저해제에 부착된 하나 이상의 수용성 중합체는 폴리(알킬렌 글리콜), 폴리(올레핀 알코올), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(하이드록시알킬메트아크릴아미드), 폴리(하이드록시알킬메트아크릴레이트), 폴리(사카라이드), 폴리(α-하이드록시산), 폴리(아크릴산), 폴리(비닐 알코올), 폴리포스파젠, 폴리옥사졸린, 폴리(N-아크릴로일모르폴린) 또는 이들의 공중합체 또는 삼중합체로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, 수용성 중합체는 폴리(에틸렌글리콜)이다.
상기 방법에서 사용하기 위한 예시적인 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제 화합물은 펜타에리트리톨릴-4-암(arm)-(폴리에틸렌글리콜-1-메틸렌-2 옥소-비닐아미노 아세테이트-연결-이리노테칸) 및 테트라키스[(4S)-4,11-디에틸-9-하이드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H- 피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일] N,N',N'',N'''-({α,α',α'',α'''-[옥시비스(프로판-3,1,2-트리일)]테트라키스[폴리(옥시에틸렌)]}테트라키스[옥시(1-옥소에틸렌)])테트라글리시네이트를 포함한다. 추가로, 앞서 언급한 것의 혼합된 염(예컨대, TFA-HCl 혼합된 염) 및 할로겐화수소산염(예를 들어, 염산염)이 사용될 수 있다.
또한 본 방법의 추가 구현예 및 관련된 구현예에서, 단계 (i)에서의 종양 마커의 수준은 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제를 이용하는 치료 전에 결정된다.
또한 앞서 언급한 양태 또는 구현예 중 임의의 하나 이상과 관련된 추가적인 구현예에서, 단계 (i) 및 (iii)에서의 체액 샘플은 혈장, 혈청 및 혈액으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 각각의 특징은, 달리 나타내어져 있지 않는 한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 각각의 그리고 모든 구현예와 동일하게 적용되는 것으로 의미된다.
본 발명의 추가적인 구현예는 다음의 설명 및 특허청구범위에서 제시된다.
도 1a 및 도 1b는 145 mg/m2 4-암-PEG-gly-이리노-20K의 q14d(도 1a) 또는 q21d(도 1b) 투여 후 혈청 CA27.29 프로파일에서의 변화(%)를 나타내며, 여기서 n은 실시예 2에 기재한 바와 같은 각각의 주기 후에 이용가능한 CA27.29의 평가가능한 샘플의 수이다.
도 2a, 도 2b 및 도 2c는 실시예 1에 기재한 바와 같이 처리한 개개 환자에 대한 시간 경과에 따른 통상적인 CA27.29 프로파일의 예이며, 여기서 관찰된 값은 원에 대응하고, 개개의 예측된 CA27.29 수준은 실선에 대응한다.
도 3은 실시예 3에 기재한 모델에 기반한 q14d와 q21d 투약 요법 둘 다에 대한 초기 처리 후 시간 경과에 따른 SN-38 농도(ng/mL)의 예상 플롯이며, 여기서 실선은 q14d 요법을 나타내고, 파선은 q21d 요법을 나타낸다.
도 4a 내지 도 4d는 실시예에 기재한 바와 같은 각각의 반응 그룹에서 개개 환자에 대한 예시적인 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제의 초기 투약 후 시간 경과에 따른 혈청 CA27.29에서의 관찰된 변화(%)를 설명하는 플롯이다. 도 4a는 RECIST CR 또는 PR을 지니는 환자(n=15)에 대응하고; 도 4b는 6 개월 이상의 RECIST SD를 지니는 환자(n=5)에 대응하며; 도 4c는 6 개월 미만의 RECIST SD를 지니는 환자(n=11)에 대응하고; 도 4d는 RECIST PD를 지니는 환자(n=10)에 대응한다.
도 5는 실시예 1 내지 실시예 3에 기재한 바와 같은 예시적인 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제로 처리한 유방암 환자에 대한 RECIST 반응 기준에 기반한 CA27.29에서의 관찰된 최대 감소의 플롯이다.
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같은 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 달리 명확하게 지시되지 않는 한 복수의 대상을 포함한다.
본 발명을 기재하고 청구함에 있어서, 다음의 용어는 이하에 기재된 정의에 따라 사용될 것이다.
"수용성, 비-펩타이드 중합체"는 실온에서 수 중에서 적어도 35%(중량 기준) 가용성, 바람직하게는 70%(중량 기준) 초과, 더 바람직하게는 95%(중량 기준) 초과의 가용성인 중합체를 지칭한다. 통상적으로, "수용성" 중합체의 여과되지 않은 수성 제조물은 여과 후 동일한 용액에 의해 전달된 빛의 양의 적어도 75%, 더 바람직하게는 적어도 95%를 전달한다. 그러나 수용성 중합체는 수중에서 적어도 95%(중량 기준) 가용성이거나 또는 수중에서 완전히 가용성인 것이 가장 바람직하다. "비펩타이드성"인 것에 대하여, 중합체는 그것이 아미노산 잔기의 35%(중량 기준) 미만일 때 비펩타이드성이다.
용어 "단량체", "단량체 서브유닛" 및 "단량체 단위"는 본 명세서에서 상호호환적으로 사용되며, 중합체의 기본 구조 단위 중 하나를 지칭한다. 동종중합체의 경우에, 단일 반복 구조 단위는 중합체를 형성한다. 공중합체의 경우에, 2 개 이상의 구조적 단위가 (패턴으로 또는 무작위로) 반복되어 중합체를 형성한다. 본 발명과 관련하여 사용된 바람직한 중합체는 동종중합체이다. 수용성, 비펩타이드성 중합체는 연속으로 부착된 하나 이상의 단량체를 포함하여 단량체의 사슬을 형성한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "PEG" 또는 "폴리에틸렌글리콜"은 임의의 수용성 폴리(에틸렌옥사이드)를 포함하는 것으로 의미된다. 달리 나타내지 않는 한, "PEG 중합체" 또는 폴리에틸렌글리콜은, 중합체가, 예를 들어 컨쥬게이션을 위해 별개의 말단 캡핑 모이어티 또는 작용기를 함유할 수도 있지만, 실질적으로 모든(바람직하게는 모든) 단량체 서브유닛이 에틸렌옥사이드 서브유닛인 것이다. 본 발명에서 사용을 위한 PEG 중합체는 2 가지의 구조, 즉 말단의 산소(들)가, 예를 들어 합성 전환 동안 대체되었는지 여부에 따라서 "-(CH2CH2O)n-" 또는 "-(CH2CH2O)n-1CH2CH2-" 중 하나를 포함할 것이다. 상기 진술한 바와 같이, PEG 중합체에 대해, 변수(n)는 약 3 내지 4000의 범위에 있고, 말단기 및 전반적인 PEG의 구조는 다를 수 있다.
중합체의 기하학적 구조 또는 전반적인 구조와 관련하여 "분지된"은 분지점으로부터 연장되는 2 개 이상의 중합체 "암"을 갖는 중합체를 지칭한다.
"생리적으로 절단가능한" 또는 "가수분해가능한" 또는 "분해가능한" 또는 "방출가능한" 결합은 생리학적 조건 하에서 물과 반응하는(즉, 가수분해되는) 상대적으로 불안정적인 결합이다. 수 중에서 가수분해하는 결합의 경향은 주어진 분자 내에서 2개의 원자를 연결하는 일반적 유형의 결합뿐만 아니라 이들 원자에 부착된 치환에 좌우될 수 있다. 적절한, 가수분해에 불안정적인 또는 약한 결합은 카복실산에스테르, 인산에스테르, 무수물, 아세탈, 케탈, 아실옥시알킬에테르, 이민, 오르토에스테르, 펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 티오에스테르 및 탄산염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"효소로 분해가능한 결합"은 하나 이상의 효소에 의해 분해되는 결합을 의미한다.
"안정적인" 연결 또는 결합은 수 중에서 실질적으로 안정적이며, 즉 장기간의 시간에 걸쳐 임의의 주목할 만한 정도로 생리적 조건 하에서 가수분해를 겪지 않는 화학적 결합을 지칭한다. 가수분해에 안정적인 연결의 예는 탄소-탄소 결합(예를 들어, 지방족 사슬에서), 에테르, 아미드, 우레탄, 아민 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일반적으로, 안정적인 연결은 생리적 조건 하에서 1 일당 약 1% 내지 2% 미만의 가수분해율을 나타내는 것이다. 대표적인 화학적 결합의 가수분해율은 대부분의 표준 화학 교재에서 찾을 수 있다.
"실질적으로" 또는 "본질적으로"는 거의 전체적으로 또는 완전하게, 예를 들어, 95% 이상, 더 바람직하게는 97% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 98% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 99% 이상, 또한 훨씬 더 바람직하게는 99.9% 이상을 의미하며, 99.99% 이상은 일부 주어진 양의 가장 바람직한 것이다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제" 또는 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 환자에게 상당한 유해한 독성학적 효과를 전혀 야기하지 않고 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 성분을 지칭한다.
용어 "환자"는 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 투여에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 병태를 앓고 있거나 그러한 병태에 걸리기 쉬운 살아있는 유기체를 지칭하며, 인간과 동물을 둘 다 포함한다.
개요
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명은 지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제를 개체에게 투여하는 단계, 및 개체에서 하나 이상의 종양 마커의 수준과, 지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제를 이용하는 치료에 대한 암의 반응과의 상관관계를 구하는 단계에 의해 치료의 치료적 효능을 예측 및 평가하기 위한 방법을 제공함으로써 (특히) 유방암과 같은 암을 앓고 있는 개체의 치료에 관한 것이다.
종양 마커는 악성 종양과 연관된 물질이다. 그들은 종양 세포(종양 유래)에 의해 또는 종양 세포(종양 연관)에 대한 반응에서 신체에 의해 생성된다. 상기 종양 마커는 통상적으로 순환 내로 방출되고 따라서 측정될 수 있는 물질이다. 2007년에, 미국임상종양학회(American Society of Clinical Oncology: ASCO)는 유방암의 예방, 스크리닝, 치료 및 감시에서 종양 마커의 사용을 위한 업데이트된 권고사항을 공개하였다. 업데이트는 1999년 이후에 공개된 데이터의 검토 및 분석에 기반하였다(Harris L, et al., J Clin Oncol 2007, 25:5287-5312).
유방암과 고도로 연관된 2 개의 바이오마커는 통상적으로 CA15.3 및 CA27-29로서 지칭되는 암항원 15-3 및 27.29이다. 둘 다 MUC1 유전자로부터 유래된다. 2007년에 ASCO에 의해 공개된 업데이트된 권고사항에 기반하여, 제시된 데이터는, (i) 스크리닝, 진단 및 단계화를 위해 CA15.3 또는 CA27-29 중 하나가 권고되기에 불충분하고, (ii) 1차 유방암 요법 후 재발에 대해 환자를 모니터링하기 위해 CA15.3 또는 CA27-29의 사용을 지지하지 않으며, (iii) 치료에 대한 반응을 모니터링하기 위해 CA15.3 또는 CA27.29 단독의 사용을 권고하기에 불충분하다. 진단적 영상화, 이력 및 신체검사와 함께, 이들 종양 마커는 활성 요법 동안 전이성 질병을 지니는 환자를 모니터링하기 위해 사용될 수 있다. 유사한 권고사항이 유방암에서의 종양 마커 CEA에 관하여 ASCO(2007)에 의해 제공된다.
1 차 요법 후 재발에 대한 스크리닝, 진단, 병기(staging) 및 모니터링을 위한 종양 마커인 CA15.3 및 CA27.29의 사용에 대한 앞서 언급한 권고사항에도 불구하고, 이와 같은 종양 마커가 기타 다른 검출 방법과 함께 활성 요법 동안 전이성 질병을 지니는 환자를 모니터링하기 위해 사용될 수 있다고 진술하는 ASCO 가이드라인(2007)과 일치되게, 유방암으로 진단된 환자에서 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제를 이용하는 치료 동안 혈청 CA27.29 수준에서 예상치 못한 놀라운 경향이 관찰되었고(예를 들어, 도 1a 및 도 1b 참조), SN-38 노출, 종양 크기 및 RECIST(고형 종양에서의 반응 평가 기준)에 대한 MUC-1 항원의 역학을 연결함으로써, 다양한 임상적 시나리오 하에서 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제를 이용하는 치료에 대한 반응을 예측하기 위한 방법을 제공하는 수학적 모델의 개발로 이어졌다. 이론에 의해 어떤 방법으로 구속하는 의도는 아니지만, 토포아이소머라제-I 저해제의 지속 작용성 성질은 활성 대사물질인 SN-38의 약동학을 개선시키는 그의 능력 때문에, 고형 종양은 투약 간격 내내 SN-38에 대한 지속적 노출이 제공되고, SN-38 노출에 대한 MUC-1 종양 마커 농도의 관찰된 상관관계에 기여하는 것으로 여겨진다.
방법
본 명세서에 기재된 방법은 지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제의 투여를 수반한다. 이와 관련하여, 본 발명은 토포아이소머라제 I 저해제가 지속 작용성이라면, 임의의 구체적 토포아이소머라제 I 저해제로 제한되지 않는다. 토포아이소머라제 I 저해제는 토포아이소머라제 저해제의 유효 반감기가 약 5 일 내지 약 60 일; 약 9 일 내지 약 60 일; 약 13 일 내지 약 60 일; 약 21 일 내지 약 60 일; 약 28 일 내지 약 60 일; 약 35 일 내지 약 60 일; 약 42 일 내지 약 60 일; 및 약 49 일 내지 약 60 일의 범위 중 하나 이상을 만족시킬 때 지속 작용한다. 본 방법에서 사용하기 위한 예시적인 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제 화합물은 캄포테신, 캄포테신 유도체 및 대사산물, 예컨대 캄포테신, 토포테칸, 이리노테칸, SN-38, 10-하이드록시캄포테신 및 11-하이드록시캄포테신의 지속 작용성 형태를 포함한다.
토포아이소머라제-I 저해제와 같은 약물의 유효 반감기에 대해, 일부 토포아이소머라제 I 저해제는, 주로 토포아이소머라제 I의 저해 활성을 초래할 수 있는 SN-38로 대사된다. 이와 같이, SN-38로 대사되는 해당 토포아이소머라제 I 저해제는 종종 SN-38의 제거에 관하여(토포아이소머라제 I 저해제 그 자체의 제거에 대해서보다) 상기 저해제의 반감기로 설명된다. 따라서, 본 명세서에 사용된 바와 같은 토포아이소머라제 I 저해제 약물의 "유효" 반감기는 (본래 투여된 약물이든 본래 투여된 약물의 대사산물이든) 토포아이소머라제 I의 저해 활성에 대해 가장 큰 원인이 되는 독립체(entity)의 반감기이다. 예로서, 문헌은 이리노테칸의 유효 반감기(SN-38의 제거에 기반)가 약 2 일인 반면, 토포아이소머라제-저해제 중합체 컨쥬게이트의 유효 반감기(또한, SN-38의 제거에 기반)는 약 50 일이라는 것을 보고한다. 예를 들어, 문헌[Kehrer et al . (2000) Clin . Can . Res ., 6:3451-3458] 및 [Jameson et al. (2013) Clin . Can . Res ., 19:268-278]을 각각 참조한다.
지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제의 예시적이고 비제한적인 예는 다음의 식에 의해 포괄되는 화합물을 포함하며,
C-[CH2-O-(CH2CH2O)n-CH2-Term]4,
식 중, 각각의 예에서 n은 5 내지 150의 값을 갖는 정수(예를 들어, 약 113)이고, 각각의 예에서 Term은 -OH, -C(O)OH,
Figure 112015049479968-pct00001
및 -NH-CH2-C(O)-O-이리노로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이리노는 이리노테칸의 잔기이고, 이와 같은 화합물의 조성에서, 적어도 90%는 이리노이며, 남은 10%는 -OH, -C(O)OH,
Figure 112015049479968-pct00002
및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염(혼합된 염을 포함함)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 이리노테칸은 10-, 11- 또는 20-고리 위치에서 변형된다. 이들 및 기타 다른 화합물 및 조성물은 국제 특허 공개 WO 제2011/063156호에 기재되어 있다.
지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제의 추가적인 예시적이고 비제한적인 예는 다음의 화학식에 의해 포괄되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염(혼합된 염을 포함함)을 포함하며,
Figure 112015049479968-pct00003
식 중, R은 3 개 내지 150 개의 탄소 원자를 가지는 유기 라디칼이고, Q는 링커이되, R은, Q와 함께 취해져서 R(-Q-)q를 형성할 때에, 각각 POLY1에 대한 부착 지점을 형성하는 "q" 하이드록실 또는 티올 양성자의 제거 후의 폴리올 또는 폴리 티올의 잔사이고; POLY1은 폴리(알킬렌 글리콜), 폴리(올레핀 알코올), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(하이드록실알킬-메트아크릴아미드), 폴리(하이드록시알킬-메트아크릴레이트), 폴리(α-하이드록시산), 폴리(아크릴산), 폴리(비닐 알코올), 폴리포스파젠, 폴리옥사졸린, 폴리(N-아크릴로일모르폴린) 및 이들의 공중합체 또는 삼중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 수용성, 비펩타이드성 중합체이며, D는 그의 10-, 11- 또는 20- 고리 위치에서 부착된 캄포테신이고, q는 3 내지 50의 값을 가진다.
예를 들어, 다음의 펜타에리트리톨계 다중암 구조는 지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제의 예시적이고 비제한적인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염(혼합된 염을 포함함)이며,
Figure 112015049479968-pct00004
식 중, 각각의 n은 40 내지 약 500의 범위에 있는 정수(예를 들어, 약 113 및 약 226)이다. 상기 및 기타 다른 화합물은 미국 특허 제7,744,861호에 기재되어 있으며, "이리노테칸의 펜타에리트리톨계 다중암 중합체 컨쥬게이트" 또는 "PBMAPCI"로 고려된다.
또한, 지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제의 추가적인 예시적이고 비제한적인 예는 다음의 식에 의해 포괄되는 화합물을 포함하며,
Figure 112015049479968-pct00005
각각의 (n)은 약 28 내지 약 341의 양의 정수이고, 각각의 SN-38은 SN-38의 잔기이다. 이들 및 기타 다른 화합물은 AACR-NCI-EORTC에서 제시된 WO 제2007/092646호, 문헌[Sapra 등의 요약 145(제목: "Marked therapeutic efficacy of a novel poly(ethylene-glycol) conjugated SN38 conjugate in xenograft models of breast and colorectal cancers")], [Patnaik et al. (2009) Poster C221]에 기재되어 있다. 본 명세서에 기재된 방법 및 용도와 관련된 특정 구현예에서, 지속 작용성 토포아이소머라제 저해제-I 화합물은 피르테칸 페골(firtecan pegol)(또한, EZN-2208 또는 테트라키스[(4S)-4,11-디에틸-9-하이드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H- 피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일] N,N',N'',N'''-({α,α',α'',α'''-[옥시비스(프로판-3,1,2-트리일)]테트라키스[폴리(옥시에틸렌)]}테트라키스[옥시(1-옥소에틸렌)])테트라글리시네이트로서 알려짐)이다.
지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제의 추가적이고 예시적인 비제한적 예는 하나 이상의 수용성 중합체, 예컨대 폴리(알킬렌 글리콜), 폴리(올레핀 알코올), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(하이드록시알킬메트아크릴아미드), 폴리(하이드록시알킬메트아크릴레이트), 폴리(사카라이드), 폴리(α-하이드록시산), 폴리(아크릴산), 폴리(비닐 알코올), 폴리포스파젠, 폴리옥사졸린, 폴리(N-아크릴로일모르폴린), 또는 이들의 공중합체 또는 삼중합체에 대한 방출가능한 공유 부착에 의해 변형되는, 토포아이소머라제-I 저해제 화합물, 예컨대 이리노테칸, 토포테칸, 캄포테신 또는 SN-38을 포함한다. 바람직하게, 수용성 중합체는 폴리(에틸렌글리콜)이다. 토포아이소머라제-I 저해제에 대한 수용성 중합체의 방출가능한 공유 부착을 위한 예시적인 방출가능한 연결은 카복실산에스테르, 인산에스테르, 무수물, 아세탈, 케탈, 아실옥시알킬에테르, 이민, 오르토에스테르, 펩타이드, 및 올리고뉴클레오타이드를 포함한다.
주어진 화합물이 지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제로서 작용할 수 있는지 여부를 결정하기 위한 분석은 당업자에 의해 일상적인 약역학적 실험을 통해 결정될 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법에 따르면, MUC-1 항원 종양 마커, 예컨대 CA15-3 또는 CA27.29의 수준은 우선 지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제 화합물을 이용하는 치료 전에 기준 또는 참조값을 제공하도록 결정된다. 종양 마커의 수준은 체액, 예컨대 혈액, 혈청, 혈장 또는 소변에서 결정될 수 있다. 바람직하게, 상기 수준은 혈액, 혈장 또는 혈청에서 결정된다. 일반적으로, CA15-3은 경쟁적 결합 원칙에 기반한 방사성면역분석을 사용하여 또는 ELISA 방법을 이용하는 샌드위치 형식을 사용함으로써 단클론성 항체를 이용하여 정량화된다. CA15-3을 검출하기 위한 ELISA 시험 키트는 GenWay Biotech Inc. 및 Panomics로부터 입수가능하다.
CA15-3 ELISA 시험은 고체상 효소결합 면역흡착 분석의 원칙에 기반한다. 분석 시스템은 무결함 CA15-3 분자에 대한 별개의 항원 결정요인에 관련된 단클론성 항체를 이용하며, 고체상 고정을 위해 (마이크로타이터 웰 상에서) 사용된다. 호스래디쉬 페록시다제(horseradish peroxidase: HRP)에 컨쥬게이트된 토끼 항-CA15-3 항체는 항체-효소 컨쥬게이트 용액 중에 있다. 시험 샘플은 순차적으로 2 개의 항체와 반응시켜 고체상과 효소결합 항체 간에 CA15-3 분자가 샌드위치되게 한다. 37℃에서 2 개의 별개의 1 시간 인큐베이션 단계 후에, 웰을 세척 완충제를 이용하여 세척하여 미결합 표지 항체를 제거한다. TMB 시약(3,3',5,5'테트라메틸-벤지딘)의 용액을 첨가하고 나서, 20 분 동안 인큐베이션시켜, 청색을 발생시킨다. 색을 황색으로 변화시키는 중단 용액의 첨가에 의해 색 발생을 중단시켰다. CA15-3의 농도는 시험 샘플의 색 강도에 직접 비례한다. 흡광도는 450 nm에서 분광학적으로 측정된다.
CA15.3의 검출은 또한 문헌[Chourb, S., et al ., SciRes., 3 (8), 524-528 (2011)]에 기재된 바와 같은 ALYGNSA 형광면역분석을 사용하여 결정될 수 있다.
CA15-3의 정상 수준은 25 U/ml 미만이 되는 것으로 고려되며, 따라서 지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제 화합물을 이용하는 치료의 개시 전에 CA15-3의 참조 수준은 일반적으로 유방암으로 진단된 환자에서 25 U/ml 초과일 것이고, 더 통상적으로는 일반적으로 30 U/ml 초과일 것이다.
유사하게, CA27.29의 검출을 위한 ELISA 시험 키트는 Antibodies-Online.com으로부터 입수가능하다. 키트는 CA27.29에 특이적인 항체로 사전 코팅된 마이크로타이터 플레이트로 이루어진다. 표준 또는 샘플은 CA27.29에 특이적인 바이오틴-컨쥬게이트된 다클론성 항체 제조물을 이용하여 적절한 마이크로타이터 플레이트 웰에 첨가된다. 호스래디쉬 페록시다제(HRP)에 컨쥬게이트된 아비딘은 각각의 마이크로플레이트 웰에 첨가되고 인큐베이션된다. 이어서, TMB(3,3',5,5' 테트라메틸-벤지딘) 기질 용액은 각 웰에 첨가되며, CA27.29를 함유하는 해당 웰에서만, 바이오틴-컨쥬게이트된 항체 및 효소-컨쥬게이트된 아비딘이 색 변화를 나타낸다. 효소 기질 반응은 황산 용액의 첨가에 의해 종결되며, 색 변화는 450 nm ± 2 nm의 파장에서 분광학적으로 측정된다. 이어서, 샘플 내 CA27.29의 농도는 샘플의 O.D.를 표준 곡선과 비교함으로써 결정된다.
CA27.29의 정상 수준은 38 U/ml 미만이 되는 것으로 고려되며, 따라서 지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제 화합물을 이용하는 치료의 개시 전에 CA27.29의 참조 수준은 일반적으로 유방암으로 진단된 환자에서 38 U/ml 초과일 것이다.
본 명세서에 기재된 방법에 따르면, CEA와 같은 종양 마커의 수준이 또한 사용될 수 있다. 지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제를 이용하는 치료 전에 기준 또는 참조값을 제공하기 위해 우선 CEA 수준이 결정된다. CEA는 배아 및 태아의 위장관 및 체액에 존재하는 180 킬로달톤 종양태아성 당단백질이다. 소량의 CEA가 성인의 혈액 중에 존재한다. 2.5 ng/ml 미만의 정상 CEA 농도가 건강한 개체의 약 97%에서 보인다. 본 방법에서의 사용을 위해, 유방암으로 진단된 환자에서 CEA의 참조는 일반적으로 4 ng/ml 이상일 것이다. CEA의 검출은 통상적으로 면역화학발광측정 분석에 의해 수행된다. 임상 현장에서의 CEA 시험의 설명은, 예를 들어, 문헌[Delgado, J., et al., Laboratory Medicine (2001), No. 2, 32, 92-95]에 제공된다. 종양 마커의 수준은 혈액, 혈청, 혈장 또는 소변과 같은 체액 중에서 결정될 수 있다. 바람직하게, 상기 수준은 혈액, 혈장 또는 혈청에서 결정된다.
본 명세서에 기재된 방법에 따르면, 지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제는 적어도 2 주의 시간 동안 주어진 투약 스케줄로 환자에게 투여된다. 바람직하게, 지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제는 토포아이소머라제 I-저해(즉, 치료적 유효) 양으로 환자에게 투여된다. 당업자는 토포아이소머라제 I의 임상적으로 적절한 저해를 제공하는데 충분한 주어진 토포아이소머라제 I 저해제의 투약량을 결정할 수 있다. 예를 들어, 당업자는 문헌을 참조하고/참조하거나 일련의 증가된 투약량의 토포아이소머라제 저해제를 투여하여 어느 양 또는 양들이 토포아이소머라제 I의 임상적으로 적절한 저해를 제공하는지를 결정할 수 있다.
그러나 하나 이상의 예에서, (특히 이리노테칸의 펜타에리트리톨계 다중암 중합체에 대해) 토포아이소머라제 I-저해량은 약 1 mg/체표면의 m2 내지 약 1000 mg/ 체표면의 m2; 약 2 mg/ 체표면의 m2 내지 약 900 mg/ 체표면의 m2; 약 3 mg/ 체표면의 m2 내지 약 800 mg/ 체표면의 m2; 약 4 mg/ 체표면의 m2 내지 약 700 mg/ 체표면의 m2; 약 5 mg/ 체표면의 m2 내지 약 600 mg/ 체표면의 m2; 약 6 mg/ 체표면의 m2 내지 약 550 mg/ 체표면의 m2; 약 7 mg/ 체표면의 m2 내지 약 500 mg/ 체표면의 m2; 약 8 mg/ 체표면의 m2 내지 약 450 mg/ 체표면의 m2; 약 9 mg/ 체표면의 m2 내지 약 400 mg/ 체표면의 m2; 약 10 mg/ 체표면의 m2 내지 약 350 mg/ 체표면의 m2; 약 20 mg/ 체표면의 m2 내지 약 200 mg/ 체표면의 m2; 약 30 mg/ 체표면의 m2 내지 약 200 mg/ 체표면의 m2; 약 40 mg/ 체표면의 m2 내지 약 270 mg/ 체표면의 m2; 및 약 50 mg/ 체표면의 m2 내지 약 240 mg/ 체표면의 m2의 범위 중 하나 이상에 의해 포괄되는 양이다.
투여될 실제 용량은 대상체의 연령, 체중 및 일반적 상태뿐만 아니라 치료 중인 병태의 중증도, 의료 전문가의 판단 및 투여 중인 특정 지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제 화합물(특히, 상기 화합물의 관련 독성을 고려함)에 따라 다를 것이다.
임의의 주어진 지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제의 단위 투약량은 임상의의 판단, 환자의 필요 등에 따라 다양한 투약 스케줄로 투여될 수 있다. 구체적 투약 스케줄은 당업자에 의해 공지될 것이거나 또는 일상적인 방법을 사용하여 실험적으로 결정될 수 있다. 예시적인 투약 스케줄은 1 일 5 회, 1 일 4 회, 1 일 3 회, 1 일 2 회, 1 일 1 회, 1 주 3 회, 1 주 2 회, 1 주 1 회, 1 개월에 2 회, 1 개월에 1 회 투여 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 예를 들어, 투약 스케줄은 7 일마다, 10 일마다, 14 일마다, 21 일마다 등의 투여를 포함할 수 있다. 일단 임상적 종점이 달성되면, 조성물의 투약은 중단된다. 예를 들어, 유방암을 갖는 환자에게 투여되는 이리노테칸의 펜타에리트리톨계 다중암 중합체 컨쥬게이트에 대한 예시적 투약량 및 투약 스케줄을 기재하는 실시예 1을 참조한다. 실시예 1에서 알 수 있는 바와 같이, 환자에는 14 일마다(q14d) 또는 21 일마다(q21d) 145 mg/m2가 투여되었다. 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 양쪽 투약 스케줄 모두 환자 집단 중에서 바람직한 효능과 내약성을 초래하였다.
통상적으로, 아미노산, 예를 들어 글리신인 링커를 통해 다중암 폴리(에틸렌글리콜) 중심에 대해 평균적으로 3.5 개 내지 4 개의 토포아이소머라제-I 저해제 분자가 부착된 지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제 화합물, 바람직하게는 중합체-변형된 이리노테칸 또는 SN-38, 및 훨씬 더 바람직하게는 다중암 중합체 변형된 이리노테칸 또는 SN-38, 즉 다중암 폴리(에틸렌글리콜) 이리노테칸 또는 SN-38 화합물의 투여에 의한 치료의 지속기간은 적어도 2 주, 적어도 3 주, 적어도 6 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주 등이다.
지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제 화합물의 적어도 1 용량의 투여 후에, 혈액, 혈장 또는 혈청과 같은 체액 샘플 중의 종양 마커의 수준(즉, 투약 후 수준)이 결정된다. 일반적으로, 투약 후 결정되는 종양 마커의 수준은 치료 전에 취한 참조 샘플에 대해 사용한 것과 동일한 체액을 사용하여 결정된다. 일반적으로, 치료 후 종양 마커의 수준의 결정은 지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제 화합물의 초기 용량을 투여한 후 1 주, 또는 초기 용량의 투여 후 10 일에 또는 초기 용량의 투여 후 2 주에, 또는 초기 용량의 투여 후 3 주 등에 수행된다. 그러나, 종양-마커 초기 용량 이후의 수준은 초기 투약 후 임의의 일 수에 결정될 수 있지만, 화합물이 충분한 시간 동안 종양 마커의 치료적 및 측정가능한 효과를 발휘할 수 있게 하는 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제 화합물의 지속 작용성 성질로 인하여 초기 용량의 투여 후 적어도 3 일 내지 14 일(예를 들어, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일 또는 14 일)에 투약 후 종양 마커의 수준을 취하는 것이 바람직하다. 치료 동안, 하나 이상의 추가적인 종양 마커 결정이 수행될 수 있다. 예를 들어, 종양 마커의 수준은 초기 용량의 투여 후 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주 및/또는 16 주 등에, 또는 상기 제시한 시점의 임의의 조합에 결정될 수 있다.
예를 들어, 치료 동안 다양한 시점에 혈청 CA27.29 수준의 변화%를 나타내는 도 1a 및 도 1b를 참조한다. 알 수 있는 바와 같이, CA27.29의 수준은 두 경우 모두에서 예시적 치료 요법 동안 시간 경과에 따라 적어도 25%만큼 현저히 감소된다.
알 수 있는 바와 같이, 치료 동안 기준 또는 참조 수준으로부터의 MUC-1 항원 바이오마커 CA27.29에서의 감소는 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제 화합물을 이용하는 치료에 대한 유방암의 반응과 상관관계가 있다. 예를 들어, 실시예 3 및 도 5를 참조한다.
실시예 3에서 상세하게 기재한 바와 같이, 상기 주목한 상관관계에 기반하여, 모델은 각 환자에 대한 혈장 SN-38 농도 시간 프로파일을 예측하여, 예측된 SN-38 혈장 농도와 혈청 CA27.29 수준 간의 관계를 조사하고, 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제인 SN-38의 투여로부터 초래되는 대사산물이 CA27.29의 생성을 간접적으로 저해하는지 여부를 결정하도록 고안되었다. 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제 화합물은 본 명세서에 기재된 이리노테칸의 펜타에리트리톨계 다중암 중합체 컨쥬게이터뿐만 아니라, SN-38의 다중암 중합체 컨쥬게이트와 같은 즉석 방법에서 이용되며, 일반적으로 미변형, 즉 단시간 작용성 토포아이소머라제-I 저해제 화합물에 비해 SN-38에 대한 고형 종양의 장기간 연속적 노출을 제공한다. 본 방법에 따라 투여되는 토포아이소머라제-I 저해제 화합물의 지속 작용성 성질에 적어도 부분적으로 기인하여, 임상적 결과와의 상관관계는 예시적인 MUC-1 항원, CA27.29의 수준에 기반하여 성공적으로 모델링되었다. 도 2a, 도 2b 및 도 2c에 나타낸 바와 같이, 종양 마커인 CA27.29(모델에 기반함)에 대해 예측된 값은 이들의 관찰된 값과 상당히 상관관계가 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 PK/PD 모델은 CA27.29와 같은 MUC-1 항원 종양 마커를 정확하게 설명하며, 추가로 SN-38 PK 데이터로부터의 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제 반응의 예측을 가능하게 한다.
도 4a 내지 도 4d는 각각의 처리군에서 개개 환자에 대한 초기 투약 후 시간 경과에 따른 CA27.29의 혈청 수준에서의 관찰된 변화(%)를 예시한다. 특히, RECIST CR(완전한 반응자) 또는 PR(부분적 반응자)를 지니는 환자의 93%는 CA27.29에서의 감소를 나타내었다. RECIST 반응에 의한 CA27.29에서 관찰된 최대 감소는 도 5에 플롯팅되어 있다.
상기에 기반하여, 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제 화합물을 지니는 유방암으로 진단된 환자의 치료로부터 초래된 SN-38에 대한 유방암의 노출과, 환자에서 종양 마커(즉, CA27.29 또는 CA15-3)의 수준 및 치료 요법의 효능과의 상관관계를 구하고, 이에 의해 치료의 임상 결과와 관련된 예측을 가능하게 하는 방법이 제공된다. 본 방법의 일 구현예에서, 종양 마커의 수준에 있어서 (참조 또는 기준 수준으로부터) 6 주까지 적어도 25%의 감소는 환자에서 적어도 4 개월의 무진행 생존율과 양의 상관관계를 나타낸다. 예를 들어, 실시예 3을 참조한다.
본 명세서에 기재된 것과 같은 모델을 사용하여, 치료 동안 결정된 종양 마커의 수준 및 종양 마커의 치료 효능과의 상관관계에 따라서, 투약량, 투약 요법 또는 둘 다는 환자에 대한 더 바람직한 임상 결과를 달성하도록 조절될 수 있다.
본 발명은 (특히) 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제 화합물을 이용하는 치료에 반응하는 병태를 앓고 있는 환자를 치료하는 데 유용한 방법을 제공한다. 투여는 일반적으로 비경구 경로를 통하지만, 폐, 비강, 협측, 직장, 설하 및 경피와 같은 기타 다른 투여 방식이 또한 상정된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 동맥내, 복강내, 심장내, 척추강내 및 근육내 주사뿐만 아니라 주입 주사를 포함한다.
지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제 화합물이 환자에게 투여되는 현재 기재된 방법은 이 접근에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 임의의 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예시적 병태는 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암, 기저세포암, 선암종, 땀샘암, 피지샘암, 갑상선유두암, 유두 선암종, 낭종암, 수양암, 기관지원성암, 신세포암, 간세포암, 담관암, 융모암, 정상피종, 배아암, 윌름 종양, 자궁경부암, 고환암, 폐암, 소세포 폐암, 방광암, 상피암, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체부종양, 혈관아세포종, 청신경초종, 핍지교종, 뇌수막종, 악성 흑색종, 신경아세포종, 망막아세포종 및 백혈병과 같은 암이다. 가장 일반적으로, 환자는 유방암으로 진단된 자이다.
본 명세서에 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체는 유관상피내암종, 침습성 유관암종, 삼중음성 유방암, 염증 유방암, 전이성 유방암, 수질암종, 관상암종 또는 점액암종을 포함하여, 임의의 다수 유형의 유방암을 가질 수 있다. 유방암은 HER2-양성일 수 있다. 특정 구현예에서, 환자는 전이성 유방암을 가진다.
유방암을 갖는 본 발명에 따라 치료되는 대상체는 또한 하나 이상의 화학치료제를 이용하는 사전 치료를 받았을 수 있다. 예를 들어, 대상체는 전이성 유방암을 가지며, 탁산 약물, 예컨대 도세탁셀 또는 파클리탁셀; 안트라사이클린, 예컨대 에피리부이신, 독소루비신 또는 미톡산트론; 카페시타빈, 베바시주맙 또는 트라스투주맙 중 하나 이상을 이용하는 사전 화학요법을 받을 수 있다.
본 명세서에 언급된 모든 논문, 책, 특허, 특허 공개 및 기타 다른 간행물은 전체가 참조로 포함된다. 본 명세서의 교시 내용과 참조로 포함된 기술 간의 모순이 있는 경우에, 본 명세서에서의 교시 내용 및 정의의 의미가 우선할 것이다(특히 본 명세서에 첨부된 특허청구범위에서 사용된 용어에 대해). 예를 들어, 본 출원 및 참조로 포함된 간행물이 동일한 용어를 상이하게 정의하는 경우, 용어의 정의는 정의가 위치된 문헌의 교시 내용 내에서 유지될 것이다.
실험
본 발명이 특정의 바람직하고 구체적인 구현예와 함께 기재되었지만, 앞서 언급한 설명뿐만 아니라 다음의 실시예는 본 발명의 범주를 예시하기 위한 것이며 본 발명의 범주를 제한하지 않는 것으로 의도된다는 것이 이해되어야 한다. 본 발명의 범주 내에서 다른 양태, 이점 및 변형은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 명백할 것이다.
펜타에리트리톨릴-4-암-(PEG-1-메틸렌-2 옥소-비닐아미노 아세테이트 연결-이리노테칸)-20K("4-암-PEG-gly-이리노-20K")를 Nektar Therapeutics(미국 캘리포니아주 샌프란시스코 소재)로부터 얻었다. 앞서 언급한 화합물의 제조는 미국 특허 제8,263,062호에 기재되어 있다.
실시예 1
이전에 치료된 전이성 유방암을 지니는 환자에서 펜타에리트리톨릴 -4-암-(PEG-1-메틸렌-2 옥소- 비닐아미노 아세테이트 연결- 이리노테칸 )-20K의 2 가지 상이한 투약 스케줄의 효능 및 안전성 평가
70 명의 환자를 시험에 등록하였다(n=35/암). 중앙값 환자 연령은 54.5 세이고(범위, 33 세 내지 83 세), ECOG 수행 상태는 40%에서 0, 60%에서 1이며, 화학요법 약물 투여에 대한 초기 진단 이후의 중앙값 시간은 4.5 년(범위, 0 년 내지 19 년)이고, MBC에 대한 세포독성 요법의 중앙값 수는 2였다. 모든 환자는 이전에 탁산(76% 도세탁셀; 40% 파클리탁셀)을 이용하는 치료를 받았고; 89%는 사전 안트라사이클린(63% 에피루비신; 24% 독소루비신, 그리고 1 명의 환자는 미톡산트론)을 받았으며; 환자의 27%는 카페시타빈을 받았다. 15 명(21.4%)의 환자가 사전 베바시주맙을 받았다. HER2-양성 질병을 지니는 5 명의 환자 중에서, 모두 사전 트라스투주맙을 받았고; 아무도 사전 라파티닙을 받지 않았다.
동일한 용량을 상이한 투약 빈도로 비교하는, 2 가지 처리 군으로 환자를 1:1로 무작위화하였다. 4-암-PEG-gly-이리노-20K를 제1 일에 90 분에 걸쳐 정맥내 주입으로서 14 일마다(q14d) 또는 21 일마다(q21d) 145 mg/m2로 투여하였다. 환자는 질병 진행 또는 허용불가한 독성이 있을 때까지 치료를 받았다. 약물 투약량은 등급 3 내지 4의 혈액학적 독성, 등급 3 내지 4의 설사, 및 기타 다른 등급 2 내지 4의 비혈액학적 독성(탈모, 식욕 부진증, 무력증 및 치료하지 않은 구역/구토 이외)에 대해 25 mg/m2까지 용량 감소시켰다. 프로토콜 재처리 기준은 독성 및 혈액학적 파라미터가 다음 용량의 투여 전에 다음의 등급 또는 수준까지 해결될 것을 필요로 하였다: 설사, 완전히 해결; 기타 다른 비혈액학적 독성, 등급 1; 호중구 ≥ 1,500/mm3; 혈소판 ≥ 100,000/mm3; 및 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL.
의학적 이력을 스크리닝 시 그리고 각 주기의 제1 일에 취하였다. 신체검사를 수행하고, 혈청 CA27.29, 감별 혈구 계산(complete blood count with differential) 및 혈청 화학을 각 주기의 제1 일에 그리고 치료 후에 스크리닝 시 분석하였다. 응고 파라미터를 스크리닝 시 그리고 각 주기의 제1 일에 분석하였다. 스크리닝 시(처음부터 28 일 내에, 주기 1), 그리고 이후 대략 6 주마다 진행성 질병, 새로운 항암 요법의 시작 또는 연구 후까지 방사성 시험(컴퓨터 단층촬영 또는 자기 공명 영상화, 연구 내내 병변마다 동일한 방법을 사용함)이 수행되었다. 마지막 치료 방문 후 대략 3 개월 마다 환자와 접촉하여 진행(연구 상의 진행 없이), 생존, 후속 항암 요법의 수용 및 독성의 분해능을 평가하였다.
반응을 RECIST 버전 1.0에 의해 측정하고(Therasse, P., et al ., 2000, Journal of the National Cancer Institute, 92 (3), 205-216) 독성을 유해 사건에 대한 국립 암연구소 공통 독성 기준(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events: NCI-CTCAE) 버전 3.0에 따라 등급화하였다.
1 차 종점은 ORR이었고, 반응의 초기 관찰로부터 적어도 28 일의 제2 영상화 절차에 의해 모든 반응을 확인하였다. 2 차 종점은 PFS, 전체생존율(OS), 6 개월 및 1 년 생존 및 안전성이었다. 탐사 종점은 선택 독성과의 상관관계를 위한 CA27.29, UGT1A1 및 ABCC2 다형성에서의 기준으로부터의 변화를 포함하였다.
분석을 위해 3 개 집단을 정의하였다: 1) 치료 중단 여부에 관계없이 전체 환자(intent-to-treat: ITT), 2) 효능 평가, 및 3) 안전성. ITT 집단은 모든 효능 분석을 위한 1차 집단이었고, 모든 무작위 환자를 포함시켰다. 효능 평가 집단은 적어도 하나의 종양 평가 후 연구 약물 투여를 갖거나 또는 질병 진행이 있거나 또는 제1 연구 약물 투여의 6 주 이내에 사망한 측정가능한 질병을 지니는 모든 무작위 환자를 포함하였다. 안전성 집단은 적어도 1 용량 또는 부분적 용량의 화학치료제를 받은 모든 환자로 이루어졌다.
연속 변수에 대해 요약 통계를 사용하였고, 빈도수 및 백분율을 범주형 변수에 대해 사용하였다. 정확한 방법을 사용하여 ORR에 대해 95% 신뢰 구간을 계산하였다. 카플란-마이어 방법(Kaplan-Meier method)을 사용하여 시간 대 사건 변수를 분석하였다.
화학치료제인 4-암-PEG-gly-이리노-20K는 14 일마다 또는 21 일마다 투여될 때에 28.6%의 객관적 반응률(objective response rate: ORR)을 생성하여, 이 연구의 효능 역치를 실질적으로 초과하였다. 이하의 표 1을 참조한다.
전이성 유방암을 지니는 환자에서의 효능 결과
파라미터 전체
전체 반응률(ORR) 29% (N=66)
무진행 생존율(PFS) 4.6 개월(5.3 개월, q21d)
전체 생존율(OS) 10.3 개월(13.1 개월 q21d)
전체 최고 CA27.29 반응(적어도 1 회 관찰에서 기준으로부터의 50% 또는 더 양호한 감소) 36% (16/45)
실시예2
스크리닝 동안 CA27 .29 바이오마커 측정
실시예 1에서 설명한 연구에 기반하여 분석 데이터세트를 만들었다. 이용가능한 스크리닝값을 지니는 48 명의 환자로부터의 기준 CA27.29 측정값이 표 2에 나타내어져 있다.
스크리닝 시 기준 CA27 .29 측정값(U/ mL )
최소 25% 사분위수 중앙값 75% 사분위수 최대
q14d(N=26) 13 38.8 89 149.5 3383
q21d(N=22) 14 25 61.5 242 669
총 (N=48) 13 27 78 184 3383
이용한 분석 데이터세트는 적어도 2 회의 CA27.29 측정값(제1 투약 전 및 후)을 갖는 45 명의 환자로 이루어졌다.
도 1a 및 도 1b는 145 mg/m2 4-암-PEG-gly-이리노-20K의 q14d(도 1a) 또는 q21d(도 1b)의 투여 후 혈청 CA27.29 프로파일에서의 변화(%)를 나타내며, n은 각각의 주기 후에 이용가능한 CA27.29의 평가가능한 샘플의 수이다. 알 수 있는 바와 같이, CA27.29 바이오마커의 수준이 평가한 치료 요법 둘 다 하에서 지속 작용성 토포아이소머라제 I 저해제를 이용하는 치료의 시간 경과에 따라 감소된다는 것을 발견하였다.
실시예 3
SN -38 노출, 종양 크기 및 RECIST 에 대해 CA27 .29의 역학을 연결하는 수학적 모델의 개발
투약 정보 및 이전에 개발한 집단 PK 모델에 기반하여 각 환자에 대한 혈장 SN-38 농도-시간 프로파일을 예측하기 위한 모델을 고안하였다(M.A. Eldon, U. Hoch., J. Clin Oncol , 29: 2011 (suppl; abstr 2598)). 이 모델의 목적은 예측된 혈장 SN-38 농도와 혈청 CA27.29 농도의 관계를 조사하는 것, 및 SN-38이 (간접적으로) CA27.29의 생성을 저해하는지 여부를 시험하는 것이었다.
모델은 다음에 기반하며,
Figure 112015049479968-pct00006
여기서, kin은 혈청 CA27.29의 생성 속도이고; kout은 혈청 CA27.29의 제거 속도이며; [CA27.29]는 CA27.29의 혈청 농도(U/mL)이고, [CSN38]은 SN-38 농도(ng/mL)이다. 변수 e βt 는 CA27.29 생성 속도의 기하급수적 증가를 나타내는 한편,
Figure 112015049479968-pct00007
은 저해 효과를 나타낸다.
모델의 사용은 다음의 결과를 제공하였다. SN-38 수준(투여된 화학치료제, 4-암-PEG-gly-이리노-20K로부터 유래)과 바이오마커인 CA27.29 간의 상관관계의 발견에 기반한 지속 작용성 토포아이소머라제 I-저해제의 투여에 대한 반응 패턴을 성공적으로 모델링하였다. 4-암-PEG-gly-이리노-20K와 같은 지속 작용성 토포아이소머라제 I-저해제 또는 다른 유사하게 변형된 토포아이소머라제-I 저해제에 대해, SN-38에 대한 종양의 노출은 미변형 약물 그 자체와 비교할 때 크게 연장된다. 4-암-PEG-gly-이리노-20K에 대해, 제거 반감기는 이리노테칸에 대해 2 일인 것과 비교하여 50 일이었지만, 그러나 최대 농도는 5 배 내지 10 배 더 적어서, 독성의 큰 감소를 초래하였다. 따라서, 화학치료제의 지속 작용성 특성(그리고 그에 따른 그의 대사산물 SN-38에 대한 장기간 노출)으로 인하여, 임상 결과와의 상관관계를 CA-27.29의 수준에 기반하여 성공적으로 모델링하였다.
CA27.29 농도-시간 프로파일은 반응 패턴과 독립적인 모델에 의해 잘 설명되었다. CA27.29의 역학은 SN-38 노출, 종양 크기 및 RECIST와 연관되며, 이에 의해 용량 및/또는 스케줄에서의 변화, 투약 지연의 발생 등과 같은 다양한 임상적 시나리오에서의 치료 반응을 예측하는 능력을 제공한다.
도 2a, 도 2b 및 도 2c는 실시예 1에 기재한 바와 같이 처리한 개개 환자에 대해 시간 경과에 따른 통상적인 CA27.29 프로파일의 예이며, 여기서 관찰한 값은 원에 대응하고, 개개의 예측된 CA27.29 수준은 실선에 대응한다. 알 수 있는 바와 같이, 상관관계는 현저하다.
CA27.29 감소의 반감기는 15 일인 것으로 추정되는 한편, SN-38의 모델링한 집단 평균 IC50은 1.6 ng/mL이었다. 투약 일시 중지(dose interruptions) 없이, 정적 상태에서 최소 혈장 SN-38 농도(Cmin)는 각각 q14d 및 q21d 요법에 대해 대략 IC50의 94% 및 55%에 도달되었다.
도 3은 q14d와 q21d 투약 요법 둘 다에 대한 초기 치료 후 시간 경과에 따른 SN-38 농도(ng/mL)의 예상에 의한 플롯이며, 실선은 q14d 요법을 나타내고, 파선은 q21d 요법을 나타낸다.
CA27.29의 수준을 또한 치료 동안 종양 크기와의 상관관계에 대해 평가하였다. 각 반응군에서 개개 환자에 대해 초기 투약 후 시간 경과에 따른 혈청 CA27.29에서의 관찰된 변화(%)를 예시하는 플롯인 도 4a 내지 도 4d를 참조한다. 41 명의 환자는 CA27.29 반응의 종양 크기와의 상관관계에 대한 치료 전 및 후 종양 측정을 하였다. RECIST CR(완전 반응) 또는 PR(부분적 반응)을 지니는 환자의 93%(14/15)는 CA27.29에서의 감소를 나타내었다. 6 개월 이상의 RECIST SD(안정적인 질환)를 지니는 모든 환자(n=5)는 또한 감소를 나타내는 반면, 6 개월 미만의 SD를 지니는 환자의 55%(6/11)만이 CA27.29에서의 감소를 나타내었다. RECIST PD(진행성 질환)을 지니는 환자의 80%(8/10)는 기준으로부터의 CA27.29 상승을 나타내었다. (상기 사용한 것과 같은 표적 병변에 대한 객관적 종양 반응을 결정하기 위해 사용한 반응 기준과 관련된 정의에 대해 문헌[Eisenhauer, E.A., et al ., European Journal of Cancer ,45 (2009), 228-247] 참조). 기준으로부터 CA27.29에서의 더 큰 감소는 더 양호한 RECIST 반응과 연관되었다.
RECIST 반응에 의한 CA27.29에서의 관찰된 최대 감소는 도 5에 플롯팅되어 있다. PR 및 CR에 대해, 최대 CA27.29 감소의 중앙값은 50%를 초과하였다. 6 개월 이상의 SD에 대해, CA27.29에서의 최대 감소의 중앙값은 또한 유의하였지만, 30%에서 더 작은 반면, 6 개월 미만에 대한 중앙값 감소는 무시할 만 하였다. PD에 대해, 감소 대신, 중앙값이 증가하였다.
무진행 생존율(PFS)의 예측자를 6 주에 26%의 CA27.29의 최소 감소에 기반하여 연구하였다. 6 주에서 감소를 처음 4 주 내지 6 주 동안 생길 수 있는 CA27.29에서의 허위 조기 상승을 회피하기 위해 선택하였다(ASCO 권고사항에 기반). CA27.29에서의 25% 이상의 감소를 지니는 26 명의 환자 중에서, 12 명은 6 주까지 치료를 진행하지 않거나 또는 중단하였다. 6 주까지 25% 이상의 감소를 지니는 환자(n=12)는 12 개월의 중앙값 PFS를 가진 반면, 6 주까지 CA27.29에서 25% 미만의 감소를 지니는 환자(n=4) 또는 상승을 지니는 환자(n=13)는 6 개월의 중앙값 PFS를 가졌다. 145 mg/m2 q21d를 받은 1000 명 환자의 시뮬레이션은 46%가 용량 감소/중단 없이 CA27.29에서 25% 이상의 감소를 달성한다는 것으로 나타났다.
기재한 모델링 연구의 결과로서, 본 명세서에 기재한 PK/PD 모델이 CA27.29 프로파일을 정확하게 설명함으로써, 기재한 예시적 화학치료제와 같은 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제를 이용하는 치료적 치료로부터 유도된 SN-38 PK 데이터로부터의 약물 반응을 예측하기 위한 도구를 제공한다는 것을 결정하였다. 게다가, 기준 수준으로부터 CA27.29에서의 변화는 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제 약물에 대한 치료 반응을 위한 조기 마커를 구성할 수 있다. 최종적으로, 145 mg/m2 4-암-PEG-gly-이리노-20K q21d를 이용한 투약 후에 모델-예측된 CA27.29 프로파일은 양호하게 용인된 q21d 스케줄이 2상 연구에서 사용한 스케줄 둘 다로부터의 프로파일과 일치되는 임상 결과를 생성한다는 것을 시사한다.

Claims (23)

  1. 유방암을 갖는 대상체에서 SN-38, 이리노테칸, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 지속 작용성(long-acting) 토포아이소머라제-I 저해제를 이용하는 치료에 대한 반응을 평가하기 위한 방법으로서, 상기 방법은
    (i) 혈장, 혈청 및 혈액으로부터 선택되는 대상체의 체액 샘플 중의 종양 마커의 수준을 결정하여 종양 마커의 참조 수준을 제공하는 단계(상기 종양 마커는 CA27.29임),
    (ii) 주어진 투약 스케줄에 대한 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제의 투약량을 투여함으로써 적어도 2 주의 지속시간에 걸쳐 상기 대상체를 치료한 후에 상기 대상체의 체액 샘플 중에서 상기 종양 마커의 수준을 결정하는 단계(상기 체액은 단계 (i)에서와 동일함),
    (iii) 단계 (ii)에서의 상기 종양 마커의 수준과, 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제를 이용하는 치료에 대한 유방암의 반응과의 상관관계를 구하는 단계(단계 (ii)에서의 종양 마커의 수준이 단계 (i)에서의 참조 수준으로부터 변화되지 않거나 감소된 경우에 치료에 대하여 양성 반응인 것으로 결정되며, 단계 (ii)에서의 종양 마커의 수준이 단계 (i)에서의 참조 수준으로부터 증가된 경우에 치료에 대하여 음성 반응인 것으로 결정됨)
    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 치료 단계로부터 초래되는 SN-38에 대한 상기 유방암의 노출은 상기 대상체에서 상기 종양 마커의 수준 및 상기 치료 요법의 효능과 상관관계가 있는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제는 하나 이상의 수용성 중합체에 대한 방출가능한 공유 부착에 의해 변형된 SN-38을 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제는 하나 이상의 수용성 중합체에 대한 방출가능한 공유 부착에 의해 변형된 이리노테칸을 포함하는 방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 하나 이상의 수용성 중합체는 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제는 펜타에리트리톨릴-4-암-(폴리에틸렌글리콜-1-메틸렌-2 옥소-비닐아미노 아세테이트-연결-이리노테칸) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제는 하기 구조를 갖는 방법.
    Figure 112020003747456-pct00008

    (여기서, 각각의 (n)은 28 내지 341의 양의 정수임)
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)에서, 상기 종양 마커의 수준은 상기 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제를 이용하는 치료 전에 결정되는 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)에서의 CA27.29 종양 마커의 참조 수준은 정상 기준 수준보다 상승되는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 CA27.29의 참조 수준은 38 U/ml 초과인 방법.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료의 지속기간은 적어도 3 주인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 치료의 지속기간은 적어도 6 주인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 치료의 지속기간은 적어도 12 주인 방법.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 마커의 수준은 면역분석에 의해 결정되는 방법.
  15. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 마커의 수준에 있어서 6 주까지 적어도 25%의 감소는 대상체에서 적어도 4 개월의 무진행 생존율과 양의 상관관계를 나타내는 방법.
  16. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)는 지속 작용성 토포아이소머라제 저해제 I을 이용하는 추가적인 치료 후 또는 치료의 중단 후에 선택적으로 반복되는 방법.
  17. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iii)에서 치료에 대한 음의 반응을 결정하는 경우에, 단계 (ii)에서의 투약량 또는 투약 스케줄 중 하나 또는 둘 다는 변경되는 방법.
  18. 전이성 유방암으로 진단된 대상체에서 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제를 이용하는 치료의 효능을 예측하기 위해 혈액, 혈청, 및 혈장으로부터 선택되는 체액 중에서의 CA27.29 종양 마커의 수준을 이용하는 방법으로서, 상기 지속 작용성 토포아이소머라제-I 저해제는 지속 작용성 이리노테칸, 지속 작용성 SN-38, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제4항, 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법 전에, 상기 대상체는 상기 유방암에 대해 탁산계 치료에 반응하지 않았던 방법.
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