KR102104155B1

KR102104155B1 - 인지성, 신경퇴행성 또는 뉴런성 질환의 예방 및 치료를 위한 4-히드록시-2-메틸-5-(프로판-2-일리덴)시클로헥스-3-엔카르브알데히드

Info

Publication number: KR102104155B1
Application number: KR1020157020805A
Authority: KR
Inventors: 틸보르그 라이너 반
Original assignee: 세사 알리안스 에스.에이.
Priority date: 2012-12-31
Filing date: 2013-12-17
Publication date: 2020-04-24
Anticipated expiration: 2033-12-17
Also published as: EA201591021A1; IL239622A0; TN2015000275A1; MX369590B; CN104884052A; MY171832A; MA38307B1; EP2938337A1; WO2014102090A1; MA38307A1; US20150361020A1; CA2895429A1; AU2013369491A2; US9611205B2; HK1214517A1; LU92126B1; JP2016505600A; CN104884052B; TWI590819B; PH12015501402A1

Abstract

본 발명은 인지성(cognitive), 신경퇴행성(neurodegenerative) 또는 뉴런성(neuronal) 장애 질환, 예컨대 알츠하이머병의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 하기 화학식 (1)을 갖는 약학적 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 약학 조성물 및 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다:

Description

인지성, 신경퇴행성 또는 뉴런성 질환의 예방 및 치료를 위한 4-히드록시-2-메틸-5-(프로판-2-일리덴)시클로헥스-3-엔카르브알데히드{4-HYDROXY-2-METHYL-5-(PROPAN-2-YLIDENE)CYCLOHEX-3-ENECARBALDEHYDE FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF A COGNITIVE, NEURODEGENERATIVE OR NEURONAL DISEASE}

본 발명은, 본 청구범위의 제1항에 따른 화학적 화합물, 제2항에 따른 의약으로서 사용하기 위한 약학적 화합물 및 제3항에 따른 인지성(cognitive) 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 약학적 화합물, 제5항에 따른 약학 조성물, 및 제15항에 따른 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 특히 알츠하이머병의 치료에 사용될 수 있다.

알츠하이머병(AD)은 치매의 가장 흔한 형태이다. 이것은 대개, 65세 이상의 사람에게서 진단되긴 하나, 덜 만연해 있는 조기 발병 알츠하이머병은 훨씬 일찍 발병할 수 있다. 2006년에는, 전세계적으로 2660만명이 이를 앓고 있었다. 알츠하이머병은 2050년까지 전세계적으로 85명 중 1명에서 발병할 것으로 예상되고 있다. 가장 초기에 관찰되는 증상은, 종종 '노화 관련' 문제, 또는 스트레스의 징후로 오인된다. 초기 단계에서 가장 흔히 인지되는 증상은, 새로운 기억의 습득 불능, 예컨대 최근 안 사실을 회상하는 것의 어려움이다.

질환이 진행됨에 따라, 점진적으로, 육체 기능이 소실되어, 궁극적으로는사망에 이르게 된다. 개인의 예후는 가늠하기 어려운데, 질환의 지속 기간이 달라지기 때문이다. AD는 완전히 드러나기 전까지는 가늠할 수 없는 기간 동안 발달하며, 수년 동안 진행이 진단되지 않을 수 있다. 2기 진단 이후의 평균 기대 수명은 대략 7년이다. 3% 미만의 사람들이 진단 이후 14년 이상 산다. 선진국에서, AD는 사회에 가장 많은 비용이 드는 질환 중 하나이다.

2004년 연구에서는 AD의 원인을 설명하려는 시도가 있었으며, 아밀로이드 플라크(amyloid plaque)의 침착이 뉴런 소실과 별로 관련이 없음을 발견하였다. 이 발견은 타우 가설(tau hypothesis), 즉, 타우 단백질 이상이 질환의 진행을 개시시킨다는 발상을 뒷받침한다.

가장 최근에 이용되는 약물 요법의 기초가 되는 다른 근거는, AD가 신경 전달 물질 아세틸콜린의 합성 감소에 의해 유발된다는 것을 주장하는 콜린 가설(cholinergic hypothesis)이다. 콜린 가설은 폭 넓은 지지를 받고 있지는 않은데, 대개는 아세틸콜린 결핍을 치료하는 용도의 약들이 그다지 효율적이지 않았기 때문이다. 다른 콜린성 효과, 예를 들어 전신성 신경염증을 유발하는 아밀로이드의 대규모 응집의 개시가 또한 제시되었다.

최근, 4개의 약이 규제 기관, 예컨대 미국 식품 의약국(FDA) 및 유럽 의약청(EMA)에 의해서, AD의 인지 징후를 치료하는 것으로 승인되었는데, 그 중 3개는 아세틸콜린에스테라아제 억제제이고 다른 하나는 메만틴, 즉, NMDA 수용체 길항제이다. 어떤 약물도 질환의 진행을 지연시키거나 중단시키는 것은 보이지 않는다.

현재로서는, 어떤 특정의 조치가 AD의 예방에 효과적임을 뒷받침하는 명확한 증거가 없다.

학술지("Food chemistry", 116 (2009), pages 470 ~ 479)는, 샐비어 포텐틸리폴리아(Salvia potentillifolia)의 에센셜 오일 및 에탄올 추출물 유래의 항산화제, 항콜린에스테라아제 및 항균 성분에 대한 것이다.

학술지("Food chemistry", 108 (2008), pages 663 ∼ 668)는, 아세틸콜린에스테라아제 및 부티릴콜린에스테라아제 효소에 대한 터키쉬 로즈마리누스 오피시날리스 엘(Turkish Rosmarinus officinalis L.)의 억제 효과에 대한 것이다.

WO 01/68576호는 포유류의 피부, 털, 울(wool) 또는 모피에서 멜라닌 형성을 촉진하고 다양한 피부 장애 및 증식성 장애, 신경퇴행성(neurodegenerative) 질환, 및 일산화질소/환식 GMP/단백질 키나아제 G 경로에 의해 조절되는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 피부과학 화합물, 즉 신규한 1환식 및 2환식 모노테르펜 디올에 대한 것이다.

WO 01/68576호는 가장 가까운 선행 기술을 제시하고 있는 것으로 볼 수 있는데, 이것이 모노테르펜을 약학적으로 활성인 화합물로서 개시하고 있기 때문이다.

본 발명의 화학적 화합물은 청구범위 제1항에 정의되어 있고, 본 발명의 약학적 화합물은 제2항에 정의되어 있으며, 알츠하이머병의 치료에 사용하기 위한 약학적 화합물은 제3항에 정의되어 있고, 약학 조성물은 제5항에 정의되어 있으며, 약학 조성물의 제조 방법은 제15항에 정의되어 있다.

본 발명의 화학식 (1)의 기술적 효과는, 알츠하이머병의 중증도를 6기에서 4기 이하로 낮추는 것이다.

본 발명이 해결하려는 과제는, 청구범위 제4항의 특정 장애 또는 질환을 포함하는 인지성, 신경퇴행성 및 뉴런성(neuronal) 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료에 대체 의약을 제공하는 것이다.

제안된 해법은, 특정 화학식 (1)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 사용하는 것을 포함한다.

청구범위 제1항의 화학적 화합물은 신규한 것이며, 당업자는 WO 01/68576호의 교시 내용을 변형할 이유가 없으므로 본 발명의 주제에 도달할 것이다. 그렇게 하는 것은, 당업자에게 일상적으로 기대할 수 있는 것을 넘어선 독창적인 단계 및 기술을 포함할 수 있다.

알츠하이머병 경과는 하기의 국제적으로 인정된 7 단계로 나뉜다:

1기: 장애 없음(정상 기능). 대상자는 어떠한 기억력 문제도 겪지 않는다. 의학 전문가와의 면담에서 어떠한 증상의 어떠한 증거도 보이지 않는다.

2기: 매우 경미한 인지 저하(정상적인 노화 관련 변화, 또는 알츠하이머병의 최초 징후일 수 있음). 대상자는 그 또는 그녀가 기억력 감퇴(익숙한 단어 또는 일상적인 물건들의 위치의 망각)를 갖고 있는 것으로 느낄 수 있다. 그러나 건강 진단시에, 또는 친구, 가족 또는 직장 동료에 의해 증상이 감지되지 않는다.

3기: 경도 인지 저하(이 증상을 갖는 대상자의 전부는 아니나 몇몇에서는 초기 알츠하이머병이 진단될 수 있음). 친구, 가족 또는 직장 동료가 장애를 인지하기 시작한다. 면밀한 의학 면담시에, 의사는 기억력 또는 집중력의 문제를 감지하는 것이 가능할 수 있다. 일반적인 3기 장애는, 정확한 단어 또는 명칭을 떠올리는 것의 현저한 문제, 새로운 사람들에게 소개되었을 때에 이름을 기억하는 것의 어려움, 사회 또는 업무 환경에서 임무 수행에 현저하게 큰 어려움을 갖는 것, 값진 물건을 잃어버리거나 제자리에 두지 않은 것으로 이미 판단한 물건을 망각하는 것, 계획을 세우거나 정리하는 것에 어려움이 느는 것을 포함한다. 2년 정도 지속됨.

4기: 중등도의 인지 저하(경도 또는 초기 알츠하이머병). 이 시점에서는, 진지한 의학 면담에서는 하기와 같은 여러 분야에 있어 명백한 문제를 감지할 수 있다: 최근 사건의 망각, 어려운 암산(예를 들어, 100에서 7씩 감하는 것)의 수행 능력의 저하, 복잡한 임무, 예컨대 손님을 위한 저녁을 계획하는 것, 돈을 지불하는 것 또는 자산 관리의 수행의 큰 어려움, 자기 자신의 이력을 망각하는 것, 특히 사회적으로 또는 심리적으로 도전적인 상황에서 침울 또는 내성적으로 되는 것. 2년 정도 지속됨.

5기: 중등도의 중증 인지 저하(중등도 또는 중간 단계 알츠하이머병). 기억 및 사고에 격차가 현저하고, 그 개인은 매일 매일의 활동에 도움이 필요하기 시작한다. 이 단계에서, 알츠하이머병을 가진 자는 다음과 같을 수 있다:

자신의 주소 또는 전화 번호, 또는 자신이 졸업한 고등학교 또는 대학교를 상기할 수 없고, 자신이 어디에 있는지 또는 무슨 날인지에 대해 혼란스러워 지며, 덜 어려운 암산, 예컨대 40에서 4씩 감하는 것 또는 20에서 2씩 감하는 것에 문제가 있고, 계절 또는 경우에 맞는 옷의 선택에 도움이 필요하나, 아직은 자신과 자신의 가족에 대한 중요한 정보는 기억하고, 식사 또는 화장실 이용에는 아직 도움을 필요로 하지 않는다. 1년 정도 지속됨.

6기: 중증 인지 저하(중등도의 중증 알츠하이머병 또는 중간 단계 알츠하이머병). 기억력이 지속적으로 악화되고, 성격 변화가 일어날 수 있으며, 그 개인은 매일의 활동에 광범위한 도움을 필요로 한다. 이 단계에서, 개인은 다음과 같을 수 있다: 최근의 경험 및 자신의 환경에 대한 자각을 상실하고, 자신의 이름은 기억하나 자신의 이력의 기억에는 어려움이 있으며, 익숙한 얼굴과 익숙하지 않은 얼굴을 구별하나 배우자 또는 간병인의 이름을 기억하는 데에 문제가 있고, 적절히 옷 입는 데에 도움이 필요하며, 통제 없이는 주간 의복으로 잠옷을 입는 것 또는 다른 쪽 발에 신발을 신는 것과 같은 실수를 할 수 있고, 수면 패턴에 큰 변화를 겪으며, 주간에 자고 야간에 잠을 잘 수 없게 되고, 화장실 이용의 세부 사항(예를 들어 물 내리기, 닦기 또는 적절히 휴지 버리기)의 수행에 도움이 필요하며, 자신의 방광 또는 장을 조절하는 데에 점점 빈번한 문제가 있고, 의심 및 망상(예컨대, 그들의 간병인이 사기꾼이라고 믿는 것) 또는 강박적인, 반복적 행동, 예컨대 손 떨기 또는 휴지 찢기를 포함하는 심각한 성격 및 행동 변화를 겪으며, 배회하거나 실종되는 경향이 있다. 1년 정도 지속됨.

7기: 매우 증증의 인지 저하(중증 또는 말기 알츠하이머병). 이 질환의 최종 단계에서, 개인은 자신의 환경에 대응하는 능력, 대화를 이어나가는 능력, 및 결국, 움직임 제어 능력을 소실한다. 그들은 아직 단어나 어구를 말할 수 있다. 이 단계에서, 개인은 식사 하기 또는 화장실 이용을 비롯한 매일의 개인 생활에 큰 도움을 필요로 한다. 그들은 미소 짓기, 도움 없이 앉기 및 고개 들기와 같은 능력을 잃을 수 있다. 반사 운동은 비정상적으로 된다. 근육은 경직된다. 삼키기가 불가하다. 1년 정도 지속됨.

본 발명은 하기의 특정 화학식 (1)을 갖는 화학적 화합물에 관한 것이고 이는 청구범위 제1항에 정의되어 있으며, 본 발명은 또한, 제2항에 정의된 동일한 특정 화학식 (1)을 갖는, 의약으로서 사용하기 위한, 그리고 약제에 사용하기 위한 약학적 화합물 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것이다:

본 발명이 보호받고자 하는 것은, 화학식 (1)의 시스 이성체 및 또한 화학식 (1)의 트랜스 이성체[트랜스가 주요 이성체인 탄소 스?렛 플랜(carbon squelet plan) 중 C=O 및 OH 위치에 의함, 화학식 (1)의 화합물의 약 70% ∼ 99%]이다. 시스 이성체는 주요 이성체는 아니나[화학식 (1)의 화합물의 약 1% ∼ 30%], 그럼에도 질환의 치료에서 중요한 역할을 할 수 있다:

뉴먼 명명법에 따르면, 키랄 탄소 (1)은 본 발명의 화학식 (1)의 두 거울상 이성체 (R) 및 (S)를 생성한다.

탄소 원자는, 앞서 언급한 (R) 및 (S) 거울상 이성체의 그림에서 1 ∼ 11로 넘버링한다.

본 발명은 또한, 인지성, 신경퇴행성 또는 뉴런성 장애 또는 질환, 예컨대 알츠하이머병의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 하기의 특정 화학식 (1)을 갖는 약학적 화합물 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것이며 청구범위 제3항에 정의되어 있다:

본 발명의 화합물의 인지성, 신경퇴행성 또는 뉴런성 장애 또는 질환은, 치매, 예컨대 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 연관된 주의력 결핍 증상, 미만성 루이소체형(diffuse Lewy body type) 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 네덜란드형의 아밀로이드증을 갖는 유전성 뇌일혈(Hereditary Cerebral Haemorrhage with amyloidosis of the Dutch-Type), [베타]-아밀로이드 맥관병증 및 뇌출혈, 예컨대 고립성 대뇌 아밀로이드 맥관병증(solitary cerebral amyloid angiopathy)으로 인한 뇌출혈, 프리온 감염, 혼성된 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 전두측두엽 치매, 초로성 치매, 노인성 치매, AIDS 관련 치매를 포함하는 퇴행성 치매, 파킨슨 장애, 예컨대 파킨슨병(PD), 아급성 경화성 범뇌염 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 투사형 뇌염(pugilistic encephalitis), 괌 파킨슨증-치매 복합증(guam parkinsonism-dementia complex), 픽병, 다계통 위축증(MSA), 진행성 핵상 마비(PSP) 및 피질기저 퇴행증(CBD), 다운 증후군, 루이소체병, 헌팅턴병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증 및 신경외상성 질환, 예컨대 급성 뇌졸중, 뇌전증, 뇌졸중 후 기능성 회복의 촉진, 허혈, 뇌손상, 특히 외상성 뇌손상 및 신경염증을 포함하는 만성 신경퇴행성 병태로부터 선택된다.

본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 청구범위 제5항에 정의되어 있다. 약학적으로 허용되는 담체는, 아사이 오일, 아몬드 오일, 아마란스 오일, 사과 종자유, 살구 오일, 아르간 오일, 아티초크 오일, 아보카도 오일, 바바수 오일, 벤유, 블랙커런트 종자유, 보리지 종자유, 보르네오 탤로 넛 오일(borneo tallow nut oil), 호리병박 오일, 들소호리병박 오일(buffalo gourd oil), 버터넛 스쿼시 종자유, 케이프 체스트넛 오일(cape chestnut oil), 캐롭 꼬투리 오일, 캐롭 종자 꼬투리 오일(carob seed pods oil), 캐슈 오일, 카시아 오일, 피마자유, 도꼬마리 오일(cocklebur oil), 코코아 버터, 코코넛 오일, 　코휸 오일(cohune oil), 고수 종자유, 옥수수유, 면실유, 디카 오일(dika oil), 달맞이꽃 오일, 폴스 아마 오일(false flax oil), 아마 종자유, 포도씨유, 헤이즐넛 오일, 대마유, 케이폭 종자유, 양마 종자유(kenaf seed oil), 랄레만티아 오일(lallemantia oil), 마카다미아 오일, 마룰라 오일, 메도우폼 종자유, 몽공고넛 오일(mongongo nut oil)[또는　만케티 오일(manketti oil)], 겨자유, 육두구 버터(nutmeg butter), 멜론 및 박 종자 유래의 오일, 오크라 종자유, 올리브유, 팜유, 파파야 오일, 땅콩유, 피칸 오일, 페키 오일, 페릴라 종자유, 잣 오일, 피스타치오 오일, 양귀비씨 오일, 자두씨 오일, 호박씨유, 퀴노아 오일, 래디시 오일, 람틸 오일(ramtil oil), 유채씨유, 미강유, 로일 오일(royle oil), 사카잉키, 홍화유, 함초 오일, 참기름, 대두유, 해바라기유, 차씨 오일(tea seed oil), 엉겅퀴 오일, 기름골 오일(tigernut oil), 토마토 종자유, 동유, 월넛 오일, 수박씨 오일, 밀 배아유(wheat germ oil)로 이루어진 군으로부터 선택되는 베이스 오일(base oil)이다.

베이스 오일은 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 카프릴산, 카프르산, 스테아르산, 카프로산, 올레산, 리놀레산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 팔미톨레산, 사피엔산, 알파-리놀렌산, 아라키돈산, 에루사펜타엔산(erusapentaenoic acid), 에루크산, 도코사헥사엔산, 세로트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 지방산이다.

본 발명의 약학적으로 허용되는 담체는 상기 정의된 바와 같은 베이스 오일 또는 물 또는 당(sugar) 또는 글리세롤 또는 상기 정의된 바와 같은 베이스 오일 및 물 및 당 및/또는 글리세롤의 조합물로부터 선택된다.

인간에게 매일 투여되는 본 발명의 약학적 화합물은, 체중 킬로그램당 0.1 mg ∼ 50 mg 또는 1 mg ∼ 40 mg 또는 5 mg ∼ 30 mg 또는 7 mg ∼ 25 mg 또는 8 mg ∼ 20 mg 또는 9 mg ∼ 15 mg의 유효량을 갖는다.

본 발명의 약학적 화합물은, 경구적으로 또는 국소적으로 또는 비경구적으로 또는 직장 경로에 의해 또는 주사에 의해 또는 흡입에 의해 또는 패치 또는 다른 전달 비히클에 의해 투여된다.

본 발명의 약학적 화합물은 4-히드록시-2메틸-5-(프로판-2-일리덴)시클로헥스-3-엔-1-카르브알데히드이다.

본 발명은 또한 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이고, 이 제조 방법은,

- 본 발명의 화학식 (1)의 화합물을, 바람직하게는 5℃ ∼ 15℃에 포함된 온도에서, 베이스 오일과 5 ∼ 20 중량%, 바람직하게는 10 ∼ 15 중량%, 가장 바람직하게는 11 ∼ 14 중량%의 비율로 배합하는 단계, 및

- 혼합물을 얻는 단계

를 포함하며, 본 발명의 화학식 (1)의 화합물은 조성물 내에, 인지성, 신경퇴행성 또는 뉴런성 장애 또는 질환의 치료 및 예방에 유효한 양으로 존재하고, 상기 장애 또는 질환은, 치매, 예컨대 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 연관된 주의력 결핍 증상, 미만성 루이소체형 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 네덜란드형의 아밀로이드증을 갖는 유전성 뇌일혈, [베타]-아밀로이드 맥관병증 및 뇌출혈, 예컨대 고립성 대뇌 아밀로이드 맥관병증으로 인한 뇌출혈, 프리온 감염, 혼성된 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 전두측두엽 치매, 초로성 치매, 노인성 치매를 포함하는 퇴행성 치매, 파킨슨 장애, 예컨대 파킨슨병(PD), 아급성 경화성 범뇌염 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 투사형 뇌염, 괌 파킨슨증-치매 복합증, 픽병, 다계통 위축증(MSA), 진행성 핵상 마비(PSP) 및 피질기저 퇴행증(CBD), 다운 증후군, 루이소체병, 헌팅턴병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증 및 신경외상성 질환, 예컨대 급성 뇌졸중, 뇌전증, 뇌졸중 후 기능성 회복의 촉진, 허혈, 뇌손상, 특히 외상성 뇌손상 및 신경염증을 포함하는 만성 신경퇴행성 병태로부터 선택된다.

본 개시 내용은 또한, 인지성, 신경퇴행성 또는 뉴런성 장애 또는 질환을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (1)의 약학적 화합물을 임의의 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 또는 그 담체 없이 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 이때 인지성, 신경퇴행성 또는 뉴런성 장애 또는 질환은 알츠하이머병이다. 투여는 경구적으로, 또는 국소적으로, 또는 비경구적으로, 또는 직장 경로에 의해, 또는 주사에 의해, 또는 흡입에 의해, 또는 패치에 의해 이루어질 수 있다.

본 개시 내용은 인지성, 신경퇴행성 또는 뉴런성 장애 또는 질환을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 이때 인지성, 신경퇴행성 또는 뉴런성 장애 또는 질환은 알츠하이머병이다. 투여는 경구적으로, 또는 국소적으로, 또는 비경구적으로, 또는 직장 경로에 의해, 또는 주사에 의해, 또는 흡입에 의해, 또는 패치에 의해 이루어질 수 있다.

본 개시 내용은 인지성, 신경퇴행성 또는 뉴런성 장애 또는 질환의 치료 및 예방을 위한 방법에 관한 것이며, 이때 상기 장애 또는 질환은 알츠하이머병이고, 상기 치료를 위한 방법은,

치료 유효량의 화학식 (1)의 약학적 화합물을, 소정량의 본 발명에서 정의된 바와 같은 베이스 오일과 함께 경구적으로, 또는 국소적으로, 또는 비경구적으로, 또는 직장 경로에 의해, 또는 주사에 의해, 또는 흡입에 의해, 또는 패치에 의해 투여하는 단계를 포함한다.

화학식 (1)의 화합물에 관해서 본 발명에서 명확하게 언급된 임의의 양, 및 본 발명에 정의된 베이스 오일에 관한 임의의 양은, 본 발명의 조성물에, 본 발명의 약학 조성물의 제조 방법에, 그리고 인지성, 신경퇴행성 또는 뉴런성 장애 또는 질환의 치료 및 예방을 위한 방법에서 사용될 수 있다. 본 개시 내용에서 언급된 임의의 기술적 특징은, 본 발명의 화학식 (1)의 약학적 화합물, 본 발명의 조성물, 본 발명의 약학 조성물의 제조 방법뿐만 아니라, 본원에 개시된 인지성, 신경퇴행성 또는 뉴런성 장애 또는 질환의 치료 및 예방을 위한 방법에 적용된다.

제조 방법 및 생약학:

성분의 순도는 바람직하게는 ≥99%이어야 하며, 이는 가스 크로마토그래피/질량 분석법에 의해 조제 공정 전에 확인된다.

조성물의 바람직한 제조 및 보관 온도는 5℃ ∼ 15℃이다.

본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 담체에 배합되어 혼합물을 형성할 수 있다. 투여 방식에 따라, 본 발명의 조성물과 약학적으로 허용되는 담체 간의 비율은 1% ∼ 90%, 10% ∼ 80%, 20% ∼ 70%, 30% ∼ 60%, 40% ∼ 50% 범위일 수 있으며, 20%가 실질적 의약 용도에 사용되는 가장 일반적인 비율이다.

이이서, 혼합물은 더 처리되고 캡슐, 겔, 젤룰르(gelule), 스프레이, 에어로졸, 좌약 또는 기타 약물 전달 비히클에 조합될 수 있다.

본 발명의 조성물의 제조 방법은 하기 단계들을 포함한다:

- 본 발명의 화학식 (1)의 화합물을, 바람직하게는 5℃ ∼ 15℃에 포함된 온도에서 베이스 오일과 5 ∼ 20 중량%, 바람직하게는 10 ∼ 15 중량%, 가장 바람직하게는 11 ∼ 14 중량%의 비율로 배합하는 단계로서, 다른 작용 범위는 5 ∼ 15 중량%, 5 ∼ 14 중량%, 5 ∼ 10 중량%, 5 ∼ 11 중량%, 10 ∼ 20 중량%, 10 ∼ 15 중량%, 10 ∼ 14 중량%, 10 ∼ 11 중량%, 11 ∼ 15 중량%, 12 ∼ 13 중량%인 단계,

- 혼합물을 얻는 단계.

합성:

본 발명의 화합물(RVT:A7로 명명함)은 그의 염과 더불어, 공지의 유기물 합성 기술을 이용하여 제조할 수 있으며, 다수의 가능한 합성 경로 중 어느 하나에 따라 합성할 수 있다.

당업자는 본 발명의 화합물을 어떻게 제조하는지 알 것이다.

이어지는 실험 제조예는 예시이며, 본 발명의 범위를 한정하지 않는다:

44,4 ml의 최종 부피에서의 반응:

- 다량의 3,4-크실레놀을 에탄올 95% 부피, 에테르 5%에 용해시켜, 크실레놀이 1M에 있도록 한다. PH 조절.

- 다량의 KMnO₄/0.2 M을 첨가하여 그의 최종 농도가 0.5 mM이도록 하고, TR에서 15분간 항온 처리한다. PH 조절.

- 동일한 부피의 2-클로로프로펜 및 AlCl₃를 첨가하고, 30℃에서 5분간 항온 처리한다.

- PBS와 글리세롤의 혼합물을 첨가하여 44 ml의 최종 부피를 얻는다. PH를 측정하고, 파라필름을 놓고, 관을 -20℃에서 보관한다.

실시예 :

실험 데이터1: 환자 JH01

78세의 6기 알츠하이머 고질 환자(JH01)는 알츠하이머병으로 진단받았다. AD의 각각의 단계는 본 특허 출원의 첫 번째 페이지에서 정의하였다.

상기 환자를,　국제적으로 인정된 간이 정신 상태 검사(MMSE) 또는　폴스테인 시험(Folstein test), 인지 장애의 검진에 사용되는 간단한 30점 질문 시험을 이용하여 시험하였다. 환자는 연구 초기(0일째)에서 30점 중에서 2점인, 감소된 간이 정신 상태 검사(MMSE) 점수를 받았다.

환자에게, 80 중량%의 올리브유와 20 중량%의 본 발명의 화학식 (1)의 화합물의 혼합물 500 mg를 6개월에 걸쳐 1일 3회 제공하였다.

1개월 후, 간병인은 전반적으로 개선된 환자의 정신 상태를 인지하기 시작하였다.

2개월 후, 환자는 스스로 옷을 입으려고 하기 시작했고, 점심과 저녁 시간에 대해 묻기 시작했는데, 이는 그가 과거에는 하지 않았던 것이다.

3개월 후, 환자는 간병인과 의미가 통하는 간단한 대화를 나눌 수 있었다. 그는 과거의 특정 사건을 인용하기 시작했다.

3개월 후, 새로운 MMSE을 행하였다. 점수는 30점 중에서 8점으로 여전히 매우 낮았으나, 개선이 현저하였다.

6개월 후, 환자 정신 상태가 현저히 개선되었다. 그가 있는 지역이 어디인지와 같은 명백한 질문들에 대답할 수는 없었으나, 이는, 이 질문들을 과거에 묻지 않았고 환자가 다소 고립된 환경에서 수년간 살아와서 그 질문들에 대한 직접적인 언급이 없었다는 사실 때문일 수 있다.

그러나, 매우 짧은 시기의 사건에 대한 직접적인 질문에 대답할 수 있었다.

6개월 후, 이 짧은 시기의 사건에 대한 MMSE 질문에 있어서 현저히 개선되었고, 점수는 30점 중에서 13점에 도달하였다(표 1 참조). 이는, 본 환자가 4기 이하의 환자만큼 기능할 수 있음을 가리킨다.

6개월에 걸친, 총 점수에 있어서의 예상 밖의 개선은 30점 중에서 11점이었으며, 이것은 놀랍고 예상 밖인 개선을 보여주는 것이다.

표 1로부터, 예상 밖이고 놀라운 효과란 것은, 환자가 본 발명의 약학 조성물을 1일 3회 투여한 후 6개월째에 11점을 얻었다는 것임을 알 수 있다.

실험 데이터 2: 환자 AA7-003

79세의 6기 알츠하이머 고질 환자에게 올리브유 800 mg과 혼합된 본 발명의 화학식 (1)의 화합물 200 mg을 6개월에 걸쳐 1일 3회 투여하였다. 각각의 단계는 본 특허 출원의 첫 번째 페이지에서 정의하였다.

상기 환자를, 국제적으로 인정된 간이 정신 상태 검사(MMSE) 또는　폴스테인 시험, 인지 장애의 검진에 사용되는 간단한 30점 질문 시험을 이용하여 시험하였다. 이것은 치매, 예컨대 알츠하이머병의 검진을 위해 의학에서 일반적으로 사용되는 것이다. 이것은 또한, 인지 장애의 중증도를 추정하고 개인에 있어서 시간 경과에 따른 인지 변화의 과정을 추적함으로써, 치료에 대한 개인의 반응을 효과적으로 기록하는 데에 이용되며, 상기 치료에서 연구 초기(0일째)에 그는 30점 중에서 6점을 받았다.

간병인 또한 질문을 받았고, 관찰 내용은 국제적으로 인정된 바르텔 지표를 이용하여 기록하였으며(표 3 참조), 상기 바르텔 지표는 개인의 매일의 기능, 구체적으로 매일의 생활 및 움직임의 활동을 판단하는 10개 항목으로 이루어져 있다. 그 항목들은 식사하기, 휠체어에서 침대로 이동하고 되돌아 오기, 몸 치장하기, 화장실로 이동 및 되돌아 오기, 목욕 하기, 평지 걷기, 계단 오르내리기, 옷 입기, 대소변 조절을 포함한다.

그 평가는 기초선 수준의 기능의 판단에 사용될 수 있고 시간에 따른 매일의 생활 활동에서의 개선을 모니터링하는 데에 사용될 수 있다. 그 항목들은 그 개발자가 개발한 식에 따라 가중치를 준다. 피검자는 임무를 수행하는 동안에 도움을 받았는지의 여부에 기초하여 점수를 받는다. 각 항목에 대한 점수는 합산되어 초 점수를 만든다. 점수가 높을수록 보다 "독립적인" 사람이다. 독립은, 임무의 어떤 부분에서도 도움이 필요치 않음을 의미한다. 피검자가 약 50%를 독립적으로 수행하였다면, "중간" 점수가 적용될 수 있다.

본 환자는 기초선에서 100점 중에서 50점을 받았다(표 3 참조).

치료 동안에 환자는 점진적으로 인지 능력을 회복하였으며, 그의 매일의 기능도 역시 개선되었다.

환자는 수회의 불안기를 겪었는데, 그의 인지 능력의 재개와 연관된 혼란에 기인한 것이다. 환자는 천연 정신안정제로 조절된 치료를 받았다. 3개월 후 불안기는 사라졌으며, 이는 6기에서 5기로 역전하는 중요한 전환점을 지났음을 의미한다.

6개월 후, 간이 정신 상태 검사(MMSE) 점수는 9점 증가하여, 그는 30점 중에서 15점을 받았으며(표 2 참조), 이 점수는 5∼6기 환자의 점수에 근접한 것이다. 이것은 놀랍고 예상 밖인 개선을 보여주는 것이다.

동일한 환자의 바르텔 지표는 또한 현저히 증가하여 50점이었다(표 3 참조). 이것은 또한 놀랍고도 예상 밖인 개선을 보여주는 것이다.

이 실험 데이터들은, 본 환자가 4기 이하의 환자만큼 기능할 수 있음을 가리킨다.

표 2로부터, 예상 밖이고 놀라운 효과란 것은, 환자가 본 발명의 약학 조성물을 투여한 후 6개월째에 9점을 얻었다는 것임을 알 수 있다.

표 3으로부터, 예상 밖이고 놀라운 효과란 것은, 환자가 본 발명의 약학 조성물을 투여한 후 6개월째에 50점을 얻었다는 것임을 알 수 있다.

Claims

시스 이성체 1 ∼ 30% 및 트랜스 이성체 70 ∼ 99%를 나타내는 하기 화학식 (1)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용염:
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알츠하이머병의 치료에서 사용하기 위한 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
제4항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 담체는, 아사이 오일, 아몬드 오일, 아마란스 오일, 사과 종자유, 살구 오일, 아르간 오일, 아티초크 오일, 아보카도 오일, 바바수 오일, 벤유, 블랙커런트 종자유, 보리지 종자유, 보르네오 탤로 넛 오일(borneo tallow nut oil), 호리병박 오일, 들소호리병박 오일(buffalo gourd oil), 버터넛 스쿼시 종자유, 케이프 체스트넛 오일(cape chestnut oil), 캐롭 꼬투리 오일, 캐롭 종자 꼬투리 오일(carob seed pods oil), 캐슈 오일, 카시아 오일, 피마자유, 도꼬마리 오일(cocklebur oil), 코코아 버터, 코코넛 오일, 코휸 오일(cohune oil), 고수 종자유, 옥수수유, 면실유, 디카 오일(dika oil), 달맞이꽃 오일, 폴스 아마 오일(false flax oil), 아마 종자유, 포도씨유, 헤이즐넛 오일, 대마유, 케이폭 종자유, 양마 종자유(kenaf seed oil), 랄레만티아 오일(lallemantia oil), 마카다미아 오일, 마룰라 오일, 메도우폼 종자유, 몽공고넛 오일(mongongo nut oil)[또는　만케티 오일(manketti oil)], 겨자유, 육두구 버터(nutmeg butter), 멜론 및 박 종자 유래의 오일, 오크라 종자유, 올리브유, 팜유, 파파야 오일, 땅콩유, 피칸 오일, 페키 오일, 페릴라 종자유, 잣 오일, 피스타치오 오일, 양귀비씨 오일, 자두씨 오일, 호박씨유, 퀴노아 오일, 래디시 오일, 람틸 오일(ramtil oil), 유채씨유, 미강유, 로일 오일(royle oil), 사카잉키, 홍화유, 함초 오일, 참기름, 대두유, 해바라기유, 차씨 오일(tea seed oil), 엉겅퀴 오일, 기름골 오일(tigernut oil), 토마토 종자유, 동유, 월넛 오일, 수박씨 오일, 밀 배아유(wheat germ oil)로 이루어진 군으로부터 선택되는 베이스 오일(base oil)인 약학 조성물.
제5항에 있어서, 상기 베이스 오일은 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 카프릴산, 카프르산, 스테아르산, 카프로산, 올레산, 리놀레산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 팔미톨레산, 사피엔산, 알파-리놀렌산, 아라키돈산, 에루사펜타엔산(erusapentaenoic acid), 에루크산, 도코사헥사엔산, 세로트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 지방산인 약학 조성물.
제4항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 담체는, 제5항의 베이스 오일, 물, 당(sugar), 글리세롤 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
제4항에 있어서, 체중 킬로그램당 0.1 mg ∼ 50 mg의 유효량이 인간에게 매일 투여되는 것인 약학 조성물.
제4항에 있어서, 체중 킬로그램당 1 mg ∼ 40 mg의 유효량이 인간에게 매일 투여되는 것인 약학 조성물.
제4항에 있어서, 체중 킬로그램당 5 mg ∼ 30 mg의 유효량이 인간에게 매일 투여되는 것인 약학 조성물.
제4항에 있어서, 체중 킬로그램당 7 mg ∼ 25 mg의 유효량이 인간에게 매일 투여되는 것인 약학 조성물.
제4항에 있어서, 체중 킬로그램당 8 mg ∼ 20 mg, 또는 체중 킬로그램당 9 mg ∼ 15 mg의 유효량이 인간에게 매일 투여되는 것인 약학 조성물.
제4항에 있어서, 상기 약학 조성물은 경구적으로 또는 국소적으로 또는 비경구적으로 또는 직장 경로에 의해 또는 피내 주사에 의해 또는 흡입에 의해 또는 패치에 의해 투여되는 것인 약학 조성물.
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