DE60109651T2

DE60109651T2 - Carnitin und huperzin enthaltende zusammensetzungen zur behandlung und vorbeugung von hyperaktivität mit aufmerksamkeitstörungen bei kindern

Info

Publication number: DE60109651T2
Application number: DE60109651T
Authority: DE
Inventors: Franco Gaetani
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 2001-04-23
Filing date: 2001-08-03
Publication date: 2006-04-27
Anticipated expiration: 2021-08-04
Also published as: DE60109651D1; WO2002085341A3; MXPA03009631A; HUP0303963A2; ATE291468T1; ES2237591T3; EP1383579A2; US20040058947A1; WO2002085341A2; PL367613A1; HUP0303963A3; CA2436240A1; ITRM20010218A0; ITRM20010218A1; EP1383579B1; PT1383579E

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung zur Prävention und Behandlung von Lernstörungen bei Kindern, die an einer Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (Attention Deficit/Hyperactive Disorder (ADHD)) leiden.
Die Kriterien für die Diagnose von ADHD sind im Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, vierte Auflage (DSM-IV), S. 82–85, veröffentlicht durch the American Psychiatric Association, genau ausgeführt.
Die Diagnose von ADHD sollte mit großer Sorgfalt und nur, wenn die Anzeichen der Unaufmerksamkeit oder Hyperaktivität in bezug auf das Alter und die mentale Entwicklung des Kindes eine übermäßige Bedeutung erlangen, erfolgen. In der Tat kann Unaufmerksamkeit in der schulischen Umgebung auftreten, wenn Kinder, die eine hohe Intelligenz haben, in eine kulturell und psychologisch unterstimulierende Umgebung gebracht werden.
ADHD tritt bei etwa 5 bis 10% der Kinder im Schulalter auf. Nach epidemiologischen Studien, die in den USA und Europa durchgeführt wurden, tritt ADHD 10-mal häufiger bei männlichen als bei weiblichen Kindern auf.
Da Lernstörungen bei Kindern auftreten, die nicht fähig sind, ihre Gefühle, Empfindungen und Symptome vollständig auszudrücken, ist die Wahrnehmung und Definition dieser Störungen auf die objektiven und mit dem Verhalten verbundenen Anzeichen, die von Erwachsenen detektiert werden, beschränkt.
Frühe Anzeichen für Wahrnehmungs- und Kommunikationsstörungen können unter dem Verhaltensgesichtspunkt in Schwierigkeiten bei der Steuerung von Reizen, einem ziellosen hyperaktiven Verhalten, das zu disziplinären Problemen, Aggressivität und progressiven Schwierigkeiten in der Schule führt, bestehen.
Eine erschöpfende Übersicht über Lernstörungen und Aufmerksamkeitsdefizite ist im Merck Manual of diganosis and therapy, dritte italienische Ausgabe (1995) S. 2213–2219 gegeben.
Die Arzneimittel, die am häufigsten für die Behandlung von ADHD verwendet werden, sind Methylphenidat und Clonidin.
Methylphenidat war Gegenstand verschiedener klinischer Studien, die seine Wirksamkeit sowohl bei Hyperaktivität als auch bei Aufmerksamkeitsdefizit bewiesen haben. Allerdings wurde oft von Fällen zurückkehrender Hyperaktivität und verstärkter Impulsivität beschrieben.
Andere nachteilige Wirkungen oder Nebenwirkungen sind Dilatation der Pupillen, Kopfweh, verminderter Appetit, Einschlafschwierigkeiten, nächtliche Enurese, Schläfrigkeit und verringerter systolischer und diastolischer Druck.
Die Nebenwirkungen von Clonidin umfassen insbesondere Schläfrigkeit, Unterbrechung des nächtlichen Schlafs, oft begleitet von Alpträumen, Nausea, verminderter Appetit und Verringerung des diastolischen und systolischen Drucks, was häufiger als im Fall einer Behandlung mit Methylphenidat auftritt.
Kürzlich wurde die Verwendung von L-Carnitin mit günstigen Resultaten vorgeschlagen [siehe US-Patent 5 869 528 (Sigma-Tau)].
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung von ADHD, die die unerwünschten Wirkungen und Nebenwirkungen von Methylphenidat und Clonidin nicht zeigt und die mit größerer Wirksamkeit als L-Carnitin ausgestattet ist. Da die Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung von ADHD verwendet werden kann, kann sie die Form eines Gesundheitslebensmittels oder einer echten Medizin annehmen bzw. die Aktivität eines gesunden Lebensmittels oder einer tatsächlichen Medizin ausüben, was von der unterstützenden oder präventiven Wirkung oder der strikten therapeutischer Wirkung abhängt, welche die Zusammensetzung entsprechend den besonderen Zielen, für die sie zu verwenden ist, ausübt.
Die Wirksamkeit der Zusammensetzung steht mit der überraschenden synergistischen Wirkung in Beziehung, die durch die Kombination ihrer Komponenten auf die Phänomene, die den oben beschriebenen Symptomen zugrundeliegen, ausgeübt wird, so daß sich die Wirksamkeit als deutlich höher erweist als die, die mit der Verwendung ihrer einzelnen Komponenten getrennt zu erreichen ist.
Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung gelöst, die als ihre charakterisierenden Komponenten umfaßt:

(a) inneres Salz von L-Carnitin oder eines seiner pharmakologisch annehmbaren Salze;
(b) inneres Salz von Acetyl-L-carnitin oder eines seiner pharmakologisch annehmbaren Salze und
(c) ein Huperzin.

Das Huperzin ist vorzugsweise aus der Gruppe, umfassend Huperzin A und Huperzin B oder Gemische davon, ausgewählt. Ein Extrakt von Huperzia serrata kann als Gemisch der Huperzine eingesetzt werden.
Die Aktivität, die durch die Alkaloide von Huperzia serrata (Thunb.) [oder Lycopodium serratum (Thunb.)] auf der Ebene des zentralen Nervensystems ausgeübt wird, ist seit einiger Zeit bekannt.
Die Verwendung dieser Pflanze, die ursprünglich aus China kommt, war bereits in der Volksmedizin zur Behandlung von Kontusionen und Muskelschmerzen und zur Behandlung von Schizophrenie bekannt, allerdings ist die Beschreibung der Strukturen der zwei Hauptalkaloide, die darin vorkommen, d.h. Huperzin A und Huperzin B, relativ neu (Lin J. S., Can. J. Chem. 64: 837, 1986). Unmittelbar danach beschrieb Wang (Wang Y. E., Acta Pharmacol. Sinica, 7: 110, 1986) ihre wirksame Anticholinesterase-Wirkung, die den Weg für die pharmakologischen Studien an diesen Alkaloiden ebnete.
Die starke, selektive Anticholinesterase-Aktivität von Huperzin A und Huperzin B veranlaßte unverzüglich Forschungen über diese Alkaloide auf dem Gebiet von Substanzen, die gegen die Alzheimer Erkrankung wirksam sind.
In jüngerer Zeit haben sich Forschungen über die Pathogenese dieser Krankheit tatsächlich in erster Linie auf Studien über Anticholinesterasen konzentriert, die mit selektiver Aktivität und geringer Toxizität ausgestattet sind, da festgestellt wurde, daß es in erster Linie die zerebralen cholinergen Strukturen sind, die den höchsten Grad sowohl organischer als auch funktioneller Beeinträchtigung bei Alterungsprozessen und bei der Alzheimer Erkrankung zeigen.
Substanzen, die fähig sind, die zentrale cholinerge Aktivität zu blockieren, sind in der Tat fähig, ein Krankheitsbild ähnlich dem seniler Demenz zu erzeugen. Cholinerge Antagonisten und Acetylcholinesterase-Inhibitoren sind dagegen fähig, die geriatrischen Symptome, die mit dem Gedächtnis in Beziehung stehen, zu verbessern.
Vergleichsstudien die mit Huperzin A durchgeführt wurden, haben seine größere Wirksamkeit und seine überlegen Tolerierbarkeit im Vergleich zu Arzneimitteln, wie zum Beispiel Tacrin, bewiesen. Vor kurzem wurde auch eine größere Wirksamkeit für Huperzin B beobachtet. Zusätzlich zur Anticholinesterase-Aktivität haben weitere Studien die Fähigkeit, zum Beispiel von Huperzin A, in Tierversuchen wie auch bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit zur Verbesserung des Gedächtnisses bewiesen.
Es wurde auch beobachtet, daß ein Superstimulation von Glutamat-Rezeptoren, die als eine der Komponenten angesehen werden, die zu degenerativen Läsionen, die bei der Alzheimer- oder Parkinson-Krankheit auftreten, beitragen, durch die Verabreichung von Huperzin A inhibiert werden. Es wurde auch beobachtet, daß Huperzin A zusätzlich zu seiner Wirkung auf Acetylcholinesterasen fähig ist, als Antagonist auf NMDA (N-Methyl-D-aspartat)-Rezeptoren auf dem Level der Großhirnrinde zu wirken, welche auch zu den zerebralen neurodegenerativen Krankheitsbild beitragen.
Die pharmakologischen und die klinischen Effekte scheinen bei natürlichem und synthetischem Huperzin A vergleichbar zu sein.
Die Verwendung von Huperzin allein oder in Kombination mit anderen Ingredienzien wurde vorher niemals für die Prävention/Behandlung von ADHD vorgeschlagen.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß eine Zusammensetzung, die als ihre charakterisierenden Komponenten eine Kombination aus:

(a) innerem Salz von L-Carnitin oder einem seiner pharmakologisch annehmbaren Salze;
(b) innerem Salz von Acetyl-L-carnitin oder einem seiner pharmakologisch annehmbaren Salze und
(c) einem Huperzin, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Huperzin A, Huperzin B und Gemischen davon, umfaßt, bei der Prävention und/oder Behandlung von Lernstörungen bei Kindern, die an Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHD) leiden, infolge der unerwarteten starken synergistischen Wirkung, die durch ihre Komponenten ausgeübt wird, extrem wirksam ist.

Vorzugsweise ist das Gewichts-Gewichts-Verhältnis der Komponenten (a) + (b) zu Komponente (c) im Bereich von 10:10^–2 bis 1:10^–6.
Die Zusammensetzung, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, kann entweder als Gesundheitsnahrungsmittel oder als Nahrungsergänzung mit hauptsächlich präventiver Wirkung oder als Medizin für die Behandlung von offensichtlichen pathologischen Zuständen verwendet werden.
Der überraschende synergistische Effekt, der mit der Kombination aus L-Carnitin, Acetyl-L-carnitin und den vorstehend erwähnten Huperzinen erreicht wird, wurde durch mehrere pharmakologische Tests (von denen einige unten beschrieben werden, bewiesen, wobei diese so gewählt wurden, daß sie für die praktische Verwendung der vorliegenden Zusammensetzung sowohl auf präventivem/Ernährungsgebiet und auf dem stärker regulierten therapeutischem Gebiet stark voraussagend sind.
TESTS AUF ANTICHOLINESTERASE-AKTIVITÄT
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wurde beurteilt, indem ihre Fähigkeit, zerebrale Acetylcholinesterase in Mäusen, die über acht aufeinanderfolgende Tage oral mit 200 mg/kg L-Carnitin und 50 mg/kg Acetyl-L-carnitin vorbehandelt worden waren, im Vergleich zu Tieren, die nur mit Huperzin A behandelt worden waren, zu inhibieren, untersucht wurde. Nach 8 Tagen wurde den Tieren, die mit L-Carnitin und Acetyl-L-carnitin vorbehandelt worden waren, Huperzin A in zwei unterschiedlichen Dosen durch Verabreichung in den Magen verabreicht. Die Tiere wurden dann getötet und die Vorderrinde und die linke Hemisphäre wurden kalt in Pufferlösung homogenisiert. Vor dem Test wurde das Homogenat mit Butyrylcholinesterase-Inhibitoren inkubiert. Die Anticholinesterase-Aktivität wurde nach dem spektralphotometrischen Verfahren gemessen, das von Ellman beschrieben wurde (Ellman G. L., Biochem. Pharmacol., 7: 88, 1961). Acetylcholinesterase, 0,3 mmol/l, wurde als Substrat verwendet und das Gemisch aus Enzym, Substrat und Natriumphosphatpuffer wurde in einem Gesamtvolumen von 4 ml 8 min lang bei 37°C inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zusatz von 1 ml 3% Natriumdodecylsulfat und dann durch die weitere Zugabe von 1 ml 0,2% Dithionitrobenzoesäure (DTNB) blockiert. Spektralphotometrische Messungen wurden bei 400 nm vorgenommen. Aus den in Tabelle 1 angegebenen Resultaten scheint es, daß eine Vorbehandlung mit L-Carnitin und Acetyl-L-carnitin eine ausgeprägtere Inhibitorwirkung von Huperzin A auf zerebrale Acetylcholinesterase hervorruft, und zwar vorzugsweise eher auf dem Level des Kortex als auf dem Level der Gehirnmasse.
Eine Vorbehandlung mit L-Carnitin plus Acetyl-L-carnitin war daher geeignet, die Aktivität von Huperzin A zu erhöhen.
TABELLE 1 Anticholinesterase-Aktivität im Gehirn
Wirkung auf Glutamat-induzierte kortikale neuronale Toxizität
Wie bekannt ist, induziert eine kontinuierliche Stimulation von Glutamat-Rezeptoren eine neurotoxische Wirkung, die zum Tod neuronaler Zellen führt: dies wird als einer der Mechanismen angesehen, die als für die Pathogenese der Alzheimer-Krankheit verantwortlich erachtet werden. Das Ziel dieser Tests war es, zu beobachten, ob eine Vorinkubation von kortikalen neuronalen Zellen mit L-Carnitin und Acetyl-L-carnitin allein oder in Kombination mit Huperzin A zu einer Verringerung der Glutamat-induzierten Toxizität und zu einem stärkeren Überleben neuronaler Zellen führen kann.
In diesen Tests wurden kortikale Neuronen, die aus Mausföten isoliert worden waren, nach dem Verfahren, das von Lin beschrieben wurde isoliert [Lin L., J. Nanjing Univ. (Natural Sciences Edition) 31: 514, 1995 – Lin L., Acta Pharmacol. Sinica, 17: 22, 1996]. Nach Isolierung der Zellen wurden diese mit einer Dichte von 6,4 × 10⁸ Zellen/m² Oberfläche auf Platten suspendiert. Um eine Proliferation von nicht-neuronalen Zellen zu verhindern, wurde Arabinosid (10 nmol·L^–1) zu der Cytosin-Kultur gegeben. Um die Glutamat-Toxizität zu bestimmen, wurden die Zellen in einer modifizierten Locke-Lösung bei 37°C für 30 Minuten mit Mononatriumglutamat in Konzentrationen im Bereich von 0,5 bis 1,5 nmol·L^–1 inkubiert.
Die Lösungen von L-Carnitin/Acetyl-L-carnitin und Huperzin A wurden eine halbe Stunde vor Mononatriumglutamat zu der Locke-Lösung gegeben. Der Tod der inkubierten Zellen wurde durch Färben mit MTT (3,4,5-Dimethylthiazolyl-2,5-tetrazoliumbromid) bestimmt und ihre Lebensfähigkeit wurde durch die Freisetzung von Lactat-Dehydrogenase (LDH) nach dem Verfahren, das von Green (Green L. M., J. Immunol. Methods, 70: 257, 1984) offenbart wurde, bestimmt.
Die Resultate dieser Tests zeigen, daß, während die neuronalen Zellen, die mit Mononatriumglutamat allein in Kontakt blieben (1 nmol·L^–1) eine Überlebensrate von 20% zeigen, zeigen sowohl die Zellen, die mit Glutamat und L-Carnitin/Acetyl-L-carnitin (5 nmol·L^–1) waren, als auch die, die in Kontakt mit Huperzin A (10 nmol·L^–1) gebracht wurden, eine 30%ige Überlebensrate; wann immer L-Carnitin/Acetyl-L-carnitin zusammen mit Huperzin A vor Glutamat inkubiert werden, liegt das Zellüberleben über 70%, was eine starke synergistische Wirkung von L-Carnitin/Acetyl-L-carnitin und Huperzin A beim Schutz neuronaler Zellen gegen Glutamat-Toxizität beweist.
Effekt der Reizbarkeit durch Glutamat
Exzitatorische Aminosäuren, zum Beispiel Glutamat, produzieren, wenn sie durch intrazerebrale Injektion verabreicht werden, eine Reihe von Verhaltenseffekten, von denen der offensichtlichste Hypermotilität ist.
Um den Effekt von Huperzin A und L-Carnitin/Acetyl-L-carnitin und einer Kombination von diesen zu beurteilen, erhielten Mäuse interzerebrale Injektionen aus steigenden Glutamatdosen, und zwar nach dem Verfahren, das von Lama beschrieben wurde (Lama E. Acta Pharmacol. Sinica, 9: 252, 1988). Die Erhöhung der spontanen Motilität dieser Tiere, die in einen Kasten mit transparenten Wänden gebracht wurden, wurde dann mit Hilfe einer photoelektrischen Zelle beurteilt, welche die Anzahl der Durchgänge pro 5 Minuten aufzeichnete. Der Motilitätstest wurde sowohl bei Kontrolltieren als auch bei Tieren, die eine Stunde vor der Glutamat-Injektion mit Huperzin A und mit L-Carnitin/Acetyl-L-carnitin und mit einer Kombination dieser Verbindungen behandelt worden waren. Die Resultate dieser Tests (siehe Tabelle 2) zeigen, daß die Behandlung mit Huperzin A die Zunahme bei der Motilität, induziert durch Glutamat, bei Mäusen reduziert, daß aber die stärkste Reduzierung durch Verabreichung der Kombination aus Huperzin A und L-Carnitin/Acetyl-L-carnitin erreicht wird. TABELLE 2 Test auf Reizung durch Glutamat

(*) 200 mg/kg L-Carnitin + 50 mg/kg Acetyl-L-carnitin

Klinische Studie
30 Kinder, bei denen ADHD diagnostiziert worden war, wurden in die Studie aufgenommen; 20 waren männlich und 10 weiblich, alle lebten in einer Familie.
Die diagnostischen Selektionskriterien gemäß DSM-IV wurden von Pädiatrie-Psychiatern oder Pädiatrie-Psychologen in einem auf die Behandlung von ADHD spezialisierten Zentrum entwickelt.
10 von 30 Kindern zeigte Aufmerksamkeitsdefizit-Symptome, 9 Hyperaktivitäts/Impulsivitäts-Symptome und die anderen zeigten die kombinierten Störungen. Den Kindern waren keine stimulierenden Medikamente verabreicht worden. Alle Standardbehandlungen wurden gestoppt und durch die tägliche Verabreichung von 60 mg L-Carnitin, 15 mg Acetyl-L-carnitin und 4 μg Huperzin pro kg Körpergewicht ersetzt.
Die klinische Beurteilung erfolgte mit Hilfe der Groningen's Parent Observation Scale [siehe Boorsma S. (1990). The parent version of the Groningen Behaviour Observation scale: Factor structure and norms. In A. F. Kalverboer (Hrsg.) Developmental Biopsycology: Experimental and observational studies in children at risk (S. 293–298). Ann. Arbor: University of Michigan Press] und zwei Teacher Observation Scales, nämlich Groningen-Skala [siehe Vaessen W. (1990). The teacher version of Groenings Behaviour Observation scale: Factor structure and norms. In A. F. Kalverboer (Hrsg.) Developmental Biopsycology: Experimental and observational studies in children at risk (S. 287–291). Ann Arbor: University of Michigan Press] und Conner-Skala [siehe Werry J. S. Sqrague R. L. & Cohen M. N. (1975), Conners' Teacher Rating Scale for use in drug studies with children: An empirical study. Journal of Abnormal Child Psychology 3, 217–299].
Das Ansprechen auf die Behandlung mit der Zusammensetzung der Erfindung wurde als allgemeiner klinischer Eindruck, der aus den drei vorgenannten Bewertungsskalen hervorgeht, beurteilt.
Das Ansprechen wurde nur dann positiv beurteilt, wenn die Zielsymptome bzw. Anzeichen (15 und 15 für die Groninger Verhaltens-Beobachtungs-Skala (Behaviour Observation scale), Eltern-Version bzw. Lehrer-Version, und 39 für die Conners-Lehrer-Bewertungsskala) verschwanden oder deutlich verringert waren.
Auf der Basis dieser Beurteilungskriterien wurde das Ansprechen in der Woche 12 (Ende der Behandlung) bei neun Kindern, die vorher an Aufmerksamkeitsstörungen litten, 8 Kindern, die vorher an Hyperaktivitäts/Impulsivitäts-Störungen litten und 10 Kindern, die an den kombinierten Symptomen litten, als positiv angesehen. Die positive Reaktion galt für insgesamt 27 Patienten von 30, d.h. für 90% der behandelten Personengruppe. Diese Resultat liegt deutlich über dem der klinischen Studie, die allein mit L-Carnitin durchgeführt wurde und in dem vorstehend genannten US-patent 5 869 528 beschrieben ist.

Einige nicht-limitierende Beispiele für Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend aufgeführt.

1) L-Carnitin	300 mg
Acetyl-L-carnitin	70 mg
Huperzin A	30 μg
2) L-Carnitin	300 mg
Acetyl-L-carnitin	70 mg
Huperzin A	15 μg
Huperzin B	15 μg
3) L-Carnitin	300 mg
Acetyl-L-carnitin	70 mg
Extrakt von Huperzia serrata, tritiert auf Huperzin A gleich	30 μg
4) L-Carnitin	300 mg
Acetyl-L-carnitin	70 mg

Huperzin A	30 μg
Vit. E	10 mg
Coenzym Q10	30 mg
5) L-Carnitin	350 mg
Acetyl-L-carnitin	70 mg
Huperzin A	25 μg
Coenzym Q10	25 mg
β-Carotin	10 mg
Vit. E	10 mg
6) L-Carnitin	300 mg
Acetyl-L-carnitin	70 mg
Huperzin A	15 μg
Huperzin B	15 μg
Phosphorylcholin	100 mg
Glycerylphosphorylcholin	100 mg
Phosphorylserin	100 mg
Vit. E	10 mg
Coenzym Q10	25 mg
7) L-Carnitin	250 mg
Acetyl-L-carnitin	60 mg
Huperzin A	20 μg
Huperazin B	20 μg
Tryptophan	100 mg
Serin	50 mg
Tyrosin	100 mg
Glutamin	50 mg
Vit. E	10 mg
β-Carotin	10 mg
Coenzym Q10	25 mg
Selenomethionin	50 μg
Magnesium	10 mg

Mit einem pharmakologisch annehmbaren Salz der verschiedenen Carnitine, die in der vorliegenden Beschreibung genannt wurden, ist zusätzlich zu den jeweiligen "inneren Salzen" ein beliebiges Salz dieser mit einer Säure gemeint, die keine unerwünschten toxischen Wirkungen oder Nebenwirkungen ergibt. Diese Säuren sind den Pharmakologen und den Experten auf dem Gebiet der pharmazeutischen Technologie gutbekannt.
Nicht-limitierende Beispiele für solche Salze sind die folgenden: Chlorid; Bromid; Iodid; Aspartat, saures Aspartat; Citrat, saures Citrat; Tartrat; Phosphat, saures Phosphat; Fumarat, saures Fumarat; Galactarat; Glycerophosphat; Glucosephosphat; Lactat; Maleat, saures Maleat; Orotat; Oxalat, saures Oxalat; Sulfat, saures Sulfat; Trichloracetat; Trifluoracetat und Methansulfonat.
Unter diesen Salzen sind saures L-Carnitinfumarat ( US 4 602 039 ) und Acetyl-L-carnitin-galactarat ( US 5 952 379 ) besonders bevorzugt.
Eine Liste der FDA-zugelassenen pharmakologisch annehmbaren Säuren wird in Int. J. Pharm. 33, 1986, 201–217 angegeben, wobei diese Publikation durch Referenz in die vorliegende Beschreibung eingearbeitet wird.
Die Zusammensetzung der Erfindung kann außerdem Vitamine, Coenzyme, Mineralstoffe, Aminosäuren, Antioxidantien und Proteine umfassen. Die Zusammensetzung kann in Form von Tabletten, Lutschbonbons, Kapseln, Pillen, Granulaten, Sirupen, Kräutertees, Phiolen oder Tropfen hergestellt sein.

Claims

Kombinationszusammensetzung, umfassend: (a) inneres Salz von L-Carnitin oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon; (b) inneres Salz von Acetyl-L-carnitin oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon und (c) ein Huperzin.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei Huperzin aus der Gruppe, bestehend aus Huperzin A, Huperzin B und Gemischen davon, ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 und Anspruch 2, wobei das Huperzin in Form eines Extraktes von Huperzia serrata vorliegt.
Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 3, wobei das Gewichtsverhältnis (a) + (b):(c) im Bereich von 1:10^–2 bis 1:10^–6 liegt.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das pharmakologisch annehmbare Salz von L-Carnitin oder Acetyl-L-carnitin aus der Gruppe, umfassend Chlorid; Bromid; Iodid; Aspartat, saures Aspartat; Citrat, saures Citrat; Tartrat; Phosphat, saures Phosphat; Fumarat, saures Fumarat; Galactarat; Glycerophosphat; Glucosephosphat; Lactat; Maleat, saures Maleat; Orotat; Oxalat, saures Oxalat; Sulfat, saures Sulfat; Trichloracetat; Trifluoracetat und Methansulfonat, ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, die außerdem Vitamine, Zucker, Coenzyme, Mineralstoffe, Aminosäuren, Peptide, Antioxidanzien und Proteine umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Coenzym/Antioxidans aus der Gruppe, umfassend Coenzym Q10, Vitamin E. Selen, β-Carotin oder Gemische davon, ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, die in Form einer Nahrungsergänzung oral oder parenteral verabreichbar ist.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, die in Form eines Medikaments oral oder parenteral verabreichbar ist.
Verwendung eines Kombinationspräparats, umfassend: (a) inneres Salz von L-Carnitin oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon; (b) inneres Salz von Acetyl-L-carnitin oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon und (c) ein Huperzin, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Huperzin A, Huperzin B oder einem Gemisch davon oder einem Extrakt von Huperzia serrata, zur Herstellung einer Nahrungsergänzung oder eines Medikaments zur Prävention/Behandlung von Lernstörungen bei Kindern, die an Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung (Attention Deficit/Hyperactive Disorder (ADHD)) leiden.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Komponente (a), (b) und (c) oral oder parenteral verabreicht werden.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die täglich verabreichte Gesamtmenge pro kg Körpergewicht an Komponente (a) etwa 20 bis etwa 80 mg ist; an Komponente (b) von etwa 5 bis etwa 30 mg ist und an Komponente (c) etwa 2 bis etwa 4 μg ist.