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KR102075173B1 - 보존 효력을 갖는 브롬페낙 수성 액제 조성물 - Google Patents

보존 효력을 갖는 브롬페낙 수성 액제 조성물 Download PDF

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KR102075173B1
KR102075173B1 KR1020137021627A KR20137021627A KR102075173B1 KR 102075173 B1 KR102075173 B1 KR 102075173B1 KR 1020137021627 A KR1020137021627 A KR 1020137021627A KR 20137021627 A KR20137021627 A KR 20137021627A KR 102075173 B1 KR102075173 B1 KR 102075173B1
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Abstract

본 발명은, (a) 브롬페낙 또는 그의 염 및 (b) 염화벤잘코늄을 함유하는 수성 액제 조성물이며, (b) 염화벤잘코늄의 농도 범위가 0.0005%보다 높고, 또한 0.005%보다 낮은 농도이고, 또한 보존 효력을 갖는 브롬페낙 수성 액제 조성물에 관한 것이다.

Description

보존 효력을 갖는 브롬페낙 수성 액제 조성물{BROMFENAC AQUEOUS LIQUID COMPOSITION HAVING PRESERVATIVE EFFICIENCY}
본 발명은 저농도의 염화벤잘코늄을 함유하는 기제를 사용한, 보존 효력을 갖고, 또한 안정된 브롬페낙 수성 액제 조성물에 관한 것이다. 또한, 보존 효력이 불충분한 염화벤잘코늄 함유 수성 기제 조성물과 브롬페낙을 조합함으로써 보존 효력을 갖는 브롬페낙 수성 액제 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 수용액의 보존 효력을 증강시키는 방법에 관한 것이다.
일반적으로 (멀티 도우즈의) 수성 액제 조성물에는 보존제가 불가결하다. 그 대표적인 것으로서 염화벤잘코늄을 들 수 있는데, 염화벤잘코늄을 포함하는 점안액을 자주 점안하거나, 각막에 상처가 있는 사람이나, 안구 건조 증상 등을 나타내는 누액의 동태가 정상이지 않은 사람에게 점안하면, 부작용이 발생하여 각막에 장애를 초래한다고 알려져 있다(비특허문헌 1 및 2). 이로 인해, 점안액 등에 있어서는, 염화벤잘코늄의 첨가 농도는 낮게 설정하는 것이 바람직하다. 점안액에 첨가되는 염화벤잘코늄의 농도는, 보존 효력 및 안전성의 면에서, 0.002% 내지 0.005% 첨가가 바람직한 것으로 여겨지고 있다(비특허문헌 2). 염화벤잘코늄이 0.001% 및 0.005% 첨가된 브롬페낙 수성 액제 조성물이 알려져 있다(특허문헌 1 내지 7). 그러나, 그러한 조성물의 보존 효력에 대해서는 알려져 있지 않다.
브롬페낙(화학명은 2-아미노-3-(4-브로모 벤조일)페닐 아세트산)은 비스테로이드성 항염증제의 1종인데, 보존 효력에 대한 효과에 대해서는 알려져 있지 않다.
한편, 염화벤잘코늄은 양이온성 계면 활성제이며, 상술한 바와 같이 국소용 수성 액제의 보존제로서 범용되고 있고, 특히 점안액에 첨가되는 염화벤잘코늄의 농도는, 0.002% 내지 0.005% 첨가가 바람직한 것으로 알려져 있는데, 염화벤잘코늄은, 수성 기제 중에 함유되는 다른 물질의 영향으로 보존제로서의 효력이 저하되는 경우가 있다. 예를 들어, 수성 액제에 첨가되는 비이온성 계면 활성제의 양이 많으면, 염화벤잘코늄의 보존 효과가 손상된다(특허문헌 8). 또한, 염화벤잘코늄이 수성 액제 중의 다른 물질과 복합체를 형성하여, 그 보존 효과가 손상되는 경우도 알려져 있고, 특히, 비스테로이드성 항염증제(NSAID)와 염화벤잘코늄과 같은 4급 암모늄염은 복합체를 형성하여, 보존 효력이 저하되는 것으로 보고되어 있다(특허문헌 9 및 10).
브롬페낙과 보존 효력이 불충분한 염화벤잘코늄 함유 기제를 조합함으로써, 충분한 보존 효력을 갖고, 또한 안정된 브롬페낙 수성 액제 조성물은, 아직 보고되지 않았다.
일본 특허 공개 평 10-279481호 공보(미국 특허 제5942508호) 일본 특허 공개 평 10-279503호 공보(미국 특허 제6274592호) 재표 2004/064828호 공보(미국 공개 2005/239895호 공보) 재표 2005/046700호 공보(미국 특허 제7829544호) 재표 2006/049250호 공보(미국 공개 2007/021507호 공보) 일본 특허 제2683676호(미국 특허 제4910225호) 중국 특허 공개 101313899호 공보 일본 특허 공개 평 10-109930호 공보 일본 특허 공개 평 2-286627호 공보(미국 특허 제5414011호) 일본 특허 제2954356(국제 공개 WO96/14829호 공보)
안과 31 43 내지 48페이지, 1989(발행소 가네하라 슛반 가부시끼가이샤) 안과 33 533 내지 538페이지, 1991(발행소 가네하라 슛반 가부시끼가이샤)
본 발명의 목적은, 상기 과제를 감안하여, 브롬페낙과 보존 효력이 불충분한 염화벤잘코늄 함유 수성 기제를 조합함으로써, 보존 효력을 갖고, 또한 안정된 브롬페낙 수성 액제 조성물을 제공하는 것, 및 브롬페낙과 보존 효력이 불충분한 염화벤잘코늄 함유 수성 기제를 조합함으로써, 보존 효력을 갖는 브롬페낙 수성 액제 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명은 또한, 점안액 등에 사용되는 수용액의 보존 효력을 증강시키는 방법을 제공하는 것도 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 감안하여 예의 연구한 결과, 브롬페낙나트륨 함유의 수성 액제 조성물의 기제로서, 브롬페낙나트륨과, 최대 0.005% 염화벤잘코늄을 함유하고 있음에도 불구하고 보존 효력이 불충분한 수성 기제 조성물을 조합함으로써, 보존 효력을 갖는 브롬페낙 수성 액제 조성물을 제조할 수 있음을 알아냈다. 또한, 상기 보존 효력이 불충분한 염화벤잘코늄 함유의 수성 기제 조성물이라도, 브롬페낙나트륨을 조합함으로써, 보존 효력을 갖는 수성 액제 조성물을 제조할 수 있는 방법을 알아냈다.
상술한 바와 같이, 비스테로이드성 항염증제(NSAID)와 4급 암모늄염은 복합체를 형성하기 때문에, 이들을 조합하면 보존 효력이 저하되는 것으로 알려져 있다. 브롬페낙은 비스테로이드성 항염증제이며, 염화벤잘코늄은 4급 암모늄염이므로, 이들을 조합함으로써 보존 효력이 저하되는 것으로 예측될 수 있지만, 예상 외로, 각각 단독으로는 보존 효력이 불충분한 농도의 브롬페낙과 염화벤잘코늄을 조합한 결과, 특히 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)에 대한 보존 효력을 현저하게 증강시킬 수 있어, 수성 액제 조성물에 보존 효력을 부여할 수 있었다. 얻어진 브롬페낙 수성 액제 조성물은, 안정성도 우수한 것이었다.
본 발명자들은 또한, (a) 브롬페낙 또는 그의 염 및 (b) 염화벤잘코늄을 조합하여 사용함으로써, 염화벤잘코늄의 첨가량을 최소한으로 해도 보존 효력을 갖는 수성 액제 조성물을 제조할 수 있음을 알아내고, 염화벤잘코늄을 함유하는 브롬페낙 수성 액제 조성물의 부작용을 저감할 수 있음을 알아냈다.
본 발명자들은 또한, 수용액에 브롬페낙 또는 그의 염을 첨가함으로써, 상기 수용액에서의 균의 증식을 억제할 수 있음을 알아냈다. 이렇게 수용액에 브롬페낙 또는 그의 염을 첨가하면, 상기 수용액의 보존 효력을 증강시킬 수 있으므로, 보존제의 배합량이 적어도 세균 등의 증식을 억제할 수 있어, 안전성도 우수한 수용액제 조성물 등으로 할 수 있다.
본 발명자들은, 상기 지견에 기초해서 더욱 연구를 거듭하여 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 이하의 (1) 내지 (17)에 관한 것이다.
(1) (a) 브롬페낙 또는 그의 염 및 (b) 염화벤잘코늄을 함유하는 수성 액제 조성물이며, (b) 염화벤잘코늄의 농도 범위가 0.0005%보다 높고, 또한 0.005%보다 낮은 농도이며, 또한 보존 효력을 갖는 것을 특징으로 하는 브롬페낙 수성 액제 조성물.
(2) (a) 브롬페낙 또는 그의 염의 농도 범위가 0.01% 이상 10% 이하인 상기 (1)에 기재된 수성 액제 조성물.
(3) (b) 염화벤잘코늄의 농도 범위가 0.00075% 이상 0.003% 이하인 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 수성 액제 조성물.
(4) 또한, (c) 비이온성 계면 활성제 및 수용성 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 함유하는 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 한 항에 기재된 수성 액제 조성물.
(5) 비이온성 계면 활성제 및 수용성 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 총합의 농도가 0.0001% 이상 5% 이하인 상기 (4)에 기재된 수성 액제 조성물.
(6) 비이온성 계면 활성제 및 수용성 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이, 비이온성 계면 활성제인 상기 (4) 또는 (5)에 기재된 수성 액제 조성물.
(7) 비이온성 계면 활성제가 폴리소르베이트 80인 상기 (4) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 수성 액제 조성물.
(8) 비이온성 계면 활성제의 농도가 0.025% 이상 0.25% 미만인 상기 (4) 내지 (7) 중 어느 한 항에 기재된 수성 액제 조성물.
(9) 비이온성 계면 활성제의 농도가 0.025% 이상 0.15% 이하인 상기 (4) 내지 (8) 중 어느 한 항에 기재된 수성 액제 조성물.
(10) 비이온성 계면 활성제의 농도가 0.05% 이상 0.25% 미만인 상기 (4) 내지 (8) 중 어느 한 항에 기재된 수성 액제 조성물.
(11) 비이온성 계면 활성제 및 수용성 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이, 수용성 고분자인 상기 (4) 또는 (5)에 기재된 수성 액제 조성물.
(12) 수용성 고분자가 히드록시에틸셀룰로오스 및 포비돈으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인 상기 (4), (5) 및 (11) 중 어느 한 항에 기재된 수성 액제 조성물.
(13) 수용성 고분자의 농도가 0.01% 이상 1.4% 이하인 상기 (4), (5), (11) 및 (12) 중 어느 한 항에 기재된 수성 액제 조성물.
(14) 상기 수성 액제 조성물이, 점안액, 점비액 및 점이액 중 어느 하나인 상기 (1) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재된 수성 액제 조성물.
(15) 브롬페낙 또는 그의 염과, 보존 효력이 불충분한 염화벤잘코늄 함유 수성 기제를 조합함으로써, 브롬페낙 또는 그의 염을 함유하는 수성 액제 조성물에 보존 효력을 부여하는 방법.
(16) 수용액에 브롬페낙 또는 그의 염을 첨가함으로써, 상기 수용액의 보존 효력을 증강시키는 것을 특징으로 하는 보존 효력 증강 방법.
(17) 보존 효력을 증강시키는 것이, 황색 포도상구균(Staphylococcus aureus; S.aureus)의 생균수를 감소시키는 것인 상기 (16)에 기재된 방법.
또한, 본 발명은 이하의 (A1) 내지 (A10)에도 관한 것이다.
(A1) (a) 브롬페낙 또는 그의 염 및 (b) 염화벤잘코늄을 함유하는 수성 액제 조성물이며, (b) 염화벤잘코늄의 농도 범위가 0.0005%보다 높고, 또한 0.005%보다 낮은 농도인 브롬페낙 수성 액제 조성물.
(A2) (b) 염화벤잘코늄의 농도 범위가 0.0005%보다 높고, 또한 0.002%보다 낮은 농도인 상기 (A1)에 기재된 수성 액제 조성물.
(A3) 보존 효력을 갖는 것인, 상기 (A1) 또는 (A2)에 기재된 수성 액제 조성물.
(A4) (a) 브롬페낙 또는 그의 염의 농도 범위가, 0.01% 이상 10% 이하인 상기 (A1) 내지 (A3) 중 어느 한 항에 기재된 수성 액제 조성물.
(A5) (b) 염화벤잘코늄의 농도 범위가 0.00075% 이상 0.0015% 이하인 상기 (A1) 내지 (A4) 중 어느 한 항에 기재된 수성 액제 조성물.
(A6) 또한, (c) 비이온성 계면 활성제 및 수용성 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 함유하는 상기 (A1) 내지 (A5) 중 어느 한 항에 기재된 수성 액제 조성물.
(A7) 비이온성 계면 활성제가 폴리소르베이트 80인 상기 (A6)에 기재된 수성 액제 조성물.
(A8) 비이온성 계면 활성제의 농도가 0.001% 이상 5% 이하인 상기 (A6) 또는 (A7)에 기재된 수성 액제 조성물.
(A9) 상기 수성 액제 조성물이, 점안액, 점비액 및 점이액 중 어느 하나인 상기 (A1) 내지 (A8) 중 어느 한 항에 기재된 수성 액제 조성물.
(A10) 브롬페낙 또는 그의 염과, 보존 효력이 불충분한 염화벤잘코늄 함유 수성 기제를 조합함으로써, 브롬페낙 또는 그의 염을 함유하는 수성 액제 조성물에 보존 효력을 부여하는 방법.
본 발명에 따르면, 염화벤잘코늄 첨가량을 최소한으로 해도, 보존 효력을 갖고, 또한 안정된 브롬페낙 수성 액제 조성물을 얻을 수 있다. 본 발명에 따르면, 브롬페낙과, 보존 효력이 불충분한 또는 저농도의 염화벤잘코늄을 함유하는 수성 기제를 조합함으로써, 보존 효력을 갖는 브롬페낙 수성 액제 조성물을 제공하는 것이 가능하게 되었다. 상기 브롬페낙 수성 액제 조성물은, 미국 약전(the United States Pharmacopeia; USP) 32에 규정되는 "미생물학적 시험(Microbiological tests)"의 <51> 항균성 유효성 시험(ANTIMICROBIAL EFFECTIVENESS TESTING; 보존 효력 시험)에 적합한 보존 효력도 갖는다. 따라서 본 발명에 따르면, 부작용이 적어 안전하고, 게다가 안정된 브롬페낙 수성 액제 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 수용액에 브롬페낙 또는 그의 염을 첨가함으로써, 상기 수용액의 보존 효력을 증강시킬 수 있다. 이 때문에 본 발명에 따르면, 보존제의 배합량이 적어도 수용액에서 세균 등의 증식을 억제할 수 있어, 안전성도 우수한 수용액제 조성물을 제공할 수 있다.
정의
본 명세서에서, 특기하지 않는 한, "보존 효력 시험"이란 제15 개정 일본 약전에 규정된 방법을 가리킨다.
즉, 시험균으로서, 세균으로서, 황색 포도상구균(Staphylococcus aureus), 대장균(Escherichia coli) 및 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)을 사용하고, 진균으로서, 칸디다균(Candida albicans) 및 흑국균(Aspergillus brasiliensis(niger))을 사용하여, 이하의 (i) 내지 (iv)의 조작을 행하는 방법이다.
(i) 시험에 사용하는 상기 5종의 균주를 각각 한천 경사면 배지의 표면에 접종하여 전 배양한다. 전 배양용의 한천 배지로는, 세균의 경우에는 소이빈·카제인·다이제스트 한천 배지를, 진균의 경우에는 사부로오(sabouraud)·포도당 한천 배지를 사용한다. 세균의 경우에는 30 내지 35℃에서 18 내지 24시간, 칸디다균은 20 내지 25℃에서 40 내지 48시간, 흑국균은 20 내지 25℃에서 1주일 또는 충분한 포자가 형성될 때까지 전 배양한다.
(ii) 시험에 제공하는 수성 액제 조성물을 검체로 하고, 상기 검체를 10mL씩 5개의 멸균 완료된 뚜껑 있는 시험관에 나눠 넣고, (i)의 시험균을 105 내지 106cells/mL가 되도록 접종한 혼합 시료를 제조한 후, 20 내지 25℃에서 차광 보존한다. 또한, 시험균은 혼합하지 않고, 각각 단독으로 검체에 접종한다. (iii) 보존 개시부터 1주, 2주 및 4주 보존 후에 각 혼합 시료로부터 1mL를 샘플링하고, 그 액을 생리 식염수 9mL로 희석한다. 또한 마찬가지의 희석을 2 내지 3회 행하여, 각 희석액 1mL를 멸균 샤알레에 나눠 넣는다. (iv) 이어서, 세균에는 레시틴 0.1% 폴리소르베이트 80 0.7% 첨가 소이빈·카제인·다이제스트 한천 배지, 진균에는 레시틴 0.1% 폴리소르베이트 80 0.7% 첨가 사부로오·포도당 한천 배지를 첨가하여 혼석(混釋)하고, 하기의 조건에서 배양한 후, 생성된 콜로니수를 측정하여, 혼합 시료 1mL당의 이론 균수를 산출한다.
세균의 배양 조건: 30 내지 35℃에서 약 3일 내지 5일
진균의 배양 조건: 20 내지 25℃에서 약 5일
상기 (i) 내지 (iv)의 조작 후, 혼합 용액 중의 상기 모든 세균(황색 포도상구균, 대장균 및 녹농균)의 생균수가 보존 14일 후에 접종균수의 0.1% 이하로 감소하고, 또한 28일 후에 14일 후의 레벨과 동등 또는 그 이하에 머물고 있으며, 또한, 혼합 용액 중의 상기 모든 진균의 생균수가 14일 후와 28일 후에 접종균수와 동일 레벨 또는 그 이하에 머물고 있었을 경우, "보존 효력을 갖는다"라고 판정한다. 또한 상기 세균 및 진균 중 1종이라도 상기 판정 기준을 만족하지 않는 경우에는, "보존 효력이 불충분하다"라고 판정한다.
또한, 미국 약전(USP) 32에 규정되는 "미생물학적 시험"의 <51> 항균성 유효성 시험(보존 효력 시험)에서는, 상기 (i) 내지 (iv)의 조작 후, (1) 혼합 용액 중의 상기 모든 세균(황색 포도상구균, 대장균 및 녹농균)의 생균수가, 보존 7일 후에 접종균수의 10% 이하로 감소하고, 또한 보존 14일 후에 접종균수의 0.1% 이하로 감소하고, 또한 28일 후에 14일 후의 균수보다 증가하지 않고, 또한 (2) 혼합 용액 중의 진균의 생균수가 7일 후, 14일 후와 28일 후에 접종균수보다 증가하지 않을 경우, "보존 효력을 갖는다"라고 판정한다. 또한 상기 세균 및 진균 중 1종이라도 상기 판정 기준을 만족하지 않는 경우에는, "보존 효력이 불충분하다"라고 판정한다.
"안정된"이란, 예를 들어 적어도 1년 이상의 보존 기간 중에, 성상에 변화가 나타나지 않고, 또한 보존 효력을 계속해서 갖는 것을 의미한다.
본 명세서 중, 수성 액제 조성물이 "보존 효력을 갖는"이란, 상기 일본 약전 또는 미국 약전(USP)에 규정된 보존 효력 시험에서 "보존 효력을 갖는다"라고 판정되는 것을 의미한다. 수성 액제 조성물이 "보존 효력이 불충분한"이란, 상기 보존 효력 시험에서 "보존 효력이 불충분하다"라고 판정되는 것을 의미한다. 또한, "보존 효력"과 "방부 효력"의 단어는 동의로 사용되며, "보존제"와 "방부제"의 단어는 동의로 사용된다.
본 명세서 중에서, 특별히 언급하지 않는 한, "수성 기제"란 물을 매체로 해서 1종 이상의 첨가물이 가해진 수용액을 가리키고, "수성 액제"는 수성 기제에 1종 이상의 약리 활성 성분이 첨가된 액제를 가리킨다.
본 명세서 중에서, 특별히 언급하지 않는 한, "저농도"란 0.0005%보다 높고 0.005%보다 낮은 농도를 가리킨다.
본 명세서 중, 특별히 언급하지 않는 한, %는 w/v%(g/100mL)를 의미하는 것으로 한다.
본 명세서 중에서, 상기와 같이, 다른 물질의 영향으로 보존제로서의 효력이 저하되어, 상기 일본 약전 또는 미국 약전(USP)에 규정된 보존 효력 시험에서 "보존 효력이 불충분하다"라고 판정된 염화벤잘코늄 함유 수성 기제를 "보존 효력이 불충분한 염화벤잘코늄 함유 수성 기제"라고 기재한다.
본 명세서 중에서, "보존 효력을 부여하는 방법"이란, 각각 단독으로는 보존 효력이 불충분한 조성물 및/또는 기제를 조합함으로써, 보존 효력을 갖는 조성물로 하는 방법을 의미한다.
본 발명은 브롬페낙 및 저농도의 염화벤잘코늄을 함유하는 브롬페낙 수성 액제 조성물을 제공한다. 본 발명의 브롬페낙 수성 액제 조성물은, 보존 효력을 갖는 것이다.
본 발명의 보존 효력을 갖는 브롬페낙 수성 액제 조성물은, (a) 브롬페낙 또는 그의 염 및 (b) 염화벤잘코늄을 함유하는 수성 액제 조성물이며, (b) 염화벤잘코늄의 농도 범위가 0.0005%보다 높고, 또한 0.005%보다 낮은 농도이다.
본 발명의 수성 액제 조성물에 첨가되는 브롬페낙의 염으로는, 약학적으로 허용되는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 등을 들 수 있고, 그것들은 모두 본 발명의 목적에 반하지 않는 한, 모두 적절하게 사용할 수 있다. 또한, 이들 화합물은, 합성의 조건, 재결정의 조건 등에 따라서는, 수화물로서 얻어지는 경우가 있는데, 이러한 형태라도, 본 발명에서 특별히 문제없이 사용할 수 있다. 바람직한 브롬페낙의 염은, 나트륨염이다.
본 발명의 수성 액제 조성물 중의 브롬페낙 또는 그의 염의 농도 범위는, 통상 약 0.001% 이상 약 10% 이하, 바람직하게는 약 0.01% 이상 약 10% 이하, 보다 바람직하게는 약 0.01% 이상 약 1% 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.02% 이상 약 0.15% 이하, 특히 바람직하게는 약 0.02% 이상 약 0.1% 이하다.
또한, 본 발명의 다른 바람직한 형태에서는, 브롬페낙 또는 그의 염의 농도 범위는, 바람직하게는 약 0.05% 이상 약 0.15% 이하다.
브롬페낙 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염은, 예를 들어 일본 특허 공개 소 52-23052호 공보(대응 US 특허 제4,045,576호)에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법(예를 들어 FDA 원료 의약품 신고(Drug Master File) #16414 등)에 의해 적절히 제조할 수 있다. 브롬페낙 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염은, 합성의 조건, 재결정의 조건 등에 의해, 통상 그것들의 수화물로서 얻어진다. 수화물로는 예를 들어 1/2 수화물, 1 수화물, 3/2 수화물 등이 예시되지만, 3/2 수화물이 바람직하다.
본 명세서 중, 염화벤잘코늄이라는 용어는 벤잘코늄염화물과 동일한 의미로 사용된다.
통상 사용되는 염화벤잘코늄은, 시성식 [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl로 나타내며, 상기 시성식 중의 알킬기 R이 C8H17 내지 C18H37인 화합물의 혼합물로, 일본, 미국 및 유럽의 약전에도 그 취지의 기재가 이루어져 있다. 이하에, 염화벤잘코늄에 관한 일본, 미국 및 유럽의 약전을 기재한다.
일본 약전: [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl로 나타내고, R은 C8H17 내지 C18H37이고, 주로 C12H25 및 C14H29로 이루어진다.
미국 약전: [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl의 염화 알킬벤질 디메틸암모늄의 혼합물로, R은 C8H17보다 장쇄 모두 또는 몇 개의 알킬기의 혼합을 나타내고, 대부분은 C12H25, C14H29 및 C16H33으로 구성된다.
유럽 약전: 염화 알킬벤질 디메틸암모늄의 혼합물이고, 알킬기는 C8 내지 C18의 쇄 길이를 갖는다.
본 명세서 중에서 "염화벤잘코늄"이란, 통상, 상기와 같이 혼합물인 염화벤잘코늄을 나타낸다.
또한, 탄소수를 특정했을 때의 탄소수란, 상기 약전에서 "R"로 표현되는 알킬기의 탄소 쇄의 길이를 나타낸다.
본 발명의 수성 액제 조성물 중의 첨가되는 염화벤잘코늄은, 상기 시성식 [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl에서 알킬기 R이 C8H17 내지 C18H37 중 1종이면 좋고, 그것들의 혼합물이어도 된다. 바람직하게는, 주로 C12H25 및 C14H29로 이루어지는 혼합물이며, 더욱 바람직하게는 상기 시성식에서, R이, C12H25인 화합물이 약 80 내지 85%이면서 (C12H25인 화합물+C14H29인 화합물)이 약 98% 이상 포함되는 혼합물이다.
본 발명의 수성 액제 조성물 중의 염화벤잘코늄의 농도 범위의 하한은, 통상 약 0.0005%보다 높고, 바람직하게는 약 0.0006%, 보다 바람직하게는 약 0.0007%, 더욱 바람직하게는 약 0.00075%, 특히 바람직하게는 약 0.0008%, 가장 바람직하게는 약 0.001%이다. 그 상한은, 통상 약 0.005%보다 낮고, 바람직하게는 약 0.004%, 보다 바람직하게는 약 0.003%, 더욱 바람직하게는 약 0.002%, 특히 바람직하게는 약 0.0015%, 가장 바람직하게는 약 0.001%이다. 염화벤잘코늄이 상기 농도 범위이어도, 브롬페낙 또는 그의 염과 조합함으로써, 보존 효력을 갖는 수성 액제 조성물을 얻을 수 있다.
본 발명의 수성 액제 조성물 중에 배합할 수 있는 염화벤잘코늄의 농도 범위는, 통상 약 0.0005%보다 높고 약 0.005%보다 낮으며, 바람직하게는 약 0.00075% 이상 약 0.003% 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.001% 이상 약 0.002% 이하다.
본 발명의 수성 액제 조성물은, (a) 브롬페낙 또는 그의 염 및 (b) 염화벤잘코늄을 함유하고, 상기 (b)의 농도 범위가 0.0005%보다 높은 농도이므로, 보존 효력을 갖는 것이다. 이로 인해, 염화벤잘코늄 이외의 보존제를 함유하지 않아도 되지만, 원한다면 추가 보존제를 더 함유해도 된다.
추가 보존제로서, 염화벤잘코늄 이외에, 예를 들어 클로로헥시딘염, 염화벤제토늄, 파라옥시 벤조산 에스테르류, 벤질 알코올, 파라클로로메타크실레놀, 클로로크레졸, 페네틸 알코올, 소르브산 또는 그의 염, 티메로살, 클로로부탄올, 붕산, 에데트산 나트륨 등의 1종 또는 2종 이상을 사용해도 된다. 추가 보존제의 배합량은, 본 발명의 효과를 발휘하게 되는 한 특별히 한정되지 않고 적절히 설정할 수 있다.
본 발명의 수성 액제 조성물에는, 또한 계면 활성 작용을 갖는 화합물을 배합할 수 있다. 계면 활성 작용을 갖는 화합물로는, 비이온성 계면 활성제, 수용성 고분자 등을 들 수 있다. 또한, 비이온성 계면 활성제 및 수용성 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 함유하는 수성 액제 조성물은, 본 발명의 바람직한 실시 형태의 하나이다. 그 중에서도, 비이온성 계면 활성제를 함유하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 수성 액제 조성물에 배합할 수 있는 비이온성 계면 활성제 및 수용성 고분자의 농도의 총합은, 통상 약 0.0001% 이상 약 5% 이하(약 0.0001 내지 5%), 바람직하게는 약 0.01% 이상 약 3% 이하, 보다 바람직하게는 약 0.01% 이상 약 1.4% 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.025% 이상 약 0.25% 미만, 특히 바람직하게는 약 0.025% 이상 약 0.15% 이하, 가장 바람직하게는 약 0.05% 이상 약 0.15% 이하다.
본 발명의 다른 바람직한 형태에서는, 비이온성 계면 활성제 및 수용성 고분자의 농도의 총합은, 더욱 바람직하게는 약 0.05% 이상 약 0.3% 이하다.
본 발명의 수성 액제 조성물에 배합할 수 있는 비이온성 계면 활성제로서, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유류, 알킬아릴폴리에테르알코올형 중합체, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜 또는 자당 지방산 에스테르 등을 들 수 있다. 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리스테아레이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 10, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 등의 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유류; 티록사폴 등의 알킬아릴폴리에테르알코올형 중합체; 스테아르산 폴리옥실류 등의 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 더욱 바람직하게는 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 티록사폴 및 스테아르산 폴리옥실 40 등이며, 특히 바람직하게는 폴리소르베이트 80이다. 이들은 1종만 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 수성 액제 조성물 중에 첨가되는 비이온성 계면 활성제의 농도의 하한은, 통상 약 0.001%이며, 바람직하게는 약 0.005%, 보다 바람직하게는 약 0.01%, 더욱 바람직하게는 약 0.05%, 특히 바람직하게는 약 0.1%이다. 상기 비이온성 계면 활성제의 농도의 상한은, 통상 약 5%이며, 바람직하게는 약 2%, 보다 바람직하게는 약 1%, 더욱 바람직하게는 약 0.5%, 또한 보다 바람직하게는 약 0.4%, 특히 바람직하게는 약 0.3%, 특히 바람직하게는 약 0.25% 미만, 특히 바람직하게는 약 0.2%, 가장 바람직하게는 약 0.15% 이하다.
본 발명의 수성 액제 조성물에 배합할 수 있는 비이온성 계면 활성제의 농도는, 바람직하게는 약 0.001% 이상 약 5% 이하고, 보다 바람직하게는 약 0.01% 이상 약 1% 이하고, 더욱 바람직하게는 약 0.01% 이상 약 0.25% 미만이고, 더욱 바람직하게는 약 0.025% 이상 약 0.25% 미만, 특히 바람직하게는 약 0.025% 이상 약 0.15% 이하, 가장 바람직하게는 약 0.1% 이상 약 0.15% 이하다.
또한, 본 발명의 다른 바람직한 형태에서는, 비이온성 계면 활성제의 농도는, 바람직하게는 약 0.05% 이상 약 0.25% 미만이고, 특히 바람직하게는 약 0.1% 이상 0.2% 이하다.
본 발명의 수성 액제 조성물에 배합할 수 있는 수용성 고분자에는, 포비돈(폴리비닐피롤리돈), 폴리비닐알코올 등의 비닐계 고분자; 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 고분자; 및 그들의 염 등을 들 수 있고, 바람직하게는 폴리비닐알코올, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 그들의 염 등이다. 이들은, 1종만 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 예를 들어 비닐계 고분자의 경우, 하한값이 통상 약 0.0001%로 사용되고, 하한값은 바람직하게는 약 0.0005%, 보다 바람직하게는 약 0.001%, 더욱 바람직하게는 약 0.005%, 더욱 바람직하게는 약 0.01%, 더욱 바람직하게는 약 0.05%, 또한 보다 바람직하게는 약 0.1%, 특히 바람직하게는 약 0.5%, 가장 바람직하게는 약 1%로 사용된다. 비닐계 고분자의 경우, 상한값은 통상 약 5%로 사용되고, 바람직하게는 약 3%, 보다 바람직하게는 약 2%, 더욱 바람직하게는 약 1.5%, 특히 바람직하게는 약 1.5% 미만, 가장 바람직하게는 약 1.4%이다. 예를 들어, 셀룰로오스계 고분자의 경우, 하한값이 통상 약 0.0001%로 사용되고, 하한값은 바람직하게는 약 0.0005%, 보다 바람직하게는 약 0.001%, 더욱 바람직하게는 약 0.005%, 또한 보다 바람직하게는 약 0.01%, 특히 바람직하게는 약 0.05%, 가장 바람직하게는 약 0.1%이다. 셀룰로오스계 고분자의 경우, 상한값은 통상 약 5%로 사용되고, 바람직하게는 약 3%, 더욱 바람직하게는 약 2%, 더욱 바람직하게는 약 1%, 더욱 바람직하게는 약 0.5% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.3%, 특히 바람직하게는 약 0.2%이다.
본 발명의 수성 액제 조성물 중에 배합할 수 있는 수용성 고분자의 농도 범위는, 통상 약 0.0001% 이상 약 5% 이하고, 바람직하게는 약 0.01% 이상 약 3% 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.05% 이상 약 1.5% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.05% 이상 약 1.4% 이하, 가장 바람직하게는 약 0.05% 이상 약 0.3% 이하다. 또한, 다른 바람직한 형태에서는, 수용성 고분자의 농도 범위는, 바람직하게는 약 0.01% 이상 약 1.4% 이하다. 특히, 비닐계 고분자의 경우의 농도 범위는, 통상 약 0.0001% 이상 약 5% 이하, 바람직하게는 약 0.01% 이상 약 3% 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.1% 이상 약 1.5% 미만, 가장 바람직하게는 약 1% 이상 약 1.4% 이하다. 셀룰로오스계 고분자의 경우의 농도 범위는, 통상 약 0.0001% 이상 약 5% 이하, 바람직하게는 약 0.01% 이상 약 3% 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.05% 이상 약 0.5% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.05% 이상 약 0.3% 이하다.
본 발명의 수성 액제 조성물은, 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위이면, 그 용도나 형태에 따라, 다른 활성 성분 및/또는 첨가물을 적절히 선택하여, 그 1종 또는 그 이상을 조합하여 함유하고 있어도 된다. 상기 다른 활성 성분 및 첨가물의 배합 비율에 대해서는 적절히 설정하면 된다.
상기 다른 활성 성분으로는, 항바이러스제, 항균제, 항진균제, 항알레르기제, 소염제, 비스테로이드 소염제, 항생 물질, 술파제, 합성 페니실린, 녹내장 치료제, 백내장 치료제, 동공 축소제, 산동제, 국소 수렴제, 혈관 수축제, 안압 상승 방지제, 고안압증 치료제, 표면 마취제, α1-차단제, β-차단제, β1-차단제, 탄산 탈수소 효소 저해제, 국소용 선택 H1-브로커, 부신피질 호르몬, 비타민 B12, 보효소형 비타민 B2, 항콜린에스테라제제, 유기 요오드 제제 등을 들 수 있다.
첨가물로서, 예를 들어 반고형제, 액제 등의 제조에 일반적으로 사용되는 담체(물, 수성 용매, 수성 또는 유성 기제 등), 증점제, 당류, 계면 활성제, 보존제, 살균제 또는 항균제, pH 조절제, 등장화제, 향료 또는 청량화제, 킬레이트제, 완충제 등을 들 수 있다.
본 발명의 수성 액제 조성물의 pH는, 생체에 허용되는 범위 내이며, 상기 보존제의 효과가 손상되지 않는 것을 한도로 해서, 특별히 제한되지 않지만, 통상 약 3.5 내지 9, 바람직하게는 약 7 내지 8.5이다.
본 발명의 수성 액제 조성물의 제조 방법은 특별히 한정되지 않으며, 상술한 (a) 브롬페낙 또는 그의 염 및 (b) 염화벤잘코늄, 및 필요에 따라서 첨가되는 (c) 비이온성 계면 활성제 및 수용성 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 등의 소정량을 물 또는 완충액에 용해시킴으로써 제조된다. 각 성분을 물에 용해한 후에, 염산 또는 수산화나트륨 등을 사용하여 용액의 pH를 상기 범위로 조정하는 것이 바람직하다. 각 성분의 혼합 순서, 혼합 방법 등은 특별히 한정되지 않고 공지된 제조법에 의해 각 성분을 물 또는 완충액에 용해시키면 된다. 수성 액제 조성물의 제조에 사용되는 물은, 의약상, 약학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 것이면 된다. 예를 들어, 증류수, 정제수, 주사 용수, 주사용 증류수 등을 사용할 수 있다. 완충액은 특별히 한정되지 않고 인산 완충액, 시트르산 완충액 등을 들 수 있다.
본 발명의 브롬페낙 수성 액제 조성물은, (b) 염화벤잘코늄의 농도가 0.0005%보다 높고, 또한 0.005%보다 낮은 농도이며, (b) 염화벤잘코늄 단독으로는 보존 효력이 불충분한 농도임에도 불구하고, (a) 브롬페낙 또는 그의 염과 조합함으로써 보존 효력을 갖는 것이다. 본 발명의 브롬페낙 수성 액제 조성물은, 특히, 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)을 효과적으로 감소시킬 수 있는 것이다. 브롬페낙 수성 액제 조성물의 보존 효력의 유무의 확인은, 상술한 보존 효력 시험에 의해 실시할 수 있다.
본 발명의 수성 액제 조성물은, 현탁액, 유액, 겔 또는 수용액 중 어느 것이라도 되지만, 수용액인 것이 바람직하다.
본 발명의 수성 액제 조성물은, 내복 액제, 주사제, 외용제, 점안제 및 이비과용제 등으로서 사용할 수 있다. 이비과용제로는, 점비제가 바람직하다. 그 중에서도, 본 발명의 수성 액제 조성물은, 점안액, 점비액 및 점이액 중 어느 하나인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 점안액이다. 본 발명의 수성 조성물은, 유닛 도우즈형, 필터 첨부 용기, 멀티 도우즈형 등의 용기에 충전시켜서 사용할 수 있지만, 보존 효력을 갖는 점에서, 멀티 도우즈형 용기에 충전시켜서 적절하게 사용할 수 있다.
본 발명의 수성 액제 조성물은, 예를 들어 인간, 래트, 마우스, 토끼, 소, 돼지, 개, 고양이 등의 포유 동물에 적절하게 사용된다.
본 발명의 수성 액제 조성물은, 예를 들어 점안액으로서, 안과 국소 투여용 염증성 질환 치료제로서 사용된다. 예를 들어 수술후 염증, 강막염, 안검염, 맥립종, 결막염, 각막염, 누낭염, 건조 안구 등의 치료에 적절하게 사용된다. 또한, 참출형 AMD(가령 황반 변성증), 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 망막 중심 정맥 폐색증 및 망막 정맥 분지 폐색증 등의 망막 장애의 치료 등에 사용할 수 있다. 수성 액제 조성물의 투여량은, 통상 1회 1 내지 2방울 정도를 1일 1 내지 6회 정도 점안하면 된다. 또한, 적응 증상의 정도 등에 따라, 적절히 투여 횟수를 증감한다.
본 발명의 수성 액제 조성물을 점비액으로 할 경우에는, 예를 들어 급성 비염, 급성 부비강염, 부비강염(축농증) 등의 치료에 적절하게 사용된다. 수성 액제 조성물을 점비액으로 할 경우, 그 투여량은, 통상 1회 1 내지 2방울 정도를 1일 1 내지 6회 정도 점비하면 된다.
본 발명의 수성 액제 조성물은, 점이액으로서, 예를 들어 외이도 진주종(증), 급성 외이염, 외이의 연골막염, 외이도 봉소염, 이개 봉소염, 악성 외이염, 괴사성 외이염, 녹농균성 외이염, 미만성 외이염, 그 밖의 감염성 외이염 또는 급성 중이염 등의 치료에 적절하게 사용된다. 수성 액제 조성물을 점이액으로 할 경우, 그 투여량은, 통상 1회 1 내지 2방울 정도를 1일 1 내지 6회 정도 점이하면 된다.
또한, 본 발명은 브롬페낙 또는 그의 염과, 보존 효력이 불충분한 염화벤잘코늄 함유 수성 기제를 조합함으로써, 브롬페낙 또는 그의 염을 함유하는 수성 액제 조성물에 보존 효력을 부여하는 방법도 포함한다.
보존 효력이 불충분한 염화벤잘코늄 함유 수성 기제란, 예를 들어 염화벤잘코늄을, 통상 약 0.0005%보다 높고, 또한 약 0.01%보다 낮은 농도로 함유하고, 또한 염화벤잘코늄의 보존 효과를 저하시키는 작용을 갖는 비이온성 계면 활성제 등의 화합물을 함유하는 수성 기제이다. 본 발명에서는, 이러한 보존 효력이 불충분한 염화벤잘코늄 함유 수성 기제에 브롬페낙을 조합함으로써, 브롬페낙 또는 그의 염을 함유하는 수성 액제 조성물에 보존 효력을 부여할 수 있다. 본 발명에 의해 얻어지는 수성 액제 조성물은, 브롬페낙 또는 그의 염 및 염화벤잘코늄을 함유하고, 또한 보존 효력을 갖는 것이다.
브롬페낙 또는 그의 염과, 보존 효력이 불충분한 염화벤잘코늄 함유 수성 기제를 조합할 때에, 각 성분의 혼합 순서, 혼합 방법 등은 특별히 한정되지 않고 공지된 제조법에 의해 각 성분을 물 또는 완충액에 용해시키면 된다. 예를 들어, 보존 효력이 불충분한 염화벤잘코늄 함유 수성 기제를 제조하고, 상기 기제에 브롬페낙 또는 그의 염을 첨가해도 되고, 브롬페낙 또는 그의 염을 포함하는 수성 액제 조성물에, 소정량의 염화벤잘코늄을 첨가해도 된다. 또한, 브롬페낙 또는 그의 염 및 염화벤잘코늄의 소정량을, 상술한 물 또는 완충액에 용해시켜도 된다. 보존 효력이 불충분한 염화벤잘코늄 함유 수성 기제는, 상술한 계면 활성 작용을 갖는 화합물, 예를 들어 비이온성 계면 활성제 및/또는 수용성 고분자 등을 포함하는 것이 바람직하다. 비이온성 계면 활성제, 수용성 고분자 및 수성 기제 중의 이것들의 바람직한 농도 등은, 상술한 수성 액제 조성물에서의 것과 동일하다.
본 발명의 방법에 적용되는 브롬페낙의 염으로는, 상술한 브롬페낙 수성 액제 조성물에서 사용되는 것과 마찬가지이며, 약학적으로 허용되는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 등을 들 수 있고, 그것들은 모두 본 발명의 목적에 반하지 않는 한, 모두 적절하게 사용할 수 있다. 또한, 이들 화합물은, 합성의 조건, 재결정의 조건 등에 따라서는, 수화물로서 얻어지는 경우가 있는데, 이러한 형태라도, 본 발명에서 특별히 문제없이 사용할 수 있다. 바람직한 브롬페낙의 염은 나트륨염이다.
본 발명의 방법에서, 브롬페낙 또는 그의 염은, 최종 생성물인 수성 액제 조성물에 대하여 통상 약 0.001% 이상 약 10% 이하, 바람직하게는 약 0.01% 이상 약 10% 이하, 보다 바람직하게는 약 0.01% 이상 약 1% 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.02% 이상 약 0.15% 이하, 가장 바람직하게는 약 0.02% 이상 약 0.1% 이하의 농도 범위가 되도록 첨가된다.
또한, 다른 바람직한 형태에서는, 브롬페낙 또는 그의 염은, 최종 생성물인 수성 액제 조성물에 대하여 통상 약 0.001% 이상 약 10% 이하, 바람직하게는 약 0.01% 이상 약 1% 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.05% 이상 약 0.15% 이하의 농도 범위가 되도록 첨가된다.
브롬페낙 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염은, 상술한 방법에 의해 적절히 제조할 수 있다. 브롬페낙 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염은, 합성의 조건, 재결정의 조건 등에 따라, 통상 그것들의 수화물로서 얻어진다. 수화물로는 예를 들어 1/2 수화물, 1 수화물, 3/2 수화물 등이 예시되는데, 3/2 수화물이 바람직하다.
본 발명의 방법에서의 염화벤잘코늄 및 그 바람직한 형태는, 상술한 수성 액제 조성물에서의 염화벤잘코늄 및 그 바람직한 형태와 마찬가지이다.
상술한 바와 같이, 통상 사용되는 염화벤잘코늄(시성식 [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl)은 통상, 상기 시성식 중의 알킬기 R이 C8H17 내지 C18H37인 화합물의 혼합물로, 일본, 미국 및 유럽의 약전에도 그 취지의 기재가 이루어져 있다.
본 발명의 방법에서의 염화벤잘코늄은, 상기 시성식 [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl에서 알킬기 R이 C8H17 내지 C18H37 중 1종이면 좋고, 그들의 혼합물이어도 된다. 바람직하게는, 주로 C12H25 및 C14H29로 이루어지는 혼합물이며, 더욱 바람직하게는 상기 시성식에서, R이, C12H25인 화합물이 약 80 내지 85%이면서 (C12H25인 화합물+C14H29인 화합물)이 약 98% 이상 포함되는 혼합물이다.
본 발명의 방법에서, 본 발명의 수성 액제 조성물에 첨가되는 염화벤잘코늄의 농도 범위의 하한은, 통상 약 0.0005%보다 높고, 바람직하게는 약 0.0006%, 보다 바람직하게는 약 0.0007%, 더욱 바람직하게는 약 0.00075%, 더욱 바람직하게는 약 0.0008%이며, 특히 바람직하게는 약 0.001%이다. 그 상한은, 통상 약 0.01%보다 낮고, 바람직하게는 약 0.005%, 보다 바람직하게는 약 0.005%보다 낮고, 또한 바람직하게는 0.004%, 더욱 바람직하게는 약 0.003%, 더욱 바람직하게는 약 0.002%, 더욱 바람직하게는 약 0.0015%, 특히 바람직하게는 약 0.001%이다.
본 발명의 방법에서, 수성 액제 조성물 중에 배합할 수 있는 염화벤잘코늄의 농도 범위는, 통상 약 0.0005%보다 높고 약 0.005%보다 낮고, 바람직하게는 약 0.00075% 이상 약 0.003% 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.001% 이상 약 0.002% 이하다.
본 발명의 방법에서는, 염화벤잘코늄 이외에 보존제를 사용하지 않아도 되지만, 원한다면 추가 보존제를 사용해도 된다. 추가 보존제로서, 염화벤잘코늄 이외에, 예를 들어 클로로헥시딘염, 염화벤제토늄, 파라옥시 벤조산 에스테르류, 벤질 알코올, 파라클로로메타크실레놀, 클로로크레졸, 페네틸 알코올, 소르브산 또는 그의 염, 티메로살, 클로로 부탄올, 붕산, 에데트산 나트륨 등의 1종 또는 2종 이상을 사용해도 된다.
본 발명의 방법에서는, 수성 액제 조성물에, 또한 계면 활성 작용을 갖는 화합물 배합할 수 있다. 계면 활성 작용을 갖는 화합물로는, 상술한 비이온성 계면 활성제 및 수용성 고분자를 들 수 있다. 바람직하게는, 비이온성 계면 활성제를 첨가한다.
본 발명의 방법에서 배합할 수 있는 비이온성 계면 활성제 및 수용성 고분자의 종류는 상기한 브롬페낙 수성 액제 조성물에 사용되는 것과 마찬가지이다.
또한, 이들 계면 활성 작용을 갖는 화합물을 2종 이상 조합하여 사용해도 된다. 첨가되는 비이온성 계면 활성제 및 수용성 고분자의 농도는 상기한 바와 같다.
본 발명의 방법에서, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위이면, 그 용도나 형태에 따라, 다른 활성 성분 및/또는 첨가물을 적절히 선택하여 1종 또는 그 이상을 조합하여 함유하고 있어도 된다. 상기 활성 성분 또는 첨가물의 배합 비율에 대해서는 적절히 설정하면 된다.
상기 다른 활성 성분으로는, 항바이러스제, 항균제, 항진균제, 항알레르기제, 소염제, 비스테로이드 소염제, 항생 물질, 술파제, 합성 페니실린, 녹내장 치료제, 백내장 치료제, 동공 축소제, 산동제, 국소 수렴제, 혈관 수축제, 안압 상승 방지제, 고안압증 치료제, 표면 마취제, α1-차단제, β-차단제, β1-차단제, 탄산 탈수소 효소 저해제, 국소용 선택 H1-브로커, 부신피질 호르몬, 비타민 B12, 보효소형 비타민 B2, 항콜린에스테라제제, 유기 요오드 제제 등을 들 수 있다.
또한, 첨가물로서, 예를 들어 반고형제나 액제 등의 제조에 일반적으로 사용되는 담체(물, 수성 용매, 수성 또는 유성 기제 등), 증점제, 당류, 계면 활성제, 보존제, 살균제 또는 항균제, pH 조절제, 등장화제, 향료 또는 청량화제, 킬레이트제, 완충제 등을 들 수 있다.
본 발명의 방법에서의 브롬페낙 또는 그의 염을 함유하는 수성 액제 조성물의 pH는, 생체에 허용되는 범위 내이며, 상기 보존제의 효과가 손상되지 않는 것을 한도로 해서, 특별히 제한되지 않지만, 통상 3.5 내지 9 정도, 바람직하게는 7 내지 8.5 정도다.
본 발명의 방법에서의 브롬페낙 또는 그의 염을 함유하는 수성 액제 조성물은, 현탁액, 유액, 겔 또는 수용액 중 어느 것이라도 되지만, 수용액인 것이 바람직하다.
본 발명의 방법에 의하면, (b) 염화벤잘코늄 단독으로는 보존 효력이 불충분함에도 불구하고, (a) 브롬페낙 또는 그의 염을 조합함으로써, 보존 효력을 갖는 수성 액제 조성물로 할 수 있다. 상기 수성 액제 조성물은, 특히, 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)을 효과적으로 감소시킬 수 있는 것이다. 브롬페낙 또는 그의 염을 함유하는 수성 액제 조성물의 보존 효력의 유무의 확인은, 상술한 보존 효력 시험에 의해 실시할 수 있다. 즉, 본 발명의 방법에 의해, 브롬페낙 또는 그의 염을 함유하는 수성 액제 조성물 중의 녹농균의 생균수를 현저하게 감소시킬 수 있다. 특히, 상술한 제15 개정 일본 약전에 규정된 보존 효력 시험을 실시했을 경우, 녹농균의 생균수를, 보존 14일 후에 접종균수의 0.1% 이하로 감소시킬 수 있고, 또한 28일 후에 14일 후의 레벨과 동등 또는 그 이하에 머물도록 할 수 있다. 또한, 미국 약전(USP) 32에 규정되는 "미생물학적 시험"의 <51> 항균성 유효성 시험(보존 효력 시험)에서, 보존 7일 후에 접종균수의 10% 이하로 감소시킬 수 있고, 또한 보존 14일 후에 접종균수의 0.1% 이하로 감소하고, 또한 28일 후에 14일 후의 균수보다 증가시키지 않는 것으로 할 수 있다.
이러한 브롬페낙 또는 그의 염을 함유하는 수성 액제 조성물은, 염화벤잘코늄 농도가 낮으므로, 부작용이 적고 안전성이 높은 것이다.
본 발명의 방법에 의해 제조되는 수성 액제 조성물의 바람직한 용도, 사용 방법 등은, 상술한 보존 효력을 갖는 브롬페낙 수성 액제 조성물과 마찬가지이다.
본 발명은 브롬페낙 또는 그의 염을 수용액에 첨가함으로써, 상기 수용액의 보존 효력을 증강시키는 방법도 제공한다. 브롬페낙의 염으로서, 상술한 수성 액제 조성물에 사용되는 것과 동일한 것을 들 수 있다.
본 명세서에서, 보존 효력을 증강시킨다란, 적어도 1종의 세균 또는 진균의 증식을 억제하는 작용을 높이는 것, 및/또는 적어도 1종의 세균 또는 진균의 생균수를 감소시키는 작용을 높이는 것을 가리킨다.
본 발명의 방법에 의하면, 브롬페낙 또는 그의 염을 수용액에 첨가함으로써, 첨가하지 않은 경우와 비교하여, 상기 수용액의 보존 효력을 증강시킬 수 있다. 이 때문에 본 발명에 따르면, 보존제의 배합량을 저감해도, 수용액에서 세균 또는 진균의 증식을 효과적으로 억제할 수 있고, 또한, 수용액에서 세균 또는 진균의 생균수를 효과적으로 감소시킬 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 보존 효력이 증강되는 수용액은, 원한다면, 상술한 수성 액제 조성물에 배합되는 성분 등을 포함하고 있어도 된다. 본 발명의 방법은, 수용액이, 예를 들어 일본 약전 또는 미국 약전(USP)의 보존 효력의 기준을 만족하지 않고, 보존 효력이 불충분한 수용액일 경우에 유리하게 사용할 수 있다. 또한 본 발명의 방법은, 수용액이 보존제를 함유하고 있음에도 불구하고, 비이온성 계면 활성제나 수용성 고분자 등의 첨가물의 영향에 의해 보존 효력이 저하된 수용액일 경우 등에 적절하게 적용할 수 있다. 본 발명의 방법에서의 수용액으로서, 예를 들어 일본 약전 또는 미국 약전(USP)의 보존 효력의 기준을 만족하지 않는, 보존 효력이 불충분한 수용액을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는, 보존제를 첨가하고 있음에도 불구하고 보존 효력이 불충분한 수용액을 들 수 있고, 보다 구체적으로는, 예를 들어 상기 수용액이, 상술한 보존 효력이 불충분한 염화벤잘코늄 함유 수성 기제 등인 경우가 적합하다.
본 발명의 방법에서, 예를 들어 세균 또는 진균이란, 황색 포도상구균, 대장균, 녹농균 등의 세균; 칸디다균, 흑국균 등의 진균을 들 수 있다. 그 중에서도, 본 발명의 방법은, 수용액의 세균에 대한 증식 억제 효과, 및/또는 세균의 생균수를 감소시키는 효과를 증강시키기 위해 적절하게 사용된다. 특히 황색 포도상구균(S. aureus)에 대한 증식 억제 효과 및/또는 생균수를 감소시키는 효과는 현저하다. 본 발명의 방법의 바람직한 형태에서는, 브롬페낙 또는 그의 염을 수용액에 첨가함으로써, 수용액의 황색 포도상구균의 생균수를 감소시킨다.
본 발명의 방법은, 예를 들어 보존제의 배합량을 저감하고, 또한 충분한 보존 효과가 요망되는 점안제, 내복 액제, 주사제, 외용제, 이비과용제 등의 수성 액제 조성물에 적절하게 적용된다. 그 중에서도, 특히 보존제의 종류 등에 따라서는 백탁 등의 문제가 발생하는 점안제 등의 수성 액제 조성물에 있어서 유용하다.
본 발명의 보존 효력의 증강 방법에 있어서, 브롬페낙 또는 그의 염의 첨가량은, 예를 들어 수용액 내 약 0.025% 이상으로 하는 것이 바람직하다. 또한, 브롬페낙 또는 그의 염의 첨가량의 상한은, 보존 효력이 증강되는 수용액의 용도 등에 따라서 적절히 설정하면 되는데, 약 1% 정도로 하는 것이 바람직하다. 브롬페낙 또는 그의 염의 첨가량은, 약 0.025% 이상 약 1% 이하로 하는 것이 바람직하고, 약 0.05% 이상 약 0.2% 이하로 하는 것이 보다 바람직하다.
실시예
이하에, 실시예, 시험예 등에 기초하여 본 발명을 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이것들에 의해 한정되는 것은 아니다.
<시험예 1>
0.1%의 브롬페낙나트륨을 함유시킨 수성 액제에 0.0005% 내지 0.005% 농도의 염화벤잘코늄을 첨가했을 때의 보존 효력 시험을 실시하였다.
1. 시험 조작
1.1 실시예 1, 2 및 비교예 1 내지 7의 검체의 제조
하기 표 1에 기초하여, 실시예 1, 2 및 비교예 1 내지 7의 검체(수성 액제 조성물)를 통상법에 의해 제조하였다.
Figure 112013074296387-pct00001
또한, 실시예 1, 2 및 비교예 1 내지 7에서, 브롬페낙나트륨 수화물은, FDA 원료 의약품 신고(Drug Master File) #16414에 따라 제조된 것을 사용하였다.
또한, 염화벤잘코늄으로서, 니혼세이야쿠 가부시끼가이샤 제조의, 〔C6H5CH2N(CH3)2R〕Cl로 표현되는 화합물의 R이, C12H25인 화합물이 80 내지 85%, 또한 (R이 C12H25인 화합물+R이 C14H29인 화합물)이 98% 이상인, 일본 약전 적합품을 사용하였다.
염화벤잘코늄은 니혼세이야쿠사 제조의 염화벤잘코늄 10% 액을, 폴리소르베이트 80은 니찌유 가부시끼가이샤제, 염화나트륨은 마낙 가부시끼가이샤제, 인산 수소 나트륨 수화물은 와코 쥰야꾸 고교 가부시끼가이샤제, 수산화나트륨은 나카라이테스크 가부시끼가이샤제를 각각 사용하였다.
1.2 조작 방법
제15 개정 일본 약전에 규정된 보존 효력 시험을 행하여 판정하였다. 즉, 시험에 사용하는 표 2에 나타내는 5종의 균주를 각각 한천 경사면 배지의 표면에 접종하여 전 배양하였다. 전 배양용의 한천 배지로는, 세균의 경우에는 소이빈·카제인·다이제스트 한천 배지를, 진균의 경우에는 사부로오·포도당 한천 배지를 사용하였다. 세균의 경우에는 30 내지 35℃에서 18 내지 24시간, 칸디다균은 20 내지 25℃에서 40 내지 48시간, 흑국균은 20 내지 25℃에서 1주일 또는 충분한 포자가 형성될 때까지 전 배양하였다. 실시예 1, 2 및 비교예 1 내지 7의 검체를 10mL씩 5개의 멸균 완료된 뚜껑있는 시험관에 나눠 넣고, 전 배양한 하기 표 2에 나타내는 시험균을 105 내지 106cells/mL가 되도록 접종한 혼합 시료를 제조한 후, 20 내지 25℃에서 차광 보존하였다. 또한, 시험균은 혼합하지 않고, 각각 단독으로 각 검체에 접종하였다. 보존 개시부터 1주, 2주 및 4주 보존 후에 각 혼합 시료로부터 1mL를 샘플링하고, 그 액을 생리 식염수 9mL로 희석하였다. 또한 마찬가지의 희석을 2 내지 3회 행하여, 각 희석액 1mL를 멸균 샤알레에 나눠 넣었다. 이어서, 세균에는 레시틴 0.1% 폴리소르베이트 80 0.7% 첨가 소이빈·카제인·다이제스트 한천 배지를, 진균에는 레시틴 0.1% 폴리소르베이트 80 0.7% 첨가 사부로오·포도당 한천 배지를 첨가하여 혼석하고, 하기 표 2에 나타내는 조건에서 배양한 후, 생성한 콜로니수를 측정하여, 혼합 시료 1mL당의 이론 균수를 산출하였다.
Figure 112013074296387-pct00002
1.3 판정 기준
혼합 용액 중의 세균의 생균수가 보존 14일 후에 접종균수의 0.1% 이하로 감소하고, 또한 28일 후에 14일 후의 레벨과 동등 또는 그 이하에 머물고 있었을 경우, 그 세균에 대하여 "보존 효력이 있다"고 하였다.
혼합 용액 중의 진균의 생균수가 14일 후와 28일 후에 접종균수와 동일 레벨 또는 그 이하에 머무르고 있었을 경우, 그 진균에 대하여 "보존 효력이 있다"고 하였다.
검체가, 모든 시험균주에 대하여 보존 효력이 있을 경우, "보존 효력을 갖는다"라고 판정하였다. 세균 및 진균 중 1종이라도 상기 판정 기준을 만족하지 않는 균이 있었던 검체는 "보존 효력이 불충분하다"고 하였다.
1.4 염화벤잘코늄 함량 측정
1.4.1 시료 용액 및 표준 용액의 제조
검체 2.5mL를 정확하게 재어, 희석액 A(메탄올·물 혼합액(7:3(부피비)))를 첨가하여 정확하게 5mL로 해서 시료 용액으로 하였다. 별도로 염화벤잘코늄액(10w/v%) 1mL를 정확하게 재어, 희석액 A를 첨가해서 정확하게 100mL로 하였다. 이 액 1mL를 정확하게 재어, 희석액 A를 첨가해서 정확하게 200mL로 하여, 표준 용액으로 하였다. 시료 용액 및 표준 용액 100μL에 대해서, 다음 조건에서 액체 크로마토그래피법에 의해 시험을 행하고, 시료 용액 중의 염화벤잘코늄(C12 및 C14)의 피크 면적 AT(C12), AT(C14) 및 표준 용액 중의 염화벤잘코늄(C12 및 C14)의 피크 면적 AS(C12) 및 AS(C14)를 구하였다. 시료 용액 중의 염화벤잘코늄(C12 및 C14)의 피크 면적 AT(C12), AT(C14) 및 표준 용액 중의 염화벤잘코늄(C12 및 C14)의 피크 면적 AS(C12) 및 AS(C14)로부터, 하기식에 의해, 검체 중의 염화벤잘코늄(C12 및 C14)의 양을 구하였다. 염화벤잘코늄(C12)이란, 상기 시성식에서, R이 C12H25인 화합물을 의미한다. 염화벤잘코늄(C14)이란, 상기 시성식에서, C14H29인 화합물을 의미한다.
Figure 112013074296387-pct00003
1.4.2 염화벤잘코늄 함량 측정용 HPLC 조건
(HPLC 장치(시마즈 세이사꾸쇼 제조))
시스템 컨트롤러: CBM-20A, SCL-10AVP
송액 유닛: LC-20AD, LC-10ADVP
온라인 디개서: DGU-20A3, DGU-14A
UV-VIS 검출기: SPD-20A, SPD-10A, SPD10AVVP
칼럼 오븐: CTO-20AC, CTO-10AC, CTO10ACVP
오토 샘플러: SIL-20ACHT, SIL-20AC, SIL-10ADVP
(HPLC 조작 조건)
검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 214nm)
칼럼: 내경 4.6mm, 길이 150mm의 스테인리스 관에 5㎛의 액체 크로마토그래피용 옥틸 실릴화 실리카 겔을 충전한 시판 칼럼을 사용했다(YMC사 제조, 제품명 YMC-팩(Pack) C8 OC12S05-1546WT, 4.6mm×150mm, 5㎛).
칼럼 온도: 40℃ 부근의 일정 온도
이동상: 트리에틸아민 15.2g을 물 900mL에 녹이고, 인산을 첨가하여 pH를 2.5로 조정하였다. 이 액에 메탄올 2100mL를 가하여 잘 혼화하였다. 멤브레인 필터(밀리포어(Millipore)사 제조, 0.45㎛ HVLP, 47mm)로 여과한 후 탈기하였다. 필요량에 따라, 적절히 제조량을 조정하였다.
유량: 염화벤잘코늄(C12)의 유지 시간이 약 9분이 되도록 조정하였다. (1.0mL/min)
인젝터 세정액: 물·메탄올 혼합액(1:1(부피비))
면적 측정 범위: 25분
샘플 쿨러 온도: 20℃
1.5 브롬페낙 함량 측정
1.5.1 시료 용액 및 표준 용액의 제조
검체 2mL를 정확하게 재어, 희석액 B(0.02mol/L인산 수소 2암모늄 완충액(pH7.3)·아세토니트릴 혼합액(75:25(부피비)))를 첨가해서 정확하게 20mL로 하여 시료 용액으로 하였다. 별도로 브롬페낙나트륨 수화물 0.02g을 정밀하게 재어, 희석액 B를 첨가해서 정확하게 20mL로 하였다. 이 액 2mL를 정확하게 재어, 희석액 B를 첨가해서 정확하게 20mL로 하여 표준 용액으로 하였다. 시료 용액 및 표준 용액 10μL에 대해, 다음 조건에서 액체 크로마토그래피법에 의해 시험을 행하여, 시료 용액 중의 브롬페낙의 피크 면적 AT 및 표준 용액 중의 브롬페낙의 피크 면적 AS를 구하였다. 시료 용액 중의 브롬페낙의 피크 면적 AT 및 표준 용액 중의 브롬페낙의 피크 면적 AS로부터, 하기식에 의해, 검체 중의 브롬페낙의 양을 구하였다.
Figure 112013074296387-pct00004
1.5.2 브롬페낙 함량 측정용 HPLC 조건
(HPLC 장치(시마즈 세이사꾸쇼 제조))
시스템 컨트롤러: CBM-20A, SCL-10AVP
송액 유닛: LC-10AD
온라인 디개서: DGU-12A3, DGU-20A3
UV-VIS 검출기: SPD-10A
칼럼 오븐: CTO-10AC
오토 샘플러: SIL-10AC/샘플 쿨러(SAMPLE COOLER)
(HPLC 조작 조건)
검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 266nm)
칼럼: 내경 4.6mm, 길이 250mm의 스테인리스 관에 5㎛의 액체 크로마토그래피용 옥타데실 실릴화 실리카 겔을 충전한 시판 칼럼을 사용했다(시세이도(SHISEIDO)사 제조, 제품명 캅셀 팩(CAPCELL PAKC) 18, SG120 5㎛, 4.6mm×250mm, 5㎛).
칼럼 온도: 40℃ 부근의 일정 온도
이동상: 인산 수소 2암모늄 5.94g을 물 2250mL에 녹이고, 인산을 첨가하여 pH를 7.3으로 조정하였다. 이 액에 아세토니트릴 750mL를 가하여 잘 혼화하였다. 멤브레인 필터(밀리포어사 제조, 0.45㎛ HVLP, 47mm)로 여과하였다. 필요량에 따라 적절히 제조량을 조정하였다.
유량: 브롬페낙의 유지 시간이 약 19분이 되도록 조정하였다. (1.0mL/min)
인젝터 세정액: 물·아세토니트릴 혼합액(3:1(부피비))
면적 측정 범위: 22분
샘플 쿨러 온도: 실온(분위기 온도)
2. 결과
각 검체에, 염화벤잘코늄 및 브롬페낙나트륨 수화물이 규정량 함유되어 있는 것을 확인하였다. 각 검체 중의 염화벤잘코늄 및 브롬페낙나트륨 수화물의 함량(대 표시율)을 표 3 중에 나타내었다.
Figure 112013074296387-pct00005
보존 효력 시험 결과를 하기 표 4 내지 11에 나타내었다. 표 4 내지 11 중의 수치는, 생균수(cfu/mL)이다. 표 5 내지 11 중의 "*"는, 시험균에 대하여 보존 효력이 불충분했던 것을 의미한다. 보존 효력 시험에서의 생균수의 결과는 나타내지 않지만, 실시예 2의 검체에 대해서도 실시예 1과 마찬가지로 보존 효력을 갖는 것이 확인되었다. 표 12에, 표 4 내지 11의 결과로부터의 판정 결과를 나타낸다. 표 12 중, "보존 효력을 갖는다"고 판정된 검체는 "○"으로, "보존 효력이 불충분하다"고 판정된 검체는 "×"로 표현된다. 보존 효력 시험의 판정 결과를 표 12에 나타내었다. 표 12 중, "보존 효력을 갖는다"고 판정된 검체는 "○"으로, "보존 효력이 불충분하다"고 판정된 검체는 "×"로 표현된다.
Figure 112013074296387-pct00006
Figure 112013074296387-pct00007
Figure 112013074296387-pct00008
Figure 112013074296387-pct00009
Figure 112013074296387-pct00010
Figure 112013074296387-pct00011
Figure 112013074296387-pct00012
Figure 112013074296387-pct00013
Figure 112013074296387-pct00014
0.001% 염화벤잘코늄 및 0.1% 브롬페낙나트륨을 혼재시킨 실시예 1 및 0.005% 염화벤잘코늄 및 0.02% 브롬페낙나트륨을 혼재시킨 실시예 2는, 일본 약전의 보존 효력의 기준을 만족하여, 보존 효력을 갖는 수성 액제이었다.
그러나, 0.001%, 0.002%, 0.003%, 0.004% 및 0.005%의 염화벤잘코늄을, 0.15% 폴리소르베이트 80을 함유하는 수용액에 첨가한 비교예 2 내지 6은 일본 약전의 보존 효력의 기준을 만족하지 않아, 보존 효력이 불충분하였다. 이 결과는, 보존 효력이 불충분한 0.001% 내지 0.005%의 염화벤잘코늄과 0.02% 내지 0.1%의 브롬페낙를 조합함으로써 보존 효력의 기준을 만족하는 수성 액제를 제조할 수 있음을 나타낸다.
특히, 시험예 1의 비교예 2 내지 6에서, 보존 효력이 불충분하다고 판정된 원인균은 녹농균이며, 생균수의 감소가 나타나지 않았다. 한편, 0.1% 브롬페낙나트륨을 첨가한 0.15% 폴리소르베이트 80을 함유하는 수용액에 0.0005% 염화벤잘코늄을 첨가한 비교예 1도 일본 약전의 보존 효력의 기준을 만족하지 않아, 보존 효력이 불충분하였다. 불충분하다고 판정된 원인균은 녹농균이며, 생균수의 감소가 나타나지 않았다.
이로부터, 본 시험 조건하에서는 0.001%의 염화벤잘코늄 및 0.1% 브롬페낙나트륨 각각 단독으로 첨가된 수성 액제에서는, 녹농균에 대하여 생균수를 감소시키는 효과가 없음도 불구하고, 0.001%의 염화벤잘코늄 및 0.1% 브롬페낙나트륨을 혼재시킨 수성 액제에서는, 일본 약전의 보존 효력의 기준을 만족하기에 충분한 녹농균의 생균수 감소의 효과가 나타났다. 0.005%의 염화벤잘코늄에 0.02% 브롬페낙나트륨을 첨가함으로써도 일본 약전의 보존 효력의 기준을 만족하기에 충분한 녹농균의 생균수 감소의 효과가 나타났다.
또한, 실시예 1의 수성 액제 조성물은 미국 미생물 시험의 규격, 즉, (1) 혼합 용액 중의 세균의 생균수가 보존 7일 후에 접종 균수의 10% 이하로 감소하고, 또한 보존 14일 후에 접종균수의 0.1% 이하로 감소하고, 또한 28일 후에 14일 후의 균수보다 증가하지 않고, 또한 (2) 혼합 용액 중의 진균의 생균수가 7일 후, 14일 후와 28일 후에 접종 균수보다 증가하지 않는 것을 만족하는 것이 확인되었다.
본 시험 결과는, 브롬페낙을 보존 효력이 불충분한 염화벤잘코늄 함유 수성 기제에 첨가하면, 보존 효력을 갖는 브롬페낙 수성 액제를 제조할 수 있음을 나타낸다.
또한, 본 시험 결과는, 브롬페낙과 염화벤잘코늄이 수성 액제 중에서 상승적으로 보존 효력을 증강시키는 것도 나타낸다.
<시험예 2>
0.1%의 브롬페낙나트륨과 0.001%의 염화벤잘코늄을 함유하는 액제에 있어서, 폴리소르베이트 80, 히드록시에틸셀룰로오스 및 포비돈(K-30)이 보존 효력에 미치는 영향을 확인하였다.
이하의 시험예 및 참고예에서, 검체의 제조에 사용한 브롬페낙나트륨 수화물, 염화벤잘코늄 등은, 실시예 1, 2 및 비교예 1 내지 7에서 사용한 것과 동일하다.
1. 시험 조작
1.1 실시예 3 내지 7 및 비교예 8 내지 18의 검체의 제조
하기 표 13, 표 14 및 표 15에 기초하여, 실시예 3 내지 7 및 비교예 8 내지 18의 검체(수성 액제 조성물)를 통상법에 의해 제조하였다. 포비돈은, 바스프(BASF) 재팬사 제조 일본 약전 적합품을 사용하였다.
Figure 112013074296387-pct00015
Figure 112013074296387-pct00016
Figure 112013074296387-pct00017
1.2 조작 방법
실시예 3 내지 7 및 비교예 8 내지 18의 수성 액제 조성물에 대해서, 상기 시험예 1의 1.2에 기재된 조작 방법 및 시험예 1의 1.3에 기재된 판정 기준에 따라, 보존 효력 시험을 행하였다.
2. 결과
보존 효력 시험의 판정 결과를 표 16 및 표 17에 나타내었다. 표 16 및 표 17 중, "보존 효력을 갖는다"고 판정된 검체는 "○"으로, "보존 효력이 불충분하다"고 판정된 검체는 "×"로 표현된다.
Figure 112013074296387-pct00018
Figure 112013074296387-pct00019
0.001% 염화벤잘코늄 함유 기제는 보존 효력 시험에 적합하지만(예를 들어 비교예 8), 0.001% 염화벤잘코늄에 0.025% 이상의 폴리소르베이트 80이 용액 중에 존재하면 보존 효력의 기준에 적합하지 않았다(비교예 10 내지 14). 그러나, 0.025% 이상 0.25% 미만의 폴리소르베이트 80을 함유하는 액제라도, 0.1% 브롬페낙을 배합함으로써, 일본 약전의 보존 효력의 기준에 적합했다(실시예 4). 이것은 기제 중에 폴리소르베이트 80이 배합되어 보존 효력이 저하된 경우에도, 브롬페낙과 염화벤잘코늄의 배합에 의해 보존 효력이 증강된 것을 나타낸다.
0.001% 염화벤잘코늄 함유 기제는 보존 효력 시험에 적합하지만(예를 들어 비교예 8), 0.001% 염화벤잘코늄에 0.05% 이상의 히드록시에틸셀룰로오스가 용액 중에 존재하면 보존 효력의 기준에 적합하지 않았다(비교예 16). 그러나, 0.05% 이상부터 0.5% 미만의 히드록시에틸셀룰로오스가 첨가되어 있어도, 0.1% 브롬페낙을 배합함으로써, 일본 약전의 보존 효력의 기준에 적합했다(실시예 5 및 6). 이것은 기제 중에 히드록시에틸셀룰로오스가 배합되어 보존 효력이 저하된 경우에도, 브롬페낙과 염화벤잘코늄의 배합에 의해 보존 효력이 증강된 것을 나타낸다. 또한, 포비돈(K30)을 첨가한 기제(비교예 18)를 사용한 경우에도, 브롬페낙과 염화벤잘코늄의 배합에 의해 보존 효력이 증강되었음이 나타났다(실시예 7).
<시험예 3>
폴리소르베이트 80 이외의 비이온성 계면 활성제를 함유시켰을 때의, 0.001% 염화벤잘코늄을 함유시킨 브롬페낙액제의 보존 효력에 대하여 조사하였다.
1. 시험 조작
1.1 실시예 8 내지 9의 검체의 제조
하기 표 18에 기초하여, 실시예 8 내지 9 및 비교예 19의 검체(수성 액제 조성물)를 통상법에 의해 제조하였다. 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60은, 와꼬 쥰야꾸사 제조의 것을, 스테아르산 폴리옥실 40은, 니혼 서팩턴트 고교사 제조 일본 약전 적합품을 사용하였다.
Figure 112013074296387-pct00020
1.2 조작 방법
실시예 8 내지 9 및 비교예 19의 수성 액제 조성물에 대해서, 상기 시험예 1의 1.2에 기재된 조작 방법 및 시험예 1의 1.3에 기재된 판정 기준에 따라, 보존 효력 시험을 행하였다.
2. 결과
보존 효력 시험의 판정 결과를 표 19에 나타내었다. 표 19 중, "보존 효력을 갖는다"고 판정된 검체는 "○"으로, "보존 효력이 불충분하다"고 판정된 검체는 "×"로 표현된다.
Figure 112013074296387-pct00021
표 19로부터, 폴리소르베이트 80과 마찬가지로, 비이온성 계면 활성제인 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 및 스테아르산 폴리옥실을 사용한 경우에도, 보존 효력에 적합한 0.001% 염화벤잘코늄을 함유시킨 브롬페낙액제 조성물을 제조할 수 있음이 나타났다.
<시험예 4>
1. 시험 조작
1.1 실시예 10 내지 13의 검체의 제조
브롬페낙나트륨 4g을 생리 식염수에 용해하여 전량 200mL로 한 후, 0.22㎛ 필터로 필터 멸균을 행하고, 2w/v% 브롬페낙나트륨 함유 시료 원액을 제조하였다. 이 시료 원액을 또한 MHB 배지(뮐러-힌톤 브로스; Muller-Hinton Broth(디프코(Difco)사 제조))로 희석해서 0.0125%, 0.025%, 0.05% 및 0.2%의 브롬페낙나트륨 함유 배지액을 제조하여, 각각 실시예 10의 검체, 실시예 11의 검체, 실시예 12의 검체 및 실시예 13의 검체로 하였다. 또한, 이들 검체는 모두 맑으며, pH는 7.2, 침투압은 각각 280mOsm(실시예 10), 281mOsm(실시예 11), 284mOsm(실시예 12) 및 290mOsm(실시예 13)이었다.
1.2 조작 방법
둥근 바닥의 96웰-플레이트(well-plate; 코닝(Corning)사 제조)의 각 웰에, 각각 검체 100μL와 황색 포도상구균액 5μL를 넣고(n=3), 수회 피페팅하여 각 검체의 혼합액을 제조하였다. 상기 혼합액 내에 황색 포도상구균은 약 8.7×104cfu/웰 포함되어 있었다. 상기 혼합액을 약 35℃에서 18 내지 24시간 배양하고, 배양 후에, 각 웰 중의 균의 증식을 관찰하였다. 또한, 균의 침전물의 유무, 또한 침전물의 크기를 지표로 하여 평가하였다.
2. 결과
배양 후, 0.0125%의 브롬페낙나트륨을 함유한 실시예 10의 검체에서는 직경 약 1mm를 초과하는 균의 침전물이, 0.025%의 브롬페낙나트륨을 함유한 실시예 11의 검체에서는 배양 후, 직경 약 1mm 이하의 균의 침전물이 관찰되었다. 0.05%의 브롬페낙나트륨을 함유한 실시예 12의 검체 및 0.2%의 브롬페낙나트륨을 함유한 실시예 13의 검체에서는, 모두 균의 침전물은 관찰되지 않았다. 이 결과는, 브롬페낙나트륨의 첨가량을 증가시킴에 따라 균의 침전물의 직경이 작아지고, 또한 브롬페낙나트륨의 첨가 농도를 높게 하면 균의 침전물은 관찰되지 않게 됨을 나타낸다. 상기 결과로부터, 브롬페낙에 의해 수용액의 보존 효력을 증강시킬 수 있고, 특히 황색 포도상구균의 생균수를 감소시킬 수 있음이 나타났다.
<참고예 1 내지 2>
1. 시험 조작
1.1 참고예 1 내지 2의 검체의 제조
하기 표 20에 기초하여, 참고예 1 내지 2의 검체(수성 액제 조성물)를 통상법에 의해 제조하였다. 히드록시에틸셀룰로오스는, 와꼬 쥰야꾸사 제조의 것을 사용하였다.
Figure 112013074296387-pct00022
1.2 조작 방법
참고예 1 내지 2의 수성 액제 조성물에 대해서, 상기 시험예 1의 1.2에 기재된 조작 방법 및 시험예 1의 1.3에 기재된 판정 기준에 따라, 보존 효력 시험을 행하였다.
2. 결과
보존 효력 시험의 판정 결과를 표 21에 나타내었다. 표 21 중, "보존 효력을 갖는다"고 판정된 검체는 "○"으로, "보존 효력이 불충분하다"고 판정된 검체는 "×"로 표현된다.
Figure 112013074296387-pct00023
표 21로부터, 0.1% 브롬페낙, 5% 히드록시에틸셀룰로오스, 2% 폴리소르베이트 80 및 아황산나트륨 2%를 첨가한 참고예 1의 수성 액제 조성물은, 일본 약전의 보존 효력의 기준에 적합하지만, 0.1% 브롬페낙, 5% 히드록시에틸셀룰로오스, 2% 폴리소르베이트 80을 함유한 참고예 2의 수성 액제 조성물은 일본 약전의 보존 효력의 기준에 적합하지 않았다. 참고예 1의 수성 액제 조성물의 보존 효력의 효과는, 2%의 아황산나트륨의 첨가 효과에 기초함을 나타내는 것이다.
3. 정리
본 발명자들은 0.001% 내지 0.005% 염화벤잘코늄이 함유된 수성 기제라도, 일정량 이상의 폴리소르베이트 80, 히드록시에틸셀룰로오스, 포비돈을 더 함유한 수성 기제는 보존 효력이 불충분한 것을 확인하였다. 상기 수성 기제의 보존 효력이 불충분하다고 판단하게 된 원인이 된 균은 녹농균이었다.
한편, 0.1% 브롬페낙을 함유한 브롬페낙/폴리소르베이트 80 수성 액제 조성물에서도 보존 효력이 불충분한 것을 확인하였다. 상기 수성 액제 조성물의 보존 효력이 불충분하다고 판단하게 된 원인이 된 균도 상기 염화벤잘코늄/폴리소르베이트 80 함유 수성 기제와 동일하게 녹농균이었다.
이와 같이, 본 발명자들은, 0.001% 염화벤잘코늄과, 일정량 이상의 폴리소르베이트 80, 히드록시에틸셀룰로오스 또는 포비돈과 같은 계면 활성제나 수용성 고분자를 함유하는 수성 기제를 제조한 결과, 각각 단독으로는 보존 효력이 불충분했음에도 불구하고, 브롬페낙, 염화벤잘코늄 및 계면 활성제 또는 수용성 고분자를 함유하는 수성 액제 조성물은 보존 효력을 갖는 액제임을 알아냈다.
또한, 상기 브롬페낙, 염화벤잘코늄 및 계면 활성제 또는 수용성 고분자를 함유하는 수성 액제 조성물은, 미국 약전(USP) 32에 규정되는 "미생물학적 시험"의 <51> 항균성 유효성 시험(보존 효력 시험)에 적합한 보존 효력을 갖는 것도 확인하였다.
비스테로이드성 항염증제(NSAID)와 염화벤잘코늄과 같은 4급 암모늄염은 복합체를 형성하여, 보존 효력이 저하되는 것도 알려져 있다. 브롬페낙은 비스테로이드이며, 염화벤잘코늄은 4급 암모늄염이므로, 보존 효력이 저하되는 것으로 예측될 수 있지만, 의외로, 각각 단독으로는 보존 효력이 불충분한 농도의 브롬페낙과 염화벤잘코늄을 조합한 결과, 보존 효력을 갖는 수성 액제 조성물을 얻을 수 있었다.
본 발명에 따르면, 부작용이 적어 안전하고, 게다가 안정적인 브롬페낙 수성 액제 조성물을 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명의 수용액 제제는, 의약 등의 분야에서 유용하며, 예를 들어 점안액, 점비액, 점이액 등으로서 적절하게 사용된다.

Claims (16)

  1. (a) 브롬페낙 또는 그의 염, (b) 염화벤잘코늄 및 (c) 비이온성 계면 활성제를 함유하는 수성 액제 조성물이며, (a) 브롬페낙 또는 그의 염의 농도가 0.1%이고, (b) 염화벤잘코늄의 농도가 0.001%이며, (c) 비이온성 계면 활성제가 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 및 스테아르산 폴리옥실 40으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이고, 비이온성 계면 활성제의 농도가 0.05% 이상 0.15% 이하이고, 또한 보존 효력을 갖는 것을 특징으로 하는 브롬페낙 수성 액제 조성물.
  2. (a) 브롬페낙 또는 그의 염, (b) 염화벤잘코늄 및 (c) 비이온성 계면 활성제를 함유하는 수성 액제 조성물이며, (a) 브롬페낙 또는 그의 염의 농도가 0.1%이고, (b) 염화벤잘코늄의 농도가 0.001%이며, (c) 비이온성 계면 활성제가 폴리소르베이트 80이고 폴리소르베이트 80의 농도가 0.15%이고, 또한 보존 효력을 갖는 것을 특징으로 하는 브롬페낙 수성 액제 조성물.
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