KR102068858B1 - 점막용 조성물 - Google Patents
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Abstract
(A') 지용성 유효 성분 0.001 내지 1.0W/V%, 및 (B) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머로부터 선택되는 비이온 계면활성제를 (A') : (B)로 표시되는 질량비로 1 : 0.4 내지 25를 함유하고, 상기 (A') 및 (B)성분을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하여 얻어지고, 상기 (A') 및 (B)성분을 구성 성분으로 하는 지용성 유효 성분 함유 나노에멀션 입자를 포함하는, 점막용 조성물.
Description
본 발명은, 지용성(脂溶性) 유효 성분을 함유하는 나노에멀션을 배합한 점막용(粘膜用) 조성물에 관한 것이다.
지용성인 비타민A 등의 유효 성분은, 각막·결막, 비점막이나 인두(咽頭)의 치료에 유효한 성분으로서 주목받고 있다. 그러나, 이들의 유효 성분은, 공기, 광, 열, 산(酸), 금속이온 등에 매우 민감하고, 특히, 수용액 중에서는 극히 불안정하기 때문에, 점안제(點眼劑)나 비염용 약, 외용(外用) 액제(液劑), 가글링약 등의 점막용 조성물에 안정하게 배합하는 것이 과제로 되어 있다.
이들의 유효 성분, 예를 들면 비타민A의 용액 중으로의 안정화를 향하고, 다양한 시책(施策)(최고 적정 pH의 설정, 필로 내 질소 충전, 항산화제와의 조합시키고, 용기 색 등)이 취하여져 왔다. 비타민A 등의 지용성 성분의 유화(乳化)를 위해서는 계면활성제가 필요한데, 그 양이 너무 많으면 비타민A 등의 안정성이 나쁘고, 적으면 외관 균일성을 유지할 수 없다(비타민A 등이 분리한다)는 과제가 있다.
또한, 이들의 유효 성분, 예를 들면 비타민A를 배합한 점안제인 경우, 비타민A의 유효성을 높이기 위한 시책으로서, 비타민A의 증량, 각막에의 흡수 촉진제의 첨가, 증점제의 첨가가 행하여져 왔지만, 비타민A 안정성의 저하, 눈에의 자극, 끈적이는 느낌이 남는다는 과제가 있다.
본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것으로, 비타민A 등의 지용성 유효 성분을 점막용 조성물에 배합함에 있어서, 지용성 유효 성분의 안정성을 유지함과 함께, 점막용 조성물의 외관을 균일하게 하고, 각막이나 결막, 비점막, 구강 인후 등의 점막에의 지용성 유효 성분의 흡착을 높이고, 그 효과가 보다 발휘되는 점막용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위해 예의 검토한 결과, 비이온 계면활성제의 지용성 유효 성분에 대한 양을 특정한 범위로 하고, 제조에 있어서 수상(水相) 온도를 특정한 범위로 하여, 유상(油相)을 수상에 첨가하고 교반함에 의해, 상기 과제를 해결할 수 있음을 지견하여, 본 발명을 이루는데 이르른 것이다.
따라서 본 발명은 하기 점막용 조성물을 제공한다.
[1]. (A') 지용성 유효 성분 0.001 내지 1.0W/V%, 및 (B) 비이온 계면활성제를, 지용성 유효 성분 : (B)로 표시되는 질량비로 1 : 0.4 내지 25, 1 : 0.4 내지 24.0을 함유하고, 상기 지용성 유효 성분 및 (B)성분을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하여 얻어지고, 상기 지용성 유효 성분 및 (B)성분을 구성 성분으로 하는 나노에멀션 입자를 포함하는 점막용 조성물.
[2]. (A') 지용성 유효 성분 0.005 내지 0.2W/V%와, (B) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르를 필수 성분으로 하는 비이온성 계면활성제를, 비이온성 계면활성제 전량(全量)으로서 0.01 내지 0.5W/V%이고, (A') : (B)로 표시되는 질량비로 1 : 0.4 내지 7.0, (D) 청량화제를 함유하고, 상기 (A') 및 (B)성분을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하여 얻어지고, 상기 (A') 및 (B)성분을 구성 성분으로서 함유하는 나노에멀션 입자를 포함하는 점막용 조성물.
[3]. (A') 지용성 유효 성분 0.0005 내지 1.0W/V%, (B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및/또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 0.5W/V% 이하, 또한 (A') : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 0.4 내지 25, 및 (E) 붕산 및/또는 붕사 0.5 내지 2.0W/V%를 함유하는 조성물로서,
상기 (A') 및 (B-I)성분을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하여 얻어지고, 상기 (A') 및 (B-I)성분을 구성 성분으로서 함유하는 나노에멀션 입자를 포함하는 조성물.
[4]. (A') 지용성 유효 성분 0.0005 내지 1.0W/V%, (B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및/또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 0.5W/V% 이하, 또한 (A') : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 0.4 내지 10, 및 (G) 수용성 고분자 화합물을 함유하는 조성물로서,
상기 (A') 및 (B-I)성분을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하여 얻어지고, 상기 (A') 및 (B-I)성분을 구성 성분으로서 함유하는 나노에멀션 입자를 포함하는 조성물.
본 발명에 의하면, 지용성 유효 성분의 안정성을 유지함과 함께, 점막용 조성물의 외관을 균일하게 하고, 각막 등의 점막에의 지용성 유효 성분의 흡착을 높이고, 지용성 유효 성분의 효과가 보다 발휘되는 점막용 조성물을 제공할 수 있다.
도 1은 실시례 1-4의 EGPC의 측정 결과를 도시하는 차트.
도 2는 [표 40] 실시례 17의 EGPC의 측정 결과를 도시하는 차트.
도 2는 [표 40] 실시례 17의 EGPC의 측정 결과를 도시하는 차트.
이하, 본 발명에 관해 상세히 설명한다.
본 발명의 점막용 조성물은, (A') 지용성 유효 성분 0.001 내지 1.0W/V%, 및 (B) 비이온 계면활성제를 (A') : (B)로 표시되는 질량비로 1 : 0.4 내지 24.0을 함유하고, 상기 (A') 및 (B)성분을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하여 얻어지고, 상기 (A') 및 (B)성분을 구성 성분으로 하는 지용성 유효 성분 함유 나노에멀션 입자를 포함하는, 점막용 조성물이다.
본 발명의 용어의 의의를 이하와 같이 정의한다.
·「나노에멀션 입자」란, 에멀션 입자 내에, 지용성 유효 성분, 예를 들면 (A) 비타민A를 함유하는 나노에멀션 입자이고, 지용성 유효 성분 및 (B) 비이온성 계면활성제를 구성 성분으로 한다. 나노에멀션 입자의 입자경은, 1㎚ 이상 500㎚ 미만이고, 10 내지 500㎚가 바람직하고, 10 내지 300㎚가 보다 바람직하다. 예를 들면, 특히 바람직한 범위는 40㎚를 초과하고 140㎚ 이하이다(특히 지용성 유효 성분이 비타민A인 경우). 입자경이 40㎚를 초과하면, 유효 성분 함유 나노에멀션 입자로부터의 유효 성분의 방출성, 예를 들면, 점안시 등(等)에서의 각막에의 유효 성분의 흡착성이 보다 향상한다. 이 점에서는, 하한은 45㎚ 이상, 50㎚ 이상, 55㎚ 이상이 특히 바람직하다. 한편, 나노에멀션 입자의 입자경을 140㎚이하로 함으로써, 조성물의 외관이 투명한 것을 얻을 수 있다. 이 점에서는, 115㎚ 이하가 바람직하고, 110㎚ 이하가 보다 바람직하다. 또한, 본 발명에서 입자경이란 산란 광강도로부터 산출한 입자 분포의 평균 지름(미디언 지름 ㎚)을 가리킨다. 입자경은 광산란 등의 원리를 응용한 각종 측정 장치에 의해, 항온조(恒溫槽)를 이용하여, 25℃ 일정한 온도 조건하에서 행한다.
·「지용성 유효 성분 프리 비이온 계면활성제」란, 지용성 유효 성분을 포함하지 않은 비이온 계면활성제를 말하고, 「프리 미셀」 및 「유리(遊離) 계면활성제 분자」를 포함한다.
·「프리 미셀」이란, 지용성 유효 성분을 포함하지 않은, 계면활성제 회합체(會合體)를 말한다.
·「유리 계면활성제 분자」란, 미셀(회합체)을 형성하지 않은 계면활성제를 말한다.
·「유상 배합 성분」이란, 지용성 유효 성분과 같은「지용성 성분」, (B)성분과 같은 계면활성제가 포함되고, 「유상」에 배합된다.
·「수상 배합 성분」이란, 물, 및 물에 용해하는 수용성 성분이 포함되고, 「수상」에 배합된다.
지용성 유효 성분으로서는, 하기 (A) 비타민A 및 (C) (A)성분 이외의 지용성 유효 성분을 들 수 있다.
(A) 비타민A
비타민A로서는, 비타민A 그 자체 외에, 비타민A유(油) 등의 비타민A 함유 혼합물, 비타민A지방산에스테르 등의 비타민A 유도체 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 레티놀팔미틴산에스테르, 레티놀아세트산에스테르, 레티놀, 레티노인산, 레티노이드 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 레티놀팔미틴산에스테르, 레티놀아세트산에스테르, 레티노인산이 바람직하다. 레티놀팔미틴산에스테르는, 통상 100만 내지 180만 국제단위(이하, I.U.로 약기한다)의 것이 시판되고 있고, 구체적으로는, DSM뉴토리숀재팬(주)제 레티놀팔미틴산에스테르(174만I.U.) 등을 들 수 있다.
(C) (A)성분 이외의 지용성 유효 성분
(A)성분 이외의 지용성 유효 성분으로서는 특히 한정되지 않지만, 이하와 같은 것이 포함되고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다.
아세트산토코페롤(아세트산dl-α-토코페롤, 아세트산d-α-토코페롤(비타민E)), 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 노르디히드로구아야레틱산 등의 항산화제를 들 수 있고, 아세트산토코페롤 및 디부틸히드록시톨루엔으로부터 선택되는 항산화제가 바람직하다.
비타민D, 비타민K 등의 비타민류, 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니솔론 등의 스테로이드계 항염증제, 시클로스포린, 타크롤리무스, 파클리탁셀 등의 면역 억제제, 클라리트로마이신, 오플록사신 등의 항균제, 클로람페니콜, 아시클로비르 등의 항바이러스제, 디펜히드라민, 케토프로펜, 살리실산글리콜, 인도메타신, 암렉사녹스, 베클로메타존프로피온산에스테르, 모메타손푸란카르본산에스테르, 플루티카손푸란카르본산에스테르 등의 항염증제, 에피네프린 등의 혈관 수축제, 리도카인 등의 국소 마취제.
지용성 유효 성분의 합계 배합량, 구체적으로는, (A)성분 및 (C)성분의 합계 배합량은, 조성물 전량에 대해, (A)성분 및 (C)성분의 총량으로서 0.001 내지 1.0W/V%(g/100㎖)이고, 0.005 내지 0.5W/V%가 바람직하고, 0.01 내지 0.4W/V%가 보다 바람직하고, 0.05 내지 0.175W/V%가 더욱 바람직하다. 또한, 배합 성분의 유효성과 용도에 응하여 적절히 선택할 수 있다.
예를 들면, (A) 비타민A를 사용한 조성물이나, 안과용 조성물로 하는 경우, 조성물 전량에 대해, 0.003 내지 0.3W/V%(g/100㎖)가 바람직하고, 안과용 조성물이 세안제인 경우, 0.005 내지 0.05W/V%(g/100㎖)가 보다 바람직하고, 0.006 내지 0.04W/V%가 더욱 바람직하다. 안과용 조성물이 점안제인 경우, 0.006 내지 0.3W/V%(g/100㎖)가 보다 바람직하고, 0.01 내지 0.2W/V%가 더욱 바람직하다. 비타민A는, 각막·결막 손상 치료 효과, 드라이 아이 개선, 피곤한 눈·침침한 눈의 개선 효과를 갖고 있는데, 이 범위에서 목적으로 하는 효과를 얻을 수 있고, 너무 많으면, 에멀션이 되지 않고 분리할 우려가 있다.
특히, (C) 아세트산토코페롤 및 디부틸히드록시톨루엔으로부터 선택되는 항산화제인 경우, 1종이라도 좋지만, 2종 이상 병용하면 좋다. 이에 의해, (A) 비타민A의 보존 안정성(잔존률)이 보다 향상한다. (C)성분의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.001 내지 0.5W/V%가 바람직하고, 0.003 내지 0.1W/V%가 보다 바람직하다. (C)성분이 아세트산토코페롤인 경우의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.01 내지 0.5W/V%가 바람직하고, 0.02 내지 0.2W/V%가 보다 바람직하고, 0.03 내지 0.05W/V%가 더욱 바람직하다. (C)성분이 디부틸히드록시톨루엔인 경우의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.001 내지 0.1W/V%가 바람직하고, 0.002 내지 0.05W/V%가 보다 바람직하고, 0.003 내지 0.005W/V%가 더욱 바람직하다. 이 범위로 함으로써, (A) 비타민A의 보존 안정성이나, 외관 투명성이 보다 향상한다.
(B) 비이온 계면활성제
본 발명에서 사용하는 비이온 계면활성제로서는, 하기 (B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로부터 선택되는 비이온 계면활성제, (B-Ⅱ) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머를 들 수 있다. 또한, (B-I), (B-Ⅱ)성분을 통합하여 표기하는 경우는 (B)성분으로 한다.
(B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로부터 선택되는 비이온 계면활성제
폴리옥시에틸렌경화피마자유, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르와의 조합 등을 들 수 있는데, 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르와의 조합이 보다 바람직하다.
폴리옥시에틸렌경화피마자유으로서는, 폴리옥시에틸렌경화피마자유60(폴리옥시에틸렌(60)경화피마자유), 폴리옥시에틸렌경화피마자유40(폴리옥시에틸렌(40)경화피마자유)을 들 수 있고, 그 중에서도, 폴리옥시에틸렌경화피마자유60(폴리옥시에틸렌(60)경화피마자유)이 바람직하다. 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로서는, 모노라우린산POE(20)소르비탄(포리솔베토20), 모노팔미틴산POE(20)소르비탄(포리솔베토40), 모노스테아린산POE(20)소르비탄(포리솔베토60), 트리스테아린산POE(20)소르비탄(포리솔베토65), 모노올레인산POE(20)소르비탄(포리솔베토80)을 들 수 있고, 그 중에서도, 모노올레인산POE(20)소르비탄(포리솔베토80)이 바람직하다. 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다.
(B-Ⅱ)
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머로서는, 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜, 폴리옥시에틸렌(120)폴리옥시프로필렌(40)글리콜, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜, 폴리옥시에틸렌(42)폴리옥시프로필렌(67)글리콜, 폴리옥시에틸렌(54)폴리옥시프로필렌(39)글리콜, 폴리옥시에틸렌(20)폴리옥시프로필렌(20)글리콜을 들 수 있고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다. 그 중에서도, 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜이 바람직하다.
(B)성분의 배합량은, (A)성분 및 (C)성분의 합계량((A)+(C)) : (B)로 표시되는 질량비로 1 : 0.4 내지 24.0이고, 1 : 0.4 내지 20.0이 보다 바람직하고, 1 : 0.4 내지 12.0이 보다 바람직하고, 1 : 0.4 내지 10.0이 더욱 바람직하고, 1 : 0.4 내지 7.0, 1 : 0.9 내지 2.0이 특히 바람직하다. (A)성분 및 (C)성분의 합계량당의 (B) 비이온 계면활성제의 양이 0.4 이상으로 함으로써, 균일한 에멀션을 얻을 수 있다. 또한, 24.0 이하에서, 지용성 유효 성분의 각막 등의 점막에의 흡착성이 향상하고, (A)성분의 효과가 적은 양으로 발휘된다.
(B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로부터 선택되는 비이온 계면활성제인 경우
(A)+(C) : (B-I)=1 : 0.4 내지 10.0이 바람직하고, 1 : 0.4 내지 9.0이 보다 바람직하고, 1 : 0.4 내지 5.0이 더욱 바람직하다.
(B-Ⅱ)
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머인 경우
(A)+(C) : (B-Ⅱ)=1 : 0.8 내지 24.0이 바람직하고, 1 : 2.0 내지 20.0이 보다 바람직하고, 1 : 2.0 내지 8.0이 더욱 바람직하다.
(A)성분 및 (C)성분의 합계량당의 (B) 비이온 계면활성제의 양이 너무 적으면, 유성 성분을 충분히 유화할 수 없고, 외관 투명성이 저하되거나, 안정한 에멀션이 되지 않고 분리한다. 한편, (A)성분 및 (C)성분의 합계량당의 (B) 비이온 계면활성제의 양이 너무 많으면, 에멀션의 입자경이 작고, 외관이 보다 균일, 투명하고, 제제의 외관 안정성에 우수한 점막용 조성물을 얻을 수 있지만, 예를 들면, 각막 등에의 (A)성분, (C)성분의 흡착을 향상시키는 효과가 불충분하게 되어, 결과로서, 목적으로 하는 (A)성분, (C)성분의 작용 향상 효과가 불충분하게 되고, 지용성 유효 성분의 화학적 안정성(잔존률)이 나빠진다.
(B)성분의 배합량은, (A)성분에 대한 양으로 결정하는데, 조성물 전량에 대해 0.0004 내지 2W/V%이고, 0.0004 내지 1.5W/V%가 바람직하다. 또한, 2종 이상 병용한 경우, (B)성분의 배합량은 합계량이다.
이하, 본 발명에 관해, (A)성분, (B)의 종류, (B)성분의 배합량에 관해, 더욱 미세하게 나누어서 설명한다.
I-(1) : HCO-VA 저농도
(A) 비타민A 0.003W/V% 이상 0.015W/V% 미만,
(B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로부터 선택되는 비이온 계면활성제를, (A) : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 3.0 내지 10.0,
(C) (A)성분 이외의 지용성 유효 성분
을 함유하고, 상기 (A) 및 (B-I) 및 (C)성분을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하여 얻어지고, 상기 (A), (B-I) 및 (C)성분을 구성 성분으로 하는 나노에멀션 입자를 포함하는 점막용 조성물.
상기에 의해, 비타민A의 안정성을 유지함과 함께, 점막용 조성물의 외관을 균일하게 하고, 각막에의 비타민A의 흡착을 높일(비타민A 흡착률 50% 이상) 수 있다.
(A)성분의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.003W/V% 이상 0.015W/V% 미만이고, 0.006 내지 0.015W/V% 미만이 바람직하고, 0.01 내지 0.015W/V% 미만이 바람직하다. 비타민A는, 각막·결막 손상 치료 효과, 드라이 아이 개선, 피곤한 눈·침침한 눈의 개선 효과를 갖고 있는데, 본 발명은 이와 같은 비타민A의 양이 적은 범위라도, 각막 등의 점막에의 비타민A의 흡착을 높일 수 있기 때문에, 목적으로 하는 효과를 얻을 수 있다.
(B-I)성분의 배합량은, (A) : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 3.0 내지 10.0이다. 조성물의 외관 투명성의 점에서는, 하한은 5 이상이 바람직하고, 6 이상이 더욱 바람직하다. 또한, 각막에의 비타민A에의 흡착의 점에서는, 상한은 9 이하 바람직하고, 8 이하가 보다 바람직하다.
(B-I)성분의 배합량은, (A)성분에 대한 양으로 결정하는데, 조성물 전량에 대해 0.009 내지 0.15W/V% 미만이 바람직하다.
(C)성분의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.001 내지 0.5W/V%가 바람직하고, 0.003 내지 0.1W/V%가 보다 바람직하고, (C)성분의 배합량에 관해서는, [0020]과 마찬가지이다.
I-(2) : HCO-VA 중농도
(B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로부터 선택되는 비이온 계면활성제를, (A) : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 1.6 내지 7.0, 및
(C) (A)성분 이외의 지용성 유효 성분
을 함유하고, 상기 (A), (B-I) 및 (C)성분을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하여 얻어지고, 상기 (A), (B-I) 및 (C)성분을 구성 성분으로 하는 나노에멀션 입자를 포함하는 점막용 조성물. 또한, 1 : 3.0 내지 7.0(고비율), 1 : 1.6 이상으로 상기를 제외한 범위(저비율)로 나눌 수 있다.
I-(2)-H : HCO-VA 중농도·고비율
특히, (A) : (B-I)로 표시되는 질량비가, 1 : 3.0 내지 7.0인 경우는, 비타민A의 안정성이 유지됨과 함께, 조성물의 외관을 투명하게 하고, 비타민A 함유 나노에멀션 입자로부터의 비타민A의 방출성이 높고, 예를 들면, 점안시(누액으로의 희석 상태)에서의 각막에의 비타민A에의 흡착이 높아지고, 비타민A의 배합량이 0.015 내지 0.05W/V%라는 범위에서, 그 배합 이상의 비타민A의 효과가 발휘된다.
상기 비율인 경우, (A)성분의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.015 내지 0.05W/V%(g/100㎖)이고 0.02V/W%를 초과하고 0.05V/W% 이하가 바람직하고, 0.02V/W%를 초과하고 0.04W/V% 이하가 특히 바람직하다.
(B)성분의 배합량은, (A) : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 3.0 내지 7.0이고, 1 : 3.0 내지 1 : 6.0이 바람직하고, 1 : 3.0 내지 1 : 5.5가 보다 바람직하다. (A) 비타민A당의 (B) 비이온 계면활성제의 양이 너무 적으면, 유성 성분을 충분히 유화할 수 없고, 외관 투명성이 저하되거나, 안정한 에멀션이 되지 않고 분리한다. (B-1)성분의 합계 배합량은, (A)성분에 대한 양으로 결정하는데, 조성물 전량에 대해 0.045 내지 0.35W/V%가 바람직하다. 한편, (A) 비타민A당의 (B-I)비이온 계면활성제의 양이 너무 많으면, 에멀션의 입자경이 작고, 외관 투명하고, 제제의 외관 안정성에 우수한 조성물을 얻을 수 있지만, 점막에의 비타민A의 흡착을 향상시키는 효과가 불충분하게 되어, 결과로서, 목적으로 하는 비타민A의 작용(각막·결막 손상 치유 효과, 드라이 아이 개선, 피곤한 눈·침침한 눈의 개선) 향상 효과가 불충분하게 된다. 또한, (B-I)비이온 계면활성제의 농도가 너무 높으면, 비타민A의 화학적 안정성(잔존률)이 나빠지는 우려가 있다.
(C)성분의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.001 내지 0.5W/V%가 바람직하고, 0.003 내지 0.1W/V%가 보다 바람직하다. (C)성분이 아세트산토코페롤인 경우의 배합량은, 안과용 조성물 전량에 대해 0.01 내지 0.5W/V%가 바람직하고, 0.02 내지 0.12W/V%가 보다 바람직하고, 0.03 내지 0.05W/V%가 더욱 바람직하다. 이 범위로 함으로써, (A) 비타민A의 보존 안정성이나, 외관 투명성이 보다 향상한다.
(C)성분이 디부틸히드록시톨루엔인 경우의 배합량은, 안과용 조성물 전량에 대해 0.001 내지 0.1W/V%가 바람직하고, 0.002 내지 0.05W/V%가 보다 바람직하고, 0.003 내지 0.005W/V%가 더욱 바람직하다. 이 범위로 함으로써, (A) 비타민A의 보존 안정성이나, 외관 투명성이 보다 향상하다. 또한, (C)성분은, 상기 아세트산토코페롤 및 디부틸히드록시톨루엔을 병용하는 것이 보다 바람직하다.
I-(2)-L : HCO-VA 중농도·저비율
특히, (A) : (B-I)로 표시되는 질량비가, 1 : 1.6 내지 3 미만, 1 : 1.6 내지 3.0 미만인 경우는, 비타민A의 안정성을 유지함과 함께, 점막용 조성물의 외관을 균일하게 하고, 각막에의 비타민A의 흡착을 현저하게 높일(비타민A 흡착률 60% 이상, 알맞게는 69질량% 이상) 수 있다.
(A)성분의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.015 내지 0.05W/V%(g/100㎖)이다. 비타민A는, 각막·결막 손상 치료 효과, 드라이 아이 개선, 피곤한 눈·침침한 눈의 개선 효과를 갖고 있는데, 이 범위에서 목적으로 하는 효과를 얻을 수 있고, 너무 많으면 에멀션이 되지 않고 분리할 우려가 있다.
(B-I)성분의 배합량은, (A) : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 1.6 내지 3 미만이고, 1 : 2 내지 3.0 미만이 바람직하다. 이 범위로 함으로써, 각막에의 비타민A에의 현저한 흡착 향상 효과를 얻을 수 있다.
(B-I)성분의 양
(B-I)성분의 배합량은, (A)성분에 대한 양으로 결정하는데, 조성물 전량에 대해 0.024 내지 0.15W/V% 미만이 바람직하다.
(C)성분의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.001 내지 0.5W/V%가 바람직하고, 0.003 내지 0.1W/V%가 보다 바람직하고, (C)성분의 배합량에 관해서는, [0020]과 마찬가지이다.
I-(3) : HCO-VA 고농도
(A) 비타민A 0.05W/V%를 초과하고 0.3W/V% 이하,
(B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로부터 선택되는 비이온 계면활성제를, (A) : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 1.6 내지 5.0,
(C) (A)성분 이외의 지용성 유효 성분
을 함유하고, 상기 (A) 및 (B-I) 및 (C)성분을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하여 얻어지고, 상기 (A), (B-I) 및 (C)성분을 구성 성분으로 하는 나노에멀션 입자를 포함하는 점막용 조성물.
상기에 의해, 비타민A의 안정성을 유지함과 함께, 점막용 조성물의 외관을 균일하게 하고, 각막에의 비타민A의 흡착을 높일(비타민A 흡착률 40% 이상) 수 있다.
(A)성분의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.05W/V%를 초과하고 0.3W/V% 이하이고, 0.05%를 초과하고 0.2W/V% 이하가 바람직하다. 비타민A는, 각막·결막 손상 치료 효과, 드라이 아이 개선, 피곤한 눈·침침한 눈의 개선 효과를 갖고 있는데, 본 발명은 이와 같은 비타민A의 양이 많은 범위라도, 각막 등의 점막에의 비타민A의 흡착을 높일 수 있기 때문에, 목적으로 하는 효과를 얻을 수 있다.
(B-I)성분의 배합량은, (A) : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 1.6 내지 5.0이다. 조성물의 외관 투명성의 점에서는, 하한은 2.0 이상이 바람직하고, 2.5 이상이 더욱 바람직하다. 또한, 각막에의 비타민A에의 흡착의 점에서는, 상한은 4.0 이하 바람직하고, 3.0 이하가 보다 바람직하다.
(B-I)성분의 양
(B-I)성분의 배합량은, (A)성분에 대한 양으로 결정하는데, 조성물 전량에 대해 0.08W/V%를 초과하고 1.5W/V% 이하가 바람직하다.
(C)성분의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.001 내지 0.5W/V%가 바람직하고, 0.003 내지 0.1W/V%가 보다 바람직하고, (C)성분의 배합량에 관해서는, [0020]과 마찬가지이다.
Ⅱ-(1) : EOPO-VA 저농도
(A) 비타민A 0.003 내지 0.025W/V%,
(B-Ⅱ) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머로부터 선택되는 비이온 계면활성제를, (A) : (B-Ⅱ)로 표시되는 질량비로 1 : 11 내지 24,
(C) (A)성분 이외의 지용성 유효 성분
을 함유하고, 상기 (A) 및 (B-Ⅱ) 및 (C)성분을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하여 얻어지고, 상기 (A), (B-Ⅱ) 및 (C)성분을 구성 성분으로 하는 나노에멀션 입자를 포함하는 점막용 조성물.
상기에 의해, 비타민A의 안정성을 유지함과 함께, 점막용 조성물의 외관을 균일하게 하고, 각막에의 비타민A의 흡착을 높일(비타민A 흡착률 50% 이상) 수 있다.
(A)성분의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.003 내지 0.025W/V%이고, 0.01 내지 0.025W/V%가 바람직하다. 비타민A는, 각막·결막 손상 치료 효과, 드라이 아이 개선, 피곤한 눈·침침한 눈의 개선 효과를 갖고 있는데, 본 발명은 이와 같은 비타민A의 양이 적은 범위라도, 각막 등의 점막에의 비타민A의 흡착을 높일 수 있기 때문에, 목적으로 하는 효과를 얻을 수 있다.
(B-Ⅱ)성분의 배합량은, (A) : (B-Ⅱ)로 표시되는 질량비로 1 : 11 내지 24이고, 15 내지 24가 바람직하다. 조성물의 외관 투명성의 점에서는, 15 이상이 바람직하고, 17 이상이 더욱 바람직하다. 또한, 각막에의 비타민A에의 흡착의 점에서는, 상한은 24 이하가 바람직하고, 20 이하가 보다 바람직하다.
(B-Ⅱ)성분의 양
(B-Ⅱ)성분의 배합량은, (A)성분에 대한 양으로 결정하는데, 조성물 전량에 대해 0.033 내지 0.6W/V%가 바람직하다.
(C)성분의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.001 내지 0.5W/V%가 바람직하고, 0.003 내지 0.1W/V%가 보다 바람직하고, (C)성분의 배합량에 관해서는, [0020]과 마찬가지이다.
Ⅱ-(2) : EOPO-VA 고농도
(A) 비타민A 0.025를 초과하고 0.085W/V% 이하,
(B-Ⅱ) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머로부터 선택되는 비이온 계면활성제를, (A) : (B-Ⅱ)로 표시되는 질량비로 1 : 8 내지 13,
(C) (A)성분 이외의 지용성 유효 성분
을 함유하고, 상기 (A) 및 (B-Ⅱ) 및 (C)성분을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하여 얻어지고, 상기 (A), (B-Ⅱ) 및 (C)성분을 구성 성분으로 하는 나노에멀션 입자를 포함하는 점막용 조성물.
상기에 의해, 비타민A의 안정성을 유지함과 함께, 점막용 조성물의 외관을 균일하게 하고, 각막에의 비타민A의 흡착을 높일(비타민A 흡착률 45% 이상) 수 있다.
(A)성분의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.025W/V%를 초과하고 0.085W/V% 이하이고, 0.025W/V%를 초과하고 0.075W/V% 이하가 바람직하다. 비타민A는, 각막·결막 손상 치료 효과, 드라이 아이 개선, 피곤한 눈·침침한 눈의 개선 효과를 갖고 있는데, 본 발명은 이와 같은 비타민A의 양이 많은 범위라도, 각막 등의 점막에의 비타민A의 흡착을 높일 수 있기 때문에, 목적으로 하는 효과를 얻을 수 있다.
(B-Ⅱ)성분의 배합량은, (A) : (B-Ⅱ)로 표시되는 질량비로 1 : 8 내지 13이다. 조성물의 외관 투명성의 점에서는, 하한은 10 이상이 바람직하고, 11 이상이 더욱 바람직하다. 또한, 각막에의 비타민A에의 흡착의 점에서는, 상한은 12.5 이하가 바람직하고, 12 이하가 보다 바람직하다.
(B-Ⅱ)성분의 양
(B-Ⅱ)성분의 배합량은, (A)성분에 대한 양으로 결정하는데, 조성물 전량에 대해 0.2 내지 1.105W/V%가 바람직하다.
(C) 및 성분의 양
(C)성분의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.001 내지 0.5W/V%가 바람직하고, 0.003 내지 0.1W/V%가 보다 바람직하고, (C)성분의 배합량에 관해서는, [0020]과 마찬가지이다.
[제조 방법]
본 발명의 조성물은, 상기 지용성 유효 성분((A)와 (C)) 및 (B)성분을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하여 얻어지는 것이다. 즉, 본 발명의 점막용 조성물의 제조 방법은, 상기 지용성 유효 성분((A)와 (C)) 및 (B)성분을 각각의 양, 비율로 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하는 공정을 포함하는 것이다. 「유상」에는, (A)나 (C)의 「지용성 유효 성분」, (B)성분과 같은 계면활성제 등의 「유상 배합 성분」이 배합되고, 「수상」에는, 물, 및 물에 용해하는 수용성 성분(수용성 약물, 무기염, 수용성 고분자, 방부제 등) 등의 「수상 배합 성분」이 배합된다.
점막용 조성물에 대한 유상 배합 성분 배합량은, 10W/V% 이하가 바람직하고, 7W/V% 이하가 보다 바람직하고, 5W/V% 이하가 더욱 바람직하다. 이 범위로 함으로써, 외관 균일성이 보다 향상한다.
유상 온도는 50 내지 90℃가 바람직하고, 65 내지 90℃가 보다 바람직하고, 70 내지 85℃가 더욱 바람직하다. 이 온도 범위로 함으로써, 균일한 유상의 혼합 상태가 얻어지고, 보다 외관 균일한 점막용 조성물을 얻을 수 있다.
본 발명에서 중요한 것은 수상 온도이고, 75 내지 90℃이고, 바람직하게는 80 내지 90℃이고, 보다 바람직하게는 82 내지 90℃이고, 더욱 바람직하게는 83 내지 90℃이다. 상기 온도가 너무 낮으면, 본 발명의 (B) 비이온 계면활성제량으로는 나노에멀션을 얻을 수가 없고, 외관 균일한 점막용 조성물을 얻을 수가 없다. 한편, 온도가 너무 높으면, 지용성 유효 성분이 분해할 우려가 있다.
유상을 첨가·교반할 때의 수상량(水相量)은 특히 제한되지 않지만, 통상 에멀션을 함유하는 조성물을 제조하는 방법과 같이, 조성물 전체의 50W/V% 이상으로 하는 것이 바람직하고, 75W/V% 이상이 보다 바람직하다.
유상은 신속하게 수상에 첨가한다. 유상 첨가 후에 있어서의, 교반 시작부터 교반 종료까지의 수상의 평균 온도는 75 내지 90℃가 바람직하고, 80 내지 90℃가 보다 바람직하고, 82 내지 90℃가 더욱 바람직하고, 특히 바람직하게는 83 내지 90℃이다. 또한, 수상의 평균 온도에 대한 허용 진폭은 ±4℃로 한다. 또한, 교반 종료 후는 냉각을 행하는데, 교반 종료 후의 냉각 온도는 상기 온도에는 포함하지 않는다.
교반 시간은 유상의 적하 종료시부터 5 내지 60분이 바람직하고, 5 내지 30분이 보다 바람직하다. 이 시간 이상으로 함으로써, 투입한 유상을 수상중에서 보다 균일하게 분산할 수 있다.
수상에 유상을 첨가할 때의 교반 방법은, 점안제 등의 조성물을 제조할 때에 이용하는 일반적인 교반 방법이면 좋고, 펄세이터, 프로펠러 날개, 패들 날개, 터빈 날개 등을 이용하여 적절히 행하여지는데, 회전수는 특히 한정되지 않고, 심하게 거품이 일지 않는 정도로 설정하는 것이 바람직하다.
상술한 바와 같이, 본 발명자들은, (B) 비이온 계면활성제의 지용성 유효 성분 (A), (C)성분에 대한 양을 특정한 범위로 하고 제조에서 수상 온도를 특정한 범위로 하여, 유상을 수상에 첨가하고 교반함에 의해 얻어진 점막용 조성물이, 상기 (A), (B) 및 (C)성분을 구성 성분으로 하는 「나노에멀션 입자」, 즉 「비타민A 함유 나노에멀션 입자」를 포함하는 것이고(이하, 「지용성 유효 성분 함유 나노에멀션 입자」라고 기재하는 경우가 있다.), 외관 균일한 점막용 조성물을 얻을 수 있음과 함께, 의외에도 지용성 유효 성분의 안정성이 향상하고, 점막에의 유효 성분의 흡착을 향상시키는 것을 지견하였다. 본 발명자들은 더욱 연구를 진행한 결과, 이하의 지견이 얻어졌다. 본 발명의 조성물이, 각막에의 비타민A에의 흡착이 높아진 이유의 하나로는, 「비타민A 프리 (B) 비이온 계면활성제」가 눈(眼) 표면에 부착하고, 「비타민A 함유 나노에멀션 입자」의 눈 표면에의 부착을 저해하기 때문에, 이들이 감소함으로써, 각막에의 비타민A에의 흡착이 향상한 것이 추측된다.
「지용성 유효 성분 프리 비이온 계면활성제」의 비율, 즉, 「프리 미셀」 및 「유리 계면활성제 분자」를 구성하는 (B)성분의, (B)성분 전량에 대한 비율은, 44질량% 미만이 바람직하고, 43질량% 이하가 보다 바람직하다. 또한, 하한은 0질량%, 즉 포함되지 않는 것이 바람직하지만, 1질량%라도 좋고, 0.01질량%라도 좋다. 또한, (B)성분 전량에 대한 「지용성 유효 성분 함유 나노에멀션 입자」를 구성하는 (B)성분의 비율은, 56질량%를 초과하고 100질량%가 바람직하고, 57질량% 이상이 보다 바람직하고, 상한은 한정되지 않지만, 99질량%로 하여도 좋다.
점막용 조성물중의, 「지용성 유효 성분 함유 나노에멀션 입자」, 「프리 미셀」 및 「유리 계면활성제 분자」 등의 구성은, Eluent gel permeation chromatography(이하, EGPC)를 이용하여 측정할 수 있다.
즉, 시료를, 각각 RI(비이온 계면활성제와 지용성 성분을 검출), UV(유성 성분만을 검출)로 검출하고, 그 용출 시간과 피크 면적으로 의해, 「지용성 유효 성분 함유 나노에멀션 입자(RI+UV 검출)」, 「프리 미셀(RI 검출)」 및 「유리 계면활성제 분자(RI 검출)」로 분리하고, 그 비율을 산출할 수 있다. 시료중에 이들이 전부 포함되어 있다고 하면, RI에서는, (1)「지용성 유효 성분 함유 나노에멀션 입자」, (2)「프리 미셀」, (3)「유리 계면활성제 분자」의 순서로 피크가 나타나, UV에서는, (1)의 피크가 나타난다. 자세한 내용한 조건은 실시례에서 설명한다.
점막에의 지용성 유효 성분의 흡착률은 10% 이상이 바람직하고, 20% 이상이 보다 바람직하고, 30%를 초과하는 것이 더욱 바람직하다. 예를 들면, 비타민A를 배합한 본 발명의 안과용 조성물인 경우, 3배 희석시의 비타민A 흡착률은, 100%에 가까우면 가까울수록 좋지만, 비타민A의 배합량에도 관계되고, 배합량이 적은 경우에는 보다 높은 흡착률인 것이 바람직하다. 예를 들면, 비타민A 배합량이 저배합량인 경우의 흡착률은 50% 이상이 바람직하고, 고배합량인 경우에는 40% 이상이 바람직하다. 또한, 유효 성분 흡착률의 측정 방법은 후술하는 실시례에 기재된 방법이다.
따라서 본 발명은, 상기 I-(1) 내지 (3) 및 Ⅱ-(1), (2)의 (A), (B)성분의 배합량 및 비율의 조성물로서, 상기 (A), (B) 및 (C)성분을 구성 성분으로 하는 비타민A 함유 나노에멀션 입자를 포함하고, 지용성 유효 성분 또는 비타민A 프리 비이온 계면활성제의 비율이, (B)성분 총량의 44질량% 미만인 점막용 조성물을 제공한다.
예를 들면, (A) 비타민A 0.015 내지 0.05W/V%, (B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로부터 선택되는 비이온 계면활성제를, (A) : (B)로 표시되는 질량비로 1 : 3.0 내지 7.0, 및 (C) 아세트산토코페롤 및 디부틸히드록시톨루엔으로부터 선택되는 항산화제를 함유하고, 상기 (A), (B) 및 (C)성분을 구성 성분으로 하는 나노에멀션 입자를 포함하고, 비타민A 프리 비이온 계면활성제의 비율이, (B)성분 총량의 44질량% 미만인 점막용 조성물을 제공한다.
또한, (A) 비타민A와, (C) 아세트산토코페롤 및 디부틸히드록시톨루엔으로부터 선택되는 항산화제로 이루어지는 지용성 유효 성분 0.001 내지 1.0W/V%, 및 (B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로부터 선택되는 비이온 계면활성제, (B-Ⅱ) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머로부터 선택되는 비이온 계면활성제를, ((A)+(C)) : (B)로 표시되는 질량비로 1 : 0.4 내지 24.0을 함유하고, 상기 (A) 및 (B)성분을 구성 성분으로 하는 나노에멀션 입자를 포함하고, 지용성 유효 성분 또는 비타민A 프리 비이온 계면활성제의 비율이, (B)성분 총량의 44질량% 미만인 점막용 조성물을 제공한다.
지용성 유효 성분의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.001 내지 1.0W/V%(g/100㎖)이고, 0.005 내지 0.5W/V%가 보다 바람직하고, 0.01 내지 0.4W/V%가 더욱 바람직하고, 0.05 내지 0.175W/V%가 특히 바람직하다.
(B)성분의 배합량은, (A) : (B)로 표시되는 질량비로 1 : 0.4 내지 24.0이고, 1 : 0.4 내지 20.0이 바람직하고, 1 : 0.4 내지 15.0이 보다 바람직하고, 1 : 0.4 내지 12.0이 더욱 바람직하고, 1 : 0.4 내지 10.0, 1 : 0.4 내지 7.0, 1 : 0.9 내지 2.0이 특히 바람직하다. 또한 (B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로부터 선택되는 비이온 계면활성제인 경우에는, 1 : 0.4 내지 10.0이 더욱 바람직하고, 1 : 0.4 내지 9.0, 1 : 0.4 내지 5.0이 특히 바람직하고, (B-Ⅱ) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머로부터 선택되는 비이온 계면활성제인 경우에는, 1 : 0.8 내지 20.0이 더욱 바람직하고, 1 : 2.0 내지 20.0, 1 : 2.0 내지 8.0이 특히 바람직하다. (A) 내지 (C)성분의 양은 상기 기재와 같다.
또한, (A) 비타민A 0.015 내지 0.05W/V%, (B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로부터 선택되는 비이온 계면활성제를, (A) : (B)로 표시되는 질량비로 1 : 3.0 내지 7.0, 및 (C) 아세트산토코페롤 및 디부틸히드록시톨루엔으로부터 선택되는 항산화제를 함유하고, 상기 (A), (B) 및 (C)성분을 구성 성분으로 하는 나노에멀션 입자를 포함하고, 프리 비이온 계면활성제의 비율이, (B)성분 총량의 44질량% 미만인 점막용 조성물을 제공한다.
(A)성분의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.015 내지 0.05W/V%(g/100㎖)이고, 0.02V/W%를 초과하고 0.05V/W% 이하가 더욱 바람직하고, 0.02V/W%를 초과하고 0.04W/V% 이하가 특히 바람직하다.
(B)성분의 배합량은, (A) : (B)로 표시되는 질량비로 1 : 3.0 내지 7.0이고, 1 : 3.0 내지 6.0이 바람직하고, 1 : 3.0 내지 5.5가 보다 바람직하다. (A) 비타민A당의 (B) 비이온 계면활성제의 양이 너무 적으면, 유성 성분을 충분히 유화할 수 없고, 외관 투명성이 저하되거나, 안정한 에멀션이 되지 않고 분리한다.
(C) 항산화제
본 발명에서 사용되는 항산화제로서는, 아세트산d-α-토코페롤(비타민E) 등의 아세트산토코페롤 및 디부틸히드록시톨루엔을 들 수 있고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다. 이들의 항산화제를 배합함에 의해, (A) 비타민A의 보존 안정성(잔존률)이 향상한다.
(C)성분이 아세트산토코페롤인 경우의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.01 내지 0.5W/V%가 바람직하고, 0.02 내지 0.2W/V%가 보다 바람직하고, 0.03 내지 0.05W/V%가 더욱 바람직하다. (C)성분이 디부틸히드록시톨루엔인 경우의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.001 내지 0.1W/V%가 바람직하고, 0.002 내지 0.05W/V%가 보다 바람직하고, 0.003 내지 0.005W/V%가 더욱 바람직하다. 이 범위로 함으로써, (A) 비타민A의 보존 안정성이나, 외관 투명성이 보다 향상한다.
본 발명의 점막용 조성물은, 그대로 액제으로 하여도 좋고, 겔제 등으로 조제하여도 좋다. 사용 형태로서는, 구체적으로는, 안과용 조성물, 보다 구체적으로는, 점안제(예를 들면, 일반용 점안제, 콘택트 렌즈용 점안제 등), 세안제(洗眼劑)(일반용 세안제, 콘택트 렌즈를 떼어낸 후에 사용하는 세안제 등), 콘택트 렌즈 장착액, 콘택트 렌즈 분리액 등의 안과용 조성물, 점비제(点鼻劑), 점비(点鼻) 스프레이제, 구강·인후 질환용제 등의 구강 스프레이제, 인후 스프레이제 등을 들 수 있다.
[임의 성분]
본 발명의 조성물에는, 상기 성분 외에, 점막용 조성물에 배합하는 각종 성분을, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 배합할 수 있다. 그들의 성분으로서는, 하기에 나타내는 각종 약물, 각종 첨가제 등을 들 수 있고, 각각 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다. 이들의 성분으로서는, 다가알코올, 완충제, 점조제(粘稠劑), 당류, 방부제, pH 조정제, 등장화제(等張化劑), 안정화제, 청량화제, 보습제, 약물 등을 들 수 있다. 이들은, 각각 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있고, 적량을 배합할 수 있다.
다가알코올로서는, 글리세린, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 다가알코올의 함유량은, 점막용 조성물 중 0.01 내지 5W/V%가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.05 내지 3W/V%이다.
완충제로서는, 예를 들면, 붕산 또는 그 염(붕사 등), 구연산 또는 그 염(구연산나트륨 등), 인산 또는 그 염(인산1수소나트륨 등), 주석산 또는 그 염(주석산나트륨 등), 글루콘산 또는 그 염(글루콘산나트륨 등), 아세트산 또는 그 염(아세트산나트륨 등), 탄산 또는 그 염(탄산수소나트륨 등), 트로메타몰, 각종 아미노산류(입실론-아미노카프론산, 아스파라긴산칼륨, 아미노에틸술폰산, 글루타민산, 글루타민산나트륨 등) 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 저자극, 또한 조성물의 방부 효과의 점에서, 트로메타몰이 바람직하다. 또한, 붕산, 붕사를 병용하면, 특히 높은 방부 효과를 얻을 수 있다. 완충제의 함유량은, 점막용 조성물 전량에 대해 0.001 내지 10W/V%가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.01 내지 5W/V%이다.
점조제로서는, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, 히알루론산나트륨, 콘드로이틴황산나트륨, 폴리아크릴산, 카르복시비닐 폴리머, 알긴산, 카라기난, 젤라틴 등을 들 수 있다. 점조제의 점막용 조성물 전량에 대한 함유량은, 예를 들면 0.001 내지 10W/V%이고, 바람직하게는 0.001 내지 5W/V%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 3W/V%이다.
당류로서는, 글루코스, 시클로덱스트린, 크실리톨, 소르비톨, 만니톨을 들 수 있다. 또한, 이들은 D체, L체 또는 DL체의 어느 것이라도 좋다. 당류의 점막용 조성물 전량에 대한 함유량은, 예를 들면 0.001 내지 10W/V%이고, 바람직하게는 0.005 내지 5W/V%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 3W/V%이다.
pH 조정제로서는, 무기산 또는 무기알칼리제를 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 무기산으로서는 (희)염산을 들 수 있다. 무기알칼리제로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 염산, 수산화나트륨이 바람직하다. 본 발명의 점막용 조성물의 pH(20℃)는, 4.0 내지 9.0이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5.0 내지 8.0이고, 더욱 바람직하게는 6.0 내지 8.0이다. 또한, 본 발명에서, pH의 측정은 20℃에서 pH 침투압계(HOSM-1, 도우아디케케(주))를 이용하여 행한다. pH 조정제의 점막용 조성물 전량에 대한 함유량은, 예를 들면 0.00001 내지 10W/V%이고, 바람직하게는 0.0001 내지 5W/V%, 보다 더욱 바람직하게는 0.001 내지 3W/V%이다.
방부제는 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 배합할 수도 있는데, 본 발명의 점막용 조성물은, 자극의 점에서 방부제를 함유하지 않는 방부제 프리로 할 수도 있다. 방부제로서는, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 소르빈산 또는 그 염, 파라옥시안식향산에스테르(메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 등), 글루콘산크로르헥시딘, 티메로살, 페닐에틸알코올, 염산알킬디아미노에틸글리신, 염화폴리드로늄, 염산폴리헥사니드 등을 들 수 있다. 방부제의 점막용 조성물 전량에 대한 함유량은, 예를 들면 0.00001 내지 5W/V%이고, 바람직하게는 0.0001 내지 3W/V%, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 2W/V%이다. 방부제 무배합으로 한 경우의 방부력은, 에데트산나트륨, 붕산 및 트로메타몰로부터 1종 이상, 알맞게는 2종 이상 조합시켜서 배합하면 좋다. 또한, 유닛 도즈 용기, 필터부착 용기로 한 경우에도, 방부제 무배합으로 할 수 있다.
등장화제로서는, 예를 들면, 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세린 등을 들 수 있다. 등장화제의 점막용 조성물 전량에 대한 함유량은, 예를 들면 0.001 내지 5W/V%, 바람직하게는 0.01 내지 3W/V%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2W/V%이다.
안정화제로서는, 예를 들면, 에데트산나트륨, 시클로덱스트린, 아황산염, 아스코르빈산 등을 들 수 있다. 안정화제의 점막용 조성물 전량에 대한 함유량은, 예를 들면 0.001 내지 5W/V%이고, 바람직하게는 0.01 내지 3W/V%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2W/V%이다.
청량화제로서는, 예를 들면, 멘톨, 캠퍼, 보르네올, 게라니올, 리날로올, 시네올 등을 들 수 있다. 청량화제의 점막용 조성물 전량에 대한 함유량은, 화합물의 총량으로서, 0.0001 내지 2W/V%가 바람직하고, 0.001 내지 1W/V%가 보다 바람직하고, 0.005 내지 0.5W/V%가 더욱 바람직하고, 0.007 내지 0.3W/V%가 특히 바람직하다.
약물(약학적 유효 성분)으로서는, 예를 들면, 충혈 제거제(예를 들면, 염산나파졸린, 염산테트라히드로졸린, 염산페닐레프린, 염산에페드린, dl-염산메틸에페드린, 질산테트라히드로졸린, 질산나파졸린 등), 소염·수렴제(예를 들면, 메틸황산네오스티그민, ε-아미노카프로산, 알란토인, 염화베르베린, 황산아연, 젖산아연, 염화리소자임, 글리시리진산2칼륨, 글리시리진산암모늄, 글리시레틴산, 살리실산메틸, 트라넥삼산, 아줄렌술폰산나트륨 등), 항히스타민제(예를 들면, 염산이프로헵틴, 염산디펜히드라민, 염산이소티펜딜, 말레산클로르페니라민 등), 수용성 비타민(활성형 비타민B2, 비타민B6, 비타민B12 등), 아미노산(예를 들면, L-아스파라긴산칼륨, L-아스파라긴산마그네슘, 아미노에틸술폰산, 콘드로이틴황산나트륨 등), 설파제, 살균제(예를 들면, 유황, 이소프로필메틸페놀, 히노키티올 등), 항알레르기제(크로모글릭산, 푸마르산케토티펜, 트라닐라스트 등), 국소 마취제(예를 들면, 염산리도카인, 염산프로카인, 염산디부카인 등), 산동제(散瞳劑)(염산시클로펜톨레이트, 트로피가미드 등), 백내장 치료제(피레녹신, 글루타티온 등)를 적절히 배합할 수 있다.
이들의 성분의 함유량은, 제제의 종류, 약물의 종류 등에 응하여 적절히 선택되고, 각종 성분의 함유량은 당해 기술 분야에서 이미 알고 있다. 예를 들면, 안과용 조성물로 하는 경우, 안과용 조성물 전량에 대해 0.0001 내지 30W/V%, 바람직하게는 0.001 내지 10W/V%의 범위로부터 적절히 선택할 수 있다. 보다 구체적으로는, 각 성분의 안과용 조성물 전량에 대한 함유량은, 이하와 같다.
충혈 제거제라면, 예를 들면, 0.0001 내지 0.5W/V%, 바람직하게는 0.0005 내지 0.3W/V%, 보다 바람직하게는 0.001 내지 0.1W/V%이다.
소염·수렴제이라면, 예를 들면, 0.0001 내지 10W/V%, 바람직하게는 0.0001 내지 5W/V%이다.
항히스타민제이라면, 예를 들면, 0.0001 내지 10W/V%, 바람직하게는 0.001 내지 5W/V%이다.
수용성 비타민이라면, 0.0001 내지 1W/V%, 바람직하게는, 0.0001 내지 0.5W/V%이다.
아미노산이라면, 0.0001 내지 10W/V%, 바람직하게는 0.001 내지 3W/V%이다.
설파제, 살균제라면, 예를 들면, 0.00001 내지 10W/V%, 바람직하게는, 0.0001 내지 10W/V%이다.
항알레르기제라면, 예를 들면, 0.0001 내지 10W/V%, 바람직하게는 0.001 내지 5W/V%이다.
국소 마취제, 산동제, 백내장 치료제이라면, 예를 들면, 0.001 내지 1W/V%, 바람직하게는 0.005 내지 1W/V%이다.
수상의 용매로서는 물을 사용한다. 물로서는, 정제수, 멸균수 등을 사용할 수 있고, 수상에 맞추고 적절히 선정되지만, 조성물 전량에 대한 함유량은 전량을 100으로 할 수 있으면 좋고(잔부), 90 내지 99.999W/V%가 바람직하고, 95 내지 99.995W/V%가 보다 바람직하다.
그 중에서도, 이하의 임의 성분이 바람직하다.
Ⅲ. 저급알코올, 당알코올, 당, 클로르페니라민말레인산염, 디펜히드라민염산염 및 플라빈아데닌디누클레오티드나트륨으로부터 선택되는 1종 이상
상기 성분 Ⅲ를 배합함으로써, 지용성 유효 성분, 특히 비타민A의 안정성을 보다 향상시킬 수 있다. 상기 성분 Ⅲ으로서는, 저급알코올, 당알코올, 당, 클로르페니라민말레인산염, 디펜히드라민염산염, 플라빈아데닌디누클레오티드나트륨 등을 들 수 있고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다. 저급알코올으로서는, 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등을 들 수 있다. 당알코올로서는, 만니톨을 들 수 있다. 당으로서는, 포도당 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 클로르페니라민말레인산염, 에탄올, 디펜히드라민염산염, 글리세린이 바람직하다.
성분 Ⅲ의 배합량은, 합계량으로서, 조성물 중 0.01 내지 10W/V%가 바람직하고, 0.02 내지 8W/V%가 보다 바람직하다. 이 범위로 함으로써, 비타민A의 안정성을 보다 높이는 효과를 얻을 수 있다.
Ⅳ. 무기염, 유기산, 유기산염, 아미노산, 아미노산염, 알칼리성 약물 및 그 염으로부터 선택되는 1종 이상
상기 Ⅳ성분을 배합함으로써, 점막에의 지용성 유효 성분, 특히 눈 점막에의 비타민A의 흡착이 현저하게 향상한다. 상기 성분 Ⅳ로서는, 구체적으로, 염화칼륨, 인산수소2나트륨, 인산수소나트륨, 염화칼슘, 탄산수소나트륨 및 탄산나트륨 등의 무기염, 구연산 및 구연산나트륨 등의 유기산 및 유기산염, 글루타민산, 글루타민산나트륨, 아스파라긴산칼륨, 아스파라긴산마그네슘, 타우린 및
입실론아미노카프론산 등의 아미노산, 아미노산염, 피리독신염산염, 염산테트라히드로졸린, 베르베린 염화물 및 리소자임 염산염 등의 염기성 약물 및 그 염을 들 수 있고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다.
성분 Ⅳ의 조성물 전량에 대한 함유량은, 0.001 내지 5W/V%가 바람직하고, 0.01 내지 2W/V%가 보다 바람직하다. 상기 범위 이상으로 함으로써, 성분 Ⅳ를 배합한 효과를 보다 얻을 수 있고, 너무 많으면 침투압이 너무 높아진다.
[(D) 청량화제]
특히 청량화제를 배합하는 경우, 하기 발명을 제공한다.
[1]. (A') 지용성 유효 성분 0.005 내지 0.2W/V%와, (B) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르를 필수 성분으로 하는 비이온성 계면활성제를, 비이온성 계면활성제 전량으로서 0.01 내지 0.5W/V%이고, (A') : (B)로 표시되는 질량비로 1 : 0.4 내지 7.0, (D) 청량화제를 함유하고, 상기 (A') 및 (B)성분을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하여 얻어지고, 상기 (A') 및 (B)성분을 구성 성분으로서 함유하는 나노에멀션 입자를 포함하는 점막용 조성물.
[2]. (A') 지용성 유효 성분 0.005 내지 0.2W/V%, (B) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르를 필수 성분으로 하는 비이온성 계면활성제를, 비이온성 계면활성제 전량으로서 0.01 내지 0.5W/V%이고, (A') : (B)로 표시되는 질량비로 1 : 0.4 내지 7.0, 및 (D) 청량화제를 함유하고, 상기 (A') 및 (B)성분을 구성 성분으로서 함유하는 나노에멀션 입자를 포함하고, (A')성분 프리 비이온 계면활성제의 비율이, (B)성분 총량의 44질량% 미만인 것을 특징으로 하는 점막용 조성물.
[3]. (A')성분이, (A-1) 비타민A, 및 (A-2) 아세트산토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔 및 부틸히드록시아니솔로부터 선택되는 항산화제인 [1] 또는 [2]에 기재된 점막용 조성물.
[4]. (D)성분이, l-멘톨, dl-캠퍼, d-캠퍼, d-보르네올, 유칼리유, 베르가모트유, 게라니올, 리날로올, 시네올, 회향유, 스피어민트유, 페퍼민트유, 로즈유, 쿨민트유 및 박하유로부터 선택되는 [1] 내지 [3]의 어느 하나에 기재된 점막용 조성물.
[5]. 유상의 온도가 65 내지 90℃인 [1] 내지 [4]의 어느 하나에 기재된 점막용 조성물.
[6]. 안과용 조성물인 [1] 내지 [5]의 어느 하나에 기재된 점막용 조성물.
[7]. (A') 지용성 유효 성분 0.005 내지 0.2W/V%와, (B) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르를 필수 성분으로 하는 비이온성 계면활성제를, 비이온성 계면활성제 전량으로서 0.01 내지 0.5W/V%이고, (A') : (B)로 표시되는 질량비로 1 : 0.4 내지 7.0을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하는 공정을 포함하는, [1] 또는 [2]에 기재된 점막용 조성물의 제조 방법.
상기한 바와 같이, 비이온 계면활성제의 지용성 유효 성분에 대한 양을 특정한 범위로 하고, 제조에 있어서 수상 온도를 특정한 범위로 하여, 유상을 수상에 첨가하고 교반함에 의해, 계면활성제의 양을 줄여도 외관 안정성을 달성할 수 있고, 계면활성제의 저감이 가능해지기 때문에, 멘톨과 계면활성제 공존에 의한 자극감 저감을 동시에 달성할 수 있음과 함께 청량감의 지속성을 얻을 수 있다. 본 발명은 점막에의 지용성 유효 성분의 흡착을 높이고, 지용성 유효 성분의 안정성을 유지할 수 있다.
(A') 지용성 유효 성분
지용성 유효 성분으로서는 특히 한정되지 않지만, 이하와 같은 것이 포함되고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다. 이하, (A-1) 내지 (A-4)성분을 통합하여 표기하는 경우는 (A')성분으로 한다.
(A-1)
비타민A
비타민A로서는, 비타민A 그 자체 외에, 비타민A유 등의 비타민A 함유 혼합물, 비타민A지방산에스테르 등의 비타민A 유도체 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 레티놀팔미틴산에스테르, 레티놀아세트산에스테르, 레티놀, 레티노인산, 레티노이드 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 레티놀팔미틴산에스테르, 레티놀아세트산에스테르, 레티노인산이 바람직하다. 레티놀팔미틴산에스테르는, 통상 100만 내지 180만 국제단위의 것(이하, I.U.로 약기한다)가 시판되고 있고, 구체적으로는, DSM뉴토리숀재팬(주)제 레티놀팔미틴산에스테르(174만I.U.) 등을 들 수 있다.
(A-2)
아세트산토코페롤 아세트산dl-α-토코페롤, 아세트산d-α-토코페롤(비타민E)), 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 노르디히드로구아야레틱산 등의 항산화제.
(A-3)
비타민D, 비타민K 등의 비타민류, 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니솔론 등의 스테로이드계 항염증제, 시클로스포린, 타크롤리무스, 파클리탁셀 등의 면역 억제제, 클라리트로마이신, 오플록사신 등의 항균제, 클로람페니콜, 아시클로비르 등의 항바이러스제, 디펜히드라민, 케토프로펜, 살리실산글리콜, 인도메타신, 암렉사녹스, 베클로메타존프로피온산에스테르, 모메타손푸란카르본산에스테르, 플루티카손푸란카르본산에스테르 등의 항염증제, 에피네프린 등의 혈관 수축제, 리도카인 등의 국소 마취제.
(A-4)
피마자유, 호마유 등의 글리세리드, 유동 파라핀, 겔화 탄화수소, 라놀린 등.
(A')성분의 배합량은, 조성물 전량에 대해, (A')성분의 총량으로서 0.005 내지 0.2W/V%(g/100㎖)이고, 0.05 내지 0.15W/V%가 바람직하다. 또한, 배합 성분의 유효성과 용도에 응하여 적절히 선택할 수 있다.
예를 들면, (A-1) 비타민A를 사용한 점막용 조성물이나, 안과용 조성물로 하는 경우, 조성물 전량에 대해, 0.0005 내지 0.15W/V%(g/100㎖)가 보다 바람직하고, 안과용 조성물이 세안제인 경우, 0.0005 내지 0.02W/V%(g/100㎖)가 보다 바람직하고, 0.001 내지 0.01W/V%가 더욱 바람직하다. 안과용 조성물이 점안제인 경우, 0.005 내지 0.2W/V%(g/100㎖)가 보다 바람직하고, 0.01 내지 0.15W/V%가 더욱 바람직하다. 비타민A는, 각막·결막 손상 치료 효과, 드라이 아이 개선, 피곤한 눈·침침한 눈의 개선 효과를 갖고 있는데, 이 범위에서 목적으로 하는 효과를 얻을 수 있고, 너무 많으면, 에멀션이 되지 않고 분리할 우려가 있다.
예를 들면, (A-2)성분을 사용한 점막용 조성물이나, 안과용 조성물로 하는 경우, 아세트산토코페롤 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.01 내지 0.5W/V%가 바람직하고, 0.02 내지 0.2W/V%가 보다 바람직하고, 0.03 내지 0.05W/V%가 더욱 바람직하다. 디부틸히드록시톨루엔의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.001 내지 0.1W/V%가 바람직하고, 0.002 내지 0.05W/V%가 보다 바람직하고, 0.003 내지 0.005W/V%가 더욱 바람직하다.
(A')성분으로서는, (A-1) 비타민A가 바람직하다. 특히, (A-1) 비타민A를 사용한 경우, 비타민A의 안정성을 유지함과 함께, 점안시(누액으로의 희석 상태)에 있어서의, 각막에의 비타민A에의 흡착을 높일 수 있다. 또한, (A-1) 비타민A와, (A-2) 아세트산토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔 및 부틸히드록시아니솔로부터 선택되는 항산화제를 병용하는 것이 바람직하고, 특히, (A-2) 항산화제를 2종 이상 병용하면 좋다. 이에 의해, (A-1) 비타민A의 보존 안정성(잔존률)이 보다 향상한다. 이 병용인 경우, (A-2)성분이 아세트산토코페롤인 경우의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.01 내지 0.5W/V%가 바람직하고, 0.02 내지 0.1W/V%가 보다 바람직하고, 0.03 내지 0.05W/V%가 더욱 바람직하다. (A-2)성분이 디부틸히드록시톨루엔인 경우의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.001 내지 0.1W/V%가 바람직하고, 0.002 내지 0.05W/V%가 보다 바람직하고, 0.003 내지 0.005W/V%가 더욱 바람직하다. 이 범위로 함으로써, (A-1) 비타민A의 보존 안정성이나, 외관 투명성이 보다 향상한다.
(B) 비이온 계면활성제
본 발명에서 사용하는 비이온 계면활성제로서는, 폴리옥시에틸렌경화피마자유 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르를 필수 성분으로 하고, 그 밖의 비이온성 계면활성제를 포함하고 있어도 좋다. 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다.
본 발명은, 폴리옥시에틸렌경화피마자유 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르를 필수 성분으로 하는 것이지만, 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 또는 폴리옥시에틸렌경화피마자유와 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르를 병용하는 것이 바람직하다. 폴리옥시에틸렌경화피마자유으로서는, 폴리옥시에틸렌경화피마자유60(폴리옥시에틸렌(60)경화피마자유), 폴리옥시에틸렌경화피마자유40(폴리옥시에틸렌(40)경화피마자유)을 들 수 있고, 폴리옥시에틸렌경화피마자유60(폴리옥시에틸렌(60)경화피마자유)이 바람직하다. 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로서는, 모노라우린산POE(20)소르비탄(포리솔베토20), 모노팔미틴산POE(20)소르비탄(포리솔베토40), 모노스테아린산POE(20)소르비탄(포리솔베토60), 트리스테아린산POE(20)소르비탄(포리솔베토65), 모노올레인산POE(20)소르비탄(포리솔베토80)을 들 수 있고, 모노올레인산POE(20)소르비탄(포리솔베토80)이 바람직하다.
상기 이외의 비이온 계면활성제로서는, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머, 폴리옥시에틸렌알킬에테르 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머로서는, 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜, 폴리옥시에틸렌(120)폴리옥시프로필렌(40)글리콜, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜, 폴리옥시에틸렌(42)폴리옥시프로필렌(67)글리콜, 폴리옥시에틸렌(54)폴리옥시프로필렌(39)글리콜, 폴리옥시에틸렌(20)폴리옥시프로필렌(20)글리콜을 들 수 있다. 폴리옥시에틸렌알킬에테르로서는, 폴리옥시에틸렌(9)라우릴에테르 등을 들 수 있고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다. 그 중에서도, 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜이 바람직하다. 2종 이상을 적절히 조합하여도 좋다.
(B)성분의 배합량은, 비이온성 계면활성제 전량으로서, 조성물 중 0.01 내지 0.5W/V%이고, 0.02 내지 0.3W/V%가 바람직하다. 이 범위로 함으로써, 외관 투명하고, (A')성분이 (A-1) 비타민A를 함유하는 경우는, 비타민A의 안정성에 우수하고, 각막에의 비타민A의 흡착을 향상시킬 수 있다. 눈 자극의 점에서는, 0.3W/V% 이하가 바람직하고, 0.2W/V% 이하가 보다 바람직하다.
또한, (A') : (B)로 표시되는 질량비로 1 : 0.4 내지 7.0이고, 1 : 0.7 내지 5.0이 바람직하고, 1 : 0.9 내지 4.0이 보다 바람직하다. (A') 지용성 유효 성분당의 (B) 비이온 계면활성제의 양이 너무 적으면, 유성 성분을 충분히 유화할 수 없고, 외관 투명성이 저하되거나, 안정한 에멀션이 되지 않고 분리한다. 한편, (A') 지용성 유효 성분당의 (B) 비이온 계면활성제의 양이 너무 많으면, 에멀션의 입자경이 작고, 외관이 보다 균일, 투명하고, 제제의 외관 안정성에 우수한 점막용 조성물을 얻을 수 있지만, 예를 들면, 각막 등에의 (A') 지용성 유효 성분의 흡착을 향상시키는 효과가 불충분하게 되어, 결과로서, 목적으로 하는 지용성 유효 성분의 작용 향상 효과가 불충분하게 된다. 본 발명에서는, 7.0 이하에서, 지용성 유효 성분의 각막 등의 점막에의 흡착성이 향상하고, (A')성분의 효과가 적은 양으로 발휘되고, 자극이 저감될 뿐만 아니라, 적당한 청량감의 지속 효과를 얻을 수 있다.
또한, (A')성분이 (A-1) 비타민A를 함유하는 경우는, 비타민A의 안정성이나 흡착성, 조성물의 외관의 점에서, 하기한 양 및 비율이 바람직하다.
I-(1) : HCO-VA 저농도
(A-1) 비타민A 0.003W/V% 이상 0.015W/V% 미만,
(B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로부터 선택되는 비이온 계면활성제를, (A-1) : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 3.0 내지 10.0
I-(2) : HCO-VA 중농도
(A-1) 비타민A 0.015 내지 0.05W/V%,
(B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로부터 선택되는 비이온 계면활성제를, (A-1) : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 1.6 내지 10.0이고, 1 : 1.6 내지 8.0 미만이 바람직하다.
I-(3) : HCO-VA 고농도
(A-1) 비타민A 0.05W/V%를 초과하고 0.2W/V% 이하,
(B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유60 및/또는 모노올레인산POE(20)소르비탄을, (A-1) : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 1.6 내지 5.0
(D) 청량화제
청량화제로서는, l-멘톨, dl-캠퍼, d-캠퍼, d-보르네올, 유칼리유, 베르가모트유, 게라니올, 리날로올, 시네올, 회향유, 스피어민트유, 페퍼민트유, 로즈유, 쿨민트유 및 박하유 등을 들 수 있고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다. 그 중에서도, l-멘톨, dl-캠퍼, d-캠퍼, d-보르네올, 유칼리유, 베르가모트유, 게라니올이 바람직하다.
(D)성분의 배합량은, 청량화제 전량으로서, 조성물 중 0.001 내지 0.05W/V%이고, 0.003 내지 0.03W/V%가 바람직하다. 이 범위로 함으로써, 자극이 없고, 적당한 청량감이 지속하는 사용감을 얻을 수 있다.
상기 (A') 및 (B)성분을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하여 얻어지는 상기 (A') 및 (B)성분을 구성 성분으로서 함유하는 나노에멀션 입자를 포함하는 점막용 조성물이다. 점막용 조성물의 제조 방법으로서는 하기를 들 수 있다.
(A') 지용성 유효 성분 0.005 내지 0.2W/V%, (B) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르를 필수 성분으로 하는 비이온성 계면활성제를, 비이온성 계면활성제 전량으로서 0.01 내지 0.5W/V%이고, (A) : (B)로 표시되는 질량비로 1 : 0.4 내지 7.0을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하는 공정을 포함하는 제조 방법.
「유상」에는, (A')「지용성 유효 성분」, (B)성분과 같은 비이온 계면활성제 등의 「유상 배합 성분」이 배합되고, 「수상」에는, 물, 및 물에 용해하는 수용성 성분(수용성 약물, 무기염, 수용성 고분자, 방부제 등) 등의 「수상 배합 성분」이 배합된다. (D) 청량화제는, 유상에 첨가하여도 좋고, (D) 청량화제 중에서도 물에 녹을 수 있는 것이면, 일부를 수상에는 배합하여도 좋고, 또한, 청량화제를 프로필렌글리콜 등의 다가알코올에 예비 용해한 예비 용해물(부속물)을, 예를 들면 상기 교반 후에 별도 첨가하여도 좋다.
점막용 조성물에 대한 유상 배합 성분 농도는, 3.0W/V% 이하가 바람직하고, 1.0W/V% 이하가 보다 바람직하다. 이 범위로 함으로써, 외관 균일성이 보다 향상한다.
[(E) 붕산 및/또는 붕사]
특히 붕산 및/또는 붕사를 배합하는 경우, 하기 발명을 제공한다.
[1]. (A') 지용성 유효 성분 0.0005 내지 1.0W/V%, (B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및/또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 0.5W/V% 이하, 또한 (A') : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 0.4 내지 25, 및 (C) 붕산 및/또는 붕사 0.5 내지 2.0W/V%를 함유하는 조성물로서,
상기 (A') 및 (B-I)성분을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하여 얻어지고, 상기 (A') 및 (B-I)성분을 구성 성분으로서 함유하는 나노에멀션 입자를 포함하는 조성물.
[2]. (A') : (B-I)로 표시되는 질량비가, 1 : 0.4 내지 10인 [1]에 기재된 조성물.
[3]. (C)성분의 함유량이 0.8 내지 1.7W/V%인 [1] 또는 [2]에 기재된 조성물.
[4]. (A') 지용성 유효 성분 0.0005 내지 1.0W/V%, (B-Ⅱ) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머 0.6 내지 2W/V%, 또한 (A') : (B-Ⅱ)로 표시되는 질량비로 1 : 5 내지 25, 및 (C) 붕산 및/또는 붕사 1.2 내지 2.0W/V%를 함유하는 조성물로서,
상기 (A') 및 (B-Ⅱ)성분을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하여 얻어지고, 상기 (A') 및 (B-Ⅱ)성분을 구성 성분으로서 함유하는 나노에멀션 입자를 포함하는 조성물.
[5]. (B-Ⅱ)의 함유량이 0.6 내지 1.5W/V%인 [4]에 기재된 조성물.
[6]. 유상의 온도가 65 내지 90℃인 [1] 내지 [5]의 어느 하나에 기재된 조성물.
[7]. 또한, (D) 에데트산나트륨 및/또는 트로메타몰을 함유하는 [1] 내지 [6]의 어느 하나에 기재된 조성물.
[8]. 방부제를 함유하지 않는 [1] 내지 [7]의 어느 하나에 기재된 조성물.
[9]. 점막용 조성물인 [1] 내지 [8]의 어느 하나에 기재된 조성물.
[10]. (A') 지용성 유효 성분 0.0005 내지 1.0W/V%, (B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및/또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 0.5W/V% 이하, 또한 (A') : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 0.4 내지 25를 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하는 공정을 포함하는, [1]에 기재된 조성물의 제조 방법.
[11]. (A') 지용성 유효 성분 0.0005 내지 1.0W/V%, (B-Ⅱ) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머 0.6 내지 2W/V%, 또한 (A') : (B-Ⅱ)로 표시되는 질량비로 1 : 5 내지 25를 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하는 공정을 포함하는, [4]에 기재된 조성물의 제조 방법.
[12]. (A') 지용성 유효 성분 0.0005 내지 1.0W/V%, (B) 비이온성 계면활성제, 및 (C) 붕산 및/또는 붕사 0.5 내지 2.0W/V%를 함유하는 조성물로서, 상기 (B)성분이, (B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및/또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 0.5W/V% 이하, 또한 (A') : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 0.4 내지 25, 또는 (B-Ⅱ) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머 0.6 내지 2W/V%, 또한 (A') : (B-Ⅱ)로 표시되는 질량비로 1 : 5 내지 25이고, 상기 (A') 및 (B)성분을 구성 성분으로서 함유하는 나노에멀션 입자를 포함하고, (A')성분 프리 비이온 계면활성제의 비율이, (B)성분 총량의 44질량% 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
상기한 바와 같이, 비이온 계면활성제의 지용성 유효 성분에 대한 양을 특정한 범위로 하고, 제조에 있어서 수상 온도를 특정한 범위로 하여, 유상을 수상에 첨가하고 교반함에 의해, 적은 비이온 계면활성제량으로, 지용성 유효 성분 함유 나노에멀션 입자를 포함하는 조성물을 얻을 수 있고, 또한, 붕산 및/또는 붕사를 특정량 배합함으로써, 조성물의 외관이 투명하고, 방부력이 향상하고, 또한 자극이 억제된다. 또한, 점막에의 지용성 유효 성분의 흡착을 높이고, 지용성 유효 성분의 안정성을 유지할 수 있다.
이하, (A-1) 내지 (A-4)성분을 통합하여 표기하는 경우는 (A')성분, (B-I), (B-Ⅱ)성분을 통합하여 표기하는 경우는 (B)성분으로 한다.
(A') 지용성 유효 성분
지용성 유효 성분으로서는 특히 한정되지 않지만, 이하와 같은 것이 포함되고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다.
(A-1)
비타민A
비타민A로서는, 비타민A 그 자체 외에, 비타민A유 등의 비타민A 함유 혼합물, 비타민A지방산에스테르 등의 비타민A 유도체 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 레티놀팔미틴산에스테르, 레티놀아세트산에스테르, 레티놀, 레티노인산, 레티노이드 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 레티놀팔미틴산에스테르, 레티놀아세트산에스테르, 레티노인산이 바람직하다. 레티놀팔미틴산에스테르는, 통상 100만 내지 180만 국제단위의 것(이하, I.U.로 약기한다)가 시판되고 있고, 구체적으로는, DSM뉴토리숀재팬(주)제 레티놀팔미틴산에스테르(174만I.U.) 등을 들 수 있다.
(A-2)
아세트산토코페롤 아세트산dl-α-토코페롤 아세트산d-α-토코페롤(비타민E)), 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 노르디히드로구아야레틱산 등의 항산화제.
(A-3)
비타민D, 비타민K 등의 비타민류, 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니솔론 등의 스테로이드계 항염증제, 시클로스포린, 타크롤리무스, 파클리탁셀 등의 면역 억제제, 클라리트로마이신, 오플록사신 등의 항균제, 클로람페니콜, 아시클로비르 등의 항바이러스제, 디펜히드라민, 케토프로펜, 살리실산글리콜, 인도메타신, 암렉사녹스, 베클로메타존프로피온산에스테르, 모메타손푸란카르본산에스테르, 플루티카손푸란카르본산에스테르 등의 항염증제, 에피네프린 등의 혈관 수축제, 리도카인 등의 국소 마취제.
(A-4)
피마자유, 호마유 등의 글리세리드, 유동 파라핀, 겔화 탄화수소, 라놀린 등.
(A')성분의 함유량은, 조성물 전량에 대해, (A')성분의 총량으로서 0.0005 내지 1.0W/V%(g/100㎖)이고, 0.001 내지 1.0W/V%가 바람직하고, 0.005 내지 0.5W/V%가 보다 바람직하고, 0.005 내지 0.2W/V%가 특히 바람직하다. 또한, 배합 성분의 유효성과 용도에 응하여 적절히 선택할 수 있다.
예를 들면, (A-1) 비타민A를 사용한 조성물이나, 안과용 조성물로 하는 경우, 조성물 전량에 대해, 0.005 내지 0.3W/V%(g/100㎖)가 바람직하고, 안과용 조성물이 세안제인 경우, 0.005 내지 0.05W/V%(g/100㎖)가 보다 바람직하고, 0.015 내지 0.04W/V%가 더욱 바람직하다. 안과용 조성물이 점안제인 경우, 0.005 내지 0.3W/V%(g/100㎖)가 보다 바람직하고, 0.01 내지 0.2W/V%가 더욱 바람직하다. 비타민A는, 각막·결막 손상 치료 효과, 드라이 아이 개선, 피곤한 눈·침침한 눈의 개선 효과를 갖고 있는데, 이 범위에서 목적으로 하는 효과를 얻을 수 있고, 너무 많으면, 에멀션이 되지 않고 분리할 우려가 있다.
예를 들면, (A-2)성분을 사용한 조성물이나, 안과용 조성물로 하는 경우, 아세트산토코페롤 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.01 내지 0.5W/V%가 바람직하고, 0.02 내지 0.2W/V%가 보다 바람직하고, 0.03 내지 0.05W/V%가 더욱 바람직하다. 디부틸히드록시톨루엔의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.001 내지 0.1W/V%가 바람직하고, 0.002 내지 0.05W/V%가 보다 바람직하고, 0.003 내지 0.005W/V%가 더욱 바람직하다.
(A')성분으로서는, (A-1) 비타민A가 바람직하다. 특히 (A-1) 비타민A를 사용한 경우, 비타민A의 안정성을 유지할 수 있다. 또한, 비타민A에의 흡착을 현저하게 높일 수 있다. (A')성분으로서 (A-1) 비타민A를 함유하는 경우는, (A-1)성분과, (A-2)성분의 항산화제, 알맞게는 아세트산토코페롤 및 디부틸히드록시톨루엔으로부터 선택되는 항산화제를 1종 이상, 바람직하게는 2종 이상 병용하면 좋다. 이에 의해, (A-1) 비타민A의 보존 안정성(잔존률)이 보다 향상한다. 이 병용인 경우, (A-2)성분이 아세트산토코페롤인 경우의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.01 내지 0.2W/V%가 바람직하고, 0.02 내지 0.1W/V%가 보다 바람직하고, 0.03 내지 0.05W/V%가 더욱 바람직하다. (A-2)성분이 디부틸히드록시톨루엔인 경우의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.001 내지 0.1W/V%가 바람직하고, 0.002 내지 0.05W/V%가 보다 바람직하고, 0.003 내지 0.005W/V%가 더욱 바람직하다. 이 범위로 함으로써, (A-1) 비타민A의 보존 안정성이나, 외관 투명성이 보다 향상한다.
(B) 비이온 계면활성제
본 발명에서 사용하는 비이온 계면활성제로서는, (B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및/또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, (B-Ⅱ) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머를 들 수 있다.
(B-I)
폴리옥시에틸렌경화피마자유으로서는, 폴리옥시에틸렌경화피마자유60(폴리옥시에틸렌(60)경화피마자유), 폴리옥시에틸렌경화피마자유40(폴리옥시에틸렌(40)경화피마자유), 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로서는, 모노라우린산POE(20)소르비탄(포리솔베토20), 모노팔미틴산POE(20)소르비탄(포리솔베토40), 모노스테아린산POE(20)소르비탄(포리솔베토60), 트리스테아린산POE(20)소르비탄(포리솔베토65), 모노올레인산POE(20)소르비탄(포리솔베토80)을 들 수 있고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다. 그 중에서도, 폴리옥시에틸렌경화피마자유60(폴리옥시에틸렌(60)경화피마자유), 모노올레인산POE(20)소르비탄(포리솔베토80)이 바람직하다.
(B-Ⅱ)
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머로서는, 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜, 폴리옥시에틸렌(120)폴리옥시프로필렌(40)글리콜, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜, 폴리옥시에틸렌(42)폴리옥시프로필렌(67)글리콜, 폴리옥시에틸렌(54)폴리옥시프로필렌(39)글리콜, 폴리옥시에틸렌(20)폴리옥시프로필렌(20)글리콜을 들 수 있고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다. 그 중에서도, 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜이 바람직하다.
(B-I)인 경우
(B-I)성분의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.5W/V% 이하이고, 0.01 내지 0.2W/V%가 바람직하다. 0.5W/V% 이하로 함으로써, 비타민A 보존 안정성과 보존 효력의 악화를 방지한다. 또한, (A') : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 0.4 내지 25이고, 1 : 0.4 내지 25.0, 1 : 0.4 내지 10, 1 : 0.5 내지 7.0이 바람직하다. (A') 지용성 유효 성분당의 (B-I)를 이 비율로 배합함으로써, 외관이 등명하고, 비타민A 보존 안정성과 보존 효력이 우수한 조성물로 된다.
(B-Ⅱ)인 경우
(B-Ⅱ)성분의 배합량은, 0.6 내지 2W/V%이고, 0.6 내지 1.5W/V%가 바람직하다. 배합량이 적으면 외관 등명성이 악화한다. 배합량이 많으면 눈 자극성 및 비타민A 보존 안정성, 보존 효력이 악화한다. 또한, (A') : (B-Ⅱ)로 표시되는 질량비로 1 : 5 내지 25이고, 1 : 6 내지 20이 바람직하다. (A)지용성 유효 성분당의 (B-Ⅱ)를 이 비율로 배합함으로써, 외관이 등명하고, 비타민A 보존 안정성과 보존 효력이 우수한 조성물로 된다.
또한, (A')성분이 (A-1) 비타민A를 함유하는 경우는, 비타민A의 안정성이나 흡착성, 조성물의 외관의 점에서, 하기한 양 및 비율이 바람직하다.
I-(1) : HCO-VA 저농도
(A-1) 비타민A 0.003W/V% 이상 0.015W/V% 미만,
(B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로부터 선택되는 비이온 계면활성제를, (A-1) : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 3.0 내지 10.0
I-(2) : HCO-VA 중농도
(A-1) 비타민A 0.015 내지 0.05W/V%,
(B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로부터 선택되는 비이온 계면활성제를, (A-1) : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 1.6 내지 7.0이고, 비타민A의 흡착의 점에서는 1 : 1.6 내지 3 미만이 바람직하고, 조성물의 투명성의 점에서는 1 : 3 내지 7, 1 : 3 내지 7.0이 바람직하다.
I-(3) : HCO-VA 고농도
(A-1) 비타민A 0.05W/V%를 초과하고 0.3W/V% 이하,
(B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로부터 선택되는 비이온 계면활성제를, (A-1) : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 1.6 내지 5.0
Ⅱ-(1) : EOPO-VA 저농도
(A-1) 비타민A 0.003 내지 0.025W/V%,
(B-Ⅱ) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머를, (A-1) : (B-Ⅱ)로 표시되는 질량비로 1 : 11 내지 24
Ⅱ-(2) : EOPO-VA 고농도
(A-1) 비타민A 0.025를 초과하고 0.085W/V% 이하,
(B-Ⅱ) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머를, (A-1) : (B-Ⅱ)로 표시되는 질량비로 1 : 8 내지 13
(E) 붕산 및/또는 붕사
본 발명의 지용성 유효 성분 함유 나노에멀션 입자를 포함하는 조성물에, (E)성분을 병용함에 의해, 방부력이 향상하고, 또한 자극이 억제된 조성물을 얻을 수 있다.
(E)성분의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.5 내지 2.0W/V%이고, 0.8 내지 1.7W/V%가 바람직하다. (E)성분의 배합량이 너무 적으면, 목적으로 하는 방부 효력을 얻을 수가 없고, 너무 많으면, 침투압이 높아지고, 눈 자극의 원인이 될 우려가 있다
(F) 에데트산나트륨 및/또는 트로메타몰
본 발명의 조성물에는, 방부 효력을 높이는 점에서, 또한 (F) 에데트산나트륨 및/또는 트로메타몰을 배합하면 좋다. 그 함유량은, 조성물 전량에 대해 0.01 내지 2.0W/V%가 바람직하고, 0.05 내지 1.0W/V%가 보다 바람직하다. 또한, (A)성분으로서 비타민A를 사용한 경우는, 비타민A의 점막에의 흡착 향상 효과를 얻을 수 있다.
상기 (A') 및 (B)성분을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하여 얻어지는 상기 (A') 및 (B)성분을 구성 성분으로서 함유하는 나노에멀션 입자를 포함하는 조성물이다. 본 발명의 조성물로서는, 적어도 상기 (A') 및 (B)성분을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하는 공정을 포함한다. 제조 방법으로서는, 하기를 들 수 있다.
(A') 지용성 유효 성분 0.0005 내지 1.0W/V%, (B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및/또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 0.5W/V% 이하, 또한 (A') : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 0.4 내지 25를 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하는 공정을 포함하는 제조 방법.
(A') 지용성 유효 성분 0.0005 내지 1.0W/V%, (B-Ⅱ) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머 0.6 내지 2W/V%, 또한 (A') : (B-Ⅱ)로 표시되는 질량비로 1 : 5 내지 25를 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하는 공정을 포함하는 제조 방법.
또한, 「유상」에는, (A')「지용성 유효 성분」, (B)성분과 같은 비이온 계면활성제 등의 「유상 배합 성분」이 배합되고, 「수상」에는, 물, 및 물에 용해하는 수용성 성분(수용성 약물, 무기염, 수용성 고분자, 방부제 등) 등의 「수상 배합 성분」이 배합된다. 또한, 상기 (E)성분, (F)성분은, 「유상」을 첨가하기 전의 「수상」에 배합하는 것이 바람직하다. 수상에 대한 유상 배합 성분 농도는, 1.0W/V% 이하가 바람직하고, 0.5W/V% 이하가 보다 바람직하다. 이 범위로 함으로써, 외관 균일성이 보다 향상한다.
[(G) 수용성 고분자 화합물]
특히 수용성 고분자 화합물을 배합하는 경우, 하기 발명을 제공한다.
[1]. (A') 지용성 유효 성분 0.0005 내지 1.0W/V%, (B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및/또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 0.5W/V% 이하, 또한 (A') : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 0.4 내지 10, 및 (G) 수용성 고분자 화합물을 함유하는 조성물로서,
상기 (A') 및 (B-I)성분을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하여 얻어지고, 상기 (A') 및 (B-I)성분을 구성 성분으로서 함유하는 나노에멀션 입자를 포함하는 조성물.
[2]. (A') : (B-I)로 표시되는 질량비가, 1 : 0.4 내지 5인 [1]에 기재된 조성물.
[3]. (A') 지용성 유효 성분 0.0005 내지 1.0W/V%, (B-Ⅱ) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머 0.6 내지 2W/V%, 또한 (A') : (B-Ⅱ)로 표시되는 질량비로 1 : 7 내지 11, 및 (G) 수용성 고분자 화합물을 함유하는 조성물로서,
상기 (A') 및 (B-Ⅱ)성분을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하여 얻어지고, 상기 (A) 및 (B-Ⅱ)성분을 구성 성분으로서 함유하는 나노에멀션 입자를 포함하는 조성물.
[4]. (A') : (B-Ⅱ)로 표시되는 질량비가, 1 : 8.0 내지 10인 [3]에 기재된 조성물.
[5]. 유상의 온도가 65 내지 90℃인 [1] 내지 [4]의 어느 하나에 기재된 조성물.
[6]. 점막용 조성물인 [1] 내지 [5]의 어느 하나에 기재된 조성물.
[7]. 콘택트 렌즈 장착시용 조성물인 [1] 내지 [6]의 어느 하나에 기재된 조성물.
[8]. (A') 지용성 유효 성분 0.0005 내지 1.0W/V%, (B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및/또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 0.5W/V% 이하, 또한 (A') : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 0.4 내지 10.0을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하는 공정을 포함하는, [1]에 기재된 조성물의 제조 방법.
[9]. (A') 지용성 유효 성분 0.0005 내지 1.0W/V%, (B-Ⅱ) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머 0.6 내지 2W/V%, 또한 (A') : (B-Ⅱ)로 표시되는 질량비로 1 : 7 내지 11을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하는 공정을 포함하는, [3]에 기재된 조성물의 제조 방법.
[10]. (A') 지용성 유효 성분 0.0005 내지 1.0W/V%, (B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및/또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 0.5W/V% 이하, 또한 (A') : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 0.4 내지 10, 및 (G) 수용성 고분자 화합물을 함유하는 조성물, 또는
(A') 지용성 유효 성분 0.0005 내지 1.0W/V%, (B-Ⅱ) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머 0.6 내지 2W/V%, 또한 (A') : (B-Ⅱ)로 표시되는 질량비로 1 : 7 내지 11, 및 (G) 수용성 고분자 화합물을 함유하는 조성물로서, 상기 (A') 및 (B)성분을 구성 성분으로서 함유하는 나노에멀션 입자를 포함하고, (A')성분 프리 비이온 계면활성제의 비율이, (B)성분 총량의 44질량% 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
상기한 바와 같이, 비이온 계면활성제의 지용성 유효 성분에 대한 양을 특정한 범위로 하고, 제조에 있어서 수상 온도를 특정한 범위로 하여, 유상을 수상에 첨가하고 교반함에 의해, 적은 비이온 계면활성제량으로, 지용성 유효 성분 함유 나노에멀션 입자를 포함하는, 외관이 투명한 조성물을 얻을 수 있고, 또한, 수용성 고분자 화합물을 특정량 배합함으로써, 건조(마른 눈)가 개선되고, 자극이 억제된다. 또한, 본 발명은 점막에의 지용성 유효 성분의 흡착을 높이고, 지용성 유효 성분의 안정성을 유지할 수 있다.
이하, (A-1) 내지 (A-4)성분을 통합하여 표기하는 경우는 (A')성분, (B-I), (B-Ⅱ)성분을 통합하여 표기하는 경우는 (B)성분으로 한다.
(A') 지용성 유효 성분
지용성 유효 성분으로서는 특히 한정되지 않지만, 이하와 같은 것이 포함되고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다.
(A-1)
비타민A
비타민A로서는, 비타민A 그 자체 외에, 비타민A유 등의 비타민A 함유 혼합물, 비타민A지방산에스테르 등의 비타민A 유도체 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 레티놀팔미틴산에스테르, 레티놀아세트산에스테르, 레티놀, 레티노인산, 레티노이드 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 레티놀팔미틴산에스테르, 레티놀아세트산에스테르, 레티노인산이 바람직하다. 레티놀팔미틴산에스테르는, 통상 100만 내지 180만 국제단위의 것(이하, I.U.로 약기한다)가 시판되고 있고, 구체적으로는, DSM뉴토리숀재팬(주)제 레티놀팔미틴산에스테르(174만I.U.) 등을 들 수 있다.
(A-2)
아세트산토코페롤 아세트산dl-α-토코페롤 아세트산d-α-토코페롤(비타민E)), 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 노르디히드로구아야레틱산 등의 항산화제.
(A-3)
비타민D, 비타민K 등의 비타민류, 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니솔론 등의 스테로이드계 항염증제, 시클로스포린, 타크롤리무스, 파클리탁셀 등의 면역 억제제, 클라리트로마이신, 오플록사신 등의 항균제, 클로람페니콜, 아시클로비르 등의 항바이러스제, 디펜히드라민, 케토프로펜, 살리실산글리콜, 인도메타신, 암렉사녹스, 베클로메타존프로피온산에스테르, 모메타손푸란카르본산에스테르, 플루티카손푸란카르본산에스테르 등의 항염증제, 에피네프린 등의 혈관 수축제, 리도카인 등의 국소 마취제.
(A-4)
피마자유, 호마유 등의 글리세리드, 유동 파라핀, 겔화 탄화수소, 라놀린 등.
(A')성분의 함유량은, 조성물 전량에 대해, (A')성분의 총량으로서 0.0005 내지 1.0W/V%(g/100㎖)이고, 0.001 내지 1.0W/V%가 바람직하고, 0.005 내지 0.5W/V%가 보다 바람직하고, 0.005 내지 0.2W/V%가 특히 바람직하다. 또한, 배합 성분의 유효성과 용도에 응하여 적절히 선택할 수 있다.
예를 들면, (A-1) 비타민A를 사용한 조성물이나, 안과용 조성물로 하는 경우, 조성물 전량에 대해, 0.005 내지 0.3W/V%(g/100㎖)가 바람직하고, 안과용 조성물이 세안제인 경우, 0.005 내지 0.05W/V%(g/100㎖)가 보다 바람직하고, 0.015 내지 0.04W/V%가 더욱 바람직하다. 안과용 조성물이 점안제인 경우, 0.005 내지 0.3W/V%(g/100㎖)가 보다 바람직하고, 0.01 내지 0.2W/V%가 더욱 바람직하다. 비타민A는, 각막·결막 손상 치료 효과, 드라이 아이 개선, 피곤한 눈·침침한 눈의 개선 효과를 갖고 있는데, 이 범위에서 목적으로 하는 효과를 얻을 수 있고, 너무 많으면, 에멀션이 되지 않고 분리할 우려가 있다.
예를 들면, (A-2)성분을 사용한 조성물이나, 안과용 조성물로 하는 경우, 아세트산토코페롤 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.01 내지 0.5W/V%가 바람직하고, 0.02 내지 0.2W/V%가 보다 바람직하고, 0.03 내지 0.05W/V%가 더욱 바람직하다. 디부틸히드록시톨루엔의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.001 내지 0.1W/V%가 바람직하고, 0.002 내지 0.05W/V%가 보다 바람직하고, 0.003 내지 0.005W/V%가 더욱 바람직하다.
(A')성분으로서는, (A-1) 비타민A를 함유하는 것이 바람직하다. 특히 (A-1) 비타민A를 사용한 경우, 비타민A의 안정성을 유지할 수 있다. 또한, 비타민A에의 흡착을 현저하게 높일 수 있다. (A')성분으로서 (A-1) 비타민A를 함유하는 경우는, (A-1)성분과, (A-2)성분의 항산화제, 알맞게는 아세트산토코페롤 및 디부틸히드록시톨루엔으로부터 선택되는 항산화제를 1종 이상, 바람직하게는 2종 이상 병용하면 좋다. 이에 의해, (A-1) 비타민A의 보존 안정성(잔존률)이 보다 향상한다. 이 병용인 경우, (A-2)성분이 아세트산토코페롤인 경우의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.01 내지 0.2W/V%가 바람직하고, 0.02 내지 0.1W/V%가 보다 바람직하고, 0.03 내지 0.05W/V%가 더욱 바람직하다. (A-2)성분이 디부틸히드록시톨루엔인 경우의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.001 내지 0.1W/V%가 바람직하고, 0.002 내지 0.05W/V%가 보다 바람직하고, 0.003 내지 0.005W/V%가 더욱 바람직하다. 이 범위로 함으로써, (A-1) 비타민A의 보존 안정성이나, 외관 투명성이 보다 향상한다.
(B) 비이온 계면활성제
본 발명에서 사용하는 비이온 계면활성제로서는, (B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및/또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, (B-Ⅱ) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머를 들 수 있다.
(B-I)
폴리옥시에틸렌경화피마자유으로서는, 폴리옥시에틸렌경화피마자유60(폴리옥시에틸렌(60)경화피마자유), 폴리옥시에틸렌경화피마자유40(폴리옥시에틸렌(40)경화피마자유), 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로서는, 모노라우린산POE(20)소르비탄(포리솔베토20), 모노팔미틴산POE(20)소르비탄(포리솔베토40), 모노스테아린산POE(20)소르비탄(포리솔베토60), 트리스테아린산POE(20)소르비탄(포리솔베토65), 모노올레인산POE(20)소르비탄(포리솔베토80)을 들 수 있고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다. 그 중에서도, 폴리옥시에틸렌경화피마자유60(폴리옥시에틸렌(60)경화피마자유), 모노올레인산POE(20)소르비탄(포리솔베토80)이 바람직하다.
(B-Ⅱ)
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머로서는, 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜, 폴리옥시에틸렌(120)폴리옥시프로필렌(40)글리콜, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜, 폴리옥시에틸렌(42)폴리옥시프로필렌(67)글리콜, 폴리옥시에틸렌(54)폴리옥시프로필렌(39)글리콜, 폴리옥시에틸렌(20)폴리옥시프로필렌(20)글리콜을 들 수 있고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다. 그 중에서도, 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜이 바람직하다.
(B-I)인 경우
(B-I)성분의 배합량은, 조성물 전량에 대해 0.5W/V% 이하이고, 0.01 내지 0.2W/V%가 바람직하다. 0.5W/V% 이하로 함으로써, 비타민A 보존 안정성의 악화를 방지한다. 또한, (A') : (B-1)로 표시되는 질량비로 1 : 0.4 내지 10이고, 1 : 0.4 내지 10.0, 1 : 0.4 내지 5.0이 바람직하고, 1 : 0.4 내지 5.0이 보다 바람직하다.
(B-Ⅱ)인 경우
(B-Ⅱ)성분의 배합량은, 0.6 내지 2W/V%이고, 0.6 내지 1.5W/V%W/V%가 바람직하다. 배합량이 적으면 외관 등명성이 악화한다. 배합량이 많으면 눈 자극성 및 비타민A 보존 안정성이 악화한다. 또한, (A') : (B-2)로 표시되는 질량비로 1 : 7 내지 11이고, 1 : 7.0 내지 11.0, 1 : 8.0 내지 10.0이 바람직하다.
(A')성분당의 (B) 비이온 계면활성제의 양이 너무 적으면, 유성 성분을 충분히 유화할 수 없고, 외관 투명성이 저하되거나, 안정한 에멀션이 되지 않고 분리한다. 한편, (A')성분당의 (B) 비이온 계면활성제의 양이 너무 많으면, 에멀션의 입자경이 작고, 외관 투명하고, 제제의 외관 안정성에 우수한 조성물을 얻을 수 있지만 목적으로 하는 (A')성분, 예를 들면 비타민A의 작용(각막·결막 손상 치유 효과, 드라이 아이 개선, 피곤한 눈·침침한 눈의 개선)향상 효과가 불충분하게 되고, 눈 자극이 높아지는 우려가 있다.
또한, (A')성분이 (A-1) 비타민A를 함유하는 경우는, 비타민A의 안정성이나 흡착성, 조성물의 외관의 점에서, 하기한 양 및 비율이 바람직하다.
I-(1) : HCO-VA 저농도
(A-1) 비타민A 0.003W/V% 이상 0.015W/V% 미만,
(B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로부터 선택되는 비이온 계면활성제를, (A-1) : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 3.0 내지 10.0
I-(2) : HCO-VA 중농도
(A-1) 비타민A 0.015 내지 0.05W/V%,
(B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로부터 선택되는 비이온 계면활성제를, (A-1) : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 1.6 내지 7.0이고, 비타민A의 흡착의 점에서는 1 : 1.6 내지 3 미만이 바람직하고, 조성물의 투명성의 점에서는 1 : 3 내지 7, 1 : 3 내지 7.0이 바람직하다.
I-(3) : HCO-VA 고농도
(A-1) 비타민A 0.05W/V%를 초과하고 0.3W/V% 이하,
(B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로부터 선택되는 비이온 계면활성제를, (A-1) : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 1.6 내지 5.0
Ⅱ-(1) : EOPO-VA 저농도
(A-1) 비타민A 0.003 내지 0.025W/V%,
(B-Ⅱ) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머를, (A-1) : (B-Ⅱ)로 표시되는 질량비로 1 : 11 내지 24
Ⅱ-(2) : EOPO-VA 고농도
(A-1) 비타민A 0.025를 초과하고 0.085W/V% 이하,
(B-Ⅱ) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머를, (A-1) : (B-Ⅱ)로 표시되는 질량비로 1 : 8 내지 13
(G) 수용성 고분자 화합물
본 발명의 지용성 유효 성분 함유 나노에멀션 입자를 포함하는 조성물에, (G)성분을 병용함에 의해, 마른 눈이 개선되고, 또한 자극이 억제된 조성물을 얻을 수 있다. 또한, (A')성분으로서 비타민A를 사용한 경우는, 비타민A 안정성 향상 효과, 비타민A의 점막에의 흡착 향상 효과를 얻을 수 있다.
(G) 수용성 고분자 화합물로서는, 히알루론산 및 그 염, 콘드로이틴황산 및 그 염, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리아크릴산, 카르복시비닐 폴리머, 알긴산, 카라기난, 젤라틴 등을 들 수 있다. 수용성 고분자 화합물의 조성물 전량에 대한 함유량은, 예를 들면 0.001 내지 10W/V%이고, 바람직하게는 0.001 내지 5W/V%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 3W/V%이다.
보다 구체적으로는, 히알루론산 및 그 염은, 0.001 내지 0.05W/V%가 바람직하고, 0.005 내지 0.03W/V%가 보다 바람직하다. 콘드로이틴황산 및 그 염은, 0.05 내지 1.0W/V%가 바람직하고, 0.25 내지 0.75W/V%가 보다 바람직하다. 폴리비닐피롤리돈은 0.01 내지 0.2W/V%가 바람직하고, 0.02 내지 0.1W/V%가 보다 바람직하다. 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스는, 0.01 내지 1W/V%가 바람직하고, 0.1 내지 0.5W/V%가 보다 바람직하다. 폴리비닐알코올은, 0.01 내지 2.0W/V%가 바람직하고, 0.1 내지 1.5W/V%가 보다 바람직하다. 상기 범위 이상으로 함으로써, 눈의 건조를 완화하는 효과를 보다 얻을 수 있고, 한편, 배합량이 너무 많으면, 점도가 높아져서, 끈저거림의 원인이 될 우려가 있다.
(G) 수용성 고분자 화합물을 배합하는 경우에도, 방부 효력을 높이는 점에서, 또한 (F) 에데트산나트륨 및/또는 트로메타몰을 배합하면 좋다. 그 함유량은, 조성물 전량에 대해 0.01 내지 2.0W/V%가 바람직하고, 0.05 내지 1.0W/V%가 보다 바람직하다.
상기 (A') 및 (B)성분을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하여 얻어지는 상기 (A') 및 (B)성분을 구성 성분으로서 함유하는 나노에멀션 입자를 포함하는 조성물이다. 본 발명의 조성물로서는, 적어도 상기 (A') 및 (B)성분을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하는 공정을 포함한다. 제조 방법으로서는, 하기를 들 수 있다.
(A') 지용성 유효 성분 0.0005 내지 1.0W/V%, (B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및/또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 0.5W/V% 이하, 또한 (A') : (B-I)로 표시되는 질량비로 1 : 0.4 내지 10을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하는 공정을 포함하는 제조 방법.
(A') 지용성 유효 성분 0.0005 내지 1.0W/V%, (B-Ⅱ) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머 0.6 내지 2W/V%, 또한 (A') : (B-Ⅱ)로 표시되는 질량비로 1 : 7 내지 11을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하는 공정을 포함하는 제조 방법.
또한, 「유상」에는, (A')「지용성 유효 성분」, (B)성분과 같은 비이온 계면활성제 등의 「유상 배합 성분」이 배합되고, 「수상」에는, 물, 및 물에 용해하는 수용성 성분(수용성 약물, 무기염, 수용성 고분자, 방부제 등) 등의 「수상 배합 성분」이 배합된다. 상기 (G)성분은, 「유상」을 첨가하기 전의 「수상」에 배합하는 것이나 바람직하다. 수상에 대한 유상 배합 성분 농도는, 1.0W/V% 이하가 바람직하고, 0.55W/V% 이하가 보다 바람직하다. 이 범위로 함으로써, 외관 균일성이 보다 향상한다.
안과용 조성물로서는, 구체적으로는, 점안제(예를 들면, 일반용 점안제, 콘택트 렌즈용 점안제등), 세안제(일반용 세안제, 콘택트 렌즈를 떼어낸 후에 사용하는 세안제 등), 콘택트 렌즈 장착액, 콘택트 렌즈 분리액 등을 들 수 있고, 점안제가 바람직하다. 그 중에서도, 콘택트 렌즈 사용자는 드라이 아이가 되기 쉽기 때문에, 콘택트 렌즈용 점안제, 콘택트 렌즈를 떼어낸 후에 사용하는 세안제, 콘택트 렌즈 장착액, 콘택트 렌즈 분리액 등의 콘택트 렌즈용으로서 알맞다. 콘택트 렌즈로서는 특히 제한되지 않고, 하드 콘택트 렌즈(산소 비투과성 하드 콘택트 렌즈, 산소 투과성 하드 콘택트 렌즈), 소프트 콘택트 렌즈(1회용 콘택트 렌즈, 실리콘 하이드로겔 렌즈 등) 등을 들 수 있다.
본 발명의 점막용 조성물의 점도는 1 내지 100m㎩·s가 바람직하고, 1 내지 50m㎩·s가 보다 바람직하고, 1 내지 30m㎩·s가 더욱 바람직하다. 또한, 점도 측정은 20℃에서 E형 점토계(VISCONIC ELD-R, 도쿄 계량기(주))를 이용하여 행한다.
본 발명의 점막용 조성물을 충전하는 용기의 재질로서는, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌이 바람직하고, 폴리에틸렌테레프탈레이트가 특히 바람직하다. 폴리에틸렌테레프탈레이트로서는, 용기로서 성형 가능한 것이면 좋고, 그레이드 등은, 특히 묻지 않는다. 용기는, 자외선 차단 가능한 용기가 바람직하다.
본 발명의 점막용 조성물을 용기에 충전할 때는, 멸균 필터 등을 이용하여 무균적으로 충전하는 것이 바람직하다. 충전하는 용기는, 충전한 조성물이 없어질 때까지 캡을 개폐하여 몇 번이라도 사용할 수 있는 타입이라도 좋고, 한번 열면 다 사용하는 타입(유닛 도즈 타입)이라도 좋다. 또한, 몇 번이라도 사용할 수 있는 타입인 경우, 내용물의 배출구에 미세 구멍 필터가 있고, 세균이나 이물이 용기 내로 들어가지 않는 것이라도 좋다. 이들 용기도 충전할 때는 무균인 것이 바람직하다.
본 발명의 점막용 조성물을 충전하는 용기는, 포장체로 밀봉되고, 용기와 포장체의 사이(이너 스페이스)에 불활성 가스가 충전되어 있는 것이 바람직하다. 불활성 가스로서는, 예를 들면 질소, 헬륨, 네온, 아르곤 등의 가스를 들 수 있다. 또한, 탈(脫)산소제를 포장체에 넣고 밀봉하여도 좋고, 산소 흡수 기능을 갖는 필름을 사용하는 포장체에 넣어도 좋다.
본 발명의 점막용 조성물은, 특정한 형태로 한정되지 않고, 목적에 응하여 액제, 스프레이제로서 사용할 수 있다. 이들의 제제는 일상방법에 의해 조제하여 얻어지고, 그때, 상술한 성분에 더하여 그 제제에 응한 관용의 첨가제를 사용할 수 있다.
실시례
이하, 실시례 및 비교례를 나타내어, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기한 실시례로 제한되는 것이 아니다.
[실시례 및 비교례]
표 중에 기재된 수상 온도, 유상 온도로, 하기 제법으로 표 중에 기재된 조성(W/V%(g/100㎖))의 점막용 조성물(안과용 조성물)을 얻었다. 얻어진 조성물에 관해 하기 평가를 행하였다. 결과를 표 중에 병기한다.
유상(레티놀팔미틴산에스테르(비타민A, 174만I.U.), 아세트산d-α-토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔, 폴리옥시에틸렌경화피마자유(60)를, 설정 온도로 가온하고 균일하게 혼합하고, 설정 온도로 가온한 수상(정제수) 400㎖에 마그네틱 스티어러를 이용하여 교반하면서 첨가하고, 마그네틱 스티어러를 이용하여 적하 종료로부터 10분간 교반하여 얻었다. 교반 시작부터 교반 종료까지의 유상 첨가 후의 수상 온도는, 유상 첨가 전의 수상 온도와 같다. 교반 종료 후, 실온으로 냉각하고, 다른 수상 배합 성분을 필요에 응하여 가하고, 전량이 500㎖이 되도록 정제수를 첨가하였다.
[입자경]
광산란 등의 원리를 응용한 각종 측정 장치, 동적 광산란식 입자 분포계(LB-500, (주)호리바제작소)를 이용하여 측정하였다. 측정에는 항온조를 이용하고, 25℃ 일정한 온도 조건하에서 행하였다.
[외관(투과율(%))]
제조 직후의 안과용 조성물에 관해, 히타찌분광광도계 U-3310을 이용하여, 파장 600㎚에서의 투과율(%)을 실온에서 측정하였다.
[외관 균일성]
유성 성분이 분리한 것을 「×」, 유성 성분이 분리하지 않고 외관 투과율(%)이 80% 미만을 「○」, 80% 이상을 「◎ : 투명」으로서 판단하였다.
[비타민A 안정성(잔존률%)]
비타민A 함량을, 제조 직후 및 밀봉한 유리 앰플에 70℃로 1주간 보존 후(과혹 시험)에 측정하였다. 측정은, 고속 액체 크로마토그래피법을 이용하여 행하였다. 얻어진 비타민A 함량으로부터, 하기 식에 의거하여, 비타민A 잔존률(%)을 산출하였다.
비타민A 잔존률(%) = [보존 후의 비타민A 함유량/제조 직후의 비타민A 함유량]×100
[3배 희석시의 비타민A 흡착률(%)(점안시 상정)]
각막 표면과 C8의 소수성도(疏水性度)가 가깝기 때문에, 각막에 대한 비타민A 흡착 모델로서 C8 실리카겔에의 비타민A 흡착률을 측정하였다.
(i) C8 실리카겔을 수세(水洗)하여, 표면의 오염을 제거하고, 건조하였다.
(ⅱ) 샘플 5㎖ 중에 정제수10㎖을 넣어 혼합하고, 그것에서 10㎖ 분취(分取)한 용액에 C8 실리카겔 0.2g을 분산시켜, 10분간 교반하였다. 또한, 비타민A가 고농도인 경우 I-(3)에서는, C8 실리카겔 0.4g으로 하고, (B-Ⅱ)인 경우에는 1.5g을 사용하여 검토하였다.
(ⅲ) 실리카겔과 샘플을 여별하고, 여과액 중의 비타민A 양과 흡착시키기 전의 샘플의 비타민A 양을 UV 분광법에 의해 측정하였다.
(ⅳ) 얻어진 비타민A 양을 비교하고, 비타민A의 흡착률을 산출하였다.
* C8 실리카겔 : Phenomenex사제 SEPRATM 벌크 충전제 C8 (입자경 50㎛, 세공 지름 65Å)
<흡광도 측정 조건>
장치 : 주식회사시마즈제작소 MultiSpec-1500
측정 파장 : 330㎚
측정 온도 : 실온
[지용성 유효 성분 프리 비이온 계면활성제의 비율(질량%)]
「지용성 유효 성분 프리 비이온 계면활성제」의 비율을, Eluent gel permeation chromatography(이하, EGPC)를 이용하여 측정하였다.
(i) 각종 농도(0.0027질량%, 0.08질량%, 0.16질량%, 0.3질량%, 0.5질량%, 1.0질량%, 3.0질량%)의 비이온 계면활성제 수용액(폴리옥시에틸렌경화피마자유60(HCO))을 EGPC에 의해 측정하고, 활성제 농도와 RI 피크 면적치의 검량선(檢量線)을 작성하였다.
(ⅱ) EGPC 측정 조건
칼럼 : Superose 6 10/300 GL(10×300㎜)
주입 : 100㎕
용출액 : HCO 수용액(500ppm)
유량 : 0.5㎖/min
온도 : 35℃
검출 : RI, UV(280㎚)
(ⅲ) 시료를 EGPC에 의해 해석하고, 비이온 계면활성제와, 유성 성분(지용성 유효 성분)을, 각각 RI(비이온 계면활성제와 유성 성분을 검출), UV(유성 성분만 검출)로 동시에 검출하였다. RI에서는 (1)「지용성 유효 성분 함유 나노에멀션 입자」 (2)「프리 미셀」, (3)「유리 계면활성제 분자」의 순서로 피크가 나타나, UV에서는, RI와 같은 용출 시간에 (1)의 피크가 나타난다. (1) 이외의 피크(RI)를, 「지용성 유효 성분 프리 비이온 계면활성제」로 하여, (i)에서 구한 검량선에서 RI 피크 면적치로부터 활성제 농도를 산출하였다. 표 중에 「지용성 유효 성분 프리 비이온 계면활성제의 비율(%)」를 표시한다. 또한, 지용성 유효 성분에, 레티놀팔미틴산에스테르 등의 (A) 비타민A를 갖는 경우, 「지용성 유효 성분 프리 비이온 계면활성제의 비율(%)」를, 「비타민A 프리 비이온 계면활성제의 비율(%)」로 표기하는 경우가 있다.
실시례의 점막용 조성물(안과용 조성물)에는, 상기 (A) 및 (B)성분을 구성 성분으로 하는 지용성 유효 성분 함유 나노에멀션 입자가 확인되었다. 실시례 1-4의 EGPC의 측정 결과를 나타내는 차트를 도 1에 도시한다. 또한, 실시례의 점막용 조성물은, 피크 톱의 용출 시간이 12분 미만에 출현하는 피크(UV)가 얻어지고, 피크 톱이 12분 이상에 출현하는 피크(비교적 입자경이 작은 것(UV))은 보여지지 않았다. 상세하게는, 도 1로부터, RI에서는 9분과 36분에, UV에서는 9분에만 피크가 인정되었다. 즉, 실시례 1-4는, 용출 시간 9분에 RI와 UV의 피크가 있기 때문에 (1)「비타민A 함유 나노에멀션 입자」의 존재가, 용출 시간 36분에 RI만의 피크이기 때문에 (3)「유리 계면활성제 분자」의 존재가, 확인되었다.
[표 1]
또한, 실시례 1-1, 1-4에 관해, 상기 [3배 희석시의 비타민A 흡착률(%)(점안시 상정)]의 (ⅱ)「샘플 5㎖ 중에 정제수 10㎖을 넣어 혼합하고, 그것에서 10㎖ 분취한 용액에 C8 실리카겔 0.2g을 분산시키고」를 「원액 샘플 10㎖에 C8 실리카겔 0.2g을 분산시키고」로 한 이외는 마찬가지로 평가를 행한바, 비타민A 흡착률(%)은, 실시례 1-1이 65%, 실시례 1-4인 경우 30%이고, 샘플을 희석시키지 않은 경우, 점막등에의 (A)성분의 흡착을 향상시키는 현저한 효과를 얻는 점에서는, (A)에 대한 (B)의 양이 적은 쪽이 보다 바람직하다.
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[실시례 I-(1)]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
[실시례 I-(2)-L]
[표 11]
[표 12]
[표 13]
[표 14]
[실시례 I-(3)]
[표 15]
비타민A 프리 비이온 계면활성제의 비율은, 실시례 3은 28.5질량%, 실시례 4는 30.7질량%, 비교례 2는 47.1질량%이였다.
[표 16]
[표 17]
[표 18]
[표 19]
[표 20]
[실시례 Ⅱ-(1)]
[표 21]
[표 22]
[표 23]
[표 24]
[실시례 Ⅱ-(2)]
[표 25]
[표 26]
[표 27]
[표 28]
[실시례 Ⅲ]
[표 29]
[표 30]
[실시례 Ⅳ]
[3배 희석시의 비타민E 흡착률(%)(점안시 상정)]
비타민A 흡착률과 마찬가지로 C8 실리카겔을 사용한 시험을 행한 후, 실리카겔과 샘플을 여별하고, 여과액 중의 비타민E 양이라고 흡착시키기 전의 비타민E 양을 고속 액체 크로마토그래피법에 의해 측정하였다. 얻어진 비타민E 양을 비교하고, 비타민E 흡착률을 산출하였다.
[표 31]
[표 32]
[표 33]
본 발명의 안과용 조성물의 처방례를 하기에 나타낸다. 또한 얻어진 점막용 조성물(안과용 조성물)은, 외관이 균일하고, 점안시(누액으로의 희석 상태)에서의 각막에의 비타민A에의 흡착률이 높은 것이었다.
[표 34]
[표 35]
[청량화제 : 실시례 1 내지 24, 비교례 1 내지 4]
표 중에 기재된 수상 온도로, 하기 제법으로 표 중에 기재된 조성(W/V%(g/100㎖))의 점막용 조성물(안과용 조성물)을 얻었다. 얻어진 조성물에 관해 하기 평가를 행하였다. 결과를 표 중에 병기한다.
유상(레티놀팔미틴산에스테르(비타민A, 174만I.U.), 아세트산d-α-토코페롤(아세트산토코페롤:비타민E), 디부틸히드록시톨루엔, 폴리옥시에틸렌경화피마자유(60)를, 설정 온도(85℃)로 가온하고 균일하게 혼합하고, 설정 온도로 가온한 수상(정제수) 400㎖에 마그네틱 스티어러를 이용하여 교반하면서 첨가하고, 마그네틱 스티어러를 이용하여 적하 종료로부터 10분간 교반하여 얻었다. 교반 시작부터 교반 종료까지의 유상 첨가 후의 수상 온도는, 유상 첨가 전의 수상 온도와 같다. 교반 종료 후, 수상 온도를 50℃ 이하까지 냉각한 후, 프로필렌글리콜에 예비 용해한 (D)성분을 서서히 투입하고 교반 용해한다. 다른 수상 배합 성분을 필요에 응하여 가하고, 전량이 500㎖이 되도록 정제수를 첨가하였다. 또한, 표 중에서는 (A') : (B)로 표시되는 질량비의 (A') 1에 대한 (B)의 부분을, (B)/(A')로서 나타낸다. 또한, (비타민A(VA)) : (B)로 표시되는 (VA) 1에 대한 (B)의 부분을 (B)/(A-1)로서 나타낸다.
[입자경]
광산란 등의 원리를 응용한 각종 측정 장치, 동적 광산란식 입자 분포계(LB-500, (주)호리바제작소)를 이용하여 측정하였다. 측정에는 항온조를 이용하고, 25℃ 일정한 온도 조건하에서 행하였다. 또한, 실시례의 입자경은, 1㎚ 이상 500㎚ 미만이고, 나노에멀션 입자를 포함하는 조성물이었다.
[외관(투과율(%))]
제조 직후의 안과용 조성물에 관해, 히타찌분광광도계 U-3310을 이용하여, 파장 600㎚에서의 투과율(%)을 실온에서 측정하였다.
[외관(투명성)]
유성 성분이 분리한 것을 「×」, 상기 외관 투과율(%)이 80% 미만을 「○」, 80% 이상 90% 미만을 「◎」, 90% 이상을 「◎◎」로서 판단하였다.
[눈 자극성(자극의 없음)]
눈의 건조감이나 가려움의 증상이 있는 피험자(민감 패널러) 4명이, 안과용 조성물 1 내지 2방울을 점안하고, 눈 자극성을 하기 평가 기준으로 평가하였다.
<평가 기준>
자극은 강하다 1점
자극은 약간 강하다 2점
자극이 약하다 3점
자극을 거의 느끼지 않는다 4점
자극을 전혀 느끼지 않는다 5점
얻어진 평가점의 평균치로부터, 눈 자극성(자극의 없음)을 나타낸다.
평균점이 4점 이상 ◎
3점 이상 4점 미만 ○
2점 이상 3점 미만 △
2점 미만 ×
[청량감의 지속]
눈의 건조감이나 가려움의 증상이 있는 피험자(민감 패널러) 4명이, 안과용 조성물 1 내지 2방울을 점안하고, 기분 좋다고 느끼는 청량감의 시간을 측정하였다. 결과를 4명의 평균치로부터 하기로 나타낸다.
4분 이상 ◎
3분 이상 4분 미만 ○
3분 미만 △
[표 36]
하기 실시례 및 비교례에 관해, 하기 평가를 행하였다.
[비타민A의 안정성]
<비타민A 잔존률>
비타민A(레티놀팔미틴산에스테르) 함량을, 제조 직후 및 밀봉한 앰플에 70℃로 1주간 보존 후(과혹 시험)에 측정하였다. 측정은, 고속 액체 크로마토그래피법을 이용하여 행하였다. 얻어진 레티놀팔미틴산에스테르 함량으로부터, 하기 식에 의거하여, 레티놀팔미틴산에스테르 잔존률(%)을 산출하였다.
[수식 1]
[3배 희석시의 비타민A 흡착률(%)(점안시의 누액에 의한 희석을 상정)]
각막 표면과 C8의 소수성도가 가깝기 때문에, 각막에 대한 비타민A 흡착 모델로서 C8 실리카겔에의 비타민A 흡착률을 측정하였다.
(i) C8 실리카겔을 수세하고, 표면의 오염을 제거하고 건조하였다.
(ⅱ) 샘플 5㎖ 중에 정제수10㎖을 넣어 혼합하고, 그것에서 10㎖ 분취한 용액에 C8 실리카겔 0.2g을 분산시키고 10분간 교반하였다.
(ⅲ) 실리카겔과 샘플을 여별하고, 여과액 중의 비타민A 양과 흡착시키기 전의 샘플의 비타민A 양을 고속 액체 크로마토그래피법에 의해 측정하였다.
(ⅳ) 얻어진 비타민A 양을 비교하고, 비타민A의 흡착률을 산출하였다.
* C8 실리카겔 : Phenomenex사제 SEPRATM 벌크 충전제 C8 (입자경 50㎛, 세공 지름 65Å)
[표 37]
비타민A의 안정성도 좋고, 비타민A 흡착률이 높기 때문에, 비타민A의 효과가 보다 발휘되고, 눈의 건조감이나 피곤한 눈에 효과적인 안과용 조성물이 얻어졌다.
[표 38]
[표 39]
[표 40]
[표 41]
[표 42]
하기 참고례 1에 관해 하기 방법으로, 지용성 유효 성분 프리 비이온 계면활성제의 비율을 측정하였다.
[지용성 유효 성분 프리 비이온 계면활성제의 비율(질량%)]
「지용성 유효 성분 프리 비이온 계면활성제」의 비율을, Eluent gel permeation chromatography(이하, EGPC)를 이용하여 측정하였다.
(i) 각종 농도(0.0027질량%, 0.08질량%, 0.16질량%, 0.3질량%, 0.5질량%, 1.0질량%, 3.0질량%)의 비이온 계면활성제 수용액(폴리옥시에틸렌경화피마자유60(HCO))을 EGPC에 의해 측정하고, 활성제 농도와 RI 피크 면적치의 검량선을 작성하였다.
(ⅱ) EGPC 측정 조건
칼럼 : Superose 6 10/300 GL(10×300㎜)
주입 : 100㎕
용출액 : HCO 수용액(500ppm)
유량 : 0.5㎖/min
온도 : 35℃
검출 : RI, UV(280㎚)
(ⅲ) 시료를 EGPC에 의해 해석하고, 비이온 계면활성제와, 유성 성분(지용성 유효 성분)을, 각각 RI(비이온 계면활성제와 유성 성분을 검출), UV(유성 성분만 검출)로 동시에 검출하였다. RI에서는 (1)「지용성 유효 성분 함유 나노에멀션 입자」 (2)「프리 미셀」, (3)「유리 계면활성제 분자」의 순서로 피크가 나타나, UV에서는, RI와 같은 용출 시간에 (1)의 피크가 나타난다. (1) 이외의 피크(RI)를, 「지용성 유효 성분 프리 비이온 계면활성제」로서, (i)에서 구한 검량선에서 RI 피크 면적치로부터 활성제 농도를 산출하였다. 표 중에 「지용성 유효 성분 프리 비이온 계면활성제의 비율(%)」를 나타낸다.
참고례 1(유상(레티놀팔미틴산에스테르 : 비타민A, 174만I.U.)) 0.026W/V%, 아세트산d-α-토코페롤. 05W/V%, 디부틸히드록시톨루엔 0.005W/V%, 폴리옥시에틸렌경화피마자유(60) 0.1W/V%를, 85℃로 가온하고 균일하게 혼합하고, 85℃의 수상(정제수) 400㎖에 마그네틱 스티어러를 이용하여 교반하면서 첨가하고, 마그네틱 스티어러를 이용하여 적하 종료로부터 10분간 교반하여 얻었다. 교반 시작부터 교반 종료까지의 유상 첨가 후의 수상 온도는, 유상 첨가 전의 수상 온도와 같다. 교반 종료 후, 실온으로 냉각하고, 다른 수상 배합 성분을 필요에 응하여 가하고, 전량이 500㎖이 되도록 정제수를 첨가하였다. 얻어진 참고례 1의 EGPC의 측정 결과를 나타내는 차트를 도 1에 도시한다. 또한, 참고례 1의 점막용 조성물은, 피크 톱의 용출 시간이 12분 미만에 출현하는 피크(UV)가 얻어지고, 피크 톱이 12분 이상에 출현한 피크(비교적 입자경이 작은 것(UV))은 보여지지 않았다. 상세하게는, 도 1로부터, RI에서는 9분과 36분에, UV에서는 9분에만 피크가 인정되었다. 즉, 참고례 1은, 용출 시간 9분에 RI와 UV의 피크가 있기 때문에 (1)「비타민A 함유 나노에멀션 입자」의 존재가, 용출 시간 36분에 RI만의 피크가 있기 때문에 (3)「유리 계면활성제 분자」의 존재가 확인되었다.
상기 결과로부터, 참고례 1 및 실시례의 점막용 조성물(안과용 조성물)에는, 상기 (A') 및 (B)성분을 구성 성분으로 하는 지용성 유효 성분 함유 나노에멀션 입자가 확인되었다. 실시례에 관해서도 EGPC를 행한바, RI 및 UV에서 같은 용출 시간에 (1)의 피크가 나타나, 「비타민A 함유 나노에멀션 입자」가 확인되었다. 실시례 17의 EGPC의 측정 결과를 나타내는 차트를 도 2에 도시한다. RI에서의 42분 경에 보여지는 피크는, 청량화제 등의 첨가 성분이 검출된 것이다. 참고례 1보다도 실시례 17은 입자경이 작기 때문에, (1)의 피크의 용출 시간은 14분으로 되어 있다. 참고례 1 및 실시례는, 지용성 유효 성분 프리 비이온 계면활성제의 비율이, (B)성분 총량의 43질량% 이하였다. 구체적으로는, 참고례 1은 41질량%, 실시례 17은 18.6질량%, 비교례5는 44.0질량%였다.
본 발명의 처방례(표 43 : 점안제 또는 세안제, 표 44 : 점안제, 표 45 : 점안제)를 하기에 나타내다. 또한, 처방례의 조성물은, 실시례와 마찬가지로, 나노에멀션 입자가 형성되고, 외관 균일하고, 눈 자극이 없고, 기분이 좋은 청량감이 지속하였다.
[표 43]
[표 44]
[표 45]
[붕산 및/또는 붕사 : 실시례 1 내지 17, 비교례 1 내지 5]
표 중에 기재된 수상 온도, 유상 온도로, 하기 제법으로 표 중에 기재된 조성(W/V%(g/100㎖))의 점막용 조성물(안과용 조성물)을 얻었다. 얻어진 조성물에 관해 하기 평가를 행하였다. 결과를 표 중에 병기한다.
유상 (A')성분 및 (B)성분을, 설정 온도(65 내지 90℃)로 가온하여 균일하게 혼합하고, (E)성분을 함유하고, 설정 온도로 가온한 수상(정제수) 400㎖에 마그네틱 스티어러를 이용하여 교반하면서 첨가하고, 마그네틱 스티어러를 이용하여 적하 종료로부터 10분간 교반하여 얻었다. 교반 시작부터 교반 종료까지의 유상 첨가 후의 수상 온도는, 유상 첨가 전의 수상 온도와 같다. 교반 종료 후, 실온으로 냉각하고, 다른 수상 배합 성분을 필요에 응하여 가하고, 전량이 500㎖이 되도록 정제수를 첨가하였다. 또한, 표 중에서는 (A') : (B)로 표시되는 질량비의 (A') 1에 대한 (B)의 부분을, (B)/(A')로서 나타낸다. 또한, (비타민A(VA)) : (B)로 표시되는 (VA) 1에 대한 (B)의 부분을 (B)/(A-1)로서 나타낸다.
[입자경]
광산란 등의 원리를 응용한 각종 측정 장치, 동적 광산란식 입자 분포계(LB-500, (주)호리바제작소)를 이용하여 측정하였다. 측정에는 항온조를 이용하고, 25℃ 일정한 온도 조건하에서 행하였다. 또한, 실시례의 입자경은, 1㎚ 이상 140㎚이고, 나노에멀션 입자를 포함하는 조성물이었다.
[외관(투과율(%))]
제조 직후의 조성물에 관해, 히타찌분광광도계 U-3310을 이용하여, 파장 600㎚에서의 투과율(%)을 실온에서 측정하였다.
[외관(투명성)]
유성 성분이 분리한 것을 「×」, 상기 외관 투과율(%)이 80% 미만을 「○」, 80% 이상 90% 미만을 「◎」, 90% 이상을 「◎◎」로서 판단하였다.
[눈 자극성(자극의 없음)]
드라이 아이로 고생하는 OA 기기 조작자(민감 패널러) 4명이, 안과용 조성물 1 내지 2방울을 점안하고, 눈 자극성을 하기 평가 기준으로 평가하였다.
<평가 기준>
2점 : 자극을 느꼈다
1점 : 자극을 약간 느꼈던
0점 : 자극을 느끼지 않았다
4인의 합계점으로, 하기 기준으로 눈 자극성(자극의 없음)을 나타낸다.
◎ : 0 내지 1점
○ : 2 내지 3점
△ : 4 내지 5점
× : 6점 이상
상기한 3점 이하의 것을 양호한 것으로 판단하였다.
[보존 효력 시험]
조성물을 100㎖로서 시험액(실시례 및 비교례)을 조제하고, 이것을 여과 멸균하였다. 이들의 시험액에 관해, 제16개정 일본약국방(日本藥局方) 참고정보 보존효력시험 방법에 따라, 방부력을 평가하였다. 구체적으로는, 그램음성 세균(Escherichia coli)을 사용하여, 각각의 균액을 조제하였다. 각 균액을 105 내지 106CFU/㎖이 되도록 시험액에 접종하고, 23℃로 보관하였다. 접종 14일 후의 시험액을 샘플링하고, 칸텐 평판혼석법으로 시험액 중의 균수를 측정하고, 하기 식에 따라 생존률을 구하였다. 또한, 측정한 시험액 중의 균수로부터, 하기 판정 기준에 의거하여, 시험액의 방부 효력을 평가하였다.
<식>
생존률(%)=(14일 후의 균수/초기 균수)×100
<판정 기준>
○ : 14일 후의 생존률이 0.1% 이하이다
× : 14일 후의 생존률이 0.1%보다 많다
하기 방법으로 실시례의 조성물에 관해 비타민A의 안정성을 평가한바, 전부 55% 이상의 안정한 것이었다.
[비타민A의 안정성]
<비타민A 잔존률>
비타민A(레티놀팔미틴산에스테르) 함량을, 제조 직후 및 밀봉한 앰플에 70℃로 1주간 보존 후(과혹 시험)에 측정하였다. 측정은, 고속 액체 크로마토그래피법을 이용하여 행하였다. 얻어진 레티놀팔미틴산에스테르 함량으로부터, 하기 식에 의거하여, 레티놀팔미틴산에스테르 잔존률(%)을 산출하였다.
[수식 2]
하기 방법으로 실시례의 조성물에 관해 비타민A의 흡착성을 평가한바, 전부 19% 이상의 것이었다.
[3배 희석시의 비타민A 흡착률(%)(점안시 상정)]
각막 표면과 C8의 소수성도가 가깝기 때문에, 각막에 대한 비타민A 흡착 모델로서 C8 실리카겔에의 비타민A 흡착률을 측정하였다.
(i) C8 실리카겔을 수세하고, 표면의 오염을 제거하고, 건조하였다.
(ⅱ) 샘플 5㎖ 중에 정제수 10㎖을 넣어 혼합하고, 그것에서 10㎖ 분취한 용액에 C8 실리카겔 0.2g을 분산시켜, 10분간 교반하였다.
(ⅲ) 실리카겔과 샘플을 여별하고, 여과액 중의 비타민A 양과 흡착시키기 전의 샘플의 비타민A 양을 고속 액체 크로마토그래피법에 의해 측정하였다.
(ⅳ) 얻어진 비타민A 양을 비교하고, 비타민A의 흡착률을 산출하였다.
* C8 실리카겔 : Phenomenex사제 SEPRATM 벌크 충전제 C8 (입자경 50㎛, 세공 지름 65Å)
[표 46]
[표 47]
[표 48]
[표 49]
[표 50]
[표 51]
[표 52]
참고례 1 및 실시례의 점막용 조성물(안과용 조성물)에는, 상기 (A') 및 (B)성분을 구성 성분으로 하는 지용성 유효 성분 함유 나노에멀션 입자가 확인되었다. 실시례에 대해서도 EGPC를 행한바, RI 및 UV에서 같은 용출 시간에 (1)의 피크가 나타나, 「비타민A 함유 나노에멀션 입자」가 확인되었다. 참고례 1 및 실시례는, 지용성 유효 성분 프리 비이온 계면활성제의 비율이, (B)성분 총량의 43질량% 이하였다.
[수용성 고분자 화합물 : 실시례 1 내지 23, 비교례 1 내지 10]
표 중에 기재된 수상 온도로 하기 제법으로 표 중에 기재된 조성(W/V%(g/100㎖))의 점막용 조성물(안과용 조성물)을 얻었다. 얻어진 조성물에 관해 하기 평가를 행하였다. 결과를 표 중에 병기한다.
유상 (A')성분 및 (B)성분을, 설정 온도(65 내지 90℃)로 가온하고 균일하게 혼합하고, (G)성분을 함유하고, 설정 온도로 가온한 수상(정제수) 400㎖에 마그네틱 스티어러를 이용하여 교반하면서 첨가하고, 마그네틱 스티어러를 이용하여 적하 종료로부터 10분간 교반하여 얻었다. 교반 시작부터 교반 종료까지의 유상 첨가 후의 수상 온도는, 유상 첨가 전의 수상 온도와 같다. 교반 종료 후, 실온으로 냉각하고, 다른 수상 배합 성분을 필요에 응하여 가하고, 전량이 500㎖이 되도록 정제수를 첨가하였다. 또한, 표 중에서는 (A') : (B)로 표시되는 질량비의 (A') 1에 대한 (B)의 부분을, (B)/(A-1)로서 나타낸다. 또한, (비타민A(VA)) : (B)로 표시되는 (VA) 1에 대한 (B)의 부분을 (B)/(VA)로서 나타낸다.
[입자경]
광산란 등의 원리를 응용한 각종 측정 장치, 동적 광산란식 입자 분포계(LB-500, (주)호리바제작소)를 이용하여 측정하였다. 측정에는 항온조를 이용하고, 25℃ 일정한 온도 조건하에서 행하였다. 또한, 실시례의 입자경은, 1㎚ 이상 140㎚ 미만이고, 나노에멀션 입자를 포함하는 조성물이었다.
[외관(투과율(%))]
제조 직후의 조성물에 관해, 히타찌분광광도계 U-3310을 이용하여, 파장 600㎚에서의 투과율(%)을 실온에서 측정하였다.
[외관(투명성)]
유성 성분이 분리한 것을 「×」, 상기 외관 투과율(%)이 80% 미만을 「○」, 80% 이상 90% 미만을 「◎」, 90% 이상을 「◎◎」로서 판단하였다.
[눈 자극(자극의 없음)]
드라이 아이로 고생하는 OA 기기 조작자(민감 패널러) 4명이, 안과용 조성물 1 내지 2방울을 점안하고, 눈 자극성을 하기 평가 기준으로 평가하였다.
<평가 기준>
2점 : 자극을 느꼈다
1점 : 자극을 약간 느꼈던
0점 : 자극을 느끼지 않았다
4인의 합계점으로, 하기 기준으로 눈 자극성(자극의 없음)을 나타낸다.
◎ : 0 내지 1점
○ : 2 내지 3점
△ : 4 내지 5점
× : 6점 이상
상기한 3점 이하의 것을 양호한 것으로 판단하였다.
[눈의 건조(눈의 건조의 없음)]
드라이 아이로 고생하는 OA 기기 조작자(민감 패널러) 4명이, 안과용 조성물 1 내지 2방울을 점안하고, 눈의 건조를 하기 평가 기준으로 평가하였다.
<평가 기준>
점안 후, 눈의 건조를 느끼지 않았던 시간(습기 지속 시간)
5점 : 10분 이상
4점 : 7분 이상 내지 10분 미만
3점 : 4분 이상 내지 7분 미만
2점 : 1분 이상 내지 4분 미만
1점 : 1분 미만
4인의 합계점으로, 하기 판정 기준으로 눈의 건조의 없음을 나타내였다.
<판정 기준>
◎ : 16점 이상
○ : 13 내지 15점
△ : 9 내지 12점
× : 8점 이하
하기 방법으로 실시례의 조성물에 관해 비타민A의 안정성을 평가한바, 전부 55% 이상의 안정한 것이었다.
[비타민A의 안정성]
<비타민A 잔존률>
비타민A(레티놀팔미틴산에스테르) 함량을, 제조 직후 및 밀봉한 앰플에 70℃로 1주간 보존 후(과혹 시험)에 측정하였다. 측정은, 고속 액체 크로마토그래피법을 이용하여 행하였다. 얻어진 레티놀팔미틴산에스테르 함량으로부터, 하기 식에 의거하여, 레티놀팔미틴산에스테르 잔존률(%)을 산출하였다.
[수식 3]
하기 방법으로 실시례의 조성물에 관해 비타민A의 흡착성을 평가한바, 전부 19% 이상의 것이었다.
[3배 희석시의 비타민A 흡착률(%)(점안시 상정)]
각막 표면과 C8의 소수성도가 가깝기 때문에, 각막에 대한 비타민A 흡착 모델로서 C8 실리카겔에의 비타민A 흡착률을 측정하였다.
(i) C8 실리카겔을 수세하고, 표면의 오염을 제거하고, 건조하였다.
(ⅱ) 샘플 5㎖ 중에 정제수10㎖을 넣어 혼합하고, 그것에서 10㎖ 분취한 용액에 C8 실리카겔 0.2g을 분산시켜, 10분간 교반하였다.
(ⅲ) 실리카겔과 샘플을 여별하고, 여과액 중의 비타민A 양과 흡착시키기 전의 샘플의 비타민A 양을 액체 크로마토그래피법에 의해 측정하였다.
(ⅳ) 얻어진 비타민A 양을 비교하고, 비타민A의 흡착률을 산출하였다.
* C8 실리카겔 : Phenomenex사제 SEPRATM 벌크 충전제 C8 (입자경 50㎛, 세공 지름 65Å)
[표 53]
[표 54]
[표 55]
[표 56]
[표 57]
[표 58]
[표 59]
[표 60]
[표 61]
참고례 1 및 실시례의 점막용 조성물(안과용 조성물)에는, 상기 (A') 및 (B)성분을 구성 성분으로 하는 지용성 유효 성분 함유 나노에멀션 입자가 확인되었다. 실시례에 대해서도 EGPC를 행한바, RI 및 UV에서 같은 용출 시간에 (1)의 피크가 나타나, 「비타민A 함유 나노에멀션 입자」가 확인되었다. 참고례 1 및 실시례는, 지용성 유효 성분 프리 비이온 계면활성제의 비율이, (B)성분 총량의 43질량% 이하였다.
Claims (16)
- (A) 비타민A 0.015 내지 0.05W/V%,
(B) 비이온 계면활성제 0.024 내지 0.35W/V%, 및
(C) (A)성분 이외의 지용성 유효 성분으로서, 아세트산토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔 및 부틸히드록시아니솔에서 선택되는 적어도 1종을 함유하고,
상기 (B)성분은, (B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로부터 선택되는 비이온 계면활성제를 포함하고,
상기 (A) : (B-I)로 표시되는 질량비는 1 : 1.6 내지 7.0이고,
상기 (A), (B-I) 및 (C)성분을 구성 성분으로 하는 나노에멀션 입자를 포함하고,
지용성 유효 성분 프리 비이온 계면활성제의 비율이, (B-I)성분 총량의 44질량% 미만인 것을 특징으로 하는 점막용 조성물. - (A) 비타민A 0.015 내지 0.05W/V%,
(B) 비이온 계면활성제 0.024 내지 0.35W/V%, 및
(C) (A)성분 이외의 지용성 유효 성분으로서, 아세트산토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔 및 부틸히드록시아니솔에서 선택되는 적어도 1종을 함유하고,
상기 (B)성분은, (B-I) 폴리옥시에틸렌경화피마자유 및 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로부터 선택되는 비이온 계면활성제를 포함하고,
상기 (A) : (B-I)로 표시되는 질량비는 1 : 1.6 내지 7.0이고,
상기 (A), (B-I) 및 (C)성분을 구성 성분으로 하는 나노에멀션 입자를 포함하고,
각막에의 비타민A 흡착률이 40% 이상인 것을 특징으로 하는 점막용 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
(A) : (B-I)로 표시되는 질량비가, 1 : 3.0 내지 7.0인 것을 특징으로 하는 점막용 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
(A) : (B-I)로 표시되는 질량비가, 1 : 1.6 내지 3.0 미만인 것을 특징으로 하는 점막용 조성물. - (A) 비타민A 0.003 내지 0.025W/V%,
(B-Ⅱ) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머로부터 선택되는 비이온 계면활성제를, (A) : (B-Ⅱ)로 표시되는 질량비로 1 : 11 내지 24,
(C) (A)성분 이외의 지용성 유효 성분으로서, 아세트산토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔 및 부틸히드록시아니솔에서 선택되는 적어도 1종을 함유하고
상기 (A), (B-Ⅱ) 및 (C)성분을 구성 성분으로 하는 나노에멀션 입자를 포함하고,
각막에의 (A)성분의 흡착률이 40% 이상인 것을 특징으로 하는 점막용 조성물. - (A) 비타민A 0.025를 초과하고 0.085W/V% 이하,
(B-Ⅱ) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머로부터 선택되는 비이온 계면활성제를, (A) : (B-Ⅱ)로 표시되는 질량비로 1 : 8 내지 13,
(C) (A)성분 이외의 지용성 유효 성분으로서, 아세트산토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔 및 부틸히드록시아니솔에서 선택되는 적어도 1종을 함유하고
상기 (A), (B-Ⅱ) 및 (C)성분을 구성 성분으로 하는 나노에멀션 입자를 포함하고,
각막에의 (A)성분의 흡착률이 40% 이상인 것을 특징으로 하는 점막용 조성물. - 제1항, 제2항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
안과용 조성물인 것을 특징으로 하는 점막용 조성물. - 제1항 또는 제2항에 기재된 점막용 조성물을 제조하는 조성물의 제조 방법으로서,
상기 (A)성분, (B-I)성분, 및 (C)성분을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물의 제조 방법. - 제5항 또는 제6항에 기재된 점막용 조성물을 제조하는 조성물의 제조 방법으로서,
상기 (A)성분, (B-Ⅱ)성분, 및 (C)성분을 포함하는 유상을, 75 내지 90℃의 수상에 첨가하고 교반하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물의 제조 방법. - 삭제
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