KR102065543B1 - 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트의 제조 방법. 한 방법은 메틸 이소부틸 케톤을 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐 보론산을 포함한 수용액에 첨가하여 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 포함한 유기 상 및 수성 상을 형성하는 것을 포함한다. 유기 상 및 수성 상을 분리한다. 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 메틸 4-(아세틸아미노)-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트와 메틸 이소부틸 케톤에서 반응시켜 메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 생성하고, 이를 탈아세틸화하여 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 제조한다.
Description
본 출원은 "메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트의 제조 방법"에 대해 2011년 12월 30일에 출원된, 미국 가특허 출원 일련 번호 61/582,166의 출원일의 이점을 주장한다.
본 개시내용의 실시양태는, 예컨대 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트의 제조의 다양한 단계에서 용매로서 메틸 이소부틸 케톤을 사용함으로써, 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산 (PBA), 기타 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 유도체, 및 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-1,3,2-디옥사보리난 (PBE)은, 제초제로서 유용한, 6-(다치환된 아릴)-4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 화합물 및 2-(다치환된 아릴)-6-아미노-4-피리미딘카르복실산 화합물의 제조에 유용한 중간체이다.
PBA는 2-클로로-6-플루오로아니솔 (2,6-CFA)을 n-부틸리튬 (n-BuLi)과 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 후속적 반응 이후에, PBA는 고형물로서 단리된다. 예를 들어, 에틸 아세테이트를 사용하여 수성 상으로부터 PBA를 추출하고 건조상태로 농축시킨다. 대안적으로, 고체 PBA는 결정화 방법에 의해 단리된다. 이어서 고체 PBA를 후속적 반응에 사용하여 6-(다치환된 아릴)-4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 화합물 또는 2-(다치환된 아릴)-6-아미노-4-피리미딘카르복실산 화합물을 형성한다.
PBA는 또한 2,6-CFA를 n-BuLi 및 B(OMe)3과 반응시키고, 수성 염기를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 아세토니트릴로 희석하고, 반응 혼합물을 염산으로 산성화함으로써 합성할 수 있다. 이어서 PBA는 아세토니트릴 및 수성 층을 분리함으로써 단리된다.
<본 발명의 개시내용>
본 개시내용의 실시양태는 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트의 제조 방법을 포함한다. 상기 방법은 메틸 이소부틸 케톤을 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 포함한 수용액에 첨가하여 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 포함한 유기 상 및 수성 상을 형성하는 것을 포함한다. 유기 상과 수성 상을 분리한다. 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 메틸 4-(아세틸아미노)-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트와 메틸 이소부틸 케톤에서 반응시켜 메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 생성하고, 이를 탈아세틸화하여 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 제조한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트의 제조 방법을 포함한다. 상기 방법은 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 포함한 수용액을 제조하는 것을 포함한다. 메틸 이소부틸 케톤을 상기 수용액에 첨가한다. 메틸 이소부틸 케톤 및 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 물로부터 분리한다. 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 메틸 4-(아세틸아미노)-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트와 메틸 이소부틸 케톤에서 반응시켜 메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 생성하고, 이를 탈아세틸화하여 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 제조한다.
<본 발명의 실시 방법>
추출 용매, 스즈키(Suzuki) 커플링 반응을 위한 용매, 및/또는 탈아세틸화 반응을 위한 용매로서 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK)을 사용하여 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 제조하는 방법을 개시한다. MIBK는 또한 4-메틸펜탄-2-온으로서 알려져 있다. 본 개시내용의 방법은, 추출 용매, 스즈키 커플링 반응 용매, 및 탈아세틸화 반응 용매로서 다른 용매를 사용한 종래의 기술에 비해 증가한 수율의 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 제공한다. 다양한 공정 단계를 위한 용매로서 MIBK를 사용함으로써, 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트의 제조 동안 용매 교환을 최소화할 수 있다. 게다가, 중간체 생성물의 손실을 줄여, 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트의 수율을 높일 수 있다. 또한, 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트의 제조에 사용되는 용매의 수를 줄여, 공정의 복잡성 및 비용을 줄일 수 있다.
메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 유도체, 예컨대 PBA로부터 제조된다. 하기 반응식에 나타난 바와 같이, 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트 (화합물 1)는 PBA (화합물 2)를 메틸 4-(아세틸아미노)-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트 (화합물 3)와 반응시켜 메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트 (화합물 4)를 생성하고, 이를 탈아세틸화하여 화합물 1을 생성함으로써 제조된다:
본 개시내용의 실시양태는 PBA로서 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 유도체를 기술하지만, 다른 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 유도체를 또한 사용할 수 있다. 그러나, 편의상, 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 유도체는 본원에서 PBA로 기술한다. 화합물 2를 제조하기 위한 추출 용매, 화합물 4를 생성하는 스즈키 커플링 반응을 위한 용매, 및 화합물 1을 생성하는 탈아세틸화 반응을 위한 용매로서 MIBK를 사용할 수 있다.
메틸 이소부틸 케톤을 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시-페닐보론산을 포함한 수용액에 첨가하여 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시-페닐보론산을 포함한 유기 상 및 수성 상을 형성하고 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 포함한 유기 상을 수성 상으로부터 분리하는 것을 포함하는, 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산의 회수 방법을 본원에서 제공한다.
일부 실시양태에서는, 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산 회수율이 적어도 85%인 회수를 수행한다. 일부 실시양태에서는, 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산 회수율이 적어도 90%인 회수를 수행한다.
화합물 2는 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠 화합물을 알킬 리튬 화합물 및 친전자성 시약과 불활성 유기 용매에서 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 화합물 2는, 수-불혼화성 유기 용매인 MIBK를 사용하여 화합물 2, 반응 부산물, 및 물을 포함한 반응 혼합물로부터 단리된다. 반응 혼합물을 MIBK와 접촉시켜 수성 상 (물 및 임의의 반응 부산물) 및 유기 상 (MIBK 및 화합물 2)을 포함한 이상 추출 시스템을 형성한다.
MIBK가 수-불혼화성이므로, 추출은 추출 용매로서 아세토니트릴을 사용한 것에 비해 화합물의 2의 더 양호한 분배를 달성한다. 유기 상과 수성 상을 분리한 경우, 화합물 2는 유기 상 (MIBK) 중의 용액으로 수득된다. 이어서 화합물 2의 용액은 추가 농축 또는 단리 단계를 수행함 없이 추가 반응, 예컨대 화합물 4를 형성하는 반응에 바로 사용할 수 있다. 고형물로서의 화합물 2의 회수를 없앰으로써, 화합물 2의 수율을 높일 수 있다.
1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠 출발 물질, 알킬 리튬 화합물, 및 친전자성 시약으로부터 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 유도체의 제조에 관한 반응식은 하기에 나타낸다:
상기 식에서 X는 F, OR1, 또는 NR2R3이고, Y는 H 또는 F이고, 각각의 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 메틸 기, 에틸 기, 프로필 기, 또는 부틸 기이고, Z는 친전자성 시약으로부터의 치환 기이다. 알킬 기는, 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 프로필, 시클로프로필, 부틸, 1,1-디메틸에틸, 시클로부틸, 또는 1-메틸프로필을 포함하나, 이들로 한정되지 않는 직쇄, 분지쇄, 또는 환형 기일 수 있다. 알킬 기는 또한 노멀 (n), 이소 (i), 이차 (s), 또는 삼차 (t) 알킬 기로 지칭될 수 있다. Z는 브로모 기, 요오도 기, 술파닐 기, 보론산 또는 보로네이트 에스테르 기, 술포닐 기, 포스포릴 기, 아미노 기, 알킬 또는 아실 기, 또는 그의 조합일 수 있다. 반응 생성물을 수성 염기와 접촉시키고, 이어서 수성 산과 접촉시켜, 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 유도체를 생성할 수 있다. 하기에 상세히 기술된 바와 같이, MIBK를 추출 용매로서 사용하여 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 유도체를 단리시킬 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 2는 2,6-CFA를 n-BuLi 및 트리메틸 보레이트 (B(OMe)3)와 접촉시킴으로써 2,6-CFA로부터 합성된다. 2,6-CFA, n-BuLi, 및 B(OMe)3로부터 화합물 2의 합성에 관한 반응식은 하기에 나타낸다:
본원에서 다양한 실시양태가 2,6-CFA, n-BuLi, 및 B(OMe)3로부터 화합물 2의 합성 및 그의 후속적 단리를 서술하지만, 다른 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 유도체를 적절히 선택된 출발 물질을 사용함으로써 유사한 방식으로 합성할 수 있다. 화합물 2를 합성하기 위해, 2,6-CFA를 알킬 리튬 화합물 및 친전자성 시약과 반응 용기에서 접촉시킬 수 있다. 2,6-CFA는 본원에서 상세히 기술되지 않은, 종래의 기법에 의해 제조할 수 있다. 2,6-CFA가 적어도 부분적으로 용해되는 불활성 유기 용매에서 반응을 수행할 수 있다. 불활성 유기 용매는 C5-C8 직쇄, 분지형, 또는 환형 탄화수소 용매, 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 이소-옥탄, 에테르, 또는 그의 조합일 수 있다. 에테르는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 글리콜 에테르, 예컨대 1,2-디메톡시에탄 (DME)을 포함할 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 유기 용매는 DME이다. 2,6-CFA는 불활성 유기 용매에 실질적으로 용해되어, 2,6-CFA가 불활성 유기 용매에 실질적으로 용해된 2,6-CFA 용액을 형성할 수 있다.
알킬 리튬 화합물은 메틸 리튬, n-BuLi, 또는 s-부틸 리튬을 포함할 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 알킬 리튬 화합물은 n-BuLi이다. 알킬 리튬 화합물은, 화학약품 공급 회사, 예컨대 시그마-알드리치 캄파니(Sigma-Aldrich Co.) (미주리주 세인트 루이스)로부터 상업적으로 입수가능하다. 2,6-CFA에 대해 적어도 1 몰 당량의 알킬 리튬 화합물을 사용할 수 있다. 완료된 반응을 확보하기 위해, 알킬 리튬 화합물을 2,6-CFA에 대해 약간 과량으로, 예컨대 2,6-CFA에 대해 약 1 몰% 내지 약 10 몰% 과량으로, 또는 2,6-CFA에 대해 약 2 몰% 내지 약 5 몰% 과량으로 첨가할 수 있다.
알킬 리튬 화합물을 사용한 리튬화 반응은 무수 조건 하에 수행할 수 있다. 리튬화 반응은 약 -100℃ 내지 약 0℃, 예컨대 약 -100℃ 내지 약 -50℃의 온도에서 수행할 수 있다. 알킬 리튬 화합물의 첨가 전에 2,6-CFA 용액을 이 범위 내의 온도로 냉각하거나, 그 온도로 유지할 수 있다. 알킬 리튬 화합물의 첨가 동안에 반응 온도를 또한 이 온도 범위 내로 유지할 수 있다. 2,6-CFA 및 알킬 리튬 화합물은 반응 온도를 이 온도 범위 내로 유지하면서 2,6-CFA를 탈양성자화하기에 충분한 양의 시간 동안 반응시킬 수 있다. 탈양성자화가 실질적으로 완료될 때까지, 교반하면서 반응을 진행시킬 수 있다. 리튬화 반응은 대기압 또는 그 초과에서 수행할 수 있다. 반응은 불활성 분위기 하에, 예컨대 반응 동안 질소 (N2) 또는 다른 불활성 기체를 반응 용기를 통해 흐르게 함으로써 수행할 수 있다.
리튬화 반응은 플루오로 치환기가 결합된 탄소 원자 (C3)와 Y 기가 결합된 탄소 원자 (C5) 사이의 위치 (C4)에 있는 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠의 탄소 원자를 탈양성자화할 수 있다. 이어서 리튬이 C4 탄소 원자에 결합된 중간체 화합물을 형성할 수 있다. 이어서 리튬화 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠을, 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠의 C4 위치에서 반응하는 친전자성 시약과 접촉시킬 수 있다. 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠의 C4에 결합하게 되는, 친전자성 시약은 Z 기의 공급원으로서 기능할 수 있다. 친전자성 시약은 브롬, 요오드, 황, 디술피드, 이산화황, 보론산 에스테르, 이산화탄소, 술푸릴 할라이드, 포스포릴 할라이드, 알데히드, 아미드, 알킬 할라이드, 아실 할라이드, 또는 그의 조합일 수 있다. 친전자성 시약은 알킬 보레이트, 예컨대 B(OMe)3일 수 있다. 한 실시양태에서, 친전자성 시약은 B(OMe)3이고, 이는 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠의 C4와 반응하여 보론산 유도체를 생성한다. 리튬화 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠을 포함한 반응 혼합물을, 친전자성 시약을 첨가하기 전에, 예컨대 약 -100℃ 내지 약 -50℃로 냉각시킬 수 있다. 반응 혼합물의 온도를 약 -65℃로 또는 그 미만으로 유지하면서 친전자성 시약을 서서히 첨가할 수 있다. 친전자성 시약이 리튬화 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠과 반응하기에 충분한 양의 시간 동안 반응 혼합물을 반응시킬 수 있다. 친전자성 시약과의 반응 동안, 반응 혼합물의 온도를 실온 (약 20℃ 내지 약 25℃)으로 서서히 올릴 수 있다.
수성 염기를 실온에서 반응 혼합물에 첨가할 수 있다. 수성 염기는 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠 및 친전자성 시약의 반응 생성물을 가수분해하기에 충분한 농도의 염기를 포함할 수 있다. 염기는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 그의 조합을 포함할 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다. 수성 염기 및 반응 혼합물을 염기가 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠 및 친전자성 시약의 반응 생성물을 가수분해하기에 충분한 양의 시간 동안 교반할 수 있다. 이어서 반응 혼합물을 유기 상 (탄화수소 및 일부 DME 포함) 및 수성 상 (일부가 DME에 용해된 수성 염기)이 별개의 층으로 분리되는 용기로 옮긴 후, 이를 분리할 수 있다. 예를 들면, 상기 용기는 분별 깔대기일 수 있다. 유기 상 (탄화수소 및 일부 DME)은 폐기할 수 있고, 한편 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠 및 친전자성 시약의 반응 생성물의 하전된 종을 포함한 수성 상은, 임의로 적어도 1 부피의 유기 용매, 예컨대 tert-부틸 메틸 에테르 (TBME)와 접촉시켜, 미반응 2,6-CFA를 회수할 수 있다. 미반응 2,6-CFA의 양이 적고 후속적 반응에서 우려가 되지 않는 경우에, 이 유기 용매 세척을 생략할 수도 있다. 한 실시양태에서, 수성 상은 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠 및 친전자성 시약의 반응 생성물의 칼륨 염을 포함한다.
1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠 및 친전자성 시약의 반응 생성물의 하전된 종을 포함한 수성 상을 산성화하고 MIBK로 희석시킬 수 있다. MIBK 및 물이 실질적으로 혼화성이지 않으므로, 별개의 수성 층 및 유기 층이 형성될 수 있다. 수성 상을 산성화한 후 MIBK로 희석시킬 수 있고, 또는 MIBK로 희석시킨 후 산성화할 수 있다. 수성 산을 수성 상에 첨가하고, 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠 및 친전자성 시약의 반응 생성물의 하전된 종을 양성자화하여 화합물 2를 생성할 수 있다. 산성화 이후에, MIBK 중 화합물 2의 용해도는 아세토니트릴 또는 물 중 화합물 2의 용해도에 비해 높아질 수 있다. 산은 하전된 종을 양성자화하기에 충분한 농도를 가질 수 있다. 비제한적인 예로서, 적어도 하나의 산은 염산 (HCl)을 포함할 수 있다. 다른 산은 브롬화수소산 (HBr), 황산 (H2SO4), 메탄 술폰산 및 파라-톨루엔 술폰산을 포함한다. 적어도 하나의 산을 니트로 사용할 수도 있고 또는 용매로 희석시킬 수도 있다. 적어도 일부 실시양태에서, 산은 6M 수성 HCl이다. 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠 및 친전자성 시약의 반응 생성물의 하전된 종에 대해 같은 몰 양의 산을 사용할 수 있다. 그러나, 완료된 양성자화를 확보하기 위해, 과량의 산을 사용할 수 있다. 하전된 종을 산성화함으로써, 유기 상 (MIBK) 중의 화합물 2의 용해도에 대한 수성 상 중의 화합물 2의 용해도가 변할 수 있다. 일단 양성자화되면, 화합물 2는 수성 상에 실질적으로 불용성이지만 MIBK에 실질적으로 가용성일 수도 있다. 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠 및 친전자성 시약의 산성화 반응 생성물을 포함한 MIBK/물 혼합물의 염 함량이 충분히 높은 경우, 별개의 수성 층 및 MIBK 층이 형성될 수 있다.
그러나, MIBK가 수성 상에 첨가된 경우 두 상이 쉽게 형성되지 않는다면, 염을 MIBK/물 혼합물에 첨가할 수 있다. 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 황산나트륨, 황산칼륨, 염화암모늄, 또는 그의 조합일 수 있다. 간단히, 염의 금속은 수성 염기에서 사용된 염기의 금속과 같은 금속일 수 있다. 예를 들면, 염기가 수산화나트륨이면, 염은 나트륨 염일 수 있다. 간단히, 염기가 수산화칼륨이면, 염은 칼륨 염일 수 있다. 염의 첨가는 고체 형태의 염을 직접 MIBK/물 혼합물에 첨가하거나, 수성 염 용액을 MIBK/물 혼합물에 첨가함으로써 수행할 수 있다. 수성 염 용액은 물 중의 염의 포화 용액일 수 있다. 예를 들면, 염이 염화나트륨이면, 수성 염 용액은 염수 용액일 수 있고, 이는 약 20 중량% 내지 약 27 중량%의 물 중 염화나트륨, 예컨대 약 25 중량%의 염화나트륨을 포함한다. 염수 용액은 또한 포화 염화나트륨 용액으로 공지될 수 있다. 염의 MIBK/물 혼합물로의 첨가시, 염은 수용액을 포화시킬 수 있어, 별개의 수성 층 및 유기 층이 형성되게 한다. MIBK/물 혼합물의 염 함량에 따라, 염의 첨가 없이 두 개의 별개의 층이 형성될 수 있다. 그러나, 두 개의 별개의 층이 형성되더라도, 수용액이 염으로 포화됨을 확보하기 위해 추가 염을 첨가할 수도 있다. 염으로 수용액의 포화를 최대화함으로써, MIBK/물 혼합물로부터의 PBA의 회수를 최대화할 수 있다. 염의 첨가는 또한 화합물 2가 보다 용이하게 MIBK로 분배되게 할 수 있다. 실질적으로 모든 화합물 2를 MIBK 중의 용액으로 포함한 채 MIBK 층 및 수성 층을 분리할 수 있다. 수용액에 남아 있는 임의의 화합물 2를 회수하기 위해, 수용액을 추가 부피의 MIBK와 접촉시킬 수 있다. 이어서 다수 용량의 MIBK를 모아, 수득된 화합물 2의 수율을 높일 수 있다.
하기 반응식에 나타난 바와 같이, 2,6-CFA를 무수 DME에서 n-BuLi으로 리튬화하여, 2,6-CFA의 리튬화 유도체 (Li-2,6-CFA)를 형성할 수 있다:
이어서 B(OMe)3을 첨가하고 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시켜 Li-2,6-CFA의 보론산 유도체 (PBA-diMe)를 형성할 수 있다. 물 중 수산화나트륨의 용액을 실온에서 PBA-diMe에 첨가하여, PBA-diMe의 하전된, 나트륨 유도체 (PBA-Na+)를 형성할 수 있다. 교반 후, 수성 층과 유기 층을 분리할 수 있는 분별 깔대기에 PBA-Na+를 옮길 수 있다. 수성 층을 TBME로 세척하여 미반응 2,6-CFA를 제거할 수 있다. PBA-Na+을 포함한 수성 층을 삼각 플라스크로 옮겨, MIBK로 추출하고, 6M 수성 HCl의 적가에 의해 산성화하여, PBA (화합물 2)를 형성할 수 있다. 대안적으로, PBA-Na+을 포함한 수성 층을 6M 수성 HCl의 적가에 의해 산성화한 후 MIBK로 희석시킬 수 있다. 본 개시내용의 실시양태가 추출 용매로서 MIBK를 사용함을 서술하지만, MIBK를 또한 다른 유기 용매와의 조합으로, 예컨대 MIBK 및 메탄올 또는 DME의 혼합물로 사용할 수 있다. MIBK가 또 다른 용매와의 조합으로 사용된 경우, MIBK는 조합된 용매의 총 부피의 대부분을 자치할 수 있다. 다른 용매가 존재하는 경우 최종 단리된 PBA 용액에서의 MIBK 대 DME 또는 다른 용매의 비율은 일반적으로는 2:1 내지 0.7:1, 및 보다 통상적으로는 1.6:1 내지 1.2:1이다.
MIBK가 물과 혼화성이지 않으므로, 포화 NaCl 용액 또는 NaCl 고체를, 임의로, 수성 층을 염으로 포화시킴으로써 수성 층과 유기 층의 형성을 돕도록 첨가할 수 있다. MIBK/물 혼합물의 염 함량에 따라, NaCl의 첨가 없이 두 개의 별개의 층이 형성될 수 있다. 그러나, 두 개의 별개의 층이 형성되더라도, 수성 층이 NaCl로 포화됨을 확보하기 위해 추가 NaCl을 첨가할 수 있다. MIBK 층 및 수성 층을 분리하고, 수성 층을 추가 부피의 MIBK로 추출할 수 있다. MIBK 중의 화합물 2의 수율을 결정하기 위해, MIBK를 예컨대 증발에 의해 제거할 수 있다. 수득된 백색 고형물을 진공 오븐에서 더 건조시켜 약 90% 초과의 화합물 2의 수율을 얻었다. 화합물 2의 순도는 약 90% 초과, 예컨대 약 95% 초과 또는 약 98% 초과일 수 있다. 대안적으로, 화합물 2는 MIBK 중의 용액에 남아 있을 수 있고 추가 농축 또는 건조 없이 후속적 반응에 바로 사용할 수 있어, 전체 합성에서의 단계의 수를 줄일 수 있다. 하기에 서술된 바와 같이, MIBK가 후속적 반응에서 용매로서 사용되므로, 방법의 추가 단계를 수행하기 전에 용매 교환을 생략할 수 있다.
MIBK 중의 화합물 2를 스즈키 커플링 반응에 바로 사용하여 화합물 4를 제조할 수 있다. 스즈키 커플링 반응은 MIBK 단독 또는 아세토니트릴과 같은 다른 유기 용매와의 조합에서 수행하여, 화합물 1의 제조 동안 용매 교환 단계를 없앨 수 있다. 화합물 2를 메틸 4-(아세틸아미노)-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트 (화합물 3)와 MIBK에서 반응시켜 화합물 4를 생성할 수 있다. 화합물 3 (또한 4-(아세틸아미노)-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트로도 공지됨)을 트리페닐포스핀 및 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매와 조합할 수 있고, 여기에 MIBK 중의 화합물 2를 첨가한다. 수성 염기, 에컨대 수성 탄산칼륨 용액을, 교반하면서 반응 혼합물에 첨가하고, 기체 크로마토그래피 (GC)에 의해 모니터하는 대로, 반응이 실질적으로 완료될 때까지 반응을 진행시킬 수 있다. 수성 탄산칼륨 용액은 약 20% 내지 약 30% 탄산칼륨을 포함할 수 있다. 반응 혼합물을, 예컨대 약 40℃ 내지 약 65℃의 온도로 가열할 수 있다. 실질적으로 반응 생성물의 완전한 용해를 확보하기 위해, 반응 혼합물을 약 65℃의 온도로 가열할 수 있다. 환원된 팔라듐 및 무기 염을, 예컨대 여과에 의해 제거한 후, 유기 상 및 수성 상을 분리할 수 있다. 수성 상을 다수 용량의 MIBK로 추출하여 생성물 손실을 최소화할 수 있고, 수성 상은 폐기하고, 다수 용량의 MIBK는 수거했다. 수성 아황산수소나트륨 용액을 유기 상에 첨가하고 혼합물을 약 70℃ 내지 약 90℃의 온도로 가열할 수 있다. 수성 아황산수소나트륨 용액은 물 중의 약 30% 내지 약 50%의 아황산수소나트륨을 포함하고, 일부 실시양태에서는, 물 중의 20% 내지 50%의 아황산수소나트륨을 포함할 수 있다. 환원된 팔라듐 및 무기 염을, 예컨대 여과에 의해 약 65℃ 내지 약 80℃의 온도에서 제거한 후, 화합물 4가 유기 상에 존재한 채, 유기 상 및 수성 상을 분리할 수 있다. 탈아세틸화 반응 동안 생성물 손실을 초래할 수 있는, 추가 물을 제거하기 위해, 유기 상을 진공 하에 농축시켜, 화합물 4의 슬러리를 생성할 수 있다.
화합물 4를 탈아세틸화하여 화합물 1을 형성할 수 있다. MIBK를 탈아세틸화 반응을 위한 용매로서 사용할 수 있다. MIBK는 단독으로 또는 또 다른 유기 용매, 예컨대 DME 또는 과량의 메탄올과의 조합으로 사용할 수 있다. MIBK가 또 다른 용매와의 조합으로 사용된 경우, MIBK는 특정 실시양태에서 4:6의 MIBK:다른 용매 (v/v) 내지 약 6:4의 MIBK:다른 용매의 비율로 사용할 수 있다. 다른 실시양태에서 상기 비율은 약 1:2의 MIBK:다른 용매이다. 화합물 4를 탈아세틸화하기 위해, 메탄올을 화합물 4를 포함한 슬러리에 첨가하고, 이어서 과량의 무수 HCl의 첨가를 수행할 수 있다. 슬러리를 약 3 시간 내지 약 6 시간 범위의 양의 시간 동안 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도로 가열할 수 있다. 반응 혼합물을 GC에 의해 모니터하여 반응 완료를 결정할 수 있다. 반응 혼합물을 냉각하고 약 7.95의 최종 pH에 도달할 때까지 수성 탄산칼륨 용액을 반응 혼합물에 첨가할 수 있다. 수성 탄산칼륨 용액은 약 5% 탄산칼륨 내지 약 15% 탄산칼륨을 포함할 수 있다. 유기 상 및 수성 상을 분리하고 유기 상을 반응기 용기로 옮길 수 있다. 포화 염화나트륨 용액을 유기 상에 첨가하고 혼합물을 수 분 동안 교반할 수 있다. 생성된 유기 상 및 수성 상을 분리하고 유기 상을, 예컨대 감압 증류에 의해 농축시킬 수 있다. 용매, 예컨대 헵탄 또는 또 다른 지방족 탄화수소 용매를, 약 65℃ 내지 약 80℃의 온도에서 농축된 유기 상에 첨가할 수 있다. 용매의 첨가는 화합물 1의 침전을 초래할 수 있다. 헵탄 첨가의 완료시, 슬러리를, 예컨대 약 5℃로 냉각할 수 있다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 용매, 예컨대 추가 헵탄으로 세척하고, 건조시켜, 화합물 3을 기준으로 한 수율인 약 87% 내지 약 90%의 수율로 화합물 1을 생성할 수 있다.
MIBK를 추출 용매, 스즈키 커플링 반응을 위한 용매, 및 탈아세틸화 반응을 위한 용매로서 사용함으로써, 화합물 1의 수율은 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-피리딘-2-카르복실레이트를 제조하는 종래의 기법을 사용하여 수득된 수율에 비해 더 많을 수 있다. 이전의 방법은 화합물 4를 단리된 고형물로서 약 80% 내지 약 90%의 수율로 제조하는데 톨루엔 및 아세토니트릴의 혼합물 (8:1 내지 10:1, 톨루엔:아세토니트릴)과 첨가제 (1 몰%)로서 테트라-t-부틸암모늄 브로마이드(TBAB)를 사용하는 스즈키 커플링 반응을 수행함에 의존했다. 화합물 4를 고형물로서 단리하는 결정화 방법은 모액에 대해 약 5% 내지 약 10%의 수율에서의 손실을 초래한다. 화합물 4를 MIBK에 재용해시키고 탈아세틸화하여 XDE729-Me를 화합물 3을 기준으로 75-82% 수율로 얻었다. 다수의 공정 단계를 위한 용매로서 MIBK를 사용함으로써, 화합물 1의 제조 동안 용매 교환의 수를 최소화할 수 있어, 이는 중간체 생성물의 손실을 줄이고 공정의 복잡성 및 비용을 줄인다.
이하 실시예는 본 개시내용의 실시양태를 보다 상세히 설명하는데 기여한다. 이 실시예는 본 발명의 범위에 대해 포괄하거나 배제하는 것으로 간주해서는 안된다.
실시예
실시예 1
PBA의 합성 및 단리 (화합물 2)
2,6-CFA (10 g, 62.28 mmol)의 용액은 n-BuLi을 사용하여 약 -65℃ 미만의 온도에서 무수 DME에서 질소 분위기 하에 리튬화했다. B(OMe)3을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 서서히 승온시켰다. 물 중 KOH의 용액을 실온에서 반응 혼합물에 첨가했다. 첨가 후, 반응 혼합물의 온도를 30℃로 올렸다. 약 25℃ 내지 약 30℃의 온도를 유지하도록 찬물 욕조를 사용하여 반응 혼합물을 냉각시켰다. 그러나, 찬물 욕조 없이, 관측된 수율에서의 변화 없이 반응을 수행할 수도 있다. 반응 혼합물을 90 분 동안 교반하고 내용물을 유기 상과 수성 상이 분리될 수 있는 분별 깔대기로 옮겼다. PBA-K를 포함한 기저 수성 층을, 플라스크로 따라 내고, 6 M 수성 HCl의 적가에 의해 산성화했다. 대안적으로는, 산성화 전에 고체 KCl을 상기 플라스크에 첨가하여 유기 상으로 추출되는 물의 양을 최소화했다. PBA-K의 PBA로의 전환 방법은 수율에서의 차이를 생성하지 못했다. 첨가 후, 반응 혼합물의 온도를 30℃로 올렸다. 약 25℃ 내지 약 30℃의 온도를 유지하도록 찬물 욕조를 사용하여 플라스크를 냉각시켰다. 그러나, 찬물 욕조 없이, 관측된 수율에서의 변화 없이 반응을 수행할 수 있다. 혼합물을 15 분 동안 교반하여 완전한 용해를 달성했다. MIBK를 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 유기 상과 수성 상을 분리하여 MIBK 중의 PBA의 용액을 얻었다. 용액의 분석에서 PBA의 회수율을 90% 수율로 제공했다.
실시예 2
PBA의 합성 및 단리 (화합물 2)
2,6-CFA (10 g, 62.28 mmol)를 개별 플라스크에서 칭량하고 열전대 온도 프로브, 교반 바, 및 N2 주입구를 갖춘 3-구, 500-㎖ 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 2,6-CFA를 무수 DME를 사용하여 상기 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 추가 DME를 반응 플라스크에 첨가하여 총 106 ㎖의 DME 부피를 얻었다. 드라이 아이스/아세톤 욕조를 사용하여 반응을 -78℃로 냉각시켰다. 일단 반응이 -77℃에 도달하면, 시린지 펌프를 사용하여 45 분의 기간에 걸쳐, n-BuLi (29 ㎖, 71.62 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 서서히 적가했다. 첨가 동안 도달한 최고 온도는 -70.1℃였다. n-BuLi의 완전한 첨가 후, 반응을 -74.1℃에서 1 시간 동안 교반하도록 정치시켰다. 1 시간 후, B(OMe)3 (10.5 ㎖, 93.42 mmol)을 시린지 펌프를 사용하여 22 분의 기간에 걸쳐 적가했다. B(OMe)3 첨가 동안 도달한 최고 온도는 -67.0℃였다. B(OMe)3의 완전한 첨가 후, 드라이 아이스/아세톤 욕조를 제거하고 반응 혼합물을 실온 (약 23.1℃)으로 승온시켰다. 일단 반응 혼합물이 실온에 도달하면, 그 온도에서 추가 1 시간 교반하도록 반응을 정치시켰다. 이 절차를 여러 번 반복하여 1,2-DME에서 다량의 PBA-diMe를 생성했다. 244.0 g의 PBA-diMe 용액 (10.3% PBA 기준), 27.82 g의 45% KOH, 및 108.70 g의 탈이온 H2O를 자석 교반기가 있는 1-L 플라스크에 첨가했다. 첨가 동안 25℃-30℃의 온도를 유지하도록 플라스크를 찬물 욕조로 냉각시켰다. 그러나, 찬물 욕조 없이, 관측된 수율에서의 변화 없이 반응을 수행할 수 있다. 혼합물을 약 2 시간 동안 교반하고 진공 여과하여 리튬 염을 제거했다. 유기 상과 수성 상을 분리했다. 4.51 g의 KCl 및 이어서 40.48 g의 진한 HCl을 수성 상에 첨가했다. 대안적인 절차에서는, 산성화 전에 고체 KCl을 수성 상에 첨가하여, 관측된 수율에서의 변화 없이, 유기 상으로 추출되는 물의 양을 최소화했다. 첨가 동안 25℃-30℃의 온도를 유지하도록 첨가 동안 용액을 찬물 욕조로 냉각시켰다. 그러나, 찬물 욕조 없이, 관측된 수율에서의 변화 없이 반응을 수행할 수 있다. 혼합물을 15 분 동안 교반하여 완전한 용해를 달성했다. MIBK (35.91 g)를 첨가하고 용액을 약 15 분 동안 교반했다. 유기 상과 수성 상을 분리하여 127.6 g의 유기 상을 얻었다. 용액의 분석에서 89.1%의 PBA 회수율에 대해, 17.57 중량%의 PBA를 제공했다.
실시예 3
메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트 (화합물 4)의 합성
콘덴서, 열전대 온도 프로브, 기계적 교반기 및 N2 주입구를 갖춘 1L 재킷형 용기에 메틸 4-(아세틸아미노)-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트 (AcAP-Me, 40 g, 152 mmol)를 가했다. 상기 용기에 트리페닐포스핀 (PPh3, 598 ㎎, 2.28 mmol), 이어서 테트라부틸암모늄 브로마이드 (TBAB, 368 ㎎, 1.14 mmol)를 가했다. 고형물을 톨루엔 (224 mL)에 용해시키고 교반하면서 (180 rpm) 30 분간 질소로 스파징했다. 30 분간 스파징한 후, 1,3-프로판디일 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트 (PBE, 46.5 g, 190 mmol)를 첨가했다. 개별 플라스크에서 팔라듐(II) 아세테이트 [Pd(OAc)2, 256 ㎎, 1.14 mmol]를 가하고 아세토니트릴 (30 분간 질소로서 미리 스파징됨, 28 mL)에 용해시켰다. 이어서 아세토니트릴 중 팔라듐(II) 아세테이트의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 교반을 300 RPM으로 올렸다. K2CO3의 수용액 (22.8%, 228 mL, 30 분간 질소로서 미리 스파징됨)을 첨가하기 전에 반응 혼합물을 5 분간 교반했다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고 2 h 동안 교반했다. 2 h 후, 반응을 GC에 의해 샘플링하여 반응의 완료를 결정했다. 일단 반응이 완료되면 교반을 멈추고 상을 방치하여 침강시켰다. 수성 층을 고온 (∼60℃)에서 플라스크로 따라 냈다. 유기 상을 내부 표준물 (발레로페논)을 사용한 GC에 의해 샘플링하여 인-포트(in-pot) 수율을 결정했다. GC 분석에서 53.98g, 95%의 Ac729-Me의 인-포트 수율을 나타냈다. 이어서 유기 상을 65℃에서 NaCl의 포화 수용액 (26%, 150 mL)으로 세척했다. 30 분 후 교반을 멈추고 층을 방치하여 침강시켰다. 수성 층을 고온 (60℃)에서 비이커로 따라 냈다. 이어서 순환 욕조를 40.0℃로 설정하고 반응 혼합물을 방치하여 40℃로 서서히 냉각시켰다. 반응 온도가 45℃에 도달했을 때, 용액은 탁해지고 결국 많은 고체 생성물이 40℃에서 결정화되었다. 이어서 40℃에서 첨가 깔대기를 사용하여 이소파르(Isopar) C (265 mL)를 서서히 가했다. 이소파르 C의 첨가 동안 도달한 최저 온도는 37.6℃였다. 이어서 순환 욕조를 24.0℃로 설정하고 반응 혼합물을 방치하여 밤새 냉각시켰다. 다음날 아침 생성물은 뷰흐너(Buchner) 깔대기 및 #1 여과지를 사용하여 여과에 의해 회수되었다. 이어서 필터 케이크를 톨루엔:이소파르 C (100 mL)의 1:1 혼합물로 세척했다. 고형물을 진공 오븐에서 55℃에서 밤새 더 건조시켜 Ac729-Me을 밝은 갈색 고형물 (45.6 g, 81%)로서 제공했다. 총 수율 (단리된 수율 ＋ 여액 중 생성물) ＝ 52.8 g, 93% 수율의 Ac729-Me.
실시예 4
메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트 (화합물 1)의 합성
메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트 (화합물 4) (9.0352 g)를 자석 교반기, 가열 맨틀, 온도계, 및 콘덴서를 갖춘 100 mL 3-구 플라스크로 질소 분위기 하에 로딩했다. 메탄올 (8.1 mL), 이어서 4-메틸-2-펜탄온 (MIBK, 26 mL)을 첨가했다. 생성된 슬러리를 혼합하고, 1.2 mL의 아세틸 클로라이드를 시린지를 통해 6 분에 걸쳐 첨가함으로써 무수 염화수소를 도입했다. 아세틸 클로라이드는 메탄올과 반응하여 1 당량의 무수 염화수소 및 1 당량의 메틸 아세테이트를 형성했다. 아세틸 클로라이드 첨가의 완료시, 혼합물을 50℃로 가열하고 그 온도에서 7 시간 동안 교반했다. 남은 고체 화합물 4를 처음에 용해시켜 투명한 용액을 얻었고, 이는 시간이 지남에 따라 다시 슬러리를 형성했다. 이어서 생성된 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)으로 처리했다. 고형물이 용해되었고 기체 발생 (CO2)이 눈에 띄었다. 혼합물을 분별 깔대기로 옮겨 분리했다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 (20.5 mL)으로 세척했다. 이어서 생성된 유기 상을 자석 교반 바, 온도계, 가열 맨틀, 및 증류 헤드를 갖춘 100 mL 3-구 플라스크로 옮겼다. 시스템을 진공 (115 mmHg) 하에 두고 용매의 일부분을 증류하도록 가열했다. 약 15.5 mL의 용매를 오버헤드에서 취하고, 추가 MIBK (4.8 mL)를 증류 기저액에 가하고 혼합물을 55℃로 승온시켰다. 헵탄 (50 mL)을 20 분에 걸쳐 투명한 용액에 적가하여, 생성물의 침전을 야기했다. 생성물은 뷰흐너 깔대기를 사용하여 와트만(Whatman) #50 페이퍼를 통한 여과에 의해 회수되었다. 필터 케이크를 헵탄 (20 mL)으로 세척한 후, 진공 하에 밤새 건조시켰다. 총 4.3506 g의 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 수득했다 (HPLC 검정에 의한 91.9% 순도, 로딩된 화합물 4를 기준으로 92.6% 수율).
실시예 5
메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트 (화합물 4)의 합성
콘덴서, 기계적 교반기, 열전대 온도 프로브, 및 질소 주입구를 갖춘 1-L 재킷형 반응기에 40.0 g의 메틸 4-(아세틸아미노)-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트 (AcAP-Me), 0.4 g의 트리페닐포스핀, 및 0.17 g의 팔라듐(II) 아세테이트를 질소 분위기 하에 가했다. 모든 고형물이 반응기로 옮겨졌음을 확보하도록 아세토니트릴 (45 분간 질소로 스파징함으로써 미리 탈기됨)을 사용한 25 ㎖ 헹굼액을 이용했다. 총 157.1 g의 1,2-디메톡시에탄 (DME) 및 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK) 중 PBA의 22% 용액 (실시예 1 또는 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조되고 45 분간 질소로 스파징함으로써 미리 탈기됨)을 질소 하에 펌프를 통해 첨가했다. PBA 용액 중 MIBK 대 DME의 비율은 PBA 용액을 제조하는데 사용된 용매의 당량에 따라 2:1 내지 0.7:1 (MIBK:DME), 또는 더 통상적으로는 1.6:1 내지 1.2:1에서 변한다. 300 RPM에서 교반을 시작했다. 추가 100 ㎖의 아세토니트릴 (45 분간 질소로 스파징함으로써 미리 탈기됨)을 첨가하고 완전한 용해를 달성했다. 총 275.3 g의 탄산칼륨의 22.9% 수용액 (45 분간 질소로 스파징함으로써 미리 탈기됨)을 펌프를 통해 첨가했다. 용액을 2.5 시간 동안 약 50℃로 가열했다. 반응의 종료 무렵, 생성물은 침전되는 경향이 있고 작은 생성물 껍질이 반응기 벽에 형성되었다. 혼합물의 유기 상을 GC에 의해 샘플링하고 분석하여 반응 완료를 결정했다.
완전한 생성물 용해를 확보하도록 혼합물을 약 65℃로 가열했다. 혼합물을 65℃에서 여과 (광택 여과)하여 환원된 팔라듐 및 무기 염을 제거했다. 유기 상과 수성 상을 65℃에서 분리하고 유기 (탑) 상을 기계적 교반기, 콘덴서, 열전대 온도 프로브, 및 질소 주입구를 갖춘 1-L 반응기로 옮겼다. 옮김이 용이하도록 총 71.7 g의 MIBK를 헹굼액으로서 첨가했다. 총 380 ㎖의 40% 아황산수소나트륨 용액을 첨가하고 혼합물을 약 6 시간 동안 약 80℃로 가열했다. 혼합물을 80℃에서 여과하여 환원된 팔라듐 및 무기 염을 제거하고 상을 분리했다. 65℃ 정도의 낮은 온도에서 상 분리를 수행할 수 있다. 유기 상 (탑)을 기계적 교반기, 증류 헤드, 온도 프로브, 및 진공 능력을 갖춘 1-L 반응기로 옮겼다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 혼합물로부터 물을 제거하여, 메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트의 슬러리를 얻었다.
실시예 6
메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트 (화합물 1)의 합성
메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트의 슬러리 (실시예 5에 기술된 바와 같이 제조됨)에 144 ㎖의 메탄올을 25℃에서 첨가했다. 이 슬러리에 6.0 g (1.3 당량)의 무수 HCl을 스파징하고 슬러리를 4 시간 내지 5 시간 동안 50℃로 가열했다. 용액을 GC에 의해 샘플링하고 분석하여 반응 완료를 결정했다. 반응 시간은 반응에서 사용된 무수 HCl의 당량에 좌우된다. 더 많은 과량의 HCl, 예컨대 1.3 당량 초과의 HCl의 사용은, 더 짧은 반응 시간을 초래한다. 그러나, 후속적으로 과량의 산을 중화하는 중화/후처리에서 증가한 용량의 염기가 필요하다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고 7.95의 pH에 도달할 때까지 127.1 g의 10% 탄산칼륨 용액을 서서히 가했다. 유기 상과 수성 상을 분리하고 유기 (탑) 상을 1-L 반응기로 옮겼다. 총 140 ㎖의 포화 염화나트륨 용액을 가하고 혼합물을 수 분간 교반했다. 유기 상과 수성 상을 분리하고 유기 (탑) 상을 기계적 교반기, 증류 헤드, 온도 프로브, 및 진공 능력을 갖춘 1-L 반응기로 옮겼다. 유기 상을 진공 증류를 거쳐 약 30 중량% 용액으로 농축시켰다. 70℃에서 상기 용액에 662.8 g의 헵탄을 45 분에 걸쳐 첨가했다. 약 절반 정도의 헵탄을 첨가한 후, 생성물이 용액으로부터 침전되기 시작했다. 헵탄 첨가 동안 최소 온도는 65℃였다. 헵탄 첨가의 완료시, 슬러리를 약 5℃로 냉각했다. 생성물을 여과에 의해 수거하고 195 ㎖의 헵탄으로 세척했다. 생성물을 진공 오븐에서 55℃에서 밤새 건조시켜 87%-90% 수율 (AcAP-Me 기준)의 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 얻었다.
본 개시내용은 다양한 변형 및 대안적 형태가 가능할 수 있지만, 본원에서는 특정 실시양태를 예로서 상세히 서술했다. 그러나, 본 개시내용은 개시된 특정 형태로 제한된 것으로 의도된 것이 아님을 이해해야 한다. 오히려, 본 개시내용은 이하 첨부한 특허청구범위 및 그의 합법적 등가물에 의해 정의된 바와 같은 본 개시내용의 범주 내에 속하는 모든 변형, 등가물, 및 대안물을 포괄할 수 있다.
Claims (23)
- 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트의 제조 방법으로서,
메틸 이소부틸 케톤을 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 포함한 수용액에 첨가하여 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 포함한 유기 상 및 수성 상을 형성하고;
4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 포함한 유기 상을 수성 상으로부터 분리하고;
4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 메틸 4-(아세틸아미노)-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트와 메틸 이소부틸 케톤에서 반응시켜 메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 생성하고;
메틸 이소부틸 케톤 중 메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 탈아세틸화하여 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 생성하는 것을 포함하는 방법. - 제1항에 있어서, 메틸 이소부틸 케톤을 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 포함한 수용액에 첨가하는 것이 메틸 이소부틸 케톤 및 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 포함한 유기 상과 물 및 반응 부산물을 포함한 수성 상을 형성하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 메틸 이소부틸 케톤을 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 포함한 수용액에 첨가하는 것이 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 메틸 이소부틸 케톤으로 분배하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 메틸 4-(아세틸아미노)-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트와 메틸 이소부틸 케톤에서 반응시키는 것이 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산, 메틸 4-(아세틸아미노)-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트, 트리페닐포스핀, 및 팔라듐 촉매를 메틸 이소부틸 케톤에서 반응시키는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 탈아세틸화하는 것이 메탄올 및 무수 염산을 메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 탈아세틸화하는 것이 메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 무수 염산과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 염을 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 포함한 유기 상 및 수성 상의 혼합물에 첨가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제7항에 있어서, 염을 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 포함한 유기 상 및 수성 상의 혼합물에 첨가하는 것이 염화나트륨의 포화 용액을 상기 혼합물에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
- 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트의 제조 방법으로서,
4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 포함한 수용액을 제조하고;
메틸 이소부틸 케톤을 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 포함한 수용액에 첨가하고;
메틸 이소부틸 케톤 및 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 물로부터 분리하고;
4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 메틸 4-(아세틸아미노)-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트와 메틸 이소부틸 케톤에서 반응시켜 메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 생성하고;
메틸 이소부틸 케톤 중 메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 탈아세틸화하여 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 생성하는 것을 포함하는 방법. - 제9항에 있어서, 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 포함한 수용액을 제조하는 것이
2-클로로-6-플루오로아니솔 (2,6-CFA)을 n-부틸 리튬과 접촉시켜 2,6-CFA의 리튬화 유도체를 생성하고;
2,6-CFA의 리튬화 유도체를 트리메틸 보레이트와 접촉시켜 2,6-CFA의 보론산 유도체를 생성하고;
2,6-CFA의 보론산 유도체를 수성 수산화나트륨과 접촉시켜 2,6-CFA의 보론산 유도체의 나트륨 염을 생성하고;
2,6-CFA의 보론산 유도체의 나트륨 염을 수성 염산과 접촉시키는 것을 포함하는 방법. - 제9항에 있어서, 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 메틸 4-(아세틸아미노)-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트와 메틸 이소부틸 케톤에서 반응시켜 메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 생성하는 것이
수성 염기를 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산 및 메틸 4-(아세틸아미노)-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트의 반응 생성물에 첨가하여 1차 수성 상 및 1차 유기 상을 생성하고;
1차 수성 상 및 1차 유기 상을 분리하고;
수성 아황산수소나트륨 용액을 1차 유기 상에 첨가하여 2차 수성 상 및 2차 유기 상을 생성하고;
2차 수성 상 및 2차 유기 상을 분리하고;
2차 유기 상을 진공에서 농축시키는 것을 포함하는 방법. - 제9항에 있어서, 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 포함한 수용액을 제조하는 것이
2-클로로-6-플루오로아니솔 (2,6-CFA)을 n-부틸 리튬과 접촉시켜 2,6-CFA의 리튬화 유도체를 생성하고;
2,6-CFA의 리튬화 유도체를 트리메틸 보레이트와 접촉시켜 2,6-CFA의 보론산 유도체를 생성하고;
2,6-CFA의 보론산 유도체를 수성 수산화칼륨과 접촉시켜 2,6-CFA의 보론산 유도체의 칼륨 염을 생성하고;
2,6-CFA의 보론산 유도체의 칼륨 염을 수성 염산과 접촉시키는 것을 포함하는 방법. - 제9항에 있어서, 메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 탈아세틸화하는 것이 메탄올 및 무수 염산을 메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
- 제9항에 있어서, 메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 탈아세틸화하여 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 생성하는 것이 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 메틸 4-(아세틸아미노)-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트를 기준으로 87% 내지 90%의 수율로 형성하는 것을 포함하는 방법.
- 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트의 제조 방법으로서,
2-클로로-6-플루오로아니솔 (2,6-CFA)을 n-부틸 리튬과 접촉시켜 2,6-CFA의 리튬화 유도체를 생성하고;
2,6-CFA의 리튬화 유도체를 트리메틸 보레이트와 접촉시켜 2,6-CFA의 보론산 유도체를 생성하고;
2,6-CFA의 보론산 유도체를 수성 수산화나트륨과 접촉시켜 2,6-CFA의 보론산 유도체의 나트륨 염을 생성하고;
2,6-CFA의 보론산 유도체의 나트륨 염을 수성 염산과 접촉시키고;
메틸 이소부틸 케톤을 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 포함한 수용액에 첨가하고;
메틸 이소부틸 케톤 및 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 물로부터 분리하고;
메틸 4-(아세틸아미노)-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트, 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드, 및 수성 염기를 첨가하여 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산 및 메틸 4-(아세틸아미노)-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트의 반응 생성물을 생성하여, 1차 수성 상 및 1차 유기 상을 생성하고;
1차 수성 상 및 1차 유기 상을 분리하고;
수성 아황산수소나트륨 용액을 1차 유기 상에 첨가하여 2차 수성 상 및 2차 유기 상을 생성하고;
2차 수성 상 및 2차 유기 상을 분리하고;
2차 유기 상을 진공에서 농축시키고;
메틸 이소부틸 케톤 중 메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 탈아세틸화하여 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 생성하는 것을 포함하는 방법. - 제15항에 있어서, 메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 탈아세틸화하는 것이 메탄올 및 무수 염산을 메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
- 제15항에 있어서, 메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 탈아세틸화하여 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 생성하는 것이 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2- 플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 메틸 4-(아세틸아미노)-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트를 기준으로 87% 내지 90%의 수율로 형성하는 것을 포함하는 방법.
- 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트의 제조 방법으로서,
2-클로로-6-플루오로아니솔 (2,6-CFA)을 n-부틸 리튬과 접촉시켜 2,6-CFA의 리튬화 유도체를 생성하고;
2,6-CFA의 리튬화 유도체를 트리메틸 보레이트와 접촉시켜 2,6-CFA의 보론산 유도체를 생성하고;
2,6-CFA의 보론산 유도체를 수성 수산화칼륨과 접촉시켜 2,6-CFA의 보론산 유도체의 칼륨 염을 생성하고;
2,6-CFA의 보론산 유도체의 칼륨 염을 수성 염산과 접촉시키고;
메틸 이소부틸 케톤을 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 포함한 수용액에 첨가하고;
메틸 이소부틸 케톤 및 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 물로부터 분리하고;
메틸 4-(아세틸아미노)-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트, 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드, 및 수성 염기를 첨가하여 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산 및 메틸 4-(아세틸아미노)-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트의 반응 생성물을 생성하여, 1차 수성 상 및 1차 유기 상을 생성하고;
1차 수성 상 및 1차 유기 상을 분리하고;
수성 아황산수소나트륨 용액을 1차 유기 상에 첨가하여 2차 수성 상 및 2차 유기 상을 생성하고;
2차 수성 상 및 2차 유기 상을 분리하고;
2차 유기 상을 진공에서 농축시키고;
메틸 이소부틸 케톤 중 메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 탈아세틸화하여 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 생성하는 것을 포함하는 방법. - 제18항에 있어서, 메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 탈아세틸화하는 것이 메탄올 및 무수 염산을 메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
- 제18항에 있어서, 메틸 4-(아세틸아미노)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 탈아세틸화하여 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 생성하는 것이 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 메틸 4-(아세틸아미노)-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트를 기준으로 87% 내지 90%의 수율로 형성하는 것을 포함하는 방법.
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