KR102059383B1 - 미세유체 약물 전달 장치들 - Google Patents
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Abstract
여기에 개시되는 방법들, 시스템들 및 장치들은 대체로 환자 내의 표적 영역에 대한 약물들의 전달-강화 전달을 수반한다. 개시된 미세유체 카테터 장치들은 대류를 통한 약물들의 표적화된 전달을 위해 특히 적합하며, 다중 방향 약물 전달이 가능한 장치들, 벤츄리 효과를 이용하여 유체 압력 및 속도를 제어하는 장치들 및 컨포머블한 풍선들을 구비하는 장치들을 포함한다. 이러한 장치들을 이용하여 다양한 질환들을 치료하는 방법들도 개시되며, 뇌 및 척수의 해면상 혈관종들, 해면종들 및 혈관종들을 치료하는 방법들, 신경계 질환들을 치료하는 방법들, 다중 미세유체 전달 장치들을 이용하는 치료 방법들, 청각 장애들을 치료하는 방법들, 미세유체 장치들을 이용하는 척수 약물 전달 방법들, 그리고 태아 수술 동안에 줄기 세포들 및 치료제를 전달하는 방법들을 포함한다. 이러한 장치들을 제조하는 방법들도 개시된다.
Description
본 발명은 인간과 수의학적 질환들을 치료하기 위한 방법들 및 치료제를 전달하기 위한 장치들뿐만 아니라 치료와 시험들을 계층화하도록 흡인을 통해 진단 데이터를 제공하는 장치들에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 미세유체 약물 전달 장치들 및 관련된 치료 방법들에 관한 것이다.
본 출원은 2011년 8월 1일에 출원된 미국(US) 임시특허출원 제61/513,935호를 우선권으로 수반한다. 2011년 8월 1일에 출원된 미국(US) 임시특허출원 제61/513,939호, 2011년 8월 1일에 출원된 미국(US) 임시특허출원 제61/513,943호, 2011년 8월 1일에 출원된 미국(US) 임시특허출원 제61/513,948호, 2011년 8월 1일에 출원된 미국(US) 임시특허출원 제61/513,952호, 2011년 8월 1일에 출원된 미국(US) 임시특허출원 제61/513,954호, 2011년 8월 1일에 출원된 미국(US) 임시특허출원 제61/513,961호, 그리고 2012년 3월 27일에 출원된 미국(US) 임시특허출원 제61/651,939호는 그 사항들이 여기에 참조로 포함된다.
전달-강화 전달(convection-enhanced delivery: CED)에 있어서, 약물들은 조직 내에 삽입되는 캐뉼라(cannula)를 통해 조직 내로 국소적으로 주입된다. 주입된 물질의 이송은 확산 매개 전달 또는 전신 전달에 비하여 표적 조직 내로의 약물의 침투를 향상시키는 대류(convection)에 의해 지배된다.
전달-강화 전달(CED)은 몇몇의 질병들의 치료를 위한 주도적인 시험용 전달 기술들로서 알려져 왔다. 예를 들면, 만성적인 신경 병리학적 상황들의 치료에 대한 근본적인 장벽들의 하나는 혈액 뇌 관문(blood-brain-barrier: BBB)이다. 상기 혈액 뇌 관문(BBB)은 매우 작은 크기이고 지방에 용해될 수 있는 분자만을 선택적으로 허용함에 의해 뇌를 보호한다. 신경계 질환들을 갖는 환자들을 치료할 잠재성을 가지는 거대 분자 약물들은 상기 혈액 뇌 관문(BBB)을 가로지르지 못할 수 있다. 실질내(intraparenchymal) 주사 및/또는 전달-강화 전달(CED)을 통한 직접적인 표적화가 화합물들을 니들, 캐뉼라 또는 마이크로 카테터(catheter)를 통해 뇌 실질(brain parenchyma) 혹은 뇌종양 내로 직접 주입함에 의해 상기 혈액 뇌 관문을 우회하는 데 이용될 수 있다. 현재의 장치들을 이용한 임상 시험들은 혼합된 결과들을 보여주었고 치료의 결과가 뇌 속으로의 약물의 침투와 분포의 확장에 강하게 의존하는 점을 제시하였으며, 이는 주입 속도, 전달-강화 전달(CED) 동안의 대류와 배제의 상대적인 비율들 그리고 표적 조직의 다양한 성질들에 의해 결정된다.
상기 주입 속도를 증가시키기 위하여, 유연한 마이크로 카테터 설계들이 상기 조직과 바늘 축 계면 사이에서 약물을 함유하는 유체의 역류를 감소시키도록 구성되어 왔다. 상기 배제율을 감소시키고 이에 따라 침투 거리를 확장시키기기 위하여, 주입된 화합물들은 리포솜들(liposomes) 또는 고분자 비드들(polymeric beads)과 같은 나노 입자들 속으로 통합되며, 이는 이송 동안에 상기 화합물들을 보호한다. 그러나, 전달-강화 전달(CED) 치료 동안의 약물의 역류는 임상 시험에서 여전히 중대한 문제로 남게 되고, 상기 나노 입자들의 크기가 세포외 간격의 통상적인 "구멍(pore)"의 사이즈와 비슷하기 때문에 뇌를 통한 나노 입자들의 이송이 방해된다. 또한, 뇌 조직의 기공 탄성(poroelastic) 성질이 역류나 환류(reflux)에 기여하게 된다. 더욱이, 이종 조직(heterogeneous tissue) 내에서 및 뇌 속의 백색질 관들 부근과 같이 조직 특성들이 치료 영역 내에서 변화될 때에 주입된 분자들 및 나노 입자들의 공간적인 분포를 제어하기가 어려울 수 있다. 이에 따라 개선된 전달-강화 전달(CED) 장치들, 예를 들면, 증가된 침투 거리 및/또는 주입된 약물의 공간적인 분포에 대한 증가된 컨트롤을 갖는 전달-강화 전달(CED) 장치들에 대한 필요성이 존재한다.
여기에 개시되는 방법들, 시스템들 및 장치들은 대체로 환자 내의 표적 영역에 대한 약물들의 전달-강화 전달(convection-enhanced delivery)을 수반한다. 개시된 미세유체(microfluidic) 카테터 장치들은 대류(convection)를 통한 약물들의 표적화된 전달을 위해 특히 적합하며, 다중 방향 약물 전달이 가능한 장치들과 벤츄리 효과(venturi effect)를 이용하여 유체 압력 및 속도를 조절하는 장치들을 포함한다. 이러한 장치들을 이용하여 다양한 질병들을 치료하는 방법도 개시되며, 뇌 및 척수의 해면상 혈관종들(cavernous malformations), 해면종들(cavernomas) 및 혈관종들(hemangiomas)을 치료하는 방법들, 신경계 질환들(neurological diseases)을 치료하는 방법들, 다중 미세유체 전달 장치들을 이용하는 치료 방법들, 청각 장애들(hearing disorders)을 치료하는 방법들, 미세유체 장치들을 이용하는 척수 약물 전달 방법들, 그리고 태아 수술(fetal surgery) 동안에 줄기 세포들 및 치료제를 전달하는 방법들을 포함한다. 이러한 장치들을 제조하는 방법들도 개시된다.
미세유체 전달-강화 전달(CED) 장치들 및 사용 방법들이 개시되며, 상기 장치들은 삽입 지지 스캐폴드(scaffold) 및 다른 방향들로 치료제를 전달하도록 배향되는 길이 방향으로 연장된 복수의 유체 전달 도관들(conduits)을 포함한다. 상기 도관들은 또한 유체 샘플들을 흡인하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 도관들은 상기 스캐폴드의 다른 측부 표면들 상에, 예를 들면, 상기 스캐폴드의 측부 표면 주위에 둘레로 이격되는 관계로 배치될 수 있다. 다른 실시예들에 있어서, 각 도관은 또한 서로 길이방향으로 이격되고 다른 방향들로 치료제들을 전달하게 배향되는 복수의 유출 포트들을 포함할 수 있다.
미세유체의 실질내(intraparenchymal) 전달, 심실 신경(neuro-ventricular) 전달 또는 전달-강화 전달(CED) 프로브(probe)가 환자(예를 들면, 인간이나 동물)의 뇌 속으로 이식되게 하여 신경 장애들을 치료하는 방법들이 개시되며, 상기 프로브는 반경질 또는 분해성 스캐폴드 및 유체 전달 도관을 포함하고, 적어도 하나의 치료제를 포함하는 유체가 양의 압력 하에서 상기 도관을 통해 뇌 속으로 전달된다. 다양한 실시예들에 있어서, 상기 치료제는 화학 치료제(chemotherapeutic agent), 항체, 핵산 구축물(nucleic acid construct), RNAi제, 안티센스 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotide) 또는 유전자 치료 벡터(gene therapy vector)가 될 수 있다. 다른 실시예들에 있어서, 코르티코스테로이드(corticosteroid)와 같은 보조 인자(cofactor)가 상기 도관을 통해 상기 치료제와 함께 투여될 수 있다. 상기 신경 장애들은, 한정되는 것은 아니지만, 중추 신경계(central nervous system: CNS) 신생물들(neoplasms), 뇌전증(epilepsy), 파킨슨병(Parkinson's Disease), 운동 장애들(movement disorders), 헌팅턴병(Huntington's Disease), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(Alzheimer's Disease), 뇌졸중(stroke), 뇌손상(brain injury), 그리고 신경계 질환들을 포함할 수 있다.
상기 프로브들이 상기 표적 부위 주위에 이격되는 관계로 배치되어, 상기 프로브들에 형성되는 하나 또는 그 이상의 유체 유출 포트들이 상기 표적 부위에 정렬되게 하여 복수의 미세유체 전달-강화 전달(CED) 프로브들을 이용해 치료제를 환자의 중추 신경계의 영역 내의 표적 부위에 직접 전달하는 방법들이 개시되며, 치료제를 포함하는 유체는 각각의 상기 복수의 프로브들에 형성되는 하나 또는 그 이상의 유체 도관들을 통해 양의 압력 하에서 공급되어 상기 유체가 상기 하나 또는 그 이상의 유체 유출 포트들을 통해서 상기 표적 부위 내로 전달된다. 예를 들면, 상기 표적 부위는 종양(tumor)이 될 수 있고, 상기 프로브들은 두개골 내의 단일 또는 다중 개구들을 통해 삽입된다. 본 발명의 다른 측면에 있어서, 유체가 각각의 상기 복수의 프로브들에 공급되는 압력은 상기 복수의 프로브들 중의 적어도 하나 내에 매립된 마이크로 센서로부터의 피드백(feedback)에 기초하여 조절될 수 있다.
균형 또는 청각 장애들을 치료하는 방법들이 개시되며, 환자의 귀의 일부에 접근하도록 개구가 환자의 두개골에 형성되고, 미세유체 전달-강화 전달(CED) 프로브가 상기 귀의 일부에 이식되며, 적어도 하나의 치료제를 포함하는 유체가 양의 압력 하에서 상기 도관을 통해 상기 귀의 일부 내로 전달된다. 일 실시예에 있어서, 상기 프로브는 분해성 스캐폴드 및 유체 전달 도관을 포함할 수 있고, 치료를 위한 상기 표적 영역은 내이(inner ear), 달팽이관(cochlea), 코르티 기관(organ of Corti) 또는 기저막(basilar membrane)이 될 수 있다. 다른 측면에 있어서, 상기 치료제는, 예를 들면, 인간 무조 유전자(atonal gene)를 전달하는 유전자 치료 벡터가 될 수 있다. 상기 방법은 코르티코스테로이드와 같은 보조 인자를 유체 전달을 개선하도록 상기 귀의 일부에 전달하는 단계를 더 포함할 수 있다.
환자의 척추관(spinal canal) 내의 표적 영역에 치료제를 전달하는 방법들이 개시되며, 미세유체 전달-강화 전달(CED) 프로브가 표적 영역 내로 이식되고, 치료제를 함유하는 유체가 양의 압력 하에서 상기 도관을 통해 상기 표적 영역 속으로 전달되며, 전달된 유체가 환자의 뇌척수액(cerebrospinal fluid: CSF)과 실질적으로 혼합되지 않는다. 일 실시예에 있어서, 상기 프로브는 분해성 스캐폴드 및 유체 전달 도관을 포함한다. 다른 측면에 있어서, 상기 치료제는 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료를 위한 줄기 세포들을 포함할 수 있다.
개시된 미세유체 전달-강화 전달(CED) 장치들은 기판; 상기 기판 상에 증착되는 도관층을 구비하며, 상기 도관층은 그 내부에 적어도 하나의 유체 유출 포트를 갖는 적어도 하나의 유체 전달 도관 및 상기 유출 포트에 또는 부근에서 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관 내에 형성되는 흐름 억제부(flow restriction)를 한정하고, 상기 흐름 억제부는 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관을 통해 안내되는 유체의 압력을 조절하도록 구성된다. 특정 실시예에 있어서, 상기 흐름 억제부는 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관의 근위측으로 인접하는 부분의 단면 면적 보다 작은 단면 면적을 가지며, 바람직하게는 상기 근위측으로 인접하는 부분의 단면 면적 보다 적어도 20% 작은 단면 면적을 가지는 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관의 협착 영역(constricted region)을 포함한다.
태아 수술 동안에 치료제를 전달하는 방법들이 개시되며, 미세유체 전달-강화 전달(CED) 프로브가 태아 또는 태아를 가진 환자의 표적 영역 내로 이식되고, 상기 프로브는 분해성 스캐폴드 및 유체 전달 도관을 포함한다. 일 실시예에 있어서, 상기 방법은 또한 상기 치료제를 포함하는 유체를 양의 압력 하에서 상기 도관을 통하여 상기 표적 영역 속으로 전달하는 단계를 포함한다. 상기 표적 영역은 탯줄(umbilical cord), 제동맥(umbilical artery), 제정맥(umbilical vein), 태반(placenta) 및/또는 자궁벽(uterine wall)이 될 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 치료제는 줄기 세포들을 포함한다.
일부 실시예들에 있어서, 미세유체 전달-강화 전달CED 장치들이 개시되며, 길이방향으로 스태거된(staggered) 유출 포트들을 갖는 복수의 유체 전달 도관들이 내부에 제공된다. 강화된 컨포머블한 풍선(conformable balloon)과 같은 팽창 가능한 부재(inflatable member)가 상기 유체 전달 도관들의 하나 또는 그 이상에 연결될 수 있고 유체 연통될 수 있다. 항혈관형성 인자(anti-angiogenesis factor)와 같은 약물을 해면상 혈관종에 전달하는 방법들도 여기에 개시된다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 방법은 미세유체 전달-강화 전달(CED) 장치를 이용하여 상기 약물을 상기 해면상 혈관종에 전달하고, 이후에 주위 조직 내로 상기 약물을 압축하도록 상기 해면상 혈관종 내의 상기 팽창 가능한 부재를 팽창시키는 단계를 포함할 수 있다.
해면상 혈관종(CCM)은 확장되고 구조가 불규칙한 중추 신경계(CNS) 내의 작은 혈관들(미세 모세관들)의 집합체이다. 해면상 혈관종(CCM)에 있어서, 상기 미세 모세관들의 벽들은 정상적인 경우 보다 얇아지고, 덜 탄성적이며, 새는 경향이 있다. 해면상 혈관종들은 신체의 어느 곳이든지 발생될 수 있지만, 통상적으로 이들이 뇌 및 척수에서 발견될 때에만 증상들을 야기한다. 해면상 혈관종(CCM)이 있는 일부 사람들(전문가들은 25퍼센트로 추정한다)은 어떠한 관련된 의학적인 문제들도 경험하지 않게 된다. 다른 사람들은 발작들(seizures)(가장 통상적인), 두통들, 마비(paralysis), 청력이나 시력의 변화들 및 뇌 내의 출혈(뇌출혈(cerebral hemorrhage))과 같은 심각한 증상들을 가지게 된다.
해면상 혈관종(CCM)을 위한 효과적인 치유는 존재하지 않는다. 발작들은 통상적으로 항간질제(antiepileptic) 약물들로 치료된다. 발작들이 약물 치료에 반응하지 않거나, 뇌 내의 출혈이 반복되는 경우, 미세 수술 기술들을 이용한 병변(들)의 외과적인 제거가 때때로 필요하다.
해면종들은 대부분의 경우들에서 돌발적으로(비유전적인 방식으로 자발적으로) 발생되지만, 일부 경우들에서는 유전(가족성(familial); 즉, 해면상 혈관종의 양성이며 강한 가족력)이 입증될 수 있다. 가족성 경우들에 있어서, 특정한 7번 염색체 유전자 이상이 입증되었으며, 가족성 해면상 혈관종이 히스패닉계(Hispanic)(특히 멕시코계 미국인) 사람들에 보다 흔한 것으로 보고되었다. 가족성 경우에 있어서, 해면상 혈관종들은 보다 흔히 다중이며(즉, 진단 시에 둘 또는 그 이상의 해면종들이 존재하는), 척수에도 수반될 수 있다.
해면종들은 증상이 없을 수 있거나, 발작들(60%) 또는 진행성 신경계 손상(50%) 혹은 "결손들(deficits)"(50%)과 함께 나타날 수 있다. 일부는 이들의 크기와 위치에 따라 수두증(hydrocephalus)이나 상승된 뇌압(두통, 구역(nausea), 구토, 시력 장애, 졸음)과 함께 나타날 수 있다. 해면종들이 갑작스런 파국적 또는 엄청난 신경 손상을 야기하는 것은 흔하지 않지만, 해면종들과 관련된 진행성 뇌(또는 척수) 손상은 시간이 지남에 따라 심한 장애를 가져올 수 있다.
이는 적어도 부분적으로는 해면종 내의 출혈의 반복되는 발작들에 기인한다. 상기 해면종의 다른 구멍들은 다른 연령들의 혈액 제제들을 가질 수 있다. 벽들은 취약하며, 이들 병소들 내로의 미세 혈관들의 성장이 상기 해면종 주위에 들러붙는 혈액 생성물(헤모데시린(hemosiderin)) 및 출혈과 재출혈을 통한 해면종 성장의 사이클들을 야기한다. 출혈은 드물게는 엄청난 출혈이 된다.
항혈관형성제(antiangiogenic) 치료는 새로운 혈관의 성장을 억제한다. 새로운 혈관 성장이 실명, 관절염 및 암을 유발하는 질환들을 포함하는 많은 장애 병변들에서 중대한 역할을 하기 때문에, 혈관형성 억제(angiogenesis inhibition)는 이들 질병들을 치료하는 데 접근하는 "공통 분모(common denominator)"가 된다. 항혈관형성제 약물들은, 세포 성장을 활성화시키고 증진시키는 제제들을 무용화시킴에 의해서나 성장하는 혈관 세포들을 직접적으로 차단함에 의하는 수많은 방식들로 유익한 효과들을 발휘한다. 혈관형성을 억제하는 성질들은 녹차 추출물과 같은 동물들과 식물들에서 자연적으로 생성되는 분자들로부터 실험실에서 합성되는 새로운 화학 물질에 이르기까지 300 종류 이상의 물질들에서 발견되었다. 미국 식품 의약국(FDA)에 의해 이미 승인된 수많은 약물들이 셀레콕시브(celecoxib)(셀레브렉스(Celebrex)), 보르테조밉(bortezomib)(벨케이드(Velcade)) 및 인터페론을 포함하는 항혈관형성제 특성들을 소유하는 점도 발견되었다. 많은 억제제들(inhibitors)이 현재 인간 환자들 및 일부 수의학적 환경에서 다양한 질병들을 위한 임상 시험들에서 테스트를 받고 있다.
라파마이신(Rapamycin)(이제는 시롤리무스(Sirolimus)라고 호칭됨)은 신체가 기관 및 골수 이식들을 거부하지 못하게 하는 약물이다. 라파마이신이 외부 조직들 및 기관들(항혈관형성제)를 거부할 수 있는 특정한 백혈구들을 차단하는 점은 현재 알려져 있다. 이는 또한 세포 분열에 수반되는 단백질을 차단한다. 이는 항생제의 형태, 면역억제제(immunosuppressant)의 형태 및 세린(serine)/트레오닌(threonine) 키나제(kinase) 억제제의 형태이다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예의 일 측면에 있어서, 제공되는 미세유체 전달 강화 전달(CED) 장치는 근위측 단부와 원위측 단부를 갖는 삽입 지지 스캐폴드 및 그를 통해 길이방향으로 연장되는 복수의 유체 전달 도관들을 포함하며, 각 도관은 유입 포트와 적어도 하나의 유출 포트를 가진다. 상기 복수의 도관들은 상기 스캐폴드의 원위측 단부 부근에 배치될 수 있고, 다른 방향들로 치료제를 전달하도록 배향될 수 있다. 상기 복수의 도관들은 유체들을 흡인하도록 구성될 수 있다.
각각의 상기 복수의 도관들은 상기 스캐폴드의 복수의 측부 표면들의 해당되는 하나에 연결될 수 있고 및/또는 상기 복수의 도관들이 상기 스캐폴드의 연속하는 둘레의 측부 표면에 대해 이격된 관계로 위치할 수 있다.
상기 적어도 하나의 유출 포트는 각 도관의 근위측 및 원위측 사이에서 서로로부터 거리도 이격되는 복수의 유출 포트들을 포함할 수 있다. 각각의 상기 복수의 유출 포트들은 그에 대해 근위측으로 위치하는 임의의 유출 포트의 면적 보다 큰 면적을 가질 수 있다. 상기 복수의 도관들은 패럴린(parylene) 조성물, 실라스틱(silastic) 조성물, 폴리우레탄(polyurethane) 조성물 및 폴리테트라 플루오로에틸렌(PTFE) 조성물의 적어도 하나로 형성될 수 있고 및/또는 상기 스캐폴드 내에 형성되는 복수의 대응하는 리세스들 내에 배치될 수 있다.
상기 장치는 또한 상기 복수의 도관들의 유입 포트들과 유체 연통되고 그로부터 유체를 양의 압력 하에서 공급하도록 구성되는 유체 저장소를 포함할 수 있다. 상기 복수의 도관들은 유연할 수 있다.
상기 복수의 도관들의 적어도 하나는 매립된 마이크로 센서를 포함할 수 있으며, 이는 신호 전달 가능(interrogatable) 센서, 글루타메이트(glutamate) 센서, pH 센서, 온도 센서, 이온 농도 센서, 이산화탄소 센서, 산소 센서, 그리고 락테이트(lactate) 센서의 적어도 하나를 포함할 수 있다.
상기 스캐폴드는 경질, 반경질 및/또는 분해성이 될 수 있으며, 상기 스캐플드의 원위측 단부는 외상을 일으키지 않고 조직을 관통하도록 구성되는 비외상성(atraumatic) 형상을 가질 수 있다. 상기 스캐폴드는 분해성의 열가소성 폴리머(예를 들면, 분해성의 열가소성 폴리에스테르(polyester) 및/또는 분해성의 열가소성 폴리카보네이트(polycarbonate))로 형성될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 스캐폴드는 폴리(래틱-코-글라이콜릭산)[poly(lactic-co-glycolic acid): PLGA]으로 형성된다.
상기 스캐폴드는 많은 양의 약물을 함유할 수 있고, 약물로 코팅될 수 있으며 및/또는 항세균제 및 항염증제의 적어도 하나가 주입될 수 있다. 예를 들면, 상기 스캐폴드는 덱사메타손(dexamethasone)과 같은 코르티코스테로이드(corticosteroid)가 주입될 수 있다.
각각의 상기 복수의 도관들은 해당되는 미세 모세관과 유체 연통할 수 있다. 상기 스캐폴드는 몸체와 연장된 원위측 팁(tip)을 포함할 수 있고, 상기 장치는 상기 몸체와 상기 원위측 팁 사이의 계면에 배치되는 노즈(nose)를 더 포함할 수 있으므로 상기 노즈는 상기 몸체의 원위측 부분을 캡슐화시킬 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예의 다른 측면에 있어서, 환자의 뇌로 치료제를 전달하는 방법이 개시되며, 상기 환자의 두개골을 통해 개구를 형성하는 단계, 상기 두개골의 개구를 통해 상기 뇌 속으로 스캐폴드를 진입시키는 단계, 그리고 상기 치료제를 포함하는 유체를 양의 압력 하에서 복수의 유체 전달 도관들에 전달하는 단계를 포함하고, 각각의 상기 복수의 도관들은 상기 스캐폴드의 해당 측부 표면에 연결된다. 상기 방법은 또한 상기 스캐폴드 주위에 실질적으로 360도의 방사상 패턴으로 상기 유체를 뇌에 전달하도록 각각의 상기 복수의 도관들에 형성되는 하나 또는 그 이상의 유출 포트들로부터 상기 유체를 토출시키는 단계를 포함한다.
상기 방법은 또한 상기 스캐폴드가 뇌 속에서 분해되게 하고 이에 따라 상기 스캐폴드에 주입된 코르티코스테로이드를 방출시키는 단계 및/또는 뇌 속으로의 상기 치료제의 침투를 향상시키도록 상기 복수의 도관들을 통해 상기 유체와 일치하여 효소를 전달하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예의 다른 측면에 있어서, 치료제를 환자에게 전달하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 상기 환자의 표적 영역 내로 스캐폴드를 진행시키는 단계, 상기 치료제를 포함하는 유체를 양의 압력 하에서 각각의 도관들이 상기 스캐폴드의 해당 측부 표면에 연결되는 복수의 유체 전달 도관들에 공급하는 단계, 그리고 상기 유체를 다중 방향들로 상기 표적 영역에 전달하도록 각각의 상기 복수의 도관들에 형성되는 하나 또는 그 이상의 유출 포트들로부터 상기 유체를 토출하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 방법은 상기 스캐폴드를 분해시키고 이에 따라 상기 스캐폴드에 주입된 코르티코스테로이드를 방출시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 방법은 상기 표적 영역 내로의 상기 치료제의 침투를 향상시키도록 상기 유체와 일치하여 상기 복수의 도관들을 통해 효소를 전달하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 유체를 토출하는 단계는 상기 스캐폴드 주위에 실질적으로 360도로 방사형 패턴으로 상기 표적 영역에 상기 유체를 전달하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 중추 신경계(CNS) 신생물, 난치성 뇌전증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뇌졸중, 리소좀 축적 질환(lysosomal storage disease), 만성 뇌 손상, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 균형 장애들, 청각 장애들, 그리고 해면상 혈관종들로부터 선택되는 질환들의 적어도 하나를 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예의 다른 측면에 있어서, 중추 신경계(CNS) 신생물을 치료하는 방법이 제공되며, 분해성 스캐폴드와 유체 전달 도관을 구비하는 미세유체 전달-강화 전달(CED) 프로브를 환자의 뇌 속으로 이식하는 단계. 그리고 적어도 하나의 치료제를 포함하는 유체를 양의 압력 하에서 상기 도관을 통해 뇌 속으로 전달하는 단계를 포함한다.
상기 치료제는 항체(예를 들면, 항상피세포 성장 인자(anti-epidermal growth factor: EGF) 수용체 단일클론(monoclonal) 항체) 및 핵산 구축물(예를 들면, 리보핵산 간섭(ribonucleic acid interference: RNAi)제, 안티센스 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotide), 바이러스 벡터(viral vector), 아데노바이러스(adenovirus) 및/또는 아데노 부속(adeno-associated) 바이러스 벡터)의 적어도 하나를 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한 유체 전달을 개선하도록 보조 인자를 뇌에 전달하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 보조 인자는 상기 스캐폴드 내에 주입되는 코르티코스테로이드, 상기 스캐폴드 상에 코팅되는 코르티코스테로이드 및 전파 증강 효소(propagation enhancing enzyme)의 적어도 하나를 포함할 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예의 다른 측면에 있어서, 난치성 뇌전증을 치료하는 방법이 제공되며, 미세유체 전달-강화 전달(CED) 프로브를 환자의 뇌 속으로 이식하는 단계를 포함하고, 상기 프로브는 분해성 스캐폴드와 유체 전달 도관을 구비하며, 항경련제(anti-convulsive agent)를 포함하는 유체를 양의 압력 하에서 상기 도관을 통해 뇌 속으로 전달하는 단계를 포함한다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예의 다른 측면에 있어서, 파킨슨병을 치료하는 방법이 제공되며, 분해성 스캐폴드와 유체 전달 도관을 구비하는 미세유체 전달-강화 전달(CED) 프로브를 환자의 뇌 속으로 이식하는 단계, 그리고 단백질을 함유하는 유체를 양의 압력 하에서 상기 도관을 통해 뇌 속으로 전달하는 단계를 포함한다. 상기 단백질은 교세포유래 신경영양 인자(glial cell-derived neurotrophic factor: GDNF) 또는 뇌유래 신경영양 인자(brain-derived neurotrophic factor: BDNF) 혹은 유전 물질들을 포함할 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예의 다른 측면에 있어서, 헌팅턴병을 치료하는 방법이 제공되며, 분해성 스캐폴드와 유체 전달 도관을 구비하는 미세유체 전달-강화 전달(CED) 프로브를 환자의 뇌 속으로 이식하는 단계와 핵산 구축물(nucleic acid construct)을 포함하는 유체를 양의 압력 하에서 상기 도관을 통해 뇌 속으로 전달하는 단계를 포함한다. 상기 핵산 구축물은 리보핵산 간섭(RNAi)제 및 안티센스 올리고뉴클레오티드의 적어도 하나를 포함한다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예의 다른 측면에 있어서, 뇌졸중을 치료하는 방법이 제공되며, 분해성 스캐폴드와 유체 전달 도관을 구비하는 미세유체 전달-강화 전달(CED) 프로브를 환자의 뇌 내로 이식하는 단계와 뉴로트로핀(neurotrophin)을 포함하는 유체를 양의 압력 하에서 상기 도관을 통해 뇌 속으로 전달하는 단계를 포함한다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예의 다른 측면에 있어서, 리소좀 축적 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 분해성 스캐폴드와 유체 전달 도관을 구비하는 미세유체 전달-강화 전달(CED) 프로브를 환자의 뇌 속으로 이식하는 단계와 단백질을 포함하는 유체를 양의 압력 하에서 상기 도관을 통해 뇌 속으로 전달하는 단계를 포함한다. 상기 단백질은 리소좀 효소들(lysosomal enzymes)을 포함할 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예의 다른 측면에 있어서, 만성 뇌손상을 치료하는 방법이 제공되며, 분해성 스캐폴드와 유체 전달 도관을 구비하는 미세유체 전달-강화 전달(CED) 프로브를 환자의 뇌 속으로 이식하는 단계와 단백질을 포함하는 유체를 양의 압력 하에서 상기 도관을 통해 뇌 속으로 전달하는 단계를 포함한다. 상기 단백질은 뇌유래 신경영양 인자(BDNF) 및 섬유아세포 성장 인자(fibroblast growth factor: FGF)의 적어도 하나를 포함할 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예의 다른 측면에 있어서, 알츠하이머병을 치료하는 방법이 제공되며, 분해성 스캐폴드와 유체 전달 도관을 구비하는 미세유체 전달-강화 전달(CED) 프로브를 환자의 뇌 속으로 이식하는 단계, 그리고 항아밀로이드들(anti-amyloids) 및 신경 성장 인자(nerve growth factor: NGF)의 적어도 하나를 포함하거나, 유전자들을 포함하거나, 벡터들을 포함하는 유체를 양의 압력 하에서 상기 도관을 통해 뇌 속으로 전달하는 단계를 포함한다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예의 다른 측면에 있어서, 근위축성 측삭 경화증을 치료하는 방법이 제공되며, 분해성 스캐폴드와 유체 전달 도관을 구비하는 미세유체 전달-강화 전달(CED) 프로브를 환자의 뇌 속으로 이식하는 단계와 단백질을 포함하는 유체를 양의 압력 하에서 상기 도관을 통해 뇌 속으로 전달하는 단계를 포함한다. 상기 단백질은 뇌유래 신경영양 인자(BDNF) 및 섬모 향신경성 인자(ciliary neurotrophic factor: CNTF)의 적어도 하나를 포함할 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예의 다른 측면에 있어서, 치료제를 환자의 척추관 내의 표적 영역에 전달하는 방법이 제공되며, 분해성 스캐폴드 및 유체 전달 도관을 갖는 미세유체 전달-강화 전달(CED) 프로브를 상기 표적 영역 내로 이식하는 단계와 상기 치료제를 포함하는 유체를 양의 압력 하에서 상기 도관을 통해 상기 표적 영역 내로 전달하는 단계를 포함한다. 일 실시예에 있어서, 상기 유체는 환자의 뇌척수액(CSF)과 실질적으로 섞이지 않는다. 상기 치료제는 상기 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료를 위한 줄기 세포들을 포함할 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예의 다른 측면에 있어서, 복수의 미세유체 전달-강화 전달(CED) 프로브들을 이용하여 치료제를 환자의 뇌 내의 표적 부위에 전달하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 각각의 복수의 프로브들에 형성되는 하나 또는 그 이상의 유체 유출 포트들이 상기 표적 부위에 배열되도록 상기 표적 부위 주위에 이격되는 관계로 복수의 프로브들을 위치시키는 단계를 포함한다. 상기 방법은 또한 상기 유체를 상기 하나 또는 그 이상의 유체 유출 포트들을 통해 성기 표적 부위 내로 전달하도록 각각의 상기 복수의 프로브들에 형성되는 하나 또는 그 이상의 유체 도관들을 통해 양의 압력 하에서 상기 치료제를 포함하는 유체를 제공하는 단계를 포함한다.
일 실시예에 있어서, 상기 표적 부위는 종양을 포함할 수 있다. 상기 복수의 프로브들은 두개골의 단일 개구를 통해 주입될 수 있거나, 상기 두개골의 분리된 개구들을 통해 주입될 수 있다. 상기 방법은 또한 상기 복수의 프로브들의 적어도 하나 내에 배치되는 마이크로 센서로부터의 피드백에 기초하여 각각의 상기 복수의 프로브들에 유체가 공급되는 각 압력을 조절하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 마이크로 센서는 신호 전달 가능 센서, 압력 센서, 글루타메이트 센서, pH 센서, 온도 센서, 이온 농도 센서, 이산화탄소 센서, 산소 센서, 그리고 락테이트 센서의 적어도 하나를 포함할 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예의 다른 측면에 있어서, 미세유체 전달-강화 전달(CED) 장치가 제공되며, 기판과 상기 기판 상에 증착되는 도관층을 포함하고, 상기 도관층은 근위측 단부, 원위측 단부, 유체 유입 포트 및 적어도 하나의 유체 유출 포트를 가지고 내부에 형성되는 적어도 하나의 유체 전달 도관을 구비하며, 상기 원위측 단부에 또는 부근에서 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관 내에 형성되는 흐름 억제부(flow restriction)를 포함하고, 상기 흐름 억제부는 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관을 통해 안내되는 유체의 압력을 조절하도록 구성된다.
상기 장치는 또한 상기 기판이 연결되는 삽입 지지 스캐폴드를 포함할 수 있다. 상기 기판은 실리콘으로 형성될 수 있고, 상기 도관층은 패럴린(parylene)으로 형성될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 흐름 억제부는 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관의 근위측으로 인접하는 부분의 단면 면적 보다 작은 단면 면적을 갖는 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관의 협착 영역을 포함한다.
상기 협착 영역의 단면 면적은 상기 근위측으로 인접하는 부분의 단면 면적 보다 대략 20% 정도, 대략 30% 정도 또는 대략 40% 정도 작을 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 근위측으로 인접하는 부분은 약 1 미크론 내지 약 50 미크론 정도의 높이를 가지며, 상기 협착 영역은 약 1 미크론 내지 약 25 미크론 정도의 높이를 가진다. 다른 실시예에 있어서, 상기 근위측으로 인접하는 부분은 약 10 미크론 내지 약 100 미크론의 폭을 가지며, 상기 협착 영역은 약 5 미크론 내지 약 50 미크론 정도의 폭을 가진다.
상기 적어도 하나의 유체 유출 포트는 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관의 근위측 및 원위측 단부들 사이에서 서로 거리로 이격되는 복수의 유출 포트들을 포함할 수 있다. 각각의 상기 복수의 유출 포트들은 이에 근위측으로 위치하는 임의의 유출 포트의 면적 보다 큰 면적을 가질 수 있다. 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관은 패럴린 조성물, 실라스틱 조성물, 폴리우레탄 조성물 및 폴리테트라 플루오로에틸렌(PTFE) 조성물의 적어도 하나로 형성될 수 있다. 상기 장치는 또한 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관의 유체 유입 포트들과 유체 연통되며, 양의 압력 하에서 이에 유체를 공급하도록 구성되는 유체 저장소를 포함할 수 있다. 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관은 매립된 마이크로 센서를 포함할 수 있다. 상기 매립된 마이크로 센서는 신호 전달 가능 센서, 압력 센서, 글루타메이트 센서, pH 센서, 온도 센서, 이온 농도 센서, 이산화탄소 센서, 산소 센서, 그리고 락테이트 센서의 적어도 하나를 포함할 수 있다. 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관은 유체들을 흡인하도록 구성될 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예의 다른 측면에 있어서, 환자에게 치료제를 전달하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 상기 기판을 환자의 표적 영역으로 진행시키는 단계를 포함하며, 상기 기판은 적어도 하나의 유체 전달 도관을 가지고, 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관은 이의 원위측 단부에 또는 부근에 형성되고 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관을 통해 안내되는 유체의 압력을 조절하도록 구성되는 흐름 억제부를 구비한다. 상기 방법은 또한 상기 치료제를 포함하는 유체를 양의 압력 하에서 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관에 공급하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한 상기 유체를 상기 표적 영역에 전달하도록 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관 내에 형성되는 하나 또는 그 이상의 유출 포트들로부터 상기 유체를 분출하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한 상기 표적 영역 내로의 상기 치료제의 침투를 향상시키도록 상기 유체와 일치하여 적어도 하나의 유체 전달 도관을 통해 효소를 전달하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 방법은, 중추 신경계(CNS) 신생물, 난치성 뇌전증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뇌졸중, 리소좀 축적 질환, 만선 뇌 손상, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 균형 장애들, 청각 장애들 그리고 해면상 혈관종들로부터 선택되는 적어도 하나의 질환을 치료하는 데 이용될 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예의 다른 측면에 있어서, 균형 또는 청각 장애들을 치료하는 방법이 제공되며, 환자의 귀의 일부에 접근하도록 환자의 두개골에 개구를 형성하는 단계 및 상기 귀의 일부 내로 미세유체 전달-강화 전달(CED) 프로브를 이식하는 단계를 포함하며, 상기 프로브는 분해성 스캐폴드와 유체 전달 도관을 구비한다. 상기 방법은 또한 적어도 하나의 치료제를 포함하는 유체를 양의 압력 하에서 상기 도관을 통해 상기 귀의 일부 속으로 전달하는 단계를 포함한다.
상기 귀의 일부는 내이, 달팽이관, 코르티 기관 및 기저막의 임의의 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있다. 상기 치료제는 인간 무조 유전자를 포함할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 방법은 또한 유체 전달을 향상시키도록 상기 귀의 일부에 보조 인자를 전달하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 보조 인자는 상기 스캐폴드에 주입된 코르티코스테로이드, 상기 스캐폴드 상에 코팅된 코르티코스테로이드 및 전파 증강 효소(propagation enhancing enzyme)의 적어도 하나를 포함할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 방법은 또한 상기 스캐폴드가 상기 귀의 일부 속에서 분해되게 하고 이에 따라 상기 스캐폴드에 주입된 코르티코스테로이드를 방출시키는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예의 다른 측면에 있어서, 태아 수술 동안에 치료제를 전달하는 방법이 제공되며, 태아 또는 태아를 가진 환자의 표적 영역 내로 미세유체 전달-강화 전달(CED) 프로브를 이식하는 단계를 포함하고, 상기 프로브는 분해성 스캐폴드와 유체 전달 도관을 구비한다. 상기 방법은 또한 상기 치료제를 포함하는 유체를 양의 압력 하에서 상기 도관을 통해 상기 표적 영역 내로 전달하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 표적 영역은 탯줄, 제동맥, 제정맥, 태반 및/또는 자궁벽이 될 수 있거나 이들을 포함할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 치료제는 줄기 세포들을 포함한다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예의 다른 측면에 있어서, 미세유체 전달-강화 전달(CED) 장치가 제공되며, 근위측 단부와 원위측 단부를 갖는 삽입 지지 스캐폴드, 상기 지지 스캐폴드에 연결되는 섕크(shank), 상기 섕크를 통해 길이방향으로 연장되고 유입 포트와 적어도 하나의 유출 포트를 갖는 제1 유체 전달 도관, 그리고 상기 섕크를 통해 길이방향으로 연장되고 유입 포트와 적어도 하나의 유출 포트를 갖는 제2 유체 전달 도관을 포함한다. 상기 제2 유체 전달 도관의 적어도 하나의 유출 포트는 상기 제1 유체 전달 도관의 적어도 하나의 유출 포트로부터 길이방향으로 거리로 이격된다.
일부 실시예들에 있어서, 상기 제2 유체 전달 도관의 적어도 하나의 유출 포트는 상기 제1 유체 전달 도관의 적어도 하나의 유출 포트 보다 상기 섕크의 원위측 단부에 가깝게 배치된다. 상기 스캐폴드는 약 0.02㎛ 내지 약 2000㎛ 범위의 폭을 가질 수 있고 및/또는 경질, 반경질 및/또는 부분적으로 또는 전체적으로 분해성일 수 있다. 상기 제1 및 제2 유체 전달 도관들은 각기 약 0.02㎛ 내지 약 500㎛ 범위의 직경을 가질 수 있다.
일부 실시예들에 있어서, 상기 장치는 상기 섕크에 연결되는 팽창 가능한 부재를 포함할 수 있으며, 상기 팽창 가능한 부재의 내부는 상기 유체 전달 도관의 적어도 하나의 유출 포트를 통해 상기 제1 유체 전달 도관과 유체 연통될 수 있다. 상기 팽창 가능한 부재는 강화된 컨포멀한 풍선(conformable balloon)이 될 수 잇거나 이를 포함할 수 있다. 상기 팽창 가능한 부재는 적어도 그가 제1 부피를 갖는 수축된 구성 및 그가 상기 제1 부피 보다 큰 제2 부피를 갖는 팽창된 구성을 가질 수 있다.
상기 장치는 자기 공명 영상(MRI) 및 정위 수술(stereotactic surgery)에 적합할 수 있으며, 적어도 하나의 방사선 비투과성 표지자(radiopaque marker)를 포함할 수 있고 및/또는 상기 제1 및 제2 유체 전달 도관들의 적어도 하나에 매립되는 마이크로 센서를 포함할 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예의 다른 측면에 있어서, 환자 내의 해면상 혈관종에 약물을 전달하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 삽입 스캐폴드와 적어도 하나의 유체 전달 도관을 구비하는 미세유체 전달-강화 전달(CED) 프로브를 상기 해면상 혈관종 내로 이식하는 단계, 그리고 상기 약물을 포함하는 유체를 양의 압력 하에서 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관을 통해 상기 해면상 혈관종 내로 전달하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에 있어서, 상기 약물은 셀레콕시브, 보르테조밉, 인터페론 및/또는 라파마이신과 같은 하나 또는 그 이상의 항혈관형성(antiangiogenesis) 화합물들을 포함할 수 있다. 상기 약물은 치료제 분자들이나 항혈관형성 화합물들로 캡슐화된 나노 입자들을 포함할 수 있다.
일부 실시예들에 있어서, 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관은 내부에 형성되는 유출 포트를 갖는 제1 유체 전달 도관 및 내부에 형성된 유출 포트를 갖는 제2 유체 전달 도관을 구비한다. 상기 제1 유체 전달 도관의 유출 포트가 상기 해면상 혈관종의 표면에 배치되고 상기 제2 유체 전달 도관의 유출 포트가 상기 해면상 혈관종의 코어(core)에 배치되도록 상기 프로브가 이식될 수 있다. 상기 방법은 또한 양의 압력 하에서 상기 유체를 상기 제1 유체 전달 도관을 통해 상기 해면상 혈관종의 표면에, 상기 제2 유체 전달 도관을 통해 상기 해면상 혈관종의 코어에 전달하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 제1 유체 전달 도관의 유출 포트가 상기 해면상 혈관종의 코어 내에 배치되며, 상기 제2 유체 전달 도관의 유출 포트가 상기 해면상 혈관종의 코어 내에 배치되도록 상기 프로브가 삽입될 수 있다. 상기 방법은 또한 양의 압력 하에서 상기 유체를 상기 제2 유체 전달 도관을 통해 상기 해면상 혈관종의 코어에 전달하는 단계, 그리고 이후에 상기 유체에 안력을 인가하고 이를 주위의 해면상 혈관종 속으로 가압하도록 상기 제1 유체 전달 도관의 유출 포트와 유체 연통되는 풍선을 팽창시키는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시예들에 있어서, 상기 약물은 히드로겔(hydrogel) 또는 점착 성질들을 갖는 다른 물질을 포함할 수 있다. 상기 해면상 혈관종은 환자의 중추 신경계 내에 형성될 수 있다. 상기 약물은 탐폰 삽입(tamponade) 및/또는 상기 해면상 혈관종을 완전히 코팅하도록 제형될 수 있다. 상기 프로브는 상기 약물을 상기 해면상 혈관종 내로 압축시키도록 동작할 수 있는 상기 원위측 단부에 풍선을 구비할 수 있다. 상기 방법은 상기 프로브 내에 매립되는 적어도 하나의 마이크로 센서로부터의 피드백에 기초하여 상기 유체의 전달을 조절하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예의 다른 측면에 있어서, 환자에 치료제를 전달하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 미세유체 전달-강화 전달(CED) 장치를 환자의 표적 영역 내로 진행시키는 단계를 포함할 수 있고, 상기 전달-강화 전달(CED) 장치는 근위측 단부와 원위측 단부를 갖는 삽입 지지 스캐폴드, 상기지지 스캐폴드에 연결되는 섕크, 상기 섕크를 통해 길이방향으로 연장되고 유입 포트와 적어도 하나의 유출 포트를 갖는 제1 유체 전달 도관, 그리고 상기 섕크를 통해 길이방향으로 연장되고 유입 포트와 적어도 하나의 유출 포트를 갖는 제2 유체 전달 도관을 구비하고, 상기 제2 유체 전달 도관의 적어도 하나의 유출 포트는 상기 제1 유체 전달 도관의 적어도 하나의 유출 포트로부터 길이방향으로 거리로 이격된다. 상기 방법은 또한 상기 치료제를 포함하는 유체를 양의 압력 하에서 상기 제1 및 제2 유체 전달 도관들의 적어도 하나에 공급하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한 상기 표적 영역에 상기 유체를 전달하도록 상기 제1 및 제2 유체 전달 도관들의 적어도 하나로부터 상기 유체를 분출시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한 상기 치료제의 전달을 증가시키도록 상기 표적 영역 내에서 팽창 가능한 부재를 팽창시키는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시예들에 있어서, 상기 방법은 상기 스캐폴드를 분해시키고 이에 따라 상기 스캐폴드 내에 주입된 코르티코스테로이드를 방출시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 중추 신경계(CNS) 신생물, 난치성 뇌전증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뇌졸중, 리소좀 축적 질환, 만성적 뇌손상, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 균형 장애들, 청각 장애들, 그리고 해면상 혈관종으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환을 치료하는 데 이용될 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예의 다른 측면에 있어서, 적어도 하나의 유체 채널(fluid channel)을 갖는 전달 장치를 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 실리콘 웨이퍼의 후면 상에 산화물 마스크를 증착하는 단계, 상기 전달 장치의 둘레(perimeter)를 한정하도록 상기 산화물 마스크를 패터닝하는 단계, 상기 실리콘 웨이퍼의 전면 상에 폴리이미드(polyimide)층을 증착하는 단계, 상기 실리콘 웨이퍼 상기 적어도 하나의 유체 채널의 형태로 상기 폴리이미드층 상에 희생 레지스트(resist)를 증착하는 단계, 상기 희생 레지스트 및 상기 폴리이미드층 상에 패럴린층을 증착하는 단계, 상기 패럴린층 상에 알루미늄 마스크를 증착하는 단계, 그리고 상기 폴리이미드층과 상기 패럴린층 사이에 상기 적어도 하나의 유체 채널을 형성하도록 용매를 이용하여 상기 희생 레지스트를 제거하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시예들에 있어서, 상기 방법은 또한 미세 모세관이 상기 적어도 하나의 유체 채널과 유체 연통되도록 상기 미세 모세관을 상기 장치에 연결하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한 상기 패터닝된 산화물 마스크에 따라 상기 실리콘 웨이퍼의 후면 내로 트렌치를 식각하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한 상기 트렌치의 바닥에 대해 산화물 식각 정지(etch stop)를 적용하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예의 다른 측면에 있어서, 적어도 하나의 유체 채널을 갖는 전달 장치를 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 상기 장치의 둘레를 한정하도록 실리콘 웨이퍼의 전면을 식각하는 단계, 상기 실리콘 웨이퍼의 전면 및 상기 실리콘 웨이퍼의 후면에 대해 폴리이미드 코팅을 적용하는 단계, 상기 적어도 하나의 유체 채널의 형상으로 상기 폴리이미드 코팅에 희생 레지스트를 적용하는 단계, 상기 희생 레지스트 상부에 패럴린층을 적용하는 단계, 상기 패럴린층 상에 알루미늄 마스크를 증착하는 단계, 그리고 상기 폴리이미드 코팅과 상기 패럴린층 사이에 상기 적어도 하나의 유체 채널을 형성하도록 용매를 이용하여 상기 희생 레지스트를 제거하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시예들에 있어서, 상기 방법은 또한 미세 모세관이 상기 적어도 하나의 유체 채널과 유체 연통되도록 상기 장치에 상기 미세 모세관을 연결하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예의 다른 측면에 있어서, 미세유체 전달-강화 전달(CED) 장치가 제공된다. 상기 장치는 몸체, 연장된 원위측 팁(distal tip) 그리고 제1 및 제2 근위측 레그들(proximal legs)을 한정하는 기판을 포함할 수 있다. 상기 장치는 또한 상기 제1 레그를 따라, 상기 몸체를 따라 및 상기 원위측 팁을 따라 연장되는 제1 유체 채널, 그리고 상기 제2 레그를 따라, 상기 몸체를 따라 및 상기 원위측 팁을 따라 연장되는 제2 유체 채널을 포함할 수 있다. 상기 장치는 또한 상기 제1 레그부에 연결되고 상기 제1 유체 채널과 유체 연통되는 제1 미세 모세관, 그리고 상기 제2 레그부에 연결되고 상기 제2 유체 채널과 유체 연통되는 제2 미세 모세관을 포함할 수 있다. 상기 장치는 또한 상기 제1 및 제2 레그들과 상기 제1 및 제2 미세 모세관들의 적어도 일부를 캡슐화하는 튜브형 시스(sheath)를 포함할 수 있다.
일부 실시예들에 있어서, 상기 장치는 상기 원위측 단부와 상기 몸체 사이의 계면에 배치되고 상기 몸체의 원위측 부분을 캡슐화하는 노즈(nose)를 포함할 수 있다. 상기 노즈는 원뿔형 또는 반구형이 될 수 있다.
본 발명은 또한 청구범위에 기재된 바와 같은 장치들, 시스템들 및 방법들을 제공한다.
본 발명은 첨부된 도면들과 함께 기술되는 다음의 상세한 설명을 통해 보다 상세하게 이해될 것이며, 첨부 도면들에 있어서,
도 1은 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 예시적인 일 실시예의 개략적인 사시도이고,
도 2a는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 다른 예시적인 실시예의 개략적인 사시도이며,
도 2b는 도 2a의 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 단면도이고,
도 3a는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 다른 예시적인 실시예의 개략적인 사시도이며,
도 3b는 도 3a의 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 단면도이고,
도 4는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치에 동작 가능하게 연결되는 유체 전달 시스템의 개략적인 도면이며,
도 5a는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 유체 전달 도관의 예시적인 일 실시예의 개략적인 상면도이고,
도 5b는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 유체 전달 도관 다른 예시적인 실시예의 개략적인 상면도이며,
도 6은 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 다른 예시적인 실시예의 전자현미경 사진이고,
도 7은 환자의 뇌 속으로 이식되는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 개략적인 도면이며,
도 8은 표준 캐뉼라에 연결되는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 사시도이고,
도 9는 환자의 뇌 속으로 이식되는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치 및 관련된 유체 방출의 공간적인 분포 패턴의 개략적인 도면이며,
도 10은 환자의 뇌 내의 표적 부위를 둘러싸게 위치하는 복수의 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치들의 개략적인 도면이고,
도 11은 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 다른 예시적인 실시예의 전자현미경 사진이며,
도 12는 환자의 척추관 속으로 이식되는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 개략적인 도면이고,
도 13은 환자의 내이 속으로 이식되는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 개략적인 단면도이며,
도 14는 환자의 내이 속으로 이식되는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 개략적인 측면도이고,
도 15는 뇌의 다양한 영역들 속으로 이식되는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치들의 개략적인 도면이며,
도 16은 태아 수술 동안에 표적 영역 속으로 이식되는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 개략적인 도면이고,
도 17a는 길이방향으로 스태거된 유출 포트들을 갖는 유체 전달 도관들을 구비하는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 개략적인 도면이며,
도 17b는 길이방향으로 스태거된 유출 포트들과 팽창 가능한 부재를 갖는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 개략적인 도면이고,
도 18a는 해면상 혈관종 속으로 삽입되는 도 17b의 장치의 개략적인 도면이며,
도 18b는 상기 해면상 혈관종 내에서 팽창되는 팽창 가능한 부재를 갖는 도 17b의 장치의 개략적인 도면이고,
도 19는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치를 제조하는 예시적인 방법을 설명하는 흐름도이며,
도 20a 내지 도 20l은 도 19의 공정의 다양한 단계들에서의 전달-강화 전달(CED) 장치의 단면도들이고,
도 21a는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 주사 전자현미경 사진이며,
도 21b는 도 21a의 전달-강화 전달(CED) 장치의 원위측 팁의 주사 전자현미경 사진이고,
도 22a는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 개략적인 상면도이며,
도 22b는 도 22a의 전달-강화 전달(CED) 장치의 원위측 팁의 개략적인 세부 상면도이고,
도 23a는 복수의 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치들을 포함하는 웨이퍼 레이아웃의 개략적인 도면이며,
도 23b는 실리콘 웨이퍼 상에 복수 회 반복되는 도 23a의 웨이퍼 레이아웃의 개략적인 도면이고,
도 23c는 도 23a의 레이아웃을 이용하여 생산되는 복수의 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치들의 사진이며,
도 24a는 전달-강화 전달(CED) 장치를 제조하는 동안에 형성되는 실리콘 기판의 현미경 사진이고,
도 24b는 도 24a의 기판의 다른 현미경 사진이며,
도 24c는 도 24a의 기판의 다른 현미경 사진이고,
도 25a는 부착된 카테터부를 갖는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 개략적인 상면도이며,
도 25b는 도 25a의 장치의 개략적인 단부도이고,
도 25c는 노즈부 및 이에 연결되는 카테터 몸체를 갖는 도 25a의 장치의 개략적인 상면도이며,
도 25d는 도 25c의 장치의 개략적인 단부도이고,
도 26a는 조립된 전달-강화 전달(CED) 장치의 상면도 사진이며,
도 26b는 도 26a의 전달-강화 전달(CED) 장치의 사시도 사진이고,
도 26c는 기준 척도로 도시한 도 26a의 전달-강화 전달(CED) 장치의 상면도 사진이다.
도 1은 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 예시적인 일 실시예의 개략적인 사시도이고,
도 2a는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 다른 예시적인 실시예의 개략적인 사시도이며,
도 2b는 도 2a의 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 단면도이고,
도 3a는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 다른 예시적인 실시예의 개략적인 사시도이며,
도 3b는 도 3a의 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 단면도이고,
도 4는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치에 동작 가능하게 연결되는 유체 전달 시스템의 개략적인 도면이며,
도 5a는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 유체 전달 도관의 예시적인 일 실시예의 개략적인 상면도이고,
도 5b는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 유체 전달 도관 다른 예시적인 실시예의 개략적인 상면도이며,
도 6은 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 다른 예시적인 실시예의 전자현미경 사진이고,
도 7은 환자의 뇌 속으로 이식되는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 개략적인 도면이며,
도 8은 표준 캐뉼라에 연결되는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 사시도이고,
도 9는 환자의 뇌 속으로 이식되는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치 및 관련된 유체 방출의 공간적인 분포 패턴의 개략적인 도면이며,
도 10은 환자의 뇌 내의 표적 부위를 둘러싸게 위치하는 복수의 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치들의 개략적인 도면이고,
도 11은 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 다른 예시적인 실시예의 전자현미경 사진이며,
도 12는 환자의 척추관 속으로 이식되는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 개략적인 도면이고,
도 13은 환자의 내이 속으로 이식되는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 개략적인 단면도이며,
도 14는 환자의 내이 속으로 이식되는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 개략적인 측면도이고,
도 15는 뇌의 다양한 영역들 속으로 이식되는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치들의 개략적인 도면이며,
도 16은 태아 수술 동안에 표적 영역 속으로 이식되는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 개략적인 도면이고,
도 17a는 길이방향으로 스태거된 유출 포트들을 갖는 유체 전달 도관들을 구비하는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 개략적인 도면이며,
도 17b는 길이방향으로 스태거된 유출 포트들과 팽창 가능한 부재를 갖는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 개략적인 도면이고,
도 18a는 해면상 혈관종 속으로 삽입되는 도 17b의 장치의 개략적인 도면이며,
도 18b는 상기 해면상 혈관종 내에서 팽창되는 팽창 가능한 부재를 갖는 도 17b의 장치의 개략적인 도면이고,
도 19는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치를 제조하는 예시적인 방법을 설명하는 흐름도이며,
도 20a 내지 도 20l은 도 19의 공정의 다양한 단계들에서의 전달-강화 전달(CED) 장치의 단면도들이고,
도 21a는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 주사 전자현미경 사진이며,
도 21b는 도 21a의 전달-강화 전달(CED) 장치의 원위측 팁의 주사 전자현미경 사진이고,
도 22a는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 개략적인 상면도이며,
도 22b는 도 22a의 전달-강화 전달(CED) 장치의 원위측 팁의 개략적인 세부 상면도이고,
도 23a는 복수의 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치들을 포함하는 웨이퍼 레이아웃의 개략적인 도면이며,
도 23b는 실리콘 웨이퍼 상에 복수 회 반복되는 도 23a의 웨이퍼 레이아웃의 개략적인 도면이고,
도 23c는 도 23a의 레이아웃을 이용하여 생산되는 복수의 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치들의 사진이며,
도 24a는 전달-강화 전달(CED) 장치를 제조하는 동안에 형성되는 실리콘 기판의 현미경 사진이고,
도 24b는 도 24a의 기판의 다른 현미경 사진이며,
도 24c는 도 24a의 기판의 다른 현미경 사진이고,
도 25a는 부착된 카테터부를 갖는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치의 개략적인 상면도이며,
도 25b는 도 25a의 장치의 개략적인 단부도이고,
도 25c는 노즈부 및 이에 연결되는 카테터 몸체를 갖는 도 25a의 장치의 개략적인 상면도이며,
도 25d는 도 25c의 장치의 개략적인 단부도이고,
도 26a는 조립된 전달-강화 전달(CED) 장치의 상면도 사진이며,
도 26b는 도 26a의 전달-강화 전달(CED) 장치의 사시도 사진이고,
도 26c는 기준 척도로 도시한 도 26a의 전달-강화 전달(CED) 장치의 상면도 사진이다.
특정한 예시적인 실시예들이 여기에 개시된 방법들, 시스템들 및 장치들의 구조, 기능, 제조 및 사용의 원리에 대한 전체적인 이해를 제공하도록 이하에서 기술된다. 이들 실시예들의 하나 또는 그 이상의 예들이 첨부된 도면들에 예시된다. 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 여기에 구체적으로 기재되고 첨부된 도면들에서 예시되는 방법들, 시스템들 및 장치들이 제한적이지 않은 예시적인 실시예들에 관한 것이며, 본 발명의 범주가 특허청구범위에 의해서만 한정되는 점을 이해할 수 있을 것이다. 하나의 예시적인 실시예와 관련하여 예시되거나 기술된 특징들은 다른 실시예들의 특징들과 결합될 수 있다. 이러한 변형들과 변경들은 본 발명의 범주에 포함되도록 의도된 것이다.
여기에 개시된 방법들, 시스템들 및 장치들은 대체로 환자 내의 표적 영역에 약물들의 전달-강화 전달(CED)을 수반한다. 개시되는 미세유체(microfluidic) 카테터(catheter) 장치들은 대류(convection)를 통한 약물의 목표로 하는 전달에 특히 적합하며, 다중 방향 약물 전달이 가능한 장치들 및 벤츄리 효과(venturi effect)를 이용하여 유체 압력과 속도를 조절할 수 있는 장치들을 포함한다. 이러한 장치들을 이용하여 다양한 질환들을 치료하는 방법들도 개시되며, 뇌 및 척수의 해면상 혈관종들(cavernous malformations), 해면종들(cavernomas) 및 혈관종들(hemangiomas)을 치료하는 방법들, 신경계 질환들을 치료하는 방법들, 다중 미세유체 전달 장치들을 이용하는 치료 방법들, 청각 장애들을 치료하는 방법들, 미세유체 장치들을 이용하는 척수 약물 전달 방법들, 그리고 태아 수술(fetal surgery) 동안에 줄기 세포들(stem cells) 및 치료제를 전달하는 방법들을 포함한다. 이러한 장치들을 제조하는 방법들 또한 개시된다.
여기서 사용되는 바에 있어서 "약물(drug)"이라는 용어는 인간이나 동물 환자에게 전달될 수 있는 임의의 기능성 제제를 언급하며, 호르몬들, 줄기 세포들, 유전자 치료들(gene therapies), 화학 약품들, 화합물들, 소분자들 및 대분자들, 염색제들, 항체들, 바이러스들, 치료제들 등을 포함한다. "미세제조된(microfabricated) 전달-강화 전달(CED) 장치", "미세유체 전달 장치(microfluidic delivery device)", "전달-강화 전달(CED) 장치", "프로브(probe)", "마이크로 프로브(microprobe)", "카테터(catheter)" 그리고 "마이크로 카테터(microcatheter)"라는 용어들은 여기서 일반적으로 상호 교환적으로 사용된다.
예시적인 전달-강화 전달(CED) 방법들 및 장치들은 2009년 7월 31일에 출원되고, 전체적인 내용들이 여기에 참조로 포함되는 미국(US) 특허 공보 제2010/0098767호에 개시되어 있다.
도 1은 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치(10)의 예시적인 실시예를 나타낸다. 상기 장치(10)는 대체로 하나 또는 그 이상의 섕크부들(shank portions)(14)이 결합되는 지지 스캐폴드(support scaffold)(12)을 포함한다. 상기 섕크부들(14)은 그 상부에 또는 그 내부에 형성된 하나 또는 그 이상의 유체 전달 도관들(conduits)(16)을 포함할 수 있다.
상기 예시된 지지 스캐폴드(12)는 대체로 근위측 단부(proximal end)(18), 원위측 단부(distal end)(20) 이들 사이에서 연장되는 및 길이방향 축(22)을 갖는 연장된 몸체에 의해 형성된다. 상기 길이방향 축(22)에 대해 법선인 평면 내에서 취해진 예시된 스캐폴드(12)의 단면은 실질적으로 사각형의 형상을 가지지만, 원형, 육각형 및 타원형을 포함하는 다양한 단면 형상들도 사용될 수 있다. 상기 스캐폴드(12)는 상기 장치(10)가 표적 조직 내로 용이하게 삽입되도록 구조적인 강도를 제공할 수 있다. 조직의 관통 및 진행을 보조하기 위해, 상기 스캐폴드(12)의 원위측 단부(20)는 테이퍼지거나(tapered), 뾰족해지거나 및/또는 날카롭게 될 수 있다. 예시한 실시예에 있어서, 상기 스캐폴드(12)는 상기 조직에 외상을 일으키지 않고 삽입을 용이하게 하기 위해 라운드진 비외상성 팁(atraumatic tip)을 갖고 제공된다.
상기 지지 스캐폴드(12)는 경질(rigid) 또는 반경질이 될 수 있고, 분해성의 열가소성 폴리머, 예를 들면, 분해성의 폴리에스테르(polyester) 또는 분해성의 열가소성 폴리카보네이트(polycarbonate)로 형성될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 지지 스캐폴드(12)는 폴리(래틱-코-글라이코릭산)[poly(lactic-co-glycolic acid): PLGA]으로 형성되며, 상기 표적 조직 내에서 생분해성으로 구성된다. 이는 유리하게는 상기 장치(10)가 표적 조직 내에 위치하면 상기 지지 스캐폴드(12)를 제거할 필요가 없게 할 수 있으므로, 상기 유체 전달 도관들(16)의 위치 결정을 방해할 잠재성을 방지할 수 있다. 또한, 실리콘이나 해당기술 분야에서 알려진 다양한 세라믹들 및 플라스틱들을 포함하여 다양한 다른 물질들에서 임의의 것이 상기 지지 스캐폴드(12)를 형성하는 데 이용될 수 있다.
상기 지지 스캐폴드(12)는 많은 약물을 함유하거나 스며들 수 있다. 선택적으로 또는 추가적으로, 상기 지지 스캐폴드(12)의 표면은 약물로 코팅될 수 있다. 예시적인 약물들은 항염증 성분들, 약물 투과성을 증가시키는 성분들, 서방형(delayed-release) 코팅들 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 일 실시예에 있어서, 상기 스캐폴드(12)는 주사 부위 주변의 종창(swelling) 및 상기 종창으로부터 야기될 수 있는 유체 전달 패턴에 대한 중단을 방지할 수 있는 덱사메타손(dexamethasone)과 같은 코르티코스테로이드(corticosteroid)로 코팅되거나 스며들 수 있다.
상기 스캐폴드(12)는 대략 100㎛ 내지 대략 200㎛의 폭을 가질 수 있고, 상기 표적 조직에 따라(예를 들면, 상기 표적 조직이 위치하는 깊이에 따라) 변화하는 길이를 가질 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 스캐폴드(12)는 2㎝ 내지 3㎝ 정도로 길다.
상기 스캐폴드(12)는 또한 상기 장치(10)의 섕크부(14)를 유지하거나 정합되게 구성되는 리세스(recess) 또는 선반부(shelf portion)(24)를 포함할 수 있다. 또한, 후술하는 바와 같이, 상기 스캐폴드(12)는 복수의 섕크부들(14)에 대한 연결을 위해 다중 리세스들 또는 선반부들을 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 리세스들 또는 선반부들은 상기 스캐폴드의 다중의 다른 표면들 상에 형성될 수 있다. 물방울로부터의 표면 장력, 접착제들 및/또는 생체에 적합한 바셀린(petroleum jelly)과 같은 다양한 기술들이 상기 섕크부(14)를 상기 지지 스캐폴드(12)에 연결하는 데 이용될 수 있다.
상기 장치(10)는 또한 상기 지지 스캐폴드(12)에 정합될 수 있는 하나 또는 그 이상의 섕크부들(14)을 포함할 수 있다. 상기 섕크부(14)는 그 내부에 또는 상부에 형성된 하나 또는 그 이상의 유체 전달 도관들(16)을 갖는 유연한 기판이 될 수 있다. 상기 섕크부(14)는 실리콘 또는 패럴린(parylene)과 같은 다양한 물질들 중에서 임의의 것으로 형성될 수 있다.
하나 또는 그 이상의 유체 전달 도관들(16)이 상기 장치의 섕크부(14) 내에 또는 상에 형성될 수 있다. 상기 도관들(16)은 상기 섕크부(14)의 표면을 따라 상기 스캐폴드(12)의 길이방향 축(22)에 대해 평행한 방향으로 연장될 수 있으며, 상기 길이방향 축(22)과 0이 아닌 각도를 형성하는 방향으로 연장되는 하나 또는 그 이상의 측부들(26)을 가질 수 있다.
각 도관(16)은 유체 유입 포트(inlet port)(도 1에는 도시되지 않음)와 하나 또는 그 이상의 유체 유출 포트들(outlet ports)(28)을 포함할 수 있다. 상기 유체 유입 포트는 상기 장치(10)의 근위측 단부에 위치할 수 있고, 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 펌프들, 계량 장치들, 밸브들 또는 다른 적절한 컨트롤 장치들을 통해 상기 도관(16)이 유체 저장소와 유체 연통되게 할 수 있다. 이러한 컨트롤 장치들은 상기 장치(10)에 공급되는 유체의 압력, 또는 상기 장치(10)에 공급되는 유체의 유량이나 부피를 조절하는 데 이용될 수 있다.
상기 유체 유입 포트를 통해 상기 도관(16)에 공급되는 유체는 상기 도관의 내측 루멘(lumen)을 통해 안내되며, 상기 하나 또는 그 이상의 유체 유출 포트들(28)을 통해 배출된다. 상기 유체 유출 포트들(28)은 상기 유체의 다양한 방출 변수들을 제어하도록 크기가 조절되거나, 형상을 가지거나 및/또는 위치할 수 있다. 예를 들면, 상기 유체 유출 포트들(28)은 상기 장치(10)로부터 유체가 방출되는 방향, 상기 표적 조직 내의 상기 유체의 분포, 그리고 상기 유체가 방출되는 속도나 압력을 조절하도록 구성될 수 있다.
예시한 실시예에 있어서, 상기 섕크부(14)는 그를 통해 연장되는 제1 및 제2 패럴린(parylene) 도관들(16A, 16B)을 포함한다. 상기 도관들(16A, 16B)은 길이방향 부분과 유체 유출 포트들(28)이 형성되는 복수의 측방 연장부들(26)을 포함한다. 상기 유체 유출 포트들(28)의 크기는 상기 장치(10)의 원위측 단부(20)를 향해 계속적으로 증가하며, 이는 상기 장치의 길이를 따라 발생되는 압력 손실을 유리하게 보상할 수 있으므로, 유체가 실질적으로 동일한 압력에서 상기 복수의 유체 유출 포트들(28)의 각각으로부터 방출된다. 상기 예시된 유체 유출 포트들(28)은 또한 상기 유체의 방출 방향을 제어하는 형상을 가진다. 상기 포트들(28A, 28C)이 측면 또는 측방으로 개방되는 반면, 상기 포트들(28B, 28D)은 상기 장치(10)의 상단을 향해 개방된다.
상기 장치는 또한 상기 섕크부(14) 내에나 상에 또는 상기 스캐폴드(12) 상에 장착되는 하나 또는 그 이상의 센서들(30)을 포함할 수 있다. 상기 센서들(300은, 온도 센서들, pH 센서들, 압력 센서들, 산소 센서들, 인장력 측정 센서들(tension sensors), 신호 전달 가능 센서들(interrogatable sensors), 글루타메이트 센서들(glutamate sensors), 이온 농도 센서들, 이산화탄소 센서들, 락테이트 센서들(lactate sensors), 신경 전달 물질 센서들(neurotransmitter sensors), 또는 다양한 다른 센서 형태들의 임의의 것을 포함할 수 있으며, 하나 또는 그 이상의 검출된 변수들에 근거하여 상기 장치(10)를 통한 유체의 전달을 순차적으로 조절할 수 있는 회로를 제어하도록 피드백(feedback)을 제공할 수 있다. 하나 또는 그 이상의 전극들(32)도 상기 섕크부(14) 내에서 상에 또는 상기 지지 스캐폴드(12) 상에 제공될 수 있으며, 이는, 예를 들면, 상기 표적 조직을 자극하거나 상기 표적 조직을 제거하도록 표적 조직에 전기 에너지를 전달하는 데 이용될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 전기 에너지는 약물이 상기 유체 전달 도관들(16)을 통해 동시에 전달되면서 상기 전극들(32)을 통해 전달된다.
상기 장치(10)는 뇌, 귀들, 다른 신경 조직, 또는 인간이나 동물 몸의 다른 부분들의 질병들을 치료하도록 약물들의 전달-강화 전달(CED)을 위해 사용될 수 있다. 뇌 속에 사용될 때, 상기 장치(10)는 조직 내로의 직접적인 양의 압력 하에서 약물들을 주입함에 의해 혈액 뇌 관문(blood-brain barrier: BBB)을 피해갈 수 있다. 상기 장치(10)는, 1) 전달-강화 전달(CED)에 사용되는 종래의 니들들(needles)에 비해 보다 작은 단면적; 2) 뇌 속으로 주입될 때에 조직에 대한 종래의 니들들 보다 적은 방해; 3) 결과적으로 종래의 니들들에 비하여 상기 장치(10) 내의 약물 전달의 보다 높은 속도들을 가능하게 하는 주입된 부분의 외측을 따른 역류(backflow) 또는 환류(reflux)의 제거; 4) 뇌 속으로 주입되는 동안에 상기 유체 전달 도관들(16)의 최소한으로 또는 없게 되는 폐색(occlusion); 5) 다중 제제들의 동시의, 연속적인 또는 프로그램된 전달을 가능하게 하는, 상기 실리콘 섕크(14) 내로 제조될 수 있고 각기 별개의 유체(약물)을 전달하는 다중 패럴린 도관들(16); 6) 상기 장치(10)가 약물 전달 시스템으로서, 그리고 이에 한정되는 것은 아니지만, 압력, pH, 이온-특정 농도들, 위치 및 다른 변수들과 같은 국소적인 조직 특성들을 측정하는 센서가 구비된 프로브로서 동시에 기능하는 잠재성을 가지는 점; 그리고 7) 상기 장치(10)가 상기 약물 방출 패턴의 방향성 제어를 가능하게 하는 점과 같은 수많은 장점들을 제공한다.
상기 장치(10)는 그 내에서 또는 상에서 유체 부가 장치가 상기 장치의 유체 전달 도관들(16)의 유체 유입 포트들에 만들어질 수 있는 캐뉼라(cannula) 또는 니들과 같은 얇은 삽입 매개체의 긴 윈위측 단부에 기능적으로 부착될 수 있다. 이는 상대적으로 두꺼운 조직의 투과, 예를 들면, 인간 두개골을 통합 삽입을 수반하는 응용들에 특히 유리할 수 있다.
약물을 함유하는 유체를 전달하는 것 이외에도, 상기 장치(10)는 또한 효소들이나 조직 투과성을 변경시키고 상기 표적이 되는 조직 내의 약물 분포를 개선하는 다른 물질들을 전달하는 데 사용될 수 있다. 예를 들면, 뇌 조직 내로의 약물을 함유하는 나노 입자들의 투과가 적어도 하나의 뇌의 세포외 기질(extracellular matrix) 성분들의 효소 소화(enzymatic digestion) 및 상기 뇌 조직 내로의 상기 나노 입자들의 두개골 내의 주입에 의해 향상될 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 적어도 하나의 효소가 상기 효소 소화 단계 동안에 상기 나노 입자들의 표면에 고정될 수 있다. 상기 장치(10)는 효소적 및/또는 예를 들면, 약물 전달 부위를 변경할 수 있는 다른 물질들, 그리고 다른 전달 장치들의 사용의 필요와 이렇게 하는 데 수반되는 잠재적인 복잡성 없이 사실상 임의의 순서로, 연속적으로 및/또는 적절하게 치료 물질들을 전달하는 능력을 제공할 수 있다.
상기 장치(10)는, 예를 들면, 스타일렛(stylet) 또는 파지 기구들(grasping tool)을 상기 도관들(16)의 하나를 통해 상기 표적 조직으로 통과시키고, 이후에 내부에 생체 검사 시편을 갖는 상기 스타일렛이나 파지 기구들을 상기 조직으로부터 회수함에 의해 조직 생체 검사에 사용될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 생크부들(14) 또는 상기 지지 스캐폴드(12)는 그 외측 상에 형성된 보다 작은 유체 도관들(16)과 함께 생체 검사 목적들을 위해 그 내부를 통해 연장되는 보다 큰 직경의 루멘(lumen)을 가질 수 있다.
도 2a 및 도 2b는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치(110)의 다른 예시적인 실시예를 나타낸다. 상기 장치(110)는 섕크부들(114) 및 4개의 그 측부 표면들에 각기 연결되는 수반된 유체 전달 도관들(116)을 갖는 사각형의 지지 스캐폴드(112)를 포함한다. 도 2b의 단면도에 도시된 바와 같이, 상기 섕크부들(114)은 상기 지지 스캐폴드(112)의 측벽들에 형성되는 대응하는 리세스들(124) 내에 배치된다. 선택적인 실시예에 있어서, 상기 섕크부들(114)은 상기 스캐폴드(112) 상에 표면 장착될 수 있다. 섕크부들(114)과 상기 스캐폴드(112)의 각각의 4개의 측부 표면들 상의 유체 전달 도관들(116)의 위치 결정은 상기 장치(10)로부터 약물을 함유하는 유체의 360도 대류 흐름을 보다 용이하게 할 수 있다.
상기 장치(10)의 구조 및 기능은 그렇지 않으면 상술한 장치(10)의 경우와 실질적으로 동일하며, 이에 따라 이에 대한 기술은 설명의 간결을 위해 여기서는 생략한다.
도 3a 및 도 3b는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치(210)의 다른 예시적인 실시예를 나타낸다. 상기 장치(210)는 섕크부들(214) 및 스캐폴드(212)의 외측 표면에 대해 이격되는 관계로 연결되는 수반된 유체 전달 도관들(216)을 갖는 실린더형 지지 스캐폴드(212)를 포함한다. 도 3b의 단면도에 도시한 바와 같이, 상기 섕크부들(214)은 상기 지지 스캐폴드(212)의 측벽들에 형성되는 대응하는 리세스들(224) 내에 배치된다. 선택적인 실시예에 있어서, 상기 섕크부들(214)은 상기 스캐폴드(212) 상에 표면 장착될 수 있다. 상기 섕크부들(214) 및 상기 유체 전달 도관들(216)의 유연한 성질이 이들이 휘어지거나 그렇지 않으면 상기 스캐폴드(212)의 표면 프로파일에 맞게 굴곡지게 하는 점을 인지할 수 있을 것이다. 도시한 바와 같은 섕크부들(214) 및 상기 스캐폴드(212)의 외측 표면에 대한 유체 전달 도관들(216)의 위치 결정은 상기 장치로부터 약물을 함유하는 유체의 360도 대류 흐름을 보다 용이하게 할 수 있다.
상기 장치(10)의 구조와 기능은 그렇지 않으면 상술한 상기 장치(10)의 경우와 실질적으로 동일하며, 이에 따라 이에 대한 기재는 설명의 간결을 위해 여기서는 생략한다.
도 4는 상술한 장치들(10, 110, 210)의 임의의 것이 될 수 있는 마이크로 카테터 전달-강화 전달(CED) 장치(310)를 포함하는 약물 전달 시스템(300)의 개략적인 예시이다. 상기 시스템(300)은 컨트롤 밸브(306)를 통해 펌프(304)에 연결되는 약물을 함유하는 유체의 저장소(302)를 포함한다. 상기 컨트롤 밸브가 개방될 때, 상기 저장소(302) 내의 유체가 상기 펌프(304)에 의한 압력 하에서 압력 조절기(308)에 공급되며, 이는 상기 유체가 상기 카테터(310)에 공급되는 압력을 조절할 수 있다. 상기 컨트롤 밸브(306), 펌프(304) 및 조절기(308)는 마이크로프로세서와 메모리를 포함할 수 있고 임시적이지 않은 컴퓨터로 판독 가능한 기억 매체에 저장된 약물 전달 제어 프로그램을 실행하도록 구성될 수 있는 컨트롤러(301)에 동작 가능하게 연결될 수 있다. 상기 컨트롤러(301)는, 상기 펌프(304)를 켜거나 끄도록, 상기 펌프(304)의 출력 압력을 변화시키도록 및/또는 상기 조절기(308)의 압력 설정 값을 조절하도록 상기 밸브(306)를 개방하거나 폐쇄하도록 구성될 수 있다. 상기 컨트롤러(301)는 또한 상기 카테터(310) 내에 또는 상에 장착된 하나 또는 그 이상의 센서들(330)을 포함하는 피드백 루프(feedback loop)를 통해 간지된 변수들을 나타내는 정보를 수신할 수 있다. 따라서, 상기 카테터(310)에 구현된 하나 또는 그 이상의 센서들(330)로부터의 피드백에 반응하여, 상기 컨트롤러(301)가 상기 카테터(310)에 대한 유체 흐름을 개시하거나 정지시킬 수 있고, 상기 유체가 상기 카테터(310)에 공급되는 압력을 증가시키거나 감소시킬 수 있는 등을 수행할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 카테터(310)는 상기 카테터(310) 부근의 유체 압력을 측정하는 압력 센서(330)를 포함하며, 상기 컨트롤러(301)는 상기 압력 센서(330)로부터의 피드백에 기초하여 실질적으로 일정한 레벨에서 상기 유체 공급 압력을 유지하도록 구성된다.
도 5a 및 도 5b는 여기에 기술되는 상기 장치들과 함께 사용될 수 있는 유체 전달 도관의 선택적인 실시예를 나타낸다. 도 5a에 있어서, 상기 유체 전달 도관(416)은 단일의 하향 루멘(downstream lumen)(438) 내로 합류하는 제1 및 제2 상향 루멘들(upstream lumens)(434, 436)을 포함한다. 상기 결합된 루멘들(434, 436)의 내측 치수는 상기 합류점에서 점차 감소하며, 이는 상기 하향 루멘(428)을 통해 흐르는 유체의 속도를 유리하게 증가시킬 수 있다. 예시된 실시예에 있어서, 상기 하향 루멘(438)의 단면 면적은 상기 제1 상향 루멘(434)의 단면 면적 보다 작고, 상기 제2 상향 루멘(436)의 단면 면적 보다 작으므로, 상기 전달 도관(416) 내에 흐름 억제부(flow restriction)가 형성된다.
바람직하게는, 상기 하향 루멘(438)에 의해 형성되는 협착 영역(constricted region)은 상기 전달 도관(416)의 윈위측으로 인접하는 부분의 단면 면적 보다 대략 20% 작은 단면 면적을 가진다. 보다 바람직하게는, 상기 협착 영역은 상기 전달 도관의 윈위측으로 인접하는 부분의 단면 면적 보다 대략 30% 작은 단면 면적을 가진다. 심지어는 보다 바람직하게, 상기 협착 영역은 상기 전달 도관의 윈위측으로 인접하는 부분의 단면 면적 보다 대략 40% 작은 단면 면적을 가진다.
일 실시예에 있어서, 상기 근위측으로 인접하는 부분은 약 1 미크론 내지 약 50 미크론 사이의 높이를 가지며, 상기 협착 영역은 약 1 미크론 내지 약 25 미크론 사이의 높이를 가진다. 다른 실시예에 있어서, 상기 근위측으로 인접하는 부분은 약 10 미크론 내지 약 100 미크론 사이의 폭을 가지며, 상기 협착 영역은 약 5 미크론 내지 약 50 미크론 사이의 폭을 가진다.
전술한 이러한 "단계적 감소(step-down)의 이점"은 상기 장치의 전달 프로파일을 맞추기 위한 추가적인 압력 및 속도를 제공한다. 도 5b에 도시한 바와 같이, 복수의 유출 포트들(428)은 상기 제1 및 제2 상향 루멘들(434, 436)과 유체 연통되게 및/또는 상기 하향 루멘(438)과 유체 연통되게 배치될 수 있다.
도 6은 분해성 스캐폴드(512)의 단일 표면상에 장착되는 단일 유체 전달 도관(516)을 가지는 미세제조된 전달-강화 전달(CED) 장치(510)의 예시적인 일 실시예의 전자 현미경 사진이다. 도시한 바와 같이, 상기 유체 전달 도관(516)은 대략 25㎛ 정도로 넓고, 상기 유체 유출 포트들(528)은 길이 방향으로 대략 500㎛ 정도로 이격된다.
여기에 개시된 장치들은 양의 압력 하에서 표적 조직 영역에 약물을 함유하는 유체를 전달하는 데 이용된다. 도 7은 환자의 뇌(40) 속의 표적 조직에 대한 약물의 전달-강화 전달을 위한 예시적인 하나의 방법을 나타낸다. 적절한 부위 준비 및 세정 후에, 조직 개구가 뇌(40)를 노출시키도록 환자의 두피 및 두개골(44)을 통해 형성될 수 있다. 상기 조직 개구를 형성하기 전이나 후에, 받침대(pedestal)(46)가 도시된 바와 같이 에폭시(epoxy) 또는 다른 접착제(48)를 이용하여 환자에게 선택적으로 장착될 수 있다. 상기 받침대(46)는 삽입되는 동안에 전달-강화 전달(CED) 장치(10)를 지지할 수 있으며, 장기간의 이식들에 특히 유용할 수 있다.
상기 전달-강화 전달(CED) 장치(10)는, 도 8에 도시한 바와 같이, 상기 전달-강화 전달(CED) 장치(10)에 정합되는 미세제조된 계면을 갖는 캐뉼라(50)에 선택적으로 연결될 수 있다. 유도 수술에서 정위 프레임(stereotactic frame)에 정합되게 구성되는 표준 캐뉼라들을 포함하여 다양한 캐뉼라들 중에서 임의의 것이 사용될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 캐뉼라는 연장된(예를 들면, 30일) 이식에 적합한 유연한 카테터를 포함할 수 있다. 상기 카테터는 약 15㎝ 정도로 길 수 있고 직경이 약 2㎝ 정도일 수 있다. 상기 캐뉼라는 그 근위측 단부에 유체와 바이오센서 계면을 위한 커넥터들을 갖는 길이가 대략 6피트(feet)인 배관 부분(tubing portion)을 포함할 수 있다.
도 7을 참조하면, 상기 전달-강화 전달(CED) 장치(10)는 상기 조직 개구를 통해 뇌(40) 속으로 진행될 수 있다. 상술한 바와 같이, 상기 전달-강화 전달(CED) 장치(10)의 스캐폴드(12)는 경질일 수 있으며, 상기 표적 조직을 향해 상기 뇌 조직을 통한 침투를 용이하게 하도록 뾰쪽하게 되거나 날카롭게 된 팁(20)을 포함할 수 있다. 하나 또는 그 이상의 방사선 비투과성 표지자들(radiopaque markers)이 방사선 사진을 가능하게 하도록(예를 들면, 상기 표적 조직 내에 또는 근접하여 상기 전달-강화 전달(CED) 장치(10)의 적절한 배치를 확인하도록) 상기 전달-강화 전달(CED) 장치(10)에 포함될 수 있다. 분해성 스캐폴드(12)가 사용되는 실시예들에 있어서, 상기 스캐폴드(12)는 그 상부에 장착된 상기 유연한 생크부(14) 및 상기 유체 전달 도관들(16)만을 후에 남기고 삽입 후에 곧 분해될 수 있다. 뇌(40)가 상기 두개골(44) 내에서 이동할 경우에(예를 들면, 화살표(52)의 방향으로), 상기 섕크부(14)의 유연한 성질은 상기 전달-강화 전달(CED) 장치(10)가 상기 뇌(40)와 함께 이동하게 하며, 이는 그렇지 않으면 경질의 장치와 함께 발생될 수 있는 상기 전달-강화 전달(CED) 장치(10)에 인접하는 뇌 조직의 국소화된 변형을 방지한다. 이러한 변형은 상기 장치의 표면을 따라 가압된 유체의 역류를 유도할 수 있으며, 원하지 않게 상기 유체가 상기 표적 조직에 도달하는 것을 방지하게 된다.
상기 전달-강화 전달(CED) 장치(10)가 상기 표적 조직 내에 또는 인접하여 위치하면, 주입된 매체(예를 들면, 약물을 함유하는 유체)는 상기 장치(10)의 하나 또는 그 이상의 유체 전달 도관들(16)의 하나 또는 그 이상의 유체 유입 포트들을 통해 상기 전달-강화 전달(CED) 장치(10)에 양의 압력 하에서 공급될 수 있다. 도 9에 도시한 바와 같이, 상기 주입된 매체는 조직의 상기 표적 영역 내의 상기 장치(10)의 유체 전달 도관들의 유체 유출 포트들로부터 압력 하에서 배출된다. 전달 프로파일(54)은 유출 포트 크기, 유출 포트 형상, 전달 도관 크기, 전달 도관 형상, 유체 공급 압력, 유체 속도 등과 같은 변수들을 변화시킴에 의해 조절될 수 있다.
약물 전달은 상기 전달-강화 전달(CED) 장치의 계획적인 위치 결정에 의해 및/또는 복수의 전달-강화 전달(CED) 장치들을 사용함에 의해 보다 향상될 수 있다. 예를 들면, 도 10에 도시한 바와 같이, 복수의 전달-강화 전달(CED) 프로브들(10A, 10B, 10C 및 10D)이 표적 부위(56)(예를 들면, 종양) 주위에 이격되는 관계로 위치할 수 있으므로, 각각의 상기 복수의 전달-강화 전달(CED) 장치들에 형성된 하나 또는 그 이상의 유체 유출 포트들이 상기 표적 부위에 정렬된다. 이러한 예에 있어서, 방향성 유체 방출을 위해 크기가 조절되고 위치하는 유체 유출 포트들을 갖는 전달-강화 전달(CED) 장치들이 배향될(예를 들면, 방사선 보조와 함께) 수 있으므로 방출의 방향이 상기 표적 조직을 향하는 목표가 된다. 하나 또는 그 이상의 약물을 함유하는 유체들이 이후에 양의 압력 하에서 상기 복수의 전달-강화 전달(CED) 장치들로부터 상기 표적 부위에 전달될 수 있으므로, 상기 약물이 상기 표적 부위를 실질적으로 둘러싸고 포화시키거나, 상기 표적 부위의 몇몇 측부들 상에 전달된다. 유체가 공급되는 압력 또는 다양한 다른 전달 변수들의 임의의 것이, 예를 들면, 상기 전달-강화 전달(CED) 장치들 상에 배치되는 하나 또는 그 이상의 마이크로 센서들로부터의 피드백에 기초하여 각각의 상기 복수의 전달-강화 전달(CED) 장치들을 위해 독립적으로 제어될 수 있다. 예를 들면, 4개의 전달-강화 전달(CED) 장치들이 표적 부위를 둘러싸도록 이식되는 예시된 실시예에 있어서, 컨트롤러가 이에 부착되는 압력 센서들로부터의 피드백에 기초하여 각각의 상기 4개의 전달-강화 전달(CED) 장치들을 위한 유체 압력을 증가시키거나 감소시키도록 구성될 수 있으므로, 각각의 상기 4개의 전달-강화 전달(CED) 장치들의 방출 압력이 실질적으로 동일한 레벨에서 유지된다.
상기 복수의 전달-강화 전달(CED) 장치들은 단일 조직 개구 또는 상기 복수의 전달-강화 전달(CED) 장치들의 삽입을 용이하게 하도록 형성될 수 있는 복수의 별개의 조직 개구들을 통해 삽입될 수 있다.
도 11에 도시한 바와 같이, 복수의 유체 전달 도관들을 갖는 전달-강화 전달(CED) 장치들은 상기 약물을 함유하는 유체와 함께 하나 또는 그 이상의 보조 인자들(cofactors)을 전달하는 데 유리하게 사용될 수 있다. 예를 들면, 항염증제들, 효소들 및 다양한 다른 기능성 제제들이, 일차 도관(16A)을 통한 상기 약물을 함유하는 유체의 전달 전에, 동안에 또는 후에 이차 도관(16B)을 통해 전달될 수 있다. 추가적인 유체 전달 도관들도 감지나 모니터링을 위해 사용될 수 있다.
상술한 바로부터 여기에 기재된 상기 방법들과 장치들이 환자 내의 표적 조직에 직접적으로 기능성 제제들의 전달-강화 전달을 제공할 수 있는 점을 이해할 수 있을 것이다. 이러한 전달-강화 전달은 질환들, 장애들, 외상들, 질병들(ailments) 등의 광범위한 스펙트럼을 치료하는 데 이용될 수 있다.
예를 들면, 중추 신경계(central nervous system: CNS) 신생물은, 조직에 영향을 미치는 항체(예를 들면, 항상피세포 성장 인자(anti-epidermal growth factor: EGF) 수용체 단일클론 항체) 또는 핵산 구축물(예를 들면, 리보핵산 간섭(ribonucleic acid interference: RNAi)제들, 안티센스 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotide) 또는 아데노바이러스(adenovirus), 아데노 부속(adeno-associated) 바이러스 벡터(viral vector) 혹은 다른 바이러스 벡터들)을 전달함에 의해 치료될 수 있다.
다른 예시적인 실시예에 있어서, 뇌전증(epilepsy)은 항경련제(anticonvulsive agent)를 뇌 속의 표적 영역에 전달함에 의해 치료될 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 파킨슨병(Parkinson's disease)은 교세포유래 신경영양 인자(glial cell-derived neurotrophic factor: GDNF)와 같은 단백질을 전달함에 의해 치료될 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 헌팅턴병(Huntington's disease)은 리보핵산 간섭(RNAi)제 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드와 같은 핵산 구축물을 전달함에 의해 치료될 수 있다.
여기에 개시된 방법들과 장치들은 또한 뇌졸중(stroke)을 치료하도록 양의 압력 하에서 뉴트로핀(neurotrophin)을 전달하는 데 및/또는 리소좀 축적 질환(lysosomal storage disease)을 치료하는 리소좀 효소(lysosomal enzyme)아 같은 단백질을 전달하는 데 이용될 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 개시된 방법들 및 장치들은 양의 압력 하에서 항아밀로이드들(anti-amyloids) 및/또는 신경 성장 인자(nerve growth factor: NGF)를 전달함에 의해 알츠하이머병(Alzheimer's disease)을 치료하는 데 이용될 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 근위축성 측삭 경화증은 뇌유래 신경영양 인자(neurotrophic factor: BDNF) 또는 섬모 향신경성 인자(ciliary neurotrophic factor: CNTF)와 같은 단백질을 양의 압력 하에서 뇌, 척추관(spinal canal) 혹은 상기 중추 신경계의 다른 곳에 전달함에 의해 치료될 수 있다. 만성적인 뇌손상은 여기에 기재된 방법들 및 장치들에 따라 양의 압력 하에서 뇌유래 신경영양 인자(BDNF) 및/또는 섬유아세포 성장 인자(fibroblast growth factor: FGF)와 같은 단백질을 전달함에 의해 치료될 수 있다.
여기에 개시된 장치들 및 다양한 관련된 치료 방법들의 사용이 환자의 뇌에 제한되지 않는 아닌 점을 인지할 수 있을 것이다. 오히려, 이들 방법들 및 장치들은 척수를 포함하여 환자의 신체의 임의의 부분에 약물을 전달하는 데 사용될 수 있다.
도 12에 도시한 바와 같이, 전달-강화 전달(CED) 장치(10)는 환자의 척추관(60) 내의 표적 영역에 치료제의 전달을 용이하게 하기 위해 환자의 척추골(58)에 인접하는 조직 개구를 통해 삽입될 수 있다. 상기 척추관에 약물을 함유하는 유체를 전달하는 전통적인 방법들은 상기 유체를 환자의 뇌척수액(cerebrospinal fluid: CSF)과 혼합되게 하는 결과를 가져오며, 이는 상기 약물을 상기 표적 조직으로부터 멀리 떨어져 운반하게 되고 상기 약물이 환자의 비표적 영역들 내에서 작용할 때에 합병증을 가져올 수 있다. 반면에, 약물을 함유하는 유체의 높은 유량과 결합되는 여기에 개시된 전달-강화 전달(CED) 장치들의 최소한의 사이즈는 상기 약물 전달의 극히 정밀한 표적화를 가능하게 하므로, 척추관의 특정 표적 영역들 내로 전달을 여전히 가능하게 하면서 환자의 뇌척수액(CSF) 내로의 전달이 방지될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 줄기 세포들이, 예를 들면, 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 치료하도록 상기 척수관이나 상기 중추 신경계의 다른 곳 속으로 전달될 수 있다.
여기에 개시된 방법들 및 장치들은 또한 약물을 함유하는 유체를 환자의 귀의 일부 속으로 직접 주입함에 의해 균형 또는 청각 장애들을 치료하는 데 사용될 수 있다. 내이로 약물을 전달하기 위한 현재의 기술들은 외이(62) 및 외이도(64)를 통한 진입을 요구하며, 이는 귀의 섬세한 구조들에 대한 손상을 야기할 수 있다. 본 실시예에 있어서, 도 13 및 도 14에 도시한 바와 같이, 전달-강화 전달(CED) 장치(10)의 삽입이 가능하도록 조직 개구가 환자의 귀(66) 뒤의 두개골(44)에 대신 형성될 수 있다. 상기 장치(10)는 상기 조직 개구를 통하여 환자의 귀의 표적 부분(예를 들면, 내이(68), 달팽이관(70), 코르티 기관 및/또는 기저막) 속으로 삽입될 수 있다. 약물을 함유하는 유체는 이후에 상기 장치(10)를 통해 양의 압력 하에서 상기 표적 귀 부분에 전달될 수 있다. 인간 무조 유전자(human atonal gene)를 포함하여 다양한 약물들 중의 임의의 것이 귀를 치료하는데 사용될 수 있다.
도 15에 도시한 바와 같이, 여기에 개시된 방법들 및 장치들은 약물을 함유하는 유체를 대뇌 피질에 전달함에 의해 알츠하이머병 또는 다른 신경계 병변들을 치료하는 데 사용될 수 있다. 상기 약물을 함유하는 유체는 개별적으로 또는 함께 및 동시에 또는 연속적으로 뇌의 다양한 영역들 중의 임의의 것에 전달될 수 있다. 이들 영역들은 청각 피질(auditory cortex), 하측두 피질(inferotemporal cortex), 전액골 피질(prefrontal cortex), 전운동 피질(premotor cortex), 일차 운동 피질(primary motor cortex), 보조 운동 피질(supplementary motor cortex), 체감각 피질(somatosensory cortex), 두정엽 피질(parietal cortex), 시각 피질(visual cortex), 미각 피질(gustatory cortex) 등을 포함할 수 있다.
도 16에 도시한 바와 같이, 여기에 개시된 방법들 및 장치들은 또한 치료제(줄기 세포들과 같은)를 태아 또는 태아가 있는 환자에 전달하는 데 사용될 수 있다. 이는 태아 수술 동안에 치료제를 전달하는 데 특히 유리하다. 도시한 바와 같이, 미세유체 전달-강화 전달(CED) 장치는 약물을 함유하는 유체를 탯줄(umbilical cord), 제동맥(umbilical artery), 제정맥(umbilical vein), 태반(placenta) 및/또는 자궁벽(uterine wall)에 전달하는 데 사용될 수 있다.
도 17a는 지지 스캐폴드(612), 적어도 하나의 섕크(614), 그리고 적어도 제1 및 제2 유체 전달 도관들(616A, 616B)을 포함하는 미세유체 전달-강화 전달(CED) 장치(610)의 다른 예시적인 실시예를 나타낸다. 상기 유체 전달 도관들(616A, 616B)이 다른 길이들을 가지므로, 상기 유체 전달 도관들의 유출 포트들(628A, 628B)이 상기 섕크(614)를 따라 길이방향으로 스태거((stagger)된다. 다시 말하면, 상기 제1 및 제2 유체 전달 도관들(616A, 616B)은 서로 거리(D)로 떨어져 종료되어, 그의 상기 유출 포트들(628A, 628B)이 길이방향으로 스태거된다. 예시적인 실시예에 있어서, 상기 거리(D)는 약 0.02㎛ 내지 약 100㎜이며, 바람직하게는 약 0.1㎛ 내지 약 10㎜이다. 상기 장치(610)는 또한, 상술한 바와 같이, 하나 또는 그 이상의 센서들(630) 및/또는 전극들(632)을 포함할 수 있다. 상기 장치(610)의 구조와 기능은 그렇지 않으면 상술한 상기 장치(10)의 경우와 실질적으로 동일하며, 이에 따라 이에 대한 기재는 설명의 간결을 위해 여기서 생략한다.
사용 시에 있어서, 상기 장치(610)가 표적 영역(예를 들면, 환자의 중추 신경계의 해면상 혈관종(cavernous malformation)) 속으로 삽입될 수 있으므로, 상기 제2 유체 전달 도관(616B)의 유출 포트(628B)가 상기 표적 영역의 중앙부(예를 들면, 상기 해면상 혈관종의 코어(core)) 내에 배치되며, 상기 제1 유체 전달 도관(616A)의 유출 포트(628A)가 상기 표적 영역의 주변부(예를 들면, 상기 해면상 혈관종의 외부 표면) 내에 배치된다. 이에 따라, 상기 표적 영역이 내측으로부터 외부로 및 외측으로부터 내부로 모두 치료될 수 있다. 해면상 혈관종의 경우에 있어서, 상기 장치(610)는 약물이 상기 해면상 혈관종의 코어 속으로 뿐만 아니라 혈관형 세포들이 급증하고 있는 상기 해면상 혈관종의 표면에 전달되게 할 수 있다.
도 17b는 미세유체 전달-강화 전달(CED) 장치(710)의 다른 예시적인 실시예를 나타낸다. 상기 장치(710)는 팽창 가능한 부재(inflatable member)(772)(예를 들면, 강화된 및/또는 컨포머블한 풍선(conformable ballon))가 상기 장치(710) 내에 포함되는 점을 제외하면 도 17a의 장치(610)와 실질적으로 동일하다. 상기 팽창 가능한 부재(772)는 상기 제1 유체 전달 도관(716A)과 유체 연통될 수 있으므로, 상기 유체가 상기 팽창 가능한 부재(772)를 팽창시키고 상기 팽창 가능한 부재(772)의 부피를 증가시키거나 상기 팽창 가능한 부재(772) 내의 압력을 증가시키도록 상기 제1 유체 전달 도관(716A)을 통해 공급될 수 있다. 이와 유사하게, 상기 팽창 가능한 부재(772)의 부피를 감소시키도록 또는 그 내부의 압력을 감소시키도록 유체가 상기 제1 유체 전달 도관(716A)을 통해 상기 팽창 가능한 부재(772)로부터 회수될 수 있다. 상기 팽창 가능한 부재(772)는 상기 장치(710)의 외부에 연결될 수 있거나(예를 들면, 그가 상기 장치(710)의 일부를 실질적으로 둘러싸도록), 상기 장치(710)에 형성되는 리세스 내부로부터 배치되게 구성될 수 있다. 상기 장치(710)의 구조와 기능은 그렇지 않으면 상술한 상기 장치(10)의 경우와 실질적으로 동일하며, 이에 따라 이에 대한 기재는 설명의 간결을 위해 여기서 생략한다.
도 18a 및 도 18b에 도시한 바와 같이, 여기에 개시된 방법들 및 장치들은 해면상 혈관종을, 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 약물을 이에 전달함에 의해 치료하는 데 사용될 수 있다. 도 18a를 참조하면, 상술한 장치(710)와 같은 전달-강화 전달(CED) 장치가 해면상 혈관종(74) 속으로 주입될 수 있으므로 상기 제1 유체 전달 도관(716A)의 유출 포트(728A) 및 상기 제2 유체 전달 도관(716B)의 유출 포트(728B)는 모두 상기 해면상 혈관종(74) 내에 배치된다. 하나 또는 그 이상의 항혈관형성 인자들(antiangiogenesis factors)과 같은 약물을 함유하는 유체는 이후에 상기 제2 유체 전달 도관(716B)을 통해 상기 해면상 혈관종(74)의 내부에 공급될 수 있다. 이와 동시에 또는 그 이후에 곧, 도 18b에 도시한 바와 같이, 유체가 상기 팽창 가능한 부재(772)를 팽창시키도록 및/또는 상기 팽창 가능한 부재(772) 내의 압력을 증가시키도록 상기 제1 유체 전달 도관(716A)을 통해 공급될 수 있다. 상기 팽창 가능한 부재(772)가 상기 해면상 혈관종(74) 내에서 팽창함에 따라 및/또는 상기 팽창 가능한 부재(772) 내의 압력이 증가함에 따라, 압축력이 상기 해면상 혈관종(74) 내로 이전에 방출된 상기 약물을 함유하는 유체 상에 발현되어 주위의 조직 내로 상기 유체를 가압한다.
여기에 개시되는 미세유체 전달-강화 전달(CED) 장치들은 다양한 기술들 중의 임의의 것을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 상기 장치들은 실리콘 기판을 미세 제조하고, 이후에 완성된 조각을 하나 또는 그 이상의 미세 모세 혈관들을 포함하는 카테터 부분에 연결함에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 리소그래피 미세제조 공정이 전달-강화 전달(CED) 장치를 제조하는 데 이용될 수 있다. 상기 공정은, (1) 섕크 및 테일피스(tailpiece) 깊이들을 형성하도록 실리콘 기판을 후면 식각하는 단계, (2) 상기 실리콘 기판의 상면 상에 폴리이미드(polyimide)를 스핀 코팅하는 단계, (3) 미세 채널들(micro-channels)을 한정하도록 희생 레지스트(resist)를 스핀 코팅하는 단계, (4) 상기 폴리이미드층의 상측에 패럴린 코팅을 적용하는 단계, (5) 상기 희생 레지스트를 제거하고 이에 따라 패럴린 채널들을 형성하기 위해 알루미늄 마스크를 적용하는 단계, 그리고 (6) 장치 몸체들을 형성하도록 상기 실리콘 기판을 전면 식각하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 실시예들에 있어서, 상기 공정은, (1) 장치 몸체들을 형성하도록 실리콘 기판을 전면 식각하는 단계, (2) 마스크 없이 상기 실리콘 기판의 양 측면 상에 폴리이미드를 스프레이하는 단계, (3) 상기 폴리이미드 상에 희생 레지스트를 스프레이 코팅하는 단계, (4) 상기 상측에 패럴린 코팅을 적용하는 단계, 그리고 (5) 상기 희생 레지스트를 제거하고 이에 따라 패럴린 채널들을 형성하기 위해 알루미늄 마스크를 적용하는 단계를 포함할 수 있다.
도 19는 전달-강화 전달(CED) 장치를 제조하기 위한 예시적인 미세제조 공정을 나타낸다. 여기에 개시되는 다양한 방법들 또는 공정들이 흐름도 혹은 흐름도들과 관련되어 도시될 수 있지만, 이러한 흐름도들이나 그 설명에 의해 의미되는 방법 단계들의 임의의 순서가 상기 방법들 그 순서로 상기 단계들을 수행하는 것에 한정하는 것으로 해석되는 것은 아닌 점에 유의하여야 한다. 오히려, 여기에 개시된 방법들의 각각의 다양한 단계들은 다양한 순서들 중의 임의의 것으로 수행될 수 있다. 또한, 예시한 흐름도(들)이 단지 예시적인 실시예들이기 때문에, 추가적인 단계들을 포함하거나 예시된 경우 보다 적은 단계들을 포함하는 다양한 다른 방법들도 본 발명의 범주에 속한다.
단계 S800에 있어서, 세정 공정이 상기 전달-강화 전달(CED) 장치가 형성되는 실리콘 웨이퍼에 대해 수행될 수 있다. 예를 들면, using VERTEQ 스핀 린스 건조기(spin rinse dryer)를 이용하여 "탈이온(DI)" 수 린스 및 "스핀 린스 건조(SRD)"에 후속하여, 예를 들면, 핫 나노스트립 세정(hot nanostrip clean)이 30분 동안 50℃에서 수행될 수 있다. 다른 실시예들에 있어서, 탈이온(DI) 수 린스 및 스핀 린스 건조(SRD)에 이어서 RCA 세정이 HCL：H20을 이용하여 70℃에서 15분 동안에 후속하여 NH40H：H20을 이용하여 70℃에서 15분 동안 수행될 수 있다.
단계 S802에 있어서, 상기 웨이퍼는 탈수 베이크(dehydration bake)를 겪을 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 웨이퍼는 접촉 핫플레이트(contact hotplate)를 이용하여 180℃에서 5분 동안 베이크될 수 있다. 상기 웨이퍼가 후술하는 "플라즈마 증대 화학 기상 증착(PECVD)" 단계 동안에 400℃에서 가열될 수 있으므로, 상기 탈수 베이크는 일부 경우들에서 생략될 수 있다. 이에 따라, 상기 플라즈마 증대 화학 기상 증착(PECVD) 공정의 단계 시간이 여분의 탈수 시간을 고려하여 증가될 수 있다. 핫플레이트 탈수의 생략은 또한 상기 핫플레이트의 이전의 사용에 의해 후에 남는 오염을 감소시킬 수 있다.
단계 S804에 있어서, 산화물 하드 마스크가 상기 실리콘 웨이퍼 상에 증착될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 하드 마스크는 플라즈마 증대 화학 기상 증착(PECVD) 산화물 증착(2.5㎛, N1.46 산화물 레서피(oxide recipe))에 의해 증착될 수 있으며, 두께는 FILMETRICS에 의해 제조된 경우와 같은 측정 시스템들을 이용하여 확인될 수 있다 .
단계 S806에 있어서, 산화물 하드 마스크(902)가, 예를 들면 도 20a에 도시한 바와 같이, 상기 실리콘 웨이퍼(900) 상에 패터닝될 수 있다. 예시적인 패터닝 공정은 다음을 포함한다.
핫 스트립 배스(hot strip bath) 내의 마스크 세정(15분, 70℃, DI 린스 및 SRD와 함께 NMP/TMAH/PG)
레지스트 공정(후면)
베이퍼 프라임(vapor prime)(이는 YIELD ENGINEERING SYSTEMS("YES")에서 제조한 것들과 같은 오븐 내에서 수행될 수 있고, 습식 식각 공정을 위해 중요할 수 있다)
레지스트 스핀(spin resist)：S1813(4000rpm, lOOOrpm/초, 30초)
소프트 베이크(soft bake)：115℃：90초
후면 잔류 레지스트의 아세톤 면봉 제거(acetone swab removal)
노광(expose)：MA6：소프트 콘택(Soft Contact)：MASK1＝DRIE(딥 반응성 이온 식각(deep reactive ion-etching))(후면)
PE 대기(wait)：없음
PE 베이크：115℃: 60초
현상(develop)：HAMATECH 726MIF 60초 DP
하드 베이크(hard bake)：115℃：60초
OXFORD 80 식각 장치(etcher)(산소 플라즈마 세정, 150와트 RF, 50sccms 02, 60mTorr, 15초)와 같은 식각 장치를 이용하는 디스컴(descum)
완충 산화물 식각(buffered Oxide Etch："BOE") 6：1 식각：30분, 연장된 DI 린스 및 SRD
현미경 평가(저장된 이미지들로)
산화물 식각：OXFORD80#2(CHF302 산화물 식각, 240와트, lOO분(x5 이십분 사이클들), 50sccms CHF3, 2sccms 02, 40mTorr, lO℃, DC 바이어스(bias) 119볼트)
레지스트 스트립(strip resist)：OXFORD 80(산소 플라즈마 세정, 150와트 RF, 50sccms 02, 60mTorr, lO분)
레지스트 스트립：핫 스트립 배스(15분, 70도 NMP/TM AH/PG), DI 린스 및 SRD
레지스트 스트립：아세톤 배스, "이소프로필 알코올(IPA)" 배스, DI 린스 및 SRD로 탈이온(DI)수 배스
레지스트 스트립: 예를 들면, HAMATECH에서 제조한 핫 피라냐 세정 시스템(hot piranha cleaning system)을 이용
BOE가 등방성(즉 동시에 모든 방향들로 식각)하기 때문에 30분의 BOE 6：1 식각이 모든 둘레에 대략 3㎛ 언더컷(undercut)을 야기할 수 있다. 이는 CAD 레이아웃 내의 것을 넘어서 상기 구조물들의 임계 치수들을 증가시킬 수 있다. 이는 상기 CAD 레이아웃 내의 일부 크기(예를 들면, 상기 치수들을 실제로 요구되는 것 보다 3㎛ 정도 작게 만들어)에 대해 보상될 수 있다.
일부 실시예들에 있어서, 상기 산화물을 패터닝하도록 BOE를 이용하는 대신에 CHF302 반응성 이온 "건식(dry)" 식각이 이용될 수 있다. BOE를 이용하는 하나의 이점은 상대적으로 덜 비싸고(장비 비용들이 없고 많은 웨이퍼들이 동시에 식각될 수 있고) 보다 얇은 레지스트(S1813과 같은)가 사용될 수 있는 점이다. 그러나, 하나의 단점은 치수들이 모든 부위들에서 3㎛ 정도 외측으로 확장될 수 있는 점이다. 이는 임계적인 피처 크기들(feature sizes)이 실제로 클 경우에 중요한 손실이 될 수 있다. 다른 잠재적인 문제점은 BOE가 때때로 상기 레지스트막 아래의 모세관일 수 있고(따라서 우수한 접착에 대한 필요성) 식각이 의도되지 않은 영역들을 식각하는 점이다. CHF302 "반응성 이온 식각(RIE)"을 위하여, 상기 CAD 레이아웃 내의 임계 치수들이 상기 웨이퍼 상에 보다 신뢰성 있게 재생성될 수 있으므로, CAD 내에 어떠한 1단계 크기 보상을 하는 것도 필요하지 않다. 또한, CHF302를 위하여, 2.5㎛ PECVD 산화물 하드 마스크를 통해 식각하도록 보다 두꺼운 레지스트(SPR220-4.5)가 요구될 수 있다.
일부 실시예들에 있어서, 상기 레지스트는 후속하는 보쉬(Bosch) DRIE의 초기 식각 단계들 동안 제 위치에 남을 수 있다. 레지스트 스트리핑은 DI 린스 및 건식 N2 블로우 드라이(blow dry)에 후속하는 습식 화학 약품 스트리퍼에 이어 제1 02 산소 플라즈마로 이루어질 수 있다.
단계 S808에 있어서, 상기 실리콘은, 예를 들면 도 20b에 도시한 바와 같이 상기 산화물 하드 마스트(902)에 의해 정의되는 패턴으로 상기 웨이퍼(900)로부터 실리콘을 제거하도록 "딥 반응성 이온 식각(DRIE)"을 겪을 수 있다. 먼저, 상기 에지 비드(edge bead)가 제거된다(상기 레지스트가 이전에 제거되지 않았을 경우). 이후에, UNAXIS에서 제조한 것들과 같은 식각 시스템이 상기 전면 상에 100㎛ 잔류물을 남기고 상기 웨이퍼를 통하는 식각에 사용될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 식각은 다음 변수들을 사용하여 수행될 수 있다.
챔버 시즌(chamber season)：xlOO Loops O-Trench
웨이퍼 식각：~800 Loops O-Trench(500㎛ 웨이퍼 내로 400㎛)
단계 1：증착
RF 1 파워：O.l와트, 유량：SF6：2sccms, 열교환기(Heat Exch) 1：22℃
RF 2 파워：850와트, 유량: C4F8：60sccms, 열교환기 2：40℃
압력：24mTorr, 유량：Ar：40sccms, He 흐름：2.76sccms
시간：4.0초, 유량：02：Osccms, He 압력：3.0Torr
단계 2：식각 1
RF 1 파워：8.0와트, 유량：SF6：70sccms, 열교환기 l：22℃
RF 2 파워：850와트, 유량：C4F8：2sccms, 열교환기 2：40℃
압력：23mTorr, 유량：Ar：40sccms, He 흐름：2.76sccms
시간：2.0초, 유량：02: Osccms, He 압력：3.0Torr
단계 3：식각 2
RF 1 파워：8.0와트, 유량：SF6：lOOsccms, 열교환기 1：22℃
RF 2 파워：850와트, 유량：C4F8：2sccms, 열교환기 2：40℃
압력：24mTorr, 유량：Ar：40sccms, He 흐름：2.76sccms
시간：6.0초, 유량：02：Osccms, He 압력：3.0Torr 4
일부 실시예들에 있어서, OERLIKON 식각이 대신 수행될 수 있다. 보다 얇은 웨이퍼들(예를 들면, 약 500㎛ 두께에 대향되는 약 300㎛ 두께)이 일부 실시예들에서 상기 식각 시간을 감소시키도록 사용될 수 있지만, 이는 비용과 파손율을 증가시킬 수 있다. 상기 식각 공정은 다음과 같이 수행될 수 있다.
레지스트 스트립：OXFORD 80(산소 플라즈마 세정, 150와트 RF, 50sccms 02, 60mTorr, lO분)
레지스트 스트립：핫 스트립 배스(15분 70도 NMP/TM AH/PG), DI 린스 및 SRD
단계 S810에 있어서, PECVD 산화물 식각 정지(etch stop)가, 예를 들면 FIG. 도 20c에 도시한 바와 같이 상기 웨이퍼의 후면에 대해 수행될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 PECVD 산화물(904)은, 예를 들면, 전면 식각 정지를 갖는 상기 웨이퍼의 후면 상의 1.0㎛의 PECVD 산화물 증착을 이용하여 단계 S808에서 형성된 트렌치들(trenches)의 아주 바닥에 하향 증착될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, "실리콘 온 인슐레이터(SOI)" 웨이퍼가 사용될 수 있고, 이 경우에 상기 SOI 웨이퍼 상의 "매립 산화물(BOX)"층이 상기 PECVD 정지층 및 DRIE를 상기 후면으로부터 불필요하게 만드는 식각 정지로서 기능할 수 있다. 증기 플루오르화 수소(HF)"가 일부 실시예들에서 상기 BOX로부터 최종 장치를 방출하도록 사용될 수 있다.
단계 S812에 있어서, 폴리이미드층(906)이, 예를 들면 도 20d에 도시한 바와 같이 상기 웨이퍼(900)의 전면 상에 패터닝될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 다음 공정이 상기 폴리이미드층을 패터닝하는 데 이용된다.
폴리이미드 스핀(spin polyimide)(4000rpm, 500rpm/초, 45초, ~2㎛). 이는 TORAY에서 제조한 Photoneece PW DC 1000과 같은 방향족 폴리이미드 전구체(aromatic polyimide precursor) 용액을 사용하여 수행될 수 있다.
아세톤 면봉으로 후면 잔류물을 세정
소프트 베이크：115℃：3분(접촉 폴리이미드 핫 플레이트)
노광：MA6：소프트 콘택：MASK2＝POLY(전면)
PE 대기：없음
PE 베이크：없음
현상：HAMATECH 726MIF90초 DP
현미경 평가(저장된 이미지들로)
디스컴：OXFORD 80(산소 플라즈마 세정, 150와트 RF, 50sccms 02, 60mTorr, 15초)
폴리이미드 가교(cross-link)：레서피(recipe) 3：YES 폴리이미드 오븐：300+℃
통상적인 공정：질소 분위기에서 30분 동안 170℃ 및 60분 동안 320℃
단계 S814에 있어서, 상기 미세유체 채널들은, 예를 들면 도 20e에 도시한 바와 같이 희생 레지스트(908)를 이용하여 한정될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 미세유체 채널들을 한정하기 위해 다음 공정이 이용된다.
레지스트 스핀：SPR220-7(10㎛를 위해 1600rpm, 500rpm/초, 45초)
소프트 베이크 l：65℃：1분
소프트 베이크 2：90℃：1분
소프트 베이트 3：115℃：2분, 또는
소프트 베이크：90℃, 30분(대류 오븐)
노광：MA6：소프트 콘택：MASK3＝CHANNEL(전면)
PE 대기：스탠포드(Stanford) 공정 참조
PE 베이크： 스탠포드 공정 참조
현상：HAMATECH 726MIF120초 DP
현미경 평가(저장된 이미지들로)
에지 비드(edge bead) 제거
하드 베이크：115℃：l분
현미경 평가(저장된 이미지들로)
디스컴：OXFORD 80(산소 플라즈마 세정, 150와트 RF, 50sccms 02, 60mTorr, 60초)
P10 조면계(profilometer) 평가(채널 높이 및 폭을 측정)
상기 레지스트막(908)의 두께는 상기 미세유체 채널의 높이를 결정할 수 있다. 마찬가지로, 상기 레지스트막(908)의 폭(노광 및 현상 후)은 상기 미세유체 채널의 폭을 결정한다. 상기 레지스트(908)의 균열을 방지하기 위하여, 이 단계는 느린 램프 업(ramp up) 및 램프 다운(ramp down)으로 이루어질 수 있다.
일부 실시예들에 있어서, 상기 하드 베이크 단계 동안에 상기 레지스트(908)의 일부 리플로우(reflow)가 존재할 수 있으며, 이는 보다 나은 알루미늄 도포성(coverage)을 위한 경사진 측벽들을 가지게 할 수 있다. 상기 웨이퍼 또한 이들 공정들 모두가 컨포멀하지 않은 증착기들에 비하여 보다 많은 웨이퍼들이 동시에 코팅되게 하는 컨포멀한 증착이나 스퍼터 증착을 이용하여 코팅될 수 있기 때문에, 상기 레지스트의 리플로우가 항상 필요한 것은 아니다.
단계 S816에 있어서, 패럴린의 층(910)이, 예를 들면 도 20f에 도시한 바와 같이 상기 폴리이미드층(906) 및 상기 희생 레지스트(908) 상부에 증착된다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 패럴린층(910)은 대략 5㎛의 두께를 가질 수 있다. 다음의 공정이 상기 패럴린 증착을 위해 이용될 수 있다.
레지스트 표면을 거칠게 함：OXFORD 80：150와트 RF, 50sccms 02, 60mTorr, 30초
패럴린 C 증착(3.5그램＝5㎛)
패럴린은 매우 컨포멀한 층이 될 수 있으며, 일부 물질이 이에 따라 각 웨이퍼의 후면 상에 코팅될 수 있다. 패럴린 증착은, 예를 들면, 일 회에 3개의 웨이퍼들에 대해 수행될 수 있다. 통상적인 패럴린 증착 공정은 대략 6시간에 이루어질 수 있다.
단계 S818에 있어서, 알루미늄 하드 마스크 증착이, 도 20g에 도시한 바와 같이 상기 패럴린층(910)의 상부에 알루미늄층(912)을 적용하도록 수행될 수 있다. 다음 공정이 상기 알루미늄 하드 마스크 증착을 위해 이용될 수 있다.
패럴린 표면을 거칠게 함：OXFORD 80：150와트 RF, 50sccms 02, 60mTorr, 30초
증착 또는 스퍼터(sputter)：알루미늄：컨포멀：150㎚(2A/초)
단계 S820에 있어서, 상기 알루미늄 하드 마스크(912)는, 예를 들면 도 20h에 도시한 바와 같이 패터닝될 수 있다. 다음 공정이 상기 알루미늄 하드 마스크를 패터닝하는 데 이용될 수 있다.
액체 HMDS 프라임：lO초
레지스트 스핀 914：SPR220-7(1600rpm, 500rpm/초, 45초,∼10㎛)
소프트 베이크 l：65℃：l분
소프트 베이크 2：90℃：l분
소프트 베이크 3：115℃, 또는
소프트 베이크：90℃, 30분(대류 오븐)
노광：MA6：소프트 콘택：MASK4＝ALUMINUM(전면)
PE 대기：없음
PE 베이크：없음
현상：HAMATECH 726MIF120초 DP
현미경 평가(저장된 이미지들로)
습식 알루미늄 식각(5분)－상기 습식 알루미늄 식각이 상기 레지스트 식각 마스크(914)를 언더컷(undercut)할 수 있으므로 이에 따라 상기 CAD 레이아웃이 이를 수용하도록 조절될 수 있다.
현미경 평가(저장된 이미지들로)
레지스트 스트립: OXFORD 80(산소 플라즈마 세정, 150와트 RF, 50sccms 02, 60mTorr, lO분)
레지스트 스트립：핫 스트립 배스(15분 70도 NMP/TMAH/PG), DI 린스 및 SRD
레지스트 스트립：아세톤 배스, IPA 배스, DI 린스 및 SRD로 탈이온(DI)수 배스
전술한 공정에 있어서, 선택된 특정 폴리이미드와 상기 핫 스트립 배스, 아세톤 및 IPA의 화학적 적합성(chemical compatibility)이 확인되어야 한다. 단계 S820의 완료에 따라, 알루미늄(912)의 스트립이 도 20h에 따라 하드 식각 마스크로서 작용하도록 상기 패럴린층(910) 보다 높이 증착되었다.
단계 S822에 있어서, 주변 패럴린의 식각 제거가 수행될 수 있다. 예를 들면, 도 20i에 도시한 바와 같이, 상기 패럴린층(910)이 상기 웨이퍼(900)의 주변 영역들(916)로부터 제거된다. 다음 공정이 상기 패럴린 식각을 제거하는 데 이용될 수 있다.
레지스트 스핀：SPR220-7(lOOOrpm, lOOrpm/초, 45초, Dynamic Dispense, Fresh Resist, ~12㎛)
소프트 베이크：90℃：30분(대류 오븐)
노광：MA6：소프트 콘택：MASK5＝PARYLENE(전면)
PE 대기：스탠포드 공정 참조
PE 베이크：스탠포드 공정 참조
현상：HAMATECH 726MIF90초 DP
현미경 평가(저장된 이미지들로)
하드 베이크：90℃：4-12시간(밤새 대류 오븐, 느린 램프(ramp))
플로드(flood) UV 노광：ABM：2분
패럴린 식각：OXFORD 80(전면, 산소 플라즈마 세정, 150와트 RF, 20-25분, 5㎛ 패럴린층의 완전한 제거)
패럴린 식각：OXFORD 80(후면, 산소 플라즈마 세정, 150와트 RF, 칩들로 10-15분)
상기 웨이퍼 후면을 식각할 때, 실리콘 칩들이 상기 웨이퍼를 플레이튼(platen) 상부에 매다는 데 이용될 수 있으므로, 상기 웨이퍼의 전면이 스크래치되거나 손상되지 않는다. 도 20i는 패럴린 식각 제거 후의 시스템을 예시한다. 도시한 바와 같이, 상기 패럴린은 주변 영역에서 상기 실리콘 표면에 거의 수평이 될 때까지 식각되었고 각 장치의 주변 주위에 100㎛의 실리콘이 상기 장치가 상기 실리콘 웨이퍼에 부착되게 유지된다. 상기 패럴린 식각 후, 상기 전면 상에 잔류하는 100㎛의 실리콘의 실리콘을 식각하기 위해 후속하여 사용되는 적어도 4㎛의 레지스트 잔류물을 가지는 것이 유용할 수 있다. 이에 따라, 상기 레지스트막은 5㎛의 패럴린 식각 및 100㎛의 실리콘 식각을 수용하도록 충분한 두께로 만들어질 수 있다. 그렇지 않으면, 새로운 레지스트막이 적용될 수 있다.
단계 S824에 있어서, 상기 장치의 윤곽(outline)이, 예를 들면 도 20j에 도시한 바와 같이 한정될 수 있다. 다음 공정이 상기 장치 윤곽을 정의하는 데 이용될 수 있다.
에지 비드의 아세톤 면봉 제거
소프트 베이크：90℃：90분(대류 오븐)
P10 조면계 평가：잔류 레지스트 두께가 ＞4㎛인지 확인
UNAXIS 식각：O-Trench(100㎛의 Si 제거까지)
레지스트 스트립：20분 아세톤 배스, 20분 IPA 배스, 20분 탈이온(DI)수 배스 및 SRD
레지스트 스트립：OXFORD 80(산소 플라즈마 세정, 150와트 RF, 50sccms 02, 60mTorr, 2분)
레지스트 스트립：20분 아세톤 배스, 20분 IPA 배스, 20분 탈이온(DI)수 배스 및 SRD
Mask5＝PARYLENE의 경우, 아래의 패럴린을 보호하고 상기 장치를 제 위치에 유지하는 데 사용될 수 있는 2개의 작은 레지스트의 "브리지들(bridges)"이 제공될 수 있다. 완료에 따라, 이들 장치들은 집게들을 이용하여 상기 웨이퍼로부터 "이탈(broken out)"될 수 있다. 바람직하게는, 이들 브리지들은 상기 장치의 몸체(및 축이나 숄더가 아닌)에 부착될 수 있다. 상기 장치 몸체(920)의 근위측 단부에서의 예시적인 브리지들(918)이 도 21a에 도시된다. 도 20k에 도시한 바와 같이, 상기 레지스트 스트립 후, 각 장치의 주변 주위를 묶는 상기 PECVD 산화물 멤브레인층(904)을 통해 "관찰(see)"할 수 있다.
단계 S826에 있어서, 홀들(holes)이 상기 패럴린 채널(들) 내에 개방될 수 있다. 이러한 단계에 있어서, 상기 알루미늄(912)은 상기 패럴린 채널 내로 액세스(access) 홀들을 개방시키기 위한 하드 마스크로서 사용될 수 있다. 과식각(over-etching)이 상기 패럴린(910)이 제거되었고 상기 희생 레지스트(908)가 접근 가능한 점을 확보하도록 여기서는 바람직할 수 있다. 이러한 단계 이전에, 상기 채널 내부의 상기 희생 레지스트(908)에 대해 어떠한 용매들로 접근되지 않는다. 다음 공정이 상기 패럴린 채널 내에 홀들을 개방시키는 데 이용될 수 있다.
패럴린 식각：OXFORD 80：산소 플라즈마 세정：150와트 RF, 50sccms 02, 60mTorr, 20-25분 식각)
현미경 평가(저장된 이미지들로)
단계 S828에 있어서, 습식 알루미늄 식각이, 예를 들면 다음의 공정을 이용하여 상기 식각 마스크를 제거하도록 수행될 수 있다.
습식 알루미늄 식각, 15분, DI 린스 및 SRD
현미경 평가(저장된 이미지들로)
단계 S830에 있어서, 습식 BOE 식각이, 예를 들면 다음의 공정을 이용하여 상기 PECVD 산화물 정지층(904)을 제거하도록 수행될 수 있다.
BOE 6：l 식각, 10-15분
일부 실시예들에 있어서, 상기 BOE 식각 후에, 각 장치는 상기 1㎛ 실리콘층 내의 상기 장치 "탭들(tabs)" 또는 "브리지들"에 의해 제 위치에만 유지된다.
단계 S832에 있어서, 상기 희생 레지스트(908)가, 예를 들면 도 20l에 도시한 바와 같이 제거될 수 있다. 다음 공정이 상기 희생 레지스트를 제거하는 데 이용될 수 있다.
레지스트 제거：아세톤 배스：시간(습식 유지)
레지스트 제거：IPA 배스：1시간(습식 유지)
레지스트 제거：탈이온(DI)수 배스：12시간
일부 실시예들에 있어서, 상기 웨이퍼들은 이들 배스시키는 단계 사이에서 건조되지 않게 되며, 이는 레지스트 잔류물이 상기 유입/유출 포트들에서 결정화되는 것을 방지할 수 있다. 희생 레지스트 제거 후, 상기 장치의 단면은 도 20l에 도시한 바와 같다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 희생 레지스트는 개별 장치들이 상기 웨이퍼로부터 수확(즉, 이탈)되기 전에 제거되어, 상기 레지스트 제거 공정이 덜 번거롭고 덜 시간을 소모하게 한다.
단계 S834에 있어서, 상기 장치들은 상기 웨이퍼로부터 수확될 수 있다. 이는, 예를 들면, 상기 탭들이 파손되고 상기 장치가 상기 웨이퍼로부터 깨끗한 수건 상으로 떨어질 때까지 각 장치의 몸체를 미는 집게들을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 웨이퍼로부터 분리되면, 상기 장치는 상기 깨끗한 수건으로부터 바람직하게는 마주하는 액세스 포트들을 갖는 점착성의 겔박스(GelBox) 내로 집어넣어질 수 있다.
단계 S836에 있어서, 상기 장치들은 완성된 전달-강화 전달(CED) 장치를 형성하도록 피크 튜빙(PEEK tubing)으로 조립될 수 있다. 상기 피크 튜빙의 접촉 표면은 우수한 접착력을 위해 02 플라즈마 및 기계적 러프닝(mechanical roughening)을 이용하여 처리될 수 있으며, 이후에 MILLER-STEPHENSON에서 제조한 에폭시(907)와 같은 접착제를 이용하여 상기 장치에 부착될 수 있다.
예시적인 실시예에 있어서, 완성된 장치들은 1850㎛ 카테터 팁 길이, 1750㎛ 정방형 몸체, 1750㎛ 숄더 길이 그리고 25㎛의 명목상의 카테터 팁 폭을 가질 수 있다. 상기 주변 주위의 시험 면적들을 위한 허용량을 남기면서, 100개 또는 그 이상의 이러한 장치들이 단일의 4인치 웨이퍼로부터 제조될 수 있다.
도 21b는 완성된 전달-강화 전달(CED) 장치(924)의 팁(922)의 주사 전자 현미경(SEM) 사진을 나타낸다. 원하지 않게 균열 전파를 야기할 수 있는 상기 사진에 도시된 측벽 거칠기(sidewall roughness)는 상술한 공정으로 실리콘의 습식 플래시 식각(wet flash etch)을 통합시킴으로써 감소될 수 있다.
다중 루멘(multi-lumen) 전달-강화 전달(CED) 장치(1000)(예를 들면, 상술한 공정을 이용하여 제조된)의 미세제조된 부분(1002)이 도 22a에 개략적으로 예시된다. 도시한 바와 같이, 상기 미세제조된 부분(1002)은 섕크 또는 그로부터 연장되는 팁(1006)을 갖는 몸체 부분(1004)과 그로부터 근위측으로 연장되는 제1 및 제2 레그들(legs)(1008, 1010)을 포함한다. 예시적인 실시예들에 있어서, 상기 몸체 부분은 대략 1.5㎜의 길이를 가질 수 있다. 제1 및 제2 패럴린 채널들(1012, 1014)은 상기 실리콘 기판 상에 형성된다. 상기 제1 패럴린 채널(1012)은 상기 제1 레그(1008)를 따라, 상기 몸체 부분(1004)을 가로질러, 그리고 상기 팁(1006)을 따라 연장된다. 상기 제2 패럴린 채널(1014)은 상기 제2 레그(1010)를 따라, 상기 몸체 부분(1004)을 가로질러, 그리고 상기 팁(1006)을 따라 연장된다. 도 22b에 도시한 바와 같이, 상기 패럴린 채널들(1012, 1014)은 이들의 원위측 단부에서 90도 회전들을 포함할 수 있으므로 상기 채널들의 유출 포트들(1016, 1018)이 상기 팁(1006)의 길이방향 축에 대해 직교하는 방향으로 목표화된다.
도 23a는 다양한 길이들을 갖는 여덟 개의 미세제조된 부분들(1002)의 레이아웃을 예시한다. 도 23b에 도시한 바와 같이, 도 23a의 레이아웃은 실리콘 웨이퍼의 이용 가능한 표면 면적을 가로질러 반복될 수 있다. 도 23c는 상기 웨이퍼로부터 수확된 후의 여덟 개의 미세제조된 부분들(1002)의 세트를 예시한다.
도 24a 내지 도 24c는 상기 패럴린 채널들(1012, 1014)의 생성 전의 상기 장치(1000)의 미세제조된 부분들(1002)의 주사 전자 현미경(SEM) 사진들을 예시한다.
도 25a에 도시한 바와 같이, 상기 다중-루멘 전달-강화 전달(CED) 장치(1000)는 또한 상기 미세제조된 부분(1002)과 조립될 수 있는 근위측 카테터부(1020)를 포함한다. 상기 카테터부(1020)는 그를 통해 연장되는 제1 및 제2 피크(PEEK) 미세 모세관들(1024, 1026)을 갖는 수정의 이구(double-bore) 몸체(1022)를 포함할 수 있다. 상기 카테터부(1020)가 상기 제1 및 제2 레그들(1008, 1010)을 상기 몸체(1022) 내로 삽입함에 의해 상기 미세제조된 부분(1002)에 정합될 수 있으므로, 상기 제1 및 제2 미세 모세관들(1024, 1026)이 상기 제1 및 제2 패럴린 채널들(1012, 1014)과 유체 연통된다. 접착제가 전술한 바와 같이 상기 장치(1000)의 2개의 부분들(1002, 1020)을 서로 연결하고 유체-기밀 실(fluid-tight seal)을 형성하도록 사용될 수 있다.
이 단계에서 상기 장치(1000)의 근위측 단부도가 도 25b에 도시된다. 도시한 바와 같이, 상기 카테터부(1020)로부터 연장되는 상기 실리콘 몸체부(1004)는 평탄하고, 대체로 사각형의 형상을 가지며, 이는 노출된 것을 남길 경우에 상기 장치(1000)로 조직 침투가 어렵게 할 수 있다. 도 25c에 도시한 바와 같이, 노즈부(1028)는 상기 평탄한 웨이퍼 몸체(1004)를 캡슐화하도록 상기 장치(1000)에 연결될 수 있다. 상기 노즈부(1028)는 원뿔형, 실린더형, 반구형 등과 같은 다양한 형상들 중의 임의의 형상을 가질 수 있으며, 날카롭거나 뭉툭할 수 있다. 상기 노즈부(1028)에 의해 제공되는 상기 점진적인 테이퍼(taper)는 조직 내로의 상기 장치(1000)의 삽입을 용이하게 할 수 있으며, 또한 주위의 조직에 보다 나은 실을 형성할 수 있으므로, 이에 따라 상기 표적 치료 영역으로부터 떨어져 상기 장치의 외부 표면을 따라 복귀를 이동시키도록 상기 장치(1000)를 통해 압력 하에서 전달되는 유체를 위한 가능성을 감소시킨다. 예시적인 실시예들에 있어서, 상기 노즈부(1028)는 약 1㎜ 내지 약 1.5㎜의 최대 외측 직경을 가진다. 상기 노즈부(1028)는 에폭시를 사용하여 형성될 수 있거나, 상기 미세제조된 부분(1002) 상으로 조립되는 별도의 미세 가공된 부분이 될 수 있다. 도 25c에도 도시한 바와 같이, 카테터/캐뉼라 몸체(1030)는 상기 미세제조된 부분(1002)의 근위측 단부 및 상기 미세 모세관들(1024, 1026)을 캡슐화하도록 상기 장치(1000)의 카테터부(1020) 상부로 연장될 수 있다. 이 단계에서 상기 장치(1000)의 근위측 단부도가 도 25D에 도시된다. 예시적인 조립된 장치의 사진들이 도 26a 내지 도 26c에 도시된다.
일부 실시예들에 있어서, 상기 장치(1000)는 분당 약 5μL 내지 분당 약 10μL의 유량으로 유체를 전달하도록 구성될 수 있다. 이러한 유량들을 구현하기 위하여, 상기 채널들(1012, 1014)은 사각형 채널의 경우에는 각기 대략 10 미크론의 높이 및 대략 20 미크론의 폭을 가질 수 있거나, 원형 채널의 경우에는 각기 약 20 미크론의 직경을 가질 수 있다.
여기에 기술하는 다양한 치료법들의 임의의 것은 상기 장치의 스캐폴드 내에 주입된 코르티코스테로이드, 상기 스캐폴드 상으로 코팅되는 코르티코스테로이드 및/또는 전파 증강 효소와 같은 보조 인자를 상기 표적 조직에 전달하는 단계를 더 포함할 수 있다. 또한, 여기에 기재된 다양한 방법들의 임의의 것은 장기간의 치료들과 치유들을 용이하게 하도록 상기 장치의 장기간의 이식(예를 들면, 몇 시간 또는 며칠 동안)을 더 포함할 수 있다.
비록 본 발명을 특정 실시예들을 참조하여 설명하였지만, 본 발명의 개념들의 범주와 범위 내에서 수많은 변형들이 이루어질 수 있는 점이 이해되어야 할 것이다. 따라서, 본 발명이 기술된 실시예들에 한정되는 것은 아니며, 다음 특허청구범위의 표현에 의해 정의되는 전체적인 범주를 가지는 것으로 의도된다.
Claims (61)
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- 미세유체 전달-강화 전달(CED) 장치에 있어서,
섕크부(shank portion)를 포함하고;
근위측 단부, 원위측 단부, 유체 유입 포트 및 적어도 하나의 유체 유출 포트를 갖는 적어도 하나의 유체 전달 도관을 포함하며, 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관은 상기 섕크부 내부 또는 상부에 형성되고, 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관은 제1 및 제2 상향(upstream) 루멘(lumen)들과 단일의 하향(downstream) 루멘을 구비하며;
상기 단일의 하향 루멘 내로의 상기 제1 및 제2 상향 루멘들의 합류에서 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관 내에 형성되는 흐름 억제부(flow restriction)를 포함하고, 상기 흐름 억제부는 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관을 통해 안내되는 유체의 압력을 조절하도록 구성되고;
상기 흐름 억제부는 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관의 근위측으로 인접하는(proximally-adjacent) 부분의 단면 면적 보다 작은 단면 면적을 갖는 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관의 협착 영역(constricted region)을 구비하며;
상기 적어도 하나의 유체 유출 포트는 상기 제1 및 제2 상향 루멘들 내에 형성되는 복수의 유체 유출 포트들 및 상기 단일의 하향 루멘 내에 형성되는 복수의 유체 유출 포트들을 구비하고;
상기 제1 및 제2 상향 루멘들 내에 형성되는 상기 복수의 유체 유출 포트들은 상기 미세유체 전달-강화 전달(CED) 장치의 가장 외측의 표면 내에 형성되며, 유체가 상기 제1 및 제2 상향 루멘들로부터 상기 미세유체 전달-강화 전달(CED) 장치의 외부의 위치로 직접 흐르도록 배치되는 것을 특징으로 하는 장치. - 제 40 항에 있어서, 상기 섕크부가 연결되는 삽입 지지 스캐폴드를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 40 항에 있어서, 상기 섕크부는 실리콘으로 형성되며, 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관은 패럴린(parylene)으로 형성되는 것을 특징으로 하는 장치.
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- 제 40 항에 있어서, 상기 협착 영역의 단면 면적은 상기 근위측으로 인접하는 부분의 단면 면적 보다 적어도 20% 작은 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 40 항에 있어서, 상기 협착 영역의 단면 면적은 상기 근위측으로 인접하는 부분의 단면 면적 보다 적어도 30% 작은 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 40 항에 있어서, 상기 협착 영역의 단면 면적은 상기 근위측으로 인접하는 부분의 단면 면적 보다 적어도 40% 작은 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 40 항에 있어서, 상기 근위측으로 인접하는 부분은 1 미크론 내지 50 미크론의 높이를 가지며, 상기 협착 영역은 1 미크론 내지 25 미크론의 높이를 가지는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 40 항에 있어서, 상기 근위측으로 인접하는 부분은 10 미크론 내지 100 미크론의 폭을 가지며, 상기 협착 영역은 5 미크론 내지 50 미크론의 폭을 가지는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 40 항에 있어서, 상기 복수의 유출 포트들은 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관의 상기 근위측 및 원위측 단부들 사이에서 서로 이격되는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 49 항에 있어서, 상기 복수의 유체 유출 포트들의 각각의 유출 포트는 그에 근위측으로 위치하는 상기 복수의 유체 유출 포트들의 임의의 것의 면적 보다 큰 면적을 가지는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 40 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관은 패럴린 조성물, 실라스틱 조성물, 폴리우레탄 조성물 및 폴리테트라 플루오로에틸렌(PTFE) 조성물의 적어도 하나로 형성되는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 40 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관의 유체 유입 포트와 유체 연통되며, 양의 압력 하에서 그에 유체를 공급하도록 구성되는 유체 저장소를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 40 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관은 매립된 마이크로 센서를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 53 항에 있어서, 상기 매립된 마이크로 센서는, 신호 전달 가능 센서, 압력 센서, 글루타메이트 센서, pH 센서, 온도 센서, 이온 농도 센서, 이산화탄소 센서, 산소 센서, 그리고 락테이트 센서의 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 40 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 유체 전달 도관은 유체들을 흡인하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
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