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KR102026043B1 - 아나그렐리드 및 그의 유사체의 제조방법 - Google Patents

아나그렐리드 및 그의 유사체의 제조방법 Download PDF

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KR102026043B1
KR102026043B1 KR1020187028342A KR20187028342A KR102026043B1 KR 102026043 B1 KR102026043 B1 KR 102026043B1 KR 1020187028342 A KR1020187028342 A KR 1020187028342A KR 20187028342 A KR20187028342 A KR 20187028342A KR 102026043 B1 KR102026043 B1 KR 102026043B1
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Abstract

본 발명은 아나그렐리드인 6,7-디클로로-1,5-디하이드로이미다조 [2,1-b] 퀴나졸린 2 (3H)-온 또는 그의 소정의 유사체를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 또한 아나그렐리드 또는 그의 소정의 유사체의 합성에 필요한 주된 중간생성물을 제조하는 개량된 방법을 제공한다.

Description

아나그렐리드 및 그의 유사체의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF ANAGRELIDE AND ANALOGUES THEREOF}
본 발명은, 통상적으로 아나그렐리드(anagrelide)로 알려진, 6,7-디클로로-1,5-디하이드로이미다조 [2,1-b] 퀴나졸린 2 (3H)-온 및 그의 소정의 유사체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은, 상업적 규모로 구현하기에 효과적이고 실행가능한, 아나그렐리드 및 그의 소정의 유사체의 형성을 위한 개선된 방법에 관한 것이다.
아나그렐리드 염산염(아그릴린(Agrylin®)(등록상표), 자그리드(Xagrid®)(등록상표))은 인간에서의 혈소판 수(platelet count)를 선택적으로 감소시키는 신규한 경구 투여되는 이미다조퀴나졸린이며, 본태성 혈소판증가증(essential thrombocythemia: ET) 등과 같은 골수증식성 질환(myeloproliferative disease: MPD)의 치료를 목적으로 하여 이용되고, 여기서, 상승된 혈소판 수는 환자에게 혈전증 위험을 증가시킬 수 있다. 아나그렐리드인 6,7-디클로로-1,5-디하이드로이미다조[2,1-b]-퀴나졸린-2(3H)-온 염산염 1수화물의 화학 구조는, 하기의 구조로 염산염 1수화물로서 표시되어 있다:
Figure 112018096767053-pat00001
WO 2008/065444호는 더욱 유리한 부작용 프로파일을 지니는 소정의 3- 및 5-치환된 아나그렐리드 유도체를 개시한다. 3- 및 5-치환된 아나그렐리드 유도체는 아나그렐리드 혹은 그의 활성 대사산물과 비교할 때 극적으로 낮아진 PDE III 억제 활성을 지니지만, 여전히 강력한 항-거핵구 활성(anti-megakaryocytic activity)을 유지한다. WO 2008/065444호에 기재된 화합물은 따라서 본태성 혈소판증가증 등과 같은 골수증식성 질환의 치료를 위해 잠재적으로 유용하고 유익한 제제이다.
아나그렐리드의 제조방법은 미국 특허 제3,932,407호; 제RE31,617호; 제4,146,718호; 제4,208,521호; 제4,357,330호; 및 제5,801,245호에 기재되어 있다. 공개된 유럽특허 출원 제EP 1373268호, EP 1700840호, EP 1700841호, EP 1700842호, EP 1700843호 및 EP 170859호도 또한 아나그렐리드의 제조방법을 기재하고 있다.
미국 특허 제5,801,245호에 논의되고 이하의 반응식 1에 표시된 바와 같이, 아나그렐리드는, 상업적으로, 중간생성물인 에틸-N-(6-아미노-2,3-디클로로벤질) 글리신(화합물 I)과, 뜨거운 알코올 용액 중에서 시아노겐 브로마이드(cyanogen bromide)와의 반응에 의해, 또는 우선적으로 톨루엔 등의 비양자성 용매 중에서 시아노겐 브로마이드와의 반응에 의해 이미노퀴나졸린 중간생성물(화합물 II)을 수득하고, 이를 단리한 후 뜨거운 알코올 용액 중에서 염기와 반응시켜 아나그렐리드 염기(화합물 III)를 형성하는 등에 의해서, 상기 화합물 I로부터 염산염 1수화물(화합물 IV)로서 제조되었다.
[반응식 1]
Figure 112018096767053-pat00002
염산염 1수화물인 아나그렐리드염(화합물 IV)은 아나그렐리드 염기(화합물 III)의 메탄올 슬러리에 염산을 첨가하고, 가열 환류시킴으로써 제조된다. 그 다음 염산염은 고습도실(chamber) 내에서 수화된다. 이들 두 단계는 시간이 많이 소요되지만, 락탐 고리의 산 가수분해와 메틸 에스텔 형성의 경쟁으로 인하여 염산염의 수율은 나쁠 수 있다. 환류에서 15 분 후, 단리 수율은 62 %이지만, 이것은 2 시간 후에 40 %로 감소한다.
통상, 유리 염기가 난용해도 또는 비-고체 물리적 상태 등과 같은 바람직하지 못한 성질을 가지는 경우 염이 제조된다. 이 경우, 아나그렐리드 염기(화합물 III)와 염산염(화합물 IV)은 둘 모두 수성 용해도가 낮은 고체들이다. 추가적으로, 물의 결정화는 락탐 고리의 가수분해를 통하여 모 분자의 분해를 가속화시킬 수 있으며, 이것은 아나그렐리드의 약제학적 제제의 장기 안정성의 문제를 보인다.
방사능표지된 아나그렐리드 염기는 인간 및 원숭이에서의 약동학적 연구에서 이용되어 왔고, 그 결과 혈액 혈장 속으로 완전하게 흡수된 것을 보여주며, 이 염기가 생체이용이 가능하다는 것을 보여준다. 유리 염기는 위장에서 염산염으로 전환되어 흡수가 강화된다. 염과 염기는 둘 모두 등가의 약리학적 효과를 나타내며, 또한 염산 1수화물 염을 활성 약제학적 제제로서 이용하는데 있어서 고유한 장점은 없다.
아나그렐리드의 이들 종래 기술의 합성에서 중요한 중간생성물은 에틸-N-(6-아미노-2,3-디클로로벤질) 글리신(화합물 I)이다. 에틸-N-(6-아미노-2,3-디클로로벤질) 글리신(화합물 I)은 반응식 2에 표시된 바와 같이 2,3-디클로로-6-니트로벤질아민(화합물 V)으로부터 제조되어 왔다. 그러나, 이 물질은 전구체인 2,3-디클로로-니트로벤조니트릴이 극히 독성이면서 피부-자극 성질을 지니기 때문에 더 이상 시판되지 않는다.
[반응식 2]
Figure 112018096767053-pat00003
1,2,3-트리클로로벤젠으로부터 에틸-N-(6-아미노-2,3-디클로로벤질) 글리신(화합물 I)을 형성하기 위한 종래의 방법은 미국 특허 제4,146,718호에 표시되어 있다.
중간생성물인 2,3-디클로로-6-니트로벤질 할로겐화물(화합물 VIII)을 이용한 에틸-N-(6-아미노-2,3-디클로로벤질) 글리신(화합물 I)을 형성하는 개선된 방법은 환경적으로 허용가능한 대안으로 개발되었으며(반응식 3), 여기서 할로겐화물은 요오드화물, 염화물 또는 브롬화물이다. 2,3-디클로로-6-니트로-톨루엔(화합물 VII)으로부터의 제조 경로는 미국 특허 제5,801,245호에 기재되어 있고, 이는 톨루엔기의 라디칼 할로겐화를 포함한다. 그러나, 라디칼 조건은 비선택적일 수 있고, 상업적으로 대규모 제조에 있어서 효율적으로 실행하기 곤란할 수도 있었다.
[반응식 3]
Figure 112018096767053-pat00004
반응식 2 및 3에 표시된 두 반응에서, 에틸-N-(2,3-디클로로-6-니트로벤질) 글리신(화합물 VI)은 염화제1주석 환원(SnCl2/HCl)에 의해 6-아미노-2,3-디클로로벤질 글리신(화합물 I)으로 환원된다. 이 경로의 단점은 다량의 주석-함유 폐기물이 형성된다는 점이다. 또한, 강력한 산성 반응 조건은 방향족 고리의 염소화를 촉진시킬 수 있어, 삼-염소 불순물들의 혼합물이 생성되며, 이 불순물들은 후속 단계들에서 제거하기 어렵다.
이들 종래 기술의 공법에 있어서 추가의 문제점은 퀴나졸린 화합물을 생산하는데 다수의 합성 단계들이 요구되며, 각 합성 단계는 수율의 감소 및 경쟁적인 부반응들의 가능성의 증가를 초래한다. 따라서, 이들 종래의 합성 경로는 중간생성물 및 최종 생성물을 정제하는 수고를 필요로 하지만, 최적의 수율을 제공하지 못할 수도 있다. 이와 같이 해서, 하나 이상의 개입 단계 후에 워크 업(work up) 및 정제과정이 필요할 수도 있으며, 최종 정제 과정은 항상 필요하다.
WO 2010/070318호는 아나그렐리드 및 그의 각종 유사체를 제조하는 개선된 방법을 기재하고 있다. 특히, WO 2010/070318호는 이하의 반응식 4에 표시된 과정에 의해 3,3-디메틸아나그렐리드를 제조하는 방법을 기재하고 있다.
[반응식 4]
Figure 112018096767053-pat00005
WO 2010/070318호에 기재된 방법은 앞서 기재된 방법들에 비해서 많은 장점을 지닌다. WO 2010/070318호에 기재된 방법의 하나의 특별한 이점은 1,1-디메틸-에틸 N-(2,3-디클로로-6-니트로벤질) 글리신 중간생성물 및 그의 1-비치환된 혹은 치환된 유사체가 중간생성물인 할로 유도체를 형성할 필요 없이 대응하는 2,3-디클로로-6-니트로벤질 알코올로부터 직접 형성될 수 있다는 점이다. 이것은 특히 보다 큰 규모 상에서 많은 가공처리 장점을 가져온다. 반응식 4로부터, WO 2010/070318호는 2,3-디클로로-6-니트로벤즈알데하이드 중간생성물로부터 1,1-디메틸-에틸 N-(2,3-디클로로-6-니트로벤질) 글리신 중간생성물까지를 얻기 위하여 3가지 단계 공정을 기술하고 있는 것을 이해할 것이다.
WO 2010/070318호에 기재된 방법에 의해 제공되는 개선점에도 불구하고, 상업적 규모 상에서 구현하기에 효과적이고 상업적으로 실행가능한, 아나그렐리드 혹은 그의 유사체, 예컨대, 3,3-디메틸아나그렐리드를 제조하는 더욱 개선된 방법을 여전히 필요로 하고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은, 염기 형태이든 염 형태이든지 간에, 아나그렐리드 및 그의 유사체를 제조하는 개선된 합성 방법을 제공하는데 있다.
또, 본 발명의 목표는 종래 기술의 방법과 연관된 결점들 중 일부 혹은 전부를 회피하고 감소된 수의 합성 단계로 아나그렐리드를 제조하기 위한 합성적으로 효과적인 방법을 제공하는데 있다. 또, 컨버전시(convergency)(즉, 합성 단편들을 함께 모으는 것)가 최대화되는 방법을 제공하는 것을 목표로 한다. 추가의 목표는, 정제 및 워크업의 필요를 최소화하는 것을 확실하게 하는데 있다. 본 발명의 특별한 목표는 중간생성물 및 최종 정제 단계를 위한 단계를 최소화하는 방법을 제공하는데 있다. 이와 같이 해서, 기존의 경로에 비해서 개선된 수율을 제공하는 구조식 (I)의 화합물에 대한 경로를 제공하는 것을 목표로 한다. 본 발명의 방법의 추가의 목표는, 값비싸고 잠재적으로 유해한 시약의 사용을 회피하고 가능한 한 공정 단계와 연관된 복잡성 및 비용을 추가적으로 최소화하는 데 있다.
본 발명의 추가적인 목적은 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 적절한 중간생성물을 제조하는 데 있다. 이상적으로는, 이것은 환경적으로 허용가능한 방법에 의해 달성된다.
본 발명의 또 다른 목적과 이점은 본 명세서에서 제공되는 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 제1양상에 따르면, 하기 구조식 (A)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 제공되며:
[구조식 A]
Figure 112018096767053-pat00006
식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 또는 치환기의 3 번 위치에 대사성 반응을 직접 혹은 간접적으로 방지하는 기능을 지니는 차단기(blocking group)이고;
V, W, X 및 Y는 H, F, Cl, I, Br, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 알카노일을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 C1-6 알킬기 또는 아릴기이되, 이들 기의 각각은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, -SR8, -OR9, -NR8R9, -NO2, SCF3, 할로겐, -C(O)R8, -CN 및 -CF3를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며;
상기 방법은,
(a) 적절한 염기와 적절한 용매의 존재 하에 하기 구조식 (X)의 화합물을 하기 구조식 (XI)의 글리신 유도체와 반응시켜 하기 구조식 (XII)의 이민 화합물을 형성하는 단계:
[구조식 X]
Figure 112018096767053-pat00007
[구조식 XI]
Figure 112018096767053-pat00008
(R1, R2 및 R7은 위에서 정의한 바와 같다)
[구조식 XII]
Figure 112018096767053-pat00009
;
(b) 상기 구조식 (XII)의 이민 화합물을 적절한 환원제로 환원시켜 상기 구조식 (A)의 화합물을 형성하는 단계; 및
(c) 임의로 상기 구조식 (A)의 화합물을 적절한 산과 반응시킴으로써 상기 구조식 (A)의 화합물을 산 부가염(acid addition salt)의 형태로 단리시키는 단계를 포함한다.
위에서 나타낸 바와 같이, 구조식 (A)의 화합물들은 아나그렐리드 및 그의 소정의 유사체의 합성에서 중간생성물, 특히 이하에 기재된 구조식 (B)의 화합물로서 유용하다.
위에서 나타낸 방법은 종래 방법에 비해서 많은 장점을 지닌다. 특히, 2,3-디클로로-6-니트로벤즈알데하이드 중간생성물에서부터 1,1-디메틸-에틸 N-(2,3-디클로로-6-니트로벤질) 글리신 중간생성물까지를 얻기 위하여 WO 2010/070318호에 규정되어 있는 3단계 공정과 관련하여, 상기 기재된 방법은 단지 2개의 주된 합성 단계(상기 (a) 및 (b) 단계)만을 필요로 한다. 위에 규정된 방법은 또한 경이롭게도 견줄만한 수준의 순도를 지니는 구조식 (A)의 화합물의 증가된 수율을 제공하는 것이 판명되었다. 또한, 배취 사이클 시간(batch cycle time)이 이 새로운 방법을 이용해서 감소 될 수 있고, 잠재적으로 유해하면서도 값비싼 시약인 염화메탄설포닐 혹은 관련된 염화설포닐 유도체를 사용할 필요도 없어진다. 본 발명의 방법은 예를 들어 톨루엔 등과 같은 보다 저렴한 용매의 이용을 가능하게 함으로써 추가의 비용 절약을 제공한다.
제2양상에 있어서, 본 발명은 하기 구조식 (B)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하며:
[구조식 B]
Figure 112018096767053-pat00010
식 중,
R1, R2, V, W, X 및 Y는 모두 구조식 (A)에 관하여 위에서 정의된 바와 같고;
R5는 H, C1-6 알킬 또는 OH이며;
상기 방법은,
(a) 위에서 정의된 바와 같은 구조식 (X)의 화합물로부터 구조식 (A)의 화합물을 형성하는 단계;
(b) 상기 구조식 (A)의 화합물을 환원시켜 하기 구조식 (XIII)의 화합물을 형성하는 단계:
[구조식 XIII]
Figure 112018096767053-pat00011
;
(c) 상기 (b) 단계에서 제조된 구조식 (XIII)의 화합물을 적절한 용매 중에서 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 하기 구조식 (XIV)의 화합물을 형성하는 단계:
[구조식 XIV]
Figure 112018096767053-pat00012
;
(d) 상기 구조식 (XIV)의 화합물을 사이클로알킬화 조건 하에서 반응시켜 상기 구조식 (B)의 화합물을 형성하는 단계; 및
(e) 임의로 그 후 상기 구조식 (B)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계를 포함한다.
정의
달리 기술되지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위에서 이용되는 이하의 용어는 이하의 의미를 지닌다:
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드로부터 선택된 기를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "알킬"이란 규정된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 혹은 분지쇄의 탄화수소를 지칭한다. 예를 들어, C1-6알킬은 적어도 1개, 최대 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 혹은 분지쇄의 알킬을 의미한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "알킬"이란 용어의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소부틸, 이소프로필, t-부틸 및 헥실을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. C1-4 알킬기는 일 실시형태이며, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 혹은 t-부틸이다. 이 동일한 원칙은 기타 치환기의 알킬 부분, 예를 들어, 알콕시 혹은 알카노일기의 알킬 부분에 적용된다.
"할로알킬"이란, 하나 이상의 할로 원자로 치환된 위에서 규정된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 할로알킬이란 용어의 예는 -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CHCl2 및 -CH2CHCl2이다. 일 실시형태에 있어서, 할로 원자는 플루오로 또는 클로로 중에서 선택된다.
"할로알콕시"는 마찬가지로 하나 이상의 할로 원자로 치환된 알콕시기를 지칭한다. 할로알콕시란 용어의 예는 -O-CF3 및 -O-CH2CHCl2를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 할로 원자는 플루오로 또는 클로로 중에서 선택된다.
"아릴"이란 용어는 본 명세서에서 페닐 혹은 나프틸, 바람직하게는 페닐을 지칭하는데 이용된다.
이하는 본 발명의 제1 및 제2양상의 각각에 관한 본 발명의 실시형태들이다.
일 실시형태에 있어서, Y는 할로이다. 특정 실시형태에 있어서, Y는 클로로이다.
일 실시형태에 있어서, X는 할로이다. 특정 실시형태에 있어서, X는 클로로이다.
일 실시형태에 있어서, V는 H이다.
일 실시형태에 있어서, W는 H이다.
일 실시형태에 있어서, R1은 H, 또는 임의의 치환된 C1-4 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬기이다.
*일 실시형태에 있어서, R2는 H 또는 임의의 치환된 C1-4 알킬기 또는 C3-8 사이클로알킬이다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 둘 모두 메틸이거나, 또는 함께 사이클로프로필기를 형성한다.
특정 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 둘 모두 메틸이다.
R1 및 R2에 대한 상기 실시형태의 각각에 있어서, 하나 이상의 수소 원자는 중수소(deuterium)으로 대체될 수 있다. 유사하게는, 하나 이상의 탄소 원자는 13C로 대체될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, R5는 수소 또는 중수소이다. 특정 실시형태에 있어서, R5는 수소이다. 일 실시형태에 있어서, R7은 임의의 치환된 C1-6 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
특정 실시형태에 있어서, 구조식 (B)의 화합물은 아나그렐리드 또는 3,3-디메틸아나그렐리드이고, 즉, X 및 Y는 클로로이고; V 및 W는 수소이며, R1 및 R2는 둘 모두 수소 또는 메틸이고; R5는 수소이다.
특정 실시형태에 있어서, 구조식 (A)의 화합물은 N-(2,3-디클로로-6-니트로벤질)글리신 또는 1,1-디메틸-N-(2,3-디클로로-6-니트로벤질)글리신의 메틸 또는 에틸 에스텔이고, 즉, X 및 Y는 클로로이며; V 및 W는 수소이고, R1 및 R2는 둘 모두 수소 또는 메틸이며; R7은 메틸 또는 에틸이다.
구조식 (A)의 화합물들의 제조
위에서 나타낸 바와 같이, 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 구조식 (A)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 본 방법은 하기의 단계로 구성된다:
(a) 적절한 염기와 적절한 용매의 존재 하에 하기 구조식 (X)의 화합물을 하기 구조식 (XI)의 글리신 유도체와 반응시켜 하기 구조식 (XII)의 이민 화합물을 형성하는 단계:
[구조식 X]
Figure 112018096767053-pat00013
[구조식 XI]
Figure 112018096767053-pat00014
(식 중, R1, R2 및 R7은 위에서 정의된 바와 같음)
[구조식 XII]
Figure 112018096767053-pat00015
;
(b) 상기 구조식 (XII)의 이민 화합물을 적절한 환원제로 환원시켜 상기 구조식 (A)의 화합물을 형성하는 단계; 및
(c) 임의로 상기 구조식 (A)의 화합물을 적절한 산과 반응시킴으로써 상기 구조식 (A)의 화합물을 산 부가염의 형태로 단리시키는 단계를 포함한다.
구조식 (X)의 화합물들은 당업계에 공지된 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 구조식 (X)의 화합물을 제조하는 방법은 WO 2010/070318호에 기재되어 있으며, 그 전체 내용은 참조로 본 명세서에 병합된다.
적절하게는, 구조식 (X)의 화합물은 이하에 표시된 구조식 (IX)의 화합물의 니트로화에 의해 제조된다:
[구조식 IX]
Figure 112018096767053-pat00016
V 및 W가 둘 모두 수소이고, X 및 Y가 둘 모두 클로로인 화합물을 위하여, 2,3-디클로로벤즈알데하이드(구조식 (IX)) 출발 물질을 6 번 위치에 우선적으로 니트로화하여 2,3-디클로로-6-니트로벤즈알데하이드(구조식 (X))를 형성한다. 2,3-디클로로-6-니트로벤즈알데하이드 화합물은 크로마토그래피에 의해서뿐만 아니라 결정화에 의해서 용이하게 분리될 수 있다.
구조식 (IX)의 화합물의 니트로화를 가능하게 하기 위하여, 이용되는 니트로화제는 적절하게는 농황산 중의 질산이다. 일 실시형태에 있어서, 니트로화제는 농황산 중의 발연 질산이다. 변형된 실시형태에 있어서, 농황산 중의 보다 낮은 강도의 질산, 예를 들어, 60 내지 80 % 질산, 또는 더욱 바람직하게는, 70 % 질산이 이용될 수 있다. 보다 낮은 강도 질산의 사용은 덜 유해하다. 니트로화 반응은 30 분 내지 5 시간의 시간 기간 동안 수행된다. 이 반응은 화합물(IX)을 황산의 용액과 처음에 혼합하고 나서 30 분 내지 3 시간, 바람직하게는 1 내지 2 시간의 기간 동안 교반한다는 의미에서 2 스테이지로 수행될 수 있다. 온도는 10 내지 50 ℃, 더욱 바람직하게는 40 내지 45 ℃ 범위에서 유지된다. 이 방법의 제2스테이지는 이어서 황산과 화합물(IX)의 용액에 농질산을 주입하는 것을 포함한다. 그 후, 얻어진 반응 혼합물을 30 분 내지 3 시간, 바람직하게는 1 내지 2 시간의 기간 동안 교반한다. 온도는 10 내지 50 ℃, 더욱 바람직하게는 20 내지 30 ℃의 범위에서 유지된다. 이 반응 혼합물은 이어서 퀀칭(quench), 즉, 반응중지된다.
다른 실시형태에 있어서, 구조식 (IX)의 화합물을 동일 혹은 유사한 온도 조건, 즉, 10 내지 50 ℃ 범위 하에서 단일 단계로 니트로화 혼합물에 주입하고, 퀀칭 전에 30 분 내지 5 시간 동안 교반시킬 수 있다.
니트로화 반응은 물을 첨가함으로써 적절하게 퀀칭되어 구조식 (X)의 조질의 화합물을 석출물로서 형성한다. 변형으로, 니트로화 반응은 반응 혼합물을 물에 첨가함으로써 퀀칭하여 구조식 (X)의 화합물을 형성한다. 반응은 -10 내지 40 ℃의 온도에서 퀀칭된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 퀀칭 반응은 이 범위, 예를 들어, 0 내지 5 ℃의 하단을 향하여 수행되고; 다른 실시형태에 있어서, 퀀칭은 15 내지 25 ℃ 등과 같은 보다 높은 온도에서 수행될 수 있다. 퀀칭은 물과 반응 혼합물이 즉시 배합된다는 의미에서 즉시 일어날 수 있거나, 또는 3 혹은 4 시간까지 등과 같은 연장된 기간에 걸쳐서 일어날 수 있다. 얻어지는 구조식 (X)의 조질의 화합물은, 이어서, 예를 들어, 조질의 생성물의 세척 및 재결정화에 의해 정제될 수 있거나, 또는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용될 수도 있다.
구조식 (XI)의 글리신 유도체는 당업계에 충분히 공지된 기술을 이용해서 합성되거나 상업적으로 입수될 수 있다
구조식 (X) 및 (XI)의 화합물들 간의 단계 (a)의 반응은 적절한 염기의 존재 하에 수행된다. 염기는 바람직하게는 유기 염기이고, 더욱 바람직하게는 지방족 혹은 방향족 아민이다. 특정 실시형태에 있어서, 염기는 3급 지방족 아민이다. 추가의 실시형태에 있어서, 염기는 트리(C1-10 알킬) 아민이다. 구체적인 실시형태에 있어서, 염기는 트리에틸아민이다.
구조식 (X)의 화합물과 구조식 (XI)의 글리신 유도체 간의 반응은 구조식 (X)의 화합물을 적절한 용매, 예컨대, 톨루엔에 용해시키고 나서, 얻어진 용액을 구조식 (XI)의 글리신 유도체의 용액에 첨가함으로써 수행된다. 이상적으로는, 글리신 유도체의 용액은 구조식 (X)의 화합물과 동일한 용액이다. 이어서 얻어진 혼합물에 염기가 첨가되고, 바람직하게는 반응물을 환류시키기 위하여 가열하면서 이 반응물을 1 내지 4 시간의 기간 동안 교반한다.
구조식 (X) 및 (XI)의 화합물들 간의 단계 (a) 반응에 대한 임의의 적절한 용매가 이용될 수 있다. 톨루엔, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 메탄올 및 메틸 tert-부틸 에텔이 실시할 수 있도록 입증된 바 있다. 특정 실시형태에 있어서, 용매는 톨루엔이다. 톨루엔은 그의 저렴한 비용 때문에 바람직한 용매이다. 기타 적절한 용매는 아세토니트릴, 클로로벤젠, 클로로포름, 사이클로헥산, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 디클로로벤젠, 디메톡시에탄, DMA, DMF, 디옥산, 에톡시에탄올, 에틸렌글리콜, 포름아미드, 헥산, 헵탄, 메톡시에탄올, 메틸부틸케톤, 메틸사이클로헥산, N-메틸피롤리딘, 니트로메탄, 피리딘, 설포란, 테트랄린, 트리클로로에텐, 자일렌, 아니솔, 부탄-1-올, 부탄-2-올, 부틸아세테이트, 큐멘, DMSO, 에탄올, 디에틸에텔, 디이소프로필에텔, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸아세테이트, 프로필 아세테이트, 메틸아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸케톤, 메틸-이소-부틸케톤, 2-메틸-1-프로판올, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 테트라하이드로퓨란, 메틸이소프로필케톤, 1,1-디에톡시프로판, 1,1-디메톡시메탄, 2,2-디메톡시프로판, 이소옥탄 및 메틸이소프로필케톤을 포함한다. 반응을 위한 용매의 채택에 있어서 중요한 양상의 하나는 반응물들의 용액 양쪽 모두에 유지하는 능력과 연관된다.
구조식 (X) 및 (XI)의 화합물들 간의 단계 (a) 반응은 적절하게는 반응 혼합물을 상승된 온도까지, 바람직하게는 환류되도록 가열함으로써 진행된다. 반응은 1 내지 24 시간, 더욱 적합하게는 1 내지 4 시간, 가장 전형적으로는 2 내지 4 시간 동안 진행될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 물은 단계 (a) 반응 동안 발생되어, 당업계에 공지된 임의의 적절한 수법에 의해 제거된다. 특정 실시형태에 있어서, 물은 공비적으로(azeotropically) 제거된다.
반응이 상승된 온도(예컨대, 환류)에서 유지된 후, 반응은 30 내지 50 ℃ 부근의 온도까지 방냉되거나 강제로 냉각된다. 냉각은 15 분 내지 2 시간의 기간에 걸쳐서 일어날 수 있다. 냉각된 반응 혼합물은 이어서 순도를 위하여 샘플링될 수 있다. 얻어진 반응 혼합물의 순도는 구조식 (X)의 화합물의 2 % w/w 이하가 미반응인 채로 유지되록 된다.
일단 단계 (a) 반응이 완료되면, 생성물은 물 혹은 수성 세척 용액으로 세척되고, 이어서 건조되어 구조식 (XII)의 이민 화합물을 제공할 수 있다. 건조는, 세척된 이민 생성물을 가열시켜 환류시키고, 공비혼합물 수집 용기 내에서 더 이상 물이 관찰되지 않을 때까지 공비혼합물을 건조시킴으로써 용이하게 행해질 수 있다. 공비혼합물 건조 과정은 2 내지 4 시간의 기간 동안 행해질 수 있다. 건조된 이민은 이어서 냉각되고 수집된다. 그 후, 구조식 (XII)의 건조된 생성물의 순도는, 1 % w/w 이하, 바람직하게는 0.5 % w/w 물을 함유하도록 된다.
구조식 (A)의 화합물을 수득하도록 단계 (b)에서의 이민의 환원은 임의의 적절한 환원제에 의해 용이해질 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 환원제는 금속 수소화물이다. 특히 적절한 환원제는 붕수소화나트륨이다.
일 실시형태에 있어서, 환원은, 활성 환원제 종류로서 트리아세톡시붕수소화나트륨을 형성하기 위하여, 붕수소화나트륨을 아세트산과 반응시킴으로써 유용하게 된다. 트리아세톡시붕수소화나트륨 종은 본래 대로(in situ)에서 형성될 수 있거나, 변형적으로 미리 형성되어 구조식 (XII)의 이민에 첨가될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 붕수소화나트륨은 구조식 (XII)의 이민 화합물과의 반응 전에 아세트산과 혼합된다. 붕수소화나트륨과 아세트산과의 반응은 발열성이므로, 그 반응 용기는 15 ℃ 이하로 적절하게 냉각된다. 더욱 적절하게는, 반응은 0 내지 10 ℃ 사이의 온도에서 유지된다.
변형적인 실시형태에 있어서, 붕수소화나트륨은 먼저 반응 용기에 첨가되고, 구조식 (XII)의 이민이 첨가되기 전에 용매(예컨대, 톨루엔) 중에 용해된다. 반응 용기의 온도는 15 내지 25 ℃의 온도에서 유지될 수 있다. 구조식 (XII)의 이민의 첨가 후, 아세트산이 이어서 2 시간까지의 시간 기간에 걸쳐서 첨가된다. 아세트산의 첨가 동안, 반응 용기는 15 내지 25 ℃의 온도에서 유지될 수 있다. 이 실시형태에 있어서, 트리아세톡시붕수소화나트륨 종은 본래대로 발생된다.
트리아세톡시붕수소화나트륨 종이 미리 형성되면, 단계 (b)의 환원 반응은 10 내지 40 ℃, 더욱 바람직하게는 20 내지 30 ℃의 온도에서 1 내지 24 시간, 더욱 바람직하게는 6 내지 12 시간(예를 들어 10 내지 12 시간) 동안 적절하게 행해진다.
트리아세톡시붕수소화나트륨 종이 본래대로 발생되면, 단계 (b)의 환원은 10 내지 40 ℃, 더욱 바람직하게는 15 내지 25 ℃의 온도에서 1 내지 5 시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 시간 동안 적절하게 행해진다.
단계 (b)에 대한 적절한 용매는 상기 단계 (a)에 대한 것과 동일하다. 적절하게는, 단계 (b)에 대한 용매는 단계 (a)에 대해서 이용된 용매와 동일하다. 일 실시형태에 있어서, 톨루엔은 단계 (a)와 (b) 둘 모두에서 용매로서 이용된다.
얻어지는 구조식 (A)의 화합물의 순도는 구조식 (XII)의 화합물의 4 % w/w 이하, 바람직하게는 2 % w/w가 미반응인 채로 유지되도록 된다.
단계 (b)의 생성물은 적절하게는 임의의 불순물을 제거하기 위하여 세척되고, 이어서 생성물은, 예를 들어, 증류에 의해 회수된다. 일 실시형태에 있어서, 단계 (b)의 생성물은 중탄산염 용액(예컨대, 15 % w/w 중탄산나트륨 용액)에 이어서 물로 세척되고, 생성물은 예를 들어 증류시켜 회수된다.
적절하게는, 구조식 (A)의 화합물은 이어서 반응하여 산 부가염을 형성하고, 이것은 (상기 단계 (c)에 규정된 바와 같이) 회수될 수 있다. 임의의 적절한 산이 이 목적을 위하여 이용될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 산은 염산이며, 이는 구조식 (A)의 화합물의 HCl염을 생성한다. 염산염은 이 반응 후에 필요에 따라서 워크업 및 정제를 용이하게 하기 때문에 편리하다. 변형적인 실시형태에 있어서, HBr 또는 설폰산, 예컨대, 메탄설폰산이 이용된다.
단계 (c)는 적절하게는 적절한 용매의 존재 하에 수행된다. 임의의 적절한 용매가 이 공정에 이용될 수 있다. 적절한 용매의 예는 알코올, 예컨대. 이소프로필 알코올이다. 위에서와 마찬가지로, 용매의 채택은 반응물의 용해도에 의존할 것이고; 이 경우, 용매 중의 유리 염기의 용해도는 염 형성 과정 작업을 확실하게 하기 위하여 필요하다.
구조식 (B)의 화합물들의 제조
위에서 나타낸 바와 같이, 본 발명은 또한 하기 구조식 (B)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하며, 본 방법은 하기의 단계로 구성된다:
[구조식 B]
Figure 112018096767053-pat00017
식 중,
R1, R2, V, W, X 및 Y는 모두 구조식 (A)에 관하여 위에서 정의된 바와 같고;
R5는 H, C1-6 알킬 또는 OH이며;
상기 방법은,
(a) 위에서 정의된 바와 같은 구조식 (X)의 화합물로부터 구조식 (A)의 화합물을 형성하는 단계;
(b) 상기 구조식 (A)의 화합물을 환원시켜 하기 구조식 (XIII)의 화합물을 형성하는 단계:
[구조식 XIII]
Figure 112018096767053-pat00018
;
(c) 상기 (b) 단계에서 제조된 구조식 (XIII)의 화합물을 적절한 용매 중에서 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 하기 구조식 (XIV)의 화합물을 형성하는 단계:
[구조식 XIV]
Figure 112018096767053-pat00019
;
(d) 상기 구조식 (XIV)의 화합물을 사이클로알킬화 조건 하에서 반응시켜 상기 구조식 (B)의 화합물을 형성하는 단계; 및
(e) 임의로 그 후 상기 구조식 (B)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계를 포함한다.
상기 정의된 방법의 단계 (b)에서, 구조식 (A)의 글리신 유도체 상의 방향족 니트로기는 종래의 환원제를 이용해서 환원된다. 당업계에 공지된 이러한 절차의 하나는 환원을 실행하기 위하여 염화제1주석과 염산의 혼합물을 이용하는 것이다. 그러나, 가능한 경우, 본 발명은 주석 시약의 이용을 회피하는 것을 추구한다. 바람직한 촉매는 로듐, 이리듐, 팔라듐, 백금, 루테늄 및 오스뮴의 금속 혹은 금속 착체에 기초하고 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 구조식 (A)의 화합물은 수소 압력 하에 탄소 상에 백금, 백금 산화물, 로듐 및 팔라듐 등과 같은 금속 또는 금속계 촉매를 이용해서 촉매 수소화된다. 촉매 수소화 반응은 균일 혹은 불균일계 조건 하에서 수행될 수 있다. 상 전이 촉매작용은 또한 종래의 상 전이 촉매를 이용해서 이용될 수도 있다. 바람직한 촉매는 Pd/C, 예컨대, 활성탄 상의 팔라듐이다. 일단 반응이 완결되면, 촉매는 여과에 의해 제거될 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 구조식 (A)의 화합물을 반응이 완결될 때까지 탄소 촉매 상의 백금의 존재 하에 수소와 반응시킨다. 일 실시형태에 있어서, 수소화 단계는 수소 흡수 속도가 차츰 감소할 때까지 수소의 대략 대기 압력에서 시작한 후 점차로 적절하게 수소 압력을 증가시킴으로써 수행된다. 수소 가스 압력은 1 내지 3 바(bar)일 수 있고, 바람직하게는 2 바(bar)이다. 수소화 반응은 15 내지 25 ℃의 온도를 유지하면서 적절하게 수행된다.
변형적인 실시형태에 있어서, 수소화 단계는 수소 가스로 반응 용기를 가압함으로써 수행된다. 적절하게는 반응은 2 내지 8 시간, 예를 들어 6 시간 동안, 또는 수소의 흡수가 중단될 때까지 수행된다. 적절하게는 반응 용기 내의 수소 가스의 압력은 1 내지 3 바, 특히 2 바이다.
임의의 적절한 용매가 수소화 절차를 위하여 이용될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 용매는 메탄올 등과 같은 수 혼화성 용매이다. 일 실시형태에서, 구조식 (A)의 화합물이 메탄올과 촉매를 수용하고 있는 용기에 첨가된다. 이어서, 수소가 위에 상세히 기재된 바와 같은 반응 혼합물에 도입된다.
상기 과정에 있어서 단계 (c) 및 (d)에 대한 적절한 조건은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 WO 2010/070318호를 참조할 수 있고, 이 문헌의 전체 내용은 참조로 본 명세서에 병합된다. 의심할 여지를 없애기 위하여, 지금까지 단계 (c) 및 (d)에 관한 본 개시내용은 본 발명의 과정의 일 실시형태의 일부를 형성한다.
일 실시형태에 있어서, 일단 단계 (b)의 반응이 완결되고, 수소화 촉매가 제거되면, 시아노겐 브로마이드를 이어서 첨가시켜 구조식 (XIII)의 화합물과 반응하여 구조식 (XIV)의 화합물을 형성한다. 이 단계 (c) 반응은 적절하게는 메탄올에서 수행되지만, 임의의 다른 적절한 수 혼화성 용매 혹은 용매 혼합물도 이용될 수 있다.
적절하게는, 시아노겐 브로마이드와 구조식 (XIII)의 화합물과의 반응은 반응 혼합물을 가열 환류시킴으로써(용매가 메탄올이라면 대략 65 ℃) 용이하게 된다. 반응은 완결될 때까지 진행될 수 있다. 2 내지 12 시간, 더욱 전형적으로 8 내지 10 시간의 반응 시간이 요구될 수 있다. 일단 반응이 완결되면, 이 반응 혼합물을 냉각시킨다.
이 과정의 다음 단계인 단계 (d)는, 사이클로알킬화 조건 하에서 단계 (c)에서 형성된 구조식 (XIV)의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다. 적절하게는, 구조식 (XIV)의 화합물의 사이클로알킬화는 적절한 염기의 존재 하에 유기 알코올 중에서 상기 화합물을 환류시킴으로써 용이해진다. 임의의 적절한 염기가 이용될 수 있다. 일 실시형태에서, 염기는 중탄산나트륨이다. 변형적인 실시형태에서, 염기는 탄산나트륨이다. 탄산염 혹은 중탄산염은 반응 혼합물에 수용액으로서 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 반응을 퀀칭시키기 위하여 첨가되는 염기는 탄산나트륨이며, 이것은 첨가될 용액의 훨씬 낮은 부피를 필요로 하며, 이는 최종 생성물을 회수하기 위하여 여과시킬 필요가 있는 부피를 극적으로 감소시킨다. 이것은 이어서 여과 시간을 극적으로 감소시켜, 시간과 비용의 점에서 상당한 절약을 가져온다.
일 실시형태에 있어서, 15 % w/w 탄산나트륨 용액이 첨가되고, 반응 혼합물은 2 내지 7 시간, 더욱 바람직하게는 3 내지 5 시간의 시간 기간 동안 30 내지 50 ℃, 더욱 바람직하게는 35 내지 45 ℃의 온도에서 유지된다. 온도는 그 후 (예를 들어 20 내지 25 ℃로) 감소될 수 있다. 냉각된 반응 혼합물은 적어도 1 시간 동안 계속해서 교반될 수 있다.
단계 (d)에 기재된 반응에 의해 제조된 얻어지는 구조식 (B)의 화합물은 이어서 여과에 의해 회수되고 세척(임의로 물 및/또는 아세톤)된 후 건조될 수 있다.
단계 (e)에서, 구조식 (B)의 화합물의 유리 염기는 임의로 적절한 용매 중에 해당 유리 염기를 용해시키고 적절한 산을 첨가함으로써 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환될 수 있다. 이 염은 이어서 당업계에 공지된 임의의 적절한 기술로 회수될 수 있다. 구조식 (B)의 화합물의 유리 염기는 염 형성 전에 단리될 필요는 없다. 목적으로 하는 염은 단계 (d)에서 제조된 조질의 유리 염기에 적절한 산을 첨가함으로써 생성될 수 있다. 목적으로 하는 염은 이어서 마찬가지 방식으로 회수되어, 세척되고 건조될 수 있다.
본 발명은 구조식 (A), (B) 및 (IX) 내지 (XIV)의 모든 약제학적으로 허용가능한 동위원소-표지된 화합물의 합성을 포함하며, 해당 구조식 중 하나 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 지니지만 통상 자연에서 발견되는 원자질량 혹은 질량수와는 상이한 원자질량 혹은 질량수를 지니는 원자로 대체된다.
본 발명의 화합물에 내포시키기에 적합한 동위원소의 예는 수소(2H 및 3H), 탄소(11C, 13C 및 14C), 염소(36Cl), 불소(18F), 요오드(123I 및 125I), 질소(13N 및 15N), 산소(15O, 17O 및 18O), 인(32P) 및 황(35S)의 동위원소를 포함한다.
소정의 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, 방사능 동위원소를 내포하는 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사능 동위원소인 트리튬, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C는 내포 및 검출 준비 수단의 용이성의 점에서 이 목적에 특히 유용하다.
중수소, 즉, 2H 등과 같은 보다 무거운 동위원소에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 혹은 감소된 약물 요건에 기인하는 소정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 몇몇 환경에서 바람직할 수 있다.
11C, 18F, 15O 및 13N 등과 같은 동위원소를 방출하는 양전자에 의한 치환은 기질 수용체 점유율을 조사하는 양전자 방출 단층촬영술(Positron Emission Topography: PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화합물은 당업자에게 공지된 종래의 수법에 의해 또는 앞서 이용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 이용해서 기재된 것과 유사한 방법에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
당업자라면 본 명세서에서 설명하고 있는 방법들의 개조 및/또는 당업계에 공지된 방법들을 개조하여 본 발명의 공법에 적용할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
예를 들어, 당업자라면, 문헌["Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999 또는 그 후의 판), "March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure", MB Smith, J. March, Wiley, (제6판 (2007) 또는 그 후의 판) "Advanced Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis", FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications, (2001 또는 그 후의 판), "Organic Synthesis - The Disconnection Approach", S Warren (Wiley), (1982 또는 그 후의 판), "Designing Organic Syntheses" S Warren (Wiley) (1983 또는 그 후의 판), "Guidebook To Organic Synthesis" RK Mackie and DM Smith (Longman) (1982 또는 그 후의 판)] 등과 같은 표준 교과서 및 그 안에 지침서로서 있는 문헌들과 직접적으로 친숙할 것이다. 표준 합성 변형을 실행하는 절차들은 또한 www.orgsyn.org에서 찾아볼 수도 있다.
실시예
1A. 2,3-디클로로-6-니트로벤즈알데하이드
Figure 112018096767053-pat00020
2,3-디클로로-6-니트로벤즈알데하이드의 제조
농황산(450 ㎏)을 2,3-디클로로벤즈알데하이드(59 ㎏)에 첨가하고, 이 혼합물을 교반하면서 40 내지 44 ℃까지 2 시간 동안 가열하여 모든 고형물을 용해시키고나서, 95 분의 기간에 걸쳐서 20 내지 25 ℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 질산(70 % w/w, 34.5 ㎏)을 첨가하는 한편 16 내지 28 ℃의 온도를 110 분의 기간에 걸쳐서 유지하였다. 이 반응 혼합물을 21 내지 25 ℃에서 130 분 동안 교반하고나서, 농황산(9.2 ㎏)의 용기 린스(vessel rinse)를 포함하여, 2 내지 20 ℃의 온도를 유지하면서, 물(0 내지 5 ℃로 미리 냉각됨) 1080 ㎏ 속으로 225 분에 걸친 제어된 첨가에 의해 퀀칭시켰다. 얻어진 현탁액을 10 내지 14 ℃에서 180 분 동안 교반하고나서, 여과에 의해 단리시키고 미리 냉각된(0 내지 15 ℃) 물(2×297 ㎏)로 세척하였다. 단리된 조질의 고체(151.3 ㎏ 조질물, 51.6 kg 활성분 중량)를 메틸 tert-부틸 에텔(590 L)에 용해시키고, 물(165 L), 10 % w/w 탄산나트륨 용액(165 L) 및 이어서 물(165 L)로 세척하였다. 용매를, 160 L의 부피에 도달할 때까지 감압 증류에 의해 17 내지 20 ℃에서 제거하였으며, 이때 헵탄(1140 L)을 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 60 ℃까지 54 분에 걸쳐서 가열하고, 60 내지 65 ℃에서 110 분 동안 교반하고나서, 15 내지 20 ℃까지 11.5 시간에 걸쳐서 냉각시켰다. 여과하여 물질을 단리시키고, 헵탄(90 L)으로 세척하고 나서 진공 상태에서 40 내지 45 ℃로 건조시켜, 순도(HPLC) 96.3 %, 수율 29 %로 2,3-디클로로-6-니트로벤즈알데하이드(21.3 ㎏)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ10.4 (s, 1H); δ 8.0 (d, 1H); δ 7.8 (d, 1H)
2A. 2-아미노이소부티르산 에틸 에스텔 염산염
Figure 112018096767053-pat00021
에탄올(395 L)을 2-아미노이소부티르산(79 ㎏)에 첨가하고, 이 혼합물을 20 ℃에서 교반하였다. 40 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 염화티오닐(91.2 ㎏)을 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류시키고 6 시간 동안 교반하였다. 내용물을 대기압 하에 대략 200 L의 잔류 부피로 14 시간의 기간에 걸쳐서 증류시켰다. 얻어진 혼합물을 45 내지 50 ℃까지 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에텔(395 L)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0 내지 5 ℃까지 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 여과하여 물질을 단리시키고, 0 내지 5 ℃까지 미리 냉각시킨 메틸 tert-부틸 에텔(160 L)로 세척하고 나서, 진공 중 30 내지 40 ℃에서 건조시켜, 순도 86.2 %, 수율(활성분에 의거) 71 %로 에틸 2-아미노이소부티레이트 염산염(105.5 ㎏)을 수득하였다.
Figure 112018096767053-pat00022
Figure 112018096767053-pat00023
* = 아민은 용액 중 HCl에서 프로톤화되므로, 2 개라기보다 오히려 3 개의 프로톤을 지닌다.
3A. 에틸 1-[(2,3-디클로로-6-니트로벤질)아미노]이소부티레이트 염산염(이민을 경유해서)
Figure 112018096767053-pat00024
A 부문
에탄올(325 ㎏)을 2-아미노이소부티레이트 염산염(37.1 ㎏)에 주입하고, 이 혼합물을 20 ℃ 이하에서 교반하였다. 염화티오닐(13.2 ㎏)을 15 내지 22 ℃의 온도를 유지하면서 10 분에 걸쳐서 첨가하고, 이 혼합물을 93 분의 기간에 걸쳐서 가열 환류(77 ℃)시켰다. 이 혼합물을 250 분 동안 환류 하에 교반시키고, 40 ℃ 이하까지 냉각시킨 후, 톨루엔(20 L)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 405 분의 기간에 걸쳐서 100 L의 잔류 부피로 대기압에서 증발시켰다. 이 잔류물에 톨루엔(200 L)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 42 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 125 분의 기간에 걸쳐서 100 L의 잔류 부피로 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물에 톨루엔(200 L)을 첨가하고, 이 혼합물을 44 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 180 분의 기간에 걸쳐서 100 L의 잔류 부피로 진공 하에 증발시켰다.
B 부문
톨루엔(250 L)을 2,3-디클로로-6-니트로벤즈알데하이드(46.4 ㎏)에 첨가하고, 이 혼합물을 용액이 형성될 때까지(1 시간) 20 내지 23 분에 교반하였다. 이 용액을 A 부문으로부터의 2-아미노이소부티레이트 염산염 용액을 첨가하고 나서 톨루엔(50 L)의 라인 린스(line rinse)를 첨가하였다. 이 용액에 트리에틸아민(31.9 ㎏)을 17 내지 20 ℃의 온도를 유지하면서 25 분의 기간에 걸쳐서 첨가하고 나서 톨루엔(10 L)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 110 ℃까지 가열하고, 공비환류(azeotropic reflux) 하에 185 분 동안 교반하였으며, 이 시점에서 제조과정 체크 결과, 2 % 미만의 2,3-디클로로-6-니트로벤즈알데하이드가 남아 있는 것을 나타내었다. 이 혼합물을 20 내지 25 ℃까지 냉각시키고, 물(2×225 L)로 세척하고 나서 가열 환류시키고 공비 환류 하에 325 분 동안 교반하였으며, 이 시점에서 제조과정 체크 결과, 0.5 %w/w 미만의 수분함량을 나타내었다.
C 부문
톨루엔(270 L)을 붕수소화나트륨(16 ㎏)에 첨가하고, 이 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 교반하고, 0 내지 20 ℃의 온도를 유지하면서 아세트산(102.1 ㎏)을 190 분의 기간에 걸쳐서 첨가하고 나서, 톨루엔(10 L)을 첨가하였다. 이 혼합물에 상기 B 부문에서 얻은 이민 용액을 1 내지 8 ℃의 온도를 유지하면서 95 분의 기간에 걸쳐서 첨가하고 나서, 톨루엔(50 L 이어서 20 L)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20 내지 30 ℃까지 가온시키고, 22 내지 28 ℃에서 12 시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 제조과정 체크 결과, 4 % 이하의 이민이 남아 있는 것을 나타내었다. 이 혼합물에 온도 20 내지 30 ℃를 유지하면서 15 % 탄산나트륨 용액(370 L)을 첨가하고, 이 혼합물을 105 분 동안 교반하고 층들을 분리하였다. 유기층을 물(225 L)로 세척하고, 유기 용액을 진공 중에 18 내지 30 ℃에서 최소 교반 부피로 농축시키고, 이소프로필 알코올(675 L)을 첨가한 후, 이 용액을 진공 중 18 내지 29 ℃에서 최소 교반 부피로 농축시켰다. 얻어진 이민 용액에 15 내지 21 ℃의 온도를 유지하면서 22 분의 기간에 걸쳐서 이소프로필 알코올 중 HCl의 용액(15.7 %w/w HCl, 73.6 ㎏)을 첨가하고, 이 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 35 분에 걸쳐서 냉각시키고, 2 내지 5 ℃에서 135 분 동안 교반한 후, 여과시키고 이소프로필 알코올(2×100 L, 0 내지 5 ℃로 미리 냉각됨)로 세척하고, 건조에 대한 손실이 20 %w/w 이하로 될 때까지 필터 상에서 건조시켜, HPLC에 의한 순도 92.68 %, 수율 75 %로 에틸 1-[(2,3-디클로로-6-니트로벤질)아미노]이소부티레이트 염산염(61.8 ㎏, 활성분 수율 57.2 ㎏)을 수득하였다.
Figure 112018096767053-pat00025
Figure 112018096767053-pat00026
4A. 3,3-디메틸아나그렐리드
Figure 112018096767053-pat00027
메탄올(151 ㎏)을 활성탄 상의 5 % 백금(1.78 ㎏)에 첨가하고, 에틸 1-[(2,3-디클로로-6-니트로벤질)아미노]이소부티레이트 염산염(17.8 ㎏)에 이어서 메탄올(40 ㎏)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20 내지 27 ℃에서 7 시간 동안 수소(2 바) 하에 교반하였으며, 이 시점에서 제조과정 체크 결과, 반응이 완결된 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 질소 하에 정화(퍼지)시키고, 여과 후, 그 필터 케이크를 메탄올(47.5 ㎏)로 세척하였다. 시아노겐 브로마이드(7.6 ㎏)을 20 내지 25 ℃에서 에틸 1-[(6-아미노-2,3-디클로로벤질)아미노]이소부티레이트 염산염의 메탄올 용액에 첨가하고 나서 메탄올(10 L)을 첨가하고, 이 혼합물을 63 내지 64 ℃까지 가열하고 그 온도에서 10 시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 제조과정 체크 결과, 1.7 %의 에틸 1-[(6-아미노-2,3-디클로로벤질)아미노]이소부티레이트가 남아 있는 것을 나타내었다. 이 혼합물을 38 ℃까지 냉각시키고, 37 내지 38 ℃의 온도를 유지하면서 15 % 탄산나트륨 용액(43 ㎏)을 첨가하고, 이 혼합물을 38 내지 40 ℃에서 285 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 20 내지 25 ℃로 70 분의 기간에 걸쳐서 냉각시키고, 20 내지 25 ℃에서 80 분 동안 교반하고나서, 여과시키고, 그 필터 케이크를 물(3×50 L)에 이어서 아세톤(50L)과 함께 슬러리화하고, 생성물을 45 ℃에서 8 시간 동안 건조시켜, HPLC에 의한 순도 99.28 %w/w, 수율 60 %로 3,3-디메틸아나그렐리드(8 ㎏)를 수득하였다.
5A. 3,3-디메틸아나그렐리드 토실레이트
Figure 112018096767053-pat00028
A 부문
*3,3-디메틸아나그렐리드(7.1 ㎏)를 아세톤(232 L)에 첨가하고 나서 아세톤(40 ㎏)의 라인 린스를 첨가하였다. 이 슬러리를 20 내지 21 ℃에서 35 분 동안 교반하고, 아세톤(15.4 L) 중에 용해된 파라-톨루엔 설폰산 1수화물(5.1 ㎏)을 첨가하고 나서 아세톤(15.4 L)의 라인 린스를 첨가하였다. 혼합물을 52 분의 기간에 걸쳐서 가열 환류시키고(58 ℃), 45 분 동안 환류 하에 교반한 다음, 여과시킨 후, 필터를 아세톤(20 L, 40 내지 45 ℃로 예열됨)으로 세척하고 나서, 이 혼합물을 대기 증류에 의해 205 분의 기간에 걸쳐서 대략 90 L의 잔류 부피로 농축시켰다. 이 용액을 42 내지 49 ℃에서 4.5 시간 동안 유지하였다.
B 부문
3,3-디메틸아나그렐리드(7.1 ㎏)를 아세톤(232 L)에 첨가하고 나서 아세톤(40 ㎏)의 라인 린스를 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 18 내지 20 ℃에서 56 분 동안 교반한 후, 아세톤(15.4 L) 중에 용해된 파라-톨루엔 설폰산 1수화물(5.1 ㎏)에 이어서 아세톤(15.4 L)의 라인 린스를 가하였다. 이 혼합물을 25 분의 기간에 걸쳐서 가열 환류시키고(58 ℃), 35 분 동안 환류 하에 교반한 다음, 여과시킨 후, 필터를 아세톤(20 L, 40 내지 45 ℃로 예열됨)으로 세척하고 나서, 이 용액을 A 부문에서 형성된 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 23 분의 기간에 걸쳐서 환류 하에 가열시킨 후, 이 혼합물을 대기 증류에 의해 195 분의 기간에 걸쳐서 대략 225 L의 잔류 부피로 농축시켰다. 이 혼합물을 20 분 동안 환류 하에 교반하고, 190 분의 기간에 걸쳐서 5 ℃로 냉각시키고 나서 1 시간 동안 2 내지 5 ℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 그 필터 케이크를 0 내지 5 ℃로 미리 냉각된 아세톤(32 L)으로 세척 후, 얻어진 고체를 45 ℃에서 33 시간 동안 진공 중 건조시켜, HPLC에 의해 순도 99.77 %, 수율 78 %로 3,3-디메틸아나그렐리드 토실레이트(17.5 ㎏)를 수득하였다.
Figure 112018096767053-pat00029
Figure 112018096767053-pat00030
1B. 2,3-디클로로-6-니트로벤즈알데하이드
Figure 112018096767053-pat00031
2,3-디클로로-6-니트로벤즈알데하이드의 제조
농황산(450 ㎏)을 2,3-디클로로벤즈알데하이드(59 ㎏)에 첨가하고, 이 혼합물을 교반하면서 40 내지 45 ℃까지 1 내지 2 시간 동안 가열하여, 고체를 모두 용해시키고 나서, 60 분까지의 기간에 걸쳐서 20 내지 25 ℃까지 냉각시켰다. 이 용액에, 15 내지 30 ℃의 온도를 유지하면서 30 분까지의 기간에 걸쳐서 질산(70 % w/w, 34.5 ㎏)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20 내지 30 ℃에서 1 내지 2 시간 동안 교반하고 나서, 농황산(9.2 ㎏)의 용기 린스를 포함하여, 15 내지 25 ℃의 온도를 유지하면서, 물(15 내지 25 ℃) 1080 ㎏ 중에서 3 시간까지의 기간에 걸친 제어된 첨가에 의해 퀀칭시켰다. 얻어진 현탁액을 15 내지 25 ℃에서 약 30 분까지의 기간 동안 교반하고 나서, 여과에 의해 단리시키고 물(15 내지 25 ℃, 2×297 ㎏)로 세척하였다.
단리된 조질의 고체를 메틸 tert-부틸 에텔(590 L)에 용해시키고, 물(165 L), 10 % w/w 탄산나트륨 용액(165 L) 및 이어서 물(165 L)로 세척하였다. 130 L의 부피에 도달할 때까지 용매를 대기압에서 증류에 의해 제거하였다. 용기를 35 내지 40 ℃까지 냉각시키고, 이때 헵탄(1140 L)을 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 25 내지 30 ℃까지 가열하였다. 여과에 의해 물질을 단리시키고, 헵탄(90 L)으로 세척하고 나서 진공 중 40 내지 45 ℃에서 건조시켜, 2,3-디클로로-6-니트로벤즈알데하이드를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.4 (s, 1H); δ 8.0 (d, 1H); δ 7.8 (d, 1H)
2B. 2-아미노이소부티르산 에틸 에스텔 염산염
Figure 112018096767053-pat00032
에탄올(400 L)을 2-아미노이소부티르산(22.0 ㎏)에 첨가하였다. 이 혼합물에, 온도를 40 ℃ 이하로 유지하면서, 염화티오닐(30 ㎏)을 첨가하였다. 이 혼합물을 가열 환류시키고, 4 내지 6 시간의 기간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 40 ℃ 이하까지 냉각시켰다. 이 내용물을 대략 100 L의 잔류 부피로 대기압 하에 증발시켰다.
Figure 112018096767053-pat00033
Figure 112018096767053-pat00034
* = 아민은 용액 중 HCl에서 프로톤화되므로 2 개라기보다 오히려 3 개의 프로톤을 지닌다.
3B. 에틸 1-[(2,3-디클로로-6-니트로벤질)아미노]이소부티레이트 염산염(이민을 경유해서)
Figure 112018096767053-pat00035
Figure 112018096767053-pat00036
톨루엔(250 L)을 2,3-디클로로-6-니트로벤즈알데하이드(42.0 ㎏)에 첨가하고, 이 혼합물을 용액이 형성될 때까지(30 분) 교반하였다. 이 용액을 상기 실시예 2A에서 얻은 2-아미노이소부티레이트 염산염 용액에 첨가하고 나서, 톨루엔(50 L)의 라인 린스에 첨가하였다. 트리에틸아민(29 ㎏)을 최대 약 30 분의 기간에 걸쳐서 상기 용액에 첨가하고 나서, 톨루엔(10 L)을 첨가하였다. 이 혼합물을 가열 환류시키고 공비 환류 하에 3 시간 동안 교반하고, 이 시점에서 제조과정 체크 결과 2 % 미만의 2,3-디클로로-6-니트로벤즈알데하이드가 남아 있는 것을 나타내었다. 이 내용물을 물(2×225 L)로 세척하고 나서 가열 환류시키고, 더 이상 물이 공비 혼합 용기 속에서 관찰되지 않을 때까지 공비 환류 하에 교반하였다. 이 내용물을 40 ℃까지 냉각시키고 이 시점에서 제조과정 체크 결과 수분 함량이 0.5 %w/w 미만인 것을 나타내었다.
톨루엔(150 L)을 붕수소화나트륨(7.9 ㎏)에 첨가하고, 이 혼합물을 15 내지 25 ℃에서 교반하였다. 상기 항에서 얻어진 이민 용액을, 15 내지 25 ℃에서 온도를 유지하면서, 톨루엔/붕수소화나트륨 혼합물에 주입하였다. 톨루엔 라인 린스를 수행하였다(20 L). 아세트산(52 ㎏)을 15 내지 25 ℃의 온도를 유지하면서 최대 120 분의 기간에 걸쳐서 첨가하고 나서 톨루엔(10 L)을 라인 린스로서 첨가하였다. 이 혼합물을 3 시간 이하 동안 교반하고, 그 시점에서 제조과정 체크 결과, 이민이 2 % 이하 남아 있는 것을 나타내었다.
15 % 탄산나트륨 용액(250 L)을 15 내지 25 ℃의 온도를 유지하면서 상기 혼합물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 1 내지 2 시간 동안 교반하고 층들을 분리하였다. 유기층을 물(225 L)로 세척하고, 유기 용액을 진공 중에서 최소 교반 부피로 60 ℃ 이하에서 진공 중 농축시켰다. 이소프로필알코올 중 HCl 용액(15.7 %w/w HCl)을 온도를 15 내지 25 ℃로 유지하면서 이민 용액에 가하고, 이 혼합물을 -5 내지 0 ℃까지 냉각시키고, 1 내지 3 시간 동안 교반하고 나서, 여과 후, 이소프로필알코올(2×100 L, 0 내지 5 ℃로 미리 냉각됨)로 세척하고, 건조에 대한 손실이 5 %w/w 이하를 나타낼 때까지 필터 상에서 건조시켜, 에틸 1-[(2,3-디클로로-6-니트로벤질)아미노]이소부티레이트 염산염을 수득하였다.
Figure 112018096767053-pat00037
Figure 112018096767053-pat00038
4B. 3,3-디메틸아나그렐리드
Figure 112018096767053-pat00039
메탄올(570 ㎏)을 활성탄 상의 5 % 백금(5.3 ㎏)에 첨가하고 에틸 1-[(2,3-디클로로-6-니트로벤질)아미노]이소부티레이트 염산염(53.0 ㎏)에 이어서 메탄올(40 ㎏)을 첨가하였다. 그 후, 수소 흡수가 차츰 감소할 때까지 대략 대기압에서 처음 시작해서 수소화를 수행하였으며, 그 후 15 내지 20 ℃에서 유지하면서 수소압력을 점차로 2 바로 증가시켰다. 이 혼합물을 수소 흡수가 정지될 때까지 수소(2 바) 하에 15 내지 25 ℃에서 교반하였고, 그 기간 후에 제조과정 체크 결과, 반응 완결을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 질소 하에 정화(퍼지)시키고, 여과 후, 그 필터 케이크를 메탄올(80 ㎏)로 세척하였다.
시아노겐 브로마이드(22.7 ㎏)을 15 내지 25 ℃에서 에틸 1-[(6-아미노-2,3-디클로로벤질)아미노]이소부티레이트 염산염의 메탄올 용액에 첨가하고 나서 메탄올(50 L)을 라인 린스로서 첨가하고, 이 혼합물을, 63 내지 64 ℃까지 가열하고 이 온도에서 8 내지 10 시간 교반하였으며, 이 시점에서 제조과정 체크 결과, 4 % 미만의 에틸 1-[(6-아미노-2,3-디클로로벤질)아미노]이소부티레이트가 남아 있는 것을 나타내었다. 이 혼합물을 35 내지 45 ℃까지 냉각시키고, 온도를 35 내지 45 ℃로 유지하면서 15 % 탄산나트륨 용액(128 ㎏)을 첨가하였으며, 얻어진 혼합물을 35 내지 45 ℃에서 4 내지 6 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 20 내지 25 ℃까지 냉각시키고, 60 분 동안 교반한 후, 여과시키고, 그 필터 케이크를 물(300 L)에 이어서 아세톤(200 L)과 함께 슬러리화시킨 후, 생성물을 12 시간 이하 동안 건조시켜 3,3-디메틸아나그렐리드를 수득하였다.
5B. 3,3-디메틸아나그렐리드 토실레이트
Figure 112018096767053-pat00040
A 부문
3,3-디메틸아나그렐리드(20 ㎏)를 아세톤(800 L)에 첨가하고 나서 아세톤(16 ㎏)의 라인 린스를 첨가하고, 얻어진 슬러리를 교반하였다. 파라-톨루엔 설폰산 1수화물(75 ㎏)을 아세톤(178 ㎏)과 혼합하고, 이 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 파라-톨루엔 설폰산/아세톤 용액(50 ㎏)을 3,3-디메틸아나그렐리드/아세톤 용액에 첨가하고 이어서 아세톤(20 L)의 라인 린스를 첨가하였다. 이 혼합물을 최대 30 분의 기간에 걸쳐서 가열 환류시키고(56 ℃), 여과시킨 후, 필터를 아세톤(20 L, 40 내지 45 ℃로 예열됨)으로 세척하고 나서, 이 혼합물을 대기 증류에 의해 대략 360 L의 잔류 부피로 농축시켰다. 용액은 35 내지 50 ℃에서 유지되었다.
B 부문
3,3-디메틸아나그렐리드(20 ㎏)를 아세톤(800 L)에 첨가하고 나서, 아세톤(16 ㎏)의 라인 린스를 첨가하고, 얻어진 슬러리를 교반하였다. 파라-톨루엔 설폰산 1수화물(75 ㎏)을 아세톤(178 ㎏)과 혼합하고, 이 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 파라-톨루엔 설폰산/아세톤 용액(50 ㎏)을 3,3-디메틸아나그렐리드/아세톤 용액에 첨가하고 이어서 아세톤(20 L)의 라인 린스를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30 분까지의 기간에 걸쳐서 가열 환류시키고(56 ℃), 여과 후, 필터를 아세톤(20 L, 40 내지 45 ℃로 예열됨)으로 세척하고, 이 용액을 상기 A 부분에서 형성된 용액에 첨가하였다. 이 혼합물은 대략 360 L의 잔류 부피로 대기 증류에 의해 농축시켰다.
이 혼합물을 15 내지 60 분의 기간에 걸쳐서 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 이어서 0 내지 5 ℃로 냉각시켜, 원활한 냉각 프로파일이 얻어진 것(배취 온도 강하가 시간당 대략 10 내지 15 ℃)을 확실하게 하였다. 이 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 30 분 동안 유지하였다. 이 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 0 내지 5 ℃로 미리 냉각된 아세톤(75 L)으로 세척하고 나서 얻어진 고체를 건조시켜 3,3-디메틸아나그렐리드 토실레이트를 수득하였다. 이 토실레이트염은 3,3-디메틸 아나그렐리드의 특별히 편리한 형태였는데, 그 이유는 결정성이고 가용성이며, 필요한 경우 높은 수준의 순도로 추가의 정제를 가능하게 하는 작업을 용이하게 하기 때문이다.
Figure 112018096767053-pat00041
Figure 112018096767053-pat00042

Claims (11)

  1. 하기 단계로 구성된 하기 구조식 (B)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    [구조식 B]
    Figure 112019503596721-pat00043

    식 중, R1 및 R2는 둘다 메틸이고;
    V와 W는 수소이며; X 와 Y는 클로로이고; 그리고
    R5는 H, C1-6 알킬 또는 OH이다;
    (하기)
    (a) 구조식 (X)의 화합물을 하기 구조식 (XI)의 글리신 유도체와 지방족 또는 방향족아민과 톨루엔 존재하 반응시키고, 얻어진 반응 혼합물을 상승온도에서 2 ~ 4 시간 가열, 환류시킨 다음, 얻은 반응 혼합물을 30 ~ 50 ℃에서 15 분 내지 2 시간 동안 냉각시켜 하기 구조식 (XII)의 이민 화합물을 형성하는 단계;
    [구조식 X]
    Figure 112019503596721-pat00044

    식중, V, W, X 및 Y는 위에서 정의된 바와 같다,
    [구조식 XI]
    Figure 112019503596721-pat00045

    식중, R1 및 R2는 위에서 정의된 바와 같고, R7은 에틸이다;
    [구조식 XII]
    Figure 112019503596721-pat00046

    식중, V, W, X, Y, R1, R2 및 R7은 위에서 정의된 바와 같다,
    (b) 상기 구조식 (XII)의 이민 화합물을 20 ~ 30 ℃의 온도에서 6 ~ 12 시간동안 붕수소화나트륨 또는 트리아세톡시붕수소화나트륨으로 환원시켜 하기 구조식 (A)의 화합물을 형성하는 단계;
    [구조식 A]
    Figure 112019503596721-pat00047

    식중, V, W, X, Y, R1, R2 및 R7은 위에서 정의된 바와 같다,
    (c) 상기 (b) 단계에서 제조된 구조식 (A)의 화합물을 용매 중에서 시아노겐 브로마이드(cyanogen bromide)와 반응시켜 하기 구조식 (XIV)의 화합물을 형성하는 단계:
    [구조식 XIV]
    Figure 112019503596721-pat00048
    ;
    식중, V, W, X, Y, R1, R2 및 R7은 위에서 정의된 바와 같다,
    (d) 상기 구조식 (XIV)의 화합물을 사이클로알킬화 조건 하에서 반응시켜 상기 구조식 (B)의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (e) 임의로 그 후 상기 구조식 (B)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 하기 단계로 구성된 하기 구조식 (A)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    [구조식 A]
    Figure 112019010777545-pat00049

    식 중,
    R1 및 R2는 메틸이고; V와 W는 수소이며; X와 Y는 클로로이고; 그리고 R7은 에틸이다;
    (하기)
    (a) 하기 구조식 (X)의 화합물을 하기 구조식 (XI)의 글리신 유도체와 지방족 또는 방향족 아민과 톨루엔 존재하 반응시키고, 얻어진 반응 혼합물을 상승온도에서 2 ~ 4 시간 가열, 환류시킨 다음, 얻은 반응 혼합물을 30 ~ 50 ℃에서 15 분 내지 2 시간 동안 냉각시켜 하기 구조식 (XII)의 이민 화합물을 형성하는 단계:
    [구조식 X]
    Figure 112019010777545-pat00050

    식중, V, W, X 및 Y는 위에서 정의된 바와 같다,
    [구조식 XI]
    Figure 112019010777545-pat00051

    식중, R1, R2 및 R7은 위에서 정의된 바와 같다,
    [구조식 XII]
    Figure 112019010777545-pat00052
    ;
    식중, V, W, X, Y, R1, R2 및 R7은 위에서 정의된 바와 같다,
    (b) 상기 구조식 (XII)의 이민 화합물을 20 ~ 30 ℃의 온도에서 6 ~ 12 시간동안 붕수소화나트륨 또는 트리아세톡시붕수소화나트륨으로 환원시켜 상기 구조식 (A)의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (c) 임의로 상기 구조식 (A)의 화합물을 산과 반응시킴으로써 상기 구조식 (A)의 화합물을 산 부가염(acid addition salt)의 형태로 단리시키는 단계를 포함하는 방법.
  10. 삭제
  11. 삭제
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