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JP2019151666A - アナグレリドおよびその類似体の調製のためのプロセス - Google Patents

アナグレリドおよびその類似体の調製のためのプロセス Download PDF

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Abstract

【課題】アナグレリドおよびその類似体の調製のためのプロセスを提供すること【解決手段】本発明は、アナグレリドである６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン２（３Ｈ）−オン、または、そのある特定の類似体を生成するための新規のプロセスに関するものである。本発明のプロセスは、アナグレリドまたはそのある特定の類似体の合成に必要な主要な中間体を生成するために、改善されたプロセスも提供するものである。【選択図】なし

Description

本発明は、アナグレリドとしてより一般的に知られている６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン２（３Ｈ）−オン、およびそのある特定の類似体を生成するためのプロセスに関する。より具体的には、本発明は、商業規模で実施するのに効率的および実行可能なアナグレリドおよびそのある特定の類似体の形成のための改善されたプロセスに関する。
アナグレリド塩酸塩（Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）、Ｘａｇｒｉｄ（登録商標））は、ヒトの血小板数を選択的に減少させる新規の経口投与イミダゾキナゾリンであり、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、例えば血小板数の上昇により患者が血栓症になる危険性を高めることとなる本態性血小板血症（ＥＴ）等の治療において、そのような目的のために使用される。アナグレリドの化学構造、６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］−キナゾリン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩一水和物は、塩酸塩一水和物として以下の式に示される。

国際公開第２００８／０６５４４４号は、より有益な副作用プロファイルを有するある特定の３位および５位で置換されたアナグレリド誘導体を開示する。３位および５位で置換されたアナグレリド誘導体は、アナグレリドまたはその活性代謝物と比較して、著しく低下したＰＤＥ ＩＩＩ阻害活性を有するが、それらは依然として、強力な抗巨核球活性を保持する。したがって、国際公開第２００８／０６５４４４号に記載の化合物は、本態性血小板血症等の骨髄増殖性疾患の治療に潜在的に有用かつ有益な作用物質である。
アナグレリドの調製のためのプロセスは、米国特許第３，９３２，４０７号、同第ＲＥ３１，６１７号、４，１４６，７１８号、同第４，２０８，５２１号、同第４，３５７，３３０号、および同第５，８０１，２４５号に記載されている。欧州特許出願公開第１３７３２６８号、同第１７００８４０号、同第１７００８４１号、同第１７００８４２号、同第１７００８４３号、および同第１７０８５９号も、アナグレリドを調製するための方法を記載している。
商業的には、米国特許第５，８０１，２４５号で議論され、かつ以下のスキーム１に示されるように、アナグレリドは、熱アルコール溶液中での臭化シアンとの反応、または優先的には、トルエン等の非プロトン性溶媒中での臭化シアンとの反応のいずれかによって、塩酸塩一水和物（化合物ＩＶ）として中間体エチル−Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）グリシン（化合物Ｉ）から調製され、イミノキナゾリン中間体（化合物ＩＩ）をもたらし、これは単離され、その後、熱アルコール溶液中で塩基と反応して、アナグレリド塩基（化合物ＩＩＩ）を形成する。
スキーム１
塩酸塩一水和物アナグレリド塩（化合物ＩＶ）は、塩酸をアナグレリド塩基（化合物ＩＩＩ）のメタノールスラリーに添加し、加熱還流することによって調製される。その後、塩酸塩は、高湿度チャンバ内で水和する。しかしながら、これらの２つのステップは時間がかかり、塩酸塩の収率は、ラクタム環の酸加水分解とメチルエステル形成の競争により低下し得る。還流で１５分後、単離収率は６２％であり、これは、２時間後には４０％に減少する。
通常、塩は、遊離塩基が難溶性または非固体物理状態等の望ましくない特性を有するときに調製される。この場合、アナグレリド塩基（化合物ＩＩＩ）および塩酸塩（化合物ＩＶ）はともに、低い水溶解度を有する固体である。加えて、結晶化の水は、ラクタム環の加水分解によって親分子の分解を促進し得るため、薬学的アナグレリド製剤に長期的安定性の問題が生じる。
放射性標識アナグレリド塩基は、ヒトおよびサルにおける薬物動態学的研究で使用されており、その結果は、血漿への完全な吸収を示しており、塩基が生物学的に利用可能であることを実証している。遊離塩基は、胃で塩酸塩に変換され、吸収を強化する。塩および塩基はともに同等の薬理効果を示し、活性医薬品として塩酸塩一水和物塩を使用する固有の利点はない。
これらの先行技術のアナグレリド合成における重要な中間体は、エチル−Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）グリシン（化合物Ｉ）である。エチル−Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）グリシン（化合物Ｉ）は、スキーム２に示される２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジルアミン（化合物Ｖ）から調製されている。しかしながら、この物質は、前駆体２，３−ジクロロ−ニトロベンゾニトリルが極度の有毒性および皮膚刺激特性を有するため、もはや商業的に容易に入手不可能である。
スキーム２
エチル−Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）グリシン（化合物Ｉ）を１，２，３−トリクロロベンゼンから形成するための従来のプロセスが、米国特許第４，１４６，７１８号に示されている。
中間体２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジルハロゲン化物（化合物ＶＩＩＩ）を使用したエチル−Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）グリシン（化合物Ｉ）の形成のための改善されたプロセスは、ハロゲン化物がヨウ化物、塩化物、または臭化物である場合、環境的に許容できる代替物（スキーム３）として開発されている。２，３−ジクロロ−６−ニトロ−トルエン（化合物ＶＩＩ）からの調製経路は、米国特許第５，８０１，２４５号に記載されており、トルエン基のラジカルハロゲン化を含む。しかしながら、ラジカル状態は非選択的であり得るため、大規模の商業生産において効果的に実施するのは困難であろう。
スキーム３
スキーム２およびスキーム３に示される反応の両方において、エチル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）グリシン（化合物ＶＩ）は、塩化第一スズ還元（ＳｎＣｌ2／ＨＣＩ）によって、６−アミノ−２，３−ジクロロベンジルグリシン（化合物Ｉ）に還元される。この経路の不利点は、大量のスズ含有廃棄物の形成である。加えて、強酸性の反応条件は、芳香環の塩素化を促進し、次に続くステップにおいて除去するのが困難なトリクロロ不純物の混合物を形成し得る。
これらの先行技術プロセスに関するさらなる問題は、キナゾリン化合物を生成するのに必要とされる合成ステップの数であり、それぞれの合成ステップが、収率の減少および競争副反応の可能性の増大の両方につながる。したがって、これらの従来の合成経路は、中間体および最終生成物を精製する努力が必要であり、最適な収率をもたらさない場合もある。したがって、後処理および精製は、介在ステップのうちの１つ以上のステップの後に必要とされる場合もあり、最終精製が常に必要である。
国際公開第２０１０／０７０３１８号は、アナグレリドおよびその様々な類似体を作製するための改善されたプロセスを記載している。具体的には、国際公開第２０１０／０７０３１８号は、以下のスキーム４に示されるプロセスによって３，３−ジメチルアナグレリドを作製するためのプロセスを記載している。
スキーム４
国際公開第２０１０／０７０３１８号に記載のプロセスは、前述のプロセスよりも多くの有利点を有する。国際公開第２０１０／０７０３１８号に記載のプロセスの１つの特殊な利点は、１，１−ジメチル−エチルＮ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）グリシン中間体およびその１位で非置換または置換された類似体が、中間体ハロ誘導体の形成を必要とすることなく、対応する２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジルアルコールから直接形成され得ることである。これは、特により大きな規模で、多数の処理上の利点につながる。国際公開第２０１０／０７０３１８号が、２，３−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒド中間体から１，１−ジメチル−エチルＮ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）グリシン中間体までを得るための３つのステッププロセスを記載していることが、上のスキーム４から理解される。
国際公開第２０１０／０７０３１８号に記載のプロセスによってもたらされる改善にもかかわらず、商業規模で実施するのに効率的で商業的に実行可能な３，３−ジメチルアナグレリド等のアナグレリドまたはその類似体を製造するためのプロセスのさらなる改善の必要性が依然として存在する。
したがって、塩基形態または塩形態にかかわらず、アナグレリドおよびその類似体の作製のための改善された合成プロセスを提供することが本発明の目的である。
本発明はまた、合成工程数が低減し、かつ先行技術方法に関連した不利な点のうちのいくつかまたは全てを回避する、アナグレリド生成のための合成効率のよいプロセスを提供することを目的とする。収束（すなわち、合成フラグメントの統合）を最大限に生かすプロセスを提供することも目標である。精製および後処理の必要性を最小限に抑えることを確実にすることが、さらなる目標である。中間体および最終精製ステップの必要性を最小限に抑えるプロセスを提供することが、本発明の特別な目標である。したがって、既存の経路と比較して収率の改善を提供する式（Ｉ）の化合物への経路を提供することが目標である。高価で潜在的に有害な試薬の使用を回避し、かつプロセスステップに関連した複雑性および費用を可能な限りさらに最小限に抑えることが、本発明のプロセスのさらなる目標である。
好適な中間体を容易に入手可能な出発物質から作製することが、本発明のさらなる目標である。理想的には、これは、環境的に許容できる方法によって達成される。
本発明のさらにさらなる目的および有利な点は、本明細書に提供される詳細から明らかとなる。
本発明の第１の態様によれば、式（Ａ）の化合物、またはその塩を作製するための方法（プロセス）が提供され、

（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、水素、または置換の３位での代謝反応を直接的もしくは間接的に阻止する機能を果たすブロッキング基であり、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、およびＣ1-6アルカノイルを含む群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル基またはアリール基であり、これらはそれぞれ任意で、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、−ＳＲ8、−ＯＲ9、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＯ2、ＳＣＦ3、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＣＮ、および−ＣＦ3を含む群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、ここでＲ8およびＲ9は独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルである。）
本プロセスは、
（ａ）式（Ｘ）の化合物を、

式（ＸＩ）のグリシン誘導体と

（式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ7は、上で定義される通りである。）
好適な塩基および好適な溶媒の存在下で反応させて、式（ＸＩＩ）のイミン化合物を形成するステップと、

（ｂ）式（ＸＩＩ）のイミン化合物を好適な還元剤で還元して、式Ａの化合物を形成するステップと、
（ｃ）必要により、式Ａの化合物を好適な酸と反応させることによって、式Ａの化合物を酸付加塩の形態で単離するステップと、を含む。
上に示されるように、式Ａの化合物は、アナグレリドおよびそのある特定の類似体、特には下記式（Ｂ）の化合物、の合成における中間体として有用である。
上に示されるプロセスは、先行技術プロセスと比較して多数の有利点を有する。具体的には、２，３−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒド中間体から１，１−ジメチル−エチルＮ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）グリシン中間体までを得るための国際公開第２０１０／０７０３１８号で定義される３つのステッププロセスに関して、上で定義されるプロセスは、２つの主要な合成ステップのみ（上のステップ（ａ）および（ｂ））を必要とする。上で定義されるプロセスは、驚くべきことに、同程度の純度を有する式Ａの化合物の収率の増加をもたらすことも見出されている。さらに、この新たなプロセスを用いてバッチサイクル時間を減少させることができ、潜在的に有害で高価な試薬である塩化メタンスルホニル、または関連する塩化スルホニル誘導体を使用する必要性もなくなる。本発明のプロセスは、例えば、トルエン等のより廉価な溶媒の使用を可能にすることによって、さらなる費用削減を提供する。
第２の態様において、本発明は、式（Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の調製のためのプロセスを提供し、

（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹはすべて、式Ａに関連して上で定義される通りであり、Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、またはＯＨである。）
本プロセスは、
（ａ）式Ａの化合物を上で定義される式（Ｘ）の化合物から形成するステップと、
（ｂ）式（Ａ）の化合物を還元して、式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成するステップと、

（ｃ）上記ステップ（ｂ）で調製された式（ＸＩＩＩ）の化合物を好適な溶媒中で臭化シアンと反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物を形成するステップと、

（ｄ）式（ＸＩＶ）の化合物をシクロアルキル化条件下で反応させて、式（Ｂ）の化合物を形成するステップと、
（ｅ）必要により、その後、式（Ｂ）の化合物の薬学的に許容できる塩を形成するステップと、を含む。
定義
特に明記されない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下の意味を有する。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択される基を意味する。
本明細書で使用される「アルキル」は、特定の数の炭素原子を含有する炭化水素直鎖または炭化水素分枝鎖を指す。例えば、Ｃ1-6アルキルは、少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。本明細書で使用される「アルキル」という用語の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、およびヘキシルが含まれるが、それらに限定されない。Ｃ1-4アルキル基は、一実施形態であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチルである。同一の原理が、例えば、アルコキシ基またはアルカノイル基のアルキル部分等の他の置換基のアルキル部分に適用される。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロ原子で置換された、上で定義されるアルキル基を指す。ハロアルキルという用語の例には、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、および−ＣＨ2ＣＨＣｌ2が含まれる。ある実施形態において、ハロ原子は、フルオロまたはクロロから選択される。
「ハロアルコキシ」は同様に、１つ以上のハロ原子で置換されたアルコキシ基を指す。ハロアルコキシという用語の例には、−Ｏ−ＣＦ3および−Ｏ−ＣＨ2ＣＨＣｌ2が含まれる。ある実施形態において、ハロ原子は、フルオロまたはクロロから選択される。
「アリール」という用語は、フェニルまたはナフチル、好ましくは、フェニルを指すために本明細書で使用される。
以下は、本発明の第１および第２の態様のそれぞれに関連する本発明の実施形態である。
ある実施形態において、Ｙは、ハロである。特定の実施形態において、Ｙは、クロロである。
ある実施形態において、Ｘは、ハロである。特定の実施形態において、Ｘは、クロロである。
ある実施形態において、Ｖは、Ｈである。
ある実施形態において、Ｗは、Ｈである。
ある実施形態において、Ｒ1は、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1-4アルキル基もしくはＣ3-8シクロアルキル基である。
ある実施形態において、Ｒ2は、Ｈ、または任意で置換されたＣ1-4アルキル基またはＣ3-8シクロアルキル基である。
ある実施形態において、Ｒ1およびＲ2はともに、メチルであるか、または一緒になってシクロプロピル基を形成する。
特定の実施形態において、Ｒ1およびＲ2はともに、メチルである。
上記Ｒ1およびＲ2についての実施形態のそれぞれにおいて、１つ以上の水素原子は、重水素によって置換されてもよい。同様に、１つ以上の炭素原子は、13Ｃによって置換されてもよい。
ある実施形態において、Ｒ5は、水素または重水素である。特定の実施形態において、Ｒ5は、水素である。
ある実施形態において、Ｒ7は、任意で置換されたＣ1-6アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチルである。
特定の実施形態において、式（Ｂ）の化合物は、アナグレリドまたは３，３−ジメチルアナグレリドであり、すなわち、ＸおよびＹがクロロであり、ＶおよびＷが水素であり、Ｒ1およびＲ2がともに水素またはメチルであり、Ｒ5が水素である。
特定の実施形態において、式（Ａ）の化合物は、Ｎ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）グリシンまたは１，１−ジメチル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）グリシンのメチルまたはエチルエステルであり、すなわち、ＸおよびＹがクロロであり、ＶおよびＷが水素であり、Ｒ1およびＲ2がともに水素またはメチルであり、Ｒ7がメチルまたはエチルである。
式Ａの化合物の調製
上に示されるように、本発明は、本明細書で定義される式（Ａ）の化合物を作製するための方法を提供し、本プロセスは、
（ａ）式（Ｘ）の化合物を、

式（ＸＩ）のグリシン誘導体と、

（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ7は、上で定義される通りである。）
好適な塩基および好適な溶媒の存在下で反応させて、式（ＸＩＩ）のイミン化合物を形成するステップと、

（ｂ）式（ＸＩＩ）のイミン化合物を好適な還元剤で還元して、式Ａの化合物を形成するステップと、
（ｃ）式Ａの化合物を好適な酸と反応させることによって、式Ａの化合物を酸付加塩の形態で任意で単離するステップと、を含む。
式Ｘの化合物は、当技術分野で既知の任意の好適なプロセスによって調製することができる。例えば、式Ｘの化合物を作製する方法は、国際公開第２０１０／０７０３１８号に記載されており、その全内容が、参照により本明細書に組み込まれる。
好適には、式（Ｘ）の化合物は、以下に示される式（ＩＸ）の化合物をニトロ化することによって調製される。
ＶおよびＷがともに水素であり、かつＸおよびＹがともにクロロである化合物の場合、２，３−ジクロロベンズアルデヒド（式ＩＸ）出発物質は、６位で優先的にニトロ化されて、２，３−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒド（式Ｘ）を形成する。２，３−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒド化合物を、クロマトグラフィーだけでなく、結晶化によっても容易に分離することができる。
式（ＩＸ）の化合物のニトロ化を可能にするために、利用されるニトロ化剤は、好適には、濃縮硫酸中の硝酸である。ある実施形態において、ニトロ化剤は、濃縮硫酸中の発煙硝酸である。代替の実施形態において、例えば、６０〜８０％の硝酸、またはより好ましくは、７０％の硝酸等の濃縮硫酸中のより強度の低い硝酸を使用してもよい。より強度の低い硝酸の使用は、有害性が低い。ニトロ化反応は、３０分〜５時間行われる。化合物（ＩＸ）を最初に硫酸溶液と混合し、その後、３０分〜３時間、および好ましくは、１〜２時間撹拌するという意味で、反応を２段階で行ってもよい。温度は、１０〜５０℃、およびより好ましくは、４０〜４５℃の範囲で維持される。その後、このプロセスの第２の段階は、濃縮硝酸を化合物（ＩＸ）および硫酸の溶液に充填することを含む。その後、結果として得られた反応混合物は、３０分〜３時間、および好ましくは、１〜２時間撹拌される。温度は、１０〜５０℃、およびより好ましくは、２０〜３０℃の範囲で維持される。その後、反応混合物は、反応停止処理される。
別の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物を、単一のステップで、同一または類似の温度条件下、すなわち、１０〜５０℃の範囲で、ニトロ化混合物に充填し、反応停止処理前に３０分〜５時間撹拌してもよい。
ニトロ化反応は、好適には、水を添加することによって反停止処理され、沈殿物として式（Ｘ）の粗化合物を形成する。あるいは、ニトロ化反応は、反応混合物を水に添加することによって反応停止処理され、式（Ｘ）の化合物を形成する。反応は、−１０〜４０℃の温度で反応停止処理される。一部の実施形態において、反応停止処理反応は、この範囲の下限、例えば、０〜５℃にかけて行われ、他の実施形態では、反応停止処理は、１５〜２５℃等のより高い温度で行われ得る。反応停止処理は、水および反応混合物が即座に合わせられるという意味で、即座に起こり得るか、または最長３時間または４時間等の長期間にわたって起こり得る。その後、得られた式（Ｘ）の粗化合物を、例えば、粗生成物の洗浄および再結晶化によって精製することができるか、またはさらに精製することなく次のステップで使用してもよい。
式（ＸＩ）のグリシン誘導体を商業的に調達するか、または当技術分野で周知の技法を用いて合成することができる。
式Ｘの化合物と式ＸＩの化合物との間のステップ（ａ）の反応は、好適な塩基の存在下で行われる。塩基は、好ましくは、有機塩基であり、より好ましくは、脂肪族または芳香族アミンである。特定の実施形態において、塩基は、第３級脂肪族アミンである。さらなる実施形態において、塩基は、トリ（Ｃ1-10アルキル）アミンである。特定の実施形態において、塩基は、トリエチルアミンである。
式Ｘの化合物と式（ＸＩ）のグリシン誘導体との間の反応は、トルエン等の好適な溶媒中の式Ｘの化合物中に溶解し、その後、結果として得られた溶液を式（ＸＩ）のグリシン誘導体の溶液に添加することによって行われる。理想的には、グリシン誘導体の溶液は、式（Ｘ）の化合物と同一の溶媒である。その後、塩基は、結果として得られた混合物に添加され、反応物は、好ましくは、反応物を還流させるために加熱しながら、１〜４時間撹拌される。
任意の好適な溶媒を、式Ｘの化合物と式ＸＩの化合物との間のステップ（ａ）の反応のために使用してもよい。トルエン、２−メチルテトラヒドロフラン、メタノール、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが機能することが実証されている。特定の実施形態において、溶媒は、トルエンである。トルエンは低価格であるため、好ましい溶媒である。他の好適な溶媒には、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジクロロベンゼン、ジメトキシエタン、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ジオキサン、エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、ヘプタン、メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリジン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トリクロロエテン、キシレン、アニソール、ブタン−１−オール、ブタン−２−オール、酢酸ブチル、クメン、ＤＭＳＯ、エタノール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸プロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチル−イソ−ブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、メチルイソプロピルケトン、１，１−ジエトキシプロパン、１，１−ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、イソオクタン、およびメチルイソプロピルケトンが含まれる。その反応のための溶媒の選択における重要な態様のうちの１つは、それらの反応物の両方を溶液中で保持する能力に関連している。
式Ｘの化合物と式ＸＩの化合物との間のステップ（ａ）の反応は、好適には、反応混合物を昇温まで、および好ましくは、還流するまで加熱することによって始まる。反応は、１〜２４時間、より好適には、１〜４時間、および最も典型的には、２〜４時間継続する。
ある実施形態において、水は、ステップ（ａ）の反応中に生成され、当技術分野で既知の任意の好適な技法によって除去される。特定の実施形態において、水は、共沸的に除去される。
反応物が昇温で維持された後（例えば、還流）、反応物を約３０〜５０℃の温度に冷却させるか、または強制的に冷却するかのいずれかを行う。冷却は、１５分〜２時間かけて起こり得る。その後、冷却された反応混合物を純度についてサンプリングしてもよい。結果として得られる反応混合物の純度は、２ｗ／ｗ％以下の式（Ｘ）の化合物が未反応のままであるような純度である。
ステップ（ａ）の反応が完了した時点で、生成物は、水または洗浄水溶液で洗浄され、その後、乾燥して、式（ＸＩＩ）のイミン化合物を提供する。洗浄されたイミン生成物を加熱還流することによって乾燥を促進することができ、共沸混合物収集ボウル中に水が観察されなくなるまで共沸乾燥する。共沸乾燥プロセスを、２〜４時間行ってもよい。その後、乾燥したイミンは、冷却されて回収される。乾燥した式ＸＩＩの生成物の純度は、それが１％以下、および好ましくは０．５ｗ／ｗ％の水を含有するような純度である。
式Ａの化合物を産出するためのステップ（ｂ）におけるイミンの還元を、任意の好適な還元剤によって促進することができる。ある実施形態において、還元剤は、金属水素化物である。特に好適な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。
ある実施形態において、還元は、水素化ホウ素ナトリウムを酢酸と反応させることによって促進され、活性還元剤種としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを形成する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム種を原位置で形成することができるか、またはあるいは、それを予形成して、式（ＸＩＩ）のイミンに添加してもよい。
ある実施形態において、水素化ホウ素ナトリウムは、式（ＸＩＩ）のイミン化合物との反応前に、酢酸と混合される。水素化ホウ素ナトリウムと酢酸との間の反応は発熱性であるため、反応容器は、好適には、１５(Ｃ未満に冷却される。より好適には、反応は、０〜１０(Ｃの温度で維持される。
代替実施形態において、水素化ホウ素ナトリウムは、最初に反応容器に添加され、式（ＸＩＩ）のイミンが添加される前に溶媒（例えば、トルエン）中に溶解される。反応容器の温度を、１５〜２５℃の温度で維持してもよい。式（ＸＩＩ）のイミンの添加後、酢酸は、最長２時間かけて添加される。酢酸の添加後、反応容器を、１５〜２５℃の温度で維持してもよい。この実施形態において、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム種は、その場（in situ）で生成される。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム種が予形成されるとき、ステップ（ｂ）の還元反応は、好適には、１０〜４０(Ｃ、より好ましくは、２０〜３０℃の温度で、１〜２４時間、およびより好ましくは、６〜１２時間（例えば、１０〜１２時間）行われる。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム種がその場（in situ）で生成されるとき、ステップ（ｂ）の還元は、好適には、１０〜４０℃、より好ましくは、１５〜２５℃の温度で、１〜５時間、およびより好ましくは、１〜３時間行われる。
ステップ（ｂ）に好適な溶媒は、上記ステップ（ａ）に好適な溶媒と同一である。好適には、ステップ（ｂ）の溶媒は、ステップ（ａ）で使用される溶媒と同一である。ある実施形態において、トルエンは、ステップ（ａ）および（ｂ）の両方で溶媒として使用される。
結果として得られる式（Ａ）の生成物の純度は、４ｗ／ｗ％以下、および好ましくは、２ｗ／ｗ％の式（ＸＩＩ）の化合物が未反応のままであるような純度である。
ステップ（ｂ）の生成物は、好適には、任意の不純物を除去するために洗浄され、その後、その生成物は、例えば、蒸留によって収集される。ある実施形態において、ステップ（ｂ）の生成物は、重炭酸塩溶液（例えば、１５ｗ／ｗ％の重炭酸ナトリウム溶液）、その後、水で洗浄され、その生成物は、例えば、蒸留によって収集される。
好適には、その後、式Ａの化合物が反応して、収集することができる酸付加塩を形成する（上記ステップ（ｃ）で規定されるように）。任意の好適な酸をこの目的のために使用してもよい。ある実施形態において、酸は、式（Ａ）の化合物のＨＣｌ塩を生成する塩酸である。塩酸塩は、必要な場合、この反応後に後処理および精製を促進するため、便利である。代替の実施形態において、ＨＢｒまたはスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸が使用される。
ステップ（ｃ）は、好適には、好適な溶媒の存在下で行われる。任意の好適な溶媒をこのプロセスに使用してもよい。好適な溶媒の例には、アルコール、例えば、イソプロピルアルコールがある。前述同様に、溶媒の選択は、反応物の溶解性に依存し、この場合、溶媒中の遊離塩基の溶解性は、塩形成プロセスが機能することを確実にするのに必要である。
式Ｂの化合物の調製
上に示されるように、本発明はまた、式（Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の調製のためのプロセスを提供し、

（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹはすべて、式Ａに関連して上で定義される通りであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、またはＯＨである。）
本プロセスは、
（ａ）式Ａの化合物を上で定義される式（Ｘ）の化合物から形成するステップと、
（ｂ）式（Ａ）の化合物を還元して、式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成するステップと、

（ｃ）上記ステップ（ｂ）で調製された式（ＸＩＩＩ）の化合物を好適な溶媒中で臭化シアンと反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物を形成するステップと、

（ｄ）式（ＸＩＶ）の化合物をシクロアルキル化条件下で反応させて、式（Ｂ）の化合物を形成するステップと、
（ｅ）その後、式（Ｂ）の化合物の薬学的に許容できる塩を任意で形成するステップと、
を含む。
上で定義されるプロセスのステップ（ｂ）において、式（Ａ）のグリシン誘導体上の芳香族ニトロ基は、従来の還元剤を用いて還元される。当技術分野で既知のそのような手順の１つは、還元をもたらすために塩化第一スズおよび塩酸の混合物を使用することである。しかしながら、可能な場合、本発明は、スズ試薬の使用を避けるよう努める。好ましい触媒は、ロジウム、イリジウム、パラジウム、白金、ルテニウム、およびオスミウムの金属または金属錯体をベースとする。好ましい実施形態において、式（Ａ）の化合物は、炭素上の白金、酸化白金、ロジウム、およびパラジウム等の金属または金属をベースとする触媒を水素圧下で使用することによって、接触水素化に供される。接触水素化反応を、均一または不均一条件下で行ってもよい。相間移動触媒作用を従来の相間移動触媒を用いて使用することもできる。好ましい触媒は、活性炭上のパラジウム等のＰｄ／Ｃである。反応が完了した時点で、触媒を濾過によって除去してもよい。
特定の実施形態において、式（Ａ）の化合物は、反応が完了するまで、炭素上の白金触媒の存在下で水素と反応する。ある実施形態において、水素化ステップは、水素取り込み速度が次第に減速するまで、略大気水素圧で開始することによって行われ、その後、水素圧を必要に応じて徐々に増加させる。水素ガス圧は、１〜３バールであってもよく、好ましくは、２バールである。水素化反応は、好適には、１５〜２５℃の温度を維持しながら行われる。
代替の実施形態において、水素化ステップは、反応容器を水素ガスで加圧することによって行われる。好適には、反応は、２〜８時間、例えば、６時間、または水素取り込みが終わるまで継続する。好適には、反応容器内の水素ガスの圧力は、１〜３バール、特に、２バールである。
任意の好適な溶媒を水素化手順に使用してもよい。ある実施形態において、溶媒は、メタノール等の水混和性溶媒である。一実施形態において、式（Ａ）の化合物は、メタノールおよび触媒を含有する容器に添加される。その後、水素は、上で詳述されるように、反応混合物中に導入される。
上記プロセスのステップ（ｃ）および（ｄ）に好適な条件は、当技術分野で既知であり、例えば、国際公開第２０１０／０７０３１８号を参照されたく、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。疑義を避けるために、本開示の内容は、ステップ（ｃ）および（ｄ）に関する限り、本開示のプロセスの一実施形態の一部を形成する。
ある実施形態において、ステップ（ｂ）における反応が完了し、水素化触媒が除去された時点で、臭化シアンが添加され、式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応して、式（ＸＩＶ）の化合物を形成する。任意の他の好適な水混和性溶媒または溶媒混合物を使用することもできるが、このステップ（ｃ）の反応は、好適には、メタノール中で行われる。
好適には、臭化シアンと式（ＸＩＩＩ）の化合物との間の反応は、反応混合物を還流加熱することによって促進される（溶媒がメタノールである場合、約６５℃）。反応は完了するまで継続し得る。２〜１２時間、より典型的には、８〜１０時間の反応時間を必要とし得る。反応が完了した時点で、反応混合物は冷却される。
本プロセスの次のステップであるステップ（ｄ）は、ステップ（ｃ）においてシクロアルキル化条件下で形成された式（ＸＩＶ）の化合物を反応させることを含む。好適には、式（ＸＩＶ）の化合物のシクロアルキル化は、好適な塩基の存在下で、化合物を有機アルコール中で還流することによって促進される。任意の好適な塩基を使用してもよい。ある実施形態において、塩基は、重炭酸ナトリウムである。代替の実施形態では、塩基は、炭酸ナトリウムである。炭酸塩または重炭酸塩を、水溶液として反応混合物に添加してもよい。好ましくは、反応停止処理するために添加される塩基は、はるかに少ない量の溶液の添加しか必要としないという理由から、炭酸ナトリウムであり、最終生成物を収集するために濾過されなければならない量を劇的に減少させる。これは、次いで、濾過時間を劇的に減少させ、時間および費用面でかなりの節約をもたらす。
ある実施形態において、１５ｗ／ｗ％の炭酸ナトリウム溶液が添加され、反応混合物は、３０〜５０℃、より好ましくは、３５〜４５℃の温度で、２〜７時間、より好ましくは、３〜５時間維持される。その後、温度を低下させてもよい（例えば、２０〜２５℃まで）。冷却された反応混合物を、少なくとも１時間撹拌し続けてもよい。
その後、ステップ（ｄ）に記載の反応によって調製された得られた式（Ｂ）の化合物を、濾過によって収集し、洗浄し（任意で、水および／またはアセトンで）、その後、乾燥させてもよい。
ステップ（ｅ）において、遊離塩基を好適な溶媒中に溶解し、適切な酸を添加することによって、式（Ｂ）の化合物の遊離塩基を、任意で、薬学的に許容できる酸付加塩に変換してもよい。その後、塩を、当技術分野で既知の任意の好適な技法によって収集してもよい。式（Ｂ）の化合物の遊離塩基を塩形成前に単離する必要はない。所望の塩を、適切な酸をステップ（ｄ）で調製された粗遊離塩基に添加することによって生成することができる。その後、所望の塩を同様の方法で収集し、洗浄し、乾燥させてもよい。
本発明は、すべての式（Ａ）、（Ｂ）、および（ＩＸ）〜（ＸＩＶ）の薬学的に許容できる同位体標識化合物の合成を包含し、１つ以上の原子は、同一の原子番号を有するが、通常自然界に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換される。
本発明の化合物への包含に好適な同位体の例として、水素（2Ｈおよび3Ｈ）、炭素（11Ｃ、13Ｃ、および14Ｃ）、塩素（36Ｃｌ）、フッ素（18Ｆ）、ヨウ素（123Ｉおよび125Ｉ）、窒素（13Ｎおよび15Ｎ）、酸素（15Ｏ、17Ｏ、および18Ｏ）、リン（32Ｐ）、および硫黄（35Ｓ）の同位体が挙げられる。
ある特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込む同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体三重水素、すなわち、3Ｈ、および炭素−１４、すなわち、14Ｃは、それらの組み込み易さおよび即時の検出手段を考慮して、この目的に特に有用である。
重水素、すなわち、2Ｈ等のより重い同位体との置換は、より高度の代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、生体内半減期の増大または必要用量の低減を得ることができ、したがって、ある状況下では好ましくあり得る。
11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ、および13Ｎ等の陽電子放出同位体との置換は、基質受容体占有を試験するための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
同位体標識化合物を、概して、当業者に既知の従来の技法によって、または以前に採用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いた記載されるプロセスに類似したプロセスによって調製することができる。
当業者であれば、本明細書に記載の方法の適応および／または当技術分野で既知の方法の適応を本発明のプロセスに適用することができることを理解する。
例えば、当業者であれば、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，ＲＣ Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９９年版以降）、“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，ＭＢ Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｗｉｌｅｙ（第６版（２００７年）以降）、“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ＦＡ Ｃａｒｅｙ，ＲＪ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ（２００１年版以降）、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ”，Ｓ Ｗａｒｒｅｎ （Ｗｉｌｅｙ）（１９８２年版以降）、“Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ”Ｓ Ｗａｒｒｅｎ （Ｗｉｌｅｙ）（１９８３年版以降）、“Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ Ｔｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ＲＫ Ｍａｃｋｉｅ ａｎｄ ＤＭ Ｓｍｉｔｈ （Ｌｏｎｇｍａｎ）（１９８２年版以降）等の標準の教科書、および手引きとしてそれらの中の参考文献を即座に熟知するであろう。標準の合成変換を行うための手順を、ｗｗｗ．ｏｒｇｓｙｎ．ｏｒｇで見つけることもできる。
１Ａ．２，３−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒド
２，３−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドの調製
濃縮硫酸（４５０ｋｇ）を２，３−ジクロロベンズアルデヒド（５９ｋｇ）に添加し、混合物を撹拌しながら４０〜４４℃になるまで２時間加熱して、すべての固体を溶解し、その後、９５分間かけて２０〜２５℃に冷却した。温度を１６〜２８℃で維持しながら、硝酸（７０ｗ／ｗ％、３４．５ｋｇ）を１１０分間かけてその溶液に添加した。反応混合物を２１〜２５℃で１３０分間撹拌し、その後、温度を２〜２０℃で維持しながら、２２５分間かけて１０８０ｋｇの水（０〜５℃に予冷却）に制御添加することによって（容器を濃縮硫酸（９．２ｋｇ）ですすぐことも含む）反応停止処理をした。結果として得られた懸濁液を１０〜１４℃で１８０分間撹拌し、その後、濾過によって単離し、予冷却した（０〜１５℃）水（２×２９７ｋｇ）で洗浄した。単離した粗固体（１５１．３ｋｇの粗製物、５１．６ｋｇの活性重量）をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５９０Ｌ）中に溶解し、水（１６５Ｌ）、１０ｗ／ｗ％の炭酸ナトリウム溶液（１６５Ｌ）、その後、水（１６５Ｌ）で洗浄した。ヘプタン（１１４０Ｌ）の添加直後、溶媒を、１６０Ｌの量に達するまで、１７〜２０℃での減圧蒸留によって除去した。結果として得られたスラリーを６０℃になるまで５４分間かけて加熱し、６０〜６５℃で１１０分間撹拌し、その後、１５〜２０℃になるまで１１．５時間かけて冷却した。物質を濾過によって単離し、ヘプタン（９０Ｌ）で洗浄し、その後、４０〜４５℃で真空乾燥して、２９％の収率で９６．３％の純度（ＨＰＬＣ）を有する２，３−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒド（２１．３ｋｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ１０．４（ｓ、１Ｈ）、δ８．０（ｄ、１Ｈ）、δ７．８（ｄ、１Ｈ）
２Ａ．２−アミノイソ酪酸エチルエステル塩酸塩
エタノール（３９５Ｌ）を２−アミノイソ酪酸（７９ｋｇ）に添加し、混合物を２０℃で撹拌した。温度を４０℃以下で維持しながら、塩化チオニル（９１．２ｋｇ）を添加した。混合物を加熱還流し、６時間撹拌した。内容物を約２００Ｌの残留量になるまで１４時間かけて大気圧下で蒸留した。混合物を４５〜５０℃に冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３９５Ｌ）を添加した。混合物を０〜５℃に冷却し、１時間撹拌した。物質を濾過によって単離し、０〜５℃に予冷却したメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１６０Ｌ）で洗浄し、その後、３０〜４０℃で真空乾燥させて、７１％の収率（活性に基づく）で８６．２％の純度を有する２−アミノイソ酪酸エチル塩酸塩（１０５．５ｋｇ）を得た。


＊アミンは、溶液中のＨＣｌ中でプロトン化されるため、２個ではなく３個のプロトンを有する。
３Ａ．１−［（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）アミノ］イソ酪酸エチル塩酸塩（イミンを介する）

パートＡ
エタノール（３２５ｋｇ）に２−アミノイソ酪酸塩酸塩（３７．１ｋｇ）を充填し、混合物を２０℃以下で撹拌した。温度を１５〜２２℃で維持しながら、塩化チオニル（１３．２ｋｇ）を１０分間かけて添加し、混合物を９３分間かけて加熱還流した（７７℃）。混合物を２５０分間還流撹拌し、４０℃以下に冷却し、トルエン（２０Ｌ）を添加し、混合物を１００Ｌの残留量になるまで４０５分間かけて大気圧で蒸留した。トルエン（２００Ｌ）をその残渣に添加し、温度を４２℃以下で維持しながら、混合物を１００Ｌの残留量になるまで１２５分間かけて真空下で蒸留した。トルエン（２００Ｌ）をその残渣に添加し、温度を４４℃以下で維持しながら、混合物を１００Ｌの残留量になるまで１８０分間かけて真空下で蒸留した。
パートＢ
トルエン（２５０Ｌ）を２，３−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒド（４６．４ｋｇ）に添加し、溶液が生じるまで（１時間）混合物を２０〜２３分間撹拌した。溶液をパートＡからの２−アミノイソ酪酸塩酸塩溶液に添加し、その後、トルエン（５０Ｌ）でラインすすぎし、温度を１７〜２０℃で維持しながら、トリエチルアミン（３１．９ｋｇ）を２５分間かけてその溶液に添加し、その後、トルエン（１０Ｌ）を添加した。混合物を１１０℃になるまで加熱し、共沸還流下で１８５分間撹拌し、この時点で、インプロセスチェックは、２％未満の２，３−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドが残っていることを示した。混合物を２０〜２５℃に冷却し、水（２×２２５Ｌ）で洗浄し、その後、加熱還流し、共沸還流下で３２５分間撹拌し、この時点で、インプロセスチェックは、０．５ｗ／ｗ％未満の含水量を示した。
パートＣ
トルエン（２７０Ｌ）を水素化ホウ素ナトリウム（１６ｋｇ）に添加し、混合物を０〜５℃で撹拌し、温度を０〜２０℃で維持しながら、酢酸（１０２．１ｋｇ）を１９０分間かけて添加し、その後、トルエン（１０Ｌ）を添加した。温度を１〜８℃で維持しながら、パートＢからのイミン溶液を９５分間かけて混合物に添加し、その後、トルエン（５０Ｌ、次いで、２０Ｌ）を添加した。混合物を２０〜３０℃まで加温し、２２〜２８℃で１２時間撹拌し、その時点で、インプロセスチェックは、４％以下のイミンが残っていることを示した。温度を２０〜３０℃で維持しながら、１５％の炭酸ナトリウム溶液（３７０Ｌ）を混合物に添加し、混合物を１０５分間撹拌し、層を分離した。有機層を水（２２５Ｌ）で洗浄し、有機溶液を最小撹拌量になるまで１８〜３０℃で真空濃縮し、イソプロピルアルコール（６７５Ｌ）を添加し、溶液を最小撹拌量になるまで１８〜２９℃で真空濃縮した。温度を１５〜２１℃で維持しながら、イソプロピルアルコール（１５．７ｗ／ｗ％のＨＣｌ、７３．６ｋｇ）中のＨＣｌ溶液を２２分間かけてイミン溶液に添加し、混合物を３５分間かけて０〜５℃に冷却し、２〜５℃で１３５分間撹拌し、その後、濾過し、イソプロピルアルコール（２×１００Ｌ、０〜５℃に予冷却）で洗浄し、乾燥損失が２０ｗ／ｗ％以下を示すまでフィルタ上で乾燥させて、７５％の収率でＨＰＬＣによる９２．６８％の純度を有する１−［（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）アミノ］イソ酪酸エチル塩酸塩（６１．８ｋｇ、活性収率５７．２ｋｇ）を得た。

４Ａ．３，３−ジメチルアナグレリド
メタノール（１５１ｋｇ）を活性炭上の５％の白金（１．７８ｋｇ）に添加し、１−［（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）アミノ］イソ酪酸エチル塩酸塩（１７．８ｋｇ）を添加し、その後、メタノール（４０ｋｇ）を添加した。混合物を水素下（２バール）で、２０〜２７℃で７時間撹拌し、その後、インプロセスチェックは、反応完了を示した。反応混合物を窒素下でパージし、濾過し、濾過ケーキをメタノール（４７．５ｋｇ）で洗浄した。臭化シアン（７．６ｋｇ）を１−［（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）アミノ］イソ酪酸エチル塩酸塩のメタノール溶液に２０〜２５℃で添加し、その後、メタノール（１０Ｌ）を添加し、混合物を６３〜６４℃になるまで加熱し、６３〜６４℃で１０時間撹拌し、その時点で、インプロセスチェックは、１．７％の１−［（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）アミノ］イソ酪酸エチルが残っていることを示した。混合物を３８℃に冷却し、温度を３７〜３８℃で維持しながら、１５％の炭酸ナトリウム溶液（４３ｋｇ）を添加し、混合物を３８〜４０℃で２８５分間撹拌した。混合物を７０分間かけて２０〜２５℃に冷却し、２０〜２５℃で８０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（３×５０Ｌ）、その後、アセトン（５０Ｌ）でスラリー化し、生成物を４５℃で８時間乾燥させて、６０％の収率でＨＰＬＣによる９９．２８ｗ／ｗ％の純度を有する３，３−ジメチルアナグレリド（８ｋｇ）を得た。
５Ａ．３，３−ジメチルアナグレリドトシレート
パートＡ
３，３−ジメチルアナグレリド（７．１ｋｇ）をアセトン（２３２Ｌ）に添加し、その後、アセトン（４０ｋｇ）でラインすすぎした。スラリーを２０〜２１℃で３５分間撹拌し、アセトン（１５．４Ｌ）中に溶解したパラ−トルエンスルホン酸一水和物（５．１ｋｇ）を添加し、その後、アセトン（１５．４Ｌ）でラインすすぎした。混合物を５２分間かけて加熱還流し（５８℃）、４５分間還流撹拌し、濾過し、フィルタをアセトン（２０Ｌ、４０〜４５℃に予熱）で洗浄し、混合物を約９０Ｌの残留量になるまで２０５分間かけて大気蒸留で濃縮した。溶液を４２〜４９℃で４．５時間保持した。
パートＢ
３，３−ジメチルアナグレリド（７．１ｋｇ）をアセトン（２３２Ｌ）に添加し、その後、アセトン（４０ｋｇ）でラインすすぎした。スラリーを１８〜２０℃で５６分間撹拌し、アセトン（１５．４Ｌ）中に溶解したパラ−トルエンスルホン酸一水和物（５．１ｋｇ）を添加し、その後、アセトン（１５．４Ｌ）でラインすすぎした。混合物を２５分間かけて加熱還流し（５８℃）、３５分間還流撹拌し、濾過し、フィルタをアセトン（２０Ｌ、４０〜４５℃に予熱）で洗浄し、溶液をパートＡで形成された溶液に添加した。混合物を２３分間かけて加熱還流し、その後、混合物を２２５Ｌの残留量になるまで１９５分間かけて大気蒸留で濃縮した。混合物を２０分間還流撹拌し、１９０分間かけて５℃に冷却し、２〜５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを０〜５℃に予冷却したアセトン（３２Ｌ）で洗浄し、固体を４５℃で３３時間真空乾燥させて、７８％の収率でＨＰＬＣによる９９．７７％の純度を有する３，３−ジメチルアナグレリドトシレート（１７．５ｋｇ）を得た。

１Ｂ．２，３−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒド
２，３−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドの調製
濃縮硫酸（４５０ｋｇ）を２，３−ジクロロベンズアルデヒド（５９ｋｇ）に添加し、混合物を撹拌しながら４０〜４５℃になるまで１〜２時間加熱して、すべての固体を溶解し、その後、最長６０分間かけて２０〜２５℃に冷却した。温度を１５〜３０℃で維持しながら、硝酸（７０ｗ／ｗ％、３４．５ｋｇ）を最長３０分間かけて溶液に添加した。反応混合物を２０〜３０℃で１〜２時間撹拌し、その後、温度を１５〜２５℃で維持しながら、最長３時間かけて１０８０ｋｇの水（１５〜２５℃）に制御添加することによって（容器を濃縮硫酸（９．２ｋｇ）ですすぐことも含む）反応停止処理をした。結果として得られた懸濁液を１５〜２５℃で最長約３０分間撹拌し、その後、濾過によって単離し、水（１５〜２５℃、２×２９７ｋｇ）で洗浄した。
単離した粗固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５９０Ｌ）中に溶解し、水（１６５Ｌ）、１０ｗ／ｗ％の炭酸ナトリウム溶液（１６５Ｌ）、その後、水（１６５Ｌ）で洗浄した。溶媒を、１３０Ｌの量に達するまで、大気圧蒸留によって除去した。ヘプタン（１１４０Ｌ）の添加直後、容器を３５〜４０℃に冷却した。結果として得られたスラリーを２５〜３０℃になるまで加熱した。物質を濾過によって単離し、ヘプタン（９０Ｌ）で洗浄し、その後、４０〜４５℃で真空乾燥させて、２，３−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ１０．４（ｓ、１Ｈ）、δ８．０（ｄ、１Ｈ）、δ７．８（ｄ、１Ｈ）
２Ｂ．２−アミノイソ酪酸エチルエステル塩酸塩
エタノール（４００Ｌ）を２−アミノイソ酪酸（２２．０ｋｇ）に添加した。温度を４０℃以下で維持しながら、塩化チオニル（３０ｋｇ）を混合物に添加した。混合物を加熱還流し、４〜６時間撹拌した。反応混合物を４０℃以下に冷却した。内容物を約１００Ｌの残留量になるように大気圧下で蒸留した。


＊アミンは、溶液中のＨＣｌ中でプロトン化されるため、２個ではなく３個のプロトンを有する。
３Ｂ．１−［（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）アミノ］イソ酪酸エチル塩酸塩（イミンを介する）

トルエン（２５０Ｌ）を２，３−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒド（４２．０ｋｇ）に添加し、溶液が生じるまで（３０分間）混合物を撹拌した。溶液を上記実施例２Ａからの２−アミノイソ酪酸塩酸塩溶液に添加し、その後、トルエン（５０Ｌ）でラインすすぎした。トリエチルアミン（２９ｋｇ）を最長約３０分間かけて溶液に添加し、その後、トルエン（１０Ｌ）を添加した。混合物を加熱還流し、共沸還流下で３時間撹拌し、その時点で、インプロセスチェックは、２％未満の２，３−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドが残っていることを示した。内容物を水（２×２２５Ｌ）で洗浄し、その後、加熱還流し、共沸混合物ボウル中に水が観察されなくなるまで共沸還流下で撹拌した。内容物を４０℃に冷却し、その時点で、インプロセスチェックは、０．５ｗ／ｗ％未満の含水量を示した。
トルエン（１５０Ｌ）を水素化ホウ素ナトリウム（７．９ｋｇ）に添加し、混合物を１５〜２５℃で撹拌した。温度を１５〜２５℃で維持しながら、上記段落で得られたイミン溶液をトルエン／水素化ホウ素ナトリウム混合物に充填した。トルエンでのラインすすぎを行った（２０Ｌ）。温度を１５〜２５℃で維持しながら、酢酸（５２ｋｇ）を最長１２０分間かけて添加し、その後、トルエン（１０Ｌ）でラインすすぎした。混合物を３時間未満撹拌し、その時点で、インプロセスチェックは、２％以下のイミンが残っていることを示した。
温度を１５〜２５℃で維持しながら、１５％の炭酸ナトリウム溶液（２５０Ｌ）を混合物に添加し、混合物を１〜２時間撹拌し、層を分離した。有機層を水（２２５Ｌ）で洗浄し、有機溶液を最小撹拌量になるまで６０℃以下で真空濃縮した。温度を１５〜２５℃で維持しながら、ソプロピルアルコール（１５．７ｗ／ｗ％のＨＣｌ）中のＨＣｌ溶液をイミン溶液に添加し、混合物を−５〜０℃に冷却し、１〜３時間撹拌し、その後、濾過し、イソプロピルアルコール（２×１００Ｌ、０〜５℃に予冷却）で洗浄し、乾燥損失が５ｗ／ｗ％以下を示すまでフィルタ上で乾燥させて、１−［（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）アミノ］イソ酪酸エチル塩酸塩を得た。

４Ｂ．３，３−ジメチルアナグレリド
メタノール（５７０ｋｇ）を活性炭上の５％の白金（５．３ｋｇ）に添加し、１−［（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）アミノ］イソ酪酸エチル塩酸塩（５３．０ｋｇ）を添加し、その後、メタノール（４０ｋｇ）を添加した。その後、水素化を、最初に水素取り込みが減速するまで略大気圧で開始することによって行い、その後、１５〜２０℃で維持しながら、水素圧を徐々に２バールに増加させた。水素取り込みが停止するまで混合物を水素下（２バール）で、１５〜２５℃で撹拌し、その後、インプロセスチェックは、反応完了を示した。反応混合物を窒素下でパージし、濾過し、濾過ケーキをメタノール（８０ｋｇ）で洗浄した。
臭化シアン（２２．７ｋｇ）を１−［（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）アミノ］イソ酪酸エチル塩酸塩のメタノール溶液に１５〜２５℃で添加し、その後、メタノール（５０Ｌ）でラインすすぎし、混合物を６３〜６４℃になるまで加熱し、６３〜６４℃で８〜１０時間撹拌し、その時点で、インプロセスチェックは、４％未満の１−［（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）アミノ］イソ酪酸エチルが残っていることを示した。混合物を３５〜４５℃に冷却し、温度を３５〜４５℃で維持しながら、１５％の炭酸ナトリウム溶液（１２８ｋｇ）を添加し、混合物を３５〜４５℃で４〜６時間撹拌した。混合物を２０〜２５℃に冷却し、６０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（３００Ｌ）、その後、アセトン（２００Ｌ）でスラリー化し、生成物を１２時間未満乾燥させて、３，３−ジメチルアナグレリドを得た。
５Ｂ．３，３−ジメチルアナグレリドトシレート
パートＡ
３，３−ジメチルアナグレリド（２０ｋｇ）をアセトン（８００Ｌ）に添加し、その後、アセトン（１６ｋｇ）でラインすすぎし、スラリーを撹拌した。パラ−トルエンスルホン酸一水和物（７５ｋｇ）をアセトン（１７８ｋｇ）と混合し、混合物を３０分間撹拌した。パラ−トルエンスルホン酸／アセトン溶液（５０ｋｇ）を３，３−ジメチルアナグレリド／アセトン溶液に添加し、その後、アセトン（２０Ｌ）でラインすすぎした。混合物を最長３０分間かけて加熱還流し（５６℃）、濾過し、フィルタをアセトン（２０Ｌ、４０〜４５℃に予熱）で洗浄し、混合物を約３６０Ｌの残留量になるまで大気蒸留で濃縮した。溶液を３５〜５０℃で保持した。
パートＢ
３，３−ジメチルアナグレリド（２０ｋｇ）をアセトン（８００Ｌ）に添加し、その後、アセトン（１６ｋｇ）でラインすすぎし、スラリーを撹拌した。パラ−トルエンスルホン酸一水和物（７５ｋｇ）をアセトン（１７８ｋｇ）と混合し、混合物を３０分間撹拌した。パラ−トルエンスルホン酸／アセトン溶液（５０ｋｇ）を３，３−ジメチルアナグレリド／アセトン溶液に添加し、その後、アセトン（２０Ｌ）でラインすすぎした。混合物を最長３０分間かけて加熱還流し（５６℃）、濾過し、フィルタをアセトン（２０Ｌ、４０〜４５℃に予熱）で洗浄し、溶液をパートＡで形成された溶液に添加した。混合物を約３６０Ｌの残留量になるまで大気蒸留で濃縮した。
混合物を１５〜６０分間かけて加熱還流した。その後、混合物を０〜５℃に冷却し、円滑な冷却プロファイルが得られることを確実にした（１時間に約１０〜１５℃のバッチ温度減少）。混合物を０〜５℃で３０分間保持した。混合物を濾過し、濾過ケーキを０〜５℃に予冷却したアセトン（７５Ｌ）で洗浄し、固体を乾燥させて、３，３−ジメチルアナグレリドトシレートを得た。トシレート塩は、その結晶性、可溶性、および作業容易性のため、３，３−ジメチルアナグレリドの特に便利な形態であり、必要な場合、さらに精製して高レベルの純度にすることができる。

本発明の好ましい実施形態では、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（Ａ）の化合物、またはその塩の調製のためのプロセスであって、

（式中、Ｒ 1 およびＲ 2 はメチル基であり、ＶおよびＷはＨであり、ＸおよびＹはＣｌであり、Ｒ 7 はエチル基である。）
前記プロセスは、
（ａ）式（Ｘ）の化合物を、

（式中、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＷはすべて、式（Ａ）に定義される通りである。）
式（ＸＩ）のグリシン誘導体と、

（式中、Ｒ 1 、Ｒ 2 およびＲ 7 はすべて、式（Ａ）に定義される通りである。）
脂肪族または芳香族アミンおよび、トルエンの存在下で反応させて、式（ＸＩＩ）のイミン化合物を形成するステップと、

（式中、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 7 、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＷはすべて、式（Ａ）に定義される通りである。）
（ｂ）前記式（ＸＩＩ）のイミン化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元して、前記式Ａの化合物を形成するステップと、
（ｃ）必要により、前記式Ａの化合物を酸と反応させることによって、前記式Ａの化合物を酸付加塩の形態で単離するステップと、
を含む、前記プロセス。
（項２）
式（Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の調製のためのプロセスであって、

（式中、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹはすべて、請求項１に定義される通りであり、
Ｒ 5 は、Ｈ、Ｃ 1-6 アルキル、またはＯＨである。）
前記プロセスは、
（ａ）式Ａの化合物を上で定義される式（Ｘ）の化合物から形成するステップと、
（ｂ）式（Ａ）の化合物を還元して、式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成するステップと、

（ｃ）上記ステップ（ｂ）で調製された前記式（ＸＩＩＩ）の化合物を臭化シアンと好適な溶媒中で反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物を形成するステップと、

（ｄ）前記式（ＸＩＶ）の化合物をシクロアルキル化条件下で反応させて、前記式（Ｂ）の化合物を形成するステップと、
（ｅ）必要により、その後、前記式（Ｂ）の化合物の薬学的に許容できる塩を形成するステップと、
を含む、前記プロセス。
（項３）
Ｒ 5 は、水素である、請求項２に記載のプロセス。
（項４）
前記式（Ｘ）の化合物は、以下に示される式（ＩＸ）の化合物をニトロ化することによって調製される、請求項１から３のいずれかに記載のプロセス。

Claims (4)

  1. 式（Ａ）の化合物、またはその塩の調製のためのプロセスであって、

    （式中、Ｒ1およびＲ2はメチル基であり、ＶおよびＷはＨであり、ＸおよびＹはＣｌであり、Ｒ7はエチル基である。）
    前記プロセスは、
    （ａ）式（Ｘ）の化合物を、

    （式中、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＷはすべて、式（Ａ）に定義される通りである。）
    式（ＸＩ）のグリシン誘導体と、

    （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ7はすべて、式（Ａ）に定義される通りである。）
    脂肪族または芳香族アミンおよび、トルエンの存在下で反応させて、式（ＸＩＩ）のイミン化合物を形成するステップと、

    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＷはすべて、式（Ａ）に定義される通りである。）
    （ｂ）前記式（ＸＩＩ）のイミン化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元して、前記式Ａの化合物を形成するステップと、
    （ｃ）必要により、前記式Ａの化合物を酸と反応させることによって、前記式Ａの化合物を酸付加塩の形態で単離するステップと、
    を含む、前記プロセス。
  2. 式（Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の調製のためのプロセスであって、

    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹはすべて、請求項１に定義される通りであり、Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、またはＯＨである。）
    前記プロセスは、
    （ａ）式Ａの化合物を上で定義される式（Ｘ）の化合物から形成するステップと、
    （ｂ）式（Ａ）の化合物を還元して、式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成するステップと、

    （ｃ）上記ステップ（ｂ）で調製された前記式（ＸＩＩＩ）の化合物を臭化シアンと好適な溶媒中で反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物を形成するステップと、

    （ｄ）前記式（ＸＩＶ）の化合物をシクロアルキル化条件下で反応させて、前記式（Ｂ）の化合物を形成するステップと、
    （ｅ）必要により、その後、前記式（Ｂ）の化合物の薬学的に許容できる塩を形成するステップと、
    を含む、前記プロセス。
  3. Ｒ5は、水素である、請求項２に記載のプロセス。
  4. 前記式（Ｘ）の化合物は、以下に示される式（ＩＸ）の化合物をニトロ化することによって調製される、請求項１から３のいずれかに記載のプロセス。



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