KR101956586B1

KR101956586B1 - 약제학적 조성물 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR101956586B1
Application number: KR1020120031154A
Authority: KR
Inventors: 김동연; 신재수; 임현태; 김대성; 이승현; 성준호
Original assignee: 일양약품주식회사
Priority date: 2012-03-27
Filing date: 2012-03-27
Publication date: 2019-03-11
Anticipated expiration: 2032-03-27
Also published as: WO2013147414A1; TW201338780A; IL234614B; BR102012027409A2; ZA201203616B; SA112330839B1; UA110882C2; TWI597063B; BR102012027409B1; AR086951A1; KR20130109425A

Abstract

본 발명은 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염을 포함하는 난용성 약물의 가용화 방법 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

약제학적 조성물 및 이의 제조방법{Pharmaceutical composition and preparation method thereof}

본 발명은 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염을 포함하는 약제학적 조성물 및 제조방법에 관한 것이다.

기존의 만성 골수성 백혈병 치료제인 이마티닙 메실레이트(글리벡, 한국특허공개 제1993-0021624호)는 만성 골수성 백혈병 환자들에게 뛰어난 효과를 나타내고 있지만, 최근에 약물 저항성 환자들이 발생하는 문제점을 갖고 있다.

일반적으로 기존 만성 골수성 백혈병 치료제들의 원료들은 물에 대한 용해도가 극도로 낮고, 낮은 용해도로 인해 위장관내에서 용출이 저조하여 생체 흡수 가능성이 낮다. 또한 강한 부착 응집성을 가지고 있어 정제나 캡슐로 할 경우 혼합기, 펀치, 다이 등에 부착되어 제제 가공성이 낮은 문제점을 가진다. 치료 화합물의 단점을 개선하여 바람직한 치료 효과를 나타내기 위해서 치료 화합물은 수용액의 형태이어야 하며 반드시 수용성 용해도를 가져야 한다. 비교적 녹지 않는 화합물은 불완전한 불규칙적인 흡수를 나타내므로 치료 효과가 낮으며 난용성 약물의 경우 종종 불완전한 흡수를 나타낸다. 극난용성 약물의 용해도를 증가시키는 효율적인 방법은 약물의 화학적 구조 특성에 근거하여 보다 녹기 쉬운 유도체인 염이나 에스테르 또는 용해성 프로드럭화 등 화학적 수식을 가하는 방법이 있으며 입자를 조절하거나(미세화, 나노화), 결정형 수식, 고체분산체 및 복합화(포접)/용해 등 물리적인 수식이 있을 수 있다. 난용성 치료용 약물의 나노 입자형 활성제 조성물에 관한 대표적인 방법은 미국특허 제 5,145,684호에 개시되어 있고 나노입자형 활성제 조성물의 제조방법은 미국등록특허 제 5,518,187호 및 제 5,862,999호, 미국특허 제 5718,388호 및 제5,510,118호에 개시되어 있다.

상기와 같은 종래 기술에서 백혈병 치료 화합물들에 있어 여러 문제가 제기되었다. 이러한 문제점을 해결하고자 만성 골수성 백혈병에 대하여 이마티닙 메실레이트보다 우수한 약효를 나타내는 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 또는 그의 염을 찾는 연구를 진행하였다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위한 연구를 거듭 수행한 결과, 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염이 특히 생체 이용률이 증가된 경구용 약제학적 조성물에 적합함을 확인하게 되었다. 또한 이 물질의 용해도 문제를 개선하고자 과립물을 형성할 때 유기용매 또는 공용매(수/유기용매) 또는 계면활성제를 포함한 공용매와 같이 사용함으로써 증가된 용해도 및 현저히 개선된 약물의 용출율이 달성됨을 확인하였다. 따라서, 본 발명은 생체 이용률이 증가된 경구용 약제학적 조성물과 그의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 용해도가 증가되고 약물의 용출율이 현저히 개선된 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염, 이를 포함하는 생체 이용률이 증가된 경구용 약제학적 조성물과 그의 제조방법을 얻을 수 있다. 이로써 난용성 약물의 용해도를 개선하였으며, 그로부터 제조된 약제학적 조성물은 안정성을 가지며 정전기적 특성 및 흡착성을 완화시키고 용출률과 생체 이용률을 개선시킬 수 있다.

도 1은 본 발명에 따른 실시예 및 비교예들에 대하여, 인비트로(In Vitro)에서의 약물의 용출율을 확인한 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 실시예 및 비교예들에 대하여, 비글견에서의 약물의 PK 흡수를 확인한 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 실시예들에 대하여 인비트로(In Vitro)에서의 약물의 용출율을 확인한 그래프이다.

본 발명은 치료적 화합물인 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염과 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

상기 약제학적 조성물내 치료화합물의 양은 20~1000 mg을 함유할 수 있으며 약제학적 조성물의 40 중량% 이상일 수 있으며, 바람직하게는 40~60 중량%이다. N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그 염의 평균 입자 크기는 약 50 ㎛ 이하, 바람직하게는 약 30 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는 것이 바람직하다.

본 발명의 치료적 화합물은 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제 등을 포함한 과립 혼합물 형태로 제조될 수 있으며, 과립제, 산제, 정제, 경질/연질 캡슐에 충진되어 경구 투여 형태로 제제화할 수 있다.

본 발명에 있어서, 용해도 개선을 위해, 유기용매 또는 공용매(수/유기용매) 또는 계면활성제를 포함한 공용매를 이용하는 것이 바람직하다. 이와 같은 특징이 용해도를 개선시킨다는 것은 본 발명의 하기 실험예에서 알 수 있었다.

본원에 사용한 용어 "치료 화합물"은 치료적 또는 약리 활성을 갖고, 특히 경구 투여에 적합한 조성물로서 포유동물(예를 들어, 사람)의 투여에 적합한 임의의 화합물, 물질, 약물, 약제 또는 활성성분을 의미한다. 이러한 치료적 화합물은 암 단백질인 Bcr-Abl 단백질이 증가된 타이로신 키나제 효소의 활성과 pCrkL의 인산화를 억제시키는 효과가 있으며, 만성골수성백혈병 및 증식성 질환 등 표적항암제 치료용 약제학적 조성물 제조에 적합하다. 본 발명의 치료 화합물은, 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 바람직하게는 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염이다.

본 발명에 있어서, 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염은 유기용매인 에탄올, 메탄올 등이나 극성용매인 물에 녹지 않는 극난용성 물질로서 낮은 용해도를 갖는다. 용해도가 낮아 이 치료적 화합물의 이점이 환자에게 전달되기 어렵다(즉, 생체 흡수 가능성이 낮다). 따라서 이 화합물의 용해도를 개선하여 생체 이용률을 높인 제제형태가 필요하며, 본원에서 생체이용률을 높인 약제학적 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 치료적 화합물 과립은 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 계면활성제, 붕해제, 활택제를 단독으로 사용하여 제조하거나 이들을 혼합하여 제조할 수 있다. 제제 형태는 물리적 혼합물로도 가능하나 하기의 실시예들에 의해서 과립 형태가 유용함이 밝혀졌다. 예를 들어 폴리비닐피롤리돈이나, 마크로골글리세롤히드록시 스테아레이트, 레시틴을 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염 입자에 습식 과립화시켜 과립을 제조할 수 있다.

본 발명에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 계면활성제로는 캐스터 오일(예를 들면, 마크로골글리세롤히드록시스테아레이트, 크레모포어 RH 40, 크레모포어 RH 60), 레시틴(lecithin, Egg), 폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에칠렌 소르비탄류 또는 이들의 혼합물, 솔비톨 에스테르 및 폴리옥시에칠렌 솔비탄 지방산 에스테르(예를 들면, 폴리솔베이트 80), 소디움라우릴설페이트, 글리세릴 지방산 에스테르, 지방산 마크로골글리세라이드(예를 들면, Gelucire 44/14)로 이루어진 계면활성제 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특히 마크로골글리세롤히드록시스테아레이트가 유용하다. 상기 계면활성제는 본 발명의 활성성분 100 중량부에 대해 바람직하게는 1 내지 50 중량부, 보다 바람직하게는 5 내지 20 중량부의 양으로 사용할 수 있다. 또한, 상기 계면활성제가 약제 조성물 총중량의 0.1 중량부 내지 30중량부의 농도로 포함될 수 있다.

본 발명에 있어서, 부형제의 예에는 셀룰로오스 및 그의 유도체인 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 유당 수화물 및 무수화물, 인산수소칼슘, 경질무수규산, 전분, 만니톨, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 유드라짓으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 상기 부형제는 본 발명의 활성성분 100 중량부에 대해 0.01 내지 60 중량부, 바람직하게는 1 내지 50 중량부의 양으로 사용할 수 있다.

본 발명에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 붕해제로는 가교 결합 폴리비닐피롤리돈 또는 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 전분글리콜산 나트륨, 전분, 알기네이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 상기 붕해제는 약제 조성물내의 약 1 내지 40 중량%의 양으로 사용할 수 있다.

본 발명에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 활택제로는 스테아르산 마그네슘, 탈크, 경질무수규산, 글리세릴 베헤네이트, 스테아린산, 소디움스테아릴푸마레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 활택제는 조성물 내에 0 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2 중량% 양으로 사용할 수 있다.

본 발명의 실시예들에서는 상기에 기술된 군으로부터 1종 이상의 물질을 선택하여 혼합물을 제조할 수 있으며, 일반적인 습식과립물의 공정은 혼합 단계, 결합액을 사용하는 연합단계, 건조단계, 정립 단계가 포함된다. 습식 공정은 적합한 제약적 설비를 이용하여 치료 화합물과 하나 이상의 제약적으로 허용되는 부형제를 혼합하는 단계로부터 시작할 수 있다. 예를 들어 고속 혼합기 또는 유동층 과립화기/ 분무건조기/ 동결건조기를 이용하여 분말 블렌드를 형성할 수 있으나 과립화 설비가 이에 제한되지 않는다. 습식과립물의 용매액체는 예에는 극성용매인 물을 포함한 유기 용매인 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤 중 단독 또는 혼합하여 사용 가능하고 유기용매 단독 또는 혼합하여 사용 가능하다. 습식 과립혼합물의 건조는 제약적 과립화 설비 또는 적합한 건조 설비에서 수행될 수 있다. 건조 단계에서 과립물은 약 3 중량% 이하, 예를 들어 2 중량 % 이하의 건조 감량값(LOD)으로 건조된다. 건조 단계 이후 체질을 통하여 적합한 과립 크기를 형성할 수 있다. 이러한 과립 혼합물은 정제로 제조되거나 캡슐에 충진하여 캡슐제로서 제조될 수 있다. 캡슐의 예로는 경질 젤라틴 캡슐, 경질 HPMC 캡슐이 있다. 캡슐의 크기는 제 00호에서 제 5호의 크기가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 치료적 약제학적 조성물은 캡슐 내에 20mg ~ 1000mg가 함유될 수 있다. 상세하게는 20mg 내지 800 mg 치료적 약제학적 조성물을 함유할 수 있으며, 예를 들어 더욱 상세하게는 캡슐에 치료적 약제학적 조성물 함유량을 50mg, 100mg, 200m로 사용할 수 있다. 첨가제들의 사용량은 치료 화합물과 부형제의 혼합물이 캡슐 충진에 적절한 유동성 및 제제의 균일성을 확보할 수 있다. 치료 화합물의 용해 개선 및 빠른 용출률을 확보하기 위해서는 붕해제와 가용화제인 계면활성제의 비율이 중요하며, 붕해제/가용화제의 비가 0.66 이상이어야 한다. (예를 들어, 크로스포비돈/마크로골글리세롤히드록시 스테아레이트, 0.66~0.80)

또한 분무건조기술로 제조될 수 있는 본 발명의 바람직한 약제학적 조성물에 함유되는 부형제 또는 계면활성제, 유지성 물질의 함량은 얻어지는 조성물의 특성에 따라 달라질 수 있는데 부형제 또는 계면활성제, 유지성 물질 및 본 발명의 활성물질의 양을 조절하여 농도를 조절하는 것이 중요한데, 농도가 낮을 경우 제조효율이 떨어지고 입자상의 조성물의 제조가 어렵고, 농도가 높을 경우 점도가 높아지고 분산시 너무 빨리 석출되어 노즐이 쉽게 막힐 수 있다. 용매를 제외한 부형제의 농도는 조성물 내에 0.1 내지 20 중량부, 계면활성제의 농도는 0.1 내지 50 중량부, 유지성 물질 농도는 0.1 내지 5 중량부의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 예를 들어, 부형제는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 유드라짓으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염의 100 중량부에 대해 바람직하게는 0.1 내지 20 중량부, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 중량부의 양으로 사용한다.

본 발명에 있어서, 계면활성제로는 캐스터 오일(예를 들면, 마크로골글리세롤히드록시스테아레이트, 크로모포어 RH 40, 크래모포어 RH 60), 레시틴(lecithin,Egg), 폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에칠렌소르비탄류 또는 이들의 혼합물, 솔비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르(예를 들면 폴리솔베이트 80), 소디움라우릴셀페이트, 글리세릴지방산에스테르, 지방산 마크로골글리세라이드(예를 들면 Gelucire 44/14)로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 계면활성제는 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 이의 염의 100 중량부에 대해 바람직하게는 1 내지 60 중량부 바람직하게는 5 내지 50 중량부의 양으로 사용한다.

본 발명에 있어서, 유지성 물질로는 천연 및 동물성 오일(예를 들면 대두유, 어유 등), 지방산 트리글리세라이드류, 탄화수소류, 폴리에틸렌 글리콜 660 하이드록시스테아레이트 등으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 이의 염의 100 중량부에 대해 바람직하게는 0.1 내지 1 중량부의 양으로 사용한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 습식과립화/건식과립화/용융과립화의 제조방법을 포함한다. 즉 본 발명은 계면활성제, 부형제 또는 이들의 혼합물, 유지성 물질과, 활성물질인 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 이의 염, 및 에탄올과 정제수 혼합액에 현탁 및 건조하여 분산된 조성물을 얻는 습식과립화 제조방법, 본 발명의 계면활성제, 부형제 또는 이들의 혼합물, 유지성 물질과, 활성물질인 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 이의 염에 혼합물대비 2% 이상 에탄올 및 정제수 혼합액을 포함하여 혼합하여 롤러 컴팩팅하여 압축 과립한 건식과립화 제조방법 및 그의 유도체에 혼합물대비 2% 이상 에탄올 및 정제수 혼합액을 포함하여 혼합하여 용융과립화 제조방법(hot melt extrusion method)으로 제조될 수 있다.

예컨대, 상기 현탁액을 얻는 과정은 계면활성제, 부형제, 또는 이들의 혼합물, 유지성 물질에 에탄올과 정제수 혼합액을 넣고 교반하면서 용해 또는 현탁 또는 습윤(wetting)시키고 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염에 서서히 가하면서 얻을 수 있다.

상기 약제학적 조성물을 제조함에 있어 상기 현탁액을 건조는 약제학 분야에서 사용하는 건조방법으로 분무건조, 감압건조, 동결건조에 의해 수행될 수 있고, 롤러컴팩팅에 의한 압력에 의해 발생되는 열건조 및 용융과립화 제조방법에서의 열건조로도 수행될 수 있다. 상기 건조 단계에서 사용할 수 있는 담체로는 약학적으로 허용가능한 것으로 미결정셀룰로오스, 인산수소칼슘, 경질무수규산 등의 부형제, 크로스포비돈 및 그 유도체, 포비돈류, 전분글리콜산나트륨, 크로스카라멜로오스, 저치환도 히드록시셀룰로오스 등의 붕해제, 스테아린산마그네슘, 스테아린산 등의 활택제, 소디움라우릴설페이트 등의 계면활성제를 포함할 수 있다.

본 발명의 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염과 부형제 또는 계면활성제, 유지성 물질 또는 이들의 혼합물로 이루어진 약제학적 조성물은 다양한 제형의 형태가 될 수 있으나, 과립제, 캡슐제, 정제, 산제의 고형제제, 또는 현탁제로 가능하며, 바람직하게는 정제, 캡슐제이다.

예를 들어 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염의 상기의 과립화 방법으로 과립화한 약제학적 조성물에 약학적으로 허용 가능한 담체를 직접 혼합하여 캡슐로 충진할 수도 있고, 정제기로 압축하여 정제를 만들거나 외관, 맛, 안전성, 편리성을 위해 필름코팅이나 장용코팅을 할 수도 있다.

본 발명에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체의 선정은 치료 화합물의 안정성을 확보할 수 있어야 한다. 하기 표 1과 같이, 치료 화합물((API)과 담체를 균질하게 혼합하여 40℃, 75% RH (6주) 보관하였을 때 유당 이외의 담체에서는 변색, 치료 약물의 함량 저하나 유연물질 생성은 관찰되지 않았다. 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염의 경우 습도에 의해 안정성에 영향을 받는데 유당과 같이 담체 자체 수분 함유율을 높을 경우 혼합시 변색, 함량 저하의 문제가 발생한다.

이하 본 발명을 실시예 및 비교예들을 통해서 보다 자세하게 설명하지만, 본 발명의 목적이 이에 제한되는 것을 의도하는 것은 아니다.

실시예

실시예 1

4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염(A)과 이마티닙 메실레이트(B)의 용해도를 평가하였다.

실시예 1-1, 1-2: 100mL 비커에 피마자유 60을 18g을 재어 넣은 후, 물 22.5mL과 에탄올 9mL을 넣어 1시간 교반하여 녹인 후, A와 B를 각각 0.5g씩 넣어 약 2시간 정도 충분히 교반시켰다. 0.45um GHP 필터와 실린지를 이용하여 5mL정도 필터링 후 1mL을 취하여 100mL 용량플라스크에 넣고 용해액(DMSO:MeOH=3:7)을 표선까지 맞췄다. 이것을 검액으로 하였다.

실시예 1-5, 1-6: 100mL 비커에 피마자유 60을 18g을 재어 넣은 후, 물 22.5mL과 아세톤 9mL을 넣어 1시간 교반하여 녹인 후, A와 B를 각각 0.5g씩 넣어 약 2시간 정도 충분히 교반시켰다. 0.45um GHP 필터와 실린지를 이용하여 5mL정도 필터링 후 1mL을 취하여 100mL 용량플라스크에 넣고 용해액(DMSO:MeOH=3:7)을 표선까지 맞췄다. 이것을 검액으로 하였다.

실시예 1-9, 1-10: 100mL 비커에 피마자유 60을 18g을 재어 넣은 후 물 22.5mL과 IPA(isopropyl alcohol) 9mL을 넣어 1시간 교반하여 녹인 후, A와 B를 각각 0.5g씩 넣어 약 2시간 정도 충분히 교반시켰다. 0.45um GHP 필터와 실린지를 이용하여 5mL정도 필터링 후 1mL을 취하여 100mL 용량플라스크에 넣고 용해액(DMSO:MeOH=3:7)을 표선까지 맞췄다. 이것을 검액으로 하였다.

실시예 1-3, 1-4: 100mL 비커에 물 22.5mL과 에탄올 9mL을 넣어 10분 교반시킨 후, A와 B를 각각 0.5g씩 넣어 약 2시간 정도 충분히 교반시켰다. 0.45um GHP 필터와 실린지를 이용하여 5mL정도 필터링 후 1mL을 취하여 100mL 용량플라스크에 넣고 용해액(DMSO:MeOH=3:7)을 표선까지 맞췄다. 이것을 검액으로 하였다.

실시예 1-7, 1-8: 100mL 비커에 물 22.5mL과 아세톤 9mL을 넣어 10분 교반시킨 후, A와 B를 각각 0.5g씩 넣어 약 2시간 정도 충분히 교반시켰다. 0.45um GHP 필터와 실린지를 이용하여 5mL정도 필터링 후 1mL을 취하여 100mL 용량플라스크에 넣고 용해액(DMSO:MeOH=3:7)을 표선까지 맞췄다. 이것을 검액으로 하였다.

실시예 1-11, 1-12: 100mL 비커에 물 22.5mL과 IPA(isopropyl alcohol) 9mL을 넣어 10분 교반시킨 후, A와 B를 각각 0.5g씩 넣어 약 2시간 정도 충분히 교반시켰다. 0.45um GHP 필터와 실린지를 이용하여 5mL정도 필터링 후 1mL을 취하여 100mL 용량플라스크에 넣고 용해액(DMSO:MeOH=3:7)을 표선까지 맞췄다. 이것을 검액으로 하였다.

실시예 1-13, 1-14: 100mL 비커에 물 31.5mL를 넣고 A와 B를 각각 0.5g씩 넣어 약 2시간 정도 충분히 교반시켰다. 0.45um GHP 필터와 실린지를 이용하여 5mL정도 필터링 후 1mL을 취하여 100mL 용량플라스크에 넣고 용해액(DMSO:MeOH=3:7)을 표선까지 맞췄다. 이것을 검액으로 하였다.

실시예 1-15, 1-16: 100mL 비커에 A와 B를 각각 0.5g씩 넣은 다음, 에탄올 5mL씩 넣으면서 녹는 정도를 확인하고 총 31.5mL을 넣었다. 이 용액을 0.45um GHP 필터와 실린지를 이용하여 5mL정도 필터링 후 1mL을 취하여 100mL 용량플라스크에 넣고 용해액(DMSO:MeOH=3:7)을 표선까지 맞췄다. 이것을 검액으로 하였다.

실시예 1-17, 1-18: 100mL 비커에 A와 B를 각각 0.5g씩 넣은 다음, 아세톤 5mL씩 넣으면서 녹는 정도를 확인하고 총 31.5mL을 넣었다. 이 용액을 0.45um GHP 필터와 실린지를 이용하여 5mL정도 필터링 후 1mL을 취하여 100mL 용량플라스크에 넣고 용해액(DMSO:MeOH=3:7)을 표선까지 맞췄다. 이것을 검액으로 하였다.

실시예 1-19, 1-20: 100mL 비커에 A와 B를 각각 0.5g씩 넣은 다음, IPA(isopropyl alcohol) 5mL씩 넣으면서 녹는 정도를 확인하고 총 31.5mL을 넣었다. 이 용액을 0.45um GHP 필터와 실린지를 이용하여 5mL정도 필터링 후 1mL을 취하여 100mL 용량플라스크에 넣고 용해액(DMSO:MeOH=3:7)을 표선까지 맞췄다. 이것을 검액으로 하였다.

1) 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염(A) 용해도 분석

표준액 제조: A의 표준품 106.8mg을 정밀히 달아 50mL 용량플라스크에 넣고 DMSO로 표선을 맞춘다. 이 액 5ml를 취하여 50mL용량플라스크에 넣고 희석액(디메칠설폭시드 : 메탄올 = 30 : 70)을 넣어 표선을 맞춘다. 이 액 10 mL을 다시 100 mL 용량플라스크에 넣어 희석액으로 표선을 맞추었다. 이 액을 이용하여 농도를 5, 10, 15, 20 ppm을 제조하여 검량선을 확인하였다. 검량선의 직선식을 이용하여 시험샘플의 용해 양을 계산하였다.

- 분석조건 -

칼 럼 : Capsellpak MG II, C18( 4.6 × 150mm, 5㎛ ) 또는 이와 유사한 칼럼

칼럼온도 : 35 ℃

이 동 상 : 아세트산암모늄 완충용액(pH 4.0) : 메탄올 = 25 : 75

검 출 기 : UV 270 nm

유 속 : 1.0 mL/min

주 입 량 : 10 ㎕

완충용액 조제법 : 아세트산(100) 1.2ml 와 아세트산암모늄0.25g를 넣고 물을 채워

전체부피가 1L가 되게 한다. 0.2mol/L 염산과 0.2mol/L 수산화나트륨을 이용하여 pH4.0로 조절한다.

2) 이마티닙 메실레이트(B)의 용해도 분석

표준액 제조: A의 표준품 20mg을 정밀히 달아 100mL 용량플라스크에 넣어 표선을 맞춘다. 이 액 5mL을 취하여 50mL용량플라스크에 넣고 용매(메탄올:0.1M 염산=6:4)를 넣어 표선을 맞추었다. 이 액을 이용하여 농도를 5, 10, 15, 20 ppm을 제조하여 검량선을 확인하였다. 검량선의 직선식을 이용하여 이마티닙 시험샘플의 용해 양을 계산하였다.

- 분석조건 -

ion pair reagent : 1-octanesulfonic acid sodium salt monohydrate 7.5g을 800mL의 물에 용해시킨 후 10% o-phosphoric acid를 이용하여 pH 2.5로 맞춘 후 1000mL로 희석시킨다.

이동상A : ion pair reagent+메탄올 (420+580)

이동상B : ion pair reagent+메탄올 (40+960)

칼럼 : Symmetry C18, 5μm (Waters), 길이 150mm, 안지름 3.9mm인 것 또는 이와 유사한 것

칼럼온도 : 25℃

검출 : UV 268nm

유속 : 1.2ml/min

주입량 : 10μl

run time : 30분

상기 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염(A)의 용해도가 이마티닙 메실레이트(B)의 용해도에 비해 각종 수/유기용매에 더 난용성임을 알 수 있다.

실시예 2

다음 표 3과 같은 조성으로 본 발명에 따른 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염을 함유하는 실시예 2의 약제학적인 조성물을 제제화하였다..

고속 혼합기를 이용하여 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염, 미결정셀룰로오스, 인산수소칼슘수화물, 경질무수규산, 크로스포비돈을 함께 혼합하여 분말 혼합물을 형성하였다. 따로 에탄올:물의 혼합액에 마크로골글리세롤히드록시스테아레이트를 녹여 과립을 위한 액체를 만들었다. 액체를 앞서 만든 분말 혼합물과 고속 혼합기 안에서 연합하여 분말 혼합물을 습식 과립화시켰다. 이어서 건조기를 이용하여 적합한 조건에서 적절한 시간 동안 건조시킨 후 과립을 만들었다. 건조된 과립물을 스크리닝을 통하여 최적의 과립크기 형태로 체질한 다음 부가적으로 크로스포비돈 및 스테아르산마그네슘을 첨가하여 최종적 과립혼합물을 제조하였다. 이 과립 혼합물을 경질 캡슐 내에 충진하였다.

실시예 3

실시예2 과 같은 처방으로 혼합, 과립, 건조, 활택 후 타정 / 필름코팅하여 정제화 하였다.

실시예 4

다음 표 4와 같은 조성으로 실시예 2의 계면활성제를 제외한 약제학적인 조성물을 제제화하였다.

실시예 2과 같은 방법으로 제조하였으나 계면활성제인 마크로골글리세롤히드록시스테아레이트를 제외한 과립 혼합물이다. 캡슐 내에 충진하였다.

비교예 1

다음 표 5은 실시예 4과 같은 조성이나 과립화가 아닌 물리적으로 혼합할 분말로서 계면활성제의 역할과 제조방법 차이에 따른 용출 정도를 비교 평가하고자 하였다.

표 4과 같은 조성으로 단순히 물리적으로 혼합한 분말로 캡슐내에 충진하였다

비교예 2

실시예2 과 같은 조성대로 마크로골글리세롤히드록시스테아레이트를 물리적으로 혼합하여 캡슐에 충진하였다.

비교예 3

213.6mg 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염을 공캡슐에 담아 캡슐화 하였다.

비교예 4

213.6mg 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염과 마크로골글리세롤히드록시스테아레이트를 물리적 혼합물을 만들어 캡슐에 충진하였다.

시험예 1. 용출 프로파일

상기의 실시예 2 ~ 4, 비교예 1 ~ 4 에서 제조한 캡슐을 대한약전, 용출 시험법 중 제 2법(패들법)을 이용하였으며, 용출온도는 37℃에서 싱크를 사용하여 시험하였다. 용출액은 pH 1.2액 900 mL(SLS 1% 첨가), 패들속도는 100 rpm으로 하여 용출시험을 수행하였다. 용해된 약물 물질의 양은 HPLC로 측정하였다. 시간에 따른 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염의 용출율(%)을 도 1 및 표 6에 나타내었다.

표 6 및 도 1에서 보여주듯이, 실시예 2과 실시예 4를 비교하였을 때, 비이온성계면활성제가 첨가되면 더 빠른 용출을 보인다. 실시예 2와 비교예 4를 비교하였을 때 과립화 방법으로 제조하였을 때 용출율이 현저히 증가함을 알 수 있었다. 물리적 혼합물인 비교예 1, 2, 4은 비교예 3 보다 느린 용해속도를 보였다.

실시예 5. 분무건조기술로 약제학적인 조성물 제조

20g 마크로골글리세롤히드록시스테아레이트, 27g 폴리비닐피롤리돈을 에탄올과 정제수의 혼합액(1: 2.5) 1870ml에 용해시킨 후 메카니컬 교반기로 교반하면서 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염 100g 가하여 현탁시킨다. 3시간 동안 300rpm 이상의 회전속도로 교반하고 마이크로플루다이져 10,000 내지 15,000 압력으로 균질화한 다음 분무건조기를 사용하여 약제학적 조성물을 제조하였다. 분무건조기의 조건은 inlet air Temperature 100 ~ 120℃로 하고 outlet air temperature 70 ~ 90℃의 조건으로 하였다.

하기 표 7의 성분 및 함량으로 하여 실시예 5와 같은 공정으로 하여 조성물을 제조하였다. 에탄올 정제수 혼합액은 사용된 성분의 합 1g당 10ml 양을 사용하였다.

실시예 15. 유동층과립기술로 약제학적인 조성물 제조

30g의 마크로골글리세롤히드록시스테아레이트를 에탄올과 정제수의 혼합액 234ml에 용해시킨 후 메카니컬 교반기로 교반하면서 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염 100g를 가하여 현탁시킨다. 3시간 동안 300rpm 이상의 회전속도로 교반하여 균질화한 다음, 미결정셀룰로오스 20g, 크로스포비돈 15 g, 경질무수규산 5g, 인산수소칼슘 25g의 담체를 잘 혼합한다. 유동층 과립기에 혼합물을 넣고 유동하면서 상기의 현탁액을 분무 건조하여 과립형태의 약제학적 조성물을 제조하였다.

하기 표 8의 성분 및 함량으로 하여 실시예 15과 같은 공정으로 하여 약제학적 조성물 함유 과립을 제조하였다. 에탄올 정제수 혼합액은 사용된 성분의 합 1g당 1.2ml 양을 사용하였다.

실시예 24. 캡슐의 제조

실시예 14의 약제학적 조성물 50g에 미결정셀룰로오스 4%, 크로스포비돈 6%, 인산수소 칼슘 6%, 스테아린산마그네슘 1.5%를 혼합한 후 100mg의 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염을 함유하는 캡슐을 제조하였다.

실시예 25. 캡슐의 제조

실시예 13의 약제학적 조성물 50g에 미결정셀룰로오스 4%, 크로스포비돈 4.2%, 인산수소 칼슘 6%, 스테아린산마그네슘 1.5%를 혼합한 후 100mg의 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염을 함유하는 캡슐을 제조하였다

실시예 26. 캡슐의 제조

실시예 15의 약제학적 조성물 함유 과립 100g에 크로스포비돈 5%, 스테아린산마그네슘 1.5% 혼합한 후 100mg의 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염을 함유하는 캡슐을 제조하였다.

실시예 27. 캡슐의 제조

실시예 21의 약제학적 조성물 함유 과립 100g에 크로스포비돈 5%, 스테아린산마그네슘 1.5% 혼합한 후 100mg의 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염을 함유하는 캡슐을 제조하였다.

실시예 28. 캡슐의 제조

실시예 10의 약제학적 조성물 50g에 미결정셀룰로오스 4%, 크로스포비돈 4.2%, 인산수소 칼슘 6%, 스테아린산마그네슘 1.5%를 혼합한 후 100mg의 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염을 함유하는 캡슐을 제조하였다.

실시예 29
다음 표 13과 같은 조성으로 실시예 4와 같이 계면활성제를 제외한 약제학적인 조성물을 제제화하였다.

실시예 2와 같은 방법으로 제조하였으나 계면활성제인 마크로골글리세롤히드록시스테아레이트를 제외한 과립 혼합물이다. 캡슐 내에 충진하였다.

실시예 30
실시예 29와 같은 방법으로 제조된 계면활성제인 마크로골글리세롤히드록시스테아레이트를 제외한 과립 혼합물이다. 캡슐 내에 충진하였다.

실시예 31
실시예 29와 같은 방법으로 제조된 계면활성제인 마크로골글리세롤히드록시스테아레이트를 제외한 과립 혼합물이다. 캡슐 내에 충진하였다.

시험예 5. 용출 프로파일
상기의 실시예 29 ~ 31에서 제조된 과립 혼합물을 충진한 캡슐을 가지고 대한약전, 용출 시험법 중 제 2법(패들법)을 이용하였으며, 용출온도는 37℃에서 싱크를 사용하여 시험하였다. 용출액은 pH 1.2액 900mL(SLS 1% 첨가), 패들속도는 100 rpm으로 하여 용출시험을 수행하였다. 용해된 약물 물질의 양은 HPLC로 측정하였다. 시간에 따른 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염수화물 및 이염산염과 메탄설폰산염의 용출율(%)을 도 3 및 표 14에 나타내었다.

표 14 및 도 3에서 보여주듯이 실시예 29는 부가염이 염산염수화물로 실시예 30, 31 에 비하여 현저하게 빠른 용해 속도를 보였다. 또한, 실시예 4와 실시예 29를 비교하였을 때, 부가염이 염산염인 경우 더 우수한 용해 속도를 보였다.

시험예 2. 용출시험

4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염 및 그의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 용해도 개선을 확인해 보기 위해 실시예 5의 약제학적 조성물에 미결정셀룰로오스(20%), 전분글리콜산나트륨(6%), 경질무수규산(1%), 스테아린산 마그네슘(1.5%)를 혼합하여 제조한 캡슐과, 실시예 16 및 실시예 21의 약제학적 조성물 함유 과립에 활택제를 혼합한 다음 캡슐에 충진한 것, 실시예 24부터 실시예 28의 캡슐을 가지고 약물의 방출시험을 실시하였다. 비교예 5로서 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염(67.5%), 미결정셀룰로오스(20%), 크로스포비돈(10%), 경질무수규산(1%), 스테아린산 마그네슘(1.5%)을 혼합하여 캡슐을 제조하였다. 용출시험 조건은 대한약전 용출시험법(제 2법)조건으로 용출액 900ml, 45분간 용출시험을 실시 후 HPLC로 분석하였다. 그 결과는 표 9와 같다.

상기 표에서 보여 주듯이, 본 발명의 약제학적 조성물은 용해도 개선으로 약물의 방출이 현저히 개선되었음을 확인할 수 있다.

시험예 3. 체내동태평가시험

약 10kg의 수컷 비글견을 선별하여 체중, 상처 유무 등을 확인하였다. 시험물질을 투여하기 전 16시간 절식시켰다. 군당 3마리로 분류하였다. 비교예 5로서 4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 경질무수규산, 스테아린산 마그네슘을 혼합하여 캡슐에 충진 한 것을 사용하였다. 실시예 24, 실시예 27, 실시예 28, 실시예 2의 제제를 경구투여 하고 LC-MS/MS로 분석하였다. 시험결과, 혈장농도-시간 곡선하 면적(AUC)은 비교예 137.4ng/ml에 비해 실시예에서 922.0 ng/ml, 816.0ng/ml, 1586.7 ng/ml로 비교예 5와 비교했을 때 5배 내지 10배 이상 높게 나타났으며 최고혈중농도(Cmax)도 비교예 5와 비교했을때 4배 내지 18배로 높게 나타남을 확인할 수 있었다. 그 결과를 도 2에 나타내었다.

하기 표 10에 약동학적 파라메타를 정리하였으며 혈장농도-시간 곡선하 면적(AUC)는 사다리꼴방식으로 계산하였다.

시험예 4. 안정성시험

실시예2 캡슐을 PTP 포장을 하여 장기안정성 시험 (25±2°C, 60±5% RH) 및 고온안정성 시험(60±2°C)을 진행하였다. 장기안정성 시험 (25±2°C, 60±5% RH)의 결과를 하기 표 11에 고온안정성 시험(60±2°C)의 결과를 하기 표 12에 각각 나타내었다. 표 11과 12의 결과에서 함량의 유의적인 변화 및 경시변화가 관찰되지 않았다.

Claims

활성성분으로서 4-메틸-N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염을, 물과 유기용매의 혼합물에 계면활성제를 용해시킨 과립화액에 혼합한 후, 습식과립법으로 형성된 과립을 포함하는, 과립 형태의 약제학적 조성물로서,
상기 유기용매는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤 또는 이들의 혼합물이고,
상기 계면활성제는 캐스터 오일, 레시틴(lecithin) 및 지방산 마크로골글리세라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이며,
상기 약제학적 조성물은 부형제, 붕해제 및 활택제를 추가로 더 포함하고,
상기 부형제는 셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 인산수소칼슘, 경질무수규산, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이고,
상기 붕해제는 가교 결합 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈 및 전분글리콜산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이며,
상기 활택제는 스테아린산마그네슘 및 스테아린산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 과립화액 중 유기용매가 에탄올인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 과립화액의 용해도가 0.2 mg/mL 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 캐스터 오일 마크로골글리세롤히드록시스테아레이트, 크레모포어 RH 40 또는 크레모포어 RH 60인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 지방산 마크로골글리세라이드가 Gelucire 44/14인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 계면활성제가 약제학적 조성물 총 중량의 0.1 내지 30 중량부의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
삭제
삭제
제1항에 있어서, 부형제가 활성성분 100 중량부에 대하여 0.01 내지 60 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
삭제
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제1항에 있어서, 붕해제 대 계면활성제의 중량비가 0.66 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
삭제
제1항에 있어서, 습식과립법으로 과립 형성시, 천연 및 동물성 오일, 지방산 트리글리세라이드, 탄화수소 및 폴리에틸렌 글리콜 660 하이드록시스테아레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유지성 물질을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 활성성분의 함량이 20mg 내지 1000mg인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 활성성분의 평균 입자 크기가 50 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제6항, 제9항, 제12항 및 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 과립 형태의 약제학적 조성물을 포함하는 제형.
제17항에 있어서, 제형이 과립제, 산제, 정제, 캡슐제 및 현탁제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
활성성분으로서 4-메틸-N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염을, 물과 유기용매의 혼합물에 계면활성제를 용해시킨 과립화액에 혼합하는 단계; 및
습식과립법으로 과립을 형성하는 단계를 포함하는,
제1항 내지 제6항, 제9항, 제12항 및 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 과립 형태의 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서,
상기 유기용매는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤 또는 이들의 혼합물이고,
상기 계면활성제는 캐스터 오일, 레시틴(lecithin) 및 지방산 마크로골글리세라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이며,
상기 약제학적 조성물은 부형제, 붕해제 및 활택제를 추가로 더 포함하고,
상기 부형제는 셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 인산수소칼슘, 경질무수규산, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이고,
상기 붕해제는 가교 결합 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈 및 전분글리콜산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이며,
상기 활택제는 스테아린산마그네슘 및 스테아린산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 방법.
활성성분으로서 4-메틸-N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염산염을 부형제 및 붕해제와 혼합하여 분말 혼합물을 형성하는 단계;
상기 분말 혼합물을, 물과 유기용매의 혼합물에 계면활성제를 용해시킨 과립화액에 혼합하는 단계;
습식과립법으로 과립을 형성하는 단계; 및
형성된 과립을 스크리닝하는 단계를 포함하는,
제1항 내지 제6항, 제9항, 제12항 및 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 과립 형태의 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서,
상기 유기용매는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤 또는 이들의 혼합물이고,
상기 계면활성제는 캐스터 오일, 레시틴(lecithin) 및 지방산 마크로골글리세라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이며,
상기 부형제는 셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 인산수소칼슘, 경질무수규산, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이고,
상기 붕해제는 가교 결합 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈 및 전분글리콜산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이며,
상기 약제학적 조성물은 스테아린산마그네슘 및 스테아린산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 활택제를 추가로 더 포함하는, 방법.