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KR101933701B1 - 생체적합성세라믹스 코팅층, 그 코팅층을 포함하는 티타늄재구조체 및 그 구조체 제조방법 - Google Patents

생체적합성세라믹스 코팅층, 그 코팅층을 포함하는 티타늄재구조체 및 그 구조체 제조방법 Download PDF

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KR101933701B1
KR101933701B1 KR1020160182861A KR20160182861A KR101933701B1 KR 101933701 B1 KR101933701 B1 KR 101933701B1 KR 1020160182861 A KR1020160182861 A KR 1020160182861A KR 20160182861 A KR20160182861 A KR 20160182861A KR 101933701 B1 KR101933701 B1 KR 101933701B1
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송호준
황문진
김석재
정영화
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전남대학교산학협력단
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Abstract

본 발명은 금속 임플란트 표면의 생체적합성을 향상시키기 위한 표면처리기술에 대한 것으로, 보다 구체적으로는 금속 임플란트 표면과의 접착력은 물론 골유착특성도 우수한 생체적합성 세라믹스 코팅층, 그 코팅층을 포함하는 티타늄재구조체 및 그 구조체 제조방법에 관한 것이다.

Description

생체적합성세라믹스 코팅층, 그 코팅층을 포함하는 티타늄재구조체 및 그 구조체 제조방법{Biocompatible ceramics coating layer, titanium substrate comprising coating layer and manufacturing method thereof}
본 발명은 금속 임플란트 표면의 생체적합성을 향상시키기 위한 표면처리기술에 대한 것으로, 보다 구체적으로는 금속 임플란트 표면과의 접착력은 물론 골유착특성도 우수한 생체적합성 세라믹스 코팅층, 그 코팅층을 포함하는 티타늄재구조체 및 그 구조체 제조방법에 관한 것이다.
티타늄 혹은 티타늄 합금은 지난 수십 년 동안 치과 및 정형외과용 임플란트로 사용되고 있는 대표적인 생체용 금속재료이지만 티타늄 자체는 생체활성이 없기 때문에 골 생성기간이 길고 주변 골조직과의 결합력이 약한 단점이 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 금속 임플란트 표면을 처리하여 주변 골조직과의 반응 및 결합력을 향상시키기 위한 연구들이 이루어지고 있으며, 특히 생체 활성과 생체 적합성이 우수한 수산화아파타이트[HA,Ca10(PO4)6(OH)2]와 같은 인산칼슘계 세라믹스를 금속 임플란트 표면에 코팅된 형태로 사용할 경우, 세라믹스의 우수한 생체 특성과 금속의 탁월한 기계적 물성을 동시에 얻을 수 있다는 장점을 가진다.
수산화아파타이트는 칼슘포스페이트계 세라믹으로 인체의 뼈를 구성하는 주성분이며 골 전도성, 생체 활성, 생체 친화성, 단백질 흡착성, 중금속 흡착성, 항균성 등이 우수하여 정형외과나 치의학 분야의 골 대체제 뿐만 아니라 정수기용 필터소재로 사용되고 있으나, 연성이 없고 부서지기 쉬워 특정한 모양으로 성형가공이 어려운 문제가 있다.
한편, 키토산은 주로 해양에서 서식하는 갑각류의 껍질로부터 얻은 키틴의 탈아세틸화 반응에 의해 얻어지는 생체 고분자로서 생체 적합성, 생분해성, 무독성 등의 생체 재료로 사용되기 위한 우수한 특성이 있어 인공 피부재료, 약물 전달체, 유전자 전달체 등 다양한 분야에서 광범위한 응용이 이루어지고 있다.
상기 이유로 최근에는 수산화아파타이트의 생체 적합성을 향상시키기 위해 수산화아파타이트와 키토산의 복합분말 코팅층 제조에 관한 많은 연구가 진행되고 있다. 키토산은 생체 내에서의 용해 속도, 골세포 부착정도 등이 수산화아파타이트와 달라서 수산화아파타이트, 키토산 각각의 분율을 조절함으로써 최적의 생체 특성이 있는 복합분말 코팅층의 제조가 가능하다는 장점이 있다.
대한민국 등록특허 제500534호에는 수산화아파타이트 나노입자를 함유하는 키토산 복합체에 폴리카르복시산을 배합한 혼합물로 키토산 필름을 성형한 후 무수초산 함유 메탄올로 처리하여 키틴 필름을 제조하는 공정으로 수산화아파타이트/키토산 복합체의 방사에 의해 제조되는 생체친화성 수산화아파타이트/키토산 복합 섬유 및 이의 제조방법이 기재되어 있다. 또한, 대한민국 등록특허 제482439호는 키토산과 수산화아파타이트를 이용한 생체친화성 필름의 제조방법에 관한 것으로, 수산화아파타이트/키토산 복합체에 폴리카르복시산을 배합한 혼합물을 습식방사법을 이용하여 생체친화성 수산화아파타이트/키토산 복합 섬유를 제조하는 방법이 기재되어 있다.
한편, 종래의 수산화아파타이트와 같은 생체 활성 세라믹스를 티타늄과 같은 금속 재료 표면에 코팅하기 위해서는 다양한 방법들이 사용되어 왔다. 현재 가장 널리 알려져 있는 생체 활성 세라믹 코팅 방법에는 플라즈마 스프레이 코팅법이 있으나 10,000도 이상의 고온이 필요하기 때문에 고온에 취약한 고분자와 같은 물질과 생체 활성세라믹스의 복합 코팅이 불가능하며, 키토산과 같은 고분자 물질을 복합코팅하기 위해서는 반드시 저온에서 코팅이 가능한 방법을 사용해야만 한다. 현재 수산화아파타이트와 키토산의 복합코팅을 위해 주로 사용되는 방법은 전기영동증착법(Electrophoretic deposition)이다. 전기영동증착법은 전기영동현상을 이용하여 콜로이드 용액으로부터 원하는 조성의 코팅층을 기판 위에 형성하는 방법이지만, 증착속도가 느리고 코팅층과 기판과의 밀착력이 약하며, 치밀하고 건전한 코팅층 형성을 위해서는 고온에서의 후열처리가 반드시 필요하다. 전기영동증착법을 이용한 예로, 티타늄 기판 위에 키토산/수산화아파타이트 복합 코팅층을 증착하는 방법(J Biomed Mater.Res. 66A (2003) 411-416)과 스테인레스 스틸 기판 위에 수산화아파타이트-키토산 복합 코팅층을 증착하는 방법(Materials Characterization 58 (2007) 339-348)이 있다. 그러나, 수산화아파타이트-키토산 복합분말 코팅층제조시에는 키토산의 변질을 막기 위해 전기영동증착 후, 열처리를 실시할 수 없기 때문에 일반적인 전기영동증착법으로 제조된 코팅층보다 밀착력이 약하고, 코팅층의 건전성이 떨어지는 문제점이 있다.
이처럼 현재까지 알려진 골 성분을 갖는 수산화 아파타이트를 임플란트 표면에 코팅하거나, 알부민(albumin), 키토산(chitosan) 등과 같은 단백질 또는 항산화 물질 등을 임플란트 표면에 고정 및 탑재시키는 공정은 생체활성물질을 단순히 임플란트 표면에 물리적으로 단순히 고정시키는 코팅수준으로, 임플란트 매식 시, 유실되는 경우가 발생하는 문제가 있다.
본 발명자는 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 연구 노력한 결과, 임플란트 표면과의 접착력 향상은 물론 골형성 단백질 등 생체물질과 결합이 용이한 특성을 갖는 생체세라믹스 코팅층에 대한 기술을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 티타늄금속재료 표면과 접착특성이 우수하고 골형성 단백질 등 생체물질과 결합이 용이하여 우수한 골유착특성을 갖는 키토산박막층 및 칼슘포스페이트층으로 구성된 생체적합성세라믹스 코팅층을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 생체적합성세라믹스 코팅층이 그 표면에 형성된 구조를 통해 생체내부에 식립시 발생되는 코팅층의 박리를 감소시킬 수 있음은 물론 골형성 단백질을 함유시킬 수 있고 골형성 기간 동안 골형성 단백질의 용출속도를 조절할 수 있는 생체적합성 티타늄재구조체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 티타늄재구조체 표면에 키토산박막층 및 칼슘포스페이트층을 순차적으로 형성함으로써 100도 이하의 저온 조건에서 비교적 간단한 방법으로 생체적합성세라믹스 코팅층을 그 표면에 형성시킬 수 있는 생체적합성 티타늄재구조체 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적들은 이상에서 언급한 목적들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 목적들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상술된 본 발명의 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 키토산박막층; 및 상기 키토산박막층 상에 적층되어 형성된 칼슘포스페이트층;을 포함하는데, 상기 칼슘포스페이트층은 100 ~ 500nm 크기를 갖는 칼슘포스페이트입자로 구성되고, 상기 칼슘포스페이트층은 마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 생체적합성세라믹스 코팅층을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 키토산박막층의 두께는 30 ~ 100nm이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 칼슘포스페이트 입자의 형상은 구형 또는 침상형에 근접한다.
삭제
바람직한 실시예에 있어서, 상기 칼슘포스페이트입자의 형상이 구형에 근접하면 상기 칼슘포스페이트입자를 구성하는 인 대비 칼슘의 몰비는 1.5 미만이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 칼슘포스페이트입자의 형상이 침상형에 근접하면 상기 칼슘포스페이트입자를 구성하는 인 대비 칼슘의 몰비는 1.5 ~ 1.9이다.
또한, 본 발명은 티타늄재구조체; 및 상기 티타늄재구조체 표면에 형성된 상술된 어느 하나의 생체적합성세라믹스 코팅층;을 포함하는 생체적합성 티타늄재구조체를 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 티타늄재구조체는 임플란트 구성부품이다.
또한, 본 발명은 키토산용액을 준비하는 단계; 상기 준비된 키토산용액을 티타늄재구조체 표면에 코팅하여 키토산박막층을 형성하는 제1코팅단계; 및 상기 티타늄재구조체 표면에 형성된 키토산박막층 상에 칼슘포스페이트층을 적층 형성하는 제2코팅단계;를 포함하는 생체적합성티타늄재구조체 제조방법을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 키토산용액을 준비하는 단계는 키틴분말이 탈아세틸화 된 키토산분말을 준비하는 단계 및 상기 키토산분말을 아세트산수용액에 넣고 교반하는 단계를 포함하여 수행된다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 티타늄재구조체는 티타늄재구조체를 SiC paper로 #300 내지 #2000까지 연마하는 단계, 연마된 티타늄재구조체를 초음파세척하는 단계 및 세척된 티타늄재구조체를 건조하는 단계를 포함하여 준비된다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 제1코팅단계는 상기 티타늄재구조체 표면에 상기 키토산용액을 스핀코팅한 후 건조하여 키토산박막층을 형성하는 1차코팅단계를 포함하여 수행된다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 제1코팅단계는 상기 1차코팅단계에서 형성된 키토산박막층 상에 상기 키토산용액을 다시 스핀코팅한 후 건조하여 상기 키토산박막층보다 더 두꺼운 키토산박막층을 형성하는 2차코팅단계를 더 포함하여 수행된다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 1차코팅단계 및 2차코팅단계에서 상기 스핀코팅은 3000 내지 6000rpm에서 1분미만으로 수행된다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 제2코팅단계는 상기 키토산박막층이 형성된 티타늄재구조체를 수정생체유사용액에 침지시켜 상기 키토산박막층 상에 칼슘포스페이트층을 형성시킨 후 세척하여 건조하는 칼슘포스페이트층 형성단계를 포함하여 수행된다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 칼슘포스페이트층 형성단계에서 상기 수정생체유사용액(mSBF)은 상용의 생체유사용액(SBF)보다 CaCl2H2O 은 2.5mM 및 KH2PO4은 1.0mM 만큼 더 함유한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 제2코팅단계는 상기 건조된 칼슘포스페이트층이 형성된 티타늄재구조체를 알칼리용액에 침지하여 70℃ 내지 90℃의 온도로 90분 내지 150분 동안 반응시킨 후 세척하여 건조하는 단계를 더 포함하여 수행된다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 알칼리용액에서 반응시켜 얻어진 칼슘포스페이트층은 인 대비 칼슘의 몰비가 1.5 ~1.9인 하이드록시아파타이트(HA)입자로 구성된다.
본 발명은 다음과 같은 우수한 효과를 갖는다.
먼저, 본 발명의 생체적합성세라믹스 코팅층은 키토산박막층 및 칼슘포스페이트층이 순처적으로 적층되어 구성됨으로써 티타늄금속재료 표면과 접착특성이 우수하고 뼈형성 단백질 등 생체물질과 결합이 용이하여 우수한 골유착특성을 갖는다.
또한, 본 발명의 생체적합성 티타늄재구조체는 생체세라믹스 코팅층이 그 표면에 형성된 구조를 통해 생체내부에 식립시 발생되는 코팅층의 박리를 감소시킬 수 있음은 물론 골형성 단백질을 함유시킬 수 있고 골형성 기간 동안 골형성 단백질의 용출속도를 조절할 수 있다.
또한, 본 발명의 생체적합성 티타늄재구조체 제조방법에 의하면, 티타늄재구조체 표면에 키토산박막층 및 칼슘포스페이트층을 순차적으로 적층 형성함으로써 100도 이하의 저온 조건에서 비교적 간단한 방법으로 생체세라믹스 코팅층을 티타늄재구조체 표면에 형성할 수 있다.
본 발명의 이러한 기술적 효과는 이상에서 언급한 범위만으로 제한되지 않으며, 명시적으로 언급되지 않았더라도 후술되는 발명의 실시를 위한 구체적 내용의 기재로부터 통상의 지식을 가진 자가 인식할 수 있는 발명의 효과 역시 당연히 포함된다.
도 1은 본 발명의 실시예들에 따라 제조된 생체적합성세라믹스코팅층1 및 2의 이미지 및 그 확대 이미지들이다.
도 2는 본 발명의 실시예들에 따라 제조된 생체적합성세라믹스코팅층1 및 2의 EDX 스펙트럼 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예들에 따라 제조된 생체적합성세라믹스코팅층1 및 2의 FT-IR 스펙트럼 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예들에 따라 제조된 생체적합성세라믹스코팅층1 및 2의 XRD 패턴 그래프이다.
도 5a 내지 도 5c는 키토산박막층의 두께에 따라 칼슘포스페이트층을 이루는 칼슘포스페이트입자의 크기가 달라지는 것을 확인하기 위한 실험 결과사진들이다.
도 6은 키토산박막층이 칼슘포스페이트층을 이루는 칼슘포스페이트입자의 크기 및 형상에 영향을 주는지 여부를 확인하기 위한 실험결과 사진이다.
도 7a 내지 도 7c는 본 발명의 실시예들에 따라 제조된 생체적합성세라믹스코팅층1 및 2의 MG-63 세포부착 SEM 사진들이다.
도 8은 ALPase 활성화실험 과정을 도시한 개략흐름도이다.
도 9는 본 발명의 실시예들에 따라 제조된 생체적합성세라믹스코팅층1 및 2의 시간에 따른 ALPase활성화도 비교 그래프이다.
본 발명에서 사용하는 용어는 단지 특정한 실시예들을 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하며, 본 발명에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
이하, 첨부한 도면 및 바람직한 실시예들을 참조하여 본 발명의 기술적 구성을 상세하게 설명한다.
그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화 될 수도 있다. 명세서 전체에 걸쳐 본 발명을 설명하기 위해 사용되는 동일한 참조번호는 동일한 구성요소를 나타낸다.
본 발명의 기술적 특징은 키토산박막층 및 칼슘포스페이트층을 순차적으로 적층하여 형성된 생체적합성세라믹스 코팅층, 그 표면에 생체적합성세라믹스 코팅층이 형성된 생체적합성티타늄재 구조체 및 그 제조방법에 있다.
즉, 본 발명의 생체적합성세라믹스 코팅층은 티타늄재구조체 표면에 키토산박막층 및 칼슘포스페이트층이 순차적으로 적층하여 형성되는 구조를 통해 티타늄금속재료 표면과의 접착특성을 향상시키고 골형성 단백질 등 생체물질과 결합을 용이하게 하여 골유착특성을 보다 향상시킬 수 있기 때문이다. 그 결과, 생체적합성세라믹스 코팅층이 그 표면에 형성된 생체적합성티타늄재 구조체는 생체내부에 식립되더라도 종래 생체세라믹스가 코팅된 임플란트 식립시 발생되던 코팅층의 박리를 감소시킬 수 있음은 물론 골형성 단백질을 함유시킬 수 있고 골형성 기간 동안 골형성 단백질의 용출속도를 조절할 수 있다.
따라서, 본 발명의 생체적합성세라믹스 코팅층은 키토산박막층; 및 상기 키토산박막층 상에 적층되어 형성된 칼슘포스페이트층;을 포함한다.
여기서, 키토산박막층은 그 두께가 30 ~ 100nm일 수 있다. 키토산박막층의 두께가 30nm미만이면 티타늄재구조체와의 결합력이 너무 약해서 박리될 위험이 커지고 100nm를 초과하게 되면 키토산박막층 자체에 크랙이 생길 위험이 있기 때문이다.
칼슘포스페이트층은 키토산박막층 상에 나노 크기를 갖는 거의 균일한 칼슘포스페이트 입자로 형성되는데, 100 ~ 500nm 크기를 갖는 칼슘포스페이트입자로 구성될 수 있다. 이와 같이 칼슘포스페이트층이 나노 크기를 갖는 입자로 구성되면 생체적합성 세라믹스 코팅층이 형성된 임플란트 구조체가 인체 내에 식립되는 경우 골형성 단백질 등 생체물질과의 결합이 용이해질 뿐만 아니라 골형성 기간 동안 골형성 단백질의 용출속도를 조절할 수 있는 효과가 있다. 또한, 도 2에 도시된 바와 같이 칼슘포스페이트층은 마그네슘을 포함한다.
한편, 칼슘포스페이트층을 구성하는 입자의 형상은 구형 또는 침상형에 근접할 수 있는데, 이러한 입자의 형상차이는 칼슘포스페이트 입자를 구성하는 인과 칼슘의 몰비에 따라 달라지는 것이다. 예를 들어 칼슘포스페이트입자의 형상이 구형에 근접하면 칼슘포스페이트입자를 구성하는 인 대비 칼슘의 몰비는 1.5 미만으로 통상 인: 칼슘의 몰비가 1: 1.2에서 1:1.5 미만인 값을 갖는다. 칼슘포스페이트입자의 형상이 침상형에 근접하면 칼슘포스페이트입자를 구성하는 인 대비 칼슘의 몰비는 1.5 ~1.9로서 수산화아파타이트가 된다.
본 발명의 생체적합성 티타늄재구조체는 상술된 특징을 갖는 생체적합성 세라믹스 코팅층이 티타늄재구조체 표면에 형성된 것으로, 티타늄재구조체는 생체 내에 이식되는 의료부품이기만 하면 제한되지 않으나 일 구현예로서 임플란트 구성부품일 수 있다.
본 발명의 생체적합성 티타늄재구조체 제조방법은 키토산용액을 준비하는 단계; 준비된 키토산용액을 티타늄재구조체 표면에 코팅하여 키토산박막층을 형성하는 제1코팅단계; 및 티타늄재구조체 표면에 형성된 키토산박막층 상에 칼슘포스페이트층을 적층 형성하는 제2코팅단계;를 포함할 수 있다.
여기서, 키토산용액을 준비하는 단계는 키틴분말이 탈아세틸화 된 키토산분말을 준비하는 단계 및 키토산분말을 아세트산수용액에 넣고 교반하는 단계를 포함하여 수행되는데, 탈아세틸화는 적어도 70%이상이며, 아세트산수용액의 농도는 0.5 내지 3% 이내일 수 있다.
티타늄재구조체는 일예로 상용의 임플란트용 구성부품일 수 있는데, #300 내지 #2000까지 연마하는 단계, 연마된 티타늄재구조체를 초음파세척하는 단계 및 세척된 티타늄재구조체를 건조하는 단계를 포함하여 준비될 수 있다. 또한, 티타늄재구조체는 순수티타늄 또는 티타늄합금 재질로서 연마는 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 후술하는 실시예에서는 SiC paper를 사용하였고, 초음파세척은 60분 이상 수행되는데 일 구현예로서 아세톤-에탄올-증류수에서 각각 20분간 수행할 수 있다. 이와 같이 티타늄재구조체 표면을 처리하는 것은 표면에 유기물이나 잔류 연마제의 제거를 위한 것으로, 이러한 표면처리를 통해 키토산박막층과의 밀착력이 향상될 것으로 예측된다.
제1코팅단계는 1차코팅단계 및/또는 2차코팅단계를 포함할 수 있다. 즉 용도를 고려하여 티타늄재구조체 표면에 형성하고자 하는 키토산박막층의 두께를 고려하여 1차코팅만 하거나 2차코팅까지 수행할 수 있기 때문이다. 1차코팅단계에서 표면 처리된 티타늄재구조체 표면에 준비된 키토산용액을 스핀코팅한 후 건조하여 키토산박막층을 형성하는데, 1차 코팅단계를 통해 형성되는 키토산박막층의 두께는 30 내지 50nm일 수 있다. 2차코팅단계에서 1차코팅단계에서 형성된 키토산박막층 상에 키토산용액을 다시 스핀코팅한 후 건조하여 최초 키토산박막층보다 더 두꺼운 키토산박막층을 형성할 수 있는데, 2차코팅단계를 거쳐 형성된 키토산박막층의 두께는 100nm이하일 수 있다. 이 때, 스핀코팅은 1차코팅단계 및 2차코팅단계 모두 3000 내지 6000rpm에서 1분미만으로 수행되는데, 일 구현예로서 각각 5000rpm에서 20초씩 수행될 수 있다. 또한, 키토산용액이 스핀 코팅되면 30 내지 50도의 온도범위로 10분 내지 30분간 건조기에서 건조가 이루어질 수 있다.
제2코팅단계는 키토산박막층이 형성된 티타늄재구조체를 수정생체유사용액에 침지시켜 키토산박막층 상에 칼슘포스페이트층을 형성시킨 후 세척하여 건조하는 칼슘포스페이트층 형성단계를 포함하여 수행될 수 있다. 일 구현예로서, 칼슘포스페이트층은 바이오 오븐내에서 35 내지 40도의 온도범위에서 항온 유지하고 2일 내지 4일간 침지시켜 제조할 수 있는데, 이 단계에서 형성된 칼슘포스페이트층은 전체적으로 구형에 근접하는 형상을 갖는 칼슘포스페이트입자로 이루어진다. 한편 수정생체유사용액(mSBF)은 하기 표 1과 같이 상용의 생체유사용액(SBF)보다 CaCl2H2O 은 2.5mM 및 KH2PO4은 1.0mM 만큼 더 함유하는 것이다.
Reagent 상용의 SBF mSBF
mM g/L mM g/L
NaCl 141.0 8.24 141.0 8.24
KCl 4.0 0.3 4.0 0.3
MgSO4 0.5 0.06 0.5 0.06
MgCl2 1.0 0.95 1.0 0.95
NaHCO3 4.2 0.353 4.2 0.353
CaCl22H2O 2.5 0.368 5.0 0.736
KH2PO4 1.0 0.136 2.0 0.272
Tris-HCl 3.94 3.94
제2코팅단계는 건조된 칼슘포스페이트층이 형성된 티타늄재구조체를 알칼리용액에 침지하여 70℃ 내지 90℃의 온도로 90분 내지 150분 동안 반응시킨 후 세척하여 건조하는 단계를 더 포함하여 수행될 수 있다. 여기서, 알칼리용액은 공지된 모든 알칼리용액을 사용할 수 있고, 이와 같이 알칼리용액에서 반응시켜 얻어진 칼슘포스페이트층은 인 대비 칼슘의 몰비가 1.5 ~1.9인 하이드록시아파타이트(HA)입자로 구성되므로 입자의 형상이 전체적으로 침상형에 근접하는 형상을 갖는다.
실시예 1
1. 티타늄재구조체 표면처리
상용 순수티타늄(cp-Ti: ASTM grade 2) 또는 티타늄 합금 (Ti-6Al-4V)을 SiC paper로 #300 에서 #2000까지 연마한 후 아세톤-에탄올-증류수에서 각각 20분간 초음파 세척한 후 60도 오븐에서 건조 후 티타늄재구조체샘플을 준비하였다.
2. 키토산용액 준비
85% 탈아세틸화된 키토산분말 1 g을 1% 아세트산 수용액 100 mL에 넣고 기계적으로 5시간동안 교반하여 투명한 용액을 제조하고 거름종이에 걸러 용액을 준비하였다.
3. 제1코팅단계 : 키토산박막층 형성
1% 키토산 용액을 준비된 티타늄재구조체 표면에 스핀코팅기를 이용하여 5000 rpm에서 20초간 코팅 후 40도에서 20분간 건조하여 1차코팅단계를 수행하였다. 그 후 1차코팅단계와 동일한 과정을 수행하여 2차코팅단계를 진행하여 키토산박막층을 제조하였다. 이 때 얻어진 키토산박막층의 전체두께는 80nm 였다.
4. 제2코팅단계 : 키토산박막층상에 칼슘포스페이트층이 형성된 생체적합성세라믹스코팅층1 제조
키토산박막층이 형성된 티타늄재구조체를 표 1에 도시된 조성의 수정생체유사용액(mSBF)에 37도에서 3일간 침지시킨 후 꺼내 증류수로 3회 헹구고 자연 건조하여 생체적합성세라믹스코팅층1을 얻었다.
실시예 2
실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 생체적합성세라믹스코팅층1을 얻은 후 1M NaOH 수용액 100ml에 생체적합성세라믹스코팅층1이 형성된 티타늄재구조체를 80도에서 2시간 담근 후 꺼내 증류수로 3회 세척한 후 진공건조하여 생체적합성세라믹스코팅층2를 얻었다.
비교예
실시예 1에서 키토산용액으로 제1코팅단계를 수행하지 않은 것을 제외하면 실시예1과 동일한 방법을 수행하여 표면처리된 티타늄재구조체 표면에 칼슘포스페이트층이 형성된 비교예세라믹스코팅층을 얻었다.
실험예 1
실시예1에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층1 및 실시예2에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층2를 전자현미경 (FE-SEM, Hitachi-S4700, 일본)으로 관찰하고 그 결과 사진을 도 1에 나타내었다. 도 1에서 (a)는 생체적합성세라믹스코팅층1의 사진으로 (b)는 (a)를 확대한 사진이고, (c)는 생체적합성세라믹스코팅층2의 사진으로 (d)는 (c)를 확대한 사진이다.
도 1로부터, 생체적합성세라믹스 코팅층1의 표면을 이루는 칼슘포스페이트층이 비교적 균일한 나노크기의 구형입자로 이루어진 것을 알 수 있다. 특히 (b)로부터 구형입자의 크기가 350nm 정도임을 알 수 있고 표면이 울퉁불퉁한 돌기로 형성되어 칼슘-인 또는 인-칼슘 결합을 쉽게 형성할 수 있게 되어 입자크기를 균일하게 형성하는데 매우 유리한 형태임을 알 수 있다. 또한 생체적합성세라믹스 코팅층2의 표면을 이루는 칼슘포스페이트층은 입자의 모양이 (c)에 도시된 바와 같이 조밀한 다발모양으로 확대된 상태에서는 침상형에 가까운 형상임을 알 수 있다.
실험예 2
실시예1에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층1 및 실시예2에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층2의 화학적 조성을 알아보기 위해 EDX 실험(RMAX energy EX-200, Horiba, 일본)를 활용 분석하여 Ca/P 비율의 값을 얻었다. EDX 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2의 (a)에 도시된 바와 같이, 생체적합성세라믹스코팅층1은 칼슘/인의 비가 1.32로 팔인산칼슘(octacalcium phosphate; OCP)의 결정구조를 갖는 것을 알 수 있다. 도 2의 (b)에 도시된 바와 같이, 생체적합성세라믹스코팅층2를 구성하는 칼슘/인의 비는 1.82로 이상적인 수산화아파타이트(칼슘/인=1.67)에 비해 큰 값을 보이나, 이것은 일부의 수산화기가 인을 대체하여 나타난 결과로 수산화아파타이트와 유사한 값을 보임을 알 수 있다. 또한, 도 2 (a) 및 (b)에 도시된 바와 같이 실시예1에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층1 및 실시예2에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층2는 마그네슘을 포함하는 것을 알 수 있다.
실험예 3
실시예1에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층1 및 실시예2에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층2의 결정성을 확인하기 위해 FT-IR (Fourier transform infrared spectroscopy, Spectrum 400, PerkinElmer, 영국)에 ATR (attenuated total reflectance) 모드로 수행하고 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3으로부터, 생체적합성세라믹스코팅층1의 경우 (a) 그래프와 같이 팔칼슘포스페이트에 해당하는 작용기에 의한 흡수를 보이며 500-1200cm-1사이에서 포스페이트 작용기를 관찰할 수 있다. 또한 생체적합성세라믹스코팅층2는 탄산기를 관찰 할 수 있으며 이것은 탄산-수산화아파타이트 결정으로 성장됨을 확인할 수 있다.
실험예 4
실시예1에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층1 및 실시예2에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층2의 결정성을 확인하기 위해 X선 회절분석법 (XRD; PANalytical, X'Pert PRO, 네델란드)을 사용하여 CuKα (λ = 1.5405 Å)로 20ㅀ ∼ 80ㅀ 까지 2ㅀ/min.의 속도로 측정하였다. 그 결과는 JCPDS (표준회절분석 도표, Joint Committee on Powder Diffraction Standards)과 비교하여 결정상을 확인하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4 (a)로부터 키토산박막층을 수정생체유사용액에 침적시켜 칼슘포스페이트층을 형성한 생체적합성세라믹스코팅층1로서 팔인산칼슘이 형성되는 것을 확인할 수 있으며, 도 4 (b)는 생체적합성세라믹스코팅층1을 1M 수산화나트륨용액에 담궈 후처리된 생체적합성세라믹스코팅층2의 경우 대부분 수산화아파타이트 결정구조를 보이는 것을 나타낸다.
실험예 5
키토산박막층의 두께에 따라 칼슘포스페이트층을 이루는 칼슘포스페이트입자의 크기가 달라지는 것을 확인하기 위해 제1코팅단계에서 스핀코팅 조건을 각각 500rpm, 3000rpm 및 5000rpm으로 한 것을 제외하면 실시예1과 동일한 조건으로 키토산박막층 및 칼슘포스페이트층을 형성하여 얻어진 각각의 생체적합성세라믹스코팅층의 표면형상을 전자현미경으로 관찰한 후 그 결과사진을 도 5a(500rpm) 내지 도 5c(5000rpm)에 나타내었다.
스핀코팅시 rpm에 따른 표면형상을 조사해본 결과 도 5a에 도시된 바와 같이 rpm이 낮을 경우 키토산박막층의 스핀코팅의 두께가 두껍게 코팅되므로 크랙이 발생하는 것을 알 수 있을 뿐만 아니라 표면에 형성되는 칼슘포스페이트 입자의 크기도 마이크로단위로 커지는 것을 알 수 있다. 도 5b 및 도 5c는 3000rpm에서부터는 키토산박막층이 크랙 없이 형성되고 그 표면에 부착되는 칼슘포스페이트입자도 나노크기 입자로 형성되는 것을 보여주는데, 특히 5000rpm에서 형성된 키토산코팅층의 표면에 형성되는 칼슘포스페이트입자는 매우 균일한 나노크기로 형성되는 것을 보여준다.
실험예 6
키토산박막층이 칼슘포스페이트층을 이루는 칼슘포스페이트입자의 크기 및 형상에 영향을 주는지 여부를 확인하기 위해 실시예1에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층1과 비교예에서 얻어진 비교예세라믹스코팅층의 표면을 전자현미경으로 관찰하고 그 결과 사진을 도 6에 도시하였다.
도 6으로부터, 키토산박막층 유무에 따른 입자 크기의 변화를 관찰한 결과 비교예세라믹스코팅층과 같이 티타늄재구조체 표면에 키토산박막층을 형성하지 않는 경우 칼슘포스페이트층의 입자의 크기는 1마이크로 이상으로 관찰되지만, 생체적합성세라믹스코팅층1과 같이 티타늄재구조체 표면에 키토산박막층을 형성한 후 키토산박막층 상에 칼슘포스페이트층을 형성하게 되면, 칼슘포스페이트 입자의 크기가 500nm이하로서 300-400nm의 매우 균일한 크기로 형성되는 것을 알 수 있다.
실험예 7
비교예에서 얻어진 비교예세라믹스코팅층, 실시예1에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층1 및 실시예2에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층2를 대상으로 골아세포인 MG-63세포의 초기부착 특성을 관찰하고 그 결과 사진을 각각 도 7a(비교예세라믹스코팅층) 내지 도 7c(생체적합성세라믹스코팅층2)에 나타내었다. 이때 사용한 세포는 골아세포인 MG-63세포로서 American Type of culture collection에서 구입한 것을 사용하였다.
도 7a 내지 도 7c로부터, 세포 배양 후 3일이 지난 후 비교군인 비교예세라믹스코팅층(도 7a참조)에서는 펼쳐진 구조를 보이는 반면, 생체적합성세라믹스코팅층1( 도 7b 참조) 및 생체적합성세라믹스코팅층2(도 7c 참조)이 형성된 티타늄재구조체에서는 세포의 퍼짐은 조금 떨어지나 세포의 부착이 잘 이루어지고 있음을 확인 할 수 있다.
실험예 8
비교예에서 얻어진 비교예세라믹스코팅층, 실시예1에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층1 및 실시예2에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층2를 대상으로 ALPase 활성화실험을 도 8과 같은 순서로 수행하고 그 결과를 도 9에 나타내었다.
ALPase는 알칼리성 산도에서 유기기로부터 인산이온을 가수분해하며 ALPase는 세포막에 위치하여 이온수송에 관여하므로 ALPase활성도를 측정하여 골아세포의 분화 및 광화기질 생성정도를 평가할 수 있는데, ELISA 리더를 이용하여 415nm 에서 ALPase의 흡광도를 측정하였으며, 이때 사용한 세포는 골아세포인 MG-63세포로서 American Type of culture collection에서 구입한 것을 사용하였다.
도 9에 도시된 바와 같이, 각 티타늄재구조체상에서 골아세포의 총단백질 중량당 알칼리성 인산분해효소 활성화도를 평가한 결과, 생체적합성세라믹스코팅층1에서는 배양후 14일까지 ALPase 활성화도가 크게 증가하였고, 그 후 21일에 조금 감소하였다. 또한 생체적합성세라믹스코팅층2의 경우도 비교세라믹스코팅층에 비해 활성화도가 커지는 것을 확인할 수 있다.
이상의 실험결과들은 티타늄재구조체표면에 적절한 두께의 키토산박막층을 형성한 후 형성된 키토산박막층 상에 칼슘포스페이트층을 적층형성시키게 되면 칼슘포스페이트층을 이루는 칼슘포스페이트 입자의 형상 및 크기를 어느 정도 제어할 수 있음을 알 수 있다. 그 결과 본 발명의 생체적합성세라믹스코팅층은 골형성단백질 등 생체물질의 결합이 용이하면서도 생체내부에 식립시 발생되는 코팅층의 박리를 감소시킬 수 있음은 물론 골형성 단백질을 함유시킬 수 있고 골형성 기간 동안 골형성 단백질의 용출속도를 조절할 수 있어 임플란트 등 생체내부에 식립되는 금속재 의료부품의 생체적합성을 매우 향상시킬 수 있다.
본 발명은 이상에서 살펴본 바와 같이 바람직한 실시 예를 들어 도시하고 설명하였으나, 상기한 실시 예에 한정되지 아니하며 본 발명의 정신을 벗어나지 않는 범위 내에서 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 변경과 수정이 가능할 것이다.

Claims (18)

  1. 키토산박막층; 및 상기 키토산박막층 상에 적층되어 형성된 칼슘포스페이트층;을 포함하는데,
    상기 칼슘포스페이트층은 100 ~ 500nm 크기를 갖는 칼슘포스페이트입자로 구성되고,
    상기 칼슘포스페이트층은 마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 생체적합성세라믹스 코팅층.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 키토산박막층의 두께는 30 ~ 100nm인 것을 특징으로 하는 생체적합성세라믹스 코팅층.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 칼슘포스페이트입자의 형상이 구형이면 상기 칼슘포스페이트입자를 구성하는 인 대비 칼슘의 몰비는 1.5 미만인 것을 특징으로 하는 생체적합성세라믹스 코팅층.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 칼슘포스페이트입자의 형상이 침상형이면 상기 칼슘포스페이트입자를 구성하는 인 대비 칼슘의 몰비는 1.5 ~ 1.9인 것을 특징으로 하는 생체적합성세라믹스 코팅층.
  7. 티타늄재구조체; 및
    상기 티타늄재구조체 표면에 형성된 제 1 항, 제 2 항, 제 5 항, 제 6 항 중 어느 한 항의 생체적합성세라믹스 코팅층;을 포함하는데,
    상기 티타늄재구조체는 임플란트 구성부품인 것을 특징으로 하는 생체적합성티타늄재구조체.
  8. 삭제
  9. 키토산용액을 준비하는 단계; 상기 준비된 키토산용액을 티타늄재구조체 표면에 코팅하여 키토산박막층을 형성하는 제1코팅단계; 및 상기 티타늄재구조체 표면에 형성된 키토산박막층 상에 칼슘포스페이트층을 적층 형성하는 제2코팅단계;를 포함하는데,
    상기 제2코팅단계는 상기 키토산박막층이 형성된 티타늄재구조체를 수정생체유사용액에 침지시켜 상기 키토산박막층 상에 칼슘포스페이트층을 형성시킨 후 세척하여 건조하는 칼슘포스페이트층 형성단계;를 포함하여 수행되고,
    상기 칼슘포스페이트층은 100 ~ 500nm 크기를 갖는 칼슘포스페이트입자로 구성되며,
    상기 칼슘포스페이트층은 마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 생체적합성티타늄재구조체 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 키토산용액을 준비하는 단계는 키틴분말이 탈아세틸화 된 키토산분말을 준비하는 단계 및 상기 키토산분말을 아세트산수용액에 넣고 교반하는 단계를 포함하여 수행되는 것을 특징으로 하는 생체적합성티타늄재구조체 제조방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    상기 티타늄재구조체는 티타늄재구조체를 SiC paper로 #300 내지 #2000까지 연마하는 단계, 연마된 티타늄재구조체를 초음파세척하는 단계 및 세척된 티타늄재구조체를 건조하는 단계를 포함하여 준비되는 것을 특징으로 하는 생체적합성티타늄재구조체 제조방법.
  12. 제 9 항에 있어서,
    상기 제1코팅단계는 상기 티타늄재구조체 표면에 상기 키토산용액을 스핀코팅한 후 건조하여 키토산박막층을 형성하는 1차코팅단계를 포함하여 수행되거나,
    상기 1차코팅단계에서 형성된 키토산박막층 상에 상기 키토산용액을 다시 스핀코팅한 후 건조하여 상기 키토산박막층보다 더 두꺼운 키토산박막층을 형성하는 2차코팅단계를 더 포함하여 수행되는 것을 특징으로 하는 생체적합성티타늄재구조체 제조방법.
  13. 삭제
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 1차코팅단계 및 2차코팅단계에서 상기 스핀코팅은 3000 내지 6000rpm에서 1분미만으로 수행되는 것을 특징으로 하는 생체적합성티타늄재구조체 제조방법.
  15. 삭제
  16. 제 9 항에 있어서,
    상기 칼슘포스페이스층 형성단계에서 상기 수정생체유사용액(mSBF)은 상용의 생체유사용액(SBF)보다 CaCl2H2O 은 2.5mM 및 KH2PO4은 1.0mM 만큼 더 함유하는 것을 특징으로 하는 생체적합성티타늄재구조체 제조방법.
  17. 제 9 항에 있어서,
    상기 제2코팅단계는 상기 건조된 칼슘포스페이트층이 형성된 티타늄재구조체를 알칼리용액에 침지하여 70℃ 내지 90℃의 온도로 90분 내지 150분 동안 반응시킨 후 세척하여 건조하는 단계를 더 포함하여 수행되는 것을 특징으로 하는 생체적합성 티타늄재구조체 제조방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 알칼리용액에서 반응시켜 얻어진 칼슘포스페이트층은 인 대비 칼슘의 몰비가 1.5 ~1.9인 하이드록시아파타이트(HA)입자로 구성되는 것을 특징으로 하는 생체적합성 티타늄재구조체 제조방법.
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