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KR101912475B1 - Ｄｎａ-ｐｋ 저해제로서의 이미다조［4,5-ｃ］퀴놀린 - Google Patents

Ｄｎａ-ｐｋ 저해제로서의 이미다조［4,5-ｃ］퀴놀린 Download PDF

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KR101912475B1
KR101912475B1 KR1020137006794A KR20137006794A KR101912475B1 KR 101912475 B1 KR101912475 B1 KR 101912475B1 KR 1020137006794 A KR1020137006794 A KR 1020137006794A KR 20137006794 A KR20137006794 A KR 20137006794A KR 101912475 B1 KR101912475 B1 KR 101912475B1
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토마스 푸히쓰
베르너 메데르스키
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 하기 식 (I) 및 (II) 의 화합물
Figure 112013022989143-pct00070

[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R8, X 및 m 은 청구항에 지시된 의미를 가짐]
및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다. 식 (I) 의 화합물을 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 저해, 및 암 세포의 항암제 및/또는 이온화 방사선에 대한 민감화에 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 방사선치료법 및/또는 항암제와의 조합으로 암, 종양, 전이 또는 혈관형성 장애의 예방, 치료 또는 발증 조절에의 식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 식 (II) 의 화합물을 반응시키고, 임의로는 식 (I) 의 화합물의 염기 또는 산을 그 염 중 하나로 전환시킴으로써의 식 (I) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

ＤＮＡ-ＰＫ 저해제로서의 이미다조［4,5-Ｃ］퀴놀린 {IMIDAZO[4,5-C]QUINOLINES AS DNA-PK INHIBITORS}
본 발명은 하기 식 (I) 및 (II) 의 화합물
Figure 112013022989143-pct00001
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R8, X 및 m 은 청구항에 지시된 의미를 가짐]
및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다. 식 (I) 의 화합물을 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 저해, 및 암 세포의 항암제 및/또는 이온화 방사선에 대한 민감화에 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 방사선치료법 및/또는 항암제와의 조합으로 암, 종양, 전이 또는 혈관형성 장애의 예방, 치료 또는 발증 조절에의 식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 식 (II) 의 화합물을 반응시키고, 임의로는 식 (I) 의 화합물의 염기 또는 산을 그 염 중 하나로 전환시킴으로써의 식 (I) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
DNA-의존형 단백질 키나아제 (DNA-PK) 는 DNA 와 함께 활성화되는 세린/트레오닌 단백질 키나아제이다. 생화학 및 유전자 데이터는, DNA-PK 가 (a) DNA-PKc 로 칭하는 촉매 하위-단위, 및 (b) 2 개의 조절 성분 (Ku70 및 Ku80) 으로 이루어진 것을 나타낸다. 기능적 용어로, DNA-PK 는 한 편으로는 DNA 이중-가닥 브레이크 (DSB) 수복 및 다른 한 편으로는 체성 또는 V(D)J 재조합의 주요 구성성분이다. 추가로, DNA-PK 및 그 구성성분은 염색질 구조 및 텔로머형 유지의 조정을 포함하는, 다수의 추가적인 생리학적 과정과 연결된다 (Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Goytisolo et al. (2001) Mol. Cell. Biol. 21: 3642; Williams et al. (2009) Cancer Res. 69: 2100).
DNA 형태의 인간 유전자 물질은 끊임없이 주로 산화 대사의 부산물로서 형성된 반응 산소 종 (ROS) 에 의해 공격받는다. ROS 는 단일-가닥 브레이크 형태로 DNA 손상을 야기할 수 있다. 이전의 단일-가닥 브레이크가 근접하게 발생하는 경우 이중-가닥 브레이크가 발생할 수 있다. 추가로, DNA 복제 분기점이 손상된 염기 패턴과 직면하는 경우, 단일- 및 이중-가닥 브레이크가 야기될 수 있다. 나아가, 이온화 방사선 (예를 들어, 감마 또는 중이온 방사선) 과 같은 외생적 영향 및 특정 항암 약제 (예를 들어, 블레오마이신) 가 DNA 이중-가닥 브레이크를 야기할 수 있다. 나아가, DSB 는 모든 척추동물의 기능적 면역계의 형성에 중요한 과정인 체성 재조합의 중간체로서 발생할 수 있다. DNA 이중-가닥 브레이크가 수복되지 않거나, 또는 부정확하게 수복된 경우, 돌연변이 및/또는 염색체 이상이 발생할 수 있으며, 그 결과 세포사를 초래할 수 있다. DNA 이중-가닥 브레이크로부터 초래되는 극심한 위험에 대응하기 위해, 진핵 세포는 이들의 수복을 위한 수많은 메커니즘을 개발해왔다. 고등의 진핵생물은 대개 소위 비-상동 말단 결합 (NHEJ) 을 사용하며, 이때 DNA-의존형 단백질 키나아제가 주요 역할을 채택한다. 생화학적 연구는, DNA-PK 가 DNA-DSB 의 발생에 의해 가장 유효하게 활성화됨을 나타냈다. DNA-PK 성분이 돌연변이화되고, 비-기능적인 세포주는 방사선-민감성인 것임을 시사한다 (Smith and Jackson, 1999).
그 수가 약 500 개의 아미노산인, C-말단 촉매 하위-단위 (DNA-PKc) 에 존재하는 그 촉매 도메인으로 인해, DNA-PK 는 포스파티딜이노시톨 -3- 키나아제 -관련 키나아제 (PIKK) 의 패밀리에 속하며, 이때 DNA-PK 는 지질 키나아제는 아니다 (Hartley et al. (1995) Cell 82: 849; Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Lempiainen & Halazonetis (2009) EMBO J. 28: 3067).
마찬가지로, 단백질 키나아제 ATM (기능장애-모세혈관확장-돌연변이 키나아제) 이 PIKK 패밀리에 속한다. 상기는 역시 DNA 손상의 인지에 있어서 중추적 중요성을 갖는다. 기능장애 모세혈관확장을 앓는 환자들은 특히 이온화 방사선에 대한 민감성 증가를 나타낸다 (Lavin & Shiloh (1997) Annu. Rev. Immunol. 15: 177; Rotman & Shiloh (1998) Hum. Mol. Genet. 7: 1555).
PI3 키나아제 저해제 LY294002 가 시험관내 실험에서 DNA-PK 의 기능을 저해해한다는 것이 [Izzard et al. (1999) Cancer Res. 59: 2581] 에 의해 기재되어 있다. IC50 값 (효소 활성의 50% 가 저해되는 농도) 은 비교적 무효적으로 1.25 μM (5.0 mM ATP) 이다. 저해제 LY294002 가 포유류 세포로 하여금 더 방사선-민감하도록 하며, 즉 이온화 방사선의 세포독성이 증가한다는 증거가, 원칙적으로, 예를 들어 고형 암 종양의 조사 치료에서의 사용을 시사하지만, 이온화 조사에 대한 민감성의 약한 증가만이 세포 용어에 있어서 LY294002 에서 나타나 있다 (Rosenzweig et al. (1999) Clin. Cancer Res. 3: 1149). KuDOS Pharmaceuticals Ltd. 는 리드 구조 LY294002 를 최적화하고 각종 DNA-PK 저해제를 제시하였다. 디벤조티오페닐기의 도입은 IC50 값이 20.0 nM 인 ATP-경쟁적 화합물인 저해제 NU-7441 을 유도하였다 (Hardcastle et al. (2005) J. Med. Chem. 48: 7829). KU-0060648 은 DNA-PK 에 있어서의 저해 특성과 수성 매질에서의 개선된 용해도 프로파일을 조합하지만, 마찬가지로 KU-0060648 은 PI3K 동위효소 패밀리의 키나아제를 강력하게 저해한다. 결과적으로, 강력하고 선택적인 DNA-PK 저해제에 대한 장기적 요구가 지금까지 충족되지 못했다.
본 발명은 선행 기술에 지시된 단점을 극복하고, PIKK 패밀리의 관련 키나아제에 있어서 선택적이고 저분자 크기이고, 특히 방사선- 및 화학증감제로서 암 치료의 효과적인 적용을 가능하게 하는 DNA-PK 의 효과적인 저해제를 개발하고자 하는 목적을 기준으로 한다 (치료 효능의 개선과 부작용의 동시 감소를 목적으로 함).
본 발명의 목적은 독립 청구항에 따라 달성된다. 하위-청구항들은 바람직한 구현예를 포함한다. 본 발명에 따라, 하기 식 (I) 의 화합물, 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물이 제시된다:
Figure 112013022989143-pct00002
[식 중,
R1 은 Y 또는 -(CY2)n-Ar 을 나타내고,
R2 는 Y, -(CY2)p-(C[YR6])s-R7 또는 -alk-R7 을 나타내고,
R3 은 Y 또는 CN 을 나타내고,
R4 는 Y, Hal, -(CY2)p-COOY 또는 -(CY2)p-CO-NYY 를 나타내고,
R5 는 A, Hal, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY 또는 -(CY2)p-NY-COY 를 나타내고,
R6 은 Y, Hal, -(CY2)n-NYY, -(CY2)n-NY-COO-(CY2)n-SiA3, -(CY2)n-COOY, -CO-NYY, -CO-NY-(CY2)n-OY, -CO-NY-(CY2)n-NYY 또는 SO2A 를 나타내고,
R7 은 -(CY2)p-Ar 또는 -(CY2)p-Het1 을 나타내고,
X 는 CH2, O, S 또는 단일 결합을 나타내고,
Y 는 H 또는 A 를 나타내고,
A 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal 에 의해 대체될 수 있고,
Alk 는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 알케닐을 나타내며, 이때 1, 2, 3 또는 4 개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal 및/또는 OY 에 의해 대체될 수 있고,
Ar 은 페닐을 나타내며, 이는 미치환되거나, 또는 Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY 또는 -(CY2)p-NY-COY 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되고,
Het1 은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 개의 C 원자 및 1, 2, 3 또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴을 나타내며, 이는 미치환되거나, 또는 Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY 또는 -SO2-Het2 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있고,
Het2 는 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 C 원자 및 1, 2, 3 또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환되거나, 또는 A 에 의해 모노치환될 수 있고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
m 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
n, p, s 는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타냄].
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물이 세린/트레오닌 단백질 키나아제에 대한 저해 특성을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 식 (I) 의 화합물은 2,3-디히드로-1H-이미다조-[4,5-c]퀴놀린 (그에 하나 이상의 알콕시 치환, 바람직하게는 메톡시 치환, 및 임의 치환된 페닐이 부착됨) 의 그 코어 구조를 통해 DNA-PK 의 강력하고 선택적인 저해가 발생하는 방식으로 고안된다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 항암제의 항발암 작용에 있어서 전적으로 새로운 가능성을 연다. 현저하게는, 식 (I) 의 화합물은 암의 치료에 있어서 방사선- 및 화학증감제로서 치료적 역할을 수행한다.
지금까지, WO 1992/07844 로부터 2,4-디아미노퀴나졸린 유도체가 암의 치료에 있어서 화학치료제의 인핸서 (enhancer) 인 것이 단지 공지되어 있다. 상기 유도체는 mdr1 유전자 (유출 P 당단백질 펌프의 그 유전자 생성물은 세포내 활성-화합물의 농도를 낮게 유지시킴) 의 과발현의 결과로서 종양 세포의 복합 저항성을 다룬다. 본 발명에 따른 식 (I) 의 특이적 구조 또는 알콕시 치환 둘 모두를 갖지 않는 포스파티딜이노시톨 3-키나아제의 저해제가 또한 일반적으로 WO 2009/155527 에 기재되어 있다. 2 개의 선행기술 문헌 모두 물리화학적 또는 약리학적 데이터를 개시하고 있지 않다. 시판 약제가 동등하게 알려져 있지 않다. 대조적으로, 본 발명은, 구체적으로 식 (I) 의 화합물이 DNA-PK 와 같은 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 특이적 저해를 가능하게 하는 것을 밝힌다. 결과적으로, 본 발명에 따른 화합물 및 그 염은 잘 용인되는 동시에 중요한 약리학적 특성을 갖는다.
본 발명의 목적을 위해, 식 (I) 의 화합물은, 상기 화합물의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 수화물, 용매화물, 전구체, 호변이성질체 및 광학 활성 형태 (예를 들어, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 라세미체와 같음) 를 의미하는 바와 같은 방식으로 정의된다. 상기 화합물의 용매화물은 그 상호적 인력으로 인해 형성되는, 불활성 용매 분자의 화합물에의 부가를 의미한다. 용매화물은, 예를 들어 모노- 또는 디수화물 또는 알코올레이트이다. 약학적으로 사용가능한 유도체는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 소위 상기 화합물의 전구체를 의미한다. 전구체는, 예를 들어 유기체 내에서 급속히 분해되어 본 발명에 따른 유효 화합물을 제공하는, 알킬 또는 아실기, 당류 또는 올리고펩티드로 개질된 식 (I) 의 화합물을 의미한다. 이들은 또한, 예를 들어 [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)] 에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물의 생분해가능 중합체 유도체를 포함한다. 생활성제로 생체내 전환될 수 있는 임의의 화합물, 즉 식 (I) 의 화합물은 본 발명의 의미에 있어서 전구체이다. 본 발명에 따른 화합물의 생체내 대사과정으로부터 유도되는 임의의 생물학적 활성 화합물은 본 발명의 의미에 있어서 대사물이다. 식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 각종 입체이성질체 형태로 발생한다. 식 (I) 은 모든 이들 형태를 포함한다.
본 발명은 또한 식 (I) 의 화합물의 혼합물, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 비율의 2 개의 부분입체이성질체의 혼합물의 사용에 관한 것이다. 여기서, 입체이성질체 화합물의 혼합물이 특히 바람직하다.
상기 및 하기에서, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y, A, Alk, Ar, Het1, Het2 및 Hal 뿐만 아니라 m, n, p 및 s 는 달리 명백하게 지시되지 않는 한 식 (I) 에 지시된 의미를 갖는다. 개별적 라디칼이 화합물 또는 라디칼 내에서 수 회 발생하는 경우, 라디칼은 서로 독립적으로 달리 명백하게 지시되지 않는 한 지시된 의미를 채택한다. 예를 들어, 수 회 발생하는 라디칼 R4 에서의 라디칼 YY 는 동일 또는 상이하지만, 바람직하게는 각 경우에 서로 독립적으로 달리 명백하게 지시되지 않는 한 상기 및/또는 하기 지시된 의미로부터 선택된다 (예를 들어, 메틸 및/또는 에틸). 마찬가지로, 예를 들어 표기 (R5)m 에서의 지수 m 은 라디칼 R5 에 의한 치환 빈도를 지시하며, 즉 페닐 라디칼은 상이한 위치에 4 개 이하의 라디칼 R5 를 보유할 수 있으며 (그러나, 동일한 위치에 4 개 이하의 라디칼의 연속은 아님), 이때 각각의 라디칼 R5 는 동일 또는 상이하게, 그러나 바람직하게는 각 경우에 서로 독립적으로 상기 및/또는 하기 지시된 의미로부터 선택는 것은 말할 것도 없다. 추가로, 수 회 발생하는 하위-식 (IA) 및 (IB) 에서의 라디칼 R5 는 동일 또는 상이하게, 그러나 바람직하게는 각 경우에 서로 독립적으로 상기 및/또는 하기 지시된 의미로부터 선택된다 (예를 들어, A 및/또는 Hal). R5 가 수 회 발생하는 경우, 라디칼은 대안적으로 또한 R5', R5'', R5''' 및 R5'''' 로 나타낼 수 있다. 화합물의 정의를 위해 본원에 사용된 용어는 일반적으로 화학 화합물 및 특히 유기 화합물에 있어서 IUPAC 조직의 규칙을 기준으로 한다. 본 발명의 상기-언급된 화합물의 설명을 위한 용어는 통상적으로 설명서 또는 청구항에서 달리 지시되지 않는 한 하기 의미를 갖는다.
용어 "미치환된" 은 라디칼, 기 또는 잔기가 치환기를 보유하지 않는 것을 의미한다. 용어 "치환된" 은 라디칼, 기 또는 잔기가 하나 이상의 치환기를 보유하는 것을 의미한다.
본 발명의 의미에 있어서 "알킬" 또는 "A" 는 비분지형 (선형), 분지형 또는 시클릭이고 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 즉 C1 -10-알카닐을 나타낸다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 헥실이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, "A" 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬이며, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 H 원자는 Hal 에 의해 대체될 수 있다. "A" 는 특히 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬이며, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal 에 의해 대체될 수 있다. 매우 특히 바람직한 것은 C1 -4-알킬이며, 여기서 서로 독립적으로 1-3 개의 H 원자는 Hal 에 의해 대체될 수 있다. 상기 유형의 C1 -4-알킬은, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 또는 브로모메틸, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이다. "A" 의 각각의 의미가 본 발명에 따른 식의 라디칼에서 서로 독립적이라는 것은 말할 것도 없다.
본 발명의 의미에 있어서 용어 "Alk" 는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬렌, 알케닐 또는 알키닐, 즉 C1 -6-알킬렌, C2 -6-알케닐 및 C2 -6-알키닐을 나타낸다. 알케닐은 하나 이상의 C-C 이중 결합을 갖고, 알키닐은 하나 이상의 C-C 삼중 결합을 갖는다. 추가로, 알키닐은 하나 이상의 C-C 이중 결합을 가질 수 있다. 적합한 알킬렌의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 이소-프로필렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸렌, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필렌, 1-에틸프로필렌, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸렌, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸렌, 1- 또는 2-에틸부틸렌, 1-에틸-1-메틸프로필렌, 1-에틸-2-메틸프로필렌, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필렌이다. 적합한 알케닐의 예는 알릴, 비닐, 프로페닐 (-CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3; -C(=CH2)-CH3), 1-, 2- 또는 3-부테닐, 이소-부테닐, 2-메틸-1- 또는 2-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1,3-부타디에닐, 2-메틸-1,3-부타디에닐, 2,3-디메틸-1,3-부타디에닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-펜테닐 및 헥세닐이다. 적합한 알키닐의 예는 에티닐, 프로피닐 (-CH2-C≡CH; -C≡C-CH3), 1-, 2- 또는 3-부티닐, 펜티닐, 헥시닐 또는 펜트-3-엔-1-이닐, 특히 프로피닐이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, "AlK" 는 1-6 개의 C 원자를 갖는 알케닐, 즉 메테닐, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐이며, 이때 1-4 개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal 및/또는 OY 에 의해 대체될 수 있다. "AlK" 가 1-3 개의 C 원자를 갖는 알케닐을 나타내며, 이때 1-2 개의 H 원자가 Hal 및/또는 OH 에 의해 대체될 수 있는 것이 특히 바람직하다. 그 매우 특히 바람직한 예는 메테닐, 에테닐 및 프로페닐이다. "AlK" 의 각각의 의미가 본 발명에 따른 식의 라디칼에서 서로 독립적이라는 것은 말할 것도 없다.
식 (I) 의 구조는, 본 발명의 의미에 있어서, 예를 들어 Ar, Het1 또는 Het2 와 같은 임의의 라디칼을 결합시켜 본 발명에 따른 식 (I) 의 화합물을 수득할 수 있는 임의의 일반 또는 비-일반 구조이다.
본 발명의 의미에 있어서 용어 "아릴", "카르보아릴" 또는 "Ar" 은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14, 바람직하게는 4-10, 특히 바람직하게는 5-8 개의 C 원자를 갖는 모노- 또는 폴리-시클릭 방향족 탄화수소계를 나타내며, 이는 임의 치환될 수 있다. 용어 "아릴" 은, 예를 들어 방향족 고리가 아릴 라디칼의 임의의 목적하는 고리 구성원을 통해 "아릴", "헤테로아릴" 또는 "헤테로시클릴" 에 융합되는 경우, 방향족 고리가 바이- 또는 폴리시클릭 포화, 부분 불포화 및/또는 방향족 계의 부분인 계를 포함한다. 식 (I) 의 기본 구조에 대한 결합은 아릴기의 임의의 고리 구성원을 통해 발생할 수 있다. 적합한 "아릴" 의 예는 페닐, 바이페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐, 인다닐, 인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 특히 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-메틸술포닐페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-메틸아미노페닐, o-, m- 또는 p-디메틸아미노페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-메틸아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-아미노카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, p-요오도페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, "Ar" 은 페닐이며, 이는 미치환되거나, 또는 Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY 또는 -(CY2)p-NY-COY 에 의해 모노, 디- 또는 트리치환된다. "Ar" 이 페닐을 나타내며, 상기가 미치환되거나, 또는 Hal 에 의해 모노- 또는 디치환되는 것이 특히 바람직하다. "Ar" 의 각각의 의미가 본 발명에 따른 식의 라디칼에서 서로 독립적이라는 것은 말할 것도 없다.
본 발명의 의미에 있어서 용어 "헤테로아릴" 은 1 이상, 적절한 경우 또한 2, 3, 4 또는 5 개의 헤테로원자, 특히 질소, 산소 및/또는 황을 포함하는, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15, 바람직하게는 2-9, 특히 바람직하게는 5-, 6- 또는 7-원 모노- 또는 폴리-시클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 나타내며, 여기서 헤테로원자는 동일 또는 상이하다. 질소 원자의 수는 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고, 산소 및 황 원자의 수는 서로 독립적으로 0 또는 1 이다. 용어 "헤테로아릴" 은, 예를 들어 방향족 고리가 헤테로아릴 라디칼의 임의의 목적하는 고리 구성원을 통해 "아릴", "헤테로아릴" 또는 "헤테로시클릴" 에 융합되는 경우, 방향족 고리가 바이- 또는 폴리시클릭 포화, 부분 불포화 및/또는 방향족 계의 부분인 계를 포함한다. 화학적으로 합리적인 것으로 보이는 한, 식 (I) 의 기본 구조에 대한 결합은 헤테로아릴기의 임의의 고리 구성원을 통해 발생할 수 있으며, 여기서 C 원자를 통한 결합이 바람직하다.
"헤테로아릴" 은 추가 치환과는 상관없이, 예를 들어 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2,1,3-벤족사디아졸-5-일, 이미다졸릴, 트리아지닐, 프탈라지닐, 인돌리지닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 페나지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐 또는 아크리디닐을 나타낸다.
헤테로시클릭 라디칼을 또한 부분 또는 완전 수소화시킬 수 있다. 따라서, 미치환 헤테로아릴은, 예를 들어 또한 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐, 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 2,3-디히드로벤조푸라닐 또는 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐을 나타낼 수 있다.
"Het1" 의 의미에 있어서 "헤테로아릴" 이 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 개의 C 원자 및 1, 2, 3 또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 상기가 미치환되거나, 또는 Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY 또는 -SO2-Het2 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는 것이 바람직하다. "Het1" 이 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 개의 C 원자 및 1, 2 또는 3 개의 N 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴을 나타내며, 상기가 미치환되거나, 또는 Hal, A, OY 또는 -SO2-Het2 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있는 것이 특히 바람직하다. "Het1" 의 각각의 의미가 본 발명에 따른 식의 라디칼에서 서로 독립적이라는 것은 말할 것도 없다.
본 발명의 의미에 있어서 용어 "헤테로사이클" 은 C 원자 및 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 헤테로원자, 특히 질소, 산소 및/또는 황을 포함하는, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 고리 원자, 바람직하게는 3-14 개의 고리 원자, 특히 바람직하게는 3-10 개의 고리 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭 계를 나타내며, 여기서 헤테로원자는 동일 또는 상이하다. 시클릭 계는 포화될 수 있거나, 또는 모노- 또는 폴리불포화될 수 있다. 용어 "헤테로아릴" 은, 예를 들어 방향족 고리가 헤테로사이클의 임의의 목적하는 고리 구성원을 통해 "아릴", "헤테로아릴" 또는 "헤테로시클릴" 에 융합되는 경우, 방향족 고리가 바이- 또는 폴리시클릭 포화, 부분 불포화 및/또는 방향족 계의 부분인 계를 포함한다. 식 (I) 의 기본 구조에 대한 결합은 헤테로사이클의 임의의 고리 구성원을 통해 발생할 수 있다. 적합한 헤테로사이클의 예는 피롤리디닐, 티아피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사피페라지닐, 옥사피페리디닐, 옥사디아졸릴, 테트라히드로푸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로피라닐이다.
본 발명의 구현예에서, "Het2" 는 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 C 원자 및 1, 2, 3 또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로사이클이며, 이는 미치환되거나, 또는 A 에 의해 모노치환될 수 있다. "Het2" 가 3, 4 또는 5 개의 C 원자 및 1 또는 2 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타내는 것이 바람직하다.
본 발명의 의미에 있어서 용어 "할로겐", "할로겐 원자", "할로겐 치환기" 또는 "Hal" 은 불소 (F), 브롬 (Br), 염소 (Cl) 또는 요오드 (I) 중 하나 이상의 원자를 나타낸다. 용어 "디할로겐", "트리할로겐" 및 "퍼할로겐" 은 2, 3 또는 4 개의 치환기에 관한 것이며, 여기서 각 치환기는 서로 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I 의 군으로부터 선택될 수 있다. "할로겐" 은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br 을 의미한다. 특히, 할로겐이 알킬 (할로알킬) 또는 알콕시기 (예를 들어, CF3 및 CF3O) 상에서 치환되는 경우, F 및 Cl 이 특히 바람직하다.
라디칼 R1 은 바람직하게는 H 또는 A, 특히 바람직하게는 A 를 나타낸다.
라디칼 R2 는 바람직하게는 H, A, -(CY2)p-C(YR6)-R7, R7, -Alk-Ar 또는 -Alk-Het1, 특히 바람직하게는 H, A, -CH(R6)-R7, Het1 또는 -Alk-Het1 을 나타낸다.
라디칼 R3 은 바람직하게는 H 또는 CN, 특히 바람직하게는 CN 을 나타낸다.
라디칼 R4 는 바람직하게는 H 또는 A, 특히 바람직하게는 A 를 나타낸다.
라디칼 R5 는 바람직하게는 Y 또는 Hal, 특히 바람직하게는 H 또는 Hal, 매우 특히 바람직하게는 Hal 을 나타낸다.
라디칼 R6 은 바람직하게는 Y, -(CY2)n-NYY, -CO-NYY 또는 -CO-NY-(CY2)n-OY, 특히 바람직하게는 H, -CH2-NH2, -CO-NH2 또는 -CO-NH-(CH2)n-OA, 매우 특히 바람직하게는 H 를 나타낸다.
라디칼 R7 은 바람직하게는 Ar 또는 Het1 을 나타낸다.
라디칼 X 는 바람직하게는 O 또는 단일 결합을 나타낸다.
지수 m 은 바람직하게는 0, 1 또는 2, 특히 바람직하게는 1 또는 2 를 나타낸다.
지수 n 은 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3, 특히 바람직하게는 1 또는 2 를 나타낸다.
지수 p 는 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3, 특히 바람직하게는 0 을 나타낸다.
지수 s 는 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3, 특히 바람직하게는 0 또는 1 을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 상기 라디칼이 상기 지시된 의미 중 하나를 갖는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다. 식 (I), 그 부분-식 또는 그에의 임의의 잔기의 구현예의 맥락에서 더욱 상세하게 나타내지는 않은 라디칼은 본 발명의 목적을 달성하기 위해 본원에 개시된 바와 같이 식 (I) 에 지시된 의미를 갖는 것으로 의도된다. 상기는, 상기 라디칼이 그에 제한되지 않고 또 다른 특정 맥락에서의 그 발생과는 독립적으로 임의의 바람직한 구현예를 포함해 상기 또는 하기 기재된 바와 같이 이들에 지정된 모든 의미를 채택할 수 있는 것을 의미한다. 특히, 특정 라디칼의 각 구현예가 하나 이상의 기타 라디칼의 각 구현예와 조합될 수 있는 것은 말할 것도 없다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 하기 하위-식 (IA) 의 이미다졸로닐퀴놀린 유도체, 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물이 제시된다:
Figure 112013022989143-pct00003
[식 중,
R2 는 Y 또는 -(CY2)p-C(YR6)-R7 을 나타내고,
R5 는 Y 또는 Hal 을 나타내고,
R6 은 Y, -(CY2)n-NYY, -CO-NYY 또는 -CO-NY-(CY2)n-OY 를 나타내고,
R7 은 Ar 또는 Het1 을 나타내고,
Y 는 H 또는 A 를 나타내고,
A 는 1, 2, 3 또는 4 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1, 2 또는 3 개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal 에 의해 대체될 수 있고,
Ar 은 페닐을 나타내며, 이는 미치환되거나, 또는 Hal 에 의해 모노- 또는 디치환되고,
Het1 은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 개의 C 원자 및 1, 2 또는 3 개의 N 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴을 나타내며, 이는 미치환되거나, 또는 Hal, A, OY 또는 -SO2-Het2 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있고,
Het2 는 3, 4 또는 5 개의 C 원자 및 1 또는 2 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타내고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
n, p 는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 을 나타냄].
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 하기 하위-식 (IB) 의 이미다졸로닐퀴놀린 유도체, 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물이 제시된다:
Figure 112013022989143-pct00004
[식 중,
R2 는 R7, -alk-Ar 또는 -alk-Het1 을 나타내고,
R5 는 Y 또는 Hal 을 나타내고,
R7 은 -(CY2)p-Ar 또는 -(CY2)p-Het1 을 나타내고,
Y 는 H 또는 A 를 나타내고,
A 는 1, 2, 3 또는 4 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1, 2 또는 3 개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal 에 의해 대체될 수 있고,
Alk 는 1, 2 또는 3 개의 C 원자를 갖는 알케닐을 나타내며, 이때 1 또는 2 개의 H 원자는 Hal 및/또는 OH 에 의해 대체될 수 있고,
Ar 은 페닐을 나타내며, 이는 미치환되거나, 또는 Hal 에 의해 모노- 또는 디치환되고,
Het1 은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 개의 C 원자 및 1, 2 또는 3 개의 N 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴을 나타내며, 이는 미치환되거나, 또는 Hal, A, OY 또는 -SO2-Het2 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있고,
Het2 는 3, 4 또는 5 개의 C 원자 및 1 또는 2 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타내고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
p 는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 을 나타냄].
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 하기 하위-식 (IB-1) 의 이미다졸로닐퀴놀린 유도체, 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물이 제시된다:
Figure 112013022989143-pct00005
[식 중,
R2 는 R7, -alk-Ar 또는 -alk-Het1 을 나타내고,
R5 는 Hal 을 나타내고,
R7 은 Ar 또는 Het1 을 나타내고,
A 는 1, 2, 3 또는 4 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1, 2 또는 3 개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal 에 의해 대체될 수 있고,
Alk 는 1 또는 2 개의 C 원자를 갖는 알케닐을 나타내고,
Ar 은 페닐을 나타내며, 이는 미치환되거나, 또는 Hal 에 의해 모노치환되고,
Het1 은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 개의 C 원자 및 1, 2 또는 3 개의 N 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴을 나타내며, 이는 미치환되거나, 또는 Hal 또는 A 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄].
매우 특히 바람직한 것은 표 1 에 수합되어 있는 식 (I), (IA), (IB) 및 (IB-1) 의 화합물이다.
표 1: 식 (I), (IA), (IB) 및 (IB-1) 의 매우 특히 바람직한 화합물, 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물
Figure 112013022989143-pct00006
Figure 112013022989143-pct00007
Figure 112013022989143-pct00008
Figure 112013022989143-pct00009
Figure 112013022989143-pct00010
Figure 112013022989143-pct00011
Figure 112013022989143-pct00012
Figure 112013022989143-pct00013
Figure 112013022989143-pct00014
Figure 112013022989143-pct00015
Figure 112013022989143-pct00016
Figure 112013022989143-pct00017
식 (I) 의 화합물 및 또한 그 제조를 위한 출발 물질은 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 와 같은 표준작업서) 에 기재된 바와 같이 및/또는 당업자에 공지된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해, 및 상기 반응에 적합하고 공지된 반응 조건하에서 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본원에 더욱 상세히 언급되지 않은 변형법이 여기서 또한 사용될 수 있다.
사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14 일이고, 반응 온도는 -15 ℃ 내지 150 ℃, 통상적으로는 10 ℃ 내지 100 ℃, 특히 바람직하게는 20 ℃ 내지 70 ℃ 이다.
반응은 불활성 용매 중에 및 일반적으로 산-결합제, 바람직하게는 DIPEA, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘 또는 디에탄올아민과 같은 유기 염기의 존재하에 수행된다. 알칼리-금속 또는 알칼리-토금속 수산화물, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트, 또는 알칼리 또는 알칼리-토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 또 다른 염의 첨가가 또한 바람직할 수 있다. 적합한 염기는, 예를 들어 알루미늄 산화물, 알칼리-금속 수산화물 (수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬 포함), 알칼리-토금속 수산화물 (예를 들어, 수산화바륨 및 수산화칼슘) 및 알칼리-금속 알콕시드 (예를 들어, 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드) 와 같은 금속 산화물이다.
적합한 불활성 용매는 특히 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 탄소 디술피드; 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 상기 용매 혼합물이다. 특히 바람직한 것은 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, THF, 디클로로메탄 및/또는 DMF 이다.
반응 혼합물의 공정 및 이후의 워크-업 (work-up) 을 기본적으로 배치 반응으로서 또는 연속 반응 절차로 수행할 수 있다. 연속 반응 절차는, 예를 들어 연속 교반-케틀 (kettle) 반응기, 교반-케틀 캐스케이드, 루프 또는 직교류 반응기, 유동 튜브 또는 마이크로반응기에서의 반응을 포함한다. 반응 혼합물을 필요에 따라 고상을 통한 여과, 크로마토그래피, 혼화가능하지 않은 상 사이의 분리 (예를 들어, 추출), 고체 지지체에서의 흡착, 증류, 선택적 증류, 승화, 결정화, 공-결정화 또는 막에서의 나노여과에 의한 용매 및/또는 공비 혼합물의 제거로 워크 업한다.
식 (I) 의 화합물을 바람직하게는 식 (II) 의 화합물을 반응시켜 수득할 수 있다. 따라서, 또한 본 발명은 하기 단계를 갖는, 식 (I), 그 부분-식의 화합물, 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 하기 식 (II) 의 화합물
Figure 112013022989143-pct00018
[식 중,
R1 은 A 를 나타내고,
R2 는 A 또는 -(CH2)p-(CH2)s-Ar 을 나타내고,
R3 은 CN 을 나타내고,
R5 는 Hal 을 나타내고,
R8 은 NH2 를 나타내고,
A 는 1, 2, 3 또는 4 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1, 2 또는 3 개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal 에 의해 대체될 수 있고,
Ar 은 페닐을 나타내며, 이는 미치환되거나, 또는 Hal 에 의해 모노- 또는 디치환되고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
m, p, s 는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 를 나타내며,
바람직하게는
R8 은 NO2 또는 NYY, 특히 바람직하게는 NYY 를 나타내고,
R1, R2, R3, R5, R6, R7, Y, A, Alk, Ar, Het1, Het2 및 Hal 뿐만 아니라 m, n, p 및 s 는 식 (I) 에서 상기 지시된 의미를 가짐]
을 카르복실산 할라이드 및 유기 염기, 바람직하게는 Hunig 염기와 용매 중에 반응시켜 하기 하위-식 (IC) 의 화합물
Figure 112013022989143-pct00019
[식 중, R1, R2, R3, R5 및 m 은 식 (II) 에서 상기 지시된 의미를 가짐]
을 수득함,
및 임의로는
(b') 하위-식 (IC) 의 화합물을 화합물 Hal-R4 (이때, R4 및 Hal 은 상기 지시된 의미를 가짐) 와 반응시켜 하기 하위-식 (ID) 의 화합물
Figure 112013022989143-pct00020
[식 중, R1, R2, R3, R5 및 m 은 식 (II) 에서 상기 지시된 의미를 갖고, R4 는 상기 지시된 의미를 가짐]
을 수득함,
(b'') 하위-식 (ID) 의 화합물의 R1, -O-R2, R3, R4 및/또는 R5 를 전환시키고/시키거나 상기 지시된 의미를 갖는 하나 이상의 R5 를 하위-식 (ID) 의 화합물의 페닐 고리에 첨가하여 하기 식 (I) 의 화합물
Figure 112013022989143-pct00021
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, X 및 m 은 상기 지시된 의미를 가짐]
을 수득함,
및/또는
(b''') 식 (I) 또는 하위-식 (IC) 또는 (ID) 의 화합물의 염기 또는 산을 그 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나로 전환시킴.
본 발명의 목적을 위해, 본원에서, 라디칼이 이의 보다 상세한 설명 없이 "상기 지시된 의미" 를 참조해 상응하는 라디칼을 위한 설명에서 사전 제시된 의미 모두를 채택할 수 있는 것은 말할 것도 없다.
본 발명은 하기 식 (II) 의 중간체 화합물, 및/또는 그 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다:
Figure 112013022989143-pct00022
[식 중,
R8 은 NO2 또는 NYY 를 나타내고,
R1, R2, R3, R5, Y 및 m 은 상기 지시된 의미를 가짐].
본 발명의 바람직한 구현예에서,
R1 이 A 를 나타내고,
R2 가 A 또는 -(CH2)p-(CH2)s-Ar 을 나타내고,
R3 이 CN 을 나타내고,
R5 가 Hal 을 나타내고,
R8 이 NH2 를 나타내고,
A 가 1, 2, 3 또는 4 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1, 2 또는 3 개의 H 원자가 서로 독립적으로 Hal 에 의해 대체될 수 있고,
Ar 이 페닐을 나타내며, 상기가 미치환되거나, 또는 Hal 에 의해 모노- 또는 디치환되고,
Hal 이 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
m, p, s 가 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 를 나타내는 식 (II) 의 중간체 화합물, 및/또는 그 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물이 제시된다.
본 발명은 또한 하기 단계를 갖는, 식 (II) 의 중간체 화합물, 및/또는 그 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 하기 식 (III) 의 화합물
Figure 112013022989143-pct00023
[식 중, R1, R2, R8 및 Hal 은 상기 지시된 의미를 가짐]
을 하기 식 (IV) 의 화합물
Figure 112013022989143-pct00024
[식 중, R3, R5 및 m 은 상기 지시된 의미를 가짐]
과 반응시켜 하기 식 (II) 의 화합물
Figure 112013022989143-pct00025
[식 중, R1, R2, R3, R5, R8 및 m 은 상기 지시된 의미를 가짐]
을 수득함,
및 임의로는
(b) 식 (II) 의 화합물의 염기 또는 산을 그 염 중 하나로 전환시킴.
출발 화합물이 일반적으로 공지되어 있다. 이들이 신규한 경우, 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 식 (III) 및 (IV) 의 화합물을 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 바람직하다면, 출발 물질을 반응 혼합물로부터 단리시키지 않지만 대신에 본 발명에 따른 화합물로 추가로 즉시 전환시키도록 제자리 형성할 수 있다. 마찬가지로, 반응을 단계적으로 수행하는 것이 가능하다.
본 발명에 따른 상기 화합물을 그 최종 무(non)-염 형태로 사용할 수 있다. 다른 한 편으로는, 본 발명은 또한 당업계에 공지된 절차에 의해 각종 유기 및 무기산 및 염기로부터 유래할 수 있는 그 약학적으로 허용가능한 염의 형태의 이들 화합물의 사용을 포함한다. 식 (I) 및 그 부분-식의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태를 대부분의 경우 종래의 방법에 의해 제조한다. 화합물이 카르복실기를 포함하는 경우, 그 적합한 염 중 하나를, 화합물을 적합한 염기로 반응시켜 상응하는 염기-부가 염을 수득함으로써 형성할 수 있다. 상기 염기는, 예를 들어 알칼리-금속 수산화물 (예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬), 알칼리-토금속 수산화물 (예를 들어, 수산화바륨 및 수산화칼슘), 알칼리-금속 알콕시드 (예를 들어, 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드) 및 각종 유기 염기, 예컨대 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민이다. 식 (I) 및 (II), 및 그 부분-식의 염기를 산을 사용해, 예를 들어 에탄올과 같은 불활성 용매 중에 등량의 염기 및 산을 반응시키고 후속 증발시켜 결합된 산-부가 염으로 전환시킬 수 있다. 상기 반응에 적합한 산은, 특히, 예를 들어 할로겐화수소 (예를 들어, 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소), 기타 무기산 및 그 상응하는 염 (예를 들어, 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등), 알킬- 및 모노아릴술포네이트 (예를 들어, 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트) 및 기타 유기산 및 그 상응하는 염 (예를 들어, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등) 과 같은 생리학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것들이다. 생리학적으로 허용가능하지 않은 산과의 염, 예를 들어 피크레이트를 식 (I) 의 화합물의 단리 및/또는 정제에 사용할 수 있다.
상기 언급된 점과 관련하여, 본 문맥에서 표현 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 식 (I) 의 화합물을 그 염 중 한 형태로 포함하는 활성 화합물을 의미하는데, 특히 상기 염 형태가 활성 화합물의 자유 형태와 비교했을 때, 활성 화합물에 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우의 염 형태로 상기를 포함하는 활성 화합물을 의미하는 것으로 사용되는 것처럼 보일 수 있다. 활성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 바람직한 약물동력학적 특성을 처음으로 상기 활성 화합물에 제공할 수 있고, 심지어는 신체내 그 치료 효능 면에서 상기 활성 화합물의 약역학에 긍정적인 영향을 끼칠 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 그 분자 구조로 인해 키랄일 수 있고, 따라서 각종 거울상이성질체 형태로 발생할 수 있다. 따라서, 이들은 라세믹 또는 광학 활성 형태일 수 있다. 식 (I) 의 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약학적 효능이 상이할 수 있기 때문에 거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 경우에, 최종 생성물 또는 심지어는 중간체를 당업자에 공지되어 있거나, 또는 사전에 합성에 그 자체로 활용된 화학 또는 물리적 방법에 의해 거울상이성질체 화합물로 분리시킬 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물이 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 특이적 저해를 유도하는 것이 밝혀졌다. 따라서 나아가 본 발명은 세린/트레오닌 단백질 키나아제, 바람직하게는 PIKK 및/또는 ATM, 특히 바람직하게는 DNA-PK 의 저해를 위한, 식 (I) 또는 그 부분-식의 화합물, 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 용어 "저해" 는 인지, 결합 및 차단이 가능한 방식으로 본 발명에 따른 특정 화합물이 표적 분자와 상호작용할 수 있는 점에서 이의 작용을 기준으로 하는 활성의 임의 감소에 관한 것이다. 상기 화합물은 믿을만한 결합, 바람직하게는 키나아제 활성의 완전한 차단을 확실시함으로 하나 이상의 세린/트레오닌 단백질 키나아제에 대한 고친화도로 구별된다. 상기 화합물은 특히 바람직하게는 선택된 키나아제의 배타적 및 직접 인지를 보장하도록 모노특이적이다. 용어 "인지" 는 여기서 화합물 및 상기 표적 분자 사이의 임의 유형의 상호작용, 특히, 예를 들어 공유 결합, 소수성/친수성 상호작용, 반데르발스힘, 이온 인력, 수소 결합, 리간드/수용체 상호작용, 뉴클레오티드의 염기쌍 또는 에피토프와 항체 결합 부위 사이의 상호작용과 같은 공유 또는 비-공유 결합에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 효소-기재 어세이와 같은 본원에 기재된 시험에서 입증될 수 있는 유리한 생물학적 활성을 나타낸다. 키나아제 활성의 측정은 당업자에 익히 공지된 기법이다. 기질, 예를 들어 히스톤 (Alessi et al. (1996) FEBS Lett. 399(3): 333) 또는 수초 염기성 단백질을 사용한 키나아제 활성의 측정을 위한 일반 시험 시스템이 문헌 (Campos-Gonzalez & Glenney (1992) JBC 267: 14535) 에 기재되어 있다. 키나아제 저해제 식별을 위해, 각종 어세이 시스템이 이용가능하다. 신틸레이션 근접 어세이 (scintillation proximity assay), (Sorg et al. (2002) J Biomolecular Screening 7: 11) 및 플래시플레이트 어세이 (flashplate assay) 에서, ATP 를 사용해 기질로서의 단백질 또는 펩티드의 방사성 인산화를 측정한다. 저해성 화합물의 존재하에서는, 감소된 방사성 신호가 검출가능하거나, 또는 전혀 검출가능하지 않다. 나아가, 균일한 시간-분해 형광 공명 에너지 전이 (homogeneous time-resolved fluorescence resonance energy transfer (HTR-FRET)) 및 형광편광 (fluorescence polarisation (FP)) 기법이 어세이 방법으로서 유용하다 (Sills et al. (2002) J Biomolecular Screening 191). 기타 비-방사성 ELISA 방법은 특이적 포스포-항체 (포스포-AB) 를 사용한다. 포스포-AB 는 인산화 기질만을 결합한다. 상기 결합을 제 2 과산화효소-공액 항-면양 항체를 사용해 화학발광으로 검출할 수 있다.
화합물의 상기-언급된 사용이 시험관내 또는 생체내 모델에서 발생할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물로의 치료에 대한 특정 세포의 감수성은 시험관내 시험에 의해 측정될 수 있다. 전형적으로, 활성제가 세포사를 유도하거나 또는 세포 증식, 세포 활력 또는 이동을 저해시키기에 충분한 기간, 통상적으로 약 1 시간 내지 1 주 동안 본 발명에 따른 화합물과 다양한 농도로 하여 세포 배양액을 인큐베이션한다. 시험관내 시험을 위해, 생검 샘플로부터의 배양 세포를 사용할 수 있다. 이후, 치료 후 잔존하는 세포의 양을 측정한다. 시험관내 사용은 특히 암, 종양, 전이, 혈관형성 장애, 레트로바이러스 질환, 면역 질환 및/또는 병원성 에이징 과정을 앓는 포유류 종의 샘플에서 실시된다. 숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간이 속하지만; 또한 설치류 (마우스, 래트 및 햄스터 포함); 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등이 속할 수 있다. 동물 모델은 인간 질환의 치료용 모델을 제공함으로 실험용 연구에 있어서 중요하다.
복수의 특정 화합물의 시험은 환자의 치료에 가장 적합한 것으로 보이는 활성 화합물의 선택을 가능하게 한다. 선택된 화합물의 생체내 투여는 유리하게는 시험관내 데이터를 고려해 보았을 때 환자의 질환의 경중도 및/또는 키나아제의 감수성과 부합되며, 그 결과로 치료 효능이 현저히 증가한다. 투여량은 사용되는 특정 화합물, 특정 질환, 환자 상태 등에 따라 가변적이다. 치료적 투여량은 전형적으로 환자의 생존력이 유지되면서 표적 조직에서의 바람직하지 않은 세포 집단을 상당히 감소시키기에 충분하다. 예방, 치료 및/또는 발증 조절용 약제의 제조를 위한 식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 본 발명 및 그 구현예의 하기 교시가 유효하고, 적절한 것이라 보이는 경우, 키나아제 활성의 저해를 위한 화합물의 사용에 제한없이 적용될 수 있다.
처리는 일반적으로 상당한 감소가 발생할 때까지, 예를 들어 세포 적재량의 약 50% 이상 감소까지 지속되고, 본질적으로 더 이상 체내에 바람직하지 않은 세포가 검출되지 않을 때까지 지속될 수 있다. 상기 유형의 시험에서, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 범위, 바람직하게는 마이크로몰 범위, 더 바람직하게는 나노몰 범위의 IC50 값으로 통상 기록되는 저해 효과를 나타내고 유도한다. 화합물의 농도가 1 μM 미만, 바람직하게는 0.5 μM 이하, 특히 바람직하게는 0.1 μM 미만인 경우, 키나아제를 특히 50% 정도로 저해한다. 상기 농도를 IC50 값으로 칭한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 식 (I) 또는 그 부분-식의 화합물, 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 약제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 활성 화합물로서 유효량의 하나 이상의 식 (I) 또는 그 부분-식의 화합물, 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 약학적으로 용인되는 보조제와 함께 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
"약제", "약물" 및 "약학 조성물" 또는 "약학 제형물" 은 여기서 적어도 일시적으로 바람직하게는 암, 종양, 전이, 혈관형성 장애, 레트로바이러스 질환, 면역 질환 및/또는 촉진된 에이징 과정의 결과로서, 특히 바람직하게는 암, 종양, 전이 및/또는 혈관형성 장애의 결과로서 환자 유기체의 개별부의 병태 또는 전체 병태의 병원성 개질을 나타내는 환자의 예방, 치료, 발증 조절 또는 후처리에 활용될 수 있는 임의의 조성물이다.
본 발명에 따른 화합물의 보호 또는 치료 작용을 증가시키기 위해, 약학적으로 용인되는 아쥬반트 (adjuvant) 를 첨가할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 본 발명에 따른 화합물로 효과를 촉진, 향상 또는 개질시키는 임의의 물질이 "아쥬반트" 이다. 공지된 아쥬반트는, 예를 들어 알루미늄 화합물, 예를 들어 알루미늄 수산화물 또는 알루미늄 포스페이트, 사포닌, 예를 들어 QS 21, 무라밀 디펩티드 또는 무라밀 트리펩티드, 단백질, 예를 들어 감마-인터페론 또는 TNF, MF 59, 포스파트디빌콜린, 스쿠알렌 또는 폴리올이다. 마찬가지로, 완전한 Freund 아쥬반트 중에 난 알부민의 공-적용은 세포-매개된 면역성의 증가를 유도함으로써 형성된 항체의 중화 작용을 지지할 수 있다. 나아가, 면역자극 특성을 갖거나, 또는 예를 들어 사이토카인과 같은 단백질을 아쥬반트 효과로 인코딩하는 DNA 를 동시에 또는 구조적으로 적용할 수 있다.
약학 조성물의 세포 또는 유기체로의 도입을 키나아제가 조성물에 존재하는 화합물과 접촉되도록 하는 임의의 방식으로 본 발명에 따라 수행할 수 있으며, 그 결과 반응이 유도된다. 본 발명의 약학 조성물을 경구, 경피, 경점막, 경요도, 질내, 직장내, 폐내, 장내 및/또는 비경구 투여할 수 있다. 선택되는 투여 유형은 징후, 투여되는 투여량, 개별-특이적 파라미터 등에 따라 다르다. 특히, 각종 유형의 투여는 부작용을 최소화하고 활성-화합물 투여량을 감소시키는 부위-특이적 치료를 촉진시킨다. 매우 특히 바람직한 주사는 피내, 피하, 근육내 또는 정맥내 주사이다. 예를 들어, 소위 백신 건의 도움으로 또는 시린지로 투여를 수행할 수 있다. 또한, 유기체, 바람직하게는 인간 환자에 의해 흡입되는 에어로졸로서 물질을 제조할 수 있다.
약학 조성물의 투여 형태를 통상 활용되는 보조제 및 희석제 및/또는 종래의 고체 또는 액체 비히클을 사용해 그 자체로 공지된 방식으로 및 적합한 투여량으로 바람직한 투여 유형에 상응하게 제조한다. 따라서, 당업자에 공지된 약학적으로 허용가능한 부형제는 기본적으로 본 발명에 따른 약학 조성물의 부분을 형성할 수 있으며, 이때 단일 투여의 제조를 위한 활성 화합물과 조합된 부형제 물질의 양은 치료되는 개체 및 투여 유형에 따라 가변적이다. 이들 약학적으로 용인되는 첨가제는 염, 완충액, 충전제, 안정화제, 착화제, 항산화제, 용매, 결합제, 윤활제, 정제 코팅제, 향미제, 염료, 보존제, 조정제 등을 포함한다. 상기 유형의 부형제의 예는 물, 식물유, 벤질 알코올, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 예를 들어 락토오스 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 바셀린이다.
약학 제형물은 정제, 필름 정제, 당의정, 로젠지 (lozenge), 캡슐, 환약, 분말, 과립, 시럽, 쥬스, 드롭 (drop), 용액, 분산물, 현탁물, 좌제, 에멀젼, 임플란트, 크림, 겔, 연고, 페이스트, 로션, 세럼, 오일, 스프레이, 에어로졸, 접착제, 플라스터 (plaster) 또는 밴디지 (bandage) 형태일 수 있다. 제조되는 경구 투여 형태는 바람직하게는 정제, 필름 정제, 당의정, 로젠지, 캡슐, 환약, 분말, 과립, 시럽, 쥬스, 드롭, 용액, 분산물 또는 현탁물 (데포 (depot) 형태로서 포함) 이다. 나아가, 예를 들어 좌제, 현탁물, 에멀젼, 임플란트 또는 용액과 같은 비경구 약제 형태는 바람직하게는 유성액 또는 수용액으로 간주되어야 한다. 국소 적용을 위해, 약제 활성 화합물을, 예를 들어 미세결정성 셀룰로오스와 같은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비히클 및, 예를 들어 모이스쳐라이저와 같은 임의의 추가의 보조제로 종래의 방식으로 제형화하여, 예를 들어 크림, 겔, 연고, 페이스트, 분말 또는 에멀젼과 같은 피부에 적용될 수 있는 고체 제형물을 수득하거나, 또는, 예를 들어 용액, 현탁물, 로션, 세럼, 오일, 스프레이 또는 에어로졸과 같은 피부에 적용될 수 있는 액체 제형물을 수득한다. 약학 조성물은 바람직하게는 주사 용액 형태이다. 주사 용액의 제조를 위해, 예를 들어 증류수 또는 생리학적 염 용액과 같은 수성 매질을 사용할 수 있으며, 이때 생리학적 염 용액은 산성 및 염기성 부가 염을 포함한다. 약학 조성물은 또한, 예를 들어 동결건조 상태의 고체 조성물 형태일 수 있고, 이후, 예를 들어 증류수와 같은 용해제의 첨가로 사용 전에 제조할 수 있다. 당업자는 동결건조물의 제조의 기본 원리에 친숙하다.
제형물 중 활성 화합물의 농도는 0.1 내지 100 중량% 일 수 있다. 약학 조성물이 활성 화합물로서 유효량의 화합물을 약학적으로 용인되는 보조제와 함께 포함하는 것이 중요하다. 용어 "유효량" 또는 "유효 투여량" 은 본원에서 상호교환되어 사용되고, 세포, 조직, 기관 또는 포유류에서의 병리학적 변화 또는 질환에 대한 예방적 또는 치료적 관련 작용을 갖는 약학적 활성 화합물의 양을 나타낸다. "예방 작용" 은 그 후속적 확산이 크게 감소되거나 또는 심지어는 완전히 불활성화되는 방식으로, 질환의 발병 또는 심지어는 개별 대표체의 침투 후의 병원균으로의 감염을 방지한다. "예방 작용" 은 또한 정상적 생리학적 기능의 증가를 포함한다. 특히, 개체가, 예를 들어 가족력, 유전자 결함 또는 최근에 생존된 질환과 같은 상기-언급된 질환 개시를 위한 소인을 갖는 경우, 예방이 권할 만하다. "치료적 관련 작용" 은 하나, 하나 초과 또는 모든 질환 증상으로부터 부분 또는 완전히 벗어나거나, 또는 정상 상태로의 병리학적 변화 또는 질환에 인과적 연루되어 있거나 또는 이와 관련있는 하나, 하나 초과 또는 모든 생리학적 또는 생화학적 파라미터의 부분 또는 완전한 전환을 유도한다. 발증 조절은, 또한 화합물을, 예를 들어 질환의 증상을 완전히 제거하기 위해 특정한 시간 간격으로 투여하는 경우의 요법적 치료 유형인 것으로 취해진다. 본 발명에 따른 화합물의 투여를 위한 각각의 투여량 또는 투여 범위는 생물학적 또는 의학적 반응의 목적하는 예방적 또는 치료적 유도 효과를 달성하기에 충분히 크다. 일반적으로, 투여량은 환자의 연령, 체질 및 성별에 따라 가변적일 것이고, 질환의 경중도가 고려될 것이다. 특정 투여량, 투여의 빈도 및 기간이 추가로, 예를 들어 화합물의 표적화 및 결합 능력, 치료되는 개체의 먹는 습성, 투여 유형, 배출율 및 기타 약물과의 조합과 같은 다수의 인자에 따라 다른 것은 말할 것도 없다. 개별 투여량을 1 차 질환 및 또한 임의의 합병증 발생 둘 모두에 있어서 조정할 수 있다. 정확한 투여량을 공지된 수단 및 방법을 이용해 당업자에 의해 확립할 수 있다. 본 발명의 상기 교시가 유효하고, 적절한 것이라 보이는 경우 식 (I) 의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 제한 없이 적용될 수 있다.
본 발명의 구현예에서, 상기 화합물을 투여 단위 당 0.01 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 내지 100 mg 의 투여량으로 투여한다. 1 일 투여량은 특히 체중 1 kg 당 0.02 내지 100 mg 이다.
의학적 효과를 지지하기 위해, 약학 조성물을 본 발명의 구현예에서 또한 하나 이상의 추가의 활성 화합물을 포함할 수 있으며, 여기서 동시 또는 순차적 투여가 간주된다. 본 발명에 따른 약학 조성물의 치료 효과는, 예를 들어 목적하는 부작용으로서의 DNA-PK 의 저해에 대해 더 양호한 작용을 갖는 특정 항암제, 또는 투여량 감소로 이들 약제의 부작용 수의 감소로 이루어질 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물을 항암제와 조합한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항암제" 는 암의 치료 목적을 위해 암, 종양, 전이 및/또는 혈관형성 장애를 앓는 환자에 투여되는 임의의 제제에 관한 것이다. 항암제는 특히 바람직하게는 사이토카인, 케모카인, 세포자멸사 유도제, 인터페론, 방사성 화합물, 에스트로겐 수용체 조정제, 안드로겐 수용체 조정제, 레티노이드 수용체 조정제, 세포독성제, 세포정지제, 프레닐-단백질 전이효소 저해제 및 혈관형성 저해제 또는 그 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다. 항암제가 특히 핵산 및/또는 단백질 대사, 세포 분열, DNA 복제, 퓨린, 피리미딘 및/또는 아미노산 생합성, 유전자 발현, mRNA 프로세싱, 단백질 합성, 세포자멸사 또는 그 조합을 개질시키는 것, 특히 감소시키는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 키트로서 시행될 수 있다. 키트는 (a) 유효량의 식 (I) 의 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 (b) 유효량의 추가의 활성 화합물의 개별 팩으로 이루어진다. 키트는, 예를 들어 박스 또는 카튼 (carton), 개별 병, 백 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함한다. 키트는, 예를 들어 각각이 유효량의 식 (I) 의 화합물 및/또는 그 약학적으로 사용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 용해 또는 동결건조 형태의 유효량의 추가의 약제 활성 화합물을 포함하는, 개별 앰플을 포함할 수 있다. 본 발명의 키트는 또한 본 발명의 화합물의 취급을 설명하는 서면 지시사항을 포함하거나, 또는 서면 지시사항에 대해 사용자에게 알려주는 제품을 포함할 수 있다.
본 발명에 따라, 식 (I) 또는 그 부분-식의 화합물, 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 활성에 의해 야기, 촉진 및/또는 확산되는 질환의 예방, 치료 및/또는 발증 조절에 사용한다. 따라서, 또한 본 발명은 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 활성에 의해 야기, 촉진 및/또는 확산되는 질환의 예방, 치료 및/또는 발증 조절용 약제의 제조를 위한, 식 (I) 또는 그 부분-식의 화합물, 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따라, 식 (I) 또는 그 부분-식의 화합물, 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물이 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 활성에 의해 야기, 촉진 및/또는 확산되는 질환의 예방, 치료 및/또는 발증 조절의 용도에 적합하다. 상응하는 신호전달 경로의 식별 및 각종 신호전달 경로 사이의 상호작용을 검출하기 위해, 적합한 모델 또는 모델 시스템을, 예를 들어 세포 배양 모델 (Khwaja et al. (1997) EMBO 16: 2783) 및 유전자삽입 동물의 모델 (White et al. (2001) Oncogene 20: 7064) 로 개발해왔다. 신호전달 캐스케이드의 특정 단계를 측정하기 위해, 상호작용 화합물을 신호 조정을 위해 사용할 수 있다 (Stephens et al. (2000) Biochemical J 351: 95). 추가로, 본 발명에 따른 화합물을 또한 동물 및/또는 세포 배양 모델에서 또는 상기 출원에 언급된 임상 질환에서 키나아제-의존형 신호전달 경로의 시험용 시약으로서 사용할 수 있다. 본원에 논의된 바와 같이, 이들 신호전달 경로는 각종 질환과 관련이 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 세린/트레오닌 단백질 키나아제에 의한 참여로 신호전달 경로에 의존하는 질환의 예방, 치료 및/또는 발증 조절에 유용하다.
본 발명에 따라, 식 (I) 또는 그 부분-식의 화합물, 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물은 암, 종양, 전이, 혈관형성 장애, 레트로바이러스 질환 및/또는 면역 질환, 특히 암, 종양, 전이 및/또는 혈관형성 장애의 예방, 치료 및/또는 발증 조절의 사용에 적합하다. 본 발명에 따라, 식 (I) 또는 그 부분-식의 화합물, 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물은 또한 에이징 과정의 감속에 사용하기에 적합하며, 여기서 상기 감속은 상응하는 양성 또는 음성 대조군 및/또는 통계를 이용해 치료되는 숙주 또는 그 세포, 세포 배양액, 조직 또는 기관의 수명을 비교함으로 발생한다. 약학 화합물의 숙주가 또한 본 발명의 보호 범위 내에 포함되는 것은 말할 것도 없다.
종양은 특히 편평 상피, 방광, 위, 신장, 두부, 경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 창자, 간, 뇌, 전립선, 비뇨생식로, 림프계, 후두, 폐, 피부, 혈액 및 면역계 질환의 군으로부터 선택되고/되거나 암은 단구성 백혈병, 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 교모세포종, 창자 암종, 유방 암종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 호즈킨 (Hodgkin) 림프종 및 비-호즈킨 림프종의 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 구현예는 방사선치료법 및/또는 하나 이상의 추가의 활성 화합물과의 조합, 바람직하게는 방사선치료법 및/또는 항암제와 조합된 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다. 임상적으로 이용되는 산업적 조사 방법은 바람직하게는 광자 조사 (고전적 전자기 X-선/감마 방사선), 프로톤 조사, 중이온 조사 (이온화 탄소) 및 중성자 조사를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 의미에 있어서 이들 방사선치료법 및 기타 적합한 조사 치료법이, 예를 들어 [Herrmann et al. (2006) Klinische Strahlenbiologie [Clinical Radiation Biology], Elsevier Munich, 4th Edition, 67-68]; [Bhide & Nutting (2010) BMC Medicine 8: 25]; [Choi & Hung (2010) Current Urology Reports 11(3): 172] 로부터 당업자에 공지되어 있다. 최다 출원으로서, 광자 조사는 가능한 가장 정밀한 포커싱을 위한 조사 플래닝 또는 수행에서 IMRT (강도-변조 방사선치료법) 방법 및 이미징 방법 (삼차원적 적합 방사선치료법) 에 의해 기술적으로 다듬어졌다. 본 발명에 따른 화합물은 기존 암 화학치료법 및 조사의 상승 효과를 달성하고/하거나 기존 암 화학치료법 및 조사의 효능을 복구한다. 방사선치료법과 조합된 VEGF 저해의 상승 작용이 선행기술 (WO 00/61186) 에 기재되어 있다. 추가의 약제 활성 화합물은 특히 바람직하게는 혈관형성을 저해함으로써 종양 세포의 성장 및 확산을 저해하는 화학치료제이다. 그 예는 VEGF 수용체에 관한 안티센스 및 리보자임, 및 엔지오스타틴 및 엔도스타틴을 포함하는 VEGF 수용체 저해제이다. 본 발명에 따른 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 항종양제의 추가예는 일반적으로 알킬화제, 항대사물, 에피도필로톡신, 항종양 효소, 토포이성질체화효소 저해제, 프로카르바진, 미톡산트론 또는 백금 배위 착물을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항암제는 특히 바람직하게는 에스트로겐 수용체 조정제, 안드로겐 수용체 조정제, 레티노이드 수용체 조정제, 세포독성제, 세포정지제, 프레닐-단백질 전이효소 저해제 및 혈관형성 저해제의 군으로부터 선택된다. 추가로, 약학 조성물에 관한 본 발명 및 그 구현예의 선행 교시가 유효하고, 적절한 것이라 보이는 경우 제 2 의학적 징후에 제한없이 적용될 수 있다. 매우 특히 바람직한 구현예는 방사선치료법 및/또는 세포정지제와 조합된 본 발명에 따른 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 구현예는 암 세포의 항암제 및/또는 이온화 방사선에 대한 민감화를 위한, 하나 이상의 식 (I) 의 화합물, 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도에 관한 것으로, 단, 상기 민감화는 인간 또는 동물체에서 생체내 발생하지 않는다. 민감화는 바람직하게는 세린/트레오닌 단백질 키나아제를 포함하는 세포, 세포 배양액, 조직 또는 기관에 상기 화합물을 투여함으로써 생체외 또는 시험관내 발생한다. 특히, 암, 종양, 전이 및/또는 혈관형성 장애의 군으로부터 선택되는 질환에 의해 영향받는 동물 유기체 유래의 동물 세포의 경우에는 생체외 사용이 실시된다. 계속해서 생체외 처리되는 세포를 후속 연구를 위한 배양액 중에 유지시키거나, 또는 숙주 동물 또는 또 다른 동물일 수 있는 동물로 이동시킬 수 있다. 본 발명에 따른 생체외 민감화는, 생체내 투여량을 이들 생체외 데이터의 평가와 상응하게 사전-조정할 수 있으므로 상기 화합물의 특정 작용의 시험에 특히 유리하다. 그 결과, 치료 효과가 상당히 증가한다. 대안적으로, 본 발명은 또한 생체내 사용을 위해 고안되고, 암 세포의 항암제 및/또는 이온화 방사선에 대한 민감화를 위해 사용되는, 하나 이상의 식 (I) 의 화합물, 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다.
나아가, 본 발명은 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물, 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 치료되는 대상체에 투여하는, 암, 종양, 전이, 혈관형성 장애, 레트로바이러스 질환, 면역 질환 및/또는 에이징 과정의 예방, 치료 및/또는 발증 조절을 위한 방법을 교시한다. 본 발명의 의미에 있어서 바람직한 대상체는 인간 또는 동물, 특히 바람직하게는 인간이다. 여기서, 물론 또한 유기체, 특히 인간 환자에 다양한 투여량으로 본 발명에 따른 약학 조성물로서 사용될 수 있는 본 발명에 따른 화합물을 투여할 수 있는 것이 당업자에 공지되어 있다. 유효량 및 투여 유형을 일반 실험으로 당업자에 의해 결정할 수 있다. 본 발명 및 그 구현예의 선행 교시가 유효하고, 적절한 것이라 보이는 경우 치료 방법에 제한 없이 적용될 수 있다.
모든 상기 및 추가 구성성분 또는 성분이 당업자에게 친숙하고, 일반 실험에서 본 발명에 따른 교시를 위한 특정 구현예를 실시할 수 있다. 본 설명서에 인용된 모든 문헌은 본원에서 그 전문이 참조로서 본 발명의 개시물에 포함되어 있는 것으로 의도된다.
여기서 제시된 본 발명의 부분으로서, 신규의 2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 식 (I) 의 화합물이 우선 제시되었다. 본 발명에 따른 화합물은 세린/트레오닌 단백질 키나아제, 특히 DNA-PK 를 친화적 및/또는 선택적으로 조절한다. 식 (I) 로부터의 화합물 및 그 유도체는 높은 특이성 및 안정성, 저렴한 제조 비용 및 용이한 취급성으로 구별된다. 이들 특성은 교차-반응성의 부재, 및 상응하는 표적 구조와의 믿을만하고 안전한 상호작용을 포함해 재생가능한 작용 모드를 위한 기초를 형성한다. 본 발명은 또한 세린/트레오닌 단백질 키나아제, 특히 DNA-PK 의 신호전달 캐스케이드의 저해, 조절 및/또는 조정을 위한 본 2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 유도체의 용도를 포함하고, 따라서 리서치 및/또는 진단을 위한 신규 도구를 제공한다.
상기 화합물을 포함하는 약제 및 약학 조성물, 및 키나아제-촉진된 장애의 치료를 위한 이들 화합물의 용도는 추가로 인간 및 동물에서 증상의 직접적 및 즉각적 경감의 달성을 가능하게 하는, 광범위한 치료법을 위한 매우 유망한 접근법이다. 상기는 단일치료법으로서 또는 기타 항종양 치료법과 조합하여 암과 같은 심한 질환의 효과적인 퇴치에 특히 유리하다. DNA 수복 과정에서의 DNA-PK 에 의한 주요 참여, 및 DNA-PK 저해제가 포유류 세포로 하여금 더 방사선-민감하도록 하는 증거가 DNA-DSB 를 겨냥하는 방사선치료법 및/또는 화학치료법에 의해, 예를 들어 고형 암 종양의 치료의 부분으로서 DNA-PK 또는 DNA-PK/ATM 또는 ATM-특이적 저해제의 치료적 사용을 가능하게 한다. 식 (I) 의 화합물, 그 염, 이성질체, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 유도체, 프로드러그 및/또는 대사물은 DNA-PK 신호전달 캐스케이드와 관련하여, 특히 세포 증식 및 이동의 저해와 관련하여 모든 질환의 치료 및 진단에서 뿐만 아니라 상기 임상 질환 영상의 경우에 유효하다. 추가로, 본 발명에 따른 저해제를 레트로바이러스 통합의 억제에 의해 레트로바이러스 질환의 치료에 사용할 수 있다 (R. Daniel (1999) Science 284: 644). 마지막으로, 본 발명에 따른 저해제를 텔로머 유지의 조정제 및 면역조정제로서 활용할 수 있다. 저분자량 저해제를, 예를 들어 수술적 중재술, 면역치료법, 방사선치료법 및/또는 화학치료법과 같은 기타 치료 방법과 조합하여 및/또는 개별적으로 사용한다. 후자는 단일치료법 및/또는 온(on)-표적/오프(off)-표적 조합 치료로서 임의의 목적하는 NME (즉, NCE 및/또는 NBE) 로의 표적화 치료에 관한 것이다.
dsDNA 의 수복을 통해 세포 과정을 조절하는 효소의 그 놀랍게도 강력하고/하거나 선택적인 저해로 인해, 본 발명의 화합물을 선행기술의 거의-강력하지도 또는 거의-선택적이지 않은 저해제와 비교시 유사한 또는 심지어는 우세한 생물학적 효능을 달성하면서 유리하게는 낮은 투여량으로 투여할 수 있다. 감소된 투여량은 또한 감소된 의학적 부작용 또는 어떠한 의학적 부작용 없이 수반된다. 추가로, 본 발명에 따른 화합물에 의한 매우 선택적인 저해는 또한 투여량과는 독립적인 목적하지 않은 부작용의 감소로 반영된다.
본 발명이 본원에 기재된 바와 같은 특정 화합물, 약학 조성물, 용도 및 방법에 제한되지 않기 때문에, 상기가 가변적일 수 있다는 것은 말할 것도 없다. 나아가, 본원에 사용된 전문 용어가 배타적으로 특정 구현예의 설명 목적에 기여하고, 본 발명의 보호 범위를 제한하지 않는 것은 말할 것도 없다. 첨부된 청구항을 포함해 본 명세서에서 본원에 사용된 바와 같이, 예를 들어 "a" 또는 "the" 와 같은 단수 어형은, 달리 본 문맥이 구체적으로 지시하지 않는 한 복수형과 동등한 것으로 포함된다. 예를 들어, "화합물" 이라 칭하는 것은 단일 화합물 또는 복수 화합물을 포함하거나 (이는 결국 동일 또는 상이할 수 있음), 또는 "방법" 이라 칭하는 것은 당업자에 공지된 동등한 단계들 및 방법들을 포함한다.
본 발명은 특정 구현예의 비-제한적인 예를 참조함으로 하기에 더욱 상세히 설명되어 있다. 실시예는 특히 구체적으로 예시되는 특성 조합에 제한되지 않는 것으로 해석되어야 하지만, 대신에 예시적 특성들은 결국, 본 발명의 목적이 달성되는 한 자유롭게 조합될 수 있다.
상기 및 하기에, 모든 온도는 ℃ 로 지시된다. 하기 실시예에서, "종래의 워크-업" 은 하기를 의미한다: 필요에 따라, 물을 첨가하고, 필요에 따라 pH 를 최종 생성물의 구성에 따라 2 내지 10 의 값으로 조정하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리시키고, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시키고, 실리카 겔상의 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제함. 실리카 겔에서의 Rf 값; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1.
NMR (1H) 을 하기 파라미터로 수행하였다.
기기: Bruker Avance DRX 500, Bruker Avance 400, Bruker DPX 300
참조물: TMS
TD (시간 도메인 = 데이터 포인트 수 및 디지털 해상도): 65536
용매: DMSO d6
NS (스캔수): 32
SF (분광계 주파수 = 전송 주파수): 500 MHz
TE (온도): 303 K
HPLC-MS 를 하기 파라미터로 수행하였다.
기기: Agilent Technologies 1200 series
방법: ESI1ROD.M 및 POLAR.M (3.8 분, 용매 구배)
컬럼: ChromolithSpeedROD RP18e50-4.6
용매: 아세토니트릴 + 0.05% 의 HCOOH / 탈이온수 + 0.04% 의 HCOOH
검출 파장: 220 nm
MS 유형: API-ES
실시예 1: 3-플루오로-4-(8-히드록시-7-메톡시-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)벤조니트릴의 합성
Figure 112013022989143-pct00026
6-벤질옥시-7-메톡시-3-니트로-1H-퀴놀린-4-온 (9.10 g, 27.89 mmol, Acta Pharmacologica Sinica 2008, 29(12), 1529-1538 참조) 을 건조 N,N-디메틸포름아미드 (70 ml) 중에 현탁시켰다. 이어서, 포스포릴 클로라이드 (2.82 ml, 30.68 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 100 ℃ 에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 빙수 (500 ml) 에 교반하에 첨가하고, 추가적인 30 분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 흡입으로 여과해내고, 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜 고체로서 6-벤질옥시-4-클로로-7-메톡시-3-니트로퀴놀린 (9.57 g, 27.76 mmol) 을 수득하였다. MS: 345.1 (M+H+), TLC (HPTLC): Rf = 0.44 (시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1, 부피부).
6-벤질옥시-4-클로로-7-메톡시-3-니트로퀴놀린 (6.75 g, 19.58 mmol) 및 4-아미노-3-플루오로벤조니트릴 (2.46 g, 18.1 mmol) 을 빙초산 (106 ml) 중에 용해시키고, 50 ℃ 에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 이어서, 수득한 현탁물을 물 (1 l) 에 첨가하고, 추가적인 30 분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 흡입으로 여과해내고, 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜 고체로서 4-(6-벤질옥시-7-메톡시-3-니트로-퀴놀린-4-일아미노)-3-플루오로벤조니트릴 (6.69 g, 15.06 mmol) 을 수득하였다. MS: 445.1 (M+H+), TLC (HPTLC): Rf = 0.31 (시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1, 부피부).
4-(6-벤질옥시-7-메톡시-3-니트로퀴놀린-4-일아미노)-3-플루오로벤조니트릴 (6.50 g, 14.62 mmol) 및 주석(II) 클로라이드 2 수화물 (14.70 g, 65.15 mmol) 을 에탄올 (780 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 반응 용액을 70 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 (TLC, LC-MS), 물 (2 l) 및 에틸 아세테이트 (1.5 l) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 추가적인 30 분 동안 격렬히 교반하였다. 수득한 현탁물을 규조토를 통해 여과하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (1 l) 로 다시 추출하고, 수합한 유기상을 물 (500 ml) 로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 고체 물질을 흡입으로 여과해내고, 그 여과물을 진공에서 증발건조시켜 고체로서 4-(3-아미노-6-벤질옥시-7-메톡시-퀴놀린-4-일아미노)-3-플루오로벤조니트릴 (3.40 g, 8.2 mmol) 을 수득하였다. MS: 415.1 (M+H+), TLC (HPTLC): Rf = 0.47 (에틸 아세테이트).
4-(3-아미노-6-벤질옥시-7-메톡시퀴놀린-4-일아미노)-3-플루오로벤조니트릴 (2.99 g, 7.2 mmol) 을 Hunig 염기 (iPr2EtN, 1.43 ml) 와 함께 디클로로메탄 (69 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 수득한 용액을 얼음-배쓰 (bath) 냉각하에 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (디포스겐, 938 μl, 7.72 mmol) 와 디클로로메탄 (42 ml) 의 혼합물에 적가하였다. 첨가가 완료되면, 상기 혼합물을 실온에서 추가적인 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 포화 Na2CO3 (30 ml) 및 물 (170 ml) 을 첨가하였다. 추가적인 30 분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (매회 225 ml) 로 2 회 추출하였다. 수합한 유기상을 물 (150 ml) 로 1 회 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발건조시켰다. 그 잔류물을 플래시 실리카 겔 (용매 구배 에틸 아세테이트 / 0-17 부피% 의 에탄올) 상에서 크로마토그래프하여 고체로서 4-(8-벤질옥시-7-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-플루오로벤조니트릴 (1.87 g, 4.3 mmol) 을 수득하였다. MS: 441.1 (M+H+), TLC (HPTLC): Rf = 0.44 (에틸 아세테이트/에탄올 8:1, 부피부).
벤질옥시-7-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-플루오로벤조니트릴 (1.73 g, 3.93 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (40 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 요오도메탄 (294 μl, 4.7 mmol) 및 K2CO3 (1.09 g, 7.86 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 이후, 현탁물을 물 (600 ml) 에 첨가하고, 추가적인 30 분 동안 교반하였다. 그 침전물을 여과해내고, 물로 세정하고, 플래시 실리카 겔 (용매 구배 디클로로메탄 / 0-15 부피% 의 메탄올) 상에서 크로마토그래프하여 고체로서 4-(8-벤질옥시-7-메톡시-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-플루오로벤조니트릴 (1.64 g, 3.61 mmol) 을 수득하였다. MS: 455.1 (M+H+), TLC (HPTLC): Rf = 0.34 (에틸 아세테이트/에탄올 8:1, 부피부).
Figure 112013022989143-pct00027
디클로로메탄 중의 보론 트리브로마이드 용액 (1.0 M, 14.5 ml, 14.5 mmol) 을 얼음-배쓰 냉각하에 건조 질소 분위기 중에 트리플루오로아세트산 (29 ml) 중의 4-(8-벤질옥시-7-메톡시-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-플루오로-벤조니트릴 (1.45 g, 3.19 mmol) 의 용액에 서서히 적가하였다. 이어서, 첨가가 완료되면, 상기 혼합물을 추가적인 30 분 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 (HPLC-MS 체크), 반응 혼합물을 물 (700 ml) 에 조심스럽게 첨가하고, 에틸 아세테이트 (매회 290 ml) 로 2 회 추출하였다. 수합한 유기상을 물 (100 ml) 및 NaHCO3 반-포화 용액 (150 ml) 으로 세정한 후, Na2SO4 를 사용해 건조시키고, 흡입으로 여과하였다. 그 여과물을 진공에서 증발시키고, 그 잔류물을 플래시 실리카 겔 (용매 구배 에틸 아세테이트 / 0-33 부피% 의 에탄올) 상에서 크로마토그래프하여 고체로서 3-플루오로-4-(8-히드록시-7-메톡시-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)벤조니트릴 (1.10 g, 3.03 mmol) 을 수득하였다. MS: 365.1 (M+H+), TLC (HPTLC): Rf = 0.46 (에틸 아세테이트/에탄올 2:1, 부피부).
Figure 112013022989143-pct00028
실시예 1 에 따라 제조한 화합물이 하기 표 2 에 나타나 있다.
표 2 식 (I) 및 (IA) 의 화합물
Figure 112013022989143-pct00029
Figure 112013022989143-pct00030
Figure 112013022989143-pct00031
실시예 2: 3-플루오로-4-(7-메톡시-3-메틸-2-옥소-8-(티오펜-3-일메톡시)-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)벤조니트릴의 합성
Figure 112013022989143-pct00032
3-플루오로-4-(8-히드록시-7-메톡시-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-벤조니트릴 (80 mg, 220 μmol) 을 건조 아르곤 분위기하에 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 탄산칼륨 (85 mg, 618 μmol) 및 3-클로로메틸티오펜 (112 mg, 845 μmol; CH2Cl2 중의 SOCl2 를 사용해 3-티오펜메탄올로부터 제조) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 상기 혼합물을 물 (60 ml) 에 붓고, 30 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (매회 75 ml) 로 2 회 추출하였다. 수합한 유기상을 물 (25 ml) 로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 흡입으로 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 그 잔류물을 플래시 실리카 겔 (용매 구배 에틸 아세테이트 / 0-17 부피% 의 에탄올) 상에서 크로마토그래프하여 고체로서 3-플루오로-4-(7-메톡시-3-메틸-2-옥소-8-(티오펜-3-일메톡시)-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)벤조니트릴 (64 mg, 139 μmol) 을 수득하였다. MS: 461.1 (M+H+), TLC (HPTLC): Rf = 0.33 (에틸 아세테이트/에탄올 5:1, 부피부).
실시예 2 로부터의 합성 절차에 따라 제조한 화합물이 하기 표 3 에 나타나 있다.
표 3 식 (I) 및 (IA) 의 화합물
Figure 112013022989143-pct00033
Figure 112013022989143-pct00034
Figure 112013022989143-pct00035
Figure 112013022989143-pct00036
Figure 112013022989143-pct00037
실시예 3a: 3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-2-옥소-8-(티아졸-5-일메톡시)-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)벤조니트릴의 합성
제조를 위해, 또한 실시예 3b 하에 2-트리메틸실라닐에틸 {2-[1-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-7-메톡시-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일옥시]-2-티오펜-2-일에틸}카르바메이트의 합성을 참조하라: 테트라히드로푸란 (7 ml) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (166 μl, 845 μmol), 티아졸-5-일메탄올 (62 mg, 540 μmol), 트리페닐포스핀 (중합체-결합) (294 mg, 1.12 mmol), 3-플루오로-4-(8-히드록시-7-메톡시-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)벤조니트릴 (63 mg, 173 μmol) 을 반응시켜 고체로서 3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-2-옥소-8-(티아졸-5-일메톡시)-2,3-디히드로이미다조-[4,5-c]퀴놀린-1-일]벤조니트릴 (15 mg, 32.5 μmol) 을 수득하였다. MS: 462.0 (M+H+), TLC (HPTLC): Rf = 0.44 (에틸 아세테이트/에탄올 2:1, 부피부).
Figure 112013022989143-pct00038
실시예 3b: 4-[8-(2-아미노-1-티오펜-2-일에톡시)-7-메톡시-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-3-플루오로벤조니트릴의 합성
3-플루오로-4-(8-히드록시-7-메톡시-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-벤조니트릴 (350 mg, 961 μmol) 및 디페닐-2-피리딜포스핀 (1.46 g, 5.39 mmol) 을 테트라히드로푸란 (105 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 2-트리메틸실라닐에틸 (2-히드록시-2-티오펜-2-일-에틸)카르바메이트 (787 mg, 2.74 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (788 μl, 4.01 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 (HPLC-MS), 이를 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 염화나트륨 포화 용액 (50 ml) 에 첨가하고, 추출하였다. 수성상을 추가의 에틸 아세테이트 (25 ml) 로 추출하였다. 수합한 유기상을 물 (25 ml) 로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 그 여과물을 진공에서 증발건조시키고, 그 잔류물을 플래시 실리카 겔 (용매 구배 에틸 아세테이트 / 0-7 부피% 의 에탄올) 상에서 크로마토그래프하여 고체로서 2-트리메틸실라닐에틸 {2-[1-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-7-메톡시-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일옥시]-2-티오펜-2-일에틸}카르바메이트 (253 mg, 399 μmol) 를 수득하였다. MS: 634.2 (M+H+), TLC (HPTLC): Rf = 0.34 (에틸 아세테이트/에탄올 8:1, 부피부).
2-트리메틸실라닐에틸 {2-[1-(4-시아노-2-플루오로페닐)-7-메톡시-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일옥시]-2-티오펜-2-일에틸}카르바메이트 (239 mg, 377 μmol) 를 건조 질소 분위기하에 디메틸 술폭시드 (40 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, CsF (1.15 g, 7.60 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 워크-업을 위해, 상기 혼합물을 물 (300 ml) 내에 디캔팅 (decanting) 해내고, NaHCO3 포화 용액 (25 ml) 을 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (매회 100 ml) 로 3 회 추출하였다. 수합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 (50 ml) 으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 그 여과물의 증발 이후, 그 잔류물을 분취 HPLC (물 / 1-50 부피% 의 아세토니트릴, 15 분 동안, 유속 50 ml/분) 로 정제하여, 생성물 분획을 동결-건조시킨 후, 동결건조물로서 4-[8-(2-아미노-1-티오펜-2-일에톡시)-7-메톡시-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-3-플루오로벤조니트릴 (83 mg, 170 μmol) 을 수득하였다. MS: 490.1 (M+H+), TLC (HPTLC): Rf = 0.50 (메탄올/iPr2EtN 99:1, 부피부).
실시예 3a 및 3b 로부터의 합성 절차에 따라 제조한 화합물이 하기 표 4 에 나타나 있다.
표 4 식 (I) 및 (IA) 의 화합물
Figure 112013022989143-pct00039
Figure 112013022989143-pct00040
실시예 4a: 3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-2-옥소-8-(2-티오펜-3-일에틸)-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]벤조니트릴의 합성
3-플루오로-4-(8-히드록시-7-메톡시-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-벤조니트릴 (162 mg, 444 μmol), N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (317 mg, 887 μmol) 및 Hunig 염기 (300 μl, 1.76 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 워크-업을 위해, 상기 혼합물을 물 (50 ml) 에 붓고, 추가적인 30 분 동안 교반하였다. 이후, 형성된 침전물을 흡입으로 여과해내고, 물로 세정하였다. 여과 케이크를 실온에서 밤새 고진공에서 건조시키고, 플래시 실리카 겔 (용매 구배 에틸 아세테이트 / 0-25 부피% 의 에탄올) 상에서 크로마토그래프하여 고체로서 [1-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-7-메톡시-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]트리플루오로-메탄술포네이트 (185 mg, 373 μmol) 를 수득하였다. MS: 497.0 (M+H+), TLC (HPTLC): Rf = 0.49 (에틸 아세테이트/에탄올 2:1, 부피부).
1-(4-시아노-2-플루오로페닐)-7-메톡시-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일 트리플루오로메탄술포네이트 (119 mg, 240 μmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(E)-2-티오펜-3-일비닐]-1,3,2-디옥사보롤란 (142 mg, 602 μmol), 트리칼륨 포스페이트 (107 mg, 504 μmol) 및 트랜스-비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (18 mg, 24 μmol) 를 무산소 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 130 ℃ 에서 45 분 동안 가열하였다 (마이크로웨이브). 이후, 반응 혼합물을 흡입으로 여과하고, 그 여과물을 물로 희석하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 흡입으로 여과해내고, 물로 세정하였다. 그 잔류물을 플래시 실리카 겔 (용매 구배 에틸 아세테이트 / 0-25 부피% 의 에탄올) 상에서 크로마토그래프하여 고체로서 3-플루오로-4-{7-메톡시-3-메틸-2-옥소-8-[(E)-2-티오펜-3-일비닐]-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일}벤조니트릴 (90 mg, 181 μmol) 을 수득하였다. MS: 457.1 (M+H+), TLC (HPTLC): Rf = 0.47 (에틸 아세테이트/에탄올 2:1, 부피부).
Figure 112013022989143-pct00041
3-플루오로-4-{7-메톡시-3-메틸-2-옥소-8-[(E)-2-티오펜-3-일비닐]-2,3-디히드로이미다조-[4,5-c]퀴놀린-1-일}벤조니트릴 (63 mg, 138 μmol) 을 에탄올 (50 ml) 중에 용해시키고, Pd/C 상 H2 (10%) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 흡입으로 규조토를 통해 여과하고, 세정하고, 그 여과물을 증발건조시켰다. 정제를 위해, 상기 혼합물을 크로마토그래프하여 (분취 HPLC, 용매 구배 물 / 1-40 부피% 의 아세토니트릴, 10 분 동안, 유속 50 ml/분), 동결 건조 후에, 동결건조물로서 3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-2-옥소-8-(2-티오펜-3-일에틸)-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]벤조니트릴 (7.4 mg, 16 μmol) 을 수득하였다. MS: 458.8 (M+H+), TLC (HPTLC): Rf = 0.56 (에틸 아세테이트/에탄올 2:1, 부피부).
실시예 4b: 3-플루오로-4-(7-메톡시-3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)벤조니트릴의 합성
1-(4-시아노-2-플루오로페닐)-7-메톡시-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일 트리플루오로메탄술포네이트 (79 mg, 159 μmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사-보롤란-2-일)퀴놀린 (325 mg, 1.27 mmol), 트리칼륨 포스페이트 (70 mg, 319 μmol) 및 트랜스-비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (35 mg, 48 μmol) 를 무산소 N,N-디메틸포름아미드 (4.7 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 130 ℃ 에서 90 분 동안 가열하였다 (마이크로웨이브). 이후, 상기 혼합물을 물 (50 ml) 내에 디캔팅해내고, 추가적인 30 분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 흡입으로 여과해내고, 물로 세정하였다. 이어서, 여과 케이크를 소량의 냉 디메틸 술폭시드 중에 현탁시키고, 여과해내고, 2-프로판올로 세정하여, 고진공에서 건조시킨 후, 무색 고체로서 3-플루오로-4-(7-메톡시-3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)벤조니트릴 (41 mg, 86 μmol) 을 수득하였다. MS: 476.1 (M+H+), TLC (HPTLC): Rf = 0.24 (에틸 아세테이트/에탄올 5:1, 부피부).
Figure 112013022989143-pct00042
실시예 4a 및 4b 로부터의 합성 절차에 따라 제조한 화합물이 하기 표 5 에 나타나 있다.
표 5 식 (I) 및 (IB) 의 화합물
Figure 112013022989143-pct00043
Figure 112013022989143-pct00044
Figure 112013022989143-pct00045
실시예 5: DNA-PK / 생화학적 어세이
키나아제 어세이를 스트렙타비딘-코팅된 348-웰 마이크로티터 (microtitre) FlashPlates® 중에 수행하였다. 상기를 위해, 1.5 μg 의 DNA-PK/단백질 착물 및 100 ng 의 바이오티닐화 기질, 예를 들어 PESQEAFADLWKK 바이오틴-NH2 ("바이오틴-DNA-PK 펩티드") 를 총 부피 36.5 μl (34.25 mM HEPES/KOH, 7.85 mM Tris-HCl, 68.5 mM KCl, 5 μM ATP, 6.85 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA, 0.14 mM EGTA, 0.69 mM DTT, pH 7.4) 로 하여 시험 화합물의 유무하에 웰 당 송아지 흉선으로부터의 500 ng 의 DNA, 0.1 μCi 의 33P-ATP 및 1.8% 의 DMSO 와 함께 실온에서 90 분 동안 인큐베이션하였다. 50 μl/웰의 200 mM EDTA 를 사용해 반응을 중지시켰다. 추가적인 30 분 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 액체를 제거하였다. 각 웰을 100 μl 의 0.9% 염화나트륨 용액으로 3 회 세정하였다. 10 μM 의 등록 상표가 붙은 키나아제 저해제를 사용해 비-특이적 반응 (블랭크 값) 을 측정하였다. TopCount 로 방사능 측정을 수행하였다. IC50 값을 RS1 에서 산출하였다 (Kashishian et al. (2003) Molecular Cancer Therapeutics 1257).
실시예 6: 세린 2056 에서의 세포 DNA-PK 인산화
HCT116 세포를 37 ℃ 및 10% CO2 에서 10% 의 소태아 혈청, 1 mM 나트륨 피루베이트 및 2 mM 글루타민과 함께 MEM 알파 배지에서 배양시켰다. 세포를 트립신/EDTA 를 사용해 배양 용기의 베이스로부터 분리시키고, 원심관에서 원심분리해내고, 플래시 배지 중에서 취하였다. 이어서, 세포 밀도를 측정하였다. 200,000 개의 세포를 1 ml 의 배양 배지 중에, 12-웰 세포 배양 플레이트의 캐버티 (cavity) 당 파종하고, 밤새 배양시켰다. 다음날, 플래시 배양 배지 중 10 μM 블레오마이신 및 시험 물질을 세포에 첨가하고, 이들을 추가적인 6 시간 동안 배양시켰다. 이어서, 세포 용해를 수행하였다. 세포 용해물을 DNA-PK-특이적 항체 (Abcam ab13852: 전체 DNA-PK; ab18192: 포스포세린 2056 DNA-PK) 및 웨스턴 블로팅 (Western Blotting) 을 사용해 SDS 폴리아크릴아미드 겔 전기영동으로 연구하였다. 효소 반응을 화학발광 시약으로 전개시켰다. 화학발광을 문서화 시스템 (VersaDocTM, Bio-Rad, USA) 으로 기록하고, 농도계로서 기기-특이적 소프트웨어 (Quantity One) 로 평가하였다. 포스포-DNA-PK-특이적 항체를 사용한 신호를 전체 단백질 DNA-PK 에 대항하는 항체를 사용한 신호에 표준화하였다. IC50 값 및 백분율 저해 데이터를 블레오마이신-처리된 비히클 대조군의 신호 수준을 참조하여 측정하였다.
실시예 7: 세포 군체 성장 시험
결직장 암종 세포주 HCT116 을 37 ℃ 및 10% CO2 에서 10% 소태아 혈청, 1 mM 나트륨 피루베이트 및 2 mM 글루타민과 함께 MEM 알파 배지 중에 배양시켰다. 세포를 트립신/EDTA 를 사용해 배양 용기의 베이스로부터 분리시키고, 원심관에서 원심분리해내고, 플래시 배지 중에서 취하였다. 이어서, 세포 밀도를 측정하였다. 300 개의 세포를 2 ml 의 배양 배지 중에, 6-웰 세포 배양 플레이트에 파종하고, 밤새 배양시켰다. 다음날, 세포를 1 시간 동안 시험 물질로 처리한 후, 세포 배양 플레이트를 한정 투여량의 X-선 (일반적으로, 0, 2.4, 4.8, 12 Gray; 조사 기기: Faxitron RX-650; Faxitron X-선 LLC, USA) 으로 처리하였다. 투여량/효과 관계식을 측정하기 위해, 세포를 각종 농도의 시험 물질로 처리하였다. 조사 후에, 세포를 추가적인 24 시간 동안 시험 물질의 존재하에 배양시킨 후, 배양 배지를 시험 물질 부재의 배양 배지로 대체하고, 세포를 추가적인 6-8 일 동안 배양시켰다. 이어서, 형성된 세포 군체를 크리스탈 바이올렛 (Crystal Violet) 으로 착색시키고, 군체 계수기 (Gelcount, Oxford Optronics, UK) 에서 계수하였다. 투여량/효과 곡선, 특히 IC50 값을 비선형 투여량/효과 관계식을 위한 곡선 적응 함수를 이용해 측정하였다.
실시예 8: 트레오닌 68 에서의 세포 CHK2 인산화
HCT116 세포를 37 ℃ 및 10% CO2 에서 10% 의 소태아 혈청, 1 mM 나트륨 피루베이트 및 2 mM 글루타민과 함께 MEM 알파 배지 중에 배양시켰다. 세포를 트립신/EDTA 를 사용해 배양 용기의 베이스로부터 분리시키고, 원심관에서 원심분리해내고, 플래시 배지 중에서 취하였다. 이어서, 세포 밀도를 측정하였다. 50,000 개의 세포를 0.1 ml 의 배양 배지 중에, 96-웰 세포 배양 플레이트의 캐버티 당 파종하고, 밤새 배양시켰다. 다음날, 플래시 배양 배지 중 10 μM 블레오마이신 및 시험 물질을 세포에 첨가하고, 이들을 추가적인 6 시간 동안 배양시켰다. 세포의 용해 후에, CHK2 키나아제의 포스포-트레오닌 68 을 포스포-CHK2 (Thr68)-특이적 ELISA 검출 시스템 (카탈로그 번호 7037, Cell Signaling Technologies, USA) 으로 용해물 중에서 검출하였다. ELISA 색 반응을 분광광도계로 450 nm 에서 측정하였다. 비자극 대조군 (블레오마이신 부재의 비히클 대조군) 의 소거를 처리군의 소거값으로부터 감산하였다. 블레오마이신으로 처리한 대조군을 100% 인 것으로 설정하고, 모든 기타 소거값을 그에 관계하여 설정하였다. IC50 값을 GraphPad Prism 통계 프로그램 (GraphPad Software, USA) 또는 Assay Explorer (Symyx Technologies Inc., USA) 를 이용해 측정하였다.
실시예 9: 약학 조성물
실시예 A: 주사 바이알
2 차 증류수 (bidistilled water) 3 l 중의 본 발명에 따른 활성 화합물 100 g 및 인산수소이나트륨 5 g 의 용액을, 2 N 염산을 사용하여 pH 6.8 로 조정하고, 멸균-여과하고, 주사 바이알로 옮기고, 멸균 조건하에 동결건조하고, 멸균 조건하에 밀봉하였다. 각 주사 바이알에는 5 mg 의 본 발명에 따른 활성 화합물이 포함되었다.
실시예 B: 좌제
대두 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g 과 본 발명에 따른 활성 화합물 20 g 의 혼합물을 용융시켜, 금형에 붓고, 냉각시켰다. 각 좌제에는 20 mg 의 본 발명에 따른 활성 화합물이 포함되었다.
실시예 C: 용액
940 ml 의 2 차 증류수 중의 1 g 의 본 발명에 따른 활성 화합물, 9.38 g 의 NaH2PO4*2H20, 28.48 g 의 Na2HPO4*12H20 및 0.1 g 의 벤잘코늄 클로라이드로부터 용액을 제조하였다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 l 로 만들어 조사하여 멸균시켰다. 상기 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있었다.
실시예 D: 연고
500 mg 의 본 발명에 따른 활성 화합물을 무균 조건하에서 99.5 g 의 바셀린과 혼합하였다.
실시예 E: 정제
1 kg 의 본 발명에 따른 활성 화합물, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 종래의 방식으로 압착시켜 각 정제가 10 mg 의 본 발명에 따른 활성 화합물을 포함하는 방식으로 정제를 수득하였다.
실시예 F: 당의정
정제를 실시예 E 와 유사하게 압착시킨 후, 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료 코팅제로 종래의 방식으로 코팅하였다.
실시예 G: 캡슐
2 kg 의 본 발명에 따른 활성 화합물을, 각 캡슐이 20 mg 의 본 발명에 따른 활성 화합물을 포함하는 방식으로 종래의 방식으로 경질 젤라틴 캡슐 내에 도입하였다.
실시예 H: 앰플
60 l 의 2 차 증류수 중의 1 kg 의 본 발명에 따른 활성 화합물의 용액을 멸균-여과하고, 앰플 내에 옮겨서 멸균 조건하에 동결건조하고 멸균 조건하에 밀봉하였다. 각 앰플에는 10 mg 의 본 발명에 따른 활성 화합물이 포함되었다.
실시예 I: 흡입 스프레이
14 g 의 본 발명에 따른 활성 화합물을 10 l 의 등장성 NaCl 용액 중에 용해시키고, 용액을 펌프 메커니즘을 이용해 표준 시판용 스프레이 용기 내로 이동시켰다. 용액을 입 또는 코 내에 분무시킬 수 있었다. 1 분무 샷 (약 0.1 ml) 은 약 0.14 mg 의 투여량에 상응하였다.

Claims (15)

  1. 하기 식 (I) 의 화합물, 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체:
    Figure 112018071596292-pct00095

    [식 중,
    R1 은 A 를 나타내고,
    R2 는 Y, -(CY2)p-(C[YR6])s-R7 또는 -Alk-R7 을 나타내고,
    R3 은 CN 을 나타내고,
    R4 는 Y 또는 -(CY2)p-CO-NYY 를 나타내고,
    R5 는 Y 또는 Hal 을 나타내고,
    R6 은 Y, -(CY2)n-NYY, -CO-NYY, 또는 -CO-NY-(CY2)n-OY 를 나타내고,
    R7 은 -(CY2)p-Ar 또는 -(CY2)p-Het1 을 나타내고,
    X 는 O 또는 단일 결합을 나타내고,
    Y 는 H 또는 A 를 나타내고,
    A 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal 에 의해 대체될 수 있고,
    Alk 는 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 알케닐렌을 나타내며,
    Ar 은 페닐을 나타내며, 이는 미치환되거나, 또는 Hal 에 의해 모노- 또는 디치환되고,
    Het1 은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 개의 C 원자 및 1, 2 또는 3 개의 N 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환되거나, 또는 Hal, A, -OY, 또는 -SO2-Het2 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있고,
    Het2 는 3, 4 또는 5 개의 C 원자 및 1 또는 2 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타내며,
    Hal 은 F, Cl 또는 Br 을 나타내고,
    m 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
    n, p, s 는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 을 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 하위-식 (IA) 를 갖는 화합물, 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체:
    Figure 112018071596292-pct00096

    [식 중,
    R2 는 Y 또는 -(CY2)p-C(YR6)-R7 을 나타내고,
    R5 는 H 또는 Hal 을 나타내고,
    R6 은 Y, -(CY2)n-NYY, -CO-NYY 또는 -CO-NY-(CY2)n-OY 를 나타내고,
    R7 은 Ar 또는 Het1 을 나타내고,
    Y 는 H 또는 A 를 나타내고,
    A 는 1, 2, 3 또는 4 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1, 2 또는 3 개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal 에 의해 대체될 수 있고,
    Ar 은 페닐을 나타내며, 이는 미치환되거나, 또는 Hal 에 의해 모노- 또는 디치환되고,
    Het1 은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 개의 C 원자 및 1, 2 또는 3 개의 N 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환되거나, 또는 Hal, A, OY 또는 -SO2-Het2 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있고,
    Het2 는 3, 4 또는 5 개의 C 원자 및 1 또는 2 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타내고,
    Hal 은 F, Cl 또는 Br 을 나타내고,
    n, p 는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 을 나타냄].
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 하위-식 (IB) 를 갖는 화합물, 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체:
    Figure 112018071596292-pct00097

    [식 중,
    R2 는 R7, -Alk-Ar 또는 -Alk-Het1 을 나타내고,
    R5 는 H 또는 Hal 을 나타내고,
    R7 은 -(CY2)p-Ar 또는 -(CY2)p-Het1 을 나타내고,
    Y 는 H 또는 A 를 나타내고,
    A 는 1, 2, 3 또는 4 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1, 2 또는 3 개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal 에 의해 대체될 수 있고,
    Alk 는 2 또는 3 개의 C 원자를 갖는 알케닐렌을 나타내며,
    Ar 은 페닐을 나타내며, 이는 미치환되거나, 또는 Hal 에 의해 모노- 또는 디치환되고,
    Het1 은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 개의 C 원자 및 1, 2 또는 3 개의 N 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환되거나, 또는 Hal, A, OY 또는 -SO2-Het2 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있고,
    Het2 는 3, 4 또는 5 개의 C 원자 및 1 또는 2 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타내고,
    Hal 은 F, Cl 또는 Br 을 나타내고,
    p 는 0, 1, 2 또는 3 을 나타냄].
  4. 제 3 항에 있어서, 하기 하위-식 (IB-1) 을 갖는 화합물, 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체:
    Figure 112018071596292-pct00098

    [식 중,
    R2 는 R7, -Alk-Ar 또는 -Alk-Het1 을 나타내고,
    R5 는 Hal 을 나타내고,
    R7 은 Ar 또는 Het1 을 나타내고,
    A 는 1, 2, 3 또는 4 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1, 2 또는 3 개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal 에 의해 대체될 수 있고,
    Alk 는 2 개의 C 원자를 갖는 알케닐렌을 나타내고,
    Ar 은 페닐을 나타내며, 이는 미치환되거나, 또는 Hal 에 의해 모노치환되고,
    Het1 은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 개의 C 원자 및 1, 2 또는 3 개의 N 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환되거나, 또는 Hal 또는 A 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있고,
    Hal 은 F, Cl 또는 Br 을 나타냄].
  5. 제 1 항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물, 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체:
    Figure 112018071596292-pct00099

    Figure 112018071596292-pct00100

    Figure 112018071596292-pct00101

    Figure 112018071596292-pct00102

    Figure 112018071596292-pct00103

    Figure 112018071596292-pct00104

    Figure 112018071596292-pct00105

    Figure 112018071596292-pct00106

    Figure 112018071596292-pct00107

    Figure 112018071596292-pct00108

    Figure 112018071596292-pct00109

    Figure 112018071596292-pct00110
    .
  6. 하기 식 (II) 의 중간체 화합물, 그 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체:
    Figure 112018071596292-pct00111

    [식 중,
    R3 는 CN 을 나타내고,
    R8 은 NO2 또는 NYY 를 나타내고,
    R1, R2, R5, Y 및 m 은 제 1 항에 지시된 의미를 가짐].
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1 이 A 를 나타내고,
    R2 가 A 또는 -(CH2)p-(CH2)s-Ar 을 나타내고,
    R3 이 CN 을 나타내고,
    R5 가 Hal 을 나타내고,
    R8 이 NH2 를 나타내고,
    A 가 1, 2, 3 또는 4 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1, 2 또는 3 개의 H 원자가 서로 독립적으로 Hal 에 의해 대체될 수 있고,
    Ar 이 페닐을 나타내며, 상기가 미치환되거나, 또는 Hal 에 의해 모노- 또는 디치환되고,
    Hal 이 F, Cl 또는 Br 을 나타내고,
    m, p, s 가 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 를 나타내는 중간체 화합물, 그 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체.
  8. 하기 단계를 갖는, 제 1 항에 따른 식 (I), 그 하위-식 (IC) 또는 (ID) 의 화합물, 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체의 제조 방법:
    (a) 하기 식 (II) 의 화합물
    Figure 112018071596292-pct00112

    [식 중, R1, R2, R3, R5, R8 및 m 은 제 7 항에 지시된 의미를 가짐]
    을 카르복실산 할라이드 및 유기 염기와 용매 중에 반응시켜 하기 하위-식 (IC) 의 화합물
    Figure 112018071596292-pct00113

    [식 중, R1, R2, R3, R5 및 m 은 제 7 항에 지시된 의미를 가짐]
    을 수득함,
    및 임의로는
    (b') 하위-식 (IC) 의 화합물을 화합물 Hal-R4 (이때, R4 은 제 1 항에 지시된 의미를 가지고, Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄) 와 반응시켜 하기 하위-식 (ID) 의 화합물
    Figure 112018071596292-pct00114

    [식 중, R1, R2, R3, R5 및 m 은 제 7 항에 지시된 의미를 갖고, R4 는 제 1 항에 지시된 의미를 가짐]
    을 수득함,
    (b'') 하위-식 (ID) 의 화합물의 R1, -O-R2, R3, R4 및/또는 R5 를 전환시키고/시키거나 제 1 항에 지시된 의미를 갖는 하나 이상의 R5 를 하위-식 (ID) 의 화합물의 페닐 고리에 첨가하여 하기 식 (I) 의 화합물
    Figure 112018071596292-pct00115

    [식 중, R1, R2, R3, R4, R5, X 및 m 은 제 1 항에 지시된 의미를 가짐]
    을 수득함,
    및/또는
    (b''') 식 (I) 또는 하위-식 (IC) 또는 (ID) 의 화합물의 염기 또는 산을 그 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나로 전환시킴.
  9. 하기 단계를 갖는, 제 6 항에 따른 식 (II) 의 중간체 화합물, 그 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체의 제조 방법:
    (a) 하기 식 (III) 의 화합물
    Figure 112018071596292-pct00116

    [식 중,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
    R1, R2 및 R8 은 제 6 항에 지시된 의미를 가짐]
    을 하기 식 (IV) 의 화합물
    Figure 112018071596292-pct00117

    [식 중, R3, R5 및 m 은 제 6 항에 지시된 의미를 가짐]
    과 반응시켜 하기 식 (II) 의 화합물
    Figure 112018071596292-pct00118

    [식 중, R1, R2, R3, R5, R8 및 m 은 제 6 항에 지시된 의미를 가짐]
    을 수득함,
    및 임의로는
    (b) 식 (II) 의 화합물의 염기 또는 산을 그 염 중 하나로 전환시킴.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 시험관내 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 저해에서 사용하기 위한, 화합물, 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체.
  11. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 민감화가 인간 또는 동물체에서 생체내 실시되지 않는 조건하에 항암제 및/또는 이온화 방사선에 대한 암 세포의 민감화에서 사용하기 위한, 화합물, 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체.
  12. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체를 유효성분으로 포함하는 암, 종양, 또는 전이의 예방 또는 치료용 약제.
  13. 활성 화합물로서 유효량의 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체를 약학적으로 용인되는 보조제와 함께 항암제와 조합하여 포함하는 암, 종양, 또는 전이의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선치료법 및/또는 항암제와 조합하여 암, 종양, 또는 전이의 예방 또는 치료에 사용되는 화합물, 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체.
  15. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 암 세포의 항암제 및/또는 이온화 방사선에 대한 민감화에 사용되는 화합물, 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체.
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