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KR101895559B1 - ３，７­디아자­바이사이클로［３．３．１］노난 금속 착물의 제조방법 - Google Patents

３，７­디아자­바이사이클로［３．３．１］노난 금속 착물의 제조방법 Download PDF

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KR101895559B1
KR101895559B1 KR1020137012046A KR20137012046A KR101895559B1 KR 101895559 B1 KR101895559 B1 KR 101895559B1 KR 1020137012046 A KR1020137012046 A KR 1020137012046A KR 20137012046 A KR20137012046 A KR 20137012046A KR 101895559 B1 KR101895559 B1 KR 101895559B1
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미리암 라트비히
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바일켐 라모테
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Abstract

본 발명은 화학식 2의 금속 착물을 제조하는 방법이다. 상기 방법은, 하나 이상의 화학식 1의 리간드들과 철염 또는 망간염의 반응을 아세톤/물 혼합물 중에서 0 내지 50℃의 온도 범위에서 수행하고, 이를 위해, 아세톤 중의 상기 하나 이상의 화학식 1의 리간드들의 용액 또는 현탁액을 상기 반응이 일어나는 상기 온도 범위에서 철염 또는 망간염의 금속염 수용액과 접촉시킴을 특징으로 한다.
화학식 2
Figure 112013041109069-pct00007

상기 화학식 2에서,
M은 Mn(II), Mn(III), Mn(IV), Fe(II), Fe(lll) 또는 Fe(IV)로 이루어진 그룹으로부터의 금속이고,
X는 금속에 대해 한자리, 두자리 또는 세자리 형태로 배위결합할 수 있는, 1가로 하전된 음이온, 2가로 하전된 음이온, 3가로 하전된 음이온 또는 중성 분자들로부터 선택된 배위 화합물이고,
Y는 상기 착물의 전하 균형을 보증하는 비배위 대이온이고,
L은 화학식 1의 리간드 또는 이의 양성자화된 형태 또는 탈양성자화된 형태이고,
a, x, n, m, R, R1, R2, R3 및 z는 제1항에 기술된 의미와 같다.
화학식 1

Description

３，７­디아자­바이사이클로［３．３．１］노난 금속 착물의 제조방법{METHOD FOR PRODUCING 3,7-DIAZA-BICYCLO[3.3.1]NONANE METAL COMPLEXES}
본 발명은 3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난 리간드와의 철 착물 또는 망간 착물의 제조방법에 관한 것이다.
3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난 화합물은 다양한 용도에서 중요한 화합물이다. 무엇보다도, 화학식 1의 리간드를 함유하는 전이 금속 착물은 세척 및 세정 조성물에서 착색된 얼룩을 표백하기 위해 과산화물과 배합되어 사용될 수 있는 매우 효과적인 촉매이다.
Figure 112013041109069-pct00001
이의 예는 제WO 00/60045호 및 제EP 1 678 286호에서 찾을 수 있다. 이러한 용도를 위해, 고순도의 생성물이 요구되며, 이는 미량의 유리 금속 이온이 원치 않는 부반응에 기여하여 세탁물을 손상시킬 수 있기 때문이다. 그러나, 이들 착물들 중의 일부는 또한 대기 산소의 존재하에 매우 활성이어서, 그렇지만 않다면 통상적인 과산화수소 또는 무기 과염(per salt)을 사용하지 않고 유성 얼룩을 표백할 수 있다. 이의 예는 특히 제WO 03/104234호에 기술되어 있다.
산소에 의한 작용 메카니즘으로 인해, 상기 물질 부류의 추가 사용 분야가 최근 열렸다. 예를 들면, 제WO 2008/003652호에서는 알키드계 도료 및 코팅의 건조를 위한 촉매로서 이러한 전이 금속 착물의 사용을 기술하고 있다. 상기 전이 금속 착물은 상기 문헌에서 암을 유발하는 것으로 의심되는 코발트-함유 지방산 유도체에 대한 환경 친화적 대체물로서 제공된다.
화학식 1의 리간드 및 이의 금속 착물은 상기 문헌에 상세히 기술되어 있다. 리간드 합성은, 예를 들면, 문헌[참조: Arzneimittelforschung 1965, 15(11), 1327-1330, in Eur. J. Org. Chem. (2008) 1019-1030] 또는 제WO 2006/133869호에 기술되어 있으며, 제WO 00/60045호, 제WO 02/488301호 및 문헌[참조: Inorg. Chimica Acta, 337 (2002) 407-419]에서는 착화 반응을 기술한다.
공지된 착물 합성은 균질 용액 또는 불균질 용액 중에서 각각의 화학식 1의 리간드와 금속염의 반응에 의해 수행된다. 대부분의 경우에, 조작은 유기 용매 중에서 무수 조건하에 수행된다. 상기 리간드 및 상기 금속염 둘다는 아세토니트릴 또는 메탄올과 같은 유기 용매 중에서 별도로 용해된 후, 착물 형성은 균질 용액 중에서 수행된다. 조작은 본원에서 무수 조건하에 아르곤 또는 질소하에 수행된다. 형성된 금속 착물이 또한 용매 혼합물 중에서 양호한 용해도를 갖기 때문에, 결정성 형태로 생성물을 분리시키기 위해 추가의 용매(통상적으로 에테르)가 착물의 분리에 사용되어야 한다. 종종, 착물은 이후 추가의 정제를 위해 재결정화되어야 한다. 수율은 겨우 적당하며 40 내지 70%이다.
기술된 합성 공정들은 최종 생성물의 분리를 위해 2개 이상의 상이한 유기 용매들 및 엄격한 무수 조건들(무수 용매들, 상기 반응의 아르곤 또는 질소 블랭키팅(blanketing))이 요구되며, 이로 인해, 상기 반응의 산업적 규모 실행시 문제를 유발하고 비용이 소모된다.
특정 조건하에, 착화 반응은 또한, 예를 들면, 제WO 2010/069524호에 기술된 바와 같이, 수중에서 불균질 반응으로서 수행될 수 있다. 이러한 경우에, 철(II)염의 수용액은 수중에서 리간드의 현탁액에 첨가되고, 특정 반응 시간 후에 화학식 1의 리간드의 철(II) 착물은 분무 건조에 의해 또는 여과 및 건조에 의해 분리된다. 상기 공정은 양호한 수율을 제공하지만, 상기 착물의 순도는 단지 95% 정도이다. 이는 철(II)염에 항상 존재하는 철(III) 이온 및 전환되지 않은 리간드와 같은 부산물이 분무 건조에서 제거될 수 없기 때문에 놀라울 정도는 아니다. 이는 또한 착화되지 않은 리간드가 수불용성이고 최종 생성물에 남아있기 때문에 여과에 의한 분리에 적합하다. 이러한 조작 방식 역시, 화학식 1의 리간드의 철(II) 착물이 7중량%의 수용해도를 갖고, 과도한 횟수로 세척하는 경우에 분리된 수율이 저하되기 때문에 잔류량의 부착된 철(III)염을 제거하는 것이 매우 대단히 어려울 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 화학식 1의 리간드를 갖는 금속 착물의 제조를 위한 산업적 규모로 수행가능한 향상된 공정을 제공하는 것이며, 상기 금속 착물은 특히 고순도로 수득가능하다.
본 발명에 이르러, 놀랍게도, 이러한 목적이 달성되고, 하기 화학식 2의 철 및 망간 착물이 아세톤/물 용매 혼합물 중에서 작업하는 경우에 고순도로 제조될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 2의 금속 착물들의 제조방법을 제공하며, 여기서, 하나 이상의 화학식 1의 리간드들과 철염 또는 망간염, 특히 염화철(II)의 반응을 아세톤/물 혼합물 중에서 0 내지 50℃, 바람직하게는 5 내지 35℃, 보다 바람직하게는 10 내지 25℃의 온도 범위 내에서 실시하고, 이를 위해, 아세톤 중의 상기 하나 이상의 화학식 1의 리간드들의 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 용액을 상기 반응이 일어나는 상기 온도 범위 내에서 철염 또는 망간염의 금속염 수용액과 접촉시킨다.
Figure 112013041109069-pct00002
상기 화학식 2에서,
M은 Mn(II), Mn(III), Mn(IV), Fe(II), Fe(III) 및 Fe(IV)의 그룹으로부터의 금속이고,
X는 금속에 대해 한자리(monodentate), 두자리(bidentate) 또는 세자리(tridentate) 배위결합할 수 있는, 1가로 하전된 음이온, 2가로 하전된 음이온, 3가로 하전된 음이온 및 하전되지 않은 분자들, 바람직하게는 OH-, NO3 -, NO, S2 -, RaS-, PO4 3 -, H2O, CO3 2 -, RbOH, Cl-, Br-, CN-, ClO4 -, RaCOO- 또는 SO4 2 -(여기서, Ra는 H 또는 C1-C4 알킬이고 Rb는 C1-C4 알킬이다)로부터 선택된 배위 화합물이고,
Y는 상기 착물의 전하 균형(charge balance)을 보증하는 비배위(noncoordinating) 대이온, 바람직하게는 RCSO4 -, SO4 2 -, NO3 -, Cl-, Br-, I-, ClO4 -, BF4 -, PF6 - 또는 RCSO3 -(여기서, Rc는 H 또는 C1-C4 알킬이다)이고,
a는 1 또는 2, 바람직하게는 1이고,
x는 1 또는 2, 바람직하게는 1이고,
n은 0 내지 4의 수이고,
m은 0 내지 8의 수이고,
L은 화학식 1의 리간드 또는 이의 양성자화된 형태 또는 탈양성자화된 형태이다.
화학식 1
Figure 112013041109069-pct00003
상기 화학식 1에서,
R은 수소, 하이드록실 또는 C1-C4 알킬이고;
R1은 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, 피리디닐-C1-C4-알킬 또는 (CH2)kN(C1-C4-알킬)2이고;
R2는 C1-C2O 알킬, C6-ClO 아릴 또는 피리디닐-C1-C4-알킬이고;
R3은 C1-C4 알킬이고;
z는 C=O 또는 C(OH)2이고;
k는 1 내지 6의 수이다.
화학식 1의 리간드는 아세톤 중에서의 용해도가 양호하다. 화학식 2의 금속 착물은 아세톤/물 혼합물 중에서의 용해도가 불량하다. 상기 금속염의 수용액을 아세톤 중의 화학식 1의 리간드 용액에 첨가하는 경우에, 또는 그 반대의 경우에, 즉각적인 착화 반응이 일어나고, 이러한 착화 반응으로부터 화학식 2의 상응하는 금속 착물이 침전한다. 전환되지 않은 화학식 1의 리간드 및 임의의 전환되지 않은 금속염 둘다가 아세톤/물 중의 용해도가 양호하기 때문에, 이들은 화학식 2의 금속 착물의 분리 후에 이로부터 용이하게 제거될 수 있다. 따라서, 화학식 2의 원하는 금속 착물이 고순도 및 양호한 공간-시간 수율로 수득된다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화학식 2의 금속 착물은 >99%의 순도를 갖는다(HPLC로 측정).
본 발명의 방법에 의해 하나 이상의 화학식 [FeLCl]Cl, [FeL(SO4)], [MnLCl]Cl, [MnL(SO4)], [FeLCl]PF6, [FeL(H2O)][PF6]2 또는 [FeL(H2O)][BF4]2의 착물들을 제조하는 것이 특히 바람직하며, 여기서 L은 특히
디메틸 2,4-디(2-피리딜)-3-메틸-7-(피리딘-2-일메틸)-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-온-1,5-디카복실레이트 (N2Py3o),
디메틸 2,4-디(2-피리딜)3-(피리딘-2-일메틸)-7-메틸-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-온-1,5-디카복실레이트 (N2Py3u),
디에틸 2,4-디(2-피리딜)-3-메틸-7-(피리딘-2-일메틸)-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-온-1,5-디카복실레이트,
디메틸 2,4-디(2-피리딜)-3,7-비스(피리딘-2-일메틸)-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]-노난-9-온-1,5-디카복실레이트 (N2Py4),
디메틸 2,4-디(2-피리딜)-3,7-디메틸-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-온-1,5-디카복실레이트 (N2Py2),
디에틸 2,4-디(2-피리딜)-3,7-디메틸-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-온-1,5-디카복실레이트,
디메틸 2,4-디(2-피리딜)-3-메틸-7-(N,N'-디메틸에틸아민)-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-온-1,5-디카복실레이트
및 상응하는 디하이드록시 케탈들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
더 바람직한 본 발명의 양태에서, 본 발명의 방법은 하나 이상의 화학식 [FeLC]Cl, [FeL(S04)], [MnLCl]Cl 또는 [MnL(S04)]의 착물들, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 화학식 [FeLCl]Cl 또는 [FeL(S04)]의 착물들, 특히 바람직하게는 하나 이상의 화학식 [FeLCl]Cl의 착물들을 제조하는데 사용된다.
본 발명의 방법에 사용되는 화학식 1의 리간드들은 본 방법에 의해 착화되며, 따라서, 제조된 화학식 2의 금속 착물에서 발견된다. 그러나, 이들은, 화학식 1의 출발 리간드들에 존재하는 케톤 또는 카보닐 그룹 z(z = C=O)가 본 발명의 방법 동안 물의 존재하에 수화된 형태(z = C(OH)2)로 전환되는 방식으로 화학식 2의 금속 착물에서 개질될 수 있다. 이는 화학식 2의 금속 착물에서의 리간드들이 본 발명의 방법에서 케톤의 형태로 사용되더라도 디하이드록시 케탈로서 존재할 수 있음을 의미한다.
상기 리간드들이 종종 디하이드록시 케탈(z = C(OH)2)로서 착화된 형태로 존재한다는 사실은, 예를 들면, 문헌[참조: Inorg Chimica Acta, 337 (2002) 407-419]에서 X선 구조 분석에 의해 보여주고 있다.
상기 리간드들은 다음의 반응식대로 제DE 601 20 781호 또는 제WO 2006/133869호의 정보에 따라 산업적 규모로 제조될 수 있다:
Figure 112013041109069-pct00004
디카복실산 디에스테르로부터 개시하여, 물이 제거되는 2회의 만니히(Mannich) 축합 단계들을 C1-C4 알코올, 예를 들면, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올 중에서 수행한다. 물의 제거가 완료된 후, 혼합물을 냉각시키고, 생성물을 여과하고 세척하였다. 상기 제조법에 따라, 리간드는 크거나 작은 크기의 결정들의 형태로 수득될 수 있다. 이후, 착화 반응 동안, 이들은 용매 습윤 형태 또는 건조된 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 방법의 추가로 바람직한 양태에서, 화학식 1의 리간드는 디메틸 2,4-디(2-피리딜)-3-메틸-7-(피리딘-2-일메틸)-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-온-1,5-디카복실레이트 (N2Py3o), 디메틸 2,4-디(2-피리딜)-3,7-디메틸-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-온-1,5-디카복실레이트 (N2Py2) 및 상응하는 디하이드록시 케탈들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 2의 금속 착물의 배위 화합물 X는 본 발명의 방법에 사용되는 철염 또는 망간염으로부터 기원하는 것이 바람직하다. 그러나, 이들은 또한, 특히 X = H2O인 경우, 예를 들면, 용매로부터 기원할 수 있다.
Cl- 및 SO4 2 -로 이루어진 그룹으로부터 선택된 배위 화합물 X가 특히 바람직하다. 이들 중에서 Cl-가 바람직하다.
비배위 대이온 Y는 또한, 예를 들면, Y가 X와 동일한 정의를 갖는 경우 본 발명의 방법에 사용되는 철염 또는 망간염으로부터 기원하는 것이 바람직할 수 있다.
Cl- 및 SO4 2 -로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비배위 대이온 Y가 특히 바람직하다. 이들 중에서 Cl-가 바람직하다.
본 발명의 바람직한 양태에서, X 및 Y는 동일한 정의를 갖는다.
본 발명의 방법에 사용되는 철염 또는 망간염은 또한 간단한 표기를 위해 이후 "금속염"으로서 지칭된다.
본 발명의 방법에 사용되는 금속염은 금속(II)염이 바람직하다. 본 발명의 이러한 측면의 바람직한 양태에서, 상기 금속(II)염은 철(II)염이고, 염화철(II) 및 황산철(II)이 특히 바람직하다. 본 발명의 이러한 측면의 추가의 바람직한 양태에서, 상기 금속(II)염은 염화철(II), 황산철(II), 염화망간(II) 및 황산망간(II)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특히 바람직한 금속염은 염화철(II)이다.
본 발명의 방법의 특히 바람직한 양태에서, L이 디메틸 2,4-디(2-피리딜)-3-메틸-7-(피리딘-2-일메틸)-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-온-1,5-디카복실레이트 (N2Py3o) 또는 상응하는 디하이드록시 케탈인, 하나 이상의 화학식 [FeLC]Cl의 착물들이 제조된다. 이러한 경우에, 디메틸 2,4-디(2-피리딜)-3-메틸-7(피리딘-2-일메틸)-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]-노난-9-온-1,5-디카복실레이트 또는 상응하는 디하이드록시 케탈, 또는 이들의 혼합물을 염화철(II)과 반응시킨다.
본 발명의 방법의 추가의 바람직한 양태에서, 리간드 L은 케톤(z = C=O)의 형태로 본 방법에 사용된다.
본 발명의 방법의 추가로 바람직한 양태에서, 착화된 리간드 L이 디하이드록시 케탈(z = C(OH)2)의 형태로 존재하는 하나 이상의 화학식 2의 금속 착물들이 제조된다.
본 발명의 방법은 매우 일반적으로, 하나 이상의 화학식 1의 리간드들을 아세톤에 용해시키거나 현탁시키고, 이들을 특정 온도에서 금속염 수용액과 반응시키는 것을 포함한다. 유리하게는, 이는 반응 혼합물을 교반시키면서 수행된다.
본 발명의 방법은 하나 이상의 화학식 1의 리간드들을 아세톤에 용해시키거나 현탁시키고, 교반시키면서 철염 또는 망간염의 금속염 수용액을 가하여 수행되는 것이 바람직하다.
화학식 1의 리간드들은 건조된 형태 또는 분리된 형태로 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 그러나, 화학식 1의 리간드들은 또한, 이들이 제조되고 반응 혼합물로부터 제거된 후, 예를 들면, 이들이 제조되고 여과에 의해 제거되고, 임의로 세척 후에 건조 없이, 또는 완전한 건조 없이 용매 비함유 형태로 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 이러한 경우에, 화학식 1의 리간드들은 용매와 함께 본 발명의 방법에 사용된다. 이때, 상응하는 용매는 각각의 경우에 화학식 1의 리간드들의 양을 기준으로 하여, 바람직하게는 < 30중량%의 양으로 존재하고, 더 바람직하게는 < 20중량%의 양으로 존재한다. 이러한 경우에 화학식 1의 리간드들과 함께 본 발명의 방법에 도입되는 용매는 물과 유기 용매의 혼합물이 바람직하며, 물/알코올 혼합물이 더 바람직하다. 상기 알코올은 C1-C4-알코올로부터 선택되는 것이 바람직하며, 이소부탄올이 특히 바람직하다.
본 발명의 방법에서, 아세톤:화학식 1의 리간드의 중량비는 15.0:1.0 내지 0.5:1.0인 것이 바람직하며, 10.0:1.0 내지 1.2:1.0인 것이 더 바람직하다. 필요한 아세톤의 양은 아세톤 중의 화학식 1의 리간드의 용해도에 맞춰야 하며, 따라서, 화학식 1의 리간드에 따라 가변적일 수 있다.
본 발명의 방법에서, 화학식 1의 리간드:금속염의 몰비는 0.9:1.0 내지 1.2:1.0인 것이 바람직하다. 화학식 1의 리간드 1mol당 금속염 0.99 내지 1.01mol을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 방법에서, 수용액 중의 금속염은 바람직하게는 10 내지 50중량%의 농도로 사용되며, 더 바람직하게는 20 내지 40중량%의 농도로 사용된다.
하나 이상의 용해되거나 현탁된 화학식 1의 리간드들에 금속염을 첨가하는 경우에, 약간의 발열이 일어나며, 화학식 2의 금속 착물은 용매 혼합물로부터 침전된다. 반응은 지속적인 교반에 의해 완료될 수 있다. 이후, 생성물은 여과 또는 원심분리에 의해 분리되고 세척될 수 있다.
화학식 2의 금속 착물은 당해 분야의 숙련가에게 익숙한 방법들에 의해, 바람직하게는 여과의 의해 반응 혼합물로부터 고체 형태로 제거될 수 있다. 반응 혼합물로부터의 제거 후 화학식 2의 금속 착물을 세척하는 것이 바람직하다. 세척시, 아세톤, 물 또는 아세톤/물 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 반응 혼합물로부터의 제거 후, 바람직하게는 세척 후 금속 착물을 건조시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법은 5 내지 35℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하며, 10 내지 25℃의 온도에서 수행하는 것이 더 바람직하다. 특히 이러한 온도에서, 매우 양호한 여과 특성과 필터케이크(filtercake)에서의 낮은 잔류 수분 함량을 갖는 화학식 2의 결정성 금속 착물이 고수율로 수득된다. 화학식 2의 금속 착물의 건조 후, 자유-유동 분말이 수득되며, 상기 분말의 분쇄는 생략될 수 있다.
본 발명의 방법은 보호 기체 대기하에, 예를 들면, 질소 대기하에 수행될 수 있다.
주위 압력하에 본 발명의 방법을 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, X 및 Y는 상이한 정의를 갖는다. 이러한 경우에, 예를 들면, X 및 Y가 동일한 정의를 갖는, 더 바람직하게는 클로라이드인 화학식 2의 금속 착물을 먼저 제조한 후, 비배위 대이온 Y를 교체할 수 있다. 이 과정에서, Y의 교체시, 신규한 비배위 대이온 Y를 함유하는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염을 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들면, X = Y = Cl-인 금속 착물을 먼저 제조한 후 비배위 Cl- 대이온을 KPF6를 사용하여 새로운 비배위 PF6 - 대이온으로 교체하여 Y = PF6 -(헥사플루오로포스페이트)인 화학식 2의 금속 착물을 수득할 수 있다. 이러한 교체 반응은 당해 분야의 숙련가의 통상의 지식 내에 있다.
선행 기술 방법들과 비교하여, 양호한 공간-시간 수율, 단축된 여과 및 건조 시간 및 높은 생성물 순도가 본 발명의 방법에서 달성된다.
다음의 실시예는 본 발명을 이에 제한하지 않고 상세히 설명하고자 하는 것이다.
실시예
디메틸 2,4-디(2-피리딜)-3-메틸-7-(피리딘-2-일메틸)-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-온-1,5-디카복실레이트 리간드(N2Py3o)의 제조
디메틸 아세톤디카복실레이트(순도 97중량%; 64mol) 11.2kg을 이소부탄올 15kg에 용해시킨다. 상기 용액을 10℃로 냉각시킨 후, 이소부탄올 10kg 중의 피리딘-2-알데히드(순도 99중량%, 125mol) 13.4kg과 이어서 메틸아민(수중 40중량%, 62mol) 4.8kg을, 일정한 냉각에 의해 상기 온도가 유지되도록 하면서 적가한다. 이후, 반응 혼합물을 40 내지 45℃로 가열하고 이소부탄올과 물의 공비혼합물(17L)을 내부 온도 40 내지 45℃에서 감압하에 증류시킨다. 이 과정 동안, 이소부탄올 15L를 연속해서 계량 투입한다. 실온으로 냉각시킨 후, 아미노메틸피리딘(78mol) 8.4kg을 계량 투입하고, 계량 깔때기를 이소부탄올 7.0kg으로 세정한다. 이후, 포름알데히드 용액(수중 37중량%, 166.5mol) 13.5kg을 15 내지 30분 내에 가한다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 55 내지 60℃로 가열하고, 추가로 1.5시간 동안 교반시킨다. 이후, 최대 내부 온도 60℃에서, 이소부탄올과 물의 공비혼합물 55kg을 증류시키면서, 이소부탄올 36kg을 연속해서 가한다. 상기 혼합물을 질소로 통기시키고 실온으로 냉각시킨다. 형성된 침전물을 여과하고 이소부탄올로 세척한다. 리간드는 착화 반응에서 습윤 필터케이크의 형태로 사용될 수 있거나, 그렇지 않으면 50℃에서 감압하에 건조되어 사용될 수 있다. 이는 무색, 결정성 분말 형태의 디메틸 2,4-디(피리딜)-3-메틸-7-(피리딘-2-일메틸)-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-온-1,5-디카복실레이트 23.3kg(72.1%)을 제공한다.
실시예 1
철 (1+), 클로로[디메틸 9,9-디하이드록시-3-메틸-2,4-디(2-피리디닐-kN)-7-[(2-피리디닐-kN)메틸]-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-1,5-디카복실레이트-kN3,kN7]-, 클로라이드(1:1)
디메틸 2,4-디(2-피리딜)-3-메틸-7-(피리딘-2-일메틸)-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-온-1,5-디카복실레이트 186.8kg(362.7mol)을 질소 대기하에 10-14℃에서 아세톤 1100kg에 용해시켰다. 이후, FeC12 수용액(154kg; 364mol) 30중량%를 1시간 내에 가하고 상기 혼합물을 18 내지 22℃에서 추가로 4시간 동안 교반시켰다. 미세 결정성 황색 침전물을 15분 내에 여과시키고 차가운 아세톤으로 2회 세척하였다. 생성물을 감압하에 30℃에서 건조시켰다. 이는 황색 분말로서 철 (1+), 클로로[디메틸 9,9-디하이드록시-3-메틸-2,4-디(2-피리디닐-kN)-7-[(2-피리디닐-kN)메틸]-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-1,5-디카복실레이트-kN3, kN7]-, 클로라이드(1:1) 232.5kg을 제공하였다. 활성 성분 함량 99.9% (HPLC); 수율: 94%.
비교 실시예 1(WO 2010/069524에 따름)
반응 용기에 물 220.0kg(12.2mol) 및 디메틸 2,4-디(2-피리딜)-3-메틸-7-(피리딘-2-일메틸)-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-온-1,5-디카복실레이트 (N2Py3o) 145.1kg(280mol)으로 충전하고, 교반시키면서 균질한 현탁액을 생성한다. 이후, 염화철(II) 수용액(30.2중량%) 119.5kg(283mol)을 120분 내에 가한다. 이 시간 동안, 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 유지시킨다. 반응을 완료시키기 위해, 교반을 25시간 동안 지속한 후, 고체를 여과한다. 불량한 여과 특성으로 인해, 160분의 여과 시간 후에 잔류 수분 함량이 44중량%인 필터케이크가 수득되고, 이후, 50℃의 건조 캐비넷에서 125시간 내에 건조시켜 잔류 수분 함량 <1중량%를 달성한다. 이러한 방식으로, 철 (1+), 클로로[디메틸 9,9-디하이드록시-3-메틸-2,4-디(2-피리디닐-kN)-7-[(2-피리디닐-kN)메틸]-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-1,5-디카복실레이트-kN3, kn7]-, 클로라이드(1:1)를 황갈색 케이킹된(caked) 고체로서 수득하고, 이는 추가의 처리 전에 분쇄되어야 한다. 수율(telquel): 96.7%; 순도: 95.4% (HPLC); 수율: 92.2%.
실시예 2
메틸 3,7-디메틸-9-옥소-2,4-디-2-피리딜-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-1,5-디카복실레이트의 염화망간(II) 착물
메틸 3,7-디메틸-9-옥소-2,4-디-2-피리딜-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]-노난-1,5-디카복실레이트 리간드를 문헌[참조: Arzneimittelforschung 1965, 15(11), 1327-1330]에 따라 제조하였다.
메틸 3,7-디메틸-9-옥소-2,4-디-2-피리딜-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-1,5-디카복실레이트 5kg(11.4mol)을 아세톤 60kg 중에서 실온(20℃)에서 용해시켰다. 교반시키면서, 물 5.26kg에 용해시킨 염화망간(II) 사수화물 2.26kg(11.4mol)을 30분 내에 적가하였다. 베이지색 현탁액이 즉시 형성되었고, 이를 추가로 30분 동안 교반시켰다. 이후, 고체를 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 감압하에 30℃에서 건조시켰다. 수율: M = Mn, X = Y = Cl-, R = H, R1 = R2 = R3 = CH3인 화학식 2의 착물의 베이지-백색 미세 결정성 분말 6.21kg(93.5%). 순도 >99% (HPLC).
실시예 3
상기 리간드의 습윤 필터케이크로부터 제조된 철 (1+), 클로로[디메틸 9,9-디하이드록시-3-메틸-2,4-디(2-피리디닐-kN)-7-[(2-피리디닐-kN)메틸]-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-1,5-디카복실레이트-kN3,kN7]-, 클로라이드 (1:1)
실시 과정은 디메틸 2,4-디(2-피리딜)-3-메틸-7-(피리딘-2-일메틸)-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-온-1,5-디카복실레이트가 건조되지 않았지만 습윤 필터케이크(리간드 85.6중량%, H20 11.5중량%, 이소부탄올 2.9중량%)의 형태로 착화에 사용되었다는 것을 제외하고는 실시예 1의 과정에 따랐다. 수율: 황색 분말로서의 철 (1+), 클로로[디메틸 9,9-디하이드록시-3-메틸-2,4-디(2-피리디닐-kN)-7-[(2-피리디닐-kN)메틸]-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-1,5-디카복실레이트-kN3, kN7]-, 클로라이드(1:1) 92.2%. 활성 성분 함량: 99.7% (HPLC).

Claims (15)

  1. 하나 이상의 화학식 2의 금속 착물들의 제조방법으로서,
    하나 이상의 화학식 1의 리간드들과 철염 또는 망간염의 반응을 아세톤/물 혼합물 중에서 0 내지 50℃의 온도 범위 내에서 실시하고, 이를 위해, 아세톤 중의 상기 하나 이상의 화학식 1의 리간드들의 용액 또는 현탁액을 상기 반응이 일어나는 상기 온도 범위 내에서 철염 또는 망간염의 금속염 수용액과 접촉시키는,
    하나 이상의 화학식 2의 금속 착물들의 제조방법.
    화학식 2
    Figure 112017099078982-pct00005

    상기 화학식 2에서,
    M은 Mn(II) 및 Fe(II)의 그룹으로부터의 금속이고,
    X는 금속에 대해 한자리(monodentate), 두자리(bidentate) 또는 세자리(tridentate) 배위결합할 수 있는, 1가로 하전된 음이온, 2가로 하전된 음이온, 3가로 하전된 음이온 및 하전되지 않은 분자들로부터 선택된 배위 화합물이고,
    Y는 상기 착물의 전하 균형(charge balance)을 보증하는 비배위(noncoordinating) 대이온이고,
    a는 1 또는 2이고,
    x는 1 또는 2이고,
    n은 0 내지 4의 수이고,
    m은 0 내지 8의 수이고,
    L은 화학식 1의 리간드 또는 이의 양성자화된 형태 또는 탈양성자화된 형태이다.
    화학식 1
    Figure 112017099078982-pct00006

    상기 화학식 1에서,
    R은 수소, 하이드록실 또는 C1-C4 알킬이고;
    R1은 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, 피리디닐-C1-C4-알킬 또는 (CH2)kN(C1-C4-알킬)2이고;
    R2는 C1-C2O 알킬, C6-ClO 아릴 또는 피리디닐-C1-C4-알킬이고;
    R3은 C1-C4 알킬이고;
    z는 C=O 또는 C(OH)2이고;
    k는 1 내지 6의 수이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 OH-, NO3 -, NO, S2 -, RaS-, PO4 3 -, H20, CO3 2 - , RbOH, Cl-, Br-, CN-, Cl04 -, RaCOO- 및 SO4 2 -(여기서, Ra는 H 또는 C1-C4 알킬이고 Rb는 C1-C4 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 RCS04 -, SO4 2 -, NO3 -, Cl-, Br-, I-, Cl04 -, BF4 -, PF6 - 및 RCSO3 -(여기서, RC는 H 또는 C1-C4 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 방법이 5 내지 35℃의 온도 범위 내에서 실시되는, 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 화학식 [FeLCl]Cl, [FeL(SO4)], [MnLCl]Cl, [MnL(SO4)], [FeLCl]PF6, [FeL(H2O)][PF6]2 또는 [FeL(H2O)][BF4]2의 착물들이 제조되고, 여기서 L이
    디메틸 2,4-디(2-피리딜)-3-메틸-7-(피리딘-2-일메틸)-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-온-1,5-디카복실레이트 (N2Py3o),
    디메틸 2,4-디(2-피리딜)3-(피리딘-2-일메틸)-7-메틸-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-온-1,5-디카복실레이트 (N2Py3u),
    디에틸 2,4-디(2-피리딜)-3-메틸-7-(피리딘-2-일메틸)-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-온-1,5-디카복실레이트,
    디메틸 2,4-디(2-피리딜)-3,7-비스(피리딘-2-일메틸)-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-온-1,5-디카복실레이트 (N2Py4),
    디메틸 2,4-디(2-피리딜)-3,7-디메틸-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-온-1,5-디카복실레이트 (N2Py2),
    디에틸 2,4-디(2-피리딜)-3,7-디메틸-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-온-1,5-디카복실레이트,
    디메틸 2,4-디(2-피리딜)-3-메틸-7-(N,N'-디메틸에틸아민)-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-온-1,5-디카복실레이트
    및 상응하는 디하이드록시 케탈들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 1의 리간드들이 디메틸 2,4-디(2-피리딜)-3-메틸-7-(피리딘-2-일메틸)-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-온-1,5-디카복실레이트 (N2Py3o), 디메틸 2,4-디(2-피리딜)-3,7-디메틸-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-온-1,5-디카복실레이트 (N2Py2) 및 상응하는 디하이드록시 케탈들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  7. 제2항에 있어서, X가 Cl- 및 SO4 2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  8. 제3항에 있어서, Y가 Cl- 및 SO4 2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, 상기 철염 또는 망간염이 염화철(II), 황산철(II), 염화망간(II) 및 황산망간(II)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 철염 또는 망간염이 염화철(II)인, 방법.
  12. 제1항, 제2항 및 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화학식 [FeLC]Cl의 착물들(여기서, L은 디메틸 2,4-디(2-피리딜)-3-메틸-7-(피리딘-2-일메틸)-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-온-1,5-디카복실레이트 (N2Py3o) 또는 상응하는 디하이드록시 케탈이다)이 제조되고, 디메틸 2,4-디(2-피리딜)-3-메틸-7-(피리딘-2-일메틸)-3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]-노난-9-온-1,5-디카복실레이트 또는 상응하는 디하이드록시 케탈, 또는 이들의 혼합물이 염화철(II)과 반응한, 방법.
  13. 제1항, 제2항 및 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 아세톤:화학식 1의 리간드의 중량비가 15.0:1.0 내지 0.5:1.0인, 방법.
  14. 제1항, 제2항 및 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 리간드:금속염의 몰비가 0.9:1.0 내지 1.2:1.0인, 방법.
  15. 제1항, 제2항 및 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 수용액 중의 상기 금속염이 10 내지 50중량%의 농도로 사용되는, 방법.
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