KR101890011B1

KR101890011B1 - 첩부제

Info

Publication number: KR101890011B1
Application number: KR1020147018424A
Authority: KR
Inventors: 마사루 기지마; 야스히사 고세; 다카아키 요시나가
Original assignee: 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2011-12-07
Filing date: 2012-12-06
Publication date: 2018-08-20
Anticipated expiration: 2032-12-06
Also published as: BR112014013878A8; KR20140099318A; WO2013084995A1; CN103974700B; BR112014013878A2; ES2620878T3; TWI572373B; JPWO2013084995A1; US20140322300A1; BR112014013878B1; EP2789335B1; EP2789335A1; EP2789335A4; TW201328730A; CN103974700A; JP5576573B2

Abstract

지지체층과 점착제층을 구비하는 첩부제로서,
상기 점착제층이 디클로페낙 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 글리세린, 부틸렌글리콜, 및 모노올레산폴리에틸렌글리콜을 함유하고 있고, 또한 상기 부틸렌글리콜과 상기 모노올레산폴리에틸렌글리콜의 질량비 (부틸렌글리콜의 질량 : 모노올레산폴리에틸렌글리콜의 질량) 가 1 : 1 ∼ 4 : 1 인 첩부제.

Description

첩부제{ADHESIVE PATCH}

본 발명은 첩부제에 관한 것이다.

디클로페낙은 비스테로이드계의 진통, 항염증약으로, 일본 약국방 외에, 세계 각국의 약국방에 수록되어 있다. 디클로페낙의 염인 디클로페낙나트륨을 함유하는 제제로는, 정제, 캡슐제 등의 경구제뿐만 아니라, 최근에는, 겔제, 연고제, 첩부제 등의 외용제가 제공되고 있고, 변형성 관절증, 견관절 주위염 등의 국소 질환의 치료에 있어서 널리 사용되고 있다.

또, 이와 같은 외용제에 있어서는, 종래부터 디클로페낙의 안정적 방출을 확보하는 시도가 이루어지고 있고, 예를 들어, 일본 공개특허공보 소63-091318호 (특허문헌 1) 에는 디클로페낙나트륨과 1,3-부틸렌글리콜을 함유하는 첩부제가 기재되어 있다. 또한, 일본 공개특허공보 평6-56660호 (특허문헌 2) 에는 디클로페낙나트륨, 물, 다가 알코올 지방산에스테르, 및 용해 보조제로서 1,3-부틸렌글리콜을 함유하는 첩부제가 기재되어 있다. 그러나, 이들의 첩부제에 있어서는, 디클로페낙의 피부 투과성이 여전히 충분하지 않다는 문제를 갖고 있었다.

또, 디클로페낙의 피부 투과성을 향상시키는 것을 목적으로 한 첩부제로서 일본 공개특허공보 평10-182450호 (특허문헌 3) 에는 디클로페낙, 프로필렌글리콜이나 글리세린 등의 알코올, 및 계면활성제 등의 카르복실산에스테르를 함유하는 첩부제가 기재되어 있고, 상기 계면활성제로는 폴리에틸렌글리콜 지방산에스테르 등이 예시되어 있다. 또한, 일본 공개특허공보 2002-193793호 (특허문헌 4) 에는 디클로페낙나트륨과 글리세린과 글리콜을 함유하는 첩부제가 기재되어 있고, 상기 글리콜로는 그 밖에 프로필렌글리콜이나 1,3-부틸렌글리콜 등이 예시되어 있다.

또, 일본 공개특허공보 소61-060608호 (특허문헌 5) 에는, 디클로페낙나트륨과 물을 함유하는 습포제에 프로판디올 (프로필렌글리콜) 이나 부탄디올 (부틸렌글리콜) 등의 알킬렌글리콜과 젤라틴 등의 기제를 함유시킴으로써 디클로페낙의 피부 투과성이 향상되는 것이 기재되어 있고, 일본 공개특허공보 평3-109321호 (특허문헌 6) 에는, 겔 제제에 디클로페낙과 HLB 치가 14.5 이하인 비이온 계면활성제를 함유시킴으로써 디클로페낙의 피부 투과성이 향상되는 것이 기재되어 있고, 상기 겔 제제의 공용매로서 프로필렌글리콜이 사용되고 있다.

그러나, 상기와 같은 첩부제에 있어서 프로필렌글리콜을 사용하면, 발적, 홍반, 발진, 소양감 (搔痒感), 동통 (疼痛) 의 피부 증상을 발생시키거나 박리시에 통증을 발생시키는 경우가 있다는 등의 문제나, 피부로의 부착성이 충분하지 않다는 문제를 갖고 있었다. 또, 피부에 대한 자극을 저감시키는 것을 목적으로 하여 상기 프로필렌글리콜 대신에 글리세린을 사용하면, 디클로페낙의 피부 투과성이 저하된다는 문제를 갖고 있었다.

일본 공개특허공보 소63-091318호 일본 공개특허공보 평6-56660호 일본 공개특허공보 평10-182450호 일본 공개특허공보 2002-193793호 일본 공개특허공보 소61-060608호 일본 공개특허공보 평3-109321호

본 발명은 상기 종래 기술이 갖는 과제를 감안하여 이루어진 것으로, 박리시의 통증이 저감되고, 피부에 대한 자극이 적고, 디클로페낙의 피부 투과성이 우수하며, 또한, 부착성도 우수한 첩부제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 지지체층과 점착제층을 구비하는 첩부제에 있어서, 디클로페낙 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 글리세린, 부틸렌글리콜, 및 모노올레산폴리에틸렌글리콜을 조합하여 상기 점착제층 중에 함유시키고, 또한 상기 부틸렌글리콜과 상기 모노올레산폴리에틸렌글리콜의 질량비를 특정의 범위 내로 함으로써, 피부 자극을 발생시키는 프로필렌글리콜 등을 함유시키지 않아도 디클로페낙의 피부 투과성이 향상되는 것을 알아냈다. 또한, 본 발명자들은 이와 같은 첩부제는 우수한 부착성을 갖고, 박리시의 통증도 충분히 저감된 것인 것을 알아냈다.

또, 종래, 글리세린과 디클로페낙의 염인 디클로페낙나트륨을 첩부제의 점착제층 중에 함유시키면 디클로페낙나트륨의 분해가 촉진되거나 디클로페낙나트륨이 석출되는 것 등이 상기 특허문헌 1 및 특허문헌 5 등에 있어서 보고되어 있지만, 놀랍게도, 첩부제의 구성을 상기의 특정의 구성으로 함으로써, 글리세린을 디클로페낙 및 그 염과 함께 사용해도 디클로페낙의 피부 투과성을 향상시킬 수 있기 때문에, 글리세린을 함유하는 피부 자극이 적은 첩부제가 얻어지는 것을 본 발명자들은 알아냈다.

또한, 본 발명자들은 이와 같은 첩부제에 있어서 나타나는 상기 디클로페낙의 피부 투과성 향상 효과는, 상기 부틸렌글리콜, 또는 상기 모노올레산폴리에틸렌글리콜을 각각 단독으로 사용한 경우에 비하여 현저하게 우수하고, 상기 디클로페낙, 상기 글리세린, 상기 부틸렌글리콜, 및 상기 모노올레산폴리에틸렌글리콜을, 상기 부틸렌글리콜과 상기 모노올레산폴리에틸렌글리콜이 특정의 비율이 되도록 조합한 것에 의한 상승 (相乘) 효과인 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명의 첩부제는,

지지체층과 점착제층을 구비하는 첩부제로서,

상기 점착제층이 디클로페낙 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 글리세린, 부틸렌글리콜, 및 모노올레산폴리에틸렌글리콜을 함유하고 있고, 또한 상기 부틸렌글리콜과 상기 모노올레산폴리에틸렌글리콜의 질량비 (부틸렌글리콜의 질량 : 모노올레산폴리에틸렌글리콜의 질량) 가 1 : 1 ∼ 4 : 1 인 것을 특징으로 하는 것이다.

본 발명의 첩부제로는, 상기 부틸렌글리콜의 함유량이 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 4 ∼ 18 질량％ 인 것이 바람직하고, 또, 상기 모노올레산폴리에틸렌글리콜의 함유량이 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 2.5 ∼ 7.5 질량％ 인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 첩부제로는, 상기 점착제층에 아황산나트륨을 추가로 함유하는 것이 바람직하다. 또, 상기 모노올레산폴리에틸렌글리콜에 있어서의 옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수가 2 ∼ 10 인 것이 바람직하고, 또한 상기 부틸렌글리콜이 1,3-부틸렌글리콜인 것이 바람직하다.

본 발명에 의하면, 박리시의 통증이 저감되고, 피부에 대한 자극이 적고, 디클로페낙의 피부 투과성이 우수하며, 또한, 부착성도 우수한 첩부제를 제공하는 것이 가능해진다.

이하, 본 발명을 그 바람직한 실시형태에 입각해서 상세하게 설명한다.

본 발명의 첩부제는 지지체층과 상기 지지체층의 면 상 (통상적으로는 일방의 면 상) 에 형성된 점착제층을 구비하고 있고, 디클로페낙 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 글리세린, 부틸렌글리콜, 및 모노올레산폴리에틸렌글리콜을 상기 점착제층 중에 함유한다. 이와 같은 첩부제로는, 상기 점착제층 중에 수분을 함유하는 파프제, 및 상기 점착제층 중에 수분을 함유하지 않는 플라스터제를 들 수 있다. 본 발명의 첩부제로는, 글리세린 등과의 상용성이 우수하고, 또, 함유되는 수분의 작용에 의해 타박상 등의 급성 질환에 대해 신속한 냉각 효과를 기대할 수 있는 경향이 있다는 관점에서 파프제인 것이 바람직하다.

본 발명에 관련된 디클로페낙은 비스테로이드계의 진통, 항염증 작용을 갖는 약물이다. 상기 디클로페낙의 형태로는, 유리체여도 되고 그 약학적으로 허용되는 염이어도 되고, 제조 중 및/또는 제조된 제제 중에 있어서 디클로페낙의 염이 탈염되어 유리체로 된 것이어도 되고, 이들 중의 1 종이어도 되고, 2 종 이상이 혼합되어 있어도 된다. 이들 중에서도, 본 발명에 관련된 디클로페낙의 형태로는, 약물의 안정성이 향상되고, 산에 의해 야기되는 피부에 대한 자극이나 점착제층의 물성 (강도, 탄성, 내구성, 점착성, 및 첩부제가 파프제인 경우에는 보수성) 의 저하를 억제할 수 있는 경향이 있다는 관점에서, 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염인 것이 바람직하다. 상기 디클로페낙의 약학적으로 허용되는 염으로는, 나트륨염, 에폴라민염 (1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘염), 암모늄염을 들 수 있고, 이들 중에서도 나트륨염인 것이 바람직하다.

본 발명의 첩부제에 있어서, 이와 같은 디클로페낙 및 그 약학적으로 허용되는 염의 합계 함유량으로는, 치료의 목적에 따라 적절히 조정할 수 있는데, 통상적으로, 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 0.3 ∼ 15 질량％ 이고, 디클로페낙의 피부 투과성이 우수하고 또한 점착제층 중에 있어서의 디클로페낙의 결정 석출이 보다 억제되는 경향이 있다는 관점에서는 0.5 ∼ 5 질량％ 인 것이 바람직하다.

본 발명의 첩부제는, 상기 점착제층 중에 글리세린을 함유함으로써 첩부제의 피부에 대한 자극 (발적, 홍반, 발진, 소양감, 동통 등) 이 저감된다. 상기 글리세린의 함유량으로는, 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 5 ∼ 35 질량％ 인 것이 바람직하다. 상기 글리세린의 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 피부에 대한 부착성이나 사용감이 저하되는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 점착제층의 보형성이 저하되어 점착제층의 성분이 지지체층으로 스며나오거나, 디클로페낙의 피부 투과성이 저하되거나, 디클로페낙를 비롯한 약물의 보존 안정성이 저하되어 점착제층에 있어서의 약물의 함유량이 저하되거나 하는 경향이 있다. 또한, 글리세린과 디클로페낙의 염인 디클로페낙나트륨을 첩부제의 점착제층 중에 함유시키면 디클로페낙나트륨의 분해가 촉진되거나, 디클로페낙나트륨이 석출되는 것 등이 종래 보고되어 있는데, 본 발명에 있어서는 상기 글리세린을 상기 디클로페낙 및 그 염과 함께 사용해도 디클로페낙의 피부 투과성을 현저하게 향상시킬 수 있고, 또한, 피부에 대한 자극을 충분히 저감시킬 수 있다.

본 발명에 관련된 부틸렌글리콜로는, 수산기의 배치에 의해 몇 개의 구조 이성체를 들 수 있고, 이들 중에서도 의약 제제에 있어서 일반적으로 사용되고 있는 부틸렌글리콜이라는 관점에서, 1,3-부틸렌글리콜인 것이 바람직하다. 또한, 상기 1,3-부틸렌글리콜은 거의 무취의 무색 투명한 점성의 액체이다. 본 발명에 있어서는, 상기 점착제층에 상기 부틸렌글리콜을 다른 본 발명에 관련된 성분과 조합하여 함유시킴으로써 디클로페낙의 피부 투과성을 향상시킬 수 있고, 또한, 부착성도 향상시킬 수 있다.

이와 같은 부틸렌글리콜의 함유량으로는, 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 1 ∼ 25 질량％ 인 것이 바람직하고, 4 ∼ 18 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 상기 부틸렌글리콜의 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 디클로페낙의 피부 투과성이 저하되는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 디클로페낙의 피부 투과성은 향상되기는 하지만, 점착제층의 보형성이 저하되는 경향이 있다.

본 발명에 관련된 모노올레산폴리에틸렌글리콜은, 폴리에틸렌글리콜의 모노올레산에스테르이다. 본 발명에 있어서는, 상기 점착제층에 상기 모노올레산폴리에틸렌글리콜을 다른 본 발명에 관련된 성분과 조합하여 함유시키는데, 이로써, 예를 들어 아디프산디이소프로필과 같은 용해 작용을 갖는 성분을 배합할 필요가 없다. 상기 모노올레산폴리에틸렌글리콜에 있어서, 폴리에틸렌글리콜 사슬에 있어서의 옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수로는, 2 ∼ 20 인 것이 바람직하다. 상기 옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수가 상기 하한 미만인 경우에는, 모노올레산폴리에틸렌글리콜의 친유성이 강해지는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 친수성이 강해지는 경향이 있다. 또, 이들 중에서도, 상기 친유성과 친수성의 밸런스가 보다 바람직하다는 관점에서, 상기 옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수로는, 2 ∼ 10 인 것이 보다 바람직하고, 또한, 용이하게 입수하기 쉽다는 관점에서, 6 또는 10 인 것이 더욱 바람직하고, 6 인 것이 특히 바람직하다. 또한, 상기 옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수는, NMR 에 의해 측정하여 구할 수 있다.

이와 같은 모노올레산폴리에틸렌글리콜의 함유량으로는, 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 0.5 ∼ 10 질량％ 인 것이 바람직하고, 2.5 ∼ 7.5 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 상기 모노올레산폴리에틸렌글리콜의 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 디클로페낙의 피부 투과성이 저하되는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 피부에 대한 자극이 증대되거나, 모노올레산폴리에틸렌글리콜이 분리되어 점착제층의 표면으로 스며나오는 블리드 현상이 발생하고, 피부에 대한 부착성이 저하되거나 하는 경향이 있다.

또, 본 발명에 관련된 점착제층에 있어서, 상기 부틸렌글리콜과 상기 모노올레산폴리에틸렌글리콜의 질량비 (부틸렌글리콜의 질량 : 모노올레산폴리에틸렌글리콜의 질량) 로는, 1 : 1 ∼ 4 : 1 인 것이 필요하고, 1.25 : 1 ∼ 4 : 1 인 것이 특히 바람직하다. 본 발명에 있어서는, 헤어리스 마우스의 피부를 사용한 피부 투과 시험에 있어서 디클로페낙의 시험 개시부터 12 시간 후까지의 누적 피부 투과량이 8 ㎍/㎠/12 hr 이상인 것이 바람직하지만, 상기 모노올레산폴리에틸렌글리콜의 질량에 대한 상기 부틸렌글리콜의 질량의 비율이 상기 하한 미만인 경우에는, 상기 누적 피부 투과량이 감소, 즉 디클로페낙의 피부 투과성이 저하된다. 한편, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 상기 누적 피부 투과량이 증가, 즉 디클로페낙의 피부 투과성은 향상되기는 하지만, 점착제층의 보형성이 저하된다.

또한, 본 발명에 관련된 점착제층에 있어서, 상기 부틸렌글리콜과 상기 모노올레산폴리에틸렌글리콜과의 합계 함유량으로는, 상기 디클로페낙의 양에 따라 적절히 조정할 수 있는데, 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 1.5 ∼ 35 질량％ 인 것이 바람직하고, 5 ∼ 25 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 상기 합계 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 디클로페낙의 피부 투과성이 저하되는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 점착제층의 보형성이 저하되어 점착제층의 성분이 지지체층으로 스며나오거나, 디클로페낙의 피부 투과성이 저하되거나, 피부에 대한 자극이 증대되거나, 부틸렌글리콜이 분리되어 점착제층의 표면으로 스며나오는 블리드 현상이 발생하고, 피부에 대한 부착성이 저하되거나 하는 경향이 있다.

본 발명의 첩부제로는, 상기 점착제층 중에 아황산나트륨을 추가로 함유하는 것이 바람직하다. 본 발명자들은, 첩부제의 점착제층에 상기 모노올레산폴리에틸렌글리콜을 함유시키면, 시간 경과와 함께 점착제층이 서서히 갈색으로 변색되는 것을 알아냈기 때문에, 추가로 예의 연구를 거듭한 결과, 상기 점착제층 중에 아황산나트륨을 추가로 함유시킴으로써, 상기 점착제층의 변색이 충분히 억제되는 것을 알아냈다.

상기 아황산나트륨으로는, 예를 들어, 7 개의 결정수 (結晶水) 를 갖는 아황산나트륨 (결정), 무수의 건조 아황산나트륨 등을 들 수 있고, 이들 중에서도, 건조 아황산나트륨이 바람직하다. 이와 같은 아황산나트륨을 상기 점착제층 중에 함유시키는 경우, 그 함유량은 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 0.01 ∼ 1 질량％ 인 것이 바람직하고, 0.01 ∼ 0.25 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 또, 후술하는 피로아황산나트륨 및/또는 아황산수소나트륨을 상기 점착제층 중에 함유시키지 않는 경우에는, 0.02 ∼ 0.25 질량％ 인 것이 더욱 바람직하고, 0.03 ∼ 0.2 질량％ 인 것이 특히 바람직하다. 상기 아황산나트륨의 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 상기 점착제층의 변색을 충분히 억제하는 것이 곤란해지는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 그 함유량에 따라 상기 변색을 억제하는 효과가 향상되기는 하지만, 불쾌한 부패취가 강해지거나, 점착제층의 보형성이 저하되어 점착제층의 성분이 지지체층으로 스며나오거나 하는 경향이 있다.

또, 본 발명의 첩부제로는, 상기 아황산나트륨에 더하여 피로아황산나트륨 및/또는 아황산수소나트륨을 상기 점착제층 중에 함유하고 있는 것도 바람직하다. 상기 피로아황산나트륨 및/또는 아황산수소나트륨을 상기 점착제층 중에 함유시키는 경우에는, 상기 아황산나트륨의 함유량은 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 0.01 ∼ 0.4 질량％ 인 것이 바람직하고, 0.01 ∼ 0.04 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 또, 상기 피로아황산나트륨 및 상기 아황산수소나트륨의 합계 함유량으로는, 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 0.01 ∼ 0.4 질량％ 인 것이 바람직하다. 상기 아황산나트륨, 피로아황산나트륨 및 아황산수소나트륨의 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 상기 점착제층의 변색을 충분히 억제하는 것이 곤란해지는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 그 함유량에 따라 상기 변색을 억제하는 효과가 향상되기는 하지만, 불쾌한 부패취가 강해지는 경향이 있다.

본 발명의 첩부제가 파프제인 경우에 있어서, 본 발명에 관련된 점착제층 (고체층 (膏體層)) 으로는, 추가로 물, 수용성 고분자를 함유하고 있는 것이 바람직하고, 필요에 따라 가교제 등을 함유해도 된다. 상기 물로는, 이온 교환, 증류, 여과 등의 정제가 실시된 물인 것이 바람직하고, 예를 들어, 일본 약국방 (제 15 개정 일본 약국방) 에 기재된 「정제수」를 바람직하게 사용할 수 있다. 상기 물의 함유량으로는, 상기 점착제층 (고체층) 의 전체 질량에 대해 15 ∼ 75 질량％ 인 것이 바람직하다. 상기 물의 함유량이 상기 범위를 벗어나는 경우에는, 점착제층 (고체층) 에 있어서 바람직한 겔 물성 (강도, 탄성, 내구성, 점착성, 보수성 등) 을 유지하는 것이 곤란해지는 경향이 있다.

상기 수용성 고분자로는, 폴리아크릴산 부분 중화물, 폴리아크릴산 완전 중화물, 폴리아크릴산, 카르복시비닐 폴리머, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 젤라틴, 카세인, 풀루란, 한천, 덱스트란, 덱스트린, 알긴산소다, 가용성 전분, 카르복실화 전분, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐에테르-무수 말레산 공중합체, 메톡시에틸렌-무수 말레산 공중합체, 이소부틸렌-무수 말레산 공중합체, 폴리에틸렌이민 등을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용거나, 2 종 이상을 조합하여 사용하여도 된다. 상기 수용성 고분자로는, 파프제로서 바람직한 겔 물성 (강도, 탄성, 내구성, 점착성, 보수성 등) 을 얻을 수 있고, 또, 피부에 대한 부착성이 보다 향상되는 경향이 있다는 관점에서, 폴리아크릴산 완전 중화물, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 젤라틴이 바람직하다. 이와 같은 수용성 고분자의 합계 함유량으로는, 보다 바람직한 겔 물성이 얻어지는 경향이 있다는 관점에서, 상기 점착제층 (고체층) 의 전체 질량에 대해 5 ∼ 20 질량％ 인 것이 바람직하다.

상기 가교제는, 상기 수용성 고분자를 가교함으로써 상기 점착제층 (고체층) 을 겔화하여 보형하는 작용을 갖는다. 이와 같은 가교제로는, 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 황산알루미늄·칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 수산화알루미늄, 디하이드록시알루미늄아미노아세테이트, 메타규산알루민산마그네슘을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용거나, 2 종 이상을 조합하여 사용하여도 된다. 상기 가교제를 상기 점착제층 (고체층) 중에 함유시키는 경우, 그 합계 함유량으로는, 바람직한 겔 물성 (강도, 탄성, 내구성, 점착성, 보수성 등) 이 얻어지는 경향이 있다는 관점에서, 상기 점착제층 (고체층) 의 전체 질량에 대해 0.1 ∼ 5 질량％ 인 것이 바람직하다.

또, 본 발명의 첩부제가 플라스터제인 경우에 있어서, 본 발명에 관련된 점착제층으로는, 추가로 점착제를 함유하고 있는 것이 바람직하고, 필요에 따라 점착 부여제 및 연화제 등을 함유해도 된다. 상기 점착제로는, 점착성이 우수하고, 약물의 방출성이 우수하다는 관점에서, 아크릴계 점착제, 스티렌 블록 공중합체계 점착제를 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용거나, 2 종 이상을 조합하여 사용하여도 된다.

상기 아크릴계 점착제로는, (메트)아크릴산, (메트)아크릴산-2-에틸헥실, (메트)아크릴산메틸, (메트)아크릴산부틸, (메트)아크릴산하이드록시에틸 등의 (메트)아크릴 모노머 중 적어도 1 종을 중합 또는 공중합시킨 점착제를 들 수 있다. 이와 같은 아크릴계 점착제로는, 아크릴산-2-에틸헥실·아세트산비닐 공중합체, 아크릴산-2-에틸헥실·아세트산비닐·아크릴산 공중합체, 아크릴산-2-에틸헥실·아세트산비닐·아크릴산하이드록시에틸 공중합체, 아크릴산-2-에틸헥실·아세트산비닐아크릴산하이드록시에틸·아크릴산 공중합체, 아크릴산-2-에틸헥실·메타크릴산-2-에틸헥실·메타크릴산도데실 공중합체 등이 바람직하고, 아크릴산-2-에틸헥실·아세트산비닐 공중합체, 아크릴산-2-에틸헥실·아세트산비닐·아크릴산 공중합체가 보다 바람직하다.

상기 스티렌 블록 공중합체로는, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 코폴리머 (SIS), 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 코폴리머 (SBS), 스티렌-에틸렌-부틸렌-스티렌 블록 코폴리머 (SEBS) 또는 스티렌-에틸렌-프로필렌-스티렌 블록 코폴리머 (SEPS) 등을 들 수 있고, 이들 중에서도, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 코폴리머 (SIS) 가 바람직하다.

상기 점착 부여제로는, 지환족 포화 탄화수소 수지, 로진 또는 로진 유도체 (예를 들어, 로진의 글리세린에스테르, 수소 첨가 로진, 수소 첨가 로진의 글리세린에스테르 또는 로진의 펜타에리트리톨에스테르 등), 테르펜 수지, 석유 수지, 말레산 레진 등을 들 수 있고, 이들 중에서도, 지환족 포화 탄화수소 수지, 수소 첨가 로진의 글리세린에스테르가 바람직하다. 이와 같은 점착 부여제로는, 1 종을 단독으로 사용거나, 2 종 이상을 조합하여 사용하여도 된다.

상기 연화제로는, 석유계 오일 (예를 들어 파라핀계 프로세스 오일, 나프텐계 프로세스 오일 또는 방향족계 프로세스 오일 등), 스쿠알란, 스쿠알렌, 식물계 오일 (예를 들어, 아몬드유, 올리브유, 동백유, 피마자유, 톨유 또는 땅콩유 등), 포화 또는 불포화 지방산, 실리콘 오일, 이염기산에스테르 (예를 들어 디부틸프탈레이트 또는 디옥틸프탈레이트 등), 액상 고무 (예를 들어 폴리부텐 또는 액상 이소프렌 고무 등), 액상 지방산에스테르 (미리스트산이소프로필, 라우르산헥실, 세바크산디에틸 또는 세바크산이소프로필 등), 디에틸렌글리콜, 살리실산글리콜, 디프로필렌글리콜, 트리아세틴, 시트르산트리에틸 또는 크로타미톤 등을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용거나, 2 종 이상을 조합하여 사용하여도 된다. 또, 상기 연화제로는, 피부에 대한 부착성이 보다 향상되는 경향이 있다는 관점에서, 유동 파라핀 및/또는 미리스트산이소프로필이 바람직하다.

또, 본 발명에 관련된 점착제층으로는, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위에 있어서, 추가로 상기 글리세린 및 상기 부틸렌글리콜 이외의 다가 알코올, pH 조정제, 방부제, 산화 방지제, 및 그 밖의 첨가제를 함유하고 있어도 된다.

상기 다가 알코올로는, 상기 글리세린 및 상기 부틸렌글리콜 이외의 알코올을 들 수 있고, 예를 들어, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, D-소르비톨 등을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용거나, 2 종 이상을 조합하여 사용하여도 된다. 이와 같은 다가 알코올을 상기 점착제층 중에 함유시키는 경우, 그 합계 함유량으로는, 바람직한 보습성, 바람직한 약물 용해성 및 바람직한 점착성을 점착제층에 있어서 양호한 밸런스를 유지할 수 있는 경향이 있다는 관점에서, 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 60 질량％ 이하인 것이 바람직하고, 15 ∼ 60 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 또, 이들의 다가 알코올 중에서도 프로필렌글리콜을 사용하는 경우에는, 디클로페낙의 용해성이나 피부 투과성이 향상되기는 하지만, 피부에 대한 자극이 증가하는 경향이 있다는 관점에서, 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 10 질량％ 이하인 것이 특히 바람직하다. 또한, 이들의 다가 알코올 중에서도, 소르비톨을 점착제층에 함유시킨 경우에는 첩부제의 안정성이 저하되는 경우가 있다는 관점에서, 소르비톨을 배합하지 않는 것이 바람직하다.

상기 pH 조정제는, 약물의 피부 투과 속도나 첩부제의 피부에 대한 자극을 조정하는 작용, 및 본 발명의 첩부제가 파프제인 경우에는 가교 속도를 조정하는 작용을 갖는다. 이와 같은 pH 조정제로는, 예를 들어, 아세트산, 락트산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 에데트산 등의 유기산 ; 염산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산 ; 그리고, 상기 유기산 및 상기 무기산의 약학적으로 허용되는 염을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용거나, 2 종 이상을 조합하여 사용하여도 된다. 상기 pH 조정제를 상기 점착제층 중에 함유시키는 경우, 그 합계 함유량으로는, 목적으로 하는 pH 에 따라 적절히 조정할 수 있는데, 바람직한 점착제층의 물성 (강도, 탄성, 내구성, 점착성, 및 첩부제가 파프제인 경우에는 보수성) 이 얻어지는 경향이 있다는 관점에서는, 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 0.05 ∼ 2 질량％ 인 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 첩부제가 파프제인 경우, 상기 점착제층의 pH 로는, 약물의 피부 투과성이 향상되고, 제제의 보존 안정성이 향상되며, 또한 바람직한 가교 속도가 되는 경향이 있다는 관점에서, 5.5 ∼ 8.0 인 것이 바람직하다. 또한, 여기서 말하는 pH 는, 점착제층 5 질량부를 정제수 95 질량부에 현탁시키고, 그 현탁액을 복합 유리 전극으로 측정한 것을 말한다.

상기 방부제로는, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산부틸, 1,2-펜탄디올, 벤조산 및 그 염, 살리실산 및 그 염, 소르브산 및 그 염, 디하이드로아세트산 및 그 염, 4-이소프로필-3-메틸페놀, 2-이소프로필-5-메틸페놀, 페놀, 히노키티올, 크레졸, 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시디페닐에테르, 3,4,4'-트리클로로카르바닐리드, 클로로부탄올, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 등을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용거나, 2 종 이상을 조합하여 사용하여도 된다. 상기 방부제를 상기 점착제층 중에 함유시키는 경우, 그 합계 함유량으로는, 바람직한 방부 효과가 나타나는 경향이 있다는 관점에서, 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 0.005 ∼ 1 질량％ 인 것이 바람직하다.

상기 산화 방지제로는, 부틸하이드록시아니솔, 디부틸하이드록시톨루엔, 노르디하이드로구아이아레트산, 토코페롤, 아세트산토코페롤, 시트르산, 에데트산, 아스코르브산, 갈산프로필 등을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용거나, 2 종 이상을 조합하여 사용하여도 된다. 상기 산화 방지제를 상기 점착제층 중에 함유시키는 경우, 그 합계 함유량으로는, 바람직한 항산화 효과가 나타나는 경향이 있다는 관점에서, 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 0.001 ∼ 5 질량％ 인 것이 바람직하다.

상기 그 밖의 첨가제로는, 예를 들어, 산화티탄, 규산알루미늄, 경질 무수 규산, 카올린 등의 무기 충전제 ; 멘톨 ; 아미노알킬메타아크릴레이트 코폴리머 E 등의 아크릴산에스테르 공중합체로 이루어지는 점착 증강제 등을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용거나, 2 종 이상을 조합하여 사용하여도 된다.

본 발명에 관련된 점착제층은, 상기 서술한 성분을 함유하는 층으로서, 1 종의 조성으로 이루어지는 단층이어도 되고, 조성이 상이한 복수의 층을 적층하여 이루어지는 복층이어도 된다. 이와 같은 점착제층의 두께로는, 디클로페낙의 피부 투과성이 보다 우수하다는 관점에서, 250 ∼ 1500 ㎛ 인 것이 바람직하다.

본 발명에 관련된 지지체층의 재질로는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 염화비닐, 폴리우레탄, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트 등의 폴리에스테르 ; 나일론 등의 폴리아미드 ; 레이온, 펄프, 면 등의 셀룰로오스 또는 그 유도체 ; 폴리아크릴로니트릴을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용거나, 2 종 이상을 조합하여 사용하여도 된다. 본 발명에 관련된 지지체층으로는, 상기 재질의 섬유로 이루어지는 포백 (布帛) 을 사용하는 것이 바람직하고, 상기 포백으로는, 상기 섬유를 편성 (編成), 낙합, 열융착, 압착 또는 바인더 접착 등의 방법에 의해 가공한 직포, 부직포를 사용하는 것이 보다 바람직하다.

이와 같은 지지체층으로는, 예를 들어, 폴리에스테르 섬유로 이루어지는 부직포를 사용하는 것이 바람직하고, 상기 부직포의 겉보기 중량으로는, 50 ∼ 200 g/㎡ 인 것이 보다 바람직하다. 상기 부직포의 겉보기 중량이 상기 하한 미만인 경우에는, 첩부제를 박리할 때에 찢어지기 쉽다는 등의 강도 상의 문제가 발생하거나 지지체층의 이면에 점착제층에 함유되는 성분이 스며나옴으로써 첩부제의 외관이나 사용감의 악화를 초래하는 등의 문제가 발생하는 경향이 있다. 한편, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 지지체층의 신축성이나 유연성이 부족하기 때문에, 첩부제가 박리되기 쉬워지는 경향이 있다.

본 발명의 첩부제로는, 첩부제를 사용할 때까지 상기 점착제층의 표면을 피복하여 보호하기 위하여, 박리 라이너층을 추가로 구비하고 있어도 된다. 상기 박리 라이너층의 재질로는, 특별히 제한되지 않고, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 에틸렌-비닐알코올 공중합체, 염화비닐, 폴리우레탄, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트 등의 폴리에스테르 ; 나일론 등의 폴리아미드 ; 폴리아크릴로니트릴 ; 셀룰로오스 또는 그 유도체 ; 알루미늄 등의 금속박을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용거나, 2 종 이상을 조합하여 사용하여도 된다. 상기 박리 라이너층으로는, 상기 재질로 이루어지는 필름을 들 수 있고, 이와 같은 필름으로는, 그 이형 성을 증대시키기 위하여, 상기 점착제층에 접하는 면에 미리 실리콘 처리나 불소 수지 처리 등이 실시된 것이어도 된다. 상기 박리 라이너층으로는, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리프로필렌으로 이루어지는 필름을 사용하는 것이 바람직하다. 또, 이와 같은 박리 라이너층의 두께로는 20 ∼ 150 ㎛ 인 것이 바람직하다.

본 발명의 첩부제는, 특별히 제한되지 않고, 공지된 첩부제의 제조 방법을 적절히 채용함으로써 제조할 수 있고, 예를 들어, 본 발명의 첩부제로서 파프제를 제조하는 경우에는, 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 먼저, 상기 디클로페낙 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 상기 글리세린, 상기 부틸렌글리콜, 상기 모노올레산폴리에틸렌글리콜, 상기 물, 상기 수용성 고분자, 및 필요에 따라 상기 첨가제 등을 통상적인 방법에 따라 연합 (練合) 하여 균일한 점착제층 조성물을 얻는다. 이어서, 이 점착제층 조성물을 상기 지지체층의 면 상 (통상적으로는 일방의 면 상) 에 소정의 두께로 도포하여 점착제층을 형성한다. 이어서, 상기 점착제층의 상기 지지체층과 반대의 면 상에 상기 박리 라이너층을 첩합 (貼合) 하고, 소정의 형상으로 재단함으로써 본 발명의 첩부제를 얻을 수 있다. 또는, 상기 점착제층 조성물을 먼저 상기 박리 라이너층의 일방의 면 상에 소정의 두께로 도포하여 점착제층을 형성한 후에, 상기 점착제층의 상기 박리 라이너층과 반대의 면 상에 상기 지지체층을 첩합하고, 소정의 형상으로 재단함으로써 본 발명의 첩부제를 얻어도 된다.

실시예

이하, 실시예 및 비교예에 기초하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 각 실시예 및 비교예에 있어서 얻어진 첩부제에 있어서, 피부 투과 시험, 점착력 시험 (롤링 볼택 시험), 보형성 평가 시험, 부착성 평가 시험, 박리시 통증 평가 시험, 안정성 평가 시험 및 시간 경과 착색 평가 시험은 이하에 나타내는 방법에 의해 실시하였다.

(피부 투과 시험)

먼저, 헤어리스 마우스의 등 부분 피부를 박리하고, 그 진피측이 리셉터조측이 되도록 하고, 37 ℃ 의 온수를 외주부에 순환시킨 후 프란츠형 플로우 스루 셀에 장착하였다. 이어서, 이 피부의 각질층측에 4.5 ㎠ 의 크기로 절단하여 박리 라이너층을 제거한 첩부제를 첩부하였다. 상기 플로우 스루 셀의 리셉터조에는 인산 완충 용액 (pH 7.4) 을 5 ㎖/hr 의 유량으로 플로우하고, 리셉터조로부터 4 시간마다 측정 개시부터 12 시간분의 시료액을 채취하고, 채취한 각각의 시료액에 대해 고속 액체 크로마토 그래프법에 의해 약물 (디클로페낙) 의 농도를 측정하였다. 얻어진 측정치로부터 1 시간당의 약물의 피부 투과량 (F ; ㎍/㎠/hr) 을 이하의 식 :

F(㎍/㎠/hr) ＝ [약물 농도 (㎍/㎖) × 유량 (㎖)]/첩부제 면적 (㎠)/시간 (hr)

에 의해 산출하고, 얻어진 약물 투과량을 12 시간분 적산함으로써, 측정 개시부터 12 시간분의 약물의 누적 피부 투과량 (㎍/㎠/12 hr) 을 구하였다. 또, 얻어진 약물 투과량을 24 시간분 적산함으로써, 측정 개시부터 24 시간분의 약물의 누적 피부 투과량 (㎍/㎠/24 hr) 을 구하였다. 누적 피부 투과량의 값이 큰 제제는, 약물의 피부 투과성이 우수한 것으로 인정된다.

(롤링 볼택 시험)

Nichiban Rolling Ball 법 (「접착편람」 제14판, 고분자 간행회 발행, 1985년) 에 의해 측정하였다. 즉, 사인 커브로 이루어지는 경사대 아래의 수평한 바닥부에 박리 라이너층을 제거한 첩부제의 점착제층이 상면이 되도록 배치하고, 경사대의 경사면에 20 호 강구 (직경 20/32 인치) 를 굴려 점착제층 상에서 볼이 정지한 거리를 측정하고, 이것을 볼 정지 거리로 하였다. 또한, 볼 정지 거리가 짧은 제제는 부착성이 우수한 것으로 인정된다.

(보형성 평가 시험)

박리 라이너층을 제거한 첩부제의 점착제층의 표면을 손가락으로 가볍게 손댄 후에 손가락을 떼고, 이하의 기준 :

A : 손가락을 뗄 때에 점착제층은 허물어지지 않고, 형상을 유지하고 있다

B : 손가락을 뗄 때에 점착제층의 일부가 허물어져 박리된다

에 기초하여 평가를 실시하였다.

(부착성 평가 시험)

정상 성인 남녀 (30 명) 에 대해, 각각의 팔꿈치부에 첩부제를 첩부하고, 40 회 팔꿈치를 굴신 (屈伸) 한 후에 이하의 기준 :

스코어 1 : 첩부제의 면적의 약 1/2 이상이 박리되었다

스코어 2 : 첩부제의 면적의 약 1/3 이상 1/2 미만이 박리되었다

스코어 3 : 첩부제의 면적의 약 1/4 이상 1/3 미만이 박리되었다

스코어 4 : 첩부제의 단 (端) 부분만이 박리되었다

스코어 5 : 첩부제에 전혀 박리된 부분이 없다

에 기초하여 평가를 실시하고, 스코어의 평균치를 구하여 이것을 초기 부착성으로 하였다.

또, 정상 성인 남녀 (30 명) 에 대해, 각각의 팔꿈치부에 첩부제를 첩부하고, 12 시간 후에 이하의 기준 :

스코어 1 : 첩부제가 탈락되어, 부착되어 있지 않다

스코어 2 : 첩부제의 면적의 약 1/2 이상이 박리되었다

스코어 3 : 첩부제의 면적의 약 1/3 이상 1/2 미만이 박리되었다

스코어 4 : 첩부제의 단 부분만이 박리되었다

스코어 5 : 첩부제에 전혀 박리된 부분이 없다

에 기초하여 평가를 실시하고, 스코어의 평균치를 구하여 이것을 12 시간 부착성으로 하였다.

(박리시 통증 평가 시험)

정상 성인 남녀 (30 명) 에 대해, 각각의 팔꿈치부에 첩부제를 첩부하고, 12 시간 후에 이것을 박리하고, 이하의 기준 :

스코어 1 : 최대의 통증 (매우 강한 통증을 느꼈다)

스코어 2 : 매우 아프다 (강한 통증을 느꼈다)

스코어 3 : 아프다 (통증을 느꼈다)

스코어 4 : 조금 아프다 (약한 통증을 느꼈다)

스코어 5 : 통증 없음 (특별히 통증을 느끼지 않았다)

에 기초하여 평가를 실시하고, 스코어의 평균치를 구하여 이것을 박리시 통증 평가로 하였다.

(안정성 평가 시험)

첩부제를 알루미늄 포재에 봉입하고, 온도 60 ℃, 습도 75 ％ 의 항온 항습기 내에 가만히 정지시키고, 1 개월간 경과한 후에 첩부제를 꺼내어, 고속 액체 크로마토 그래프법에 의해 약물 (디클로페낙나트륨) 의 함유량 (잔류 질량) 을 구하였다. 또, 제조 직후의 첩부제에 대해서도 동일하게 고속 액체 크로마토 그래프법에 의해 약물의 함유량 (초기 질량) 을 구하고, 다음 식 : (잔류 질량/초기 질량) × 100 에 의해, 디클로페낙나트륨 잔류량 (질량％) 을 구하였다. 또한, 디클로페낙나트륨 잔류량이 많은 제제는 안정성이 우수한 것으로 인정된다.

(시간 경과 착색 평가 시험)

먼저, 첩부제를 50 ℃ 및 60 ℃ 에 있어서 각각 15 일간 (0.5 개월간) 가만히 정지시켜 보존하였다. 이어서, 표준 백색판으로 교정한 색채 색차계 (상품명 : CR-200, 미놀타 카메라사 제조) 를 사용하여, 보존 전의 첩부제의 이형 라이너측으로부터 측정 프로브를 대어 L^*a^*b^* 표색계에 있어서의 좌표 (L, a, b) 를 구하였다. 또, 마찬가지로, 각 온도 조건으로 보존 후의 첩부제에 대해서도 각각 좌표 (L', a', b') 를 구하고, 보존 전의 첩부제와 보존 후의 각 첩부제의 색차 (ΔE) 를 이하의 식 :

ΔE ＝ ((L － L')² ＋ (a － a')² ＋ (b － b')²)^1/2

에 의해 각각 산출하였다. 또한, 일반적으로, ΔE 의 값이 1.5 를 초과하면 육안에 있어서도 색의 차이로서 인지된다. 참고로, ΔE 의 값과 육안에 의한 인지의 일반적인 관계를 이하에 나타낸다.

0 ≤ ΔE ＜ 1.5 약간 상이하다

1.5 ≤ ΔE ＜ 3.0 육안으로 감지할 수 있을 정도로 상이하다

3.0 ≤ ΔE ＜ 6.0 현저하게 상이하다

6.0 ≤ ΔE ＜ 12.0 매우 현저하게 상이하다

12 ≤ ΔE 다른 색 계통이 된다.

(실시예 1)

먼저, 글리세린 5.0 질량부, D-소르비톨 수용액 (70 질량％) 35.0 질량부, 부틸렌글리콜 (1,3-부틸렌글리콜) 10.0 질량부, 모노올레산폴리에틸렌글리콜 (옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수 : 6) 5.0 질량부, 디클로페낙나트륨 1.0 질량부, 멘톨 0.5 질량부, 수용성 고분자 1 (폴리아크릴산나트륨 질량 : 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 질량 ＝ 5 : 2) 7.0 질량부, 점착 증강제 0.5 질량부, 무기 충전제 6.0 질량부, 가교제 0.44 질량부, pH 조정제 0.25 질량부, 아황산나트륨 0.02 질량부, 디부틸하이드록시톨루엔 0.02 질량부, 및 정제수 29.27 질량부를 각각 칭량하여 넣고 혼합하여, 점착제층 (고체층) 조성물을 얻었다. 이어서, 얻어진 점착제층 조성물을 1000 g/㎡ 가 되도록 폴리에스테르 섬유로 이루어지는 부직포 (겉보기 중량 : 100 g/㎡) 의 일방의 면 상에 전연 (展延) 한 후, 상기 점착제층 조성물의 도포면을 폴리프로필렌제 박리 라이너층으로 덮고, 소정의 크기 (10 ㎝ × 14 ㎝) 로 재단하여 첩부제 (파프제) 를 얻었다. 얻어진 첩부제에 대해 피부 투과 시험 (12 시간) 및 롤링 볼택 시험을 실시한 결과를 점착제층 조성물의 조성과 함께 표 1 에 나타낸다.

(비교예 1 ∼ 17)

점착제층 조성물의 조성을 각각 표 1 ∼ 3 에 나타내는 조성으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 마찬가지로 하여 첩부제 (파프제) 를 얻었다. 얻어진 첩부제에 대해 피부 투과 시험 (12 시간) 및 롤링 볼택 시험을 실시한 결과를 점착제층 조성물의 조성과 함께 각각 표 1 ∼ 3 에 나타낸다. 또한, 표 1 ∼ 3 에 기재된 각 화합물은 각각 이하와 같다.

POE (9) 라우릴에테르 : 폴리옥시에틸렌라우릴에테르 (옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수 : 9)

POE (2) 올레일에테르 : 폴리옥시에틸렌올레일에테르 (옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수 : 2)

모노올레산 POE (20) 소르비탄 : 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄 (옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수 : 20)

POE (7) 올레일에테르 : 폴리옥시에틸렌올레일에테르 (옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수 : 7)

트리올레산 POE (20) 소르비탄 : 트리올레산폴리옥시에틸렌소르비탄 (옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수 : 20)

모노라우르산폴리에틸렌글리콜 (10) : 모노라우르산폴리에틸렌글리콜 (옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수 : 10).

표 1 에 나타낸 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 첩부제는 글리세린을 함유하고 있고, 또, 피부 자극을 야기하는 프로필렌글리콜 등을 함유하고 있지 않음에도 불구하고, 디클로페낙의 피부 투과성이 현저하게 우수한 것이 확인되었다. 한편, 프로필렌글리콜 (비교예 1) 대신에 다른 보습제를 배합하면 (비교예 2 ∼ 6), 디클로페낙의 누적 피부 투과량은 저하되는 경향이 있고, 특히, 단순히 프로필렌글리콜 대신에 글리세린을 사용한 경우 (비교예 2) 에는 디클로페낙의 누적 피부 투과량이 대폭 저하되는 것이 확인되었다. 또, 단순히 프로필렌글리콜 대신에 부틸렌글리콜을 사용한 경우 (비교예 3) 에는 디클로페낙의 누적 피부 투과량은 향상되지 않는 것이 확인되었다. 또한, 비교예 3 에서 얻어진 첩부제는 아디프산디이소프로필의 냄새가 강하여, 제제로서 사용하는 것이 곤란한 것이었다. 또한, 표 2 ∼ 3 에 나타낸 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명에 관련된 부틸렌글리콜을 함유하지 않고, 단순히 용해제를 사용한 경우 (비교예 7 ∼ 17) 에는, 모노올레산폴리에틸렌글리콜을 사용한 경우 (비교예 7 ∼ 8) 여도, 디클로페낙의 누적 피부 투과량은 향상되지 않는 것이 확인되었다. 이로써, 본 발명의 첩부제에 있어서 나타나는 디클로페낙의 피부 투과성의 향상 효과는 상승 효과인 것이 확인되었다.

(실시예 2 ∼ 6)

점착제층 조성물의 조성을 각각 표 4 에 나타내는 조성으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 마찬가지로 하여 첩부제 (파프제) 를 얻었다. 얻어진 첩부제에 대해 피부 투과 시험 (12 시간), 롤링 볼택 시험 및 시간 경과 착색 평가 시험을 실시한 결과를 점착제층 조성물의 조성과 함께 각각 표 4 에 나타낸다. 또한, 표 4 에 기재된 수용성 고분자 2 는 폴리아크릴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 젤라틴 및 하이드록시프로필셀룰로오스를, 순서대로 5 : 1.25 : 2 : 3 의 질량비로 함유하는 것이다.

표 4 에 나타낸 결과로부터 분명한 바와 같이, 아황산나트륨을 많이 함유하고 있는 첩부제 (실시예 2), 아황산나트륨과 피로아황산나트륨 또는 아황산수소나트륨을 함유하고 있는 첩부제 (실시예 3 ∼ 4) 에 있어서는, 특히 점착제층의 변색이 억제되고 있는 것이 확인되었다.

(실시예 7 ∼ 19, 비교예 18 ∼ 19)

점착제층 조성물의 조성을 각각 표 5 ∼ 6 에 나타내는 조성으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 마찬가지로 하여 첩부제 (파프제) 를 얻었다. 실시예 7 ∼ 9, 비교예 18 ∼ 19 에서 얻어진 첩부제에 대해 피부 투과 시험 (12 시간), 롤링 볼택 시험 및 보형성 평가 시험을 실시한 결과를 점착제층 조성물의 조성과 함께 각각 표 5 에 나타낸다. 또, 표 5 에는 실시예 2 에 있어서의 결과도 아울러 나타낸다. 또한, 실시예 10 ∼ 19 에서 얻어진 첩부제에 대해 롤링 볼택 시험을 실시한 결과를 점착제층 조성물의 조성과 함께 각각 표 6 에 나타낸다.

표 5 에 나타낸 결과로부터 분명한 바와 같이, 모노올레산폴리에틸렌글리콜의 질량에 대해 부틸렌글리콜의 질량의 비율이 낮은 첩부제 (비교예 18) 에 있어서는, 디클로페낙의 피부 투과성은 충분히 향상되지 않는 것이 확인되었다. 또, 모노올레산폴리에틸렌글리콜의 질량에 대해 부틸렌글리콜의 질량의 비율이 많은 첩부제 (비교예 19) 에서는, 점착제층의 보형성이 나빠, 첩부제로서 사용하는 것이 곤란하였다.

또, 비교예 1, 실시예 2 ∼ 3, 8 및 10 ∼ 15 에서 얻어진 첩부제에 대해 피부 투과 시험 (24 시간), 부착성 평가 시험, 박리시 통증 평가 시험, 및 안정성 평가 시험을 실시한 결과를 표 7 에 나타낸다.

표 7 에 나타낸 박리시 통증 평가 시험의 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 첩부제는 박리시의 통증이 충분히 저감되고 있는 것이 확인되었다. 또, 피부 투과 시험 (24 시간) 및 부착성 시험에 의해서도, 본 발명의 첩부제가 우수한 피부 투과성 및 부착성을 갖고 있는 것이 확인되었다. 또한, 본 발명의 첩부제는 안정성이 우수하고, 약물의 분해가 충분히 억제되고 있는 것이 확인되었다.

산업상 이용가능성

이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 의하면, 박리시의 통증이 저감되고, 피부에 대한 자극이 적고, 디클로페낙의 피부 투과성이 우수하며, 또한, 부착성도 우수한 첩부제를 제공하는 것이 가능해진다.

Claims

지지체층과 점착제층을 구비하는 첩부제로서,
상기 첩부제는, 상기 점착제층에 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 15 ~ 75 질량% 의 물을 함유하는 파프제이고,
상기 점착제층이 디클로페낙 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 글리세린, 부틸렌글리콜, 및 모노올레산폴리에틸렌글리콜을 함유하고 있고, 프로필렌글리콜을 함유하지 않고, 또한 상기 부틸렌글리콜과 상기 모노올레산폴리에틸렌글리콜의 질량비 (부틸렌글리콜의 질량 : 모노올레산폴리에틸렌글리콜의 질량) 가 1 : 1 ∼ 4 : 1 인 첩부제.
제 1 항에 있어서,
상기 부틸렌글리콜의 함유량이 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 4 ∼ 18 질량％ 인 첩부제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 모노올레산폴리에틸렌글리콜의 함유량이 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 2.5 ∼ 7.5 질량％ 인 첩부제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 점착제층에 아황산나트륨을 추가로 함유하는 첩부제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 모노올레산폴리에틸렌글리콜에 있어서의 옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수가 2 ∼ 10 인 첩부제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 부틸렌글리콜이 1,3-부틸렌글리콜인 첩부제.