KR101884832B1 - 전기화학적 검출방법에 의한 알레르겐 검출 장치 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 세로토닌 검출용 전기화학 센서에 관한 것으로서, 세로토닌의 산화반응이 일어나는 작업전극; 및 전압이 인가되는 기준전극을 포함하되, 세로토닌의 산화전위 인가시 흐르는 산화전류를 측정하여 세로토닌의 유무 또는 농도를 확인하기 위한 세로토닌 검출용 전기화학 센서에 있어서, 상기 작업전극은 (-)전하를 띠는 고분자로 코팅된 코팅층을 더 포함하며, 상기 코팅층의 정전기력으로 (-)전하를 띠는 방해물질의 접근을 억제하고 세로토닌의 선택적 검출이 가능한 것이 특징이다. 본 발명에 따른 전기화학 센서는 혈액 내 백그라운드에 의한 감도 저하를 방지하여 세로토닌만의 전류치를 정확하게 측정할 수 있으므로, 알르레기의 진단을 효과적으로 수행할 수 있는 효과가 있다.
Description
본 발명은 세로토닌의 산화반응이 일어나는 작업전극; 및 전압이 인가되는 기준전극을 포함하되, 세로토닌의 산화전위 인가시 흐르는 산화전류를 측정하여 세로토닌의 유무 또는 농도를 확인하는 전기화학 센서에 있어서, 상기 작업전극은 (-)전하를 띠는 코팅층을 포함하여, 코팅층의 정전기력으로 (-)전하를 띠는 방해물질의 접근을 억제하는 것이 특징인 세로토닌 검출용 전기화학 센서에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 센서에 분리된 생체시료를 처리하는 단계; 및 세로토닌의 산화전위 인가시 흐르는 산화전류를 측정하는 단계를 포함하는, 알레르겐 확인 방법에 관한 것이다.
알레르기 또는 앨러지는 면역 시스템의 오작동으로 보통의 사람에게는 별 영향이 없는 물질이 특정 사람에게만 두드러기, 가려움, 콧물, 및 기침 등의 이상 과민 반응을 일으키는 것을 의미한다. 알레르기를 일으키는 물질로는 식품, 대기, 화분, 곰팡이, 먼지, 동물 등 매우 다양하게 존재한다. 한편, 알레르기 반응에 따른 증상으로는 가려움증, 기침 등의 가벼운 증상이 대부분이나, 심할 경우 천식, 발작, 및 쇼크로 인한 사망에 이를 수 있고, 그 반응이 매우 짧은 시간에 일어날 수 있어, 알레르기 반응의 여부를 미리 진단하는 것이 중요하다.
알레르기 물질이 우리 몸에 들어오면 면역 글로블린 E (Immuno Globulin E)라는 IgE항체가 만들어 지는데, 알레르기 체질이 있는 사람은 이 IgE항체가 정상인에 비해 많이 생산되기 때문에 혈액 내의 IgE항체농도가 정상인보다 비교적 높게 검출될 수 있다.
기존의 알레르기 검사에는 프릭(prick) 테스트가 있고, 최근의 진단 방법으로는 혈청 속의 IgE 양을 측정하는 방법이 이용되고 있다. 프릭 테스트는 스포이드를 이용하여 항원물질을 팔에 떨어뜨려서 바늘로 찌른 후에 자국의 유무에 따라 알레르기 반응을 조사하는 테스트이다. IgE 양의 측정방법은 혈액검사의 일종으로 혈액 내 IgE 양의 정도에 따라 항원물질에 대한 알르레기 반응을 조사하는 테스트로서, 방사성 면역 측정법, 비방사성 면역 측정법, MAST(multiple antigen stimultaneous test), 및 방사성 동위원소를 이용한 RAST(Radioimmunosorbent test) 등이 이용되고 있다. 하지만, 프릭 테스트의 경우, 과민반응으로 인한 쇼크 가능성이 있기 때문에 사람에 따라서는 매우 위험한 방법으로 분류되고, IgE 양의 측정 방법은 조작이 번잡하고 특수한 기술과 장치를 필요로 하며, 최종진단까지 시간과 비용이 많이 드는 단점이 있다.
in vivo에서의 IgE항체치를 측정하는 알레르겐 진단법과 달리, 혈액안의 메디에타 (Mediator) 를 검출하면, 안전하고 정확하게 알레르겐의 검사결과를 신속히 판명할 수 있다.
메디에타 검출법은 알레르기 반응이 일어날 때 검출되는 케미칼 메디에타(chemical mediator)를 검출함으로써 알레르겐을 특정하는 방법이다. 케미칼 메디에터에는, 알레르겐에 의해 IgE항체의 가교반응을 일으켜 호염기구, 비만세포로부터 탈과립되는 preformed mediator와 그 반응에 의해 생성되는 newly generated mediator가 있다. Preformed mediator에는 히스타민(histamine), 세로토닌(serotonin), 카이메즈(Chymase), 아릴설파타제(arylsulfatase), N-아세틸-β-D- 글루코사미니데이즈 (N-acetyl-β-D-glucosaminidase)등을 들 수 있다. Newly generated mediator로는 플로스타글란딘(prostaglandin), 류코트리엔 (leukotriene), 트롬보센(thromboxane)등이 있다.
알레르기 환자의 전혈에 여러가지 알레르겐을 첨가할 때 검출되는 케미칼 메디에타 중에 세로토닌을 전기화학적으로 측정함으로써 알레르기 환자가 무슨 알레르겐에 대한 알레르기 반응을 일으키는지를 제공하는 POCT 알레르겐 검출장치를 제공이 가능하다.
본 발명자는 IgE항체치를 측정하는 알레르겐 진단법의 단점들을 극복하기 위해, 알레르기 반응에 의해 생성되는 혈액 내의 세로토닌을 전기화학적 검출을 통해 선택적으로 측정하는 알레르겐 검출장치를 개발하여, 신속하고 편리하게 알레르기를 진단할 수 있는 방법을 제공하였다(국내공개특허 제2007-0117239호).
본 발명의 목적은 세로토닌의 산화반응이 일어나는 작업전극 및 전압이 인가되는 기준전극을 포함하고 세로토닌의 산화전위 인가시 흐르는 산화전류를 측정하는 전기화학 센서에서, 혈액 내 세로토닌의 전기화학적 검출을 통해 알레르겐을 진단한 결과가, IgE 항체값에 의해 진단 받은 환자와 상관성이 얻어지지 못하는 문제점을 해결하는 것이다.
상술한 문제를 해결하기 위하여, 본 발명에 따른 세로토닌 검출용 전기화학 센서는 세로토닌의 산화반응이 일어나는 작업전극; 및 전압이 인가되는 기준전극을 포함하되, 세로토닌의 산화전위 인가시 흐르는 산화전류를 측정하여 세로토닌의 유무 또는 농도를 확인하기 위한 세로토닌 검출용 전기화학 센서에 있어서,
상기 작업전극은 (-)전하를 띠는 고분자로 코팅된 코팅층을 더 포함하며,
상기 코팅층의 정전기력으로 (-)전하를 띠는 방해물질의 접근을 억제하고, 세로토닌의 선택적 검출이 가능한 것이 특징이다.
또한, 본 발명에 따른 세로토닌 검출용 전기화학 센서에서,
상기 코팅층은, 상기 작업전극에서 세로토닌의 산화반응 시 (-)전하를 띠는 방해물질의 백그라운드 상승을 방지하고, 상기 센서의 감도 저하를 방지하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 세로토닌 검출용 전기화학 센서에서,
상기 코팅층은, 기공 또는 패턴이 형성되어, 세로토닌이 상기 작업전극에 상기 코팅층을 통해 접촉 및 직접 접촉하도록 하고, (-)전하를 띠는 방해물질의 접근은 차단하여 상기 센서의 감도를 향상시키는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 세로토닌 검출용 전기화학 센서에서,
상기 코팅층은, 상기 작업전극의 전극 패턴과 코팅층 패턴이 교번하여 형성되어, 세로토닌은 상기 작업전극에 직접 접촉하도록 하고, (-)전하를 띠는 방해물질의 접근은 차단하여 상기 센서의 감도를 향상시키는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 세로토닌 검출용 전기화학 센서에서,
상기 센서는 상기 기준전극에 전위를 인가하는 자동전위조절장치를 포함하되, 상기 자동전위조절장치는 0 내지 1.0 V의 범위의 전위를 자동으로 조절하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 세로토닌 검출용 전기화학 센서에서,
상기 세로토닌의 산화반응은 0.3 V 내지 0.4 V의 전위에서 일어나는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 세로토닌 검출용 전기화학 센서에서,
상기 코팅층은 양전하 이온교환 고분자로 이루어지고, 상기 양전하 이온교환 고분자는 나피온인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 세로토닌 검출용 전기화학 센서에서,
상기 센서는 전류변화를 측정하는 대조전극을 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 세로토닌 검출용 전기화학 센서에서,
상기 코팅층을 포함한 작업전극을 포함하는 센서를 이용하여 측정한 세로토닌의 전류치는 검사기관에서 측정한 IgE항체값과 동일한 양상을 나타내는 상관관계가 있는 것을 특징으로 한다.
상기 작업전극은 (-)전하를 띠는 고분자로 코팅된 코팅층을 더 포함하며,
상기 코팅층의 정전기력으로 (-)전하를 띠는 방해물질의 접근을 억제하고, 세로토닌의 선택적 검출이 가능한 것이 특징이다.
또한, 본 발명에 따른 세로토닌 검출용 전기화학 센서에서,
상기 코팅층은, 상기 작업전극에서 세로토닌의 산화반응 시 (-)전하를 띠는 방해물질의 백그라운드 상승을 방지하고, 상기 센서의 감도 저하를 방지하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 세로토닌 검출용 전기화학 센서에서,
상기 코팅층은, 기공 또는 패턴이 형성되어, 세로토닌이 상기 작업전극에 상기 코팅층을 통해 접촉 및 직접 접촉하도록 하고, (-)전하를 띠는 방해물질의 접근은 차단하여 상기 센서의 감도를 향상시키는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 세로토닌 검출용 전기화학 센서에서,
상기 코팅층은, 상기 작업전극의 전극 패턴과 코팅층 패턴이 교번하여 형성되어, 세로토닌은 상기 작업전극에 직접 접촉하도록 하고, (-)전하를 띠는 방해물질의 접근은 차단하여 상기 센서의 감도를 향상시키는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 세로토닌 검출용 전기화학 센서에서,
상기 센서는 상기 기준전극에 전위를 인가하는 자동전위조절장치를 포함하되, 상기 자동전위조절장치는 0 내지 1.0 V의 범위의 전위를 자동으로 조절하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 세로토닌 검출용 전기화학 센서에서,
상기 세로토닌의 산화반응은 0.3 V 내지 0.4 V의 전위에서 일어나는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 세로토닌 검출용 전기화학 센서에서,
상기 코팅층은 양전하 이온교환 고분자로 이루어지고, 상기 양전하 이온교환 고분자는 나피온인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 세로토닌 검출용 전기화학 센서에서,
상기 센서는 전류변화를 측정하는 대조전극을 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 세로토닌 검출용 전기화학 센서에서,
상기 코팅층을 포함한 작업전극을 포함하는 센서를 이용하여 측정한 세로토닌의 전류치는 검사기관에서 측정한 IgE항체값과 동일한 양상을 나타내는 상관관계가 있는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 세로토닌의 산화전위 인가시 세로토닌의 산화반응이 일어나는 작업전극; 및 전압이 인가되는 기준전극을 포함하는 세로토닌 측정용 스트립에 있어서, 상기 작업전극은 정전기력으로 (-)전하를 띠는 방해물질의 접근을 억제하도록 (-)전하를 띠는 코팅층을 포함하는 것이 특징인 세로토닌 검출용 스트립을 제공한다.
나아가, 본 발명은 세로토닌 검출용 전기화학 센서를 구비한 세로토닌 검출용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명의 제4양태는 본 발명의 제1양태에 따른 센서에 분리된 생체시료를 처리하는 단계; 및 세로토닌의 산화전위 인가시 흐르는 산화전류를 측정하는 단계를 포함하는, 알레르겐 확인 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 자세히 설명한다.
세로토닌의 산화반응이 일어나는 작업전극 및 전압이 인가되는 기준전극을 포함하고 세로토닌의 산화전위 인가시 흐르는 산화전류를 측정하는 전기화학 센서에서, 혈액 내 세로토닌의 전기화학적 검출을 통해 알레르겐 진단 결과, IgE 항체값에 의해 진단 받은 환자와의 상관성을 얻지 못하였다.
본 발명자는 그 원인으로, 전기화학적 검출 시 생체 시약 중 전극 활성종의 영향으로 인해 백그라운드 상승 및 감도 저하 문제가 발생하는 것을 확인하였다. 즉, 혈액 내에 고농도로 존재하는 아스콜빈산, 요소, 및 요산 등이 세로토닌을 전기화학적으로 검출하는데 방해물질의 역할을 한다는 것을 확인하였다.
이에, 본 발명자는 감도의 저하가 발생하지 않아 정확도가 높으면서 편리하게 알레르기를 진단할 수 있는 장치를 개발하기 위해, 아스콜빈산, 요산 등의 방해물질은 (-)로 대전하고 있기 때문에 (-) 고정전하를 갖는 고분자막을 통과하는 것이 불가능하는 점을 응용하여, 세로토닌의 산화반응이 일어나는 작업전극에 (-)전하를 띠는 코팅층을 도입한 결과, 백그라운드가 감소됨과 동시에 알레르기를 진단할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
"알레르기 유발물질" 또는 "알레르겐"은 보통의 사람에게는 별 영향이 없는 물질이 특정 사람에게만 두드러기, 가려움, 콧물, 및 기침 등의 이상 과민 반응을 일으키는 원인 물질이다. 알레르기 유발물질의 종류로는 꽃가루, 집먼지, 음식물, 바이러스, 진드기, 약물 등이 있으며, 꽃가루의 경우에도 자작나무, 참나무, 잔디, 및 두드러기 쑥의 꽃가루 등 매우 다양하다. 본 발명에서는, 알레르기 반응이 일어나 혈액 내 세로토닌의 농도를 증가시킬 수 있는 한, 알레르기 유발물질 종류에 제한이 없다.
"세로토닌"은 5-히드록시트립타민(5-Hydroxytryptamine; 5HT)의 구조를 갖고, C10H12N2O의 분자식으로 이루어진, 생리활성아민의 일종으로서, 알레르기 반응에 의해 비만세포로부터 분비되는 케미칼 메디에타(chemical mediator)이다.
알레르기의 원인이 되는 항원(알레르겐)이 처음 체내에 침입하게 되면 체내에 IgE 항체가 생성이 되고, 상기 생성된 IgE 항체는 비만세포의 표면 수용체(high-affinity receptor for IgE, FcεRI)와 결합한다. 그 후, 동일 항원이 반복적으로 체내에 침입하여 비만세포 표면에 위치한 IgE-고친화성 수용체에 상기 항원이 결합하면 비만세포는 활성화 신호를 개시하게 되고, 최종적으로 과립 내 케미칼 메디에타인 세로토닌 등의 분비를 유도하여 알레르기 반응을 일으키게 된다.
세로토닌의 산화반응은 0.3 V 내지 0.4 V에서 일어날 수 있다.
0 내지 1.0 V범위의 순환 전압 전류법(Cyclic Voltammetry)을 통해 세로토닌의 전극반응을 측정한 결과, 0.3 V에서 전류 피크가 나타나기 시작하였다(도 2). 상기 피크는 0.3 V에서 세로토닌의 산화반응이 일어나 세로토닌으로부터 방출된 전자에 의해 나타나는 것으로서, 0.3 V의 산화전위를 사용할 경우, 세로토닌을 측정할 수 있어, 알레르기 반응의 진단 가능성을 확인하였다.
본 발명은 혈액 내에 고농도로 존재하는 전극 활성종인 아스콜빈산 및/또는 요소 및/또는 요산의 영향으로 인해 작업전극에서 세로토닌의 산화반응 시 백그라운드 상승 및 감도 저하 문제를 해결하기 위해, 상기 작업전극은 정전기력으로 (-)전하를 띠는 방해물질의 접근을 억제할 수 있도록 (-)전하를 띠는 코팅층을 포함하는 것이 특징이다. 상기 (-)전하를 띠는 코팅층은 아스콜빈산, 요소, 또는 요산 뿐만아니라 (-)전하를 띠는 전극 활성종들의 작업전극으로의 접근을 차단할 수 있다.
나피온(nafion)은 이온교환의 성질을 갖는 물질로서, "설폰화 테트라플루오로에틸렌 기반 불소-공중합체(sulfonated tetrafluoroethylene based fluoropolymer-copolymer)"의 일종이다.
본 발명의 일실시예에서, (-)전하를 띠는 양전하 이온교환 고분자인 나피온으로 코팅된 작업전극을 포함하는 센서와 코팅되지 않은 작업전극을 포함하는 센서를 이용하여 아스콜빈산의 사이클릭 볼타메트리(cyclic voltammetry)를 실시하였다. 그 결과, 나피온이 코팅된 작업전극을 포함하는 센서에서는 아스콜빈산 유래의 전류치가 나타나지 않은 반면, 코팅되지 않은 작업전극을 포함하는 센서에서는 400 내지 600 mV 범위에서 아스콜빈산 유래의 전류치가 나타났다(도 3). 이를 통해, 작업전극이 (-)전하를 띠는 코팅층을 포함하는 경우, 아스콜빈산과 같이 (-)전하를 띠는 방해물질의 접근을 억제하여 세로토닌의 전류치를 측정함에 있어서 감도가 향상됨을 확인하였다.
또한, 아스콜빈산과 세로토닌이 시료내 함께 존재하는 경우, 나피온으로 코팅된 작업전극을 포함하는 센서를 이용하여 세로토닌의 피크 전류를 측정한 결과, 나피온으로 코팅되지 않은 작업전극을 포함하는 센서와 달리, 세로토닌을 측정하는 350 mV에서는 전류치가 나타남과 동시에 아스콜빈산에 의한 백그라운드의 피크는 나타나지 않았다(도 4). 결국, 상기 센서는 감도가 저하되지 않으면서 세로토닌을 측정할 수 있음을 확인하였다.
상기 (-)전하를 띠는 코팅층은 시료와 접촉시 (-)전하를 띠는 고분자를 함유하는 한, 그 재질 종류 및 코팅방식에 제한이 없다. (-)전하를 띠는 고분자의 비제한적인 예로는 양전하 이온교환 수지가 있다. (-)전하를 띠는 고분자를 함유하는 코팅층은 (-)전하의 정전기력에 의해 동일한 전하인 (-)전하를 갖는 이온의 접근은 억제하면서 전하를 띠지 않거나 중성이거나 반대 전하인 (+)전하를 갖는 이온의 접근을 허용할 수 있다. (-)전하를 띠는 고분자는 술폰산기(-SO3 -), 카르복실산기(-COO-), 알데히드기(-CHO), 및 히드록시기(-OH)를 포함할 수 있다.
(-)전하를 띠는 양전하 이온교환 고분자의 비제한적인 예로는 설폰화 테트라플루오로에틸렌 기반 불소-공중합체(sulfonated tetrafluoroethylene based fluoropolymer-copolymer)이 있다.
한편, 상기 코팅층은 세로토닌이 작업전극에 직접 접촉할 수 있도록 기공 또는 패턴이 형성된 것일 수 있다. 예컨대, 작업전극의 전극 패턴과 코팅층 패턴이 일부 또는 전부 중첩 없이 교번하여 형성된 것일 수도 있고, 전극 패턴에 상응하여 그 위에 코팅층 패턴이 형성된 것일 수도 있다.
이와 같이 형성된 코팅층은 작업전극에서 세로토닌의 산화반응 시 (-)전하를 띠는 방해물질의 백그라운드 상승을 방지하여 센서의 감도 저하를 방지하게 된다. 또한, 기공 또는 패턴이 형성된 코팅층은, 세로토닌으로 하여금 작업전극에 코팅층을 통해 접촉 및 직접 접촉하도록 하고, (-)전하를 띠는 방해물질의 접근을 차단하여 센서의 감도를 향상시키게 된다.
또한, 작업전극의 전극 패턴과 코팅층 패턴이 교번하여 형성된 코팅층 경우에는, 세로토닌이 작업전극에 직접 접촉하도록 하고, (-)전하를 띠는 방해물질의 접근은 차단하여 센서의 감도를 향상시키게 됨은 명백하다.
이와 같이 형성된 코팅층은 작업전극에서 세로토닌의 산화반응 시 (-)전하를 띠는 방해물질의 백그라운드 상승을 방지하여 센서의 감도 저하를 방지하게 된다. 또한, 기공 또는 패턴이 형성된 코팅층은, 세로토닌으로 하여금 작업전극에 코팅층을 통해 접촉 및 직접 접촉하도록 하고, (-)전하를 띠는 방해물질의 접근을 차단하여 센서의 감도를 향상시키게 된다.
또한, 작업전극의 전극 패턴과 코팅층 패턴이 교번하여 형성된 코팅층 경우에는, 세로토닌이 작업전극에 직접 접촉하도록 하고, (-)전하를 띠는 방해물질의 접근은 차단하여 센서의 감도를 향상시키게 됨은 명백하다.
본 발명의 작업전극은 세로토닌의 산화반응이 일어나는 전극이다.
작업전극 재료의 비제한적인 예로는 각각 독립적으로 동, 백금, 은, 금, 팔라듐, 루테늄, 로듐, 및 이리듐 등의 금속, 카본, GaAs, CdS, In 2 O3과 같은 반도체 등 또는 각각의 재료에 표면처리를 한 재료를 들 수 있다. 가장 좋은 것은 금전극이다. 작업전극 및 기준전극은 인쇄회로기판 형태일 수 있다.
한편, 전위의 기준으로 표준 수소전극의 전위를 편의상 0 V라 하고, 일반적으로 칼로멜(calomel) 전극, 은-염화은 전극 등의 단극전위가 기준전극으로 사용될 수 있다. 기준전극은 일정전위를 유지할 수 있는 Ag/AgCl전극 또는 유사 기준전극으로 사용할 수 있는 전극들이 바람직하다.
본 발명에 따른 전기화학 센서는 작업전극과 기준전극 외에, 전류변화를 측정하는 대조전극을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따라 세로토닌의 산화전위 인가시 세로토닌의 산화반응이 일어나는 작업전극; 전압이 인가되는 기준전극; 및 선택적으로 전류변화를 측정하는 대조전극은 스트립 상에 형성된 것일 수 있다. 상기 스트립은 일회 또는 복수의 사용 후, 분리교환되는 것일 수 있다.
본 발명의 스트립은 각 전극, 각 전극을 측정장비와 연결하는 전기 연결선으로 구성될 수 있다. 상기 전극을 제외한 나머지 부분은 절연물질을 이용해 절연층을 형성시킬 수 있다.
본 발명에 따른 센서는 각각 작업전극과 기준전극의 전극 쌍을 구비하는 스트립을 2개 이상 구비하는 것일 수 있어, 2개 이상의 알레르기 반응을 진단할 수 있다.
본 발명에 따른 스트립은 비전도절연물질로 이루어진 지지체 상에 각각의 전극들이 구성되어지는 것이 바람직하다. 이러한 지지체는 20 내지 60 마이크론의 두께를 갖도록 제조되는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 30 마이크론의 두께를 갖는 것이다.
상기 비전도 절연물질로 이루어진 지지체의 재료로는 어떠한 절연체도 사용할 수 있지만, 동시에 대량으로 제조하기 위해서는 어느 정도의 유연성과 지지체로서의 강성을 지닌 것이 적합하다. 일반적으로 지지체의 표면은 매우 고르게 형성되어 있는 것이 바람직하다. 왜냐하면, 고르지 않은 표면은 대량생산시 각 센서 스트립간의 전극표면적의 불균일성의 원인이 되고 결과적으로 센서 출력신호의 불균일성을 초래하기 때문이다.
가장 고른 표면을 갖는 물질은 반도체 제조에 사용되는 실리콘웨이퍼를 들 수 있다. 다음으로는 투명하고 가공성이 용이한 석영 유리기판이나 일반 유리기판을 사용할 수 있다. 한편, 일반적인 음악용 컴팩트 디스크는 그 용도의 특성상 표면이 매우 고르게 형성되고 평탄도도 우수하며, 원형으로 반도체 웨이퍼와 비슷한 형상을 하고 있어, 별도의 장비를 제작하지 않고 반도체 제조공정장비를 그대로 사용할 수 있으면서도, 가격이 저렴하고 손쉽게 구할 수 있는 장점이 있다. 이외에도, 일반적인 플라스틱필름을 사용할 수 있다.
컴팩트디스크 또는 플라스틱 필름 재료의 예로서, 폴리에스테르(poly ester), 폴리카보네이트(poly carbonate), 폴리스틸렌(poly stylene), 폴리이미드(poly imide), 폴리비닐클로라이드(poly vinyl chloride), 폴리에틸렌(poly ethylene), 폴리에틸렌테레프탈레이트(poly ethylene telephthalate) 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 스트립 상의 전극들은 각각 독립적으로 14 ㎜ 내지 19 ㎜의 길이, 0.5 ㎜ 내지 2 ㎜의 너비 및 20 내지 150 마이크론의 두께로 이루어지는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 14 ㎜ 길이, 1 ㎜ 너비 및 60 마이크론의 두께로 이루어진 것이다.
본 발명의 전극들은 시료에 직접 접촉하는 부분과 검출기에 신호를 전달하는 부분 사이를 절연피복을 통해 구획하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 알레르기 진단에 적용되는 "시료"는 세로토닌 함유/분비 여부 또는 농도를 측정하기 위한 분석대상으로서, 포유류, 바람직하게는 인간으로부터 분리된 전혈, 혈구, 혈청, 혈장, 골수액, 땀, 오줌, 눈물, 침, 피부, 점막 등의 모든 생체시료를 포함하며, 예컨대 혈액일 수 있다. 상기 시료는 특정 알레르겐에 민감한 피험자 유래 시료의 경우 특정 알레르겐과 접촉하면 세로토닌을 분비할 수 있는 성분(들)(예, 비만세포)을 포함한 것일 수 있다. 또는 알레르겐을 처리하여 세로토닌 분비를 유도한 후, 세로토닌을 분비하는데 관여한 세포들을 일부 또는 전부 제거한 것도 포함한다. 또한, 상기 시료는 알레르겐 처리된 생체시료일 수 있고, 알레르겐이 처리되기 이전의 생체시료일 수 있다.
본 발명에 따른 센서는 시료를 수용할 수 있는 반응용기를 구비할 수 있다.
반응용기는 측정시료 등이 작업전극과 이의 각 기준전극과 선택적으로 대조전극이 접촉되도록 구성되어 있어, 액체시료가 도입되면 전극들 사이가 통전되어 회로가 형성된다. 측정시료가 액체가 아닐 경우에는 물 등의 용매에 용해한 후에 반응용기에 도입할 수 있다.
반응용기의 형태는 시료 및 측정시약을 유지하고, 시료 도입 후에 전극들 사이를 통전시키는 것이 가능한 구조로서 작업전극과 이의 각 기준전극과 선택적으로 대조전극을 수용할 수 있는 크기의 용기이면 된다. 반응용기의 재료는 여과지 등의 섬유집합체, 부직포, 다공질재료, 젤 등, 전기적으로 불활성 및/또는 시료나 전극에 대해서도 불활성인 한 제한없이 사용될 수 있다. 그 중에서도 폴리염화비닐, 폴리이미도, 젤라틴, 유리섬유 등을 들 수 있다.
반응용기에는 측정시약으로서 pH 완충시약이 포함될 수 있다. 또한, 반응용기 안에 전기화학적 측정을 방해하는 방해성분을 제거하기 위해 방해제거시약을 포함시킬 수도 있다.
반응용기에 시료를 도입하면 작업전극과 기준전극과 선택적으로 대조전극은 시료를 통해 통전할 수 있다.
반응용기는 시료를 그 내부에 흡수해서 보지(保持)할 수 있고 한번 사용후 버릴 수 있도록 설치될 수 있다. 반응용기 안에는 부직포가 들어있는 것이 바람직하다.
상기 반응용기 내에는 알레르기 유발물질이 수용 또는 코팅되어 있을 수 있다.
본 발명에 따른 전기화학 센서는 하나의 반응용기를 가질 수도 있고, 서로다른 알레르겐에 대한 알레르기 반응을 측정하기 위해 2 이상의 반응용기를 구비할 수도 있다. 나아가, 각 반응용기에는 서로다른 알레르겐이 수용 또는 코팅되어 있을 수 있다.
또한, 작업전극과 기준전극과 선택적으로 대조전극의 전극 쌍들은 각각 구별된 반응용기에 수용되고, 각 반응용기에 동일 또는 상이한 알레르기원 각각 또는 이의 혼합물을 처리할 수 있을 뿐만 아니라, 각 반응용기에 알레르기원이 수용/코팅되는 것일 수 있다.
예컨대, 본 발명에 따른 전기화학 센서는 제1 알레르기원에 대한 세로토닌을 측정하기 위한 제1작동전극과 제1기준전극, 그리고 제2 알레르기원에 대한 세로토닌을 측정하기 위한 제2작동전극과 제2기준전극, 제n 알레르기원에 대한 세로토닌을 측정하기 위한 제n 작동전극과 제n 기준전극(n=은 1이상의 정수)을 구비할 수 있으며, 각 전극 쌍들은 전류계에 접속되어 이들 두 전극 쌍 사이에 발생하는 전류를 측정할 수 있다. 따라서, 동시에 여러 알레르기원에 대해 알레르기 반응 검사를 수행할 수 있다.
한편, 상기 센서는 기준전극에 전위를 인가하는 자동전위조절장치를 포함하는 것일 수 있다. 상기 자동전위조절장치는 0 내지 1.0 V의 범위의 전위를 자동으로 조절할 수 있다. 본 발명의 센서는 세로토닌의 산화반응이 일어나는데 필요한 전위의 인가가 요구되므로, 상기 자동전위조절장치를 통해 세로토닌의 산화반응이 일어날 수 있는 전압, 예컨대 0.3 V를 포함하도록 0 내지 1.0 V 사이에서 전위를 자동으로 조절하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 센서는 세로토닌의 산화반응이 일어나는 전위 인가시 측정된 전류값을 표시하는 표시부를 더 구비하는 것일 수 있다.
본 발명에 따라, 나피온과 같이 (-)전하를 띠는 코팅층을 포함하는 작업전극이 구비된 센서를 사용하여 세로토닌의 산화전위 인가시 흐르는 산화전류를 측정하면, 시료 내 존재하는 (-)전하를 띠는 방해물질에 의한 백그라운드를 감소시킬 수 있기 때문에, 알레르기의 진단에 있어서 높은 정확도를 나타낼 수 있다.
도 1a는, 작업전극을 나피온으로 코팅하지 아니한, 종래 세로토닌 측정용 전기화학센서를 나타낸 모식도이다.
도 1b는, 세로토닌의 전류치를 측정하는 방법을 나타낸 전기화학센서의 개념도이다:
1: 전압인가장치;
2: 기록계;
3: 미세전극;
4: 작업전극;
5: 대조전극;
6: 기준전극;
7: 시료.
도 2는, 세포토닌의 산화반응식 및 세로토닌의 순환 전압 전류 곡선(cyclic voltammogram)에서 전류 피크를 나타낸 그래프이다.
도 3은, 나피온으로 코팅된 작업전극을 포함하는 센서(A)와 나피온으로 코팅되지 않은 작업전극을 포함하는 센서(B)에서의 아스콜빈산 유래 순환 전압 전류 곡선(cyclic voltammogram)이다.
도 4는, 나피온으로 코팅된 작업전극을 포함하는 센서에서, 아스콜빈산과 세로토닌이 함께 존재하는 경우 순환 전압 전류 곡선(cyclic voltammogram)이다.
도 5는, 나피온으로 코팅된 작업전극을 포함하는 센서(A)와 나피온으로 코팅되지 않은 작업전극을 포함하는 센서(B)에서 백그라운드 감소 효과를 확인한 혈액의 순환 전압 전류 곡선(cyclic voltammogram)이다.
도 6은, IgE 항체값에 따라 알레르기 양성반응을 나타내는 혈액 및 음성반응을 나타내는 혈액에 대해, 나피온으로 코팅된 작업전극을 포함하는 센서에서 세로토닌 산화전위 인가시 흐르는 산화전류값은 나타낸 그래프이다.
도 1b는, 세로토닌의 전류치를 측정하는 방법을 나타낸 전기화학센서의 개념도이다:
1: 전압인가장치;
2: 기록계;
3: 미세전극;
4: 작업전극;
5: 대조전극;
6: 기준전극;
7: 시료.
도 2는, 세포토닌의 산화반응식 및 세로토닌의 순환 전압 전류 곡선(cyclic voltammogram)에서 전류 피크를 나타낸 그래프이다.
도 3은, 나피온으로 코팅된 작업전극을 포함하는 센서(A)와 나피온으로 코팅되지 않은 작업전극을 포함하는 센서(B)에서의 아스콜빈산 유래 순환 전압 전류 곡선(cyclic voltammogram)이다.
도 4는, 나피온으로 코팅된 작업전극을 포함하는 센서에서, 아스콜빈산과 세로토닌이 함께 존재하는 경우 순환 전압 전류 곡선(cyclic voltammogram)이다.
도 5는, 나피온으로 코팅된 작업전극을 포함하는 센서(A)와 나피온으로 코팅되지 않은 작업전극을 포함하는 센서(B)에서 백그라운드 감소 효과를 확인한 혈액의 순환 전압 전류 곡선(cyclic voltammogram)이다.
도 6은, IgE 항체값에 따라 알레르기 양성반응을 나타내는 혈액 및 음성반응을 나타내는 혈액에 대해, 나피온으로 코팅된 작업전극을 포함하는 센서에서 세로토닌 산화전위 인가시 흐르는 산화전류값은 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예 및 실험예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
참조예 1: 세로토닌의 산화반응에 의한 전류의 측정
먼저 세로토닌을 검출하기 위하여, 1㎍/ml의 세로토닌이 첨가된 혈액에 대해 도 1a에 도시된 장치를 사용하여 전기 화학적 검출방법을 수행하였다. 세로토닌에 대하여 0~1.0 V vs. Ag/AgCl까지 단위 시간당 일정한 속도(10mV/min)로 전극반응을 조사해 본 결과 도 2와 같은 일반적인 형태의 사이클릭 볼타모그램(Cyclic voltammogram)이 도출되었다. 특히 0.3V vs. Ag/AgCl에서 피크치가 얻어진 것은, 방출된 전자가 전달되어, 전기화학적으로 산화반응이 일어났음을 의미하는 것이다. 따라서, 이때의 전류치를 측정함으로써 세로토닌 농도 정량이 가능하다. 즉, 세로토닌의 농도를 정량적으로 측정하기 위해서는 농도에 대한 전류치와의 상관관계를 도출함으로써 가능하다. 한편, 전류치의 측정 방법은 도 1b의 개념도와 같다.
실시예 1: 나피온으로 코팅된 작업전극을 구비한 전기화학 센서
도 1a에 도시된, 작업전극이 나피온으로 코팅되지 않은 종래의 세로토닌 측정용 전기화학센서의 작업전극을 나피온으로 코팅하였다. 구체적으로 5%의 나피온 용액 5ml를 전극표면에 적하시킨 후, 1시간동안 실온에서 건조시켜, 작업전극이 나피온으로 코팅된 작업전극을 구비한 전기화학 센서를 제조하였다.
실시예 2: 아스콜빈산의 사이클릭 볼타메트리
실시예 1에 따라 나피온으로 코팅된 작업전극(A)과 나피온으로 코팅되지 않은 작업전극(B)을 사용하여, 100mg/ml 농도의 아스콜빈산이 첨가된 0.1M의 인산버퍼용액에 대하여 아스콜빈산의 사이클릭 볼타메트리(cyclic voltammetry)를 실시했다(도 3). 그 결과 미수식 전극을 사용할 경우 아스콜빈산에 의한 백그라운드의 증대가 확인되었다. 이것에 대해 나피온 피복 전극을 사용하면 아스콜빈산에 의한 백그라운드의 증가 및 아스콜빈산 유래의 전류치의 증가가 확인되지 않았다.
실시예 3: 아스콜빈산 및 세로토닌의 사이클릭 볼타메트리
전혈에 아스콜빈산, 및 세로토닌을 각각 100mg/ml, 및 1㎍/ml의 농도로 첨가한 후, 실시예 1에 따라 나피온으로 코팅된 작업전극을 사용하여 상기 전혈에 대해 사이클릭볼타메트리(cyclic voltammetry)를 실시했다. 그 결과 350mV 부근에 세로토닌 유래의 피크전류가 확인되었다(도 4).
실시예 4: 전혈의 사이클릭 볼타메트리
나피온 피복을 하지 않은 전극(B)을 사용하여 세로토닌이 존재하지 않는 전혈에 대해 사이클릭 볼타메트리(cyclic voltammetry)를 실시한 결과 높은 백그라운드가 확인되었다(도 5). 반면, 실시예 1에 따라 나피온 피복을 한 전극(A)을 사용한 결과는 백그라운드가 감소되는 것을 확인할 수 있었다(도 5).
이상의 결과로부터 나피온 피복 전극을 이용함으로써 전혈 중의 전극 방해물질의 억제가 가능하여, 세로토닌의 선택적 검출이 가능하게 되어 알레르기 반응의 고감도로 안정한 검출, 정량화가 가능하다는 것이 시사됐다.
실시예 5: IgE 항체값과 전기화학적 검출값의 상관관계 확인
알레르기 반응에 따른 세로토닌 측정시 실시예 1에 따른 나피온 피복 전극을 사용하여 알레르겐에 대한 특이성을 확인하고자 하였다.
먼저 검사기관에서 IgE항체값를 측정함으로 소나무 알레르겐과 진드기 알레르겐에 대해서 양성으로 진단받은 환자의 전혈에 대해 알레르기 반응의 전기화학적 검출을 실시했다. 그 결과 알레르겐 첨가 40분 후에, 소나무 알레르겐의 경우 전류치는 38.6nA, 진드기 알레르겐의 경우 전류치는 130.3 nA이었다.
또한, IgE항체값에 의해 소나무 알레르겐에 대해서 음성이지만 진드기 알레르겐에 대해서는 양성인 사람의 전혈을 가지고 전기화학적 검출을 실시했다. 그 결과 소나무 알레르겐에 대해서는 0.6 nA를 나타냈으나 진드기 알레르겐에 대해서는 86.8 nA를 나타냈다.
더우기 소나무 알레르겐, 진드기 알레르겐에 대해서 음성으로 진단 받은 사람의 전혈에 대해서는 각각 0.7 nA, 0.4 nA를 나타냈다.
이상의 결과로 본 나피온 피복 전극을 장착한 POCT알레르겐 검출기를 이용한 알레르기 반응의 전기 화학적 검출은 소나무 알레르겐과 진드기 알레르겐에 대해 IgE항체값과 좋은 상관성이 확인되어 알레르겐의 선택적 검출이 가능하다는 것을 알 수 있다 (표 1)
상기 결과를 통해, IgE 항체값이 높은 경우, 세로토닌의 전류치가 높게 나타나고, IgE 항체값이 낮은 경우, 세로토닌의 전류치가 낮게 나타남을 확인하였다. 나아가, IgE 항체값과 나피온으로 코팅된 작업전극을 포함하는 센서를 이용하여 측정한 혈액 내 세로토닌의 전류값이 동일한 양상을 나타냄을 확인하였다. 이는, IgE 항체값을 측정하지 않아도 나피온으로 코팅된 작업전극을 포함하는 센서를 이용하여 알레르기 반응 여부를 확인할 수 있음을 나타낸다.
| 구분 | 성별(나이) | 알레르겐 종류 | 전류치(nA) | IgE 항체값(UA/ml) |
| a | 여성 (30) | 소나무 | 38.6 | 4.70 |
| 진드기 | 130.3 | 60.00 | ||
| b | 남성 (24) | 소나무 | 0.6 | 0.34< |
| 진드기 | 86.8 | 48.06 | ||
| c | 남성 (24) | 소나무 | 0.7 | 0.34< |
| 진드기 | 0.4 | 0.34< |
실시예 6: 전기화학적 검출값의 재현성 확인
나피온으로 코팅된 작업전극을 포함하는 센서를 이용하여 세로토닌의 피크 전류를 측정함에 있어서, 측정되는 피크 전류의 값이 일정하게 나타나는지 확인하는 실험을 실시하였다. 구체적으로, IgE 항체값의 측정에 의해 소나무 알레르겐에 대해 양성인 실험자와 음성인 실험자의 전혈에 대해 도 1a의 나피온으로 코팅된 작업전극을 포함하는 센서를 이용하여 전기화학적 측정을 각각 5회 실시하여, 측정값의 재현성을 확인하였다.
측정 결과, IgE 항체값에 따라 알레르기 양성반응을 나타내는 혈액의 경우, 80nA 이상의 전류 피크를 나타내었으며, 5회 측정의 결과값은 모두 1nA의 범위 내로 나타났다. 또한, IgE 항체값에 따라 알레르기 음성반응을 나타내는 혈액의 경우에도 5회 측정의 결과값은 모두 1nA의 범위 내로 나타났다(도 6). 이를 통해, 알레르기 반응의 전기화학적 검출에서 얻어진 측정값의 재현성이 높음을 확인하였다.
실시예
7: 임상 실험을 통한
IgE
항체값과
전기화학적
검출값의
상관관계 확인
20~30대 연령대 15명을 대상으로 임상 실험하여 진드기 알레르겐에 대해서 전기화학적 검출방식(실시예 1의 나피온으로 코팅된 작업전극을 포함하는 센서를 이용하여 측정함)에 의한 전류치와 검사기관에서 측정한 IgE항체값을 비교하여, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
A그룹의 경우 전기 화학적 검출방식에 의한 전류치와 IgE항체값에 대한 진단 결과가 모두 양성으로 일치하는 결과를 보여 주었다. B그룹의 경우 전기화학적 검출방식에 의한 전류치와 IgE항체 농도의 결과치에 대한 증상이 전부 음성반응로 일치하는 결과를 보여주었다.
C그룹은 IgE항체농도는 음성을 나타내는 0.34이하였던 반면, 전기화학적 검출방식에 의한 전류치는 양성반응을 나타내었고, 환자에게는 양성반응에 따른 증상이 발견되어 유사증상(± pseudopositive symptoms)이라 표현하였다.
따라서 그룹A～C까지의 결과를 통해 알레르겐의 전기화학적인 검출방식에 의한 진단을 함에 있어서 세로토닌의 전기 화학적 검출방식은 매우 유효함을 알 수 있었다.
| 그룹 | 성별(나이) | 전류치(nA) | IgE 항체값(UA/ml) | 증세 |
| A그룹 | 남(23) | 707.1 | 86.1 | + |
| 여(33) | 492.6 | 60.0 | + | |
| 여(24) | 399.1 | 48.6 | + | |
| 여(25) | 82.1 | 10.0 | + | |
| 남(25) | 81.3 | 9.9 | + | |
| 남(28) | 56.6 | 6.9 | + | |
| 남(35) | 10.7 | 1.3 | + | |
| B그룹 | 남(36) | -0.2 | 0.34< | - |
| 남(29) | 1.1 | 0.34< | - | |
| 여(26) | -0.7 | 0.34< | - | |
| 여(29) | 0.3 | 0.34< | - | |
| 남(23) | -0.7 | 0.34< | - | |
| 여(23) | -4.8 | 0.34< | - | |
| C그룹 | 남(24) | 13.1 | 0.34< | ±, + |
| 여(26) | 12.3 | 0.34< | ±, + |
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (10)
- 세로토닌의 산화반응이 일어나는 작업전극; 및 전압이 인가되는 기준전극을 포함하되, 세로토닌의 산화전위 인가시 흐르는 산화전류를 측정하여 세로토닌의 유무 또는 농도를 확인하기 위한 세로토닌 검출용 전기화학 센서에 있어서,
상기 작업전극은 (-)전하를 띠는 고분자로 코팅된 코팅층을 더 포함하며,
상기 코팅층의 정전기력으로 (-)전하를 띠는 방해물질의 접근을 억제하고, 세로토닌의 선택적 검출이 가능한 것이 특징이며,
상기 코팅층은,
기공 또는 패턴이 형성되어, 세로토닌이 상기 작업전극에 상기 코팅층을 통해 접촉 및 직접 접촉하도록 하고, (-)전하를 띠는 방해물질의 접근은 차단하여 상기 센서의 감도를 향상시키는 것을 특징으로 하는 세로토닌 검출용 전기화학 센서.
- 제1 항에 있어서, 상기 코팅층은,
상기 작업전극에서 세로토닌의 산화반응 시 (-)전하를 띠는 방해물질의 백그라운드 상승을 방지하고, 상기 센서의 감도 저하를 방지하는 것을 특징으로 하는 세로토닌 검출용 전기화학 센서.
- 삭제
- 제1 항에 있어서, 상기 코팅층은,
상기 작업전극의 전극 패턴과 코팅층 패턴이 교번하여 형성되어, 세로토닌은 상기 작업전극에 직접 접촉하도록 하고, (-)전하를 띠는 방해물질의 접근은 차단하여 상기 센서의 감도를 향상시키는 것을 특징으로 하는 세로토닌 검출용 전기화학 센서.
- 제1 항에 있어서,
상기 센서는 상기 기준전극에 전위를 인가하는 자동전위조절장치를 포함하되, 상기 자동전위조절장치는 0 내지 1.0 V의 범위의 전위를 자동으로 조절하는 것을 특징으로 하는 세로토닌 검출용 전기화학 센서.
- 제1 항, 제2 항, 제4 항 또는 제5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 세로토닌의 산화반응은 0.3 V 내지 0.4 V의 전위에서 일어나는 것을 특징으로 하는 세로토닌 검출용 전기화학 센서.
- 제6 항에 있어서,
상기 코팅층은 양전하 이온교환 고분자로 이루어지고, 상기 양전하 이온교환 고분자는 나피온인 것을 특징으로 하는 세로토닌 검출용 전기화학 센서.
- 제6 항에 있어서,
상기 센서는 전류변화를 측정하는 대조전극을 포함하는 것을 특징으로 하는 세로토닌 검출용 전기화학 센서.
- 제6 항에 있어서,
상기 코팅층을 포함한 작업전극을 포함하는 센서를 이용하여 측정한 세로토닌의 전류치는 검사기관에서 측정한 IgE항체값과 동일한 양상을 나타내는 상관관계가 있는 것을 특징으로 하는 세로토닌 검출용 전기화학 센서.
- 제9 항에 기재된 세로토닌 검출용 전기화학 센서를 구비한 세로토닌 검출용 키트.
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170093570A KR101884832B1 (ko) | 2017-07-24 | 2017-07-24 | 전기화학적 검출방법에 의한 알레르겐 검출 장치 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200144811A (ko) | 2019-06-19 | 2020-12-30 | 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 | 방해요소들 사이에서 세로토닌의 전기화학적 정량분석 방법 |
| KR20210147383A (ko) | 2020-05-28 | 2021-12-07 | 연세대학교 산학협력단 | 혈소판 및 세로토닌 농도 측정 장치 및 그 측정 방법 |
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| CN101639457A (zh) * | 2009-08-06 | 2010-02-03 | 武汉思达创新医药科技有限公司 | 丝网印刷电极在测定5-羟色胺中的应用 |
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