[go: up one dir, main page]

KR101794970B1 - 신규한 뉴클레오시드 유도체 - Google Patents

신규한 뉴클레오시드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101794970B1
KR101794970B1 KR1020100112714A KR20100112714A KR101794970B1 KR 101794970 B1 KR101794970 B1 KR 101794970B1 KR 1020100112714 A KR1020100112714 A KR 1020100112714A KR 20100112714 A KR20100112714 A KR 20100112714A KR 101794970 B1 KR101794970 B1 KR 101794970B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
tetrahydro
hydroxy
furan
Prior art date
Application number
KR1020100112714A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20120051328A (ko
Inventor
서혜란
남상규
이종선
김현태
Original Assignee
(주)비씨월드제약
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주)비씨월드제약 filed Critical (주)비씨월드제약
Priority to KR1020100112714A priority Critical patent/KR101794970B1/ko
Publication of KR20120051328A publication Critical patent/KR20120051328A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101794970B1 publication Critical patent/KR101794970B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 신규한 뉴클레오시드 유도체 및 이의 합성에 관한 것으로, 암과 같은 질환을 치료하기 위한 치료 분자로서 신규한 뉴클레오시드 유도체들은 생체이용률이 우수하고 약물의 반감기를 증가시켜 기존 약물의 단점인 짧은 반감기로 인한 고용량 투여로부터 생기는 내성을 줄이며, 경구 투여가 가능하여 복용의 편리성을 갖는다. 　　　　　　　　

Description

신규한 뉴클레오시드 유도체{Novel derivatives of nucleosides}
본 발명은 신규한 뉴클레오시드 유도체 및 이의 합성에 관한 것이다.
암과 같은 질환을 치료하기 위한 치료 분자로서 신규한 뉴클레오시드 유도체가 요구된다. 또한, 특정 질환의 치료를 위해 신규한 뉴클레오시드 유도체를 합성하는 방법이 요구된다.
본 발명의 목적은 화학식 1 또는 2의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 2의 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
용어 "뉴클레오시드 유도체"는 뉴클레오시드의 일부 기능기가 치환된 것을 의미하며 이에 의해 한정되는 것은 아니지만, 하기에 정의한 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 예시로 들 수 있다.
Figure 112010074014269-pat00001
Figure 112017057205832-pat00002
본 발명의 일 구체예는 하기 화학식 1의 뉴클레오시드를 포함한다.
<화학식 1>
Figure 112010074014269-pat00003

또한 본 발명의 일 구체예는 화학식 2의 뉴클레오시드를 포함한다.
<화학식 2>
Figure 112010074014269-pat00004
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 아실, 치환되거나 비치환된 아실옥시알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 옥시카르보닐 및
Figure 112010074014269-pat00005
로 구성된 군에서 선택된 어느 하나이고;
n은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C22 알킬, 치환되거나 비치환된 아실, 치환되거나 비치환된 아실옥시알킬카르보닐 및 치환되거나 비치환된 옥시카르보닐로 구성된 군에서 선택된 어느 하나이고;
R5는 독립적으로 수소 및 치환되거나 비치환된 C1-C22 알킬로 구성된 군에서 선택된 어느 하나이고;
상기 치환된 C1-C22 알킬, 치환된 아실, 치환된 아실옥시알킬카르보닐 및 치환된 옥시카르보닐은 C1-C22 알킬, C5-C22 사이클로알킬, C6-C22 아릴로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본원발명의 일 구체예에서 화합물은 R1및 R2가 독립적으로 수소 및 치환되거나 비치환된 아실로 구성된 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서 본원발명의 화합물은 R1은
Figure 112010074014269-pat00006
이고, n은 1 일 수 있다.
본원발명의 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다:
4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(4-Azido-1-((2R,4R,5R)-3,3-difluoro-tetrahydro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)furan-2-yl)pyrimidine-2(1H)-one);
4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(L-이소류시닐옥시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(4-Azido-1-((2R,4R,5R)-3,3-difluoro-tetrahydro-4-hydroxy-5-(L-isolucinyloxymethyl)furan-2-yl)pyrimidine-2(1H)-one);
4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(L-발리닐옥시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(4-Azido-1-((2R,4R,5R)-3,3-difluoro-tetrahydro-4-hydroxy-5-(L-valinyloxymethyl)furan-2-yl)pyrimidine-2(1H)-one);
4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(L-페닐알라닌일옥시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(4-Azido-1-((2R,4R,5R)-3,3-difluoro-tetrahydro-4-hydroxy-5-(L-phenylalaninyloxymethyl)furan-2-yl)pyrimidine-2(1H)-one); 및
4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(엘라이도일)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(4-Azido-1-((2R,4R,5R)-3,3-difluoro-tetrahydro-4-hydroxy-5-(elaidoyl)furan-2-yl)pyrimidine-2(1H)-one).
나아가, 본 발명의 일 구체예에서 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 1의 화합물일 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112010074014269-pat00007
또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 하기 화학식 10의 화합물에 NaOMe 또는 수소이온을 가하여 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 10>
Figure 112010074014269-pat00008
상기 식에서,
R`은 페닐 또는 메틸이다.
상기 제조방법에 있어서, 화학식 10의 화합물은 하기 화학식 9의 화합물에 LiN3를 가하여 제조할 수 있고, 화학식 9의 화합물은 하기 화학식 8의 화합물에 트리아졸을 가하여 제조할 수 있으며, 화학식 8의 화합물은 하기 화학식 7의 화합물과 R`COCl을 반응시켜 제조할 수 있으며, 화학식 7의 화합물은 하기 화학식 11의 화합물로부터 제조할 수 있다.
<화학식 7>
Figure 112010074014269-pat00009
<화학식 8>
Figure 112010074014269-pat00010
<화학식 9>
Figure 112010074014269-pat00011
<화학식 11>
Figure 112010074014269-pat00012
상기 화학식 7 내지 9에서 R`은 앞서 정의한 바와 같다.
이하 본 발명에 대해 상세히 설명하기로 한다. 본 발명을 설명함에 있어, 관련된 공지기능 혹은 구성에 대해 구체적인 설명은 본 발명의 요지를 모호하지 않기 위하여 생략한다.
본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 “약”, “실질적으로”등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본 발명의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1>　　　　　　　　　　　　　
Figure 112010074014269-pat00013
상기 반응식 1)에서　화학식 1)로 표기되는 4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온은 화학식 11)을 출발물질로 사용하여 4번 위치에 있는 N4- 아미노기를 아지드기로 전환함으로써 제조한다. 또한 화학식 2)로 표기되는 유도체는 화학식1)을 출발물질로 하여 제조한다.
반응식 1)에서 화학식 1)을 제조함에 있어 화학식 11)의 4번 위치의 아미노기를 탈아미노화 시켜 아지드기를 도입하기 위해서는 아래 반응식 2) 반응식3)에 기술되어 있는 바와 같이 여러 방법이 존재한다.
<반응식 2>
Figure 112010074014269-pat00014
상기 반응식 2)에서 R은 Na 혹은 t-Bu0기이며, X는 할로겐 원자 또는 음이온이며,　M은 Na 또는 K 금속을 나타낸다.
상기 반응식 2)에서 화학식 1)을 제조하기 위해서는 화학식 11)을 출발물질로 하여 중간체 1) 및 중간체 2)를 경유하는 2가지 방법이 있으나 상기의 제조방법은 당업자에게 있어서 공지된 보편적인 방법이다.
<반응식 3>
Figure 112010074014269-pat00015

화학식 1을 제조하는 다른 방법으로 상기의 반응식 3)에 나타난 바와 같이　 (화학식 7), (화학식 8a, 8b), (화학식 9a, 9b), (화학식 10a, 10b)단계를 거치는 반응으로 진행할 수 있다.
화학식 7)을 제조하기 위한　탈아미노화는 95℃에서 pH 6.0 미만의 수용액 또는 상온에서 고농도의 산성 수용액 상에서 일어난다. 여기에 사용되는 산은 물 또는 용매에서 양성자를 내는 브뢴스테드 산으로 염산, 황산, 아세트산, 구연산을 그 예로 들 수 있다.
탈아미노화 후 화학식 8)을 제조하기 위해서는　차단(protecting)하기 위해 아실화 반응을 진행하는데 반응식에 제시된 벤조일기 또는 아세틸기 외에, 전형적인 보호기 및 제조방법은 익히 공지되어 있다.
화학식 9)을 제조하기 위해서는　4번 위치의 카르보닐기 대신 1,2,4-트리아졸, 3-니트로-1,2,4-트리아졸, 1H-테트라졸과 같은 적절한 이탈기를 도입한다.
반응 중 생성된 화학식 9)은 수분에 불안정하므로 분리하기가 어렵다. 그래서 되도록 빠르게 다음반응을 진행하는 것이 좋다.
화학식 10)을 제조하기 위해서는 아지드 리튬 또는 아지드 나트륨과 같은 아지드를 제공하는 물질과 함께 N,N-디메틸포름아미드와 같은 미반응성 극성 용매에서 60℃ 온도 조건에서 반응을 하면, 보호화된 아지드 유도체를 얻을 수 있다.
목적물인 화학식 1)은 각 보호기에 맞는 조건으로 탈보호화를 하면 상기 화학식 1)과 같은 화합물을 얻을 수 있다.
각 반응 확인은 박층크로마토그래피(TLC)와 적당한 용매계를 이용하여 확인으로 하고, TLC로 측정한 결과 반응이 종결되었을 때, 생성물은 유기 용매를 사용하여 추출한 후, 적당한 용매계를 사용하여 크로마토그래피법으로 정제시킬 수 있다.
상기 반응식 1)에서 화학식 2)로 표기되는 4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온의 유도체를 합성하기 위해서는 화학식 1)을 출발물질로 하여 제조되어 진다.
위와 같이 얻은 화합물의 유도체는 화학식 2)로 나타낼 수 있다.
<화학식 2>
Figure 112010074014269-pat00016
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 아실, 치환되거나 비치환된 아실옥시알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 옥시카르보닐 및
Figure 112010074014269-pat00017
로 구성된 군에서 선택된 어느 하나이고;
n은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C22 알킬, 치환되거나 비치환된 아실, 치환되거나 비치환된 아실옥시알킬카르보닐 및 치환되거나 비치환된 옥시카르보닐로 구성된 군에서 선택된 어느 하나이고;
R5는 독립적으로 수소 및 치환되거나 비치환된 C1-C22 알킬로 구성된 군에서 선택된 어느 하나이고;
상기 치환된 C1-C22 알킬, 치환된 아실, 치환된 아실옥시알킬카르보닐 및 치환된 옥시카르보닐은 C1-C22 알킬, C5-C22 사이클로알킬, C6-C22 아릴로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
일반적으로 단일 치환된 4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온의 아미노산 에스테르 유도체는 반응식 4)에 따라 합성할 수 있다.
<반응식 4>
Figure 112010074014269-pat00018

보호화된 아미노산은 잘 알려진 커플링제를 이용하여, 5′위치에 에스테르화 한다. 에스테르화한 화합물은 탈보호화 반응을 통해 자유아미노기를 만들어 단일 치환된 유도체를 얻을 수 있다.
더욱 상세하게는 반응식 5)에 나와 있듯이 5′위치에 있는　특정 아미노산 반응을 예를 들 수 있으나 보호화할 수 있는 아미노산 기는 이에 의해 한정되는 것은 아니다.
<반응식 5>
Figure 112010074014269-pat00019
각 반응 확인은 박층크로마토그래피(TLC)와 적당한 용매계를 이용하여 확인으로 하고, TLC로 측정한 결과 반응이 종결되었을 때, 생성물은 유기 용매를 사용하여 추출한 후, 적당한 용매계를 사용하여 크로마토그래피법으로 정제시킬 수 있다.
그리고 5′위치에 단일 치환된 4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온의 아실 유도체는 반응식 6)에 따라 합성할 수 있다.
<반응식 6>
Figure 112010074014269-pat00020

적당한 염화아실을 이용하여 에스테르화 반응을 하면 단일 치환된 유도체를 얻을수 있다. 각 반응 확인은 박층크로마토그래피(TLC)와 적당한 용매계를 이용하여 확인으로 하고, TLC로 측정한 결과 반응이 종결되었을 때, 생성물은 유기 용매를 사용하여 추출한 후, 적당한 용매계를 사용하여 크로마토그래피법으로 정제시킬 수 있다.
후술하는 실시예는 본 발명의 바람직한 뉴클레오시드 유도체의 제조방법을 구체적으로 설명하여 본 발명의 이해를 돕고자 하는 것이다.
본 발명은 신규한 뉴클레오시드 유도체 및 이의 합성에 관한 것으로, 암과 같은 질환을 치료하기 위한 치료 분자로서 신규한 뉴클레오시드 유도체들은 생체이용률이 우수하고 약물의 반감기를 증가시켜 기존 약물의 단점인 짧은 반감기로 인한 고용량 투여로부터 생기는 내성을 줄이며, 경구 투여가 가능하여 복용의 편리성을 갖는다. 　　　　　　　　
도 1은 4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온의 1H NMR 스펙트럼 (화학식 1)을 나타낸 것이다.
도 2는 4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온의 질량분석(Mass)스펙트럼 (화학식 1)을 나타낸 것이다.　　　
이하, 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 1-((2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 - 테트라하이드로 -4- 하이드록시 -5-(하 이드록시메틸 ) 퓨란 -2-일)피리딘-2,4(1H,3H) 디온의 제조 (화학식 7)
Figure 112010074014269-pat00021
화학식 11) (5g, 16.7mmol, 1.0당량)을 2N 아세트산 수용액(350ml)에 녹인 후, 아질산나트륨(16.7g, 14.5당량)을 천천히 가한 후, 실온에서 48시간 방치하였다. 2N 수산화나트륨 수용액으로 pH 6 ~ 7로 조절한 후 감압농축을 하였다. 감압농축 후 메탄올/초산에틸(1:5, 360ml)을 가하여, 녹지 않는 염을 제거하였다. 이런 과정을 여러 번 반복하여 염을 모두 제거하여 감압농축을 하여, 연한 갈색 투명 오일의 화학식 7)(4.22g)을 95% 수율로 얻을 수 있었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.5(s, 1H), 7.79(d, J=8Hz, 1H), 6.39(br, OH), 6.05(t, J=7Hz, 1H), 5.73(d, J=8Hz, 1H), 5.35(m, 1H), 4.19(m, OH), 3.79(m, 3H)
실시예 2. 1-((2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 - 테트라하이드로 -4- 아세톡시 -5-( 아세톡시메틸 ) 퓨란 -2-일)피리딘-2, 4(1H,3H)디온의 제조 (화학식 8a)
Figure 112010074014269-pat00022
화학식 7) (0.61g, 2.31mmol, 1당량)과 4-디메틸아미노피리딘(0.14g, 0.5당량), 4-메틸모르포린(1.78ml, 7당량)을 테트라하이드로퓨란(12ml)에 녹인후 0℃로 냉각을 하였다. 그리고 벤조일 클로라이드(0.67ml, 2.5당량)를 천천히 가한 후, 5℃ 이하에서 8시간동안 교반을 하였다. 박층크로마토 그래피로 화학식 7)의 잔류여부를 확인한 후, 감압농축을 하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(10ml)과 브라인(7ml), 메틸렌 클로라이드(30ml)로 묽힌 후 유기층만 분리하였다. 분리된 유기층은 무수황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감압농축을 하였다. 감압농축 후 컬럼 크로마토그래피(초산에틸 : 헥산 =1:1)로 분리하여 하얀색의 고체인 화합물 화학식 8a)(0.79g)를 72%의 수율로 얻을 수 있었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.6(s, 1H), 8.06(d, J=7Hz, 2H), 7.96(d, J=7Hz, 2H), 7.74(t, J=7Hz, 2H), 7.63(m, 4H), 7.49(m, 2H), 6.37(m, 1H), 5.82(1H), 5.74(m, 1H), 4.80(m, 1H), 4.73(m, 1H)
실시예 3. 1-((2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 - 테트라하이드로 -4- 아세톡시 -5-( 아세톡시메틸 ) 퓨란 -2-일)피리딘-2, 4(1H,3H)디온의 제조 (화학식 8b)
Figure 112010074014269-pat00023
화학식 7)(4.22g, 15.9mmol, 1당량)을 피리딘(63ml)에 녹인 후 0℃로 냉각을 하였다. 무수아세트산(4.50ml, 3당량)을 천천히 가한 후, 5℃ 이하에서 16시간동안 교반을 하였다. 박층크로마토그래피로 화합물 7)의 잔류여부를 확인한 후, 감압농축을 하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(30ml)과 브라인(30ml), 초산에틸(60ml)로 묽힌 후 유기층만 분리하고 무수황산나트륨으로 수분을 제거하여 감압농축을 하여, 짙은 갈색의 오일인 화학식 8b) (4.51g)을 81%의 수율로 얻을 수 있었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.5(s, 1H), 7.60(d, J=8Hz, 1H), 6.27(t, J=8Hz, 1H), 5.84(d, J=8Hz, 1H), 5.42(m, 1H), 4.37(m, 3H), 2.16(s, 3H), 2.06(s, 3H)
실시예 4. 4- 아지도 -1-((2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 - 테트라하이드로 -4- 벤조일옥시 -5-( 벤조일옥시 ) 퓨란 -2-일)피리딘-2,4(1H,3H) 디온의 제조 (화학식 10a)
Figure 112010074014269-pat00024
화합물 8a)(0.42g, 0.889mmol, 1당량)과 1,2,4-트리아졸(0.15g, 1.5당량)을 아세토니트릴(16ml)에 가한 후, 상온에서 서서히 교반을 하였다. 이 반응 혼합물에 트리에틸아민(1.24ml, 10당량)을 넣고 상온에서 15분 가량 교반을 하였다. 그리고 온도를 5℃이하로 낮추고, 염화포스포릴(0.83ml, 10당량)을 15분간 천천히 가하였다. 그리고 온도를 서서히 상온으로 올리면서 교반을 하였다. 8시간 후 박층크로마토 그래피로 새로운 물질이 형성되는 것을 확인하고 트리에틸아민과 염화포스포릴을 각각 10당량을 추가로 가하였다. 다시 8시간 후 박층크로마토그래피로 화학식 8a)의 잔류 여부에 따라 트리에틸아민과 염화포스포릴을 각각 10당량을 추가로 가하고 반응을 진행하였다. 화합물 8a)가 모두 사라지는 것을 박층크로마토그래피로 확인한 후 감압농축을 하고, 브라인(7ml), 포화 탄산수소나트륨(10ml), 초산에틸(30ml)로 묽히고, 유기층만 분리하였다. 분리한 유기층은 무수황산나트륨으로 수분제거 후 감압농축하여 화학식 9a)의 혼합물을 얻었다. 이 화학식 9a) 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(8ml)에 녹이고, 아지드 리튬(1.25ml, 4당량)을 가한 후, 60℃에서 6시간 동안 교반을 하였다. 박층크로마토그래피로 화학식 9a)의 잔류여부를 확인한 후, 감압농축을 하였다. 감압농축한 혼합물은 컬럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산 =1:1)로 분리하여 하얀색의 고체인 화학식 10a)(0.24g)를 54%의 수율로 얻을 수 있었다.
화합물 9a : 1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.48(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.08(d, J=7Hz, 2H), 7.97(m, 3H), 7.75(m, 1H), 7.61(m, 3H), 7.48(t, J=7Hz, 2H), 7.10(d, J=7Hz, 1H), 6.57(t, J=8Hz, 1H), 5.87(m, 1H), 4.94(m, 1H), 4.80(m, 2H);
화합물 10a　 : 1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.10(d, J=7Hz, 2H), 7.99(m, 3H), 7.75(m, 1H), 7.62(m, 3H), 7.50(m, 2H), 6.75(t, J=8Hz, 1H), 5.89(m, 1H), 4.96(m, 1H), 4.81(m, 2H)
실시예 5. 4- 아지도 -1-((2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 - 테트라하이드로 -4- 하이드록시 -5-( 하이드록시메틸 ) 퓨란 -2-일)피리미딘-2(1H)-온의 제조 (화학식 1)
Figure 112010074014269-pat00025
화학식 10a) (0.24g, 0.482mmol, 1당량)을 메틸알콜(4ml)에 녹이고, 나트륨메톡시드(0.10g, 4당량)을 가하여 상온에서 16시간동안 교반을 하였다. 박층크로마토 그래피로 화합물 4의 잔류여부를 확인한 후, 2N 아세트산으로 pH 4이하로 조절을 하고, 갑암농축을 하였다. 농축하여 얻은 혼합물은 컬럼 크로마토 그래피(초산에틸=1)로 분리하여 하얀색의 고체인 화학식 1) (0.10g)를 75%의 수율로 얻을 수 있었다(도 1 및 도 2 참조).
1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.20(d, J = 7Hz, 1H), 7.27(d, J = 7Hz, 1H), 6.31(m, 1H), 4.87(m, OH), 4.35(m, 1H), 3.97(m, OH), 3.81(m, 1H), 3.73(m, 2H)
MS(EI) :ｍ/z 289 =〔M〕+
실시예 6. 4- 아지도 -1-((2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 - 테트라하이드로 -4- 하이드록시 -5-(L- 이소류시닐옥시메틸 ) 퓨란 -2-일)피리미딘-2(1H)-온 제조 (화학식 3)
Figure 112010074014269-pat00026
화학식 1) (0.13g, 0.450mmol, 1당량)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 녹이고, 디메틸아미노피리딘(5.5mg, 0.1당량), 디사이클로헥실카보다이이미드(0.20g, 2.2당량), 보호기가 있는 L-이소류신(0.23g, 2.2당량)을 가하였다. 상온에서 9시간동안 교반한 후, 생성된 고체는 여과하여 제거하고, 감압농축을 하였다. 감압농축 후, 컬럼크로마토그래피(초산에틸=1)로 분리하여 하얀색의 고체 화합물 화학식 3a)(66mg)를 37%의 수율로 얻을 수 있었다. 얻어진 화학식 3a)를 트리플루오로아세트산과 메틸알콜(1:1, 4ml)의 혼합용매에 넣고 교반을 3시간동안한 후, 감압농축을 하였다. 오일상태의 혼합물을 컬럼크로마토그래피 (초산에틸=1)로 분리하여 흰색 고체 화학식 3) (20mg)를 37%의 수율로 얻을 수 있었다.
1H-NMR(MeOD-d 4 ) δ 8.20(d, J = 7Hz, 1H), 7.05(d, J = 7Hz, 1H), 6.42(m, 1H), 4.41(m, 1H), 4.02(m, 2H), 3.82(m, 2H), 2.03(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.43(m, 1H), 0.96(m, 3H), 0.87(m, 3H)
실시예 7. 4- 아지도 -1-((2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 - 테트라하이드로 -4- 하이드록시 -5-(L- 발리닐옥시메틸 ) 퓨란 -2-일)피리미딘-2(1H)-온 제조 (화학식 4)
Figure 112010074014269-pat00027
보호기가 있는 L-발린(0.16g, 2.2당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일한 방법으로 제조한 결과 화학식 4)가 42% 수율로 얻어졌다.
1H-NMR(MeOD-d 4 ) δ 8.20(d, J = 7Hz, 1H), 7.05(d, J = 7Hz, 1H), 6.42(m, 1H), 5.62(m, 1H), 4.41(m, 1H), 4.16(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.82(m, 1H), 2.37(m, 1H), 1.19(d, J=7Hz, 6H)
실시예 8. 4- 아지도 -1-((2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 - 테트라하이드로 -4- 하이드록시 -5-(L- 페닐알라닌일옥시메틸 ) 퓨란 -2-일)피리미딘-2(1H)-온 제조 (화학식 5)
Figure 112010074014269-pat00028
보호기가 있는 L-페닐알라닌(0.20g, 2.2당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일한 방법으로 제조한 결과 화학식 5)가 42% 수율로 얻어졌다.
1H-NMR(MeOD-d 4 ) δ 8.20(d, J = 7Hz, 1H), 7.37(m, 5H), 7.05(d, J = 7Hz, 1H), 6.42(m, 1H), 6.11(m, 1H), 5.50(m, 1H), 4.57(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.30(m,2H)
　　　　　
실시예 9. 4- 아지도 -1-((2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 - 테트라하이드로 -4- 하이드 록시-5-( 엘라이도일 ) 퓨란 -2-일)피리미딘-2(1H)-온 제조 (화학식 6)
Figure 112010074014269-pat00029
화학식 1) (0.1g, 0.346mmol, 1당량)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 녹이고, 염화 엘라이도일(0.11g, 1.0당량)을 N,N-디메틸포름아미드(2ml)에 녹여서 가한다. 상온에서 12시간 교반을 한다. 박층크로마토 그래피로 화합물 4의 잔류여부를 확인한 후, 감압농축하여 용매를 제거한다. 감압농축 후, 컬럼크로마토그래피(염화메틸렌 : 메탄올 = 12:1)로 분리하면 연한 노란색 오일인 화학식 6)(45mg)를 23%의 수율로 얻을 수 있었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.20(d, J = 7Hz, 1H), 7.05(d, J = 7Hz, 1H), 6.45(m, 1H), 6.17(m, 1H), 5.35(m, 2H), 4.4(m ,3H), 3.95(m, 1H), 2.35(m, 2H), 1.95(m, 4H), 1.55(m, 2H), 1.25(m, 20H), 0.85(m, 3H)

Claims (10)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
    4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(L-이소류시닐옥시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
    4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(L-발리닐옥시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
    4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(L-페닐알라닌일옥시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온; 및
    4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(엘라이도일)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온.
  5. 삭제
  6. 청구항 4에 기재된 화합물을 제조하는 방법으로서,
    하기 화학식 10의 화합물에 NaOMe 또는 수소이온을 가하여 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    <화학식 2>
    Figure 112017057205832-pat00041

    <화학식 10>
    Figure 112017057205832-pat00042

    상기 화학식 2는 청구항 4에 기재된 화합물을 나타내는 것이고,
    상기 화학식 10에서 R`은 페닐 또는 메틸이다.
  7. 제 6항에 있어서,
    하기 화학식 9의 화합물에 LiN3를 가하여 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    <화학식 9>
    Figure 112017057205832-pat00043

    상기 식에서,
    R`은 페닐 또는 메틸이다.
  8. 제 7항에 있어서,
    하기 화학식 8의 화합물에 트리아졸을 가하여 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    <화학식 8>
    Figure 112017057205832-pat00044

    상기 식에서,
    R`은 페닐 또는 메틸이다.
  9. 제 8항에 있어서,
    하기 화학식 7의 화합물과 R`COCl을 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    <화학식 7>
    Figure 112017057205832-pat00045

    R`COCl에서 R`은 페닐 또는 메틸이다.
  10. 제 9항에 있어서,
    화학식 7의 화합물은 하기 화학식 11의 화합물로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:
    <화학식 11>
    Figure 112017057205832-pat00046
    .
KR1020100112714A 2010-11-12 2010-11-12 신규한 뉴클레오시드 유도체 KR101794970B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020100112714A KR101794970B1 (ko) 2010-11-12 2010-11-12 신규한 뉴클레오시드 유도체

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020100112714A KR101794970B1 (ko) 2010-11-12 2010-11-12 신규한 뉴클레오시드 유도체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120051328A KR20120051328A (ko) 2012-05-22
KR101794970B1 true KR101794970B1 (ko) 2017-11-07

Family

ID=46268427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020100112714A KR101794970B1 (ko) 2010-11-12 2010-11-12 신규한 뉴클레오시드 유도체

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101794970B1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201718804D0 (en) * 2017-11-14 2017-12-27 Nuclera Nucleics Ltd Novel use

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120051328A (ko) 2012-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE32518E (en) Camptothecin derivatives
JP5544553B2 (ja) ピリピロペン誘導体の製造法およびその製造中間体
KR102073181B1 (ko) 광학적으로 순수하고 임의로 치환된 2-(1-히드록시-알킬)-크로멘-4-온 유도체의 제조방법 및 약제 제조에 있어서의 그의 용도
CN101541818A (zh) 4’-叠氮基胞苷衍生物的制备方法
JP5781432B2 (ja) ピリピロペン誘導体の製造法
JP5717752B2 (ja) ピリピロペン誘導体の製造法
US5036055A (en) Acylated derivatives of etoposide
KR101119027B1 (ko) 아스코르빈산 유도체의 제조방법
US9376410B2 (en) (2R)-2-deoxy-2,2-disubstituted-ribono-1,4-lactone and preparation method and use thereof
US8106224B2 (en) Stereospecific method for the preparation of dioxa-bicyclooctane nitrate compounds
KR101794970B1 (ko) 신규한 뉴클레오시드 유도체
EP3095782A1 (en) New method for preparing 3-(4-methyl-1h-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzenamine
JPH0583550B2 (ko)
CN110511197B (zh) 一种n-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物及其合成方法和应用
AU756816B2 (en) Glycosidation of 4,5-epoxymorphinan-6-ols
CN113698415A (zh) 一种新型的冬凌草甲素类似物及衍生物、其制备方法及医药用途
JP4528884B2 (ja) ゲムシタビンの合成に有用なナフタレン−２−カルボキシレート誘導体及びその製造方法
JP7279134B2 (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
RU2738408C1 (ru) Способы селективного введения защитных групп в производные резорцина
CN109651334B (zh) 取代的哌啶二酮衍生物的制备方法
CN110551172B (zh) 一种c-19位双键化雷公藤内酯醇衍生物的合成方法
KR100834711B1 (ko) 엔-아실-5&#39;-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체의 제조 방법
JP2023100917A (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
JPH11209364A (ja) γ−アルコキシカルボン酸誘導体及びその製造方法
RO133248A2 (ro) Amine biciclo[2.2.1]heptanice protejate la grupa hidroxil

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

Patent event code: PA01091R01D

Comment text: Patent Application

Patent event date: 20101112

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20151102

Comment text: Request for Examination of Application

Patent event code: PA02011R01I

Patent event date: 20101112

Comment text: Patent Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20170417

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20171027

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20171101

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20171101

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20201019

Start annual number: 4

End annual number: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20211015

Start annual number: 5

End annual number: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20221013

Start annual number: 6

End annual number: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20231018

Start annual number: 7

End annual number: 7

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20241030

Start annual number: 8

End annual number: 8