CN109651334B - 取代的哌啶二酮衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种取代的哌啶二酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：式(II)化合物在C1‑C4烷醇碱金属盐或碱土金属盐存在下与甲酰胺反应，得到式(I)化合物；在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中取代基定义详见说明书。该制备方法得到的产品收率高、纯度高，而且操作简捷。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体地说，涉及一种取代的哌啶二酮衍生物的制备方法。
背景技术
沙利度胺、EM-12、来那度胺以及泊马度胺等都属于免疫调节剂，其其化学结构中都包含化学名为2，6-哌啶二酮-3基。
这类免疫调节剂的合成涉及该哌啶二酮的环化，例如中国专利ZL200910142160.9公开一种环化方法：。
将3-(4-氨基-1，3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2-基)-戊二酸二甲酯先氨解得到“酰胺”结构，然后环合后得到来那度胺。由于“酰胺”结构包含两个化合物，所以分离这两种化合物是困难的，从而影响总的收率。
发明内容
本发明人研发了一种取代的哌啶二酮衍生物的制备方法，该制备方法得到产品收率高、纯度高，而且操作简捷。
在本发明的实施方案中，本发明提供了如式(I)所示的取代的哌啶二酮衍生物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
式(II)化合物在C1-C4烷醇碱金属盐或碱土金属盐存在下与甲酰胺反应，得到式(I)化合物；
在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、氰基、硝基、C1-C4烷基或取代的C1-C4烷基、卤素、-NR8R9、或-OR10，这里，R8和R9各自独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4酰基；R10为氢、C1-C4烷基或取代的C1-C4烷基、或者C1-C4酰基；
Z代表：＝O或H；
取代基R3为氢、C1-C4烷基或卤素；
在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
在本发明的实施方案中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的实施方案中，所述C1-C4烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
在本发明的实施方案中，所述取代的C1-C4烷基是指C1-C4烷基被至少一个下列的基团所取代：卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、或取代的苄基(例如4-(1-哌啶基甲基)苄基)。
在本发明的实施方案中，所述C1-C4酰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、烯丙酰基、环丙甲酰基、或丁酰基。
在一些的实施方案中，在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R4为氢、氰基、硝基、C1-C4烷基或取代的C1-C4烷基、卤素、或-OR10；取代基R5、R6和R7各自独立地为氢、氰基、硝基、C1-C4烷基或取代的C1-C4烷基、卤素、-NR8R9、或-OR10；这里，R8和R9各自独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4酰基；R10为氢、C1-C4烷基或取代的C1-C4烷基、或者C1-C4酰基；
Z代表：＝O或H；
取代基R3为氢、C1-C4烷基或卤素；
在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
在一些的实施方案中，在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R4为-NR8R9；取代基R5、R6和R7各自独立地为氢、氰基、硝基、C1-C4烷基或取代的C1-C4烷基、卤素、-NR8R9、或-OR10；这里，R8和R9各自独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4酰基；R10为氢、C1-C4烷基或取代的C1-C4烷基、或者C1-C4酰基；
Z代表：＝O或H；
取代基R3为氢、C1-C4烷基或卤素；
在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
在一些的实施方案中，在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R4为甲基、羟基、乙基、溴、氯、氰基、氨基甲基；取代基R5、R6和R7各自独立地为氢；
Z代表：H；
取代基R3为氢；
在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
在一些的实施方案中，在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R4、R5、R6和R7各自独立地为甲基；
Z代表：H；
取代基R3为氢；
在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
在一些的实施方案中，在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R4、R5、R6和R7各自独立地为氢；
Z代表：H；
取代基R3为氢、甲基；
在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
在一些的实施方案中，在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R4、R6和R7各自独立地为氢；R5为羟基、氯、氟或甲氧基；
Z代表：H；
取代基R3为氢；
在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
在一些的实施方案中，在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R4、R5和R6各自独立地为氢；R7为羟基或甲基；
Z代表：H；
取代基R3为氢；
在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
在一些的实施方案中，在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R4为甲基；R5为甲基；R6和R7都为氢；
Z代表：H；
取代基R3为氢；
在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
在一些的实施方案中，在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R4为氢、羟基、甲基、甲氧基、氨基甲基、氟、氯、硝基、乙酰基、环丙甲酰胺基甲基；取代基R5、R6和R7各自独立地为氢；
Z代表：＝O；
取代基R3为氢；
在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
在一些的实施方案中，在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R5为羟基、氨基、甲基、甲氧基、溴、氟、羧基或硝基；取代基R4、R6和R7各自独立地为氢；
Z代表：＝O；
取代基R3为氢；
在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
在一些的实施方案中，在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R4和R5为羟基；R6和R7各自独立地为氢；
Z代表：＝O；
取代基R3为氢；
在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
在一些的实施方案中，在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R4、R5、R6和R7各自独立地为氢；
Z代表：＝O；
取代基R3为氢、氟、甲基或乙基；
在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
在一些的实施方案中，在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R4和R5都是羟基或甲氧基；R6和R7各自独立地为氢；
Z代表：＝O；
取代基R3为氢；
在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
在一些的实施方案中，在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R4为氨基；R5、R6和R7各自独立地为氢；
Z代表：氢；
取代基R3为氢或甲基；
在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
在一些的实施方案中，在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R4为丙酰氨基、或烯丙酰氨基；R5、R6和R7各自独立地为氢；
Z代表：氢；
取代基R3为氢；
在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
在一些的实施方案中，在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R6为氟；R4、R5和R7各自独立地为氢；
Z代表：氢；
取代基R3为氢；
在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
在一些的实施方案中，在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R5为羟基；R4、R6和R7各自独立地为氢；
Z代表：氢；
取代基R3为氢；
在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
在一些的实施方案中，在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R4为氨基、二甲氨基、二乙氨基、环丙基氨基、或乙酰氨基；R5、R6和R7各自独立地为氢；
Z代表：＝O；
取代基R3为氢；
在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
在一些的实施方案中，在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R4为氨基；R5为羟基；R6和R7各自独立地为氢；
Z代表：＝O；
取代基R3为氢；
在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
在一些的实施方案中，在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R4为氨基；R7为羟基；R5和R6各自独立地为氢；
Z代表：＝O；
取代基R3为氢；
在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
在本发明的实施方案中，本发明提供的制备方法还包括所述的反应是在有机溶剂中进行。
在本发明的实施方案中，本发明提供的制备方法还包括所述的反应是在除水剂存在或不含除水剂条件下进行。这里，所述除水剂可以是三甲基氯硅烷、或原甲酸三甲酯。
在上述实施方案中，所述有机溶剂为质子有机溶剂和/或非质子有机溶剂。优选地，所述质子有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上的混合物，更优选地，为甲醇；所述非质子有机溶剂为乙腈、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二乙基甲酰胺中的一种或两种以上的混合物，更优选地，为二甲基甲酰胺和乙腈中的一种或者两者的混合物。
在上述实施方案中，所述C1-C4烷醇碱金属盐或碱土金属盐是C1-C4烷醇钠盐、钾盐或镁盐，优选地，为甲醇钠、甲醇钾、甲醇镁、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、或叔丁醇钾，更优选地，为甲醇钠。
在一些实施方案中，本发明提供了式(I)化合物的制备方法，该制备方法包括：
将式(II)化合物与非质子有机溶剂以及任选的除水剂混合，在-20℃至10℃(优选地为0℃至5℃)下加入C1-C4烷醇碱金属盐或碱土金属盐；搅拌反应0.5小时至5小时后再升温至20℃-30℃(优选地为室温)继续反应0.5至20小时；反应完成后，加入酸中和C1-C4烷醇碱金属盐或碱土金属盐，然后加入水搅拌；经抽滤和干燥，得到固体的式(I)化合物。
在上述实施方案中，式(II)化合物与甲酰胺的摩尔比为1∶5～15，优选地，为1∶9～11。
在上述实施方案中，式(II)化合物与C1-C4烷醇碱金属盐或碱土金属盐的摩尔比为1∶1～3，优选地，为1∶1～2。
在上述实施方案中，式(II)化合物与非质子有机溶剂的重量体积比为1∶3～15(单位为g∶ml)，优选地，为1∶4～6(单位为g∶ml)。
在上述实施方案中，除水剂与式(II)化合物摩尔比为0.1～0.5∶1，优选地，为0.1～0.2∶1。
本发明提供的取代哌啶二酮衍生物的制备方法缩短了反应步骤，通过一步法可以得到80％以上的高收率和99.8％的高纯度目标产物；而且工艺操作便捷，成本优势突出；同时，减少了三废的产生和排放，对环境保护更加有益。
具体实施方式
下面通过具体的实例来描述本发明的实施方案，对于本领域技术人员而言，在本发明的教导下，采用等同替换等方式的改进都属于本发明的保护范围内。
HPLC条件：
色谱柱：Waters Sunfire C18(150×4.6mm，3.5μm)(LC-17-08)流动相A：0.1％磷酸-乙腈(97：3)
流动相B：乙腈
按如下进行梯度洗脱
T(min) 0 30 40 41 50
流动相B％ 0 30 30 0 0
紫外检测波长：245nm
柱温：30℃
流速：1.0ml/min
进样量：10μl
质谱：Micromass Q-Tof micro液质联用仪。
核磁：Varian INOVA-400核磁共振仪；溶剂：DMSO-d6；内标：TMS
实施例1
将3-(4-氨基-1，3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2-基)-戊二酸二甲酯5g加到25mlDMF中，加入三甲基氯硅烷0.35g，甲酰胺7g。5℃以下加入甲醇钠1.3g，搅拌下反应3小时后升温至25℃反应3小时。加入醋酸中和甲醇钠，再加入水75ml，搅拌2小时。抽滤，干燥的类白色固体3.42g。收率：81％(纯度：99.78％)。
实施例2
将3-(4-氨基-1，3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2-基)-戊二酸二甲酯5g加到25ml乙腈中，加入三甲基氯硅烷0.35g，甲酰胺7g。5℃以下加入甲醇钠1.3g，搅拌下反应3小时后升温至25℃反应3小时。加入醋酸中和甲醇钠，搅拌2小时。抽滤，乙腈淋洗后水淋洗，干燥得类白色固体3.6g。收率：85％(纯度：99.84％)。
ESI：[M+Na]+282，[2M+Na]+541。
H1NMR：10.921(brs，1H)、7.196(d，1H)、6.951(d，1H)、6.827(d，1H)、5.343(s，2H)、5.096(dd，1H)、4.187(q，2H)、2.952～2.862(m，1H)、2.629(m，1H)、2.372～2.263(m，1H)、2.051～2.024(m，1H)。
C13NMR：173.005、171.306、169.161、143.696、132.429、129.020、125.876、116.744、110.797、51.827、45.796、31.396、22.921。
实施例3
将2-(1，3-二氢-4-硝基-1，3-二氧代-2-氢-异吲哚-2-基)-戊二酸二甲酯10g加到50ml乙腈中，加入三甲基氯硅烷0.9g，甲酰胺12.8g。5℃以下加入甲醇钠2.3g，搅拌下反应3小时后升温至25℃反应3小时。加入醋酸中和甲醇钠，搅拌2小时。抽滤，乙腈淋洗后水淋洗，干燥得浅黄色固体7g。收率：82％(纯度：99.63％)。
ESI：[M+Na]+326。
Claims (12)
1.如式(I)所示的取代的哌啶二酮衍生物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
式(II)化合物在C1-C4烷醇碱金属盐存在下与甲酰胺反应，得到式(I)化合物；这里，所述C1-C4烷醇碱金属盐为C1-C4烷醇钠盐或钾盐；
在式(I)所示化合物和式(II)所示化合物中，取代基R4为硝基或氨基；R5、R6和R7各自独立地为氢；
Z代表：＝O或H；
取代基R3为氢；
在式(II)所示化合物中，取代基R1和R2各自独立地为C1-C4烷基；
其中，所述的反应是在除水剂存在下进行，所述除水剂是三甲基氯硅烷或分子筛。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，在式(II)所示化合物中，取代基R1和R2各自独立地为甲基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述制备方法还包括所述的反应是在有机溶剂中进行。
4.如权利要求3所述的制备方法，其中，所述有机溶剂为质子有机溶剂和/或非质子有机溶剂；这里，所述质子有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上的混合物；所述非质子有机溶剂为乙腈、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二乙基甲酰胺中的一种或两种以上的混合物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其中，所述质子有机溶剂为甲醇。
6.如权利要求4所述的制备方法，其中，所述非质子有机溶剂为二甲基甲酰胺和乙腈中的一种或者两种的混合物。
7.如权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其中，所述C1-C4烷醇碱金属盐为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中，所述C1-C4烷醇碱金属盐为甲醇钠。
9.如权利要求1-4中任一项所述的制备方法，包括：
将式(II)化合物与非质子有机溶剂、甲酰胺以及除水剂混合，在-20℃至10℃下加入C1-C4烷醇碱金属盐；搅拌反应0.5小时至5小时后再升温至20℃-30℃继续反应0.5至20小时；反应完成后，加入酸中和C1-C4烷醇碱金属盐，然后加入水搅拌；经抽滤和干燥，得到固体的式(I)化合物。
10.如权利要求9所述的制备方法，包括：
将式(II)化合物与非质子有机溶剂、甲酰胺以及除水剂混合，在0℃至5℃下加入C1-C4烷醇碱金属盐；搅拌反应0.5小时至5小时后再升温至室温继续反应0.5至20小时；反应完成后，加入酸中和C1-C4烷醇碱金属盐，然后加入水搅拌；经抽滤和干燥，得到固体的式(I)化合物。
11.如权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其中，式(II)化合物与甲酰胺的摩尔比为1:5～15；或者
式(II)化合物与C1-C4烷醇碱金属盐的摩尔比为1:1～3。
12.如权利要求11所述的制备方法，其中，式(II)化合物与甲酰胺的摩尔比为1:9～11；或者
式(II)化合物与C1-C4烷醇碱金属盐的摩尔比为1:1～2。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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