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KR101719004B1 - 8-［｛1-（3,5-비스-（트리플루오로메틸）페닐）-에톡시｝-메틸］-8-페닐-1,7-디아자-스피로［4.5］데칸-2-온 화합물의 합성 방법 및 중간체 - Google Patents

8-［｛1-（3,5-비스-（트리플루오로메틸）페닐）-에톡시｝-메틸］-8-페닐-1,7-디아자-스피로［4.5］데칸-2-온 화합물의 합성 방법 및 중간체 Download PDF

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KR101719004B1 KR1020117007788A KR20117007788A KR101719004B1 KR 101719004 B1 KR101719004 B1 KR 101719004B1 KR 1020117007788 A KR1020117007788 A KR 1020117007788A KR 20117007788 A KR20117007788 A KR 20117007788A KR 101719004 B1 KR101719004 B1 KR 101719004B1
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푸쳉 장
지 셰
리안솅 젱
루이스 피터 카스텔라노스
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Abstract

본 출원은 8-[{1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐)-에톡시}-메틸]-8-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 화합물(예를 들면, 이는 상기 방법에서 유용한 약제학적 제조 중간체들에서 NK-1 억제제 화합물로서 사용될 수 있음)을 합성하는 신규한 방법, 및 상기 중간체들을 제조하기 위한 방법들이 기재되어 있으며; 또한, N-헤테로사이클릭 카르빈 금속 착물로부터 금속을 제거하기 위한 방법이 기재되어 있다. IM=102123

Description

8-［｛1-（3,5-비스-（트리플루오로메틸）페닐）-에톡시｝-메틸］-8-페닐-1,7-디아자-스피로［4.5］데칸-2-온 화합물의 합성 방법 및 중간체{Process and intermediates for the synthesis of 8-［｛1-（3,5-bis-（trifluoromethyl）phenyl）-ethoxy｝-methyl］-8-phenyl-1,7-diaza-spiro［4.5］decan-2-one compounds}
본 출원은 8-[{1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐)-에톡시}-메틸]-8-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 화합물, 및 이의 합성에 있어서 유용한 중간체, 및 이로 인해 제조된 중간체 화합물을 제조하는데 유용한 방법에 관한 것이다.
본 출원의 본 단락 또는 임의의 단락 내에 임의의 공보, 특허 또는 특허 출원의 확인은 이러한 공보가 본 발명에 대한 선행 기술임을 인정하는 것은 아니다.
디아자스피로데칸-2-온, 예를 들면, 8-[{1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐)-에톡시}-메틸]-8-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온, 예를 들면, (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐)-에톡시}-메틸]-8-페닐-1,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-온(화학식 I의 화합물)의 제조는 2006년 5월 23일자로 허여된 미국 특허 제7,049,320호('320 특허)에 기재되어 있고, 이의 기재 내용은 전문이 본원에 참조로 인용되어 있다.
[화학식 I]
Figure 112011024365017-pct00001
'320 특허에 기재된 화합물은 타키키닌(tachykinin) 화합물로서 분류되고, 뉴로펩타이드 뉴로키닌-1 수용체(neuropeptide neurokinin-1 receptor)의 길항제(본원에, "NK-1" 수용체 길항제로서 나타냄)이다. 기타 NK1 수용체 길항제 및 이의 합성은 예를 들면, 문헌[참조: Wu et al, Tetrahedron 56. 3043-3051 (2000); Rombouts et al, Tetrahedron Letters 42. 7397-7399 (2001)]; 및 문헌[참조: Rogiers et al, Tetrahedron 57, 8971-8981 (2001); 및 국제 공개출원 제WO 05/100358호]에 기재되어 있고, 이들 각각은 전문이 본원에 참조로 인용되어 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 제조방법이 2008년 3월 20일자로 출원('640 출원)된 미국 출원 제2008/003640호에 기재되어 있다.
"NK-1" 수용체 길항제는 예를 들면, 통증, 염증, 편두통, 구토(emesis)(구역질: vomiting), 및 통각을 치료하는데 유용한 치료제로 나타내어져 왔다. 위에서 언급한 '320 특허에 기재된 다수의 화합물들 사이에는 화학식 I의 화합물을 포함하여, 몇몇 신규한 디아자스피로데칸-2-온이 있고, 이는 오심, 및 구토의 임의의 공급원과 관련된 구토, 예를 들면, 마취 또는 화학치료요법으로부터의 회복과 관련된 구토를 치료하는데 유용하다(화학요법-유도된 오심 및 구토, 본원에서 CINE로 나타냄).
'320 특허에 기재된 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 합성 방법은 일반적으로 8-[{1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐)-에톡시}-메틸]-8-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 화합물의 조건에서 다음 반응식 A를 따른다:
[반응식 A]
Figure 112011024365017-pct00002
.
'320 특허에 기재된 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 과정은 시판용 출발 물질로부터 18개의 개별 단계에서 수행되며, '320 특허에 기재된 방법 중의 많은 단계에서, 중간체 화합물은 이후 단계에 사용되기 전에 분리되거나 또는 분리되고 정제되어야만 하고, 이러한 목적을 위해 종종 칼럼 크로마토그래피를 사용한다. 일반적으로, '320 특허에 기재된 합성 반응식은 원하지 않은 이성체를 생산하는데 있어서 출발 및 중간체 화합물의 목적하는 퍼센트를 초과하여 소모된다.
'640 출원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 과정은 일반적으로 다음 반응식 B를 따른다:
[반응식 B]
Figure 112011024365017-pct00003
.
반응식 B에 기재된 과정은 반응식 A와 비교하여 약 절반의 수의 단계를 포함하고, 반응식 A 보다 더 나은 수율로 화합물을 생산하지만, 반응식 A 및 B 둘 다는 불량한 부분입체선택성(poor diastereoselectivity)을 가진다.
이에 따라, 향상된 부분입체선택성을 가진 보다 수렴적이고 효과적인 방법이 요구된다.
발명의 요약
감소된 수의 단계를 가지고, 부분입체선택성을 증가시키며, 시판용 규모를 제조하기 위해 적합한 뱃치 크기(batch size)로 실용적인 규모를 생산할 수 있는 반응식을 제공하는, 8-[{1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐)-에톡시}-메틸]-8-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 화합물을 제조하기 위한 합성 반응식이 요구된다.
이들 목적 및 기타 목적들은, 본 발명의 하나의 국면에서, 다음 반응식 I에 기재된 바와 같이, (5S,8S)-8-[{1-(R)-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐)-에톡시}-메틸]-8-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 하이드로클로라이드 모노하이드레이트인 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법을 유리하게 제공하는 것이다:
[반응식 I]
Figure 112011024365017-pct00004
위의 반응식 I에서, 상기 방법은
a) 화학식 VIa의 염 화합물인 [5(R)-[[[1(S)-[[1(R)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐]에톡시]-메틸]-1-페닐-2-프로페닐]아미노]메틸]-5-에테닐-2-피롤리디논][염 2](여기서, "염 2"는 화학식 VIa의 화합물에서 염기 작용 그룹에 결합된 하나 이상의 양성자, 예를 들면, 질소 전자 쌍을 나타낸다)를 제공하고, 이에 따라 암모늄 양이온(cation), 및 이와 함께 결합된 배위된 음이온(anion) 잔기, 예를 들면, 산의 콘쥬게이트 염기를 형성하며, 폐환 복분해 촉매(ring closing metathesis catalyst)를 사용하여 화학식 VIa의 디엔-아민 염 화합물을 환화(cyclizing)시키는 단계;
b) 단계 (a)로부터 환화된 생산물을 염으로 전환시켜 화학식 VII의 화합물 [(5R,8S)-8-[1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시메틸]-8-페닐-1,7-디아자스피로[4.5] 데크-9-엔-2-온][염 3](여기서, "염 3"은 화학식 VII의 화합물에서 염기 작용 그룹에 결합된 하나 이상의 양성자, 및 이와 함께 결합된 배위된 음이온 잔기를 나타낸다)을 수득하는 단계;
c) 단계 (b)에 제공된 화학식 VII의 염 화합물로부터, 예를 들면, 화학식 M-OH(여기서, "M"은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이다)의 하이드록사이드 염기로 처리하여 화학식 VIIb의 상응하는 자유염기 화합물을 제공하고, 화학식 VIIb의 자유염기 화합물을 환원시키며, 수득한 환원 생산물을 HCl로 처리하여 화학식 VIII의 1,7-디아자스피로[4.5] 데크-2-온 하이드로클로라이드 하이드레이트를 수득하는 단계; 및
d) 화학식 VIII의 HCl 염을 임의로 재결정시킴으로써 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
반응식 I의 일부 양태에서, 화학식 VII의 염 화합물에서 이로부터 자유염기 형태를 유리시키지 않고, 자유염기 환원 생산물의 염을 침전시키는 것 대신에 이에 의해 생성된 환원된 염 생산물을 회수하지 않고 단계 "c"에서 환원을 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 일부 양태에서, 바람직하게는 반응식 I의 단계 (a)는 충분한 양의 가해진 산의 존재하에 수행하여 사용된 폐환 복분해 촉매(ring-closing metathesis catalyst)의 부하(존재하는 촉매의 양)를 감소시킨다.
단계 (a)에서 가해진 산을 사용하는 반응식 I의 일부 양태에서, 반응에서 환화되는 화학식 VI의 디엔 화합물의 pKa 값과 대략 동일하거나 이의 미만인 pKa를 갖는 산, 예를 들면, 6.5 이하인 pKa를 갖는 산을 사용하는 것이 바람직하다. 단계 (a)에서 가해진 산을 사용하는 반응식 I의 일부 양태에서, 상기 산은 (i) 무기산(mineral acid), 예를 들면, HCl, HBr, 또는 황산; (ii) 모노- 또는 디-유기산, 예를 들면, 아세트산, 프로폰산(proponoic acid), 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 또는 타르타르산이거나; 또는 (iii) 설폰산, 예를 들면, 알킬-설폰산 또는 치환된 알킬설폰산, 예를 들면, 메탄설폰산, 4-메틸벤젠설폰산 모노하이드레이트, 또는 트리플루오로메탄설폰산, 또는 방향족 아릴설폰산, 예를 들면, p-톨루엔설폰산 또는 치환된 아릴설폰산이 바람직하다. 단계 2에서 과량의 산을 사용하는 일부 양태에서, 산은 바람직하게는 아릴설폰산이고, 보다 바람직하게는 p-톨리설폰산이다. 단계 2에서 과량의 산을 사용하는 일부 양태에서, 반응 혼합물 중에 초기에 존재하는 기질의 양에 대해 약 0.1 내지 약 2.0 당량의 양으로 산을 가하는 것이 바람직하다.
반응식 I의 일부 양태에서, 다음 반응식 Ia에 나타낸 과정에 의해 단계 (a)의 환화 반응을 수행하는 것이 바람직하다:
[반응식 Ia]
Figure 112011024365017-pct00005
위의 반응식 Ia에서,
구조 XX의 화합물의 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고, "염 2"는 위에 정의된 바와 같고;
Ar은 아릴 잔기, 예를 들면, 페닐 또는 메시틸(2,4,6-트리메틸페닐)이고;
L은 P(R2a)3이고, 여기서 R2a는 독립적으로 선택되며, 페닐, 아릴, 알콕실페닐 또는 알킬이고;
M은 루테늄, 팔라듐, 또는 이리듐인 금속이고;
X는 할로겐이고;
R은 H, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
HX는 산성 종(acidic species)이고, 바람직하게는 "X"는 할로겐, 예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 또는 요오다이드; 설페이트; 설파이트; 또는 설포네이트 잔기, 예를 들면, 메실레이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 또는 아릴 설포네이트, 예를 들면, 토실레이트이고,
상기 과정은
(i) 화학식 VI의 제2 아민 염을 화학식 HX의 산과 접촉시키고;
(ii) 단계 (i)로부터의 혼합물에 폐환 복분해 촉매를 가하며(바람직하게는 사용된 화학식 VI의 화합물의 양에 대해 하부-화학량(sub-stoichiometric)으로 가한다);
(iii) 위의 혼합물을 가열하여 화학식 VI의 화합물을 환화시킴을 포함한다.
반응식 Ia의 일부 양태에서, 반응에 사용된 폐환 복분해 촉매는 화학식 XXa, XXb, 또는 XXd의 화합물로부터 바람직하게 선택된다:
Figure 112011024365017-pct00006
여기서, 금속 (M)은 바람직하게는 8 "d" 오비탈 전자(8족 전이 금속, 예를 들면, 루테늄, 팔라듐 또는 이리듐, 또는 6족 전이 금속, 예를 들면, 몰리브덴)를 제공하는 포르말 산화 상태(formal oxidation state)를 갖는 전이 금속이고, "L1"은 실질적인 Pi-백본딩(Pi-backbonding) 능력을 가진 시그마-결합된 탄소 리간드, 예를 들면, 화학식 XXa 및 XXd의 화합물에 나타낸 이미다졸 리간드이고, L2는 모노덴테이트 리간드, 예를 들면, 포스핀 리간드, 예를 들면, (Cy3P), 또는, 나타낸 바와 같이, L2는 카르벤 리간드의 R3 치환체에 임의로 결합하며, R3을 통해 카르벤 리간드에 임의로 결합(L2와 R3 사이의 반원형 점선으로 나타냄)한 경우, L2는 비덴테이트(bidentate) 리간드를 형성하며, L2는 킬레이트화(chelating) 잔기, 예를 들면, 산소, 인, 또는 질소 잔기, 예를 들면, 화학식 XXd의 촉매에 도시된 알콕시벤질리덴 비덴테이트 리간드, 예를 들면, 이소프록시-벤질리덴 리간드 내 산소 잔기이고, R1은 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 또는 수소로부터 독립적으로 선택되고, R3은 알킬 헤테로아릴 또는 아릴, 예를 들면, 페닐 잔기이고, R3이 L2에 결합하지 않은 경우, R3은 수소일 수 있으며, (X)는 강산의 콘쥬게이트 염기이고, 바람직하게는 X는 설포네이트 잔기, 예를 들면, 토실레이트, 또는 할로겐 잔기, 예를 들면, 클로라이드이다.
위에 나타낸 반응식 I에서, 화학식 Ia의 화합물이 (S,S,R) 거울상이성체이지만, 본 발명의 과정으로 적절한 입체이성체 배열의 출발 물질을 사용하여 화학식 I의 화합물의 모든 이성체(참조: 아래 화합물)를 제조할 수 있음을 인식할 것이다:
Figure 112011024365017-pct00007
.
본 발명의 일부 양태에서, 다음 반응식 Iaa의 과정에 의해 반응식 I에 사용된 화학식 VIa의 화합물을 제공하는 것이 바람직하다:
[반응식 Iaa]
Figure 112011024365017-pct00008
위의 반응식 Iaa에서,
a) 화학식 III의 피라졸로-5-온을 제공하고;
b) 화학식 IV의 자유염기 화합물, [(1S)-1-({(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}메틸)-1-페닐프롭-2-에닐)아민을 제공하고, 이를 단계 (a)에 제공된 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 V의 디엔-이민, [((5R)-5-((Z)-{[(1S)-1-({(1R)-1-[3,5비스(트리플루오로메틸)-페닐]-에톡시}메틸)-1-페닐프롭-2-엔-1일]이미노}메틸)-5-비닐피롤리딘-2-온)]을 수득하고;
c) 단계 (b)에 제조된 화학식 V의 디엔-이민 화합물을 환원시켜 상응하는 디엔-아민 화합물을 수득하고, 이를 화학식 VI의 상응하는 염 화합물, [5(R)-[[[1(S)-[[1(R)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐]에톡시]-메틸]-1-페닐-2-프로페닐]아미노]메틸]-5-에테닐-2-피롤리디논][염 2][여기서, "염 2"는 화학식 VI의 화합물에서 염기 작용 그룹에 결합된 하나 이상의 양성자, 예를 들면, 상기 화합물 중의 질소 원자 내 전자쌍, 및 이와 함께 결합된 배위된 음이온 잔기를 나타낸다]로 전환시킨다.
본 발명의 일부 양태에서, 화학식 II의 화합물, (3R)-(1,1-디메틸에틸)-7aR-에테닐테트라하이드로-1(R/S)-하이드록시-3H,5H-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온을 적절한 염기, 예를 들면, 트리에틸아민으로 처리함으로써 반응식 Iaa의 단계 (a)에서 화학식 III의 피라졸로-5-온 화합물을 제공하는 것이 바람직하다. 본 발명의 일부 양태에서, 화학식 IVa의 상응하는 염 화합물을 물 가용 염기, 예를 들면, 수산화나트륨으로 처리함으로써 반응식 Iaa의 단계 (b)에서 화학식 IV의 자유-염기 화합물을 제공하는 것이 바람직하다:
[화학식 IVa]
Figure 112011024365017-pct00009
위의 화학식 IVa에서,
염 1은 화학식 IVa의 화합물에서 염기 작용 그룹, 예를 들면, 아민 치환체에 결합된 하나 이상의 양성자 및 이와 함께 결합된 배위된 음이온 잔기를 나타낸다. 화학식 IVa의 염 화합물을 제조하기 위한 적절한 산은 예를 들면, 유기산, 예를 들면, 말레산, 석신산, 또는 말산; 및 무기산, 예를 들면, HCl, HBr 및 HI이다.
본 발명의 일부 양태에서, 단계 2에서, 바람직하게는, 폐환 복분해 촉매는 반응식 4(아래)에 기재된 화학식 XX의 폐환 복분해 촉매이다.
본 발명의 일부 양태에서, 반응식 2, 단계 2-3 및 이상에 나타낸 과정을 사용하여 화학식 IV의 중간체를 제조하는 것이 바람직하다. 일부 양태에서, 반응식 II, 단계 2-1 및 2-2에 나타낸 바와 같이 화학식 IV의 화합물을 제조하는데 사용하기 위해 구조식 X의 중간체를 제공하는 것이 바람직하다:
[반응식 2]
Figure 112011024365017-pct00010
위의 반응식 2에서,
단계 2-1:
PhCH(OCH3)2로 나타낸 2-페닐글리신 유도체를 환화시켜 화학식 IX의 옥사졸리디논(여기서, Cbz는 카복시벤질-아민 보호 그룹이다)을 수득하는 단계;
단계 2-2:
화학식 IX의 화합물을 [3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-에톡시-브로모메틸 에테르와 결합하여 화학식 X의 락톤을 수득하는 단계;
단계 2-3:
화학식 X의 락톤을 화학식 XI의 락톨(lactol)로 환원시키는 단계;
단계 2-4:
화학식 XI의 락톨을 개환반응시켜 화학식 XII의 알데히드를 수득하는 단계;
단계 2-5:
화학식 XII의 알데히드를 화학식 XIII의 알케닐 아민으로 전환하는 단계; 및
단계 2-6:
화학식 XIII의 알케닐 아민을 탈보호시키고, 상응하는 유리 염기를 전환시킴으로써 화학식 IV의 염을 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명의 과정의 일부 양태에서, 반응식 3에 나타낸 과정에 따라 화학식 II의 중간체를 제조하는 것이 바람직하다:
[반응식 3]
Figure 112011024365017-pct00011
위의 반응식 3에서,
단계 3-1:
피로글루탐산을 트리메틸아세트알데히드 및 메탄설폰산으로 처리하여 화학식 XIV의 (3R,6S)-3-3급-부틸디하이드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1,5(6H)-디온을 수득하는 단계;
단계 3-2:
화학식 XIV의 피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1,5(6H)-디온을 메틸 포르메이트와 반응시켜 화학식 XV의 피롤로[1,2-c]옥사졸-7a-카브알데히드를 수득하는 단계;
단계 3-3:
화학식 XV의 카브알데히드를 화학식 XVI의 7a-비닐-디하이드로-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1,5-디온으로 전환시키는 단계; 및
단계 3-4:
화학식 XVI의 디온을 환원시켜 화학식 II의 (3R)-1,1-디메틸-7a(R)-에테닐-테트라하이드로-1(R/S)-하이드록시-3H,5H=피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온을 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 국면은 반응식 1 내지 3에 나타낸 과정들에서 사용되거나 제조된 다음의 신규한 중간체에 관한 것이다:
Figure 112011024365017-pct00012
.
반응식 4는 폐환이 완료된 후 반응 혼합물로부터 복분해 촉매를 제거하기 위한 화학 과정을 나타낸다. 본 발명의 일부 양태에서, 반응식 1에 나타낸 반응 단계 2의 말단에서 반응식 4에 나타낸 화학 과정을 사용하여 환화 반응에 사용된 복분해 촉매와 관련된 금속을 제거하는 것이 바람직하다. 이에 따라, 반응식 4는 화학식 XXa'(바람직하게는 화학식 XXa'의 착물은 N-헤테로사이클릭 카빈 금속 착물이다)의 복분해 촉매를 제거함을 나타내지만, 이는 이러한 과정을 사용하여 반응 혼합물로부터 임의의 금속 복분해 촉매를 화학적으로 제거할 수 있는 것으로 인식될 것이다:
[반응식 4]
Figure 112011024365017-pct00013
위의 반응식 4에서, 점선은 임의의 결합을 나타내고;
Ar은 페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 또는 2,6-디메틸페닐이고;
M은 바람직하게는 8 "d" 오비탈 전자(8족 전이 금속, 예를 들면, 루테늄, 팔라듐 또는 이리듐) 또는 6족 전이 금속, 예를 들면, 몰리브덴을 제공하는 포르만 산화 상태를 갖는 전이 금속이고;
L2는 포스핀 리간드, 예를 들면, P(R)3, 여기서, "R"은 페닐 아릴, 또는 알킬, 예를 들면, (Cy)3P이거나, 또는 임의로, L2는 R3을 통해 카르벤 치환체에 결합(L2와 R3 사이의 반원형 점선으로 나타냄)하여 비덴테이트 리간드를 형성하고, 여기서, L2는 킬레이트화 잔기, 예를 들면, 산소, 인 또는 질소 잔기, 예를 들면, 화학식 XXd(본원)의 촉매에 나타낸 이소프록시-벤질리덴 비덴테이트 리간드 내 산소 잔기이고,
R1은 아릴, 알킬, 또는 수소로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, OH, 또는 =O이고;
R3은, L2가 R3에 결합되지 않은 경우, 아릴, 알킬 또는 페닐 잔기, 또는 H이며,
(X)는 강산의 콘쥬게이트 염기, 예를 들면, 할로겐, 설페이트, 설파이트 또는 설포네이트 음이온이고, 바람직하게는 "X"는 설포네이트 음이온, 예를 들면, 토실레이트, 또는 클로라이드 또는 브로마이드인 할로겐 잔기이다.
이 과정은
(i) 환원 시약, 바람직하게는 나트륨 메타비설파이트(Na2S2O5), 나트륨 설파이트(Na2SO3), 나트륨 비설파이트(NaSO3H), 차아인산(포스핀산, H3PO2), 나트륨 포르메이트(NaOCHO) 또는 인산 나트륨염(NaH2PO3), 또는 둘 이상의 혼합물인 환원 시약의 수용액의 혼합물을, 물-혼합용 유기 용매를 포함하는 용액 및 화학식 [XX], [XXa], [XXb] 또는 [XXd]의 하나 이상의 N-헤테로사이클릭 카르빈 금속 착물의 존재하에 가열하는 과정; 및
(ii) 단계 (i)를 가열한 후, 화학식 ML2의 금속 착물을 유기층으로부터 분리시키는 과정[여기서, (a) 금속 착물이 불용성인 경우, 여과시키거나; 또는 (b) 금속 착물이 가용성인 경우, 금속 착물을 수성 층으로 흡수시킨 다음, 유기층 및 수성층을 분리시킨다]을 포함한다.
일부 양태에서, 상 이동 촉매(phase transfer catalyst: PTC), 예를 들면, 4급 암모늄 염, 예를 들면, 화학식 [(Ra3)4N]+X-의 4급 암모늄 염(여기서, Ra3은 알킬, 예를 들면, n-부틸-이며, X는 할라이드, 설포네이트, 또는 니트레이트이다)의 존재 하에 반응식 4의 과정을 수행하는 것이 바람직하다.
일부 양태에서, 환원 시약으로서 (i) 하나 이상의 무기 염 화합물, 예를 들면, Na2S2O5, Na2SO3, 또는 NaH2PO3; (ii) 인산, 예를 들면, H3PO2; (iii) 하나 이상의 금속 하이드라이드 화합물, 예를 들면, 나트륨 하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드; (iv) 질소 및 촉매, 예를 들면, 탄소 상의 팔라듐으로 수행된 환원; (v) 유기 환원 시약, 예를 들면, 아스코르빈산 및 옥살산; (vi) 과산화수소; 또는 (vii) 하나 이상의 금속 환원 시약, 예를 들면, 구리, 아연, 철 또는 마그네슘을 사용하는 것이 바람직하다. 반응식 4가 화학식 XXa의 복분해 촉매로 나타내어지지만 어떠한 복분해 촉매라도 존재하에서 상기 과정이 사용된 경우 유사한 결과 및 이점을 수득할 것임을 인식할 것이다.
본 발명의 다른 국면 및 이점이 다음의 구체적인 내용으로부터 명백해질 것이다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 초기 과정들은 피페리디닐 잔기의 제조에 이어 스피로 피롤리디닐 환을 가하는 반응을 포함하지만, 현재 청구된 과정은 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]메틸]-1-페닐-2-프로페닐]아미노]메틸]-5-에테닐-2-피롤리디논을 환화시키다. 이전 과정들과 비교하면, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 본 발명은 수렴적이고 더 빠르며, 향상된 거울상이성체 및 부분입체이성체 선택성을 제공하고, 높은 수율로 화합물을 제공하며, 사용하기에 보다 쉽고 비용면에서 보다 효과적이다.
본원의 일반적인 반응식, 실시예, 및 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어들은 달리 정의되지 않는 한, 이후 본원에 사용하기 위한 목적에서 이들의 의미와 함께 다음의 약어를 포함한다: Me(메틸); Bu(부틸); t-Bu(3급 부틸); Cbz-(카복시벤질); Et(에틸); Ac(아세틸); t-Boc 또는 t-BOC(t-부톡시카보닐); DMF(디메틸포름아미드); THF(테트라하이드로푸란); DIPEA(디이소프로필에틸아민); RT(실온, 일반적으로 25℃); TFA(트리플루오로아세트산); TEA(트리에틸 아민); NMP(1-메틸-2-피롤리디논); MTBE 또는 TBME(3급-부틸 메틸 에테르); Me(메틸); Mes, 구조 치환체로서 사용되는 경우(2,4,6-트리메틸페닐-잔기인 메시틸(mesityl)); Ph(페닐); NaHMDS(나트륨 헥사-메틸디실리잔); DMI(1,3-디메틸-2-이미다졸리디논); AcOH(아세트산);
LHMDS(리튬 비스(트리메틸실릴)아미드);
TMSCl(클로로트리메틸실란 또는 트리메틸실릴 클로라이드); TFAA(트리플루오로아세트 무수물); 및 IPA(이소프로판올).
본원에 사용된 바와 같이, 다음의 용어들은, 달리 나타내지 않는 한, 다음의 의미를 가지는 것으로 이해된다:
알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소를 의미한다.
할로겐은 할로겐 잔기, 예를 들면, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
PTC, 상-이동 촉매는 반응 혼합물 내 하나의 상에서 다른 상으로부터의 반응성 잔기 또는 반응 생산물의 이동을 용이하게 하는 제제이다.
구조에 나타나고, 결합의 위치에서 작용 그룹을 구조식에 결합하는 파선
Figure 112011024365017-pct00014
는 예를 들면, (R)- 및 (S)- 입체화학을 포함하는 가능한 이성체의 혼합물, 또는 이성체들 중의 하나를 일반적으로 나타낸다. 예를 들면,
Figure 112011024365017-pct00015
는
Figure 112011024365017-pct00016
중의 하나, 또는 둘 다를 포함함을 의미한다.
당해 분야에 잘 공지된 바와 같이, 특정 원자(여기서, 어떠한 잔기도 결합의 말단에서 나타나지 않는다)로부터 그려진 결합은 달리 나타내지 않는 한, 원자에 대한 결합을 통해 결합한 메틸 그룹을 나타낸다. 예를 들면:
Figure 112011024365017-pct00017
는
Figure 112011024365017-pct00018
를 나타낸다.
그러나, 본원의 실시예에서, CH3 잔기는 구조에 명백하게 포함된다. 본원에 사용된 바와 같이, 메틸 그룹을 나타내기 위한 관습적인 사용은 동등한 것임을 의미하고, 이러한 관습들은 이에 의한 하나의 묘사에 대해 통상적으로 이해되는 의미를 변경하는 것을 의도하지 않고 편리하게 본원에 호환가능하게 사용된다.
화합물에 대한 용어 "분리된" 또는 "분리된 형태"는 과정으로부터 분리된 후 상기 화합물의 물리적 상태를 나타낸다. 화합물에 대한 용어 "정제된" 또는 "정제된 형태"는 본원에 기재된 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 정제 과정 또는 과정들로부터 수득한, 본원에 기재되거나 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술에 의해 특징지을 수 있는 충분한 순도의 상기 화합물의 물리적 상태를 나타낸다.
본 발명을 나타내는 반응식에서, 구조 주위의 브래킷(bracket)은 화합물이 이러한 단계에서 반드시 정제되거나 분리되지 않지만, 바람직하게는 다음 단계에서 직접적으로 사용됨을 인식한다. 또한, 일반적인 반응식에서 다양한 단계들은 목적하는 생성물을 분리하기 위한 분리 또는 정제 과정을 명시하지 않지만, 당업자들은 잘 공지된 과정들이 사용됨을 인식할 것이다.
반응식 1에 기재된 과정에 대한 전형적인 파라미터가 아래 논의되어 있다.
위의 반응식 1을 참조하여, 일부 양태에서, 단계 1은 다음의 반응식에 따라 전형적으로 수행된다:
Figure 112011024365017-pct00019
일부 양태에서, 단계 1a를 수행함으로써 화학식 III의 화합물(여기서, 화학식 II의 화합물은 약 0℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 60℃, 보다 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 약 3시간 내지 약 10시간의 기간 동안, 물로 혼화될 수 있는 용매, 예를 들면, 저급 알콜(즉, 약 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 가짐), 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 부탄올 또는 이의 혼합물 중에 염기, 예를 들면, 저급 알킬 아민, 예를 들면, 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 트리부틸아민으로 처리하여 화학식 III의 화합물로 전환된다)을 제공하는 것이 바람직하다.
단계 1b에서, 예를 들면, 단계 1a로부터의 혼합물로서, 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 자유 염기의 용액에 가한 다음, 2개를 반응시키기 위해 가열한다. 첨가 후, 혼합물을 가열하여 환류시키고, 반응시 생성된 물을 공비 증류(azeotropic distillation)를 통해 제거하여 반응을 진행한다. 일부 양태에서, 화학식 IV의 자유 염기는 화학식 IVa의 염으로부터 화학식 IVa의 염을 물 가용성 염기, 예를 들면, 저극성 용매(예를 들면, 톨루엔) 또는 비-극성 용매(예를 들면, 크실렌 또는 둘의 혼합물) 중에 용해된 NaOH로 화학식 IVa의 염을 처리함으로써 제조한다.
일부 양태에서, 단계 1c에서, 단계 1b의 생산물을, 산, 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 인산, 메탄설폰산 또는 트리플루오로메탄설폰산 및 이의 혼합물의 존재하에, 하이드라이드, 예를 들면, 금속 하이드라이드 환원 시약, 예를 들면, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 환원시켜 화학식 VI의 자유염기를 수득하는 것이 바람직하다. 일부 양태에서, 톨루엔, 아세토니트릴, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 또는 이의 둘 또는 이상의 혼합물 중에 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 일부 양태에서, 약 0℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는, 약 10℃ 내지 약 60℃, 보다 바람직하게는 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 일부 양태에서, 약 2시간 내지 약 10시간의 기간 동안 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 화학식 VI의 자유 염기를 수득한 후, 산 시약, 예를 들면, p-톨루엔 설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, HCl, HBr, 또는 황산으로 처리함으로써 화학식 VIa의 염 화합물로 전환(단계 1c')시킨다. 일부 양태에서, 물-혼화성 용매, 예를 들면, 약 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 또는 부탄올 및 이의 이성체, 또는 이의 둘 또는 이상의 혼합물 중에 화학식 VIa의 염 화합물로 전환한 후 염 생산물을 분리시켜 수행하는 것이 바람직하다.
단계 2에서, 화학식 VIa의 염 화합물은 자유 염기로 전환되고, 이후에, 이는 폐환 복분해 촉매로 환화되고, 생성된 생산물은 다시 염으로 전환되며 분리된다.
폐환 복분해 촉매는 바람직하게는 카르벤 리간드를 갖는 금속을 포함하는 것들, 예를 들면, 화학식 XX의 촉매이다:
Figure 112011024365017-pct00020
여기서, 금속 (M)은 바람직하게는 8 "d" 오비탈 전자(8족 전이 금속, 예를 들면, 루테늄, 팔라듐 또는 이리듐) 또는 6족 전이 금속, 예를 들면, 몰리브덴을 제공하는 포르말 산화 상태를 갖는 전이 금속이고; (X)는 강산의 콘쥬게이트 염기, 바람직하게 X는 설포네이트 잔기, 예를 들면, 토실레이트; 또는 할로겐 잔기, 예를 들면, 클로라이드이고; (L1)은 실질적인 Pi-백본딩 능력을 갖는 시그마-결합된 탄소 리간드, 예를 들면, 화학식 XXa의 촉매에 도시된 바와 같이, 이미다졸리딘 리간드
Figure 112011024365017-pct00021
(여기서, Ar은 아릴 잔기, 예를 들면 벤질, 페닐 또는 메시틸(2,4,6-트리메틸 페닐) 잔기이다)이고, L2는 포스핀 리간드, 예를 들면, (Cy3P)이거나, 또는, 인지된 바와 같이, L2는 R3에 임의로 결합(L2와 R3 사이의 반원형 점선으로 나타냄)하고, L2가 R3을 통해 카르벤 잔기에 결합하는 경우, 비덴테이트 리간드를 형성하며, L2는 킬레이트화 잔기, 예를 들면, 산소, 인, 또는 질소 잔기, 예를 들면, 화학식 XXd의 촉매에 나타낸 이소프록시-벤질리덴 비덴테이트 리간드 내 산소 잔기이고, R1은 아릴, 알킬, 또는 수소로부터 독립적으로 선택되며, R3은 알킬 또는 페닐 잔기이거나, 또는 R3이 L2에 결합하지 않는 경우, R3은 수소일 수 있다.
적합한 폐환 복분해 촉매, 예를 들면: (i) 미국 특허 제6,215,019호에서 "그룹스 퍼스트 제너레이션 촉매(Grubbs' First Generation catalyst)"로서 기재되고, 공개 PCT 출원 제WO 99/51344호 및 제WO 00/71554호에서 "그룹스 세컨드 제너레이션 촉매(Grubbs' Second Generation catalyst)"로서 기재된 촉매 및 공개 PCT 출원 제PCT/US01/24955호에서 "호베이다-그룹스" 퍼스트 및 세컨드 제너레이션 촉매(Hoveyda-Grubbs' First and Second Generation catalysts"로서 기재된 촉매(참조: 두 촉매 모두 마테리아(Materia)로부터 이용가능함); (ii) 국제 공개 출원 공보 제WO 2007/003135호에 기재된 잔(Zhan)의 촉매[잔난 파르마(Zannan Pharma)로부터 이용가능함]; 및 (iii) 국제 출원 공개 공보 제WO 2004/035596호에 기재된 그렐라(Grela) 촉매[베링거 인겔하임(Boehringer-Ingelheim)으로부터 이용가능함]가 이용가능하다. 본 발명의 일부 양태에서, (i) 킬레이트화 이소프록시벤질리덴 리간드; 및 (ii) 비스메스틸렌-치환된 N-헤테로사이클릭 카르벤 리간드를 갖는 촉매, 예를 들면, 호베이다-그룹스 세컨드 제너레이션 촉매를 사용하는 것이 바람직하다.
일부 양태에서, 다음 화학식의 촉매를 사용하는 것이 바람직하다:
Figure 112011024365017-pct00022
.
일부 양태에서, 다음 화학식의 촉매를 사용하는 것이 바람직하다:
Figure 112011024365017-pct00023
.
위의 화학식에서, R4는 "H-", 니트로 잔기(-NO2), 또는 설폰아미드 잔기(-SO2N(R5)2, 여기서, R5는 10개 이하의 탄소 원자의 알킬 잔기이다)이다.
반응식 1, 단계 2를 참조하여, 일부 양태에서, 약 100 mol% 내지 약 0.1 mol%의 양으로 폐환 복분해 촉매의 반응 혼합물 로딩(reaction mixture loading)[촉매 로딩(catalyst loading)]을 사용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 반응 혼합물 중에 초기에 존재하는 화학식 V의 화합물의 양에 대해, 촉매는 약 20 mol% 내지 0.1 mol%의 양, 및 보다 바람직하게는 약 10 mol% 내지 약 0.5 mol%의 양을 사용한다. 위에 언급된 바와 같이, 단계 2에서 반응 혼합물에 산, 예를 들면, 4-메틸벤젠설폰산 모노하이드레이트 또는 톨루엔설폰산을 가하는 것은 주어진 반응 조건하에 기질의 전환을 완료 또는 거의 완료시키는데 요구되는 반응 혼합물 촉매 로딩을 감소시킬 수 있다. 아래, 표 1은 다양한 양의 p-톨루엔설폰산을 반응 혼합물에 가하고, 산을 가하거나 가하지 않고 촉매 로딩의 작용으로서 기질 전환의 양을 관찰함으로써 수득한 결과를 나타낸다. 산이 가해져 촉매 로딩이 감소되는 일부 양태에서, 반응 혼합물에 초기 존재하는 기질의 양에 대해 약 0.01 당량(eq.) 내지 약 2 당량(eq.)의 양으로 산을 가하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는, 반응 혼합물 중에 초기 존재하는 기질의 양에 대해 산이 약 0.1 당량 내지 약 1.8 당량의 양으로 가해지며, 보다 바람직하게는 약 0.2 당량 내지 약 1.5 당량의 양이 가해진다.
이론에 얽매이지 않고, 본 발명자들은 촉매 로딩의 감소에 대한 단계 2에서 가해진 산의 사용과 관련한 최고의 결과는, 반응 혼합물에 중간체 IV의 pKa 계산치가 pKa ≤ 6.5를 갖는 산을 가함으로써 성취될 것으로 믿고 있다. 다양한 유형의 산은 기질의 높은 전환을 성취하는데 필요한 촉매 로딩을 감소시키는데 유용한 것으로 믿어지고, 예를 들면, (i) 무기산, 예를 들면 HCl, HBr, HI, 인산, 또는 황산 또는 이의 혼합물; 및 (ii) 유기산, 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, p-니트로벤젠설폰산, 할로겐-치환된 벤젠설폰산, 또는 헤테로방향족 설폰산, 또는 이의 혼합물이고, 이에 제한되지 않는다.
전환 : 촉매 로딩 : 충전된 TsOH
촉매 로딩 (mol%) 가해진 추가의 TsOH (mol%) 반응 전환률 (VII/VI의 %)
5 0 85 - 90
5.5 - 7 0 90 - 100
> 7 0 100
1 20 57
5 20 100
3 60 100
5 60 100
5 100 100
2 100 93 - 100
1 100 88
1.5 150 98 - 100
1 150 98
0.5 150 76
1 200 44
표 1을 참조하여, 반응식 1의 단계 2(상기 참조)에 따른 환화 반응은 환화되는 기질의 양에 대해 0 내지 약 2 몰 당량의 가해진 산을 사용하여 진행되었다. 이들 데이타는 단계 2에서 반응 혼합물에 산을 가하는 것이, 4.5를 초과하는 인자에 의해 반응 혼합물에 요구되는 촉매 로딩을 감소시켜 기질의 높은 퍼센트 전환을 달성할 수 있음을 나타낸다. 이에 따라, 7 mol.% 이상의 로딩이 요구되어 가해지는 산 없이 약 100% 기질 전환이 달성되는 경우, 기질의 100%에 도달하는 전환은 반응 혼합물에서 150 mol.%의 산과 함께 1.0 mol.%의 촉매 로딩을 사용하여 달성할 수 있다.
일부 양태에서, 비-배위 매질 극성 용매(non-coordinating medium polarity solvent), 예를 들면, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 클로로벤젠, 벤젠, 크실렌(들), 클로로포름, 디클로로메탄, 또는 디클로로에탄을 포함하는 무수, 탈기된(예를 들면, N2를 사용함) 반응 매질 중에 단계 2의 폐환 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 대기압 또는 대기압보다 약간 더 상승한 기압에서 반응이 수행된다. 일부 양태에서, 반응 용매와 동일하거나 유사한 용매에서 촉매를 용해시키고, 약 30분의 기간에 걸쳐 천천히 촉매 용액을 가하면서 약 20℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 30℃ 내지 90℃ 및 보다 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 80℃의 온도 범위 내로 반응 혼합물의 온도를 유지시킴으로써 폐환 복분해 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
일부 양태에서, 폐환 반응의 말기에, 반응식 4에 기재된 과정을 사용하여 촉매로부터 금속을 제거하는 것이 바람직하고, 즉, 폐환 과정의 생산물을 환원 시약의 수용액으로 처리하고, 생성된 금속 종을 수성 층으로 추출하는 것이 바람직하다. 적합한 환원 시약은 무기 시약, 예를 들면, 나트륨 비설파이트, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 티오설파이트, 나트륨 포르메이트, 나트륨 보로하이드라이드 및 이의 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
반응식 4의 과정을 사용하여 복분해 촉매로부터 금속을 제거하기 위한 일부 양태에서, 반응 혼합물 중에 사용된 환원 시약의 양에 대해 약 0.05 mol%의 상 이동 촉매(PTC: phase transfer catalyst)로부터 사용된 환원 시약의 양에 대해 약 200 mol%의 PTC까지의 양으로 상 이동 촉매(PTC)를 사용하는 것이 바람직하다. 과정에 사용하기에 적합한 상 이동 촉매는 화학식 (R* 4N+X-)의 4급 암모늄염(여기서, "R*"은 본원에 정의한 바와 같은 알킬 그룹이고, "X"는 음이온, 바람직하게는 "X"는 Cl-, Br-, I-, F-, 또는 NO3 -이다)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명자들은 상기 과정이 적합한 상 이동 촉매의 존재하에 수행되는 경우, PTC가, 짧은 시간, 예를 들면, 1시간 미만 내에 저온, 예를 들면, 25℃ 만큼의 저온 또는 선택된 온도 상황에 의존하여 완료가 진행되도록 감소하는 것을 허용하고, 반응 기간 및 반응 온도 둘 다는 상 이동 촉매의 부재하에 완료 감소를 달성하는데 필요한 경우이상으로 감소할 수 있음을 놀랍게도 밝혀냈다.
일부 양태에서, 촉매를 제거하는 것에서부터의 폐환된 생산물을, (i) 무기산, 예를 들면, HCl, HBr, HI, H3PO4, 또는 H2SO4; (ii) 유기산 또는 치환된 유기산, 예를 들면, 말레산, 푸마르산, 타르타르산 또는 트리플루오로아세트산; (iii) 설폰산 또는 치환된 설폰산, 예를 들면, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 또는 p-니트로벤젠설폰산을 포함하는 시약으로 폐환된 생산물을 함유하는 반응 혼합물을 처리하여 염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 일부 양태에서, 화학식 VI의 화합물의 HCl 염을 제조하는 것이 바람직하다.
반응식 I을 참조하여, 단계 3에서, 화학식 VII의 염은 자유 염기 형태로 전환된다. 일부 양태에서, 화학식 VII의 화합물을 염기, 예를 들면, NaOH, KOH, NaOR(여기서, "R"은 약 1개 탄소 원자 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 그룹이다)로 처리함으로써 전환을 달성하는 것이 바람직하다. 일부 양태에서, 단계 3에서 화학식 VII의 화합물의 전환은 저극성 유기 용매, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌, 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르 및 메틸 t-부틸 에테르)를 포함하는 반응 용매 중에 수행되어 화학식 VII의 자유 염기를 수득하고, 결과적으로 자유 염기를 수소화반응, 예를 들면, 수소화 촉매[예를 들면, 탄소 상의 팔라듐, 탄소 상의 백금, 산화 백금, 루테늄, 또는 윌킨슨(Wilkinson) 촉매, 또는 이의 혼합물]의 존재하에 수소로 처리함으로써 화학식 VIII의 화합물로 환원시킨다. 일부 양태에서, 저극성 유기 용매, 예를 들면, 톨루엔 또는 크실렌, 또는 극성 유기 용매, 예를 들면, 알콜(C1 내지 C12 직쇄 알킬 또는 측쇄 알킬), 또는 에테르, 또는 물, 또는 이의 둘 이상의 혼합물 중에 단계 3을 수행하는 것이 바람직하다. 일부 양태에서, 수소화 환원이 완료된 후, 단계 3에 사용된 촉매는 반응 혼합물로부터 여과에 의해 제거되고, 이후에, 반응 혼합물 중의 생성 화합물은 산으로 처리하여 상응하는 염을 제조하여, 예를 들면, 이 단계에서 생성 화합물을 HCl로 처리하는 양태에서, 화학식 VIII(반응식 I)의 화합물이 하이드로클로라이드 하이드레이트로서 수득된다.
본 발명자들은 대안적으로, 위의 반응식 1을 참조하여, 화학식 VII의 테트라하이드로피리딘 염 화합물을 직접 환원시켜 상응하는 아민-염 화합물을 수득할 수 있음을 놀랍게도 밝혀냈다. 화학식 VII의 화합물이 하이드로클로라이드 염인 경우, 화학식 VII의 염 화합물의 환원은 테트라하이드로피리딘의 중간체 자유-염기 형태, 화학식 VIIb의 화합물을 발생할 필요없이 직접 화학식 VIII의 하이드로클로라이드 하이드레이트 화합물을 수득하게 된다. 화학식 VII의 테트라하이드로피리딘 염 화합물의 직접 환원을 사용하는 일부 양태에서, 바람직하게는 환원 반응이 완료된 후, 환원에 사용된 촉매는 기계적 수단, 예를 들면, 여과에 의해 반응 혼합물로부터 제거되며, 생성된 아민 염은 여액으로부터 회수된다.
테트라하이드로피리딘의 자유-염기 형태를 먼저 제공하지 않고 직접 화학식 VII의 염 화합물의 환원을 수행하기 위해서, 본 발명자들은 바람직하게는 다음의 용매 중에 반응이 수행됨을 놀랍게도 밝혀냈다: (i) 저극성 유기 용매, 예를 들면, 톨루엔 또는 크실렌 또는 이의 혼합물; (ii) 극성 유기 용매, 예를 들면, 약 1개 탄소 원자 내지 약 12개 탄소 원자 또는 이의 둘 이상의 혼합물을 포함하는 알콜; (iii) 약 2개 탄소 원자 내지 약 12개 탄소 원자를 포함하는 유기 에테르 또는 이의 둘 이상의 혼합물; 및 (iv) 물, 또는 이의 임의의 둘 이상의 혼합물이다.
테트라하이드로피리딘 화합물의 염-형태를 상응하는 사이클로헥실아민으로 환원시키기 위한 적합한 방법들은 수소화 촉매의 존재하에 화학식 VII의 화합물을 수소로 처리함을 포함한다. 적합한 수소화 촉매들은, 예를 들면, 탄소 상의 팔라듐, 산화 팔라듐, 탄소 상의 백금, 루테늄 및 윌킬슨 촉매 또는 이의 둘 이상의 혼합물을 포함한다.
일부 양태에서, 반응식 I의 단계 3에 이어, 단계 3의 생성물을 알콜/물 용액으로부터 재결정화시킴으로써 화학식 Ia의 화합물의 목적하는 재결정 형태를 수득하는 단계 4를 수행하는 것이 바람직하다. 단계 4를 수행하는데 유용한 적합한 알콜은 약 1개 내지 약 12개 탄소 원자를 갖는 알콜, 또는 이의 둘 이상의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 재결정에 대한 대안으로, 화학식 VIII의 화합물을 톨루엔 중에 현탁시키고, 현탁액을 수성 NaOH로 추출한 후, HCl로 처리하여 화학식 Ia의 화합물을 침전시킬 수 있다.
위에 언급된 바와 같이, 본 발명의 일부 양태에서, 반응식 2에 나타낸 과정을 사용하여 화학식 IV의 중간체를 제조하는 것이 바람직하다. 반응식 2의 과정을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 제공하는 일부 양태에서, 반응식 2를 수행하는데 있어서 아래 반응식 2ab에 나타낸 조건 및 파라미터를 사용하는 것이 바람직하다:
[반응식 2ab]
Figure 112011024365017-pct00024
반응식 2ab의 과정에서, 단계 2-1 내지 2-3은 상기 언급한 미국 특허 제7,049,320호('320 특허) 실시예 칼럼 43 내지 44, 화합물 1 내지 3에 기재되어 있고, 반응식 2ab에 나타낸 단계 2-5.1을 수행하는 것으로부터 수득한 트리페닐포스핀 옥사이드의 제거는 유럽 공개 출원 제EP 0850902호의 4쪽 내지 5쪽에 기재되어 있다.
일부 양태에서, 용매, 예를 들면, NMP 물, 아세토니트릴 및 물의 혼합물, 또는 아세톤 및 물의 혼합물 중에 염기, 예를 들면, KHCO3 또는 NaHCO3을 사용하여 반응식 2ab의 단계 2-4를 수행하는 것이 바람직하다. 일부 양태에서, 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 50℃, 보다 바람직하게는 15℃ 내지 약 25℃의 온도에서 반응 혼합물을 유지하면서 반응 혼합물을 교반하고, 교반 기간 후에, 반응 혼합물을 약 90℃ 미만의 온도, 바람직하게는 약 70℃ 미만의 온도, 보다 바람직하게는 약 45℃ 내지 약 55℃의 온도까지 가열한 후, 반응 혼합물을 주위 온도(전형적으로 약 25℃)로 냉각시킨 다음, 주위 온도 반응 혼합물을 유기 용매, 예를 들면, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 크실렌 또는 이의 둘 이상의 혼합물로 추출하는 것이 바람직하다.
반응식 2ab를 추가로 참조하면, 단계 2-5는 단계 2-4의 생성물을, -20℃ 내지 60℃, 바람직하게는 5℃ 내지 40℃, 보다 바람직하게는 10℃ 내지 25℃의 온도 범위에서, 유기 용매, 예를 들면, 톨루엔, THF, MTBE 중에 Ph3PCH3X(X = Cl, Br, 또는 I) 및 나트륨 또는 리튬 헥사메틸디실리잔 또는 리튬 디이소프로필아민, 나트륨 또는 칼륨 알콕사이드의 혼합물에 가함으로써 수행된다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 교반한 후, -30℃ 내지 40℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 30℃, 보다 바람직하게는 -10℃ 내지 20℃의 범위로 냉각시킨다. 생산물을 MgCl2로 처리한 다음, 실온에서 교반시킨 후, 실리카겔로 처리한다. 고체를 여과하여 화학식 XIII의 화합물을 수득한다.
단계 2-6에서, 화학식 XIII의 조 생성물을 TMSI(요오도트리메틸실란)로 처리한 다음, 약 1개 내지 약 12개 탄소 원자를 갖는 알콜로 퀀칭(quenching)하고, 이로써 화학식 IV의 유리 염기를 제공(참조: 반응식 1, 단계 1b)한다. 반응식 2ab의 단계 2-6에 나타낸 바와 같이, 화학식 IV의 자유 염기는 산, 예를 들면, 말레산, 염산, 및 브롬화수소산으로 처리하여 상응하는 염을 형성하고, 바람직하게는 말레산을 사용함으로써 화학식 IVa의 상응하는 말레이트 염 화합물을 수득한다. 일부 양태에서, 톨루엔 및 항 용매(anti solvent), 예를 들면, 헥산, 헵탄 또는 옥탄으로부터 제공된 염을 결정화시켜 염의 결정 형태를 제공하는 것이 바람직하다.
위에 언급된 바와 같이, 본 발명의 일부 양태에서, 반응식 3에 나타낸 과정을 사용하여 화학식 II의 중간체를 제조하는 것이 바람직하다. 반응식 3의 과정을 사용하여 화학식 II의 화합물을 제공하는 일부 양태에서, 반응식 3을 수행하는데 있어서 아래 반응식 3ab에 나타낸 조건 및 파라미터를 사용하는 것이 바람직하다:
[반응식 3ab]
Figure 112011024365017-pct00025
반응식 3ab를 참조하여, 일부 양태에서, 아래의 몇가지 방법들 중의 하나를 사용하여 단계 3-1을 수행하는 것이 바람직하다:
a) 피로글루탐산을 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리메틸아세트알데히드 및 강산, 예를 들면 메탄설폰산으로 환류시키는 방법; 또는
b) 피로글루탐산을 트리메틸아세트알데히드 및 강산, 예를 들면, 메탄설폰산으로 가열하는 방법; 또는
c) 피로글루탐산을 헥사메틸 디실리잔으로 환류시킨 다음, 생성물을 트리메틸아세트알데히드 및 메탄설폰산으로 반응시키는 방법; 또는
d) 피로글루탐산 및 트리에틸아민을 클로로트리메틸실란으로 가열한 다음, 생성물을 트리메틸아세트알데히드 및 강산, 예를 들면, 메탄설폰산으로 반응시키는 방법; 또는
e) 트리플루오로아세트 무수물을 피로글루탐산, 트리메틸아세트알데히드 및 강산의 혼합물에 가한 다음, 반응이 완료될 때까지 약 50℃ 내지 약 100℃의 온도를 유지하는 방법.
방법 (a)에서, 화학식 XIV의 화합물은, 트리메틸아세트알데히드 및 강산의 존재하에 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 용매 중에 피로글루탐산을 환류함으로써 제조한다. 일부 양태에서, 강산은 트리플루오로아세트산, 인산, 황산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 p-니트로벤젠설폰산이 바람직하다. 방법 (a)의 일부 양태에서, 피로글루탐산으로 환류시키는 것은, 공-용매, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌, 사이클로헥산, THF, 또는 이의 둘 이상의 혼합물의 존재하에, 반응이 완료될 때까지 환류 장치 상에서 딘 스타크(Dean Stark) 물-제거 장치를 사용하는 환류 온도에서 수행된다.
방법 (b)에서, 방법 (a)에 사용된 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르를 사용하지 않고, 트리메틸아세트알데히드 및 강산과 피로글루탐산의 혼합물을, 물 제거를 허용하는 장치, 예를 들면, 딘 스타크 물-제거 장치에서 가열한다. 방법 (b)에서, 방법 (a)에서와 같이, 일부 양태에서, 강산은 트리플루오로아세트산, 인산, 황산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 p-니트로벤젠설폰산으로서 선택하는 것이 바람직하다. 일부 양태에서, 혼합물을 가열하여 전형적으로 약 100℃ 내지 약 120℃로 환류시키고, 물을 트랩(trap)을 통해 공비 증류시키고, 물 제거가 완료될 때까지 환류를 지속시킨다. 벤치-규모 장비에서, 이는 전형적으로 약 14.5시간으로 달성된다.
방법 (c)에서, 용매, 바람직하게는 디옥산, 디글림(diglyme), 톨루엔 또는 N-메틸피롤리디논(NMP) 중에 피로글루탐산 및 헥사메틸 디실리잔을 약 6시간 내지 약 12시간의 기간 동안 가열하여 환류시켰다. 트리메틸아세트알데히드 및 강산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 인산, 황산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 p-니트로벤젠설폰산을 생성물에 가한 다음, 생성된 혼합물을 90℃로 약 4시간 내지 약 12시간의 기간 동안 가열하였다.
방법 (d)에서, 클로로트리메틸실란을 톨루엔 중의 피로글루탐산 및 트리에틸아민의 혼합물에 가하면서 30℃ 아래의 온도를 유지한 후, 혼합물을 실릴화(silylation)가 완료될 때까지 가열하여 환류시킨다. 생성된 트리메틸실릴-보호된 화합물을 용매, 예를 들면, N-메틸-2-피롤리돈, 또는 아세토니트릴에 가한 다음, 트리에틸아세트알데히드 및 강산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 인산, 황산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 p-니트로벤젠설폰산으로 처리하면서, 반응이 완료될 때까지 전형적으로 약 18시간 내지 약 24시간 동안 약 50℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 90℃, 보다 바람직하게는 약 70℃ 내지 약 85℃의 온도 범위에서, 반응 혼합물의 온도를 유지한다.
방법 (e)에서, 피로글루탐산, 트리메틸아세트알데히드, 및 강산의 혼합물을 제조한 다음, 트리플루오로아세트 무수물을 이에 가한다. 일부 양태에서, 강산은 유기산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산; 무기산, 예를 들면, 인산 또는 황산; 설폰산, 예를 들면, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 p-니트로벤젠설폰산으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 유기 용매, 예를 들면, 톨루엔 또는 N-메틸-피롤리돈 중에 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 일부 양태에서, 약 70℃ 내지 약 95℃의 온도, 보다 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 95℃에서 반응 혼합물을 유지한다. 일반적으로, 반응 혼합물을, 반응이 완료될 때까지 전형적으로 약 5시간 내지 약 10시간 동안 목적하는 온도 범위에서 유지시킨다.
단계 3-2에서, 화학식 XIV의 화합물을 다음과 혼합한다: (i) 바람직하게는 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI) 또는 테트라하이드로푸란인 용매, (ii) 메틸 포르메이트 또는 에틸 포르메이트; 및 (iii) 임의로 루이스 산(Lewis acid), 예를 들면, CuCl 또는 ZnCl2. 루이스 산이 사용된 경우, 전형적으로 루이스 산을, 사용된 화학식 XIV의 화합물의 양에 대해 약 1 당량 이하의 양으로 가한다. 일부 양태에서, 루이스 산을 이 단계에서 사용하여 반응 혼합물의 수율을 증가시키고 후처리를 단순화시킨다. 구성 성분을 첨가한 후, 반응 혼합물을 약 [-100]℃ 내지 약 [-55]℃의 온도로 냉각시키고, 이후, 반응 혼합물의 온도를 유지하며, 반응 혼합물에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS)에 이어 클로로트리메틸실란(TMSCl)을 가한다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 약 0℃ 내지 약 [+10]℃의 온도로 가온한 다음, 시트르산 또는 아세트산 용액의 분취량과 혼합한다. 생성된 중간체를 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화학식 XV의 피롤로[1,2-c]옥사졸-7a-카브알데히드를 수득한다.
단계 3-3에서, 화학식 XV의 카브알데히드는 위티그 반응(Wittig reaction)에 의해 화학식 XVI의 7a-비닐-디하이드로-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1,5-디온으로 전환시킨다[참조: 예를 들면, 화학식 XV의 카브알데히드를 약 [-20]℃ 내지 약 [+60]℃, 바람직하게는 약 [-10]℃ 내지 약 [+30]℃, 보다 바람직하게는 약 [+5]℃ 내지 약 [+15]℃의 온도 범위에서, 유기 용매, 바람직하게는 톨루엔, THF, 또는 MTBE 중에 메틸트리페닐포스포늄 할라이드(할라이드 = Cl, B, 또는 I) 및 나트륨 또는 리튬 헥사메틸디실리잔 또는 리튬 디이소프로필아민, 나트륨 또는 칼륨 알콕사이드로 처리한 후, 반응 혼합물에 NaCl 및 아세트산을 가함으로써 퀀칭한다]. 생성물을 MgCl2로 처리하고, 이로써 형성된 MgCl2-트리페닐포스핀 옥사이드 착물을 반응 혼합물로부터 여과시켜 분리한다. 반응 혼합물에 남아 있는 생성물을 톨루엔 및 헵탄으로부터 결정화시켜 화학식 XVI의 화합물을 수득한다.
단계 3-4에서, 화학식 XVI의 화합물을 에테르 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 MTBE, 또는 저극성 유기 용매, 예를 들면, 톨루엔 중에 용해시킨다. 반응 혼합물을 약 [-40]℃ 내지 약 0℃, 바람직하게는 약 [-30]℃ 내지 약 [- 5]℃, 보다 바람직하게는 약 [-25]℃ 내지 약 [-15]℃의 온도에서 유지시킨 후, 반응 혼합물을 리튬 트리(t-부톡시)알루미늄 하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 또는 리튬 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 처리한 다음, 약 10시간과 약 16시간 사이의 기간에 걸쳐 약 [-10]℃ 내지 약 [+10]℃의 온도로 상승시킨 다음, 반응이 완료될 때까지 유지시킨다. 반응이 완료된 경우, 반응 혼합물을 아세테이트 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 또는 이소프로필 아세테이트로 퀀칭한 후, 산, 바람직하게는 빙초산 또는 트리플루오로아세트산에 이어 나트륨 설페이트 데카하이드레이트 분취량으로 접촉시켜 화학식 II의 화합물을 수득한다.
본질적으로 청구된 중간체 화합물은 아래를 참조한다:
Figure 112011024365017-pct00026
일부 양태에서, 말레산 염(이의 하이드레이트를 포함함), 또는 하이드로클로라이드 염(이의 하이드레이트를 포함함) 중의 하나로서 화학식 IV를 분리하는 것이 바람직하다. 일부 양태에서, 화학식 VI 및 VII의 화합물은 바람직하게는 하이드로클로라이드 염 또는 4-메틸-벤젠설폰산 염, 보다 바람직하게는 4-메틸-벤젠설폰산 염의 하이드레이트로서 분리된다.
위에 언급된 바와 같이, 반응식 1의 단계 2의 결론에서, 위의 반응식 4에 나타낸 과정을 사용하여 폐환 복분해 반응의 반응 혼합물로부터 금속을 제거하면서 금속이 재활용되고, 복분해 촉매로부터 실질적으로 오염되지 않고 생성 중간체 화합물을 수득할 수 있다.
본원의 위에 나타낸 반응식 4를 참조하여, 본 발명자들은 복분해 촉매를 함유하는 반응 혼합물을 복분해 촉매와 반응하는 환원 시약과 처리함으로써 폐환 반응이 완료되는 경우, 복분해 촉매를 반응 혼합물로부터 제거할 수 있음을 놀랍게도 밝혀냈다. 반응식 4에 기재된 과정은 반응 혼합물을 환원 시약을 함유하는 수용액과 접촉시킴으로써 물-불혼합성 용매를 포함하는 반응 혼합물 내 촉매를 환원시킴을 포함한다(여기서, 복분해 촉매의 환원 생성물이 수성 층에 가용되면, 이에 따라 2개의 층의 불혼합성을 사용하여 유기 층으로부터, 예를 들면, 분리 또는 경사에 의해 물리적으로 분리되거나, 또는 유기층 또는 수성층에 불가용성이면, 이에 따라 반응 혼합물로부터 여과시켜 물리적으로 분리한다).
위의 반응식 4에 기재된 복분해 환원 반응을 수행하기 위해서, 적합한 환원 시약은 다음을 포함한다: (i) Na2S2O5, Na2SO3, NaSO3H, NaOC(O)H, 또는 NaH2PO3인 하나 이상의 무기 염 화합물; (ii) 인산, 예를 들면, H3PO2; (iii) 하나 이상의 금속 하이드라이드 화합물, 예를 들면, 나트륨 하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드; (iv) 환원 촉매, 예를 들면, 탄소 상의 팔라듐의 존재하의 수소; (v) 유기 환원 시약, 예를 들면, 아스코르빈산 및 옥살산; (vi) 과산화수소; 또는 (vii) 환원 반응을 수행할 수 있는 하나 이상의 금속, 예를 들면, 구리, 아연, 철 또는 마그네슘.
일부 양태에서, 상 이동 촉매(PTC)로서 반응에서 작용할 수 있는 무기 염 화합물, 예를 들면, 4급 암모늄 염, 예를 들면 (CH3(CH2)3)4N+X-(여기서, X는 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 비설페이트(HSO4 -), 설페이트(SO4 -2), 또는 니트레이트 음이온이다)을 반응에 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명자들은 PTC를 포함하는 것이 반응을 약 20℃의 저온에서 수행하도록 할 수 있는 반면, PTC가 없는 반응을 진행하는데 약 40℃의 온도가 요구된다는 사실을 놀랍게도 밝혀냈다. 또한, 반응 내 PTC의 존재는 특정 온도에서 반응을 완료하는데 요구되는 시간을 실질적으로 감소시킬 수 있고, 예를 들면, 특정 온도 동안 약 1시간의 반응 시간을 필요로 하는 반응을 약 6분의 기간으로 감소시킨다.
이에 따라, 반응식 4의 반응 과정을 사용하여 합성 내 폐환하는데 사용된 복분해 촉매를 제거하는 일부 양태에서, 반응 혼합물을 포함하는 물-불혼합성 용매로서, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 클로로벤젠, 벤젠, 크실렌(들), 디클로로메탄, 또는 디클로로에탄 또는 이의 둘 이상의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 반응식 4의 반응 과정을 사용하여 합성 내 폐환하는데 사용된 복분해 촉매를 제거하는 일부 양태에서, 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 환원 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 일부 양태에서, 반응식 4의 반응 과정을 사용하여 합성 내 폐환하는데 사용된 복분해 촉매를 제거하는 일부 양태에서, 약 0.1 시간 내지 약 24 시간의 기간 동안 반응을 작동하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 이 방법을 사용하여 복분해 촉매를 제거한 경우, 반응은 모든 복분해 촉매가 환원될 때까지 지속된다. 환원 반응의 말기에, 환원된 금속(전형적으로 ML2 착물의 형태임)은 가용적인 경우, 이에 따른 반응의 과정은 환원 시약을 포함하는 수용액으로 추출되거나, 유기층 또는 수성층 중의 하나로 불용성인 경우, 이에 따라 유기 혼합물 및 수성 혼합물로부터 침전한다.
반응식 4의 반응 과정을 사용하여 합성 내 폐환하는데 사용된 복분해 촉매를 제거하는 일부 양태(여기서, 복분해 촉매, 예를 들면, 화학식 XXa의 복분해 촉매의 "M"은 루테늄이다)에서, 환원 시약으로서 수소의 존재하에 Na2S2O5, Na2SO3 또는 탄소 상의 Pd를 사용하는 것이 바람직하다. 반응식 4의 반응 과정을 사용하여 합성 내 폐환하는데 사용된 복분해 촉매를 제거하는 일부 양태(복분해 촉매의 "M", 예를 들면, 화학식 XXa의 복분해 촉매가 루테늄이다)에서, 또한, 위에 기재된 바와 같이 PTC를 포함하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는, 복분해의 촉매의 "M"이 루테늄인 과정에서, 상 이동 촉매로서 [(CH3(CH2)3)4N+(HSO4 -)] 또는 [(CH3(CH2)3)4N+]2(SO4 -2)]를 사용하는 것이 바람직하다.
반응 혼합물로부터 반응의 말기에 복분해 촉매를 분리하기 위해 위에 제시된 신규한 방법을 사용하여, 금속을 포함하는 환원 생성물이 환원 후 수득한 혼합된-상 반응 생성물에 불용성이거나 또는 혼합된-상 반응 생성물의 수성 상에서 가용성인 동안은, 이러한 촉매를 사용하는 기타의 반응으로부터 금속 복분해 촉매를 깨끗하게 제거할 수 있음을 인식할 것이다.
다음은 본 발명의 과정을 나타내는 실시예들을 나타낸다. 달리 상술하지 않는 한, 모든 시약은 시판 품목으로 실험실 등급이며, 수득한 대로 사용된다.
[실시예 1]
Figure 112011024365017-pct00027
[(1S)-1-({(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}메틸)-1-페닐프롭-2-에닐]아민, 모노말레이트의 제조
단계 1:
NMP(200 mL) 중의 화학식 XI의 화합물(제WO 2003/054840호에 기재된 바와 같이 제조함, 100.0 g, 154.9 mmol)의 용액에 실온에서 KHCO3(4.6 g, 45.9 mmol) 및 물(3 mL, 166.7 mmol)을 순차적으로 가하였다. 생성한 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이후에, 온도를 50℃로 올린 다음, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응을 RT로 다시 냉각시킨 후, 200 mL의 물을 가하였다. 생성한 용액을 TBME(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 100 ml) 중의 14% NaHSO3 및 7% AcOH의 용액, 포화 NaHCO3 수용액, 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 화학식 XII의 조 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 이동시켰다.
1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 9.53 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.34 (m, 10H), 5.09(dd, 2H), 4.72 (dd, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 1.34 (d, 3H).
단계 2:
톨루엔(200 mL) 중의 Ph3PCH3Br(78.0 g, 217.0 mmol)의 현탁액에 NaHMDS(톨루엔 중의 13%, 306 g, 217 mmol)를 -15℃에서 천천히 가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 현탁시킨 후, 단계 1로부터의 조 생성물을 천천히 가하였다. 이후에, 반응물을 실온까지 가온시킨 다음, 추가의 시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응물을 6% AcOH 수용액(400 mL)으로 퀀칭한 다음, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 이후에, 유기 층을 MgCl2(25 g, 263 mmol)로 처리한 다음, 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 여과한 후, 유기 층을 실리카겔(100 g)로 처리한 다음, 30분 동안 교반하였다. 여과한 후, 고체를 톨루엔(2 x 100 mL)으로 세척하였다. 여액을 수집한 다음, 진공하에 농축시켜 톨루엔 중의 화학식 XIII의 조 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59, (1H, s), 7.38 (2H, s), 7.10 - 7.22 (10H, m), 6.15 - 6.22 (1H, dd), 5.50 (1H, s), 5.17 (1H, d), 5.02 (1H, d), 4.91 (2H, dd), 4.33 (1H, q), 3.65 (1H, broad), 3.48 (1H, broad), 1.26 (3H, d).
단계 3:
톨루엔(300 mL) 중의 단계 2의 생성물의 용액에 트리메틸실릴 요오다이드(21 mL, 152.4 mmol)를 천천히 가하였다. 생성한 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응물을 MeOH(12.4 mL, 305 mmol)로 퀀칭한 다음, 15% 수성 NaHSO3(200 mL)에 이어 포화 수성 NaHCO3(200 mL)로 순차적으로 세척하였다. 화학식 XIII의 자유 염기의 조 생성물을 함유하는 유기 층을 추가의 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다.
단계 4:
톨루엔 중의 단계 3의 상기 조 생성물에 MeOH(50 mL) 중에 용해된 말산(18 g, 155 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이후에, 생성한 용액의 용적을 진공 증류 하에 40℃에서 100 mL로 감소시켰다. 40℃에서, n-헵탄(100 mL)을 생성한 용액에 가하였다. 실온으로 냉각시, 말레이트 염의 결정이 발생되고, 추가의 n-헵탄(500 mL)을 가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 고체를 여과시킨 다음, 톨루엔(400 mL), n-헵탄(200 mL) 및 물(250 mL)로 세척하였다. 웨트 케이크(wet cake)를 진공하에 45℃에서 12시간 동안 건조시켜 화학식 IVa의 화합물(61 g; 619734-D로부터 77% 수율)을 수득하였다. MP. 135℃ - 140℃. 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.87 (s, 2H), 7.94 (S, 1H), 7.90 (S, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.16 (dd, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.47 (d, 1H), 5.36 (d, 1H), 4.83 (q, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 1.43 (d, 3H). 13C NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 167.5, 146.6, 137.4, 136.4, 136.0, 130.8, 130.5, 130.3, 130.0, 128.5, 128.3, 126.9, 126.6, 126.1, 124.4, 122.3, 121.2, 120.1, 117.9, 76.6, 71.8, 62.1, 22.9. 계산된 [C20H20F6NO+]에 대한 LC-MS 정확한 질량 계산치: 404.14436, 관측치: 404.14456.
[실시예 2]
Figure 112011024365017-pct00028
[(1S)-1-({(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}메틸)-1-페닐프롭-2-에닐]아민, 하이드로클로라이드 모노하이드레이트.
톨루엔 중에 실시예 1(자유 염기)로부터 조 생성물 단계 3의 용액에 진한 HCl(13 mL, 156 mmol, 물 중의 37%)을 가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 생성한 혼합물의 용적을 감압 증류하에 40℃에서 200 mL로 감소시킨 후, 물(6.6 mL, 465 mmol)을 가하였다. 실온으로 냉각시킨 후, n-헵탄(700 mL)을 천천히 가하였다. 생성한 현탁액을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시킨 다음, 추가 6시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과시키고, n-헵탄(200 mL)으로 세척한 다음, 실온에서 진공하에 12시간 동안 건조시켜 화학식 IVb를 백색 고체(51.8 g; 화학식 XI로부터 73% mol 수율)로서 수득하였다. Mp. (분해를 가짐) 37℃. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.4 (bs, 3h), 7.8-7.4 (m, 8H), 6.2 (dd, 1H), 5.2 (m. 2h), 4.6 (q, 1H), 4.1 (d, 1h), 3.8 (8, 1H), 1.5 (d, 3h).
[실시예 3]
Figure 112011024365017-pct00029
단계 1:
(3R, 6S)-3-3급-부틸디하이드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1,5(6H)-디온의 제조
Figure 112011024365017-pct00030
방법 (a):
교반기, 온도계, 딘 스타크(Dean Stark), 환류 응축기 및 질소 입구가 장착된 250 mL 3구 플라스크에 L-피로글루탐산(20.0 g, 154.8 mmol), 톨루엔(60 mL), 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(60 mL), 트리메틸아세트알데히드(40.0 g, 464.4 mmol), 및 CH3SO3H(1.5 g, 15.6 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 102 내지 120℃(환류)에서 14.5시간 동안 또는 딘-스타크 장치를 통해 물 제거로 반응을 완료할 때까지 환류시켰다. 반응 혼합물을 35℃로 냉각시킨 다음, 진공하에 증류시켜 50 mL의 최종 용적을 생성한다.
혼합물을 20℃로 1시간에 걸쳐 냉각시킨 다음, n-헵탄(140 mL)을 1시간에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 -5℃로 냉각시킨 다음, 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과시킨 다음, 헵탄(60 mL) 및 물(60 mL)로 세척하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜 화학식 XIV(23.9 g, 79% 수율)를 회백색 결정 고체로서 수득하였다. Mp (분해를 가짐) 116-168℃, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 5.32(s, 1H), 4.53 (t, J = 8.1Hz, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 0.91 (s, 9H). C10H16NO3에 대한 LC/MS 계산치 (M+H)+ (m/z): 197.231; 관측치: 197.227.
방법 (b):
교반기, 온도계, 환류 응축기, 및 질소 입구가 장착된 250 mL들이 3구 플라스크에 L-피로글루탐산(200 g, 1.6 mol), NMP(400 mL), 트리메틸아세트알데히드(500 mL, 397 g, 4.6 mol), 및 CH3SO3H(30 mL, 44.5 g, 0.46 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 82.5℃(환류)로 15분 동안 가열하고, TFAA(240 mL, 1.1 당량)를 4.5시간의 기간에 걸쳐 천천히 가하였다. 온도를 82.5℃에서 추가 4.5시간 동안 유지하였다. 플라스크를 20℃로 1시간에 걸쳐 냉각시킨 다음, 혼합물을 5℃에서 1시간 에 걸쳐 물(2 L) 중에 NaHCO3(325 g, 3.9 mmol)의 현탁액으로 이동시켰다. 현탁액을 여과시킨 다음, 빙냉수(400 mL)로 세척하였다. 이후에, 웨트 케이크를 진공하에 50℃에서 건조시켜 화학식 XIV의 화합물(244 g, 72% 수율)을 회백색 결정 고체로서 수득하였다.
방법 (c):
Figure 112011024365017-pct00031
교반기, 온도계, 환류 응축기, 및 질소 입구가 장착된 250 mL들이 3구 플라스크에 L-피로글루탐산(250 g, 1.94 mol), 톨루엔(1000 mL), 및 (CH3)3SiNHSi(CH3)3(890 mL, 4.26 mol)를 가하였다. 혼합물을 가열하여 6시간(환류 온도가 80℃에서 100℃로 천천히 증가되는 시간) 동안 환류시켰다. 6시간 후, 혼합물을 400 mL의 용적으로 80 mm Hg 및 50℃에서 증류시켰다. 추가의 톨루엔(1000 mL)을 충전시킨 다음, 혼합물을 진공하에 400 mL의 용적으로 증류시켰다. 이후에, 트리메틸아세트알데히드(500 mL, 397 g, 4.6 mol), 및 CH3SO3H(30 mL, 44.5 g, 0.46 mol)를 충전시킨 다음, 반응 혼합물을 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 35℃로 냉각시키고, 톨루엔(1200 mL)을 가한 다음, 혼합물을 진공하에 최종 용적이 1000 mL가 되도록 증류시켰다. 플라스크를 20℃로 냉각시킨 다음, 혼합물을 -5℃에서 1시간에 걸쳐 물(1250 L) 중에 NaHCO3(65 g)의 용액으로 이동시켰다. 현탁액을 여과시킨 다음, 빙냉수(400 mL) 및 빙냉 이소프로필 알콜(100 mL)로 세척하였다. 이후에, 웨트 케이크를 진공하에 50℃에서 건조시켜 화학식 XIV의 화합물(267 g, 68% 수율)을 회백색 결정 고체로서 수득하였다.
방법 (d):
Figure 112011024365017-pct00032
교반기, 온도계, 환류 응축기 및 질소 입구가 장착된 1L들이 3구 플라스크에 L-피로글루탐산(5Og, 0.39mol), 톨루엔(45OmL) 및 Et3N(113mL 0.81 mol)을 충전시켰다. (CH3)3SiCl(103mL, 0.81 mol)을 가하면서 30℃ 아래의 온도를 유지하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열한 다음, 3시간의 기간 동안 교반하였다. 현탁액을 5℃로 냉각시킨 다음, 헵탄(100 mL)으로 희석시켰다. 트리에틸암모늄 하이드로클로라이드 염을 여과시켜 제거한 다음, 톨루엔/헵탄 용액(200 mL)으로 세척하였다. 여액을 150 mL의 최종 용적으로 농축시킨 다음, NMP(50 mL), 트리메틸아세트알데히드(100 mL, 0.78 mol) 및 CH3SO3H(2.5 mL, 0.04 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 24시간 동안 가열한 후, 40℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 약 100 mL로 농축시킨 다음, 아세톤(100 mL)으로 희석시켰다. 반응 혼합물을 물(250 mL) 중의 NaHCO3(13 g)의 용액으로 20℃에서 이동시켰다. 현탁액을 5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 여과시킨 다음, 빙냉수(50 mL)에 이어 빙냉 이소프로필 알콜(50 mL)로 세척하였다. 이후에 생성물을 진공하에 45℃에서 건조시켜 화학식 XIV의 화합물(48.3 g, 63%)을 회백색 결정 고체로서 수득하였다.
방법 (e):
Figure 112011024365017-pct00033
교반기, 온도계, 환류 응축기 및 질소 입구가 장착된 1L 들이 3구 플라스크에 L-피로글루탐산(2Og, 0.16mol), 트리메틸아세트알데히드(50 mL, 0.39 mol), 메탄설폰산(1.4 ml, 0.02 mol), 톨루엔(140 mL) 및 N-메틸피롤리돈(20 mL)을 충전시켰다. 혼합물을 90℃로 가열시킨 다음, 90℃에서 유지시키면서 트리플루오로아세트 무수물(27 mL)을 천천히 가하였다. 반응물을 90℃에서 8시간 동안 유지하면서, 산의 100% 전환을 달성하였다.
단계 2:
Figure 112011024365017-pct00034
교반기, 온도계, 환류 응축기, 및 질소 입구가 장착된 2L 들이 3구 플라스크에 화학식 XIV(100 g, 0.5 mol), CuCl(10g), DMI(100 mL), THF(1.2 L), 및 메틸 포르메이트(100 mL)를 충전시켰다. [-60]℃ 아래로 냉각시킨 후, LHMDS(700 mL, THF 중의 1.0 M)를, 온도가 -60℃를 초과하지 않는 비율에서 충전시켰다. LHMDS를 첨가한 후, TMSCl을, 온도가 -60℃를 초과하지 않는 비율에서 충전하였다. 혼합물을 0℃ 내지 10℃ 사이로 30분 동안 가온시킨 다음, 뱃치를 진공하에 250 mL로 농축시키고, EtOAc(300 mL)를 가하였다. 이후에, 시트르산(120 g), 물(1L), 및 EtOAc(1L)의 혼합물에 5℃에서 조 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 이동시키면서 온도를 0℃ 내지 15℃ 사이로 유지하였다. 이후에, 조 혼합물을 함유하는 플라스크를 EtOAc(200 mL)로 린스(rinse)하였다. 10분 동안 교반한 후, 층을 분리시킨 다음, 유기 층을 12.5% aq. 시트르산(800 mL), 10% aq. 시트르산(700 mL) 및 8% aq. 시트르산 용액(600 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 5℃에서 유기층 및 물(300 mL)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(30 mL)을 10분에 걸쳐 충전시키면서 5℃ 내지 15℃ 사이의 온도를 유지하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 25℃로 가온시키고, 3.5시간 동안 교반하였다. KHCO3의 수용액(200 mL, 20%)을 30분 동안 충전시키면서 20℃ 아래의 온도를 유지한 다음, NaCl 포화 용액(500 mL) 및 층을 분리시킨 다음, 분배하였다. 수성 층을 다시 EtOAc(250 mL)로 추출하였다. EtOAc 분획을 NaCl 포화 용액(500 mL)으로 세척하였다. 물(35 mL)을 합한 유기 층에 충전시킨 다음, 용액을 진공하에 최종 용적이 100 mL가 되도록 농축시켰다. MTBE(400 mL)를 충전시킨 다음, 혼합물을 진공하에 100 mL의 최종 용적으로 농축시켰다. 추가의 MTBE(400 mL)를 충전시킨 다음, 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성한 현탁액을 여과시키고, MTBE(200 mL)로 린스시킨 다음, 진공하에 45℃에서 12시간 동안 건조시킨 후, 화학식 XV를 61 % 수율(70 g)로 수득하였다. MP 196℃ - 198℃ 1H NMR (CDCl3 중에 400 MHz): δ 9.7(s, 1H), 5.5 (s, 1H), 2.7(m, 1H), 2.6(m, 1H), 2.4(m, 2H), 0.9(s, 9H). 13CNMR (400 MHz, CDCl3): δ 192.0, 181.1, 169.7, 97.6, 73.4, 36.5, 31.7, 30.6, 24.6. ES-MS: C11H15NO4에 대한 [M+H+] 계산치: 226.10; 관측치: 226.27.
단계 3:
Figure 112011024365017-pct00035
온도계 및 기계 교반기가 장착된 3구 1L들이 플라스크에 Ph3PCH3Br(122.9 g; 344.1 mmol) 및 톨루엔(100 mL)을 충전시켰다. 10℃에서, 톨루엔(540 mL, 13%) 중의 NaHMDS의 용액을 10℃에서 온도를 유지하도록 천천히 가하였다. 이 현탁액을 10℃에서 1시간 동안 교반한 후, 10℃에서 2 내지 4시간의 기간에 걸쳐 연동 펌프를 통해 톨루엔(100 mL) 중의 화학식 XV(50 g, 222 mmol)의 현탁액에 천천히 가하였다. 추가의 시간 동안 교반한 후, 뱃치를 NaCl(10% 수성), AcOH(38.5 mL, 666 mmol), 및 톨루엔(50 mL)의 용액으로 25℃에서 30분에 걸쳐 퀀칭하였다. 생성한 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 층을 정착되고, 분배되면 낮은 수성층을 제거하였다. 이후에, 유기 층을 MgCl2 분말(70 g, 776 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 이후에, 고체를 여과시킨 다음, 고체 MgCl2-트리페닐포스핀 옥사이드 착물을 MTBE(100 mL)로 세척하였다. 유기 여액을 합하고, 수성 NaCl(100 mL, 10%)로 세척한 다음, 진공하에 100 mL로 농축시켰다. 생성한 현탁액에 헵탄(400 mL)을 충전시킨 다음, 용적을 진공하에 100 mL로 감소시켰다. 추가의 헵탄(400 mL)을 가한 다음, 용적을 진공하에 250 mL로 감소시켰다. 헵탄(400 mL)의 제3 부분을 가하고; 이후에 뱃치를 0℃로 2시간 동안 냉각시킨 다음, 이 온도에서 남은 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 고체를 여과시켜 제거한 다음, 빙냉 n-헵탄(200 mL)으로 세척하였다. 웨트 케이크를 진공하에 30℃에서 18시간 동안 건조시켜 화학식 XVI의 62 g(63% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. Mp 85℃ - 87℃ 1H-NMR (CDCl3) δ 5.98 (m, 1H), 5.31 (m, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.17 (m, 3H), 0.81 (s, 9H). ES-MS: C12H18NO3에 대한 [M+H+] 계산치: 224.12; 관측치: 224.38.
단계 4:
교반기, 온도계, 및 질소 입구가 장착된 500 mL들이 3구 플라스크 (1)에 화학식 XVI(30.0 g, 132 mmol) 및 THF(300 mL)를 가하였다. 혼합물을 -20℃로 냉각시킨 후, 리튬 트리(t-부톡시)알루미늄 하이드라이드(1M THF; 162 mL)를 2시간에 걸쳐 가하면서, -20℃ 주위의 온도를 유지하였다. 이후에, 온도를 0℃로 12시간에 걸쳐 상승시켰다. 반응물을, EtOAc(12.0 mL)를 첨가하여 퀀칭하고, 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 30분에 걸쳐 AcOH(12.0 mL)를 천천히 가하였다. 교반기, 온도계 및 질소 입구가 장착된 다른 1L들이 3구 플라스크 (2)에 0℃에서 정교하게 분쇄된 나트륨 설페이트 데카하이드레이트(30 g, 93 mol) 및 THF(150 mL)를 가하였다. 플라스크 (1) 내 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 데카하이드레이트 용액을 함유하는 플라스크 (2)로 천천히 이동시키면서 온도를 0℃에서 유지하였다. 플라스크 (2)의 온도를 1시간에 걸쳐 상승시키고, 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 플라스크 (2)의 내용물을 여과시키고, 웨트 케이크를 THF(180 mL, 120 mL, 이후 120 mL)로 3회 세척한 다음, 여액을 합하고, 진공하에 60 mL로 농축시켰다. 교반기, 온도계, 및 질소 입구가 장착된 1000 mL들이 3구 플라스크 (3)에 물(300 mL)을 가하였다. 플라스크 (2)로부터의 혼합물을 5℃로 냉각시킨 후, 이를 2시간에 걸쳐 많이 교반하면서 물에 가하면, 생성물이 침전되었다. 현탁액을 진공하에 450 mL로 농축시키고, 고체를 여액을 통해 분리하였다. 웨트 케이크를 50℃에서 12시간 동안 건조시켜 25.1 g의 화학식 II의 화합물을 백색/회백색 고체로서 83% 수율로 수득하였다. Mp 88℃. 1H-NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ 6.92 (d, J=3.9 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 15.8, 11.1 Hz, 1H), 5.36 (d, J=3.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J=11.1Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 2.72 (ddd, J = 16.8, 10.2, 8.7 Hz, 1H), 2.28 (ddd, J=16.7, 10.5, 3.7 Hz, 1H), 2.45 (ddd, J = 12.8, 10.4, 8.9 Hz, 1H), 1.82 (ddd, J=12.9, 10.5, 3.7 Hz, 1H), 0.85 (s, 9H). 13C-NMR (125 MHz DMSO-d6) δ 180.7, 142.1, 113.3, 96.2, 93.9, 73.6, 34.5, 33.2, 26.8, 25.9 ppm. C12H20NO3에 대한 LC/MS 계산치 [M+H]+ (m/z) 226.14377, 관측치 226.14398.
[실시예 4]
Figure 112011024365017-pct00036
5(R)-[[[1(S)-[[1(R)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]메틸]-1-페닐-2-프로페닐]아미노]메틸]-5-에테닐-2-피롤리디논 4-메틸벤젠설포네이트 하이드레이트
Figure 112011024365017-pct00037
a) EtOH(50 mL) 및 Et3N (50 mL) 중의 화학식 II(49.6 g, 0.22 mol)의 혼합물에 물(50 mL)을 실온에서 가하였다. 생성한 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 4시간 후, EtOH(350 mL)를 추가로 가한 다음, 혼합물을 180 mL의 용적으로 농축시켰다.
b) 톨루엔(440 mL) 중의 화학식 IVa(100 g, 0.193 mol)의 혼합물에 실온에서 수성 NaOH(440 mL, 1N)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 분리시킨 다음, 유기 층을 10% NaCl 수용액(440 mL)으로 2회 세척하였다. 조 생성물 IV 자유염기를 추가의 정제 없이 사용하였다.
이후에, EtOH 중에 화학식 III의 조 용액을 톨루엔 중에 화학식 IV 자유 염기의 상기 용액에 가한 다음, 생성 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 물을 공비 증류를 통해 반응물로부터 제거한 다음, 보다 많은 톨루엔/EtOH(3/2 v/v)를 전환을 기초로 하여 필요한 만큼 가하였다. 반응이 완료된 후, EtOH를 톨루엔과 용매-교환을 통해 제거한 다음, 톨루엔(530 mL) 중에 화학식 V의 조 용액을 실온에서 톨루엔(270 mL) 중의 NaBH(OAc)3(57.3 g, 0.27 mol) 및 AcOH(15.5 mL, 0.27 mol)의 혼합물에 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 6시간 동안 교반한 후, 물(440 mL)을 천천히 가한 다음, 생성한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 층을 분리시킨 다음, 유기 층을 5% NaHCO3 수용액(440 mL)으로 1회 세척하고, 10% NaCl 수용액(440 mL)으로 2회 세척하여 화학식 VI의 용액을 수득하였다. 용매를 진공 증류를 통해 이소프로판올로 교환하였다.
c) 이소프로판올(200 mL) 중에 화학식 VI의 조 자유염기 용액에 실온에서 이소프로판올(270 mL) 중에 p-톨루엔설폰산(40.4 g, 0.212mol)의 용액에 이어 물(440 mL)을 가하였다. 혼합물을 결정성 화학식 VIa의 약 0.5 g으로 시딩(seeding)하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물(880 mL)을 가하였다. 8시간 동안 실온에서 교반한 후, 여과시켜 결정을 수집하고, 이소프로판올/물, 물 및 헵탄으로 세척한 다음, 건조시켜 화학식 VIa를 백색 결정성 분말(122 g, 화학식 V를 기준으로 88% 수율)을 수득하였다. Mp 80.2-93.4℃. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.52 (bs, 1H), 8.80 (bs, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.52 - 7.50 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.22 (dd, J = 17.5, 11.1Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 17.2, 10.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.35 - 3.18 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.35 - 2.15 (m, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[실시예 5]
Figure 112011024365017-pct00038
(5R, 8S)-8-[1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시메틸]-8-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5] 데크-9-엔-2-온, 하이드로클로라이드
화학식 VIa(VI p-톨루엔설폰산(TsOH) 모노하이드레이트) 130.0 g (181.4 mmol) 및 톨루엔(3.25 L) 중의 톨루엔설폰산의 51.7g(272.1 mmol)의 용액을 50℃에서 감압(60 - 80 mm Hg)하에 1.95 L의 최종 용적으로 증류시켰다. 증류가 완료되면, 화학식 VIa 및 톨루엔설폰산을 함유하는 톨루엔 용액을 약 80 mm Hg로 비운 다음, 침지식 니들(submersed needle)을 통해 N2로 퍼징(purging)하였다. 이러한 살포 과정은 2회 반복하였다. 제2 반응기에서, 다음의 구조:
Figure 112011024365017-pct00039
를 갖는 호베이다-그룹스 세컨드 제너레이션 촉매(HG-II)의 1.14 g(1.8 mmol)을 무수, 탈기된 톨루엔(650 mL, 상기 톨루엔 용액과 동일한 방식으로 제조됨) 중에 용해시켰다. 이러한 촉매 용액을 60℃ 내지 80℃ 사이에서 30분에 걸쳐 제1 반응기로 천천히 충전하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도 범위에서 4시간 동안 교반시키고, 전환을 HPLC로 모니터링하였다. 반응이 완료되면, 수성 Na2S2O5(650 mL)의 16% 용액을 30분에 걸쳐 반응기에 가한 다음, 60℃ 내지 80℃ 사이에서 3시간 동안 교반하고, 이후 혼합물을 25℃로 냉각시킨 다음, 0.5 N NaHCO3 수용액(650 mL)을 가하였다. 이후에, 이상 혼합물(biphasic mixture)을 25℃에서 1시간 동안 교반시키고, 정착시킨 다음, 낮은 수성 층 및 장애물을 제거하였다. 유기 상을 0.5 N 수성. NaHCO3(1.3 L), 이후 10% 수성. NaCl(1.3 L)에 이어 최종적으로 물(1.3 L)로 세척하였다. 유기 상을 셀라이트 패드를 통해 여과시킨 다음, 여액에 12 N 수성 HCl(14.4 mL)을 충전시켰다. 톨루엔/H2O을 50℃ 이상의 온도에서 진공(50 - 60 mm Hg)하에 390 mL 이하로 농축시켰다. 생성한 용액을 45℃로 냉각시키고, 헵탄(65 mL) 중에 화학식 VIIa로 시딩하였다. 45℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 45℃에서 20℃로 6시간에 걸쳐 냉각시켰다. 이후에, 헵탄(1.82 L)을 반응 혼합물로 20℃에서 3시간에 걸쳐 충전시켰다. 고체 침전물을 여과시킨 다음, 헵탄(520 mL)으로 세척하였다. 웨트 케이크를 25℃에서 4시간 동안 건조시킨 후, 65℃에서 진공 오븐하에 밤새 건조시켜 화학식 VIIa(85% 수율)의 83 g을 회색 내지 회백색 고체로서 수득하였다. 추가로, 수성 층을 합한 다음, 여과시켜 루-염(Ru-salt)을 회수할 수 있다. Mp 190 - 195℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.58 (bs, 1H), 10.21 (bs, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 7H), 6.16 (d, J = 11, 1H), 6.05 (d, J = 11, 1H), 4.65 (q, J = 6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.99 (app. t, J = 11Hz, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3) δ 176.7, 145.8, 135.1, 132.5, 132.4, 132.0, 130.0, 129.7, 127.5, 127.0, 126.5, 124.8, 122.1, 122.0, 122.0, 78.4, 73.1, 63.5, 55.9, 50.0, 32.2, 29.6, 24.3 ppm. C25H25F6N2O2에 대한 ES-MS: [M+H+] 계산치: 499.18; 관측치: 499.05.
[실시예 5a - PTC의 존재하에 복분해 촉매의 환원]
실시예 5를, HPLC가 화학식 VIa의 화합물이 화학식 VIIa의 화합물로 완전히 전환함을 나타낼 때까지 위에 기재된 바와 같이 반복하였다. 반응이 완료되면, 수성 Na2S2O5(650 mL)의 16% 용액을, 테트라-n-부틸-암모늄 클로라이드 2.5 g과 함께 30분에 걸쳐 반응기에 가하였다. 반응 혼합물을 0.7시간 동안 교반하면서 6O℃ 내지 80℃ 사이의 온도에서 반응 혼합물을 유지하고, 이후 혼합물을 25℃로 냉각시킨 다음, 0.5 N NaHCO3 수용액(650 mL)을 가하였다. 이후에, 이상 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 정착시킨 다음, 낮은 수성 층 및 장애물을 제거하고, 반응 혼합물을 실시예 5에 기재된 바와 같이 후처리하였다. 위에 본원에 기재된 반응식 4의 과정을 통해 복분해 촉매를 환원시키는데 있어서 PTC를 사용하여 제공된 이점을 입증한 결과와 동일하다.
[실시예 6]
Figure 112011024365017-pct00040
(5S,8S)-8-[1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시메틸]-8-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 하이드로클로라이드 하이드레이트
톨루엔(600 mL) 중의 화학식 VIIa(100g, 0.187mol)의 혼합물에 수성 NaOH(5%, 300 mL)를 충전시켰다. 혼합물을 15분 동안 교반시킨 후, 유기 층을 분리하고, 염수(10%, 2x 500 mL)로 세척하였다. 이후에, 유기 층을 반응이 완료될 때까지 60 내지 80 psi 압력하에 Pd/C(10g, 탄소 50% 웨트 중의 10%) 및 누차-아쿠아가드(Nuchar-Aquaquard)(5Og)로 4시간 내지 8시간 동안 수소화반응시켰다. 반응을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 톨루엔(100 mL)으로 세척하였다. 합한 톨루엔 용액을 500 mL로 농축시켰다. 수성 HCl(약 35%, 20ml, 약 1.3 당량)의 용액을 반응 용액 내로 천천히 가한 다음, 혼합물을 0℃로 천천히 냉각시켰다. 생성물을 여과시켜 수집한 다음, 톨루엔 및 MTBE(1:1)의 용액으로 세척하였다. 웨트 케이크를 40℃ 내지 45℃에서 건조시켜 화학식 VIII(95% 수율) 95 g을 백색 내지 회백색 고체로서 수득하였다. Mp 152-154℃. 1H NMR (DMSO-d6 중의 400 MHz): δ 10.62 (dd, J=10, 12Hz, 1H, N-H), 9.62 (d, J=12Hz, 1H, N-H), 7.92 (br, NH), 7.92 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.5Hz, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 4.65 (q, J = 6.4Hz, 1H), 4.30 (d, J = 10Hz, 1H), 3.36 (d, J = 10Hz, 1H), 3.22 (d, J = 13Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13, 10 Hz, 1H), 2.49 (md, J = 14.5Hz, 1H), 2.19 (md, J = 14.5Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.79 (md, J = 13.5Hz, 1H), 1.39 (md, J = 13.5Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 175.3, 146.6, 134.7, 130.1 (2) (2JCF = 33Hz), 128.5 (2), 128.0, 126.4 (2), 126.3 (2) (3JCF = 2.6Hz), 120.9 (3JCF = 3.7Hz), 19.9(2) (JCF = 273Hz), 75.8, 73.2, 63.1, 55.6, 48.9, 31.2, 30.8, 28.8, 24.8, 23.1.
[실시예 7]
Figure 112011024365017-pct00041
(5S,8S)-8-(1-(R)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시)메틸)-8-페닐-1,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 하이드로클로라이드 모노하이드레이트
방법 1: 화학식 VIII(20 g)를 EtOH-이소프로판올-물-HCl 스톡 용액(스톡 용액 제조: 168.6 g 절대 EtOH, 368.7g 물, 이소프로판올 11.6 g, 37% HCl 1.6 g) 155.0 g 중에 현탁시킨 다음, 투명 용액이 수득될 때까지 가열하여 환류(78-79℃)시켰다. 이후에, 혼합물을 72℃와 73℃ 사이의 온도로 천천히 냉각시키고, 임의로 스톡 용액 20 ml 중에 현탁된 미분화된 Ia의 0.4g으로 시딩하였다. 사용된 시드의 양은 0.0g와 2.0g 사이로 변화시켜 생성물의 입자 크기 분포(PSD)에서 변화를 가져올 수 있다. 뱃치를 추가로 0.5℃/분의 속도에서 0℃로 냉각시키고, 진공하에 여과시킨 다음, 스톡 용액 40 mL로 세척하였다. 최종적으로, 뱃치를 40℃의 온도에서 적어도 18시간 동안 진공하에 건조시켜 화학식 Ia의 18.7 g(91.2%)을 백색 고체로서 수득하였다.
방법 2: 화학식 VIII 30g을 EtOH-물 스톡 용액(스톡 용액 제조: 400 mL EtOH(95% EtOH, 5% MeOH), 600 mL 물)의 40:60% 용적에 의해 231g 내지 232g 중에 현탁시키고, 투명 용액이 수득될 때까지 가열하여 환류(78-79℃)시켰다. 이후에, 혼합물을 67.5℃와 68.5℃ 사이의 온도로 천천히 냉각시킨 다음, 스톡 용액 30mL 중에 현탁된 미분화된 Ia의 1.5g으로 시딩하였다. 사용된 시드의 양을 0.0g와 3.0g 사이로 변화시켜 생성물의 PSD에서의 변화를 가져올 수 있다. 뱃치를 0.5℃/분의 비율에서 0℃로 추가로 냉각시킨 다음, 물 35g을 추가로 가하여 수율을 향상시켰다. 뱃치를 진공하에 여과시킨 다음, EtOH:물 용액을 60 mL(35:65 용적)로 세척하였다. 최종적으로, 뱃치를 40℃의 온도에서 18시간 이상 동안 진공하에 건조시켜 화학식 Ia의 28.2 g 내지 28.9 g(89.6-91.8%)을 수득하였다.
방법 3: 화학식 VIII(11.6 g)를 EtOH(47 mL) 중에 실온에서 용해시켰다. 이 용액에, 물(186 mL)을 약 35분에 걸쳐 가한 다음, 현탁액의 온도를 25℃에서 유지하였다. 생성한 현탁액을 0℃로 냉각시켜 수율을 향상시킨 다음, 30분 동안 교반시켰다. 이후에, 뱃치를 진공하에 여과시킨 다음, EtOH:물 용액 25 mL(20:80)으로 세척하였다. 최종적으로, 뱃치를 진공하에 40℃의 온도에서 18시간 이상 동안 건조시켰다. 수율: 9.7 g (83.6%).
방법 4: 화학식 VIII(22.9 g)를 EtOH(76 mL) 중에 실온에서 용해시켰다. 이후에, 용액을 여과시킨 다음, 이를 약 25분에 걸쳐 물(366.8 g)에 가하였다. 생성한 현탁액을 0℃로 냉각시켜 수율을 향상시킨 다음, 30분 동안 교반하였다. 이후에, 뱃치를 진공하에 여과시키고, EtOH:물 용액 70 mL(20:80 용적)로 세척하였다. 최종적으로, 뱃치를 진공하에 40℃의 온도에서 18시간 이상 동안 건조시켰다. 수율: 20.4 g (89.1 %).
방법 5: 화학식 VIII(16.4 g)를 25℃에서 톨루엔(115 mL) 중에 현탁시켰다. 1N NaOH 용액 50 mL를 현탁액에 가한 다음, 뱃치를 30분 내지 60분 동안 교반시켰다. 이후에, 뱃치를 약 30분 동안 분리하도록 둔 다음, 수성 아래 층을 제거하였다. 유기 층에, 37% HCl 2.82 g을 가하여 화학식 Ia인 모노하이드레이트 하이드로클로라이드 염을 형성하고 침전시켰다. 뱃치를 30분 동안 교반시킨 후, 진공하에 여과시키고, 톨루엔(32 mL)으로 세척하였다. 최종적으로, 뱃치를 진공하에 40℃의 온도에서 18시간 이상 동안 건조시켜 화학식 Ia를 12.4 g(75.6%) 수득하였다.
본 과정을 사용하여, 이성체 Ib 내지 Ih를 제조하였다. 화합물에 대한 물리적 데이타는 다음과 같다:
화학식 Ib (S,R,R):
칼럼 크로마토그래피를 한 후 옅은 갈색 오일로서 분리됨. 1H NMR (DMSO-d6에서 400 MHz): δ 10.23 (dd, J=10, 12Hz, 1H, N-H), 9.68 (d, J=12Hz, 1H, N-H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (S, 2H), 7.61 (d, J = 7.5Hz, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 4.53 (q, J = 6.4Hz, 1H), 3.82 (d, J = 10Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10Hz, 1H), 3.00 (d, J = 13Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 13, 10 Hz, 1H), 2.46 (md, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.53 (md, J = 13.5Hz, 1H), 1.62 (md, J = 13.5Hz, 1H); 13C NMR (100 Mhz, DMSO): δ 175.9, 147.1, 134.9, 130.4 (2) (2JCF = 33Hz), 130.0 (2), 128.5, 127.0 (2), 125.0 (2) (3JCF = 2.6Hz), 122.3 (3JCF = 3.7Hz), 121.3 (2) (JCF = 273Hz), 76.5, 73.7, 62.9, 56.0, 47.5, 31.1, 30.9, 29.4, 25.6, 22.8. MS. C25H26F6N2O2.HCl.H2O에 대한 계산치, (M+H)+ 500.47 (m/z): 500.19.
화학식 Ic (R,S,R):
디에틸 에테르로부터 회백색 고체로서 분리됨. 1H NMR (DMSO-d6에서 400 MHz): δ 7.95 (d, J=12Hz, 1H, N-H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.52 (md, 2H), 7.43 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 4.55 (q, J = 6.4Hz, 1H), 3.28 (d, J = 10Hz, 1H), 3.11 (d, J = 10Hz, 1H), 2.50 (d, J = 13Hz, 1H), 2.40 (d, J = 13, 1H), 2.22 (md, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.45 (md, J = 13.5Hz, 2H); 13C NMR (100 Mhz, DMSO): δ 175.9, 147.9, 142.2, 130.6 (2) (2JCF = 33Hz), 129.8
(2) 128.4, 127.5(2), 126.6 (2) (3JCF = 2.6Hz), 125.0, 122.3, 121.2 (2), 78.4, 76.4, 58.4, 57.4, 50.4, 33.3, 29.8, 27.9, 23.6. MS. C25H26F6N2O2.HCl.H2O에 대한 계산치, (M+H)+ 500.47 (m/z): 500.18.
화학식 Id (R,R,R):
1:2 디에틸 에테르/헵탄 중에 분쇄를 통해 회백색 고체로서, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제후 분리됨. 1H NMR (DMSO-d6에서 400 MHz): δ 9.71 (dd, J=10, 12Hz, 1H, N-H), 8.92 (d, J=12Hz, 1H, N-H), 8.51 (br, NH), 7.99 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.66 (d, J = 7.5Hz, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 4.61 (q, J = 6.4Hz, 1H), 4.03 (d, J = 10Hz, 1H), 3.78 (d, J = 10Hz, 1H), 3.22 (d, J = 13Hz, 1H), 2.88 (m, J = 13, 10 Hz, 1H), 2.49 (md, J = 14.5Hz, 1H), 2.19 (md, J = 14.5Hz, 1H), 2.25 (m, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.87 (md, 1H), 1.72 (md, J = 13.5Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.5Hz, 3H); 13C NMR (100 Mhz, DMSO-d6): δ 173.6, 147.0, 135.4, 130.2 (2) (2JCF = 33Hz), 129.0, 128.6, 127.8 (2), 127.0, 126.3 (2) (3JCF = 2.6Hz), 120.9, 122.3, 121.4, 119.6, 76.6, 73.3, 63.4, 52.9, 49.1, 31.5, 29.2, 24.9, 22.6. MS. C25H26F6N2O2.HCl.H2O에 대한 계산치, (M+H)+ 500.47 (m/z): 500.34
화학식 Ie (S,S,S)
칼럼 크로마토그래피를 한 후 디에틸 에테르 중에 10℃에서 3시간 동안 분쇄시킴으로써 정제한 백색 HCl 염으로서 분리됨. 1H NMR (DMSO-d6에서 400 MHz): δ 10.58 (dd, J=10, 12Hz, 1H, N-H), 76 (d, J=12Hz, 1H, N-H), 8.57 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (d, J = 12Hz, 2H), 7.61 (d, J=10 Hz, 2H), 7.55 (m, 3H), 4.66 (q, J = 6.4Hz, 1H), 4.09 (d, J = 10Hz, 1H), 3.83 (d, J = 10Hz, 1H), 3.27 (d, J = 13Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 13, 10 Hz, 1H), 2.35 (md, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.58 (dd, J = 13.5Hz, 9Hz, 1H), 1.78 (md, J = 13.5Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 175.7, 147.0, 134.9, 130.4 (2) (2JCF = 33Hz), 130.0 (2), 128.5, 127.0 (2), 126.9 (2) (3JCF = 2.6Hz), 122.3 (3JCF = 3.7Hz), 121.4 (2) (JCF = 273Hz), 76.6, 73.7, 63.1, 56.0, 47.8, 31.6, 31.1, 29.2, 25.9, 22.9. MS. C25H26F6N2O2.HCl.H2O에 대한 계산치, (M+H)+ 500.47 (m/z): 500.4
화학식 If (S,R,S):
칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 디에틸 에테르로부터 회백색 HCl 염으로서 분리됨. 1H NMR (DMSO-d6에서 400 MHz): δ 10.30 (dd, J=10, 12Hz, 1H, N-H), 9.81 (d, J=12Hz, 1H, N-H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.46 (m, 4H), 4.84 (q, J = 6.4Hz, 1H), 4.28 (d, J = 13Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.52 (d, J = 10Hz, 1H), 3.36 (d, J = 10Hz, 1H), 3.01 (d, J = 13Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13, 10 Hz, 1H), 2.43 (md, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.85 (md, J = 13.5Hz, 1H), 1.72 (md, J = 13.5Hz, 1H); 13C NMR (100 Mhz, DMSO-d6): δ 175.7, 147.1, 134.6, 130.7 (2) (2JCF = 33Hz), 130.3 (2), 128.9, 128.4 (2), 126.8 (2) (3JCF = 2.6Hz), 122.3 (3JCF = 3.7Hz), 121.3 (2) (JCF = 273Hz), 76.2, 73.7, 66.9, 49.3, 43.8, 31.1, 31.6, 29.2. 25.2, 23.5. MS. C25H26F6N2O2.HCl.H2O (M+H)+ 500.47 (m/z): 500.3
화학식 Ig (R,S,S)
칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후 디에틸 에테르 중에 5℃에서 12시간 동안 분쇄한 회백색 HCl 염으로서 분리됨. 1H NMR (DMSO-d6에서 400 MHz): δ 10.00 (dd, J=10, 12Hz, 1H, N-H), 9.64 (d, J=12Hz, 1H, N-H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.63 (d, J = 7.5Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 4.55 (q, J = 6.4Hz1 1H), 3.82 (d, J = 10Hz, 1H), 3.69 (d, J = 10Hz, 1H), 3.10 (d, J = 13Hz1 1H), 2.76 (dd, J = 13, 10 Hz, 1H), 2.20 (md, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.4Hz, 3H), 2.44 (md, J = 13.5Hz, 2H); 13C NMR (100 Mhz, DMSO-d6): δ 175.8, 147.1, 134.9, 130.2 (2) (2JCF = 33Hz), 129.0 (2), 127.8, 127.0 (2), 125.0 (2) (3JCF = 2.6Hz), 122.3 (3JCF = 3.7Hz), 121.3 (2) (JCF = 273Hz), 76.5, 73.7, 62.9, 56.0, 47.5, 31.1, 30.9, 29.4, 25.7, 22.8. MS. C25H26F6N2O2.HCl.H2O에 대한 계산치. (M+H)+ 500.47 (m/z): 500.33
화학식 Ih (R,R,S):
칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후 디에틸 에테르 중에 5℃에서 3시간 동안 분쇄함으로써 HCl 염으로서 분리됨. 1H NMR (DMSO-d6에서 400 MHz): δ 9.56 (dd, J=10, 12Hz, 1H, N-H), 9.42 (d, J=12Hz, 1H, N-H), 7.97 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52 (S, 2H), 7.46 (d, J = 7.5Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 4.60 (q, J = 6.4Hz, 1H), 4.20 (d, J = 10Hz, 1H), 3.59 (s, J = 10Hz, 1H), 3.16 (d, J = 13Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13, 10 Hz, 1H), 2.19 (md, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.63 (md, J = 13.5Hz, 1H), 13C NMR (100 Mhz, DMSO-d6): δ 175.8, 147.1, 131.2, 130.4 (2) (2JCF = 33Hz), 130.1 (2), 128.5, 126.7 (2), 124.9 (2) (3JCF = 2.6Hz), 122.2 (3JCF = 3.7Hz), 121.3 (2) (JCF = 273Hz), 119.5, 76.3, 73.7, 66.1, 56.1, 47.6, 31.1, 30.9, 26.1, 23.8. MS. C25H26F6N2O2.HCl.H2O에 대한 계산치, (M+H)+ 500.47 (m/z): 500.3
본 발명의 위의 기재는 예시적이고 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본원에 기재된 양태에서 다양한 변화 또는 변형은 당해 분야의 숙련가에게 발생할 수 있다. 이들 변화는 본 발명의 범위 또는 취지로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.

Claims (23)

  1. 다음의 단계들을 포함하는, 다음의 구조로 표시되는 화합물의 제조방법:
    Figure 112016080621693-pct00064

    (a) 폐환 복분해 촉매(ring-closing metathesis catalyst)의 존재하에, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 환화(cyclizing)시킴으로써 화학식 VIIb의 디아자스피로데센-온 화합물을 형성시키는 단계;
    화학식 VI
    Figure 112016080621693-pct00043

    화학식 VIIb
    Figure 112016080621693-pct00044
    ;
    (b) 단계 (a)로부터의 화학식 VIIb의 화합물을 화학식 VII의 염 화합물(여기서, 당해 화학식 VII의 "염 3"은 화학식 VII의 화합물에서 염기 작용 그룹에 결합된 하나 이상의 양성자, 및 이와 함께 결합된 배위된 음이온 잔기를 나타낸다)로 전환시키는 단계; 및
    화학식 VII
    Figure 112016080621693-pct00045
    ;
    (c) 화학식 VII의 화합물을 환원시켜 다음의 구조로 표시되는 화합물을 수득하는 단계;
    Figure 112016080621693-pct00046
    .
  2. 제1항에 있어서, 단계 (a)가 2당량 이하의 가해진 4-메틸벤젠설폰산 모노하이드레이트 존재하에서 수행되는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (a) 후와 단계 (b) 전에, (i) 반응 혼합물을, 복분해 촉매를 환원하는데 적합한 조건하에 환원 시약을 포함하는 수성 상(aqueous phase)과 접촉시키고; (ii) 반응 혼합물을 환원 단계 (i) 동안에 형성된 수성 상 및 임의의 침전물로부터 분리시킴을 포함하는 환원 단계를 추가로 포함하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 환원 단계 부분 (i)의 수성 상이 상 이동 촉매(phase transfer catalyst: PTC)를 추가로 포함하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상 이동 촉매가 4급 암모늄 염인 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 폐환 복분해 촉매가 8족 전이 금속 또는 6족 전이 금속 및 카르벤 리간드(carbene ligand)를 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 복분해 촉매가 아래 화학식들의 촉매인 방법:
    (i) 화학식 XXa의 촉매;
    화학식 XXa
    Figure 112016080621693-pct00049

    위의 화학식 XXa에서,
    점선은 임의의 결합을 나타내고;
    Ar은 페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 또는 2,6-디메틸페닐이고;
    L2는 R3에 결합(L2와 R3 사이의 반원형 점선은 임의의 결합을 나타냄)되지 않는 경우, 포스핀 리간드이고, R3에 결합(L2와 R3 사이의 반원형 임의의 결합 점선으로 나타냄)되는 경우, L2는 R3을 갖는 비덴테이트(bidentate)를 형성하며, 여기서, L2는 추가의 치환체를 갖거나 갖지 않은 산소, 인, 또는 질소 잔기이고;
    R1은 아릴, 알킬, 또는 수소로부터 독립적으로 선택되고;
    R3이 L2에 결합되는 경우, R3은 알킬 또는 아릴 잔기이거나, 또는 R3이 L2에 결합되지 않은 경우, R3은 알킬 잔기, 아릴 잔기, 또는 수소 원자이고;
    (X)는 강산의 콘쥬게이트 염기이고;
    M은 루테늄, 팔라듐, 또는 이리듐이다;
    (ii) 화학식 XX의 촉매;
    화학식 XX
    Figure 112016080621693-pct00050

    위의 화학식 XX에서,
    금속 (M)은 루테늄, 팔라듐, 이리듐, 또는 몰리브덴이고;
    (L)은 (i) 포스핀 리간드; 또는 (ii) 킬레이트화 리간드(chelating ligand)이고;
    X는 강산의 콘쥬게이트 염기이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 페닐, 할로겐 또는 알킬이다; 또는
    (iii) 화학식 XXd;
    화학식 XXd의 촉매;
    Figure 112016080621693-pct00051

    위의 화학식 XXd에서,
    점선은 임의의 이중 결합을 나타내고;
    (M)은 몰리브덴, 루테늄, 팔라듐 또는 이리듐이고;
    R1은 독립적으로 아릴, 알킬, 또는 수소이고;
    Ar은 아릴 또는 벤질이며;
    X는 할로겐 또는 설포네이트 잔기이다.
  8. 제7항에 있어서, 복분해 촉매가 화학식 XXd1의 화합물인 방법:
    화학식 XXd1
    Figure 112011024365017-pct00052

    위의 화학식 XXd1에서,
    "Mes"는 2,4,6-트리메틸페닐 잔기이다.
  9. 제6항에 있어서, 복분해 촉매가 화학식 XXd2의 화합물인 방법:
    화학식 XXd2
    Figure 112011024365017-pct00053

    위의 화학식 XXd2에서,
    "Mes"는 2,4,6-트리메틸페닐 잔기이다.
  10. 제9항에 있어서, 복분해 촉매가 화학식 XXd3의 화합물인 방법:
    화학식 XXd3
    Figure 112011024365017-pct00054

    위의 화학식 XXd3에서,
    "Mes"는 2,4,6-트리메틸페닐 잔기이다.
  11. 제9항에 있어서, 복분해 촉매가 화학식 XXd4의 화합물인 방법:
    화학식 XXd4
    Figure 112014084211218-pct00065
    .
  12. 제3항에 있어서, 단계 (a) 후에 사용된 환원 시약은 (i) 하나 이상의 Na2S2O5, Na2SO3, NaSO3H, NaOC(O)H, 또는 NaH2PO3; (ii) 인산; (iii) 하나 이상의 나트륨 하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드; (iv) 수소 및 금속 수소화 촉매로 수행된 환원; (v) 아스코르빈산 또는 옥살산; (vi) 과산화수소; 또는 (vii) 하나 이상의 구리, 아연, 철 또는 마그네슘 금속인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 환원 시약이 나트륨 메타비설파이트(Na2S2O5), 나트륨 설파이트(Na2SO3), 나트륨 비설파이트(NaHSO3), 나트륨 포르메이트(NaOC(O)H), 차아인산(포스핀산, H3PO2), 또는 인산 나트륨 염(NaH2PO3), 또는 이의 둘 이상의 혼합물인 방법.
  14. 제4항에 있어서, 상 이동 촉매가 복분해 환원 단계에 포함되고, 상 이동 촉매가 (CH3(CH2)3)4N+X-의 화학식을 가지고, 여기서, "X-"는 Cl-, Br-, F-, I-, HSO4 -이거나, 또는 1/2 당량의 (SO4 -2)인 방법.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 VI의 화합물이 다음 단계들을 포함하는 반응식 Aa에 나타낸 방법에 의해 제공되는 방법:
    반응식 Aa
    Figure 112016080621693-pct00056
    ;
    위의 반응식 Aa에서,
    (i) 3급 아민의 존재하에 물 혼화성 용매 중에 화학식 III의 자유 염기 화합물을 제공하는 단계;
    (ii) 단계 (i)로부터의 용액을 화학식 IV의 자유-염기 화합물과 혼합한 다음, 혼합물을 가열하면서 혼합물로부터 물을 공비 증류(azeotropically distilling)시킴으로써 화학식 V의 이민 화합물을 생성시키는 단계; 및
    (iii) 단계 (ii)에 제조된 화학식 V의 디엔-이민 화합물을 환원시켜 화학식 VI의 디엔-이민 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
    화학식 VI
    Figure 112016080621693-pct00057
    .
  16. 제15항에 있어서, 화학식 III의 화합물이, 화학식 II의 화합물을 염기로 처리함으로써 제공되는 방법:
    화학식 II
    Figure 112016080621693-pct00059
    .
  17. 제15항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 다음 단계들을 포함하는 반응식 2에 나타낸 방법에 의해 제공되는 방법:
    반응식 2
    Figure 112016080621693-pct00060

    위의 반응식 2에서,
    단계 2-1:
    PhCH(OCH3)2로 나타낸 2-페닐글리신 유도체를 환화시켜 화학식 IX의 옥사졸리디논(여기서, Cbz는 카복시벤질-아민 보호 그룹이다)을 수득하는 단계;
    단계 2-2:
    화학식 IX의 화합물을 [3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-에톡시-브로모메틸 에테르와 결합하여 화학식 X의 락톤을 수득하는 단계;
    단계 2-3:
    화학식 X의 락톤을 화학식 XI의 락톨(lactol)로 환원시키는 단계;
    단계 2-4:
    화학식 XI의 락톨을 개환반응시켜 화학식 XII의 알데히드를 수득하는 단계;
    단계 2-5:
    화학식 XII의 알데히드를 화학식 XIII의 알케닐 아민으로 전환하는 단계; 및
    단계 2-6:
    화학식 XIII의 알케닐 아민을 탈보호시킴으로써 화학식 IV의 유리 염기를 수득하고, 화학식 IV의 유리 염기를 전환시킴으로써 화학식 IV의 염을 수득하는 단계를 포함한다.
  18. 제16항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 다음 단계들을 포함하는 반응식 3에 나타낸 방법에 따라 제공되는 방법:
    반응식 3
    Figure 112016080621693-pct00061

    위의 반응식 3에서,
    단계 3-1:
    피로글루탐산을 트리메틸아세트알데히드 및 메탄설폰산으로 처리하여 화학식 XIV의 (3R,6S)-3-3급-부틸디하이드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1,5(6H)-디온을 수득하는 단계;
    단계 3-2:
    화학식 XIV의 피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1,5(6H)-디온을 메틸 포르메이트와 반응시켜 화학식 XV의 피롤로[1,2-c]옥사졸-7a-카브알데히드를 수득하는 단계;
    단계 3-3:
    화학식 XV의 카브알데히드를 화학식 XVI의 7a-비닐-디하이드로-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1,5-디온으로 전환시키는 단계; 및
    단계 3-4:
    화학식 XVI의 디온을 환원시켜 화학식 II의 (3R)-1,1-디메틸-7a(R)-에테닐-테트라하이드로-1(R/S)-하이드록시-3H,5H=피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온을 수득하는 단계를 포함한다.
  19. 다음의 단계들을 포함하는, 화학식 VIIIa의 화합물의 제조방법:
    화학식 VIIa
    Figure 112016080621693-pct00066

    (a) 폐환 복분해 촉매(ring-closing metathesis catalyst)의 존재하에, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 환화(cyclizing)시킴으로써 화학식 VIIb의 디아자스피로데센-온 화합물을 형성시키는 단계;
    화학식 VI
    Figure 112016080621693-pct00067

    화학식 VIIb
    Figure 112016080621693-pct00068
    ;
    (b) 단계 (a)로부터의 화학식 VIIb의 화합물을 화학식 VII의 염 화합물(여기서, 당해 화학식 VII의 "염 3"은 화학식 VII의 화합물에서 염기 작용 그룹에 결합된 하나 이상의 양성자, 및 이와 함께 결합된 배위된 음이온 잔기를 나타낸다)로 전환시키는 단계; 및
    화학식 VII
    Figure 112016080621693-pct00069
    ;
    (c)(i) 화학식 VII의 화합물을 염기로 처리함으로써 화학식 VIIb의 자유 염기로 전환시키고;
    (c)(ii) 화학식 VIIb의 자유 염기를 환원시켜 화학식 VIIIa의 화합물을 수득하는 단계;
    화학식 VIIIa
    Figure 112016080621693-pct00062
    .
  20. 다음의 단계들을 포함하는, 화학식 VIII의 화합물의 제조방법:
    화학식 VIII
    Figure 112016080621693-pct00070

    (a) 폐환 복분해 촉매(ring-closing metathesis catalyst)의 존재하에, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 환화(cyclizing)시킴으로써 화학식 VIIb의 디아자스피로데센-온 화합물을 형성시키는 단계;
    화학식 VI
    Figure 112016080621693-pct00071

    화학식 VIIb
    Figure 112016080621693-pct00072
    ;
    (b) 단계 (a)로부터의 화학식 VIIb의 화합물을 화학식 VII의 염 화합물(여기서, 당해 화학식 VII의 "염 3"은 화학식 VII의 화합물에서 염기 작용 그룹에 결합된 하나 이상의 양성자, 및 이와 함께 결합된 배위된 음이온 잔기를 나타낸다)로 전환시키는 단계;
    화학식 VII
    Figure 112016080621693-pct00073
    ;
    (c)(i) 화학식 VII의 화합물을 염기로 처리함으로써 화학식 VIIb의 자유 염기로 전환시키고;
    (c)(ii) 화학식 VIIb의 자유 염기를 환원시켜 화학식 VIIIa의 화합물을 수득하는 단계; 및
    화학식 VIIIa
    Figure 112016080621693-pct00074
    ;
    (d) 화학식 VIIIa의 화합물의 HCl 염을 침전시킴으로써 화학식 VIII의 염 화합물을 수득하는 단계;
    화학식 VIII
    Figure 112016080621693-pct00075
    .
  21. 다음의 단계들을 포함하는, 화학식 Ia의 화합물의 제조방법:
    화학식 IA
    Figure 112016080621693-pct00076

    (a) 폐환 복분해 촉매(ring-closing metathesis catalyst)의 존재하에, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 환화(cyclizing)시킴으로써 화학식 VIIb의 디아자스피로데센-온 화합물을 형성시키는 단계;
    화학식 VI
    Figure 112016080621693-pct00077

    화학식 VIIb
    Figure 112016080621693-pct00078
    ;
    (b) 단계 (a)로부터의 화학식 VIIb의 화합물을 화학식 VII의 염 화합물(여기서, 당해 화학식 VII의 "염 3"은 화학식 VII의 화합물에서 염기 작용 그룹에 결합된 하나 이상의 양성자, 및 이와 함께 결합된 배위된 음이온 잔기를 나타낸다)로 전환시키는 단계;
    화학식 VII
    Figure 112016080621693-pct00079
    ;
    (c)(i) 단계 (b)로부터의 화학식 VII의 화합물을 염기로 처리함으로써 화학식 VIIb의 자유 염기로 전환시키고;
    (c)(ii) 화학식 VIIb의 자유 염기를 환원시켜 화학식 VIIIa의 화합물을 수득하는 단계;
    화학식 VIIIa
    Figure 112016080621693-pct00080
    ;
    (d) 화학식 VIIIa의 화합물의 HCl 염을 침전시킴으로써 화학식 VIII의 염 화합물을 수득하는 단계; 및
    화학식 VIII
    Figure 112016080621693-pct00081
    ;
    (e) 침전된 염 형태를 재결정시켜 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계;
    화학식 Ia
    Figure 112016080621693-pct00082
    .
  22. 제1항에 있어서, 단계 "c"가, 화학식 VII의 염 화합물을 자유-염기 중간체를 제공하지 않고 환원제로 직접 처리함으로써 수행되는 방법..
  23. 삭제
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