[go: up one dir, main page]

KR101709124B1 - 신규한 키랄 금속 착물 및 분광법에 의해 전하를 띤 화합물의 키랄성을 분석하기 위한 이의 용도 - Google Patents

신규한 키랄 금속 착물 및 분광법에 의해 전하를 띤 화합물의 키랄성을 분석하기 위한 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101709124B1
KR101709124B1 KR1020150116903A KR20150116903A KR101709124B1 KR 101709124 B1 KR101709124 B1 KR 101709124B1 KR 1020150116903 A KR1020150116903 A KR 1020150116903A KR 20150116903 A KR20150116903 A KR 20150116903A KR 101709124 B1 KR101709124 B1 KR 101709124B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
chiral
formula
nmr
metal complex
present
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
KR1020150116903A
Other languages
English (en)
Inventor
김현우
서민섭
Original Assignee
기초과학연구원
한국과학기술원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 기초과학연구원, 한국과학기술원 filed Critical 기초과학연구원
Priority to KR1020150116903A priority Critical patent/KR101709124B1/ko
Priority to US14/947,538 priority patent/US9851314B2/en
Priority to CN201610532366.2A priority patent/CN106467470B/zh
Application granted granted Critical
Publication of KR101709124B1 publication Critical patent/KR101709124B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/09—Diamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/18—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/06—Aluminium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/06—Aluminium compounds
    • C07F5/069—Aluminium compounds without C-aluminium linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/28—Titanium compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N24/00—Investigating or analyzing materials by the use of nuclear magnetic resonance, electron paramagnetic resonance or other spin effects
    • G01N24/08—Investigating or analyzing materials by the use of nuclear magnetic resonance, electron paramagnetic resonance or other spin effects by using nuclear magnetic resonance
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N24/00—Investigating or analyzing materials by the use of nuclear magnetic resonance, electron paramagnetic resonance or other spin effects
    • G01N24/08—Investigating or analyzing materials by the use of nuclear magnetic resonance, electron paramagnetic resonance or other spin effects by using nuclear magnetic resonance
    • G01N24/082—Measurement of solid, liquid or gas content
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • High Energy & Nuclear Physics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 신규한 리간드 및 이를 포함하는 키랄 금속 착물 및 분광법에 의해 전하를 띤 화합물의 키랄성을 분석하기 위한 키랄 금속 착물의 용도에 관한 것으로, 본 발명의 키랄 금속 착물을 키랄 용매화제로 이용하여 분광법을 통해 다양한 아민 유도체, 카복실산 유도체, 시아노하이드린 유도체, 전하를 띤 금속 착물 등과 같은 전하를 띤 화합물의 광학적 순도를 간편하게 분석할 수 있다.

Description

신규한 키랄 금속 착물 및 분광법에 의해 전하를 띤 화합물의 키랄성을 분석하기 위한 이의 용도{Novel chiral metal complexes and chiral analysis of charged molecules by spectroscopy using the same}
본 발명은 신규한 리간드 및 이를 포함하는 키랄 금속 착물 및 분광법에 의해 전하를 띤 화합물의 키랄성을 분석하기 위한 키랄 금속 착물의 용도에 관한 것으로, 본 발명의 키랄 금속 착물을 키랄 용매화제로 이용하여 분광법을 통해 다양한 아민 유도체, 카복실산 유도체, 시아노하이드린 유도체, 전하를 띤 금속 착물 등과 같은 전하를 띤 화합물의 광학적 순도를 간편하게 분석할 수 있다.
생리활성을 나타내는 수많은 화합물들은 키랄성(chirality)을 가져 광학활성이며, 많은 경우에 있어 서로 거울상의 관계에 있는 두 개의 광학이성질체가 인체 내에서 서로 다른 생리활성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 과거에는 이러한 화합물들을 라세미 혼합물 형태로 상용화하였으나, 오늘날에는 보다 선택적인 활성이 요구되므로 라세미 혼합물을 구성하는 두 개의 거울상 이성질체를 분리하고 광학활성 화합물의 광학 순도를 측정하는 기술의 필요성이 크게 요구되고 있다.
이러한 생리활성의 차이는 키랄 의약품에 있어 약리 효과로 나타나기 때문에 더욱 중요하다. 따라서, 새로운 의약품의 개발과정에서 비대칭 합성 또는 광학 분할에 의해 광학적으로 순수한 광학 이성질체의 분리 및 광학 순도를 정확하게 측정할 수 있는 기술의 개발이 필요하다.
광학 이성질체의 분리는 라세미체를 순수한 광학 이성질체로 분리(광학분할)하는 방법과 두 광학 이성질체를 구분(광학순도 측정)하는 모든 방법을 포함한다.
키랄성을 가지고 있는 화합물의 광학 순도를 측정하기 위한 방법으로는 기체 크로마토그래피법, 고성능 액체 크로마토그래피법과 같은 크로마토그래피법과 NMR을 기반으로 하는 방법이 개발되었다. 특히, NMR 기반의 방법은 NMR 기기가 보편화 되어있을 뿐만 아니라 분석시료를 회수할 수 있다는 점, 또한 적은 양의 시료로 용액 상에서 실험이 가능하기 때문에 고체와 액체 시료 모두 분석이 가능하다는 점 등의 이유로 가장 주목받고 있다.
NMR을 이용하여 광학 순도를 측정하는 방법은 키랄 유도화 시약(chiral derivatizing agent, CDA), 키랄 란타나이드 이동 시약(chiral lanthanide shift reagent, CLSR) 및 키랄 용매화 시약(chiral solvating agent, CSA) 등을 이용하여 키랄 분석물을 NMR에 의해 구분되는 두 개의 다른 종으로 변환시켜 NMR을 통해 분석함으로서 광학 순도를 결정할 수 있다.
상기의 방법중 키랄 유도화 시약법의 경우는 한 번의 유도화 과정을 거쳐야 한다는 점과 유도화할 수 있는 기능기가 있어야 한다는 단점을 가지고 있으며, 키랄 란타나이드 이동 시약법의 경우에는 스펙트럼상의 봉우리의 폭넓어지기 현상(line broadening effect)이 일어나는 단점을 가지고 있다. 반면, 키랄 용매화 시약의 경우는 NMR 튜브내에 직접 비파괴 분석을 행하여 부분 입체 이성질체의 비평형성을 볼 수 있으므로 편리하게 광학 활성을 볼 수 있다는 장점을 가지고 있으며, NMR 스펙트럼 상에서 두 개의 부분입체이성질체는 서로 다른 화학적 이동(chemical shift, δ)을 나타내고, 그들의 적분값 차이를 이용하여 키랄 화합물의 광학 순도를 결정할 수 있다.
지금까지 다양한 키랄 용매화 시약이 개발되었으나, 대부분 특정 키랄 분석물에 대해서만 광학 순도를 측정할 수 있어 보다 광범위한 키랄 분석물의 광학 순도 측정에는 적용하기 어렵다.
한국 공개 특허 제1998-067965호 한국 등록 특허 제0170925호
J. Org. Chem. 1969, 34, 2543 Angew. Chem. Int. Ed. 49, 7955-7957 (2010) Acc. Chem. Res. 46, 2635-2644 (2013)
본 발명자들은 종래 크로마토그래피법으로는 광학 순도 측정이 어렵다고 간주된 키랄 화합물들에 대해 분광법으로 간단하게 광학순도를 측정할 수 있는 키랄 용매화제를 개발하고자 하였다.
본 발명의 목적은 신규 리간드 및 이를 포함하는 금속 착물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 금속 착물을 키랄 용매화제로 이용하여 다양한 키랄 화합물의 광학 순도를 분광법으로 측정하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 신규한 리간드 및 이를 포함하는 키랄 금속 착물 및 분광법에 의해 전하를 띤 화합물의 키랄성을 분석하기 위한 키랄 금속 착물의 용도에 관한 것으로, 본 발명의 키랄 금속 착물을 키랄 용매화제로 이용하여 분광법을 통해 다양한 아민 유도체, 카복실산 유도체, 시아노하이드린 유도체, 전하를 띤 금속 착물 등과 같은 전하를 띤 화합물의 광학적 순도를 간편하게 분석할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다. 또한, 종래와 동일한 기술적 구성 및 작용에 대한 반복되는 설명은 생략하기로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 N2O4 리간드를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112015080475318-pat00001
(상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이거나, R1과 R2는 (C2-C6)알킬렌으로 연결되어 지환족 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴 또는 할로겐이다.)
본 발명에 기재된 용어 「알킬」은 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 1가의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로, 이러한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 기재된 용어 「아릴」는 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 구체적인 예로 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 인데닐(indenyl), 플루오레닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 페닐, 바이페닐, 나프틸 또는 안트릴이거나, R1과 R2는 (C3-C4)알킬렌으로 연결되어 지환족 고리를 형성할 수 있고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트릴, 클로로, 브로모 또는 플루오로일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1의 리간드는 하기 구조로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정이 있는 것은 아니다:
Figure 112015080475318-pat00002
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1의 리간드는 키랄 1,2-다이아민 유도체(A)와 2,2'-다이하이드록시벤조페논 유도체(B)의 이민화 반응 및 환원성 아미노화 반응을 통해 효율적으로 제조된다.
보다 구체적으로 화학식 1의 리간드는 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 하기의 단계로 제조된다.
1) 키랄 1,2-다이아민 유도체(화학식 A)와 2,2'-다이하이드록시벤조페논 유도체(화학식 B)를 반응시켜 다이이민 화합물(화학식 S)을 제조하는 단계; 및
2) 다이이민 화합물(화학식 S)을 환원시켜 이차아민 형태의 리간드(화학식 1)를 제조하는 단계.
[반응식 1]
Figure 112015080475318-pat00003
(상기 반응식 1에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이거나, R1과 R2는 (C2-C6)알킬렌으로 연결되어 지환족 고리를 형성할 수 있고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴 또는 할로겐이다.)
키랄 1,2-다이아민 유도체(화학식 A)와 2,2'-다이하이드록시벤조페논 유도체(화학식 B)를 반응시켜 다이이민 화합물(화학식 S)을 제조한다. 상기 2,2'-다이하이드록시벤조페논 유도체(화학식 B)는 키랄 1,2-다이아민 유도체(화학식 A)에 대하여 2당량 이상으로 과량 사용하며, 바람직하게는 키랄 1,2-다이아민 유도체(화학식 A) 1당량에 대하여 2 내지 10당량으로 사용한다. 상기 이민화 반응은 통상적인 반응온도에서 수행가능하며, 좋게는 20 내지 60℃에서 수행될 수 있다.
상기 다이이민 화합물(화학식 S)의 제조는 유기 용매 하에서 또는 니트(neat)로도 이루어질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 니트(neat)라 함은 유기 용매를 사용하지 않고 상기 키랄 1,2-다이아민 유도체(화학식 A)와 2,2'-다이하이드록시벤조페논 유도체(화학식 B)를 섞어 상기 이민화 반응을 수행하는 것이다. 상기 반응의 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 이소프로필 에테르, 메틸에틸케톤, 메틸렌 클로라이드, 다이클로로벤젠, 클로로벤젠, 다이클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메시틸렌(mesitylene), 다이메틸포름아미드, 및 다이메틸설폭사이드 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 불활성 용매인 것이 반응물의 용해성 및 제거의 용이성을 고려할 때 바람직하며, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합용매를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 생성된 다이이민 화합물(화학식 S)의 분리 정제 없이 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하거나, 필요에 따라 정제과정을 거칠 수도 있다.
생성된 다이이민 화합물(화학식 S)을 환원제를 사용하여 환원시켜 이차아민 형태의 리간드(화학식 1)을 제조한다. 상기 환원제로 금속수소화물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH2(OAc)2, NaBH3OAc, NaBH3CN, KBH4, KBH(OAc), LiAlH4, B2H6 및 DIBAL-H(Diisobutylaluminium hydride)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는 NaBH4을 사용할 수 있다. 상기 환원제의 함량은 제한되는 것은 아니나, 다이이민 화합물(화학식 S)에 대하여 동등 또는 과량 사용하며, 바람직하게는 다이이민 화합물(화학식 S) 1당량에 대하여 1 내지 10당량, 좋게는 3 내지 10당량, 더욱 좋게는 5 내지 10당량으로 사용한다. 상기 환원 반응은 통상적인 반응온도에서 수행가능하며, 좋게는 20 내지 40℃에서 수행될 수 있다.
상기 이차아민 형태의 리간드(화학식 1)의 제조는 유기 용매 하에서 이루어질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 상기 반응의 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 이소프로필 에테르, 메틸에틸케톤, 메틸렌 클로라이드, 다이클로로벤젠, 클로로벤젠, 다이클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 벤젠 및 크실렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 불활성 용매인 것이 반응물의 용해성 및 제거의 용이성을 고려할 때 바람직하며, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합용매를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 모든 반응은 TLC 등을 통하여 출발물질이 모두 소모되었음을 확인 후 반응을 완결시키도록 한다. 반응이 완결되면 필요에 따라 감압 하에서 용매를 증류시킨 후, 여과, 관 크로마토그래피, 재결정 등의 통상의 방법을 통하여 목적물을 분리 정제할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1의 N2O4 리간드를 포함하는 키랄 금속 착물을 제공하는 것으로 본 발명의 키랄 금속 착물은 하기 화학식 2로 표시된다.
[화학식 2]
Figure 112015080475318-pat00004
(상기 화학식 2에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이거나, R1과 R2는 (C2-C6)알킬렌으로 연결되어 지환족 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴 또는 할로겐이고;
M이 Al3 + 또는 Sc3 +인 경우 n은 -1이고 Y는 H+, Li+, Na+, K+, Ag+, Cs+, NR4 +, 1/2 Mg2 +, 1/2 Ca2 +, 1/2 Zn2 + 또는 1/3 Al3 +이고;
M이 Ti4 +인 경우 n은 0이고 Y는 존재하지 않는다.
본 발명의 화학식 2의 키랄 금속 착물은 상기 화학식 1의 리간드의 바인딩으로 인해 금속 중심에 Δ 또는 Λ 배열을 갖는 키랄 옥타헤드랄 착물로, 금속 중심 Δ 또는 Λ 키랄성의 입체선택적 제어가 가능하다.
본 발명의 화학식 2의 키랄 금속 착물은 Y의 산화수에 따라 화학식 1의 리간드의 개수가 달라질 수 있으며, Y의 산화수가 2가인 경우 화학식 1의 리간드는 두 개 존재하고, Y의 산화수가 3가 인 경우 화학식 1의 리간드는 세 개 존재한다.
구체적으로 본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 2의 키랄 금속 착물에서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 페닐, 바이페닐, 나프틸 또는 안트릴이거나, R1과 R2는 (C3-C4)알킬렌으로 연결되어 지환족 고리를 형성할 수 있고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트릴, 클로로, 브로모 또는 플루오로이고; M은 Al3 +, Sc3 + 또는 Ti4 +이고; n은 0 또는 -1이고; Y는 없거나, H+ 또는 Na+일 수 있다.
보다 바람직하게 본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 2의 키랄 금속 착물에서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 알킬(C1-C10), 페닐, 바이페닐, 나프틸 또는 안트릴이거나, R1과 R2는 (C3-C4)알킬렌으로 연결되어 지환족 고리를 형성할 수 있고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소이고; M은 Al3 +, Sc3 + 또는 Ti4 +이고; n은 0 또는 -1이고; Y는 없거나, H+ 또는 Na+일 수 있다.
보다 구체적으로 본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 2의 키랄 금속 착물은 하기 구조로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정이 있는 것은 아니다:
Figure 112015080475318-pat00005
Figure 112015080475318-pat00006
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 2의 키랄 금속 착물의 중심 금속 M이 Al 3 + 또는 Sc 3 + 인 경우 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이, 화학식 1의 리간드, 화학식 3-1의 금속염 및 화학식 4의 염기를 반응시켜 화학식 2-1의 키랄 금속 착물을 제조하거나, 화학식 2-1의 키랄 금속 착물을 산처리 하여 화학식 2-2의 키랄 금속 착물을 제조한다.
[반응식 2]
Figure 112015080475318-pat00007
(상기 반응식 2에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이거나, R1과 R2는 (C2-C6)알킬렌으로 연결되어 지환족 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴 또는 할로겐이고;
M은 Al3 + 또는 Sc3 +이고;
p가 1의 정수인 경우 X는 1가 음이온, 예를 들어 할로겐, 아세틸아세토네이토(acac), 하이드록시, 알콕시, 트리플레이트(triflate), 니트로, 아세톡시 또는 퍼클로로레이트(perchlorate)이고;
p가 2의 정수인 경우 X는 2가 음이온, 예를 들어 설페이트이고;
n은 1의 정수이고;
Ya는 Li+, Na+, K+, Ag+, Cs+, NR4 +, 1/2 Mg2 +, 1/2 Ca2 +, 1/2 Zn2 + 또는 1/3 Al3 +이고;
Z는 OH- 또는 H-이고; 및
Yb는 H+이다.)
상기 키랄 금속 착물(화학식 2-1)은 이차아민 형태의 리간드(화학식 1)을 염기(화학식 4)와 금속염(화학식 3-1)을 반응시켜 제조한다. 상기 염기(화학식 4)로 LiOH, NaOH, KOH, NMe4OH, NaH 및 KH으로 이루어진 군으로부터 하나 이상을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 염기(화학식 4)의 함량은 제한되는 것은 아니나, 이차아민 형태의 리간드(화학식 1)에 대하여 4당량 내지 6당량으로 사용한다. 상기 금속 착물화 반응은 통상적인 반응온도에서 수행 가능하며, 좋게는 20℃ 내지 80℃에서 수행될 수 있다. 상기 금속염(화학식 3-1)으로는 AlF3, AlCl3, AlBr3, Al(acac)3, Al2(SO4)3, Al(OH)3, Al(OEt)3, Al(OiPr)3, ScF3, ScCl3, ScBr3, ScI3, Sc(OTf)3, Sc(NO3)3, Sc(OiPr)3, Sc(OAc)3, Sc(ClO4)3 및 Sc2(SO4)3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있다.
상기 키랄 금속 착물의 제조는 유기용매 하에서 이루어질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 상기 반응의 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 이소프로필 에테르, 메틸에틸케톤, 메틸렌 클로라이드, 다이클로로벤젠, 클로로벤젠, 다이클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메시틸렌(mesitylene), 다이메틸포름아미드, 및 다이메틸설폭사이드 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 불활성 용매인 것이 반응물의 용해성 및 제거의 용이성을 고려할 때 바람직하며, 메탄올을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 Yb가 H+인 키랄 금속 착물(화학식 2-2)은 키랄 금속 착물(화학식 2-1)을 산 처리하여 제조되며, 일반적인 산이라면 어떠한 것이든 사용가능하다. 구체적으로 사용가능한 산으로는 트리플루오로아세트산(TFA), p-톨루엔설폰산(p-TsOH), 벤젠절폰산(PhSO3H), 아세트산, 인산(H3PO4), 염화수소(HCl), 브롬화수소(HBr), 황산(H2SO4), 질산(HNO3)을 예시할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 생성된 키랄 금속 착물의 분리 정제 없이 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하거나, 필요에 따라 정제과정을 거칠 수도 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 2의 키랄 금속 착물의 중심 금속 M이 Ti 4 + 인 경우 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이, 화학식 1의 리간드 및 화학식 3-2의 티타늄염을 반응시켜 화학식 2-3의 키랄 금속 착물을 제조한다.
[반응식 3]
Figure 112015080475318-pat00008
(상기 반응식 3에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이거나, R1과 R2는 (C2-C6)알킬렌으로 연결되어 지환족 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴 또는 할로겐이고;
X는 1가 음이온, 예를 들어 할로겐, 아세틸아세토네이토(acac), 하이드록시, 알콕시, 트리플레이트(triflate), 니트로, 아세톡시 또는 퍼클로로레이트(perchlorate)이다.)
상기 키랄 금속 착물(화학식 2-3)은 이차아민 형태의 리간드(화학식 1)와 티타늄염(화학식 3-2)을 반응시켜 제조한다. 상기 금속 착물화 반응은 통상적인 반응온도에서 수행 가능하며, 좋게는 20℃ 내지 80℃에서 수행될 수 있다. 상기 티타늄염(화학식 3-2)으로는 TiCl4, TiBr4, Ti(OEt)4, Ti(OiPr)4 및 Ti(OtBu)4으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있다.
상기 키랄 금속 착물의 제조는 유기용매하에서 이루어질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 상기 반응의 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 이소프로필 에테르, 메틸에틸케톤, 메틸렌 클로라이드, 다이클로로벤젠, 클로로벤젠, 다이클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메시틸렌(mesitylene), 다이메틸포름아미드, 및 다이메틸설폭사이드 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 불활성 용매인 것이 반응물의 용해성 및 제거의 용이성을 고려할 때 바람직하며, 메탄올을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 생성된 키랄 금속 착물의 분리 정제 없이 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하거나, 필요에 따라 정제과정을 거칠 수도 있다.
또한, 본 발명은 분광법에 의해 전하를 띤 화합물의 키랄성을 분석하기 위한 상기 화학식 2의 키랄 금속 착물의 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로 상기 화학식 2의 키랄 금속 착물을 키랄 용매화제로 이용하여 분광법을 통해 다양한 키랄 화합물의 광학 순도를 측정하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 있어, 상기 분광법은 핵자기 공명 분광법(nuclear magnetic resonance spectroscopy, 이하, NMR이라 함)이며, 이를 이용하여 키랄 분석물의 광학 순도를 측정하는 방법은 구체적으로 다음과 같다.
광학 순도를 측정하고자 하는 분석물을 NMR 용매에 용해시켜 NMR 튜브에 넣고 NMR을 측정한 후, 분석물과 본 발명의 키랄 금속 착물(화학식 2)을 혼합하여 상기와 동일한 NMR 용매에 용해시켜 NMR 튜브에 넣고 NMR을 측정한다. 본 발명의 키랄 금속 착물의 첨가에 따라 부분 입체 이성질체의 비평형성이 나타나 두 이성질체의 피크 이동값이 다르게 나타나며, 구분된 두 개의 피크를 적분함으로써 분석물의 광학 순도를 측정할 수 있다.
상기 광학 순도를 측정하고자 하는 분석물은 다양한 아민 유도체, 카복실산 유도체, 시아노하이드린 유도체, 전하를 띤 금속 착물 등과 같은 전하를 띤 화합물로, 유기 용매 내에서 높은 극성과 낮은 용해도로 크로마토그래피 분석이 어려운 상용 라세믹 약물까지 모두 포함한다.
상기 NMR 용매는 상기 분석물과 키랄 금속 착물을 용해시킬 수 있는 유기 용매로 NMR 분석에 사용할 수 있는 것으로, 중수소로 치환된 극성 또는 비극성 유기 용매 모두 사용할 수 있다. 극성 용매는 CD3CN, CD3OD, (CD3)2CO, (CD3)2SO 또는 D2O로 예시될 수 있고, 비극성 용매는 CDCl3, C6D6 또는 CD2Cl2로 예시될 수 있다.
본 발명의 키랄 금속 착물(화학식 2)의 첨가량이 증가될수록 분석물의 피크 분리 간격도 점점 넓어지는 것을 확인하였으며, 본 발명의 키랄 금속 착물(화학식 2)이 상기 분석물에 대해 0.1 당량 이상, 바람직하게는 0.5 내지 10 당량 첨가되며, 분석물에 비해 소량으로 첨가되는 경우에도 NMR 피크가 충분히 분리됨을 확인하였다.
종래에는 비극성 용매만을 사용하였기에 분석물의 범위가 극히 제한적이었으나, 본 발명은 비극성 용매 뿐만 아니라 극성 용매까지 사용가능하므로, 종래 분석물로 사용할 수 없었던 높은 극성을 갖는 분석물까지도 모두 사용이 가능하다.
본 발명의 키랄 금속 착물은 상기 화학식 1의 리간드의 바인딩으로 인해 금속 중심에 Δ 또는 Λ 배열을 갖는 키랄 옥타헤드랄 착물로, 금속 중심 Δ 또는 Λ 키랄성의 입체선택적 제어가 가능하다.
또한, 본 발명의 키랄 금속 착물은 유기 용매 내에서 높은 극성과 낮은 용해도로 크로마토그래피 분석이 어려운 상용 라세믹 약물과 같이 크로마토그래피 분석이 어렵다고 간주된 키랄 전하를 띤 모든 화합물의 광학 순도 측정에 있어 고효율적이고 실용적인 키랄 용매화제로 사용가능하다. 종래에는 비극성 용매만을 사용하였기에 분석물의 범위가 극히 제한적이었으나, 본 발명은 키랄 금속 착물을 키랄 용매화제로 이용하여 비극성 용매 뿐만 아니라 극성 용매까지 사용가능하므로, 종래 분석물로 사용할 수 없었던 높은 극성을 갖는 분석물까지도 모두 사용이 가능하다.
또한, 본 발명의 키랄 금속 착물은 반화학양론적인 양으로도 NMR 측정용 극성 용매 내에서 광학 순도가 측정가능할 정도로 충분한 피크 분리를 보여줄 수 있으며, 분석물의 입체 중심을 전하를 띤 작용기에서 δ 위치까지 확장시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 키랄 금속 착물은 전하를 띤 키랄 화합물들에 대한 범용 키랄 용매화제로 사용가능하다.
도 1 - 실시예 9 및 비교예 1 내지 6의 1H NMR 스펙트럼
도 2 - 실시예 10 및 비교예 7 내지 12의 1H NMR 스펙트럼
도 3 - 실시예 11 및 비교예 13 내지 18의 1H NMR 스펙트럼
도 4 - 실시예 12의 1H NMR 스펙트럼
도 5 - 실시예 13의 1H NMR 스펙트럼
도 6 - 실시예 14 의 1H NMR 스펙트럼
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성을 보다 구체적으로 설명하지만, 하기의 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 여기에 국한된 것은 아니다.
상업적으로 이용가능한 화합물은 추가적인 정제 또는 건조 없이 사용하였다. 1H NMR(400 MHz) 및 13C NMR(100 MHz) 스펙트라는 Bruker Ascend 400 spectrometer을 이용하여 얻어졌다. HRMS(high-resolution mass spectra)는 Bruker Daltonik microTOF-QII spectrometer를 이용하여 얻어졌다.
[실시예 1] 리간드 1a의 제조
Figure 112015080475318-pat00009
화합물 S1 의 제조
(R,R)-1,2-다이아미노사이클로헥산 (1.14 g, 10.0 mmol)와 MeOH (20.0 mL)를 혼합한 후 교반하면서 2,2'-다이하이드록시벤조페논 (5.14 g, 24.0 mmol)을 첨가하고 50℃에서 6시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하여 분리된 고체를 에테르로 씻어준 후 진공 하에서 건조하여 노란색 고체의 표제 화합물 S1을 수득하였다(4.41 g, 87%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.55 - 15.27 (br, 2H), 9.81 (br, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.12 - 6.81 (m, 8H), 6.73 - 6.61 (m, 4H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 1.88 - 1.69 (m, 2H), 1.58 (br, 2H), 1.32 (br, 2H), 1.09 (br ,2H) ; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 171.5, 162.1, 154.0, 132.1, 130.7, 130.5, 128.5, 120.4, 119.5, 119.2, 117.5, 117.2, 115.8, 64.9, 30.9, 23.5; HRMS (EI) m/z calcd for C32H30N2O4[H]+ : 507.2278, found : 507.2314.
화합물 1a 의 제조
화합물 S1 (2.53 g, 5.00 mmol)과 MeOH (25.0 mL)를 혼합한 후 교반하면서 0℃에서 NaBH4 (6 eq., 1.13 g, 30.0 mmol)를 portionwise로 가한 다음, 25℃에서 2시간동안 교반하였다. 진공 하에서 모든 휘발성 잔사를 제거한 후, 반응혼합물을 EtOAc에 용해시키고 브린으로 씻어주었다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 재슬러리(CHCl3, 10.0 mL)에 의한 정제로 흰색 고체의 표제 화합물 1a을 수득하였다(1.66 g, 65%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (br, 6H), 7.10 - 7.02 (m, 6H), 6.80 - 6.78 (m, 4H), 6.75-6.70 (m, 4H), 6.65 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 2.45 (br, 2H), 2.02 (br, 2H), 1.56 (br, 2H), 1.16 (br, 4H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.6, 155.8, 128.6, 128.2, 128.0, 127.9, 127.7, 126.7, 118.9, 118.5, 115.7, 115.5, 57.0, 55.5, 28.5, 22.9; HRMS (EI) m/z calcd for C32H34N2O4[H]+ : 511.2591, found : 511.2607.
[실시예 2] 리간드 1b의 제조
Figure 112015080475318-pat00010
화합물 S2 의 제조
(R,R)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민 (2.12 g, 10.0 mmol)와 MeOH (20.0 mL)를 혼합한 후 교반하면서 2,2'-다이하이드록시벤조페논 (5.14 g, 24.0 mmol)을 첨가하고 50℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하여 분리된 고체를 에테르로 씻어준 후 진공 하에서 건조하여 노란색 고체의 표제 화합물 S2을 수득하였다(5.51 g, 91%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.39-15.32 (br, 2H), 9.40 (br, 2H), 7.31-7.22 (m, 4H), 7.18-6.80 (m, 14H), 6.74-6.50 (m, 6H), 6.21-6.08 (m, 2H), 4.95-4.84 (m, 2H) ; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 172.8, 161.9, 154.0, 139.8, 132.4, 131.1 130.5, 128.0, 127.7, 127.0, 119.8, 119.5, 118.6, 117.7, 117.5, 117.2, 115.3, 71.8; HRMS (EI) m/z calcd for C40H32N2O4[H]+ : 605.2435, found : 605.2476.
화합물 1b 의 제조
화합물 S2 (3.02 g, 5 mmol)과 MeOH (25.0 mL)를 혼합한 후 교반하면서 0℃에서 NaBH4 (6 eq., 1.13 g, 30.0 mmol)를 portionwise로 가한 다음, 25℃에서 2시간동안 교반하였다. 진공 하에서 모든 휘발성 잔사를 제거한 후, 반응혼합물을 EtOAc에 용해시키고 브린으로 씻어주었다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 재슬러리(CHCl3, 10.0 mL)에 의한 정제로 흰색 고체의 표제 화합물 1b을 수득하였다(2.47 g, 81%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (br, 4H), 7.16-7.08 (m, 8H), 7.01-6.92 (m, 8H), 6.77 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 2H), 6.75-6.71 (m, 4H), 6.69 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 2H), 6.60 (td, J=7.5,1.2 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.79 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 155.9, 155.8, 139.6, 128.9, 128.2, 128.1, 128.0, 128.0, 128.0, 127.8, 127.7, 127.0, 125.8, 118.9, 118.4, 115.6, 115.5, 65.2, 55.5; HRMS (EI) m/z calcd for C40H36N2O4[H]+ : 609.2748, found : 605.2473.
[실시예 3] 금속 착물 Na[Al-1a]의 제조
Figure 112015080475318-pat00011
화합물 1a (511 mg, 1.00 mmol)와 MeOH (20.0 mL)를 혼합하여 화합물 1a 용액을 제조하였다. NaOH (160 mg, 4.00 mmol)와 MeOH (40.0 mL)를 혼합하여 NaOH 용액을 제조하였다. 상기 화합물 1a 용액에 상기 NaOH 용액과 AlCl36H2O (241 mg, 1.00 mmol)를 가하고, 25℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압 하에서 농축한 다음, EtOAc에 용해시키고, 브린으로 씻어주었다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 황백색(off-white) 고체의 표제 화합물 Na[Al-1a]을 수득하였다(559 mg, 99%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.08 (dd, J=7.5, 1.7 Hz, 2H), 6.95-6.86 (m, 4H), 6.78 (ddd, J=8.1, 7.1, 1.9 Hz, 2H), 6.62 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 2H), 6.38 (td, J=7.3, 1.3 Hz, 2H), 6.31 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 2H), 6.26 (td, J=7.2, 1.3 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.77 (d, J=10.2 Hz, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.23 (d, J=12.7 Hz, 2H), 1.65 (d, J=9.8 Hz, 2H), 1.27 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.01-0.90 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 162.3, 161.8, 130.4, 129.2, 128.5, 127.8, 127.3, 124.9, 120.1, 120.1, 113.4, 113.0, 63.3, 55.8, 27.3, 24.1; HRMS (EI) m/z calcd for C32H30AlN2NaO4[H]+ : 557.1991, found : 557.2035.
[실시예 4] 금속 착물 H[Al-1a]의 제조
Figure 112015080475318-pat00012
Na[Al-1a] (278 mg, 0.500 mmol)와 MeOH (5.00 mmol)를 혼합한 후 TFA (38.3 uL, 0.500 mmol)를 가하고 25℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고 차가운 MeOH로 씻어준 다음, 진공 하에서 건조하여 황백색(off-white) 고체의 표제 화합물 H[Al-1a]을 수득하였다(235 mg, 88%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18-7.14 (m, 4H), 6.99-6.93 (m, 4H), 6.64 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.59-6.54 (m, 4H), 6.48 (t, J=7.2 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.61 (br, 2H), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.21 (d, J=13 Hz, 2H), 1.63 (d, J=9.4 Hz, 2H), 1.29 (d, J=7.8 Hz, 2H) 0.96-0.85 (m, 2H) ; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 160.9, 157.0, 130.0, 129.4, 129.3, 128.7, 128.3, 125.9, 120.2, 119.9, 117.5, 115.3, 62.9, 56.6, 27.2, 24.4; HRMS (EI) m/z calcd for C32H31AlN2O4[Na]+ : 557.1991, found : 557.1990.
[실시예 5] 금속 착물 Na[Al-1b]의 제조
Figure 112015080475318-pat00013
화합물 1b (609 mg, 1.00 mmol)와 MeOH (20.0 mL)를 혼합하여 화합물 1b 용액을 제조하였다. NaOH (160 mg, 4.00 mmol)와 MeOH (40.0 mL)를 혼합하여 NaOH 용액을 제조하였다. 상기 화합물 1b 용액에 상기 NaOH 용액과 AlCl3·6H2O (241 mg, 1.00 mmol)를 가하고, 25℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압 하에서 농축한 다음, EtOAc에 용해시키고, 브린으로 씻어주었다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 황백색(off-white) 고체의 표제 화합물 Na[Al-1b]을 수득하였다(648 mg, 99%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21-7.14 (m, 6H), 6.94-6.89 (m, 4H), 6.86-6.84 (m, 4H), 6.76-6.73 (m, 4H), 6.65 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 2H) 6.49 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 2H) 6.34 (ddd, 15.1, 7.6, 1.1 Hz, 2H) 6.29 (td, J=7.3 1.2 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.14-4.07(m, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 162.1, 161.6, 136.3, 129.3, 129.1, 128.7, 128.3, 128.2, 128.1, 127.9, 127.6, 124.2, 120.3, 120.2, 113.7, 113.6, 64.7, 62.4; HRMS (EI) m/z calcd for C40H32AlN2NaO4[H]+ : 655.2148, found : 655.2167.
[실시예 6] 금속 착물 H[Al-1a]의 제조
Figure 112015080475318-pat00014
Na[Al-1b] (327 mg, 0.500 mmol)와 DCM (5.00 mmol)를 혼합한 후 TFA (38.3 uL, 0.500 mmol)를 가하고 25℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고 차가운 MeOH로 씻어준 다음, 진공 하에서 건조하여 황백색(off-white) 고체의 표제 화합물 H[Al-1b]을 수득하였다(312 mg, 99%).
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.24-7.11 (m, 6H), 6.99-6.70 (m, 16H), 6.99-6.97 (m, 6H) 6.85-6.78 (m, 6H), 6.74-6.70 (m, 2H), 6.48-6.45 (m, 2H), 4.63 (br, 2H), 4.60 (d, J=1.8Hz, 2H), 4.32-4.25 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3CN) δ 135.6, 130.6, 130.0, 129.9, 129.8, 129.8, 129.4, 129.3, 128.7, 125.0, 121.6, 120.4, 65.3, 64.1; HRMS (EI) m/z calcd for C40H33AlN2O4[Na]+ : 655.2148, found : 655.2180.
[실시예 7] 금속 착물 Na[Sc-1a]의 제조
Figure 112015080475318-pat00015
화합물 1a (511 mg, 1.00 mmol)와 MeOH (20.0 mL)를 혼합하여 화합물 1a 용액을 제조하였다. NaOH (160 mg, 4.00 mmol)와 MeOH (40.0 mL)를 혼합하여 NaOH 용액을 제조하였다. 상기 화합물 1a 용액에 상기 NaOH 용액과 Sc(OTf)3 (492 mg, 1.00 mmol)를 가하고, 25℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압 하에서 농축한 다음, EtOAc에 용해시키고, 브린으로 씻어주었다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 황백색(off-white) 고체의 표제 화합물 Na[Sc-1a]을 수득하였다(568 mg, 99%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (d, J=6.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J=7.4 Hz, 2H), 6.86 (t, J=7.5 Hz, 2H), 6.75 (t, J=7.5 Hz, 2H), 6.32 (t, J=7.3 Hz, 2H), 6.28 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.23-6.19 (m, 4H), 4.91 (s, 2H), 3.44 (d, J=9.4 Hz, 2H), 2.53-2.57 (m, 2H), 2.33 (d, J=10.9 Hz, 2H), 1.63 (d, J=7.7 Hz, 2H), 1.25-1.15 (m, 2H), 0.99-0.88 (m, 2H).
[실시예 8] 금속 착물 [Ti-1a]의 제조
Figure 112015080475318-pat00016
화합물 1a (511 mg, 1.00 mmol)와 메탄올 (10.0 mL)을 혼합하여 화합물 1a 용액을 제조하였다. 상기 화합물 1a 용액에 Ti(OiPr)4 (0.296 mL, 1.00 mmol)를 가하고, 25℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 필터한 다음, 메탄올로 씻어주었다. 고체 화합물을 건조시켜 노란색 고체의 표제 화합물 [Ti-1a]을 수득하였다(477 mg, 86%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 2H), 7.22 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.10 (ddd, J=8.0, 7.3, 1.7 Hz, 2H), 6.97 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.8 Hz, 2H), 6.76 (td, J=7.4, 1.2 Hz, 2H), 6.58 (td, J=7.4, 1.2 Hz, 2H), 6.52 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 2H), 6.33 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 2H), 6.07 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.36-5.28 (m, 2H), 2.69-2.79 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 2H), 1.65-1.67 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H), 0.95-0.84 (m, 2H).
[실시예 9 및 비교예 1 내지 6] 키랄 용매화제를 이용하여 1H NMR로 라세믹-1-페닐에틸아민(rac-1-phenylethylamine)의 광학 순도 측정
하기 표 1에 기재된 바와 같이, 25℃에서 다양한 키랄 용매화제와 라세믹-1-페닐에틸아민을 NMR 용매에 용해시킨 뒤 1H NMR 스펙트럼을 측정함으로써 두 개의 거울상 이성질체가 구분되는지를 확인하여 그 결과를 도 1에 도시하였다. 도 1의 a는 CD3OD 내 라세믹-1-페닐에틸아민의 메틸기의 1H NMR이다.
키랄 용매화제 라세믹-1-페닐에틸아민의 메틸기의 1H NMR (ppm) 라세믹 분리 여부
종류 NMR 용매 (농도 mM)
실시예 9
(도1의 b)		 실시예 6에서 제조된 금속 착물 H[Al-1b]
Figure 112015080475318-pat00017
 CD3OD
(10)		 1.57, 1.52 O
비교예 1
(도1의 c)		 D-Mandelic acid
Figure 112015080475318-pat00018
 CD3OD
(10)		 1.62 X
비교예 2
(도1의 d)		 Mecoprop-P
Figure 112015080475318-pat00019
 CD3OD
(10)		 1.62 X
비교예 3
(도1의 e)		 Dichloroprop-P
Figure 112015080475318-pat00020
 CD3OD
(10)		 1.62 X
비교예 4
(도1의 f)		 (-)-Pirkle's Alcohol
Figure 112015080475318-pat00021
 CD3OD
(10)		 1.38 X
비교예 5
(도1의 g)		 Eu(tfc)3
Figure 112015080475318-pat00022
 CD3OD
(10)		 1.38 X
비교예 6
(도1의 h)		 b-cyclodextrin
Figure 112015080475318-pat00023
 D2O
(10)		 1.41 X
기존 용매화제(비교예 1 내지 6)와 비교하여 오직 본 발명의 키랄 용매화제를 이용한 경우(실시예 9)만 두 개의 거울상 이성질체가 분리됨을 확인하였다.
[실시예 10 및 비교예 7 내지 14] 키랄 용매화제를 이용하여 1H NMR로 DL-알라닌(DL-Alanine)의 광학 순도 측정
하기 표 2에 기재된 바와 같이, 25℃에서 다양한 키랄 용매화제와 DL-알라닌을 NMR 용매에 용해시킨 뒤 1H NMR 스펙트럼을 측정함으로써 두 개의 거울상 이성질체가 구분되는지를 확인하여 그 결과를 도 2에 도시하였다. 도 2의 a는 CD3OD 내 DL-알라닌의 메틸기의 1H NMR이다.
키랄 용매화제 DL-알라닌의 메틸기의 1H NMR (ppm) 라세믹 분리 여부
종류 NMR 용매 (농도 mM)
실시예 10
(도2의 b)		 실시예 6에서 제조된 금속 착물 H[Al-1b] CD3OD
(10)		 1.44, 1.40 O
비교예 7
(도2의 c)		 D-Mandelic acid CD3OD
(10)		 1.47 X
비교예 8
(도2의 d)		 Mecoprop-P CD3OD
(10)		 1.47 X
비교예 9
(도2의 e)		 Dichloroprop-P CD3OD
(10)		 1.47 X
비교예 10
(도2의 f)		 (-)-Pirkle's Alcohol CD3OD
(10)		 1.46 X
비교예 11
(도2의 g)		 Eu(tfc)3 CD3OD
(10)		 1.90 X
비교예 12
(도2의 h)		 b-cyclodextrin D2O
(10)		 1.47 X
기존 용매화제(비교예 7 내지 12)와 비교하여 오직 본 발명의 키랄 용매화제를 이용한 경우(실시예 10)만 두 개의 거울상 이성질체가 분리됨을 확인하였다.
[실시예 11 및 비교예 13 내지 18] 키랄 용매화제를 이용하여 1H NMR로 라세믹-2-메틸부틸아민(rac-2-methylbutylamine)의 광학 순도 측정
하기 표 3에 기재된 바와 같이, 25℃에서 다양한 키랄 용매화제와 라세믹-2-메틸부틸아민을 NMR 용매에 용해시킨 뒤 1H NMR 스펙트럼을 측정함으로써 두 개의 거울상 이성질체가 구분되는지를 확인하여 그 결과를 도 3에 도시하였다. 도 3의 a는 CD3CN 내 라세믹-2-메틸부틸아민의 메틸기의 1H NMR이다.
키랄 용매화제 라세믹-2-메틸부틸아민의 메틸기의 1H NMR (ppm) 라세믹 분리 여부
종류 NMR 용매 (농도 mM)
실시예 11
(도3의 b)		 실시예 6에서 제조된 금속 착물 H[Al-1b] CD3CN (10) 0.80, 0.78 O
비교예 13
(도3의 c)		 D-Mandelic acid CD3CN
(10)		 0.86 X
비교예 14
(도3의 d)		 Mecoprop-P CD3CN
(10)		 0.85 X
비교예 15
(도3의 e)		 Dichloroprop-P CD3CN
(10)		 0.86 X
비교예 16
(도3의 f)		 (-)-Pirkle's Alcohol CD3CN
(10)		 0.84 X
비교예 17
(도3의 g)		 Eu(tfc)3 CD3CN
(10)		 1.33 X
비교예 18
(도3의 h)		 b-cyclodextrin D2O
(10)		 0.92 X
기존 용매화제(비교예 13 내지 18)와 비교하여 오직 본 발명의 키랄 용매화제를 이용한 경우(실시예 11)만 두 개의 거울상 이성질체가 분리됨을 확인하였다.
상기 실시예 및 비교예로부터 본 발명의 금속 착물 H[Al-1b]를 키랄 용매화제로 사용하는 경우 종래 공지된 키랄 용매화제를 사용한 경우와는 달리 CD3OD 또는 CD3CN와 같은 극성 양자성 용매 내에서 피크 분리가 관찰되었다.
[실시예 12] 본 발명의 금속 착물 H[Al-1b]를 키랄 용매화제로 이용하여 1H NMR로 아민 또는 양 전하를 띤 화합물의 광학 순도 측정
본 발명의 금속 착물의 키랄 용매화 정도를 확인하기 위하여 25℃에서 본 발명의 금속 착물 H[Al-1b]과 키랄 분석물의 1 : 1 혼합물을 20mM으로 NMR 용매에 용해시킨 뒤 1H NMR 스펙트럼을 측정하였다. 그 결과는 도 4에 도시하였다.
키랄 분석물로 아민 화합물 또는 양 전하를 띤 화합물을 사용하였으며, 상기 아민 화합물로 라세믹-1-페닐에틸아민(rac-1-phenylethylamine, a), 라세믹-3,3-다이메틸부탄-2-아민(rac-3,3-dimethylbutan-2-amine, b), 라세믹-1-(1-나프틸)에틸아민(rac-1-(1-naphthyl)ethylamine, c), 라세믹-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(rac-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine, d), 라세믹-2-메틸부틸아민(rac-2-methylbutylamine, e), 라세믹-2-페닐-1-프로판아민(rac-2-phenyl-1-propanamine, f), 라세믹-2-메틸부탄-1-아민(rac-2-methylbutan-1-amine, g), 3-(2-메톡시페닐)-3-메틸펜탄-1-아민(3-(2-methoxyphenyl)-3-methylpentan-1-amine, h), 라세믹-2-메틸피페리딘(rac-2-methylpiperidine, i), 3-메틸피페리딘(3-methylpiperidine, j), 라세믹-사이클로헥산-1,2-다이아민(rac-cyclohexane-1,2-diamine, k), 라세믹-N,N-다이메틸-1-페닐에틸아민(rac-N,N-dimethyl-1-phenylethylamine, l), DL-알라닌(DL-alanine, m), DL-페닐알라닌(DL-phenylalanine, n), DL-발리놀(DL-valinol, o), DL-알라니놀(DL-alaninol, p), N-메틸-1-(2-(메틸아미노)나프탈렌-1-일)나프탈렌-2-아민(N-methyl-1-(2-(methylamino)naphthalen-1-yl)naphthalen-2-amine, q)을 사용하고, 양 전하를 띤 화합물로 [Fe(dmbp)3]+2 (dmbp=4,4'-dimethyl-2,2'-bipyridine)을 사용하고, NMR 용매로는 CD3OD(a-d, i-n), CD3CN(e-h, o-q) 또는 CDCl3(r)을 사용하였다.
[실시예 13] 본 발명의 금속 착물 Na[Al-1b]를 키랄 용매화제로 이용하여 1H NMR로 카복실산 화합물의 광학 순도 측정
본 발명의 금속 착물의 키랄 용매화 정도를 확인하기 위하여 25℃에서 본 발명의 금속 착물 Na[Al-1b]과 키랄 분석물인 카복실산 화합물의 1 : 1 혼합물을 20mM으로 NMR 용매에 용해시킨 뒤 1H NMR 스펙트럼을 측정하였다. 그 결과는 도 5에 도시하였다.
상기 카복실산 화합물로 라세믹-2-페닐프로피온산(rac-2-Phenylpropionic acid, a), 라세믹-2-메톡시-2-페닐아세트산(rac-2-methoxy-2-phenylacetic acid, b), 라세믹-2-브로모프로피온산(rac-2-bromopropionic acid, c), 라세믹-2-브로모-3-메틸부탄산(rac-2-bromo-3-methylbutanoic acid, d), 라세믹-2-메틸부탄산(rac-2-methylbutanoic acid, e), 라세믹-3-페닐부탄산(rac-3-phenylbutanoic acid, f), 라세믹-만델산(rac-mandelic acid, g), 라세믹-3-클로로페닐-2-하이드록시아세트산(rac-3-chlorophenyl-2-hydroxyacetic acid, h), 라세믹-2-(메틸설피닐)벤조산(rac-2-(methylsulfinyl)benzoic acid, i), 라세믹-2-하이드록시-2-페닐아세토나이트릴(rac-2-hydroxy-2-phenylacetonitrile, j)을 사용하고, NMR 용매로는 CDCl3(a-f), CD3CN(g, h, j) 또는 CD3OD(i)을 사용하였다.
[실시예 14] 본 발명의 금속 착물 M[Al-1b] (M=H+ 또는 Na+)를 키랄 용매화제로 이용하여 1H NMR로 상용 약물의 광학 순도 측정
본 발명의 금속 착물의 키랄 용매화 정도를 확인하기 위하여 25℃에서 본 발명의 금속 착물 M[Al-1b] (M=H+ 또는 Na+)과 키랄 분석물인 상용 약물의 1 : 1 혼합물을 20mM으로 NMR 용매에 용해시킨 뒤 1H NMR 스펙트럼을 측정하였다. 그 결과는 도 6에 도시하였다.
상기 상용 약물은 유기 용매 내에서 높은 극성과 낮은 용해도로 크로마토그래피 분석이 어려운 약물로, 상용 라세믹 약물을 키랄 분석물로 이용하였으며, 그 구조는 아래와 같다.
Figure 112015080475318-pat00024
상기 상용 약물 a-d는 H[Al-1b]를 키랄 용매화제로 사용하고, 상용 약물 e-i는 Na[Al-1b]를 키랄 용매화제로 사용하였다. 또한, NMR 용매로는 CD3CN(a-c, h), CDCl3(e, f), C6D6(d, i) 또는 CD3OD(g)을 사용하였다.
상기 실시예들로부터 본 발명의 금속 착물을 키랄 용매화제로 사용하는 경우 다양한 아민 유도체, 카복실산 유도체, 시아노하이드린 유도체, 전하를 띤 금속 착물 등과 상용 라세믹 약물 같은 다양한 키랄 화합물의 키랄성을 1H NMR로 분석할 수 있음을 알 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 N2O4 리간드:
    [화학식 1]
    Figure 112016087775713-pat00025

    (상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이거나, R1과 R2는 (C2-C6)알킬렌으로 연결되어 지환족 고리를 형성할 수 있고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 또는 할로겐이다.)
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 페닐, 바이페닐, 나프틸 또는 안트릴이거나, R1과 R2는 (C3-C4)알킬렌으로 연결되어 지환족 고리를 형성할 수 있고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 클로로, 브로모 또는 플루오로인 것을 특징으로 하는 N2O4 리간드.
  3. 하기 화학식 2로 표시되는 금속 착물:
    [화학식 2]
    Figure 112016087775713-pat00026

    (상기 화학식 2에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이거나, R1과 R2는 (C2-C6)알킬렌으로 연결되어 지환족 고리를 형성할 수 있고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 또는 할로겐이고;
    M이 Al3+ 또는 Sc3+인 경우 n은 -1이고 Y는 H+, Li+, Na+, K+, Ag+, Cs+, NR4 +, 1/2 Mg2+, 1/2 Ca2+, 1/2 Zn2+ 또는 1/3 Al3+이고;
    M이 Ti4+인 경우 n은 0이고 Y는 존재하지 않는다.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 페닐, 바이페닐, 나프틸 또는 안트릴이거나, R1과 R2는 (C3-C4)알킬렌으로 연결되어 지환족 고리를 형성할 수 있고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 클로로, 브로모 또는 플루오로이고; M이 Al3+ 또는 Sc3+인 경우 n은 -1이고 Y는 H+ 또는 Na+이고; M이 Ti4+인 경우 n은 0이고 Y는 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 금속 착물.
  5. 제 3항에 있어서,
    하기 구조로부터 선택되는 금속 착물:
    Figure 112015080475318-pat00027

    Figure 112015080475318-pat00028
  6. 제 3항 내지 제 5항에서 선택되는 어느 한 항에 따른 키랄 금속 착물을 키랄 용매화제로 이용하여 핵자기 공명 분광법으로 키랄 분석물의 광학적 순도를 측정하는 것을 특징으로 하는 키랄 분석물의 광학적 순도 측정 방법.
  7. 삭제
  8. 제 6항에 있어서,
    상기 키랄 금속 착물은 키랄 분석물에 대하여 0.5 내지 10 당량 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020150116903A 2015-08-19 2015-08-19 신규한 키랄 금속 착물 및 분광법에 의해 전하를 띤 화합물의 키랄성을 분석하기 위한 이의 용도 Active KR101709124B1 (ko)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150116903A KR101709124B1 (ko) 2015-08-19 2015-08-19 신규한 키랄 금속 착물 및 분광법에 의해 전하를 띤 화합물의 키랄성을 분석하기 위한 이의 용도
US14/947,538 US9851314B2 (en) 2015-08-19 2015-11-20 Chiral metal complex and use thereof for analyzing chirality of charged compound by 1H NMR spectroscopy
CN201610532366.2A CN106467470B (zh) 2015-08-19 2016-07-07 新的手性金属络合物及其用于通过1h nmr光谱分析带电化合物的手性的用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150116903A KR101709124B1 (ko) 2015-08-19 2015-08-19 신규한 키랄 금속 착물 및 분광법에 의해 전하를 띤 화합물의 키랄성을 분석하기 위한 이의 용도

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR101709124B1 true KR101709124B1 (ko) 2017-02-22

Family

ID=58157103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020150116903A Active KR101709124B1 (ko) 2015-08-19 2015-08-19 신규한 키랄 금속 착물 및 분광법에 의해 전하를 띤 화합물의 키랄성을 분석하기 위한 이의 용도

Country Status (3)

Country Link
US (1) US9851314B2 (ko)
KR (1) KR101709124B1 (ko)
CN (1) CN106467470B (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019126221A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Saudi Aramco Technologies Company Catalysts for polycarbonate production
CN109632859B (zh) * 2019-01-08 2022-06-24 西安科技大学 基于手性胶束nmr的手性小分子化合物光学纯度分析方法
CN110790665B (zh) * 2019-11-19 2021-06-18 中国科学院福建物质结构研究所 一种手性钛配合物及其制备与应用
CN111378147B (zh) * 2020-02-03 2021-09-28 西北师范大学 一种手性mof材料及其制备方法和应用
CN119462345A (zh) * 2024-12-26 2025-02-18 中石油(上海)新材料研究院有限公司 负载型茂金属催化剂添加剂及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19980067965A (ko) 1997-02-14 1998-10-15 정명식 알코올, 티올 및 아민의 광학 순도 분석 및 고순도의 키랄 알코올, 키랄 키올 및 키랄 아민을 제조하는 방법
KR0170925B1 (ko) 1996-03-19 1999-05-01 강박광 키랄 아민을 이용하여 핵자기 공명 분광기에 의해 유기 화합물의 광학 순도를 측정하는 방법
US20080234502A1 (en) * 2007-03-23 2008-09-25 Nissan Chemical Industries, Ltd. Production method of optically active epoxy compound, complex used for the method and production method of the complex

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2225453C (en) * 1995-06-26 2004-12-14 Concat, Ltd. Compounds with chelation affinity and selectivity for first transition series elements, and their use in medical therapy and diagnosis
US6264966B1 (en) * 2000-02-22 2001-07-24 Concat, Ltd. Compounds with chelation affinity and selectivity for first transition elements and their use in cosmetics and personal care products, inhibition of metalloenzymes, and inhibition of reperfusion injury
US6881732B2 (en) * 2002-06-13 2005-04-19 Chelator Llc Neuroprotection and cardioprotection afforded by chelators with high affinity and specificity for cations of first transition series elements

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0170925B1 (ko) 1996-03-19 1999-05-01 강박광 키랄 아민을 이용하여 핵자기 공명 분광기에 의해 유기 화합물의 광학 순도를 측정하는 방법
KR19980067965A (ko) 1997-02-14 1998-10-15 정명식 알코올, 티올 및 아민의 광학 순도 분석 및 고순도의 키랄 알코올, 키랄 키올 및 키랄 아민을 제조하는 방법
US20080234502A1 (en) * 2007-03-23 2008-09-25 Nissan Chemical Industries, Ltd. Production method of optically active epoxy compound, complex used for the method and production method of the complex

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Acc. Chem. Res. 46, 2635-2644 (2013)
Angew. Chem. Int. Ed. 49, 7955-7957 (2010)
J. Org. Chem. 1969, 34, 2543

Also Published As

Publication number Publication date
US9851314B2 (en) 2017-12-26
CN106467470A (zh) 2017-03-01
CN106467470B (zh) 2018-09-11
US20170052131A1 (en) 2017-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101709124B1 (ko) 신규한 키랄 금속 착물 및 분광법에 의해 전하를 띤 화합물의 키랄성을 분석하기 위한 이의 용도
CN111187219B (zh) 一种磺酰胺咪唑盐化合物及其制备方法和应用
CN115947683A (zh) 一种四氢喹啉及其衍生物的合成方法
Capozzi et al. Stereoselection in the Betti reaction of valine methyl esters
CN105849106A (zh) 阿哌沙班合成中的关键中间体和杂质：阿哌沙班二醇酯
JP6692408B2 (ja) アピキサバンの二量体不純物およびその除去方法
DE60215824T2 (de) Fluorierte nukleophile substitution von alkoholen und reagenzien zur durchführung des verfahrens
CN111233913B (zh) 一种制备区分和识别对映异构体的含氟试剂
CN109232658B (zh) 一种手性铑配合物及其制备与应用
JP2014516065A (ja) ７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの新規合成方法
CN113121492A (zh) 维兰特罗中间体及其制备方法和应用
CN1142146C (zh) 一种荧光试剂2－（n－吖啶酮基）－乙基氯甲酸酯
EP3604263B1 (en) Method for the synthesis of 9,10-bis(chloromethyl)anthracene
CN112679431B (zh) 一种制备异喹啉酮类化合物的方法
KR101525493B1 (ko) 고순도 탐술로신 또는 이의 염 제조방법
CN109761917B (zh) 异长叶烷酮基-2-氨基嘧啶类三氟化硼荧光探针及其合成方法与应用
CN114163313A (zh) 一种钌催化芳基重氮盐与肉桂酸偶联选择性合成ez-二苯乙烯的方法
Smith et al. Silver-free synthesis of nitrate-containing room-temperature ionic liquids
CN107513078B (zh) 一种2,6-二氨基吡啶缩3-羧基苯甲醛双希夫碱钴配合物的制备方法
KR100952958B1 (ko) 칼릭스[6]아렌에 바이피리딘 금속복합체가 연결된 새로운발색성 수용체의 합성 방법 및 음이온 인지
Berrocal et al. Inherently chiral cone-calix [4] arenes via a subsequent upper rim ring-closing/opening methodology
CN114436851B (zh) 一种n,n-二甲基苄胺及其衍生物的制备方法
CN110736651A (zh) 一种用于三乙烯二胺快速检测的组合物及其应用
Szabó et al. Synthesis and characterization of fluorous (S)-and (R)-1-phenylethylamines that effect heat facilitated resolution of (±)-2-(8-carboxy-1-naphthylsulfinyl) benzoic acid via diastereomeric salt formation and study of their circular dichroism
CN115260192B (zh) 一种含氮稠环类化合物及其合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

Patent event code: PA01091R01D

Comment text: Patent Application

Patent event date: 20150819

PA0201 Request for examination
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20160629

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20170125

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20170216

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20170216

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200218

Year of fee payment: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20200218

Start annual number: 4

End annual number: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20210217

Start annual number: 5

End annual number: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20240214

Start annual number: 8

End annual number: 8

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20241120

Start annual number: 9

End annual number: 9