KR101695957B1 - 미토콘드리아 표적화용 마커 및 이를 이용한 고온열 치료방법 - Google Patents
미토콘드리아 표적화용 마커 및 이를 이용한 고온열 치료방법 Download PDFInfo
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Abstract
Description
도 2는 (a) Fe3O4 나노입자, (b) [화학식 17]의 화합물 및 (c) [화학식 3]의 화합물에 대한 IR스펙트럼이다.
도 3은 (a) Fe3O4 나노입자, (b) [화학식 17]의 화합물 및 (c) [화학식 3]의 화합물에 대한 XPS 분석 스펙트럼이다.
도 4는 (a) [화학식 3]의 화합물 및 (b) [화학식 17]의 화합물에 대한 TGA 분석 스펙트럼이다.
도 5는 (a) [화학식 17]의 화합물에 대한 TEM 이미지이며, (b) [화학식 17]의 화합물 및 [화학식 18]의 화합물에 대한 UV-vis 스펙트럼이다.
도 6a는 [화학식 3] 화합물의 TEM이미지이다.
도 6b는 [화학식 3] 화합물 및 [화학식 9] 화합물의 UV-vis 스펙트럼이다.
도 6c는 [화학식 3] 화합물의 TEM 맵핑 이미지이다.
도 7a는 2.0 W/cm2의 조사밀도로 근적외선을 조사시 다양한 [화학식 3] 화합물의 농도(0, 0.3, 1.4, 및 7.0 mg/mL)에 따른 PBS 용액에 분산된 [화학식 3] 화합물의 고온열 가열 곡선이다.
도 7b는 1.4 mg/mL의 [화학식 3] 화합물 농도에 다양한 전력밀도(0.3, 2.0, 6.0, 및 10 W/cm2)로 근적외선을 조사시 PBS 용액에 분산된 [화학식 3] 화합물의 고온열 가열 곡선이다.
도 8a는 델타 T접시에 로드된 헬라 세포에 근적외선 레이저로 조사시의 과정을 나타낸 개략도이다.
도 8b는 근적외선 조사밀도(2.0, 6.0, 및 10 W/cm2)에 따른 고온열 가열 곡선이다.
도 8c는 조사시간 및 조사밀도에 따른 IR 열 이미지이다.
도 9a는 [화학식 3]의 화합물로 처리된 헬라 세포를 20분 동안 근적외선 조사 후 측정한 공초점 형광 현미경 이미지이다.
도 9b는 [화학식 3]의 화합물 및 [화학식 17]의 화합물의 세포 독성을 나타낸 그래프이다.
도 9c는 PBS, [화학식 3]의 화합물 및 [화학식 17]의 화합물로 처리된 헬라 세포를 20분 동안 근적외선 조사 후 측정한 공초점 형광 현미경 이미지이다.
도 10a, 10d 및 10g는 [화학식 3] 화합물, MitoTracker Red, ER-Tracker Red, 또는 LysoTracker DND-99로 처리된 헬라 세포의 공초점 형광 현미경 이미지이다.
도 10b는 633 nm의 여기와 650-700 nm 필터를 이용하여 수집된 MitoTracker Red (0.2 M)의 형광 이미지이다.
도 10c는 상기 도 10a 및 도 10b가 병합된 이미지이다.
도 10e는 600-650 nm 필터와 543 nm에서 여기(이광자 여기)를 이용하여 수집된 ER-Tracker Red(0.5 M)의 형광 이미지이다.
도 10f는 상기 도 10d 및 도 10e가 병합된 이미지이다.
도 10h는 600-650 nm 필터와 543 nm에서 여기(이광자 여기)를 이용하여 수집된 LysoTracker DND-99 (0.5 M)의 형광 이미지이다.
도 10i는 상기 도 10g 및 도 10h가 병합된 이미지이다.
도 11a, 11d 및 11g는 [화학식 17] 화합물, MitoTracker Red, ER-Tracker Red, 또는 LysoTracker DND-99로 처리된 헬라 세포의 공초점 형광 현미경 이미지이다.
도 11b는 633 nm의 여기와 650-700 nm 필터를 이용하여 수집된 MitoTracker Red (0.2 M)의 형광 이미지이다.
도 11c는 상기 도 11a 및 도 11b가 병합된 이미지이다.
도 11e는 600-650 nm 필터와 543 nm에서 여기(이광자 여기)를 이용하여 수집된 ER-Tracker Red (0.5 M)의 형광 이미지이다.
도 11f는 상기 도 11d 및 도 11e가 병합된 이미지이다.
도 11h는 600-650 nm 필터와 543 nm에서 여기(이광자 여기)를 이용하여 수집된 LysoTracker DND-99 (0.5 M)의 형광 이미지이다.
도 11i는 상기 도 11g 및 도 11h가 병합된 이미지이다.
도 12는 [화학식 3]의 화합물로 처리된 헬라 세포의 BioTEM 이미지이다.
도 13a는 PBS 또는 [화학식 3] 화합물을 이종이식 BALB/c 누드 마우스의 꼬리 정맥에 주입하고 시간에 따라 측정한 생체 내(In vivo) 근적외선 이미지이다.
도 13b는 PBS, IO, [화학식 3] 화합물 또는 [화학식 17] 화합물로 주입하고 6시간 후 이종이식 BALB/c 누드 마우스의 다양한 조직 내 생체 외(Ex vivo) 형광이미지이다.
도 13c는 다양한 조직 내 생체 외(Ex vivo) 형광의 정량 그래프이다.
도 13d는 ICP-AES에 의해 종양 조직에 축적된 철의 양을 나타낸 그래프이다.
도 13e는 오른쪽 종양(빨간색 원)의 740 nm 광열 치료 후 0일 및 21일에 이종이식 BALB/c 누드 마우스의 이미지이다.
도 13f는 비조사된 종양 부피에 대하여 조사된 종양 부피의 비율을 나타낸 그래프이다.
도 13g는 광열 치료 후 각 군으로부터 해부된 종양 조직이다.
도 13h는 광열 치료 후 PBS 및 [화학식 3]의 화합물이 주입된 마우스로부터 스냅 동결된 종양 냉동 부분(cryosection)의 조직화학분석이다.
Claims (8)
- 하기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]로 표시되는 화합물;
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 [화학식 1] 및 [화학식 2]에서, 상기 R1은 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 30의 알킬렌기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴렌기, 치환 또는 비치환된 질소 원자, 비치환된 산소 원자 및 비치환된 황 원자로 이루어진 군에서 선택되고,
상기 R2는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴기 및 수소 원자로 이루어진 군에서 선택되며,
상기 R3는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 30의 알킬렌기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴렌기 및 카르보닐기로 이루어진 군에서 선택되고,
상기 R4는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 카르복실기 및 로 이루어진 군에서 선택되며,
상기 R1 내지 R4는 각각 독립적으로 중수소 원자, 시아노기, 할로겐 원자, 히드록시기, 니트로기, 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 알콕시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아미노기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아미노기,탄소수 3 내지 40의 헤테로아릴아미노기, 탄소수 1 내지 40의 알킬실릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴실릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 탄소수 3 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 3 내지 40의 헤테로아릴기, 게르마늄기, 인 및 보론으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환됨. - 삭제
- 하기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 포함하는 미토콘드리아 표적화용 마커;
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 [화학식 1] 및 [화학식 2]에서, 상기 R1은 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 30의 알킬렌기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴렌기, 치환 또는 비치환된 질소 원자, 비치환된 산소 원자 및 비치환된 황 원자로 이루어진 군에서 선택되고,
상기 R2는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴기 및 수소 원자로 이루어진 군에서 선택되며,
상기 R3는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 30의 알킬렌기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴렌기 및 카르보닐기로 이루어진 군에서 선택되고,
상기 R4는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 카르복실기 및 로 이루어진 군에서 선택되며,
상기 R1 내지 R4는 각각 독립적으로 중수소 원자, 시아노기, 할로겐 원자, 히드록시기, 니트로기, 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 알콕시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아미노기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아미노기,탄소수 3 내지 40의 헤테로아릴아미노기, 탄소수 1 내지 40의 알킬실릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴실릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 탄소수 3 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 3 내지 40의 헤테로아릴기, 게르마늄기, 인 및 보론으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환됨. - 제4항에 있어서, 상기 화합물은 미토콘드리아에 위치하여 근적외선이 조사되면 미토콘드리아의 온도를 5분 내에 2.0 내지 2.5 ℃ 향상시키는 것을 특징으로 하는 미토콘드리아 표적화용 마커.
- 제5항에 있어서, 상기 근적외선의 파장은 700 내지 750 nm이며, 근적외선 조사밀도는 1.8 내지 2.3 W/cm2인 것을 특징으로 하는 미토콘드리아 표적화용 마커.
- (a) 인간을 제외한 포유동물에 하기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 주입하는 단계;
(b) 상기 화합물이 주입된 인간을 제외한 포유동물 샘플에 근적외선을 조사하는 단계; 및
(c) 상기 근적외선이 조사된 인간을 제외한 포유동물 샘플의 형광을 측정하는 단계를 포함하는 세포내 미토콘드리아의 세포 사멸을 유도하여 종양을 억제하는 고온열 치료방법;
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 [화학식 1] 및 [화학식 2]에서, 상기 R1은 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 30의 알킬렌기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴렌기, 치환 또는 비치환된 질소 원자, 비치환된 산소 원자 및 비치환된 황 원자로 이루어진 군에서 선택되고,
상기 R2는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴기 및 수소 원자로 이루어진 군에서 선택되며,
상기 R3는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 30의 알킬렌기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴렌기 및 카르보닐기로 이루어진 군에서 선택되고,
상기 R4는 비치환된 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 카르복실기 및 로 이루어진 군에서 선택되며,
상기 R1 내지 R4는 각각 독립적으로 중수소 원자, 시아노기, 할로겐 원자, 히드록시기, 니트로기, 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 알콕시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아미노기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아미노기,탄소수 3 내지 40의 헤테로아릴아미노기, 탄소수 1 내지 40의 알킬실릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴실릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 탄소수 3 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 3 내지 40의 헤테로아릴기, 게르마늄기, 인 및 보론으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환됨. - 제7항에 있어서, 상기 근적외선의 파장은 700 내지 750 nm이며, 근적외선 조사밀도는 1.8 내지 2.3 W/cm2인 것을 특징으로 하는 종양을 억제하는 고온열 치료방법.
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