KR101663335B1

KR101663335B1 - 6-（1-메틸-1ｈ-피라졸-4-일）-2-｛3-［5-（2-모르폴린-4-일-에톡시）-피리미딘-2-일］-벤질｝-2ｈ-피리다진-3-온디히드로겐포스페이트의 신규한 다형체 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR101663335B1
Application number: KR1020117017081A
Authority: KR
Inventors: 악셀 베커; 클레멘스 퀸; 크리슈토프 잘; 올리버 샤트; 디에터 도르슈; 에파 크리그바움; 프랑크 슈티버; 크리스티나 도니니
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2008-12-22
Filing date: 2009-11-24
Publication date: 2016-10-06
Anticipated expiration: 2029-11-24
Also published as: SG172128A1; KR20110089462A; PT2361250E; ZA201105394B; JP2015028093A; DK2361250T3; UA103646C2; TW201028409A; BRPI0923480B1; CO6331435A2; JP5690741B2; CY1114659T1; BRPI0923480B8; IL213647A; SMT201300133B; US20110257180A1; EA201100973A1; TWI448463B; HK1164837A1; AR074686A1

Abstract

본 발명은 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트, 이의 용매화물 및 이의 결정질 개질체에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 결정질 개질체의 제조 방법 뿐 아니라 키나아제의 신호 변환의 억제, 조절 및/또는 조정에 의해, 특히 티로신 키나아제의 억제에 의해 유발되고, 매개되고/되거나 증식되는 생리학적 및/또는 병리생리학적 병상, 예를 들어 암과 같은 병리생리학적 병상의 치료 및/또는 예방에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

6-（1-메틸-1Ｈ-피라졸-4-일）-2-｛3-［5-（2-모르폴린-4-일-에톡시）-피리미딘-2-일］-벤질｝-2Ｈ-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트의 신규한 다형체 및 이의 제조 방법 {NOVEL POLYMORPHIC FORMS OF 6-（1-METHYL-1H-PYRAZOL-4-YL）-2-｛3-［5-（2-MORPHOLIN-4-YL-ETHOXY）-PYRIMIDIN-2-YL］-BENZYL｝-2H-PYRIDAZIN-3-ONE DIHYDROGENPHOSPHATE AND PROCESSES OF MANUFACTURING THEREOF}

본 발명은 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트, 이의 용매화물 및 이의 결정질 개질체 뿐 아니라 이의 의학적 용도 및 제조 방법에 관한 것이다.

하기 화학식 (I) 의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온은 2008 년 4 월 29 일에 출원한 국제 특허 출원 PCT/EP2008/003473, 및 2008 년 7 월 4 일에 출원한 PCT/EP2008/005508에서 처음으로 기재되었다:

PCT/EP2008/003473 에서, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온은 화합물 "A229" 로서 나타내어진다. PCT/EP2008/003473 의 실시예 38 은 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온을 합성하는 첫 번째 방법을 기재하고 있다. p-톨루엔술포네이트 및 포스페이트는 가능한 염 형태로서 언급된다. 또한, PCT/EP2008/003473 의 실시예 39 는 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온을 합성하는 대안적인 방법을 기재하고 있다. PCT/EP2008/005508 의 실시예 1 은 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온을 합성하는 동일한 첫 번째 방법을 기재하고 있으며, 또한 가능한 염 형태로서 p-톨루엔술포네이트 및 포스페이트를 언급하고 있다. PCT/EP2008/005508 의 실시예 2 는 추가적인 염 형태로서 술페이트, 메실레이트, 베실레이트, 토실레이트, 푸마레이트 및 말레에이트를 언급하고 있다.

두 선행 기술 문헌 모두는 디히드로겐포스페이트 염으로서 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온에 대해서는 언급하지 않고 있으며, 또한 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트의 다형체, 결정 개질체 등을 언급하고 있지 않다.

특정 결정질, 즉, 약학 화합물의 구조체 또는 다형체는 적합한 약학 투약 형태의 개발에 포함되는 것들에 대한 관심 대상의 것일 수 있다. 이는, 특정 다형체가 임상 및 안정성 연구 동안 일정하게 유지되지 않는 경우, 사용 또는 측정된 정확한 투약량이 한 배치로부터 다른 배치에 대해 비교 불가할 수 있기 때문이다. 약학 화합물이 사용을 위해 제조되고 나면, 각 투약 형태로 전달되는 구조체 또는 다형체를 확인하여, 제조 과정이 동일한 형태를 전달하며 동량의 약물이 각 투약량에 포함되는지를 확실히 하는 것이 중요하다. 그러므로, 단일 구조체 또는 다형체, 또는 구조체 또는 다형체의 공지된 조합이 존재하는지를 확실히 하는 것이 필수적이다. 또한, 특정 구조체 또는 다형체는 증강된 열역학적 안정성을 나타낼 수 있으며 다른 구조체 또는 다형체보다 약학 제형에 포함시키기에 더 적합할 수 있다.

본 명세서에서의 임의의 참고문헌의 인용은, 상기 참고문헌이 본 명세서에 대한 관련 선행 기술이라는 것을 허용하는 것은 아니다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 목적은 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온의 신규한 염 형태 뿐 아니라 이의 신규한 다형체를 제공하는 것이다.

놀랍게도, 본 발명의 목적은 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트를 제공함으로써 한 양상에서 해결되었다.

놀랍게도, 본 발명의 목적은 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 용매화물, 바람직하게는 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 수화물을 제공함으로써 또다른 양상에서 해결되었다.

6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트가 결정질 개질체로의 용매화물을 형성할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이러한 용매화물의 예는 물로부터의 용매화물, 메탄올, 에탄올, 프로판-1-올 또는 프로판-2-올과 같은 알코올로부터의 용매화물; 에틸 아세테이트와 같은 유기 에스테르로부터의 용매화물; 아세토니트릴과 같은 니트릴로부터의 용매화물; 아세톤 및 부타논과 같은 케톤으로부터의 용매화물; 테트라히드로푸란 (THF) 와 같은 에테르로부터의 용매화물 및 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소로부터의 용매화물 및 n-헵탄 또는 톨루엔과 같은 탄화수소의 용매화물을 포함한다. 바람직한 용매화물은 극성 용매, 바람직하게는 물, 알코올, 유기 에스테르, 니트릴, 케톤 및 에테르로 형성된다.

바람직하게는, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트는 물, 아세톤, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 n-헵탄과 결정질 개질체로의 무수물 및 용매화물을 형성하며, 이는 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트와 함께 결합된 용매가 결정 구조를 구축한다는 것을 의미한다. 용매 대 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트의 몰비는 당업자에게 알려져 있는 바와 같이 가변적일 수 있다. 바람직하게는, 몰비는 0.25:1 내지 2.5:1, 보다 바람직하게는 0.5:1 내지 1:1, 가장 바람하게는 1:1 (n-헵탄 용매화물 1/15:1) 이다. 본 발명의 무수물 및 용매화물이 미결합수, 즉, 결정화수 외의 물을 함유할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

따라서, 바람직한 구현예에서, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 용매화물, 바람직하게는 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 수화물은 이의 결정질 개질체로 제공된다.

놀랍게도, 본 발명의 목적은 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물을 제공함으로써 또다른 양상에서 해결되었다.

바람직한 구현예에서, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물은 3.2°, 6.5°, 9.8° 및 13.1° 2θ (모두 ±0.1° 2θ, Cu-Kα₁ 방사선 사용) 를 포함하는 XRD 피크를 특징으로 하는, 이의 결정질 개질체 A1 로 제공된다.

바람직한 구현예에서, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물은 18.4°, 18.8°, 23,7°, 24.2°, 26.4° 및 28.2° 2θ (모두 ±0.1° 2θ, Cu-Kα₁ 방사선 사용) 를 포함하는 XRD 피크를 특징으로 하는, 이의 결정질 개질체 A1 로 제공된다.

바람직한 구현예에서, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물은 14.4°, 15.8°, 17.5°, 19.5° 및 21.9° 2θ (모두 ±0.1° 2θ, Cu-Kα₁ 방사선 사용) 를 포함하는 XRD 피크를 특징으로 하는, 이의 결정질 개질체 A1 로 제공된다.

바람직한 구현예에서, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물은 하기의 XRD 데이터를 특징으로 하는 이의 결정질 개질체 A1 로 제공된다:

개질체 A1:

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본 발명의 목적은 놀랍게도 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물을 제공함으로써 또다른 양상에서 해결되었다.

바람직한 구현예에서, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물은 3.1°, 9.4° 및 18.8° 2θ (모두 ±0.1° 2θ, Cu-Kα₁ 방사선 사용) 를 포함하는 XRD 피크를 특징으로 하는 이의 결정질 개질체 H1 로 제공된다.

바람직한 구현예에서, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물은 19.1°, 22.8° 및 26.4° 2θ (모두 ±0.1° 2θ, Cu-Kα₁ 방사선 사용) 를 포함하는 XRD 피크를 특징으로 하는 이의 결정질 개질체 H1 로 제공된다.

바람직한 구현예에서, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물은 14.4°, 15.0° 및 17.8° 2θ (모두 ±0.1° 2θ, Cu-Kα₁ 방사선 사용) 를 포함하는 XRD 피크를 특징으로 하는 이의 결정질 개질체 H1 로 제공된다.

바람직한 구현예에서, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물은 14.7°, 18.6°, 23.2°, 23.8°, 26.8° 및 27.6° 2θ (모두 ±0.1° 2θ, Cu-Kα₁ 방사선 사용) 를 포함하는 XRD 피크를 특징으로 하는 이의 결정질 개질체 H1 로 제공된다.

바람직한 구현예에서, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물은 하기의 XRD 데이터를 특징으로 하는 이의 결정질 개질체 H1 로 제공된다:

개질체 H1:

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본 발명의 목적은 놀랍게도, 15.3°, 16.7°, 21.6° 및 23.1° 2θ (모두 ±0.1° 2θ, Cu-Kα₁ 방사선 사용) 를 포함하는 XRD 피크를 특징으로 하는 이의 결정질 개질체 NF3 (결정질 개질체 NF3 은 수화물 또는 무수물일 수 있음) 으로 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트를 제공함으로써 또다른 양상에서 해결되었다.

바람직한 구현예에서, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트는 하기의 XRD 데이터를 특징으로 하는 이의 결정질 개질체 NF3 으로 제공된다:

개질체 NF3:

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본 발명의 목적은 놀랍게도, 13.9°, 15.7°, 16.6°, 17.3°, 19.8° 및 22.1° 2θ (모두 ±0.1° 2θ, Cu-Kα₁ 방사선 사용) 를 포함하는 XRD 피크를 특징으로 하는 이의 결정질 개질체 NF5 로 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 수화물을 제공함으로써 또다른 양상에서 해결되었다.

바람직한 구현예에서, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 수화물은 하기의 XRD 데이터를 특징으로 하는 이의 결정질 개질체 NF5 로 제공된다:

개질체 NF5:

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본 발명의 과정에서, 용어 "결정질 개질체" 는 용어 "결정질체", "다형체", "다형 개질체", "개질체" 등에 대한 동의어로서 사용된다.

본 발명의 결정질 개질체, 특히 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물의 결정질 개질체 A1, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물의 결정질 개질체 H1, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트의 결정질 개질체 NF3 (결정질 개질체 NF3 은 수화물 또는 무수물일 수 있음) 및 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 수화물의 결정질 개질체 NF5 는 놀랍게도, 그 중에서, 감소된 흡습성, 타정 공정 동안의 양호한 압축성, 연장된 반감기, 양호한 열역학적 안정성 (즉, 열 및 습도에 대한 안정성), 일광, 즉 UV-광에 대한 양호한 저항성, 증가된 벌크 밀도, 향상된 가용성, 한 배치에서 다른 배치에 대해 일정한 생체이용률 특징, 타정 공정에서의 양호한 유동성 및 취급 특성, 향상된 색 안정성 및 제조 공정에서의 양호한 여과 특성을 특징으로 한다. 그러므로, 본 발명의 결정질 개질체를 사용함으로써, 한 배치에서 다른 배치에 대해 향상된 균질성, 안정성, 순도 및 균일성을 갖는 약학 제형을 수득할 수 있다.

또한, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물의 결정질 개질체 A1 은, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물의 결정질 개질체 H1 및 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 수화물의 결정질 개질체 NF5 에 비해 건조 목적을 위한 우수한 특성을 나타내며 (수화물 수 (hydrate water) 의 손실이 발생하지 않을 수 있음) 다양한 상대 습도 (RH) 조건에 걸친 물리적 안정성 (습도 범위 0% 에서 적어도 70% RH 까지에서 물리적으로 안정한 형태) 에 있어서 우수한 거동을 나타낸다. 또한, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물의 결정질 개질체 A1 은, 각각 25℃ 및 50℃ 에서 여러 유기 용매 중 개질체 A1 및 NF3 의 이성분 혼합물로의 경쟁적 슬러리 전환 실험에 의해 나타나는 바와 같이 (실시예 10 참조), 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트의 결정질 개질체 NF3 과 비교하여 열역학적으로 보다 안정한 형태인 것으로 고려될 수 있다.

비교시, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트의 결정질 개질체 NF3 은 또한 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물의 결정질 개질체 H1 및 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 수화물의 결정질 개질체 NF5 에 비해 건조 목적을 위한 우수한 특성을 나타내며 (수화물 수의 손실이 발생하지 않을 수 있음) 다양한 상대 습도 (RH) 조건에 걸친 물리적 안정성 (습도 범위 0% 에서 적어도 70% RH 까지에서 물리적으로 안정한 형태) 에 있어서 우수한 거동을 나타낸다. 또한, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트의 결정질 개질체 NF3 은 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물의 결정질 개질체 A1 에 비해 물:아세톤 (30:70, v:v, 2 시간 후) 의 혼합물 중 낮은 운동 가용성을 나타내는데, 이는 이러한 공정-관련 용매 혼합물에서의 결정화 과정으로부터 높은 수율이 수득될 수 있게 한다 (실시예 14 참조).

한편, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 수화물의 결정질 개질체 NF5 는 높은 수분 활성도에서 보다 안정한 형태를 나타내므로, 25℃ 에서 탈이온수 중 개질체 NF5 및 A1 의 이성분 혼합물로의 경쟁적 슬러리 전환 실험에 의해 나타내는 바와 같이 (실시예 11 참조), 이는 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물의 결정질 개질체 A1 에 비해 수성 분산 시스템에서 유리하다.

또한, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물의 결정질 개질체 H1 은 높은 수분 활성도에서 안정한 형태를 나타내므로, 시간에 걸쳐 개질체 H1 을 야기하는, 25℃ 에서 탈이온수 중 개질체 NF5 및 H1 의 이성분 혼합물로의 경쟁적 슬러리 전환 실험에 의해 나타내는 바와 같이 (실시예 12 참조), 이는 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 수화물의 결정질 개질체 NF5 에 비해 수성 분산 시스템에서 유리하다. 또한, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물의 결정질 개질체 H1 은, 시간에 걸쳐 개질체 H1 을 야기하는, 25℃ 에서 탈이온수 중 개질체 H1 및 NF3 의 이성분 혼합물로의 경쟁적 슬러리 전환 실험에 의해 나타내는 바와 같이 (실시예 13 참조), 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트의 결정질 개질체 NF3 에 비해 수성 분산 시스템에서 유리하다.

6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 (자유 염기) 과 비교한 바와 같은 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트에 대해서, 디히드로겐포스페이트 염은 수용액 중 유의하게 우수한 안정성 및 용액 중 향상된 활성 약학 성분 (API) 안정성을 나타낸다.

본 발명의 결정질 개질체는 예를 들어 Rolf Hilfiker, 'Polymorphism in the Pharmaceutical Industry', Wiley-VCH, Weinheim 2006, 및 여기에서의 참고문헌, 예를 들어 X-Ray diffraction (XRD; 제 6 장), IR and Raman spectroscopy (제 5 장), Differential Scanning Calorimetry (DSC) and Thermogravimetric Analysis (TGA) (제 3 장), Water Vapour Sorption Studies (제 9 장), 또는 예를 들어 H.G. Brittain (편집자), Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Vol. 95, Marcel Dekker Inc., New York 1999 (제 6 장: 언급된 기술이 모두 존재함) 에서 발견될 수 있는 표준 방법에 따라 분석될 수 있다.

이하, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 용매화물, 바람직하게는 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 수화물, 바람직하게는 이의 결정질 개질체로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 수화물, 이의 결정질 개질체 NF5 로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 수화물, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물, 이의 결정질 개질체로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물, 이의 결정질 개질체 A1 로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물, 이의 결정질 개질체로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물, 이의 결정질 개질체 H1 로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물 및 이의 결정질 개질체 NF3 으로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트를 "(본) 발명의 생성물(들)" 로서 나타낸다.

6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 (자유 염기) 은 하기와 같이, PCT/EP2008/003473, 실시예 38, 및 PCT/EP2008/005508, 실시예 1 에서 기재된 바와 같이 합성될 수 있다:

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90 ㎖ DMF 중 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-피리다진-3-온 7.68 g (43.6 mmol) 의 현탁액을 교반 하 실온에서 24 시간 동안 12.4 g (43.6 mmol) 의 5-브로모-2-(3-클로로메틸-페닐)-피리미딘 및 14.2 g (43.6 mmol) 의 세슘 카르보네이트와 반응시킨다. 반응 혼합물에 400 ㎖ 물을 첨가한다. 2-[3-(5-브로모피리미딘-2-일)-벤질]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-피리다진-3-온의 생성된 침전물을 빨아들이고, 물로 세척하고 진공 하 건조시킨다.

65 ㎖ DMF 중 2-[3-(5-브로모피리미딘-2-일)-벤질]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-피리다진-3-온 14.0 g (33.0 mmol) 의 현탁액을 10.9 g (42.9 g) 의 비스(피나콜라토)이붕소 및 9.72 g (99.0 mmol) 의 칼륨 아세테이트와 반응시키고 질소 하 70℃ 까지 가열한다. 상기 온도에서 15 분 교반한 후, 695 mg (0.99 mmol) 의 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드를 첨가하고 반응 혼합물을 질소 하 70℃ 에서 18 시간 동안 교반한다. 이후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 디클로로메탄을 첨가하고, 유기상이 분리되기 전 반응 혼합물을 규조암 (diatomite)/규조토 (kieselguhr) 를 통해 여과시킨다. 이후 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 2-프로판올로부터 재결정화하여 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온을 수득한다.

55 ㎖ THF 및 55 ㎖ 물 중 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 13.4 g (28.4 mmol) 의 현탁액에, 8.50 g (85.1 mmol) 의 나트륨 퍼보레이트를 얼음 냉각 하 일부 첨가한다. 반응 혼합물을, 규조암/규조토를 통해 빨아들이기 전에 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 여과물을 진공 하 원래 부피의 대략 절반으로 농축하고, 2N 염산으로 pH 1 로 적정한다. 2-[3-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-벤질]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-피리다진-3-온의 생성된 침전물을 빨아들이고, 물로 세척하고 진공 하 건조시킨다.

2 ㎖ THF 중 2-[3-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-벤질]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-피리다진-3-온 360 mg (1.00 mmol) 의 현탁액에, 394 mg (1.50 mmol) 의 트리페닐포스핀 및 242 ㎕ (2.00 mmol) 의 4-(2-히드록시에틸)모르폴린을, 다른 것을 첨가한 후 나머지 하나를 첨가한다. 얼음 냉각 하 294 ㎕ (1.50 mmol) 의 디이소프로필아조디카르복실레이트를 천천히 적가한다. 생성된 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 이후 진공 하 농축하고, 유성 잔류물을 2-프로판올에 용해한다. 어느 정도의 시간 후 생긴 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온의 생성된 고체를 빨아들이고, 2-프로판올 및 tert-부틸메틸에테르로 세척하고 진공 하 건조시킨다.

출발 생성물 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-피리다진-3-온은 하기와 같이, PCT/EP2008/003473 (페이지 65 내지 66) 에서 기재된 바와 같이 합성될 수 있다:

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3.8 ℓ 의 1,2-디메톡시에탄 중 3-클로로-6-요오도-피리다진 815 g (3.39 mol) 의 용액을 705 g (3.39 mol) 의 1-메틸-1H-피라졸-4-붕소산 피나콜에스테르 및 1.44 kg 제삼인산칼륨 삼수화물과 반응시킨다. 생성된 현탁액을 질소 하 및 교반 하 80℃ 까지 가열시키고, 59.5 g (85 mmol) 의 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반한다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 9 ℓ 의 물을 첨가한다. 3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리다진의 생성된 침전물을 빨아들이고, 물로 세척하고 진공 하 건조시킨다.

1.86 ℓ 포름산 및 2.61 ℓ 물의 혼합물 중 3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리다진 615 g (2.90 mol) 의 현탁액을 교반 하 80℃ 까지 가열하고, 상기 온도에서 28 시간 동안 교반을 지속한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 활성탄 (active coal) (활성 탄소 (activated charcoal)) 을 첨가하고, 혼합물을 빨아들인다. 여과물을 얼음 냉각 하에 40% 가성 소다 수용액으로 pH 7 로 적정한 후, 6℃ 에서 16 시간 동안 인큐베이션한다. 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-피리다진-3-온의 생성된 침전물을 빨아들이고, 물로 세척하고 진공 하 건조시킨다.

출발 생성물 5-브로모-2-(3-클로로메틸-페닐)-피리미딘을 하기와 같이, PCT/EP2008/003473, 실시예 36 에서 기재된 바와 같이 합성할 수 있다:

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질소 하 유지된 325 ㎖ 톨루엔 중 5-브로모-2-요오도피리미딘 95.0 g (332 mmol) 의 용액을 325 ㎖ 물 중 탄산나트륨 70.0 g (660 mmol) 의 용액과 반응시켜, 혼합물을 80℃ 까지 가열한다. 2.3 g (3.3 mmol) 의 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드를 반응 혼합물에 첨가한 후, 650 ㎖ 에탄올 중 3-(히드록시메틸)-벤젠붕소산 50.0 g (329 mmol) 의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과한다. 여과물을 1 ℓ 에틸아세테이트 및 1 ℓ 물과 반응시킨다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축한다. [3-(5-브로모피리미딘-2-일)-페닐]-메탄올의 잔류물을 2-프로판올로부터 재결정화한다.

30℃ 에서 유지된 159 ㎖ (2.19 mol) 의 티오닐클로라이드에, 116 g (438 mmol) 의 [3-(5-브로모피리미딘-2-일)-페닐]-메탄올을 교반 하 일부 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 이후, 상기 반응 혼합물을 농축한다. 잔여물을 톨루엔에 용해하고 다시 농축한다. 상기 절차를 3 회 반복한다. 5-브롬-2-(3-클로로메틸-페닐)-피리미딘의 최종 잔여물을 톨루엔으로부터 재결정화한다.

대안적으로, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 (자유 염기) 을 하기와 같이, PCT/EP2008/003473, 실시예 39 에서 기재된 바와 같이 합성할 수 있다:

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2 ㎖ DMF 중 360 mg (1.00 mmol) 의 2-[3-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-벤질]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-피리다진-3-온, 195 mg (1.05 mmol) 의 N-(2-클로로에틸)-몰포리늄클로라이드 및 521 mg (1.60 mmol) 의 세슘 카르보네이트의 현탁액을 교반 하에 80℃ 까지 가열하고, 상기 온도에서 6 시간 동안 교반을 지속한다. 이후, 반응 혼합물을 냉각시키고 50 ㎖ 물을 첨가한다. 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온의 생성된 침전물을 빨아들이고, 물로 세척하고 진공 하 건조시킨다.

본 발명의 또다른 양상에서, 본 발명의 하나 이상의 생성물의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

바람직한 구현예에서, 상기 약학 조성물은 생리학적으로 허용가능한 부형제, 보조제, 보강제, 희석제, 담체 및/또는 본 발명의 생성물 외의 추가적인 약학적 활성 물질로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 추가적 화합물을 추가로 포함한다.

본 발명의 추가적인 구현예는, 고체, 액체 또는 반액체 부형제, 보조제, 보강제, 희석제, 담체 및 본 발명의 생성물 외의 약학적 활성 성분으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물 및 본 발명의 하나 이상의 생성물이 적합한 투약 형태로 전환되는 것을 특징으로 하는, 상기 약학 조성물의 제조 방법이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량" 은 예를 들어 연구자 또는 의사에 의해 탐색되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어낼 약물 또는 약학제의 임의량을 의미한다. 또한, 용어 "치료적 유효량" 은 이러한 양을 받지 않는 상응하는 대상과 비교하여 향상된 치료, 치유, 예방, 또는 질환, 장애 또는 부작용의 개선, 또는 질환 또는 장애의 진전 속도에 있어서의 감소를 일으키는 임의량을 의미한다. 상기 용어는 또한 정상 생리 기능을 증강시키기에 효과적인 양을 이의 범주 내에 포함한다.

본 발명의 또다른 양상에서, 본원에서 기재된 바와 같은 약학 조성물 또는 본 발명의 하나 이상의 생성물을 포함하는 약제가 제공된다.

본 발명의 추가적인 양상에서, 키나아제의 신호 변환의 억제, 조절 및/또는 조정에 의해, 특히 티로신 키나아제, 바람직하게는 Met-키나아제의 억제에 의해 유발되고, 매개되고/되거나 증식되는 생리학적 및/또는 병리생리학적 병상의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 본원에서 기재된 바와 같은 약제가 제공된다. 상술한 병상의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 상응하는 용도가 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명의 추가적인 양상에서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 생리학적 및/또는 병리생리학적 병상의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 약제가 제공된다: "암, 종양, 악성 종양, 양성 종양, 고형 종양, 육종, 암종, 과다증식성 장애, 유암종, 에윙 육종, 카포시 육종, 뇌 종양, 뇌 및/또는 신경계 및/또는 뇌척수막 유래 종양, 신경교종, 교모세포종, 신경아세포종, 위암, 신장암, 신장 세포 암종, 전립선암, 전립선 암종, 결합 조직 종양, 연조직 육종, 췌장 종양, 간 종양, 두부 (head) 종양, 목 종양, 후두암, 식도암, 갑상선암, 골육종, 망막아종, 흉선종, 고환암, 폐암, 폐 선암종, 소세포 폐암종, 기관지 암종, 유방암, 유선 암종, 대장암, 결장직장 종양, 결장 암종, 직장 암종, 부인과 종양, 난소 종양 (ovary tumours/ovarian tumours), 자궁암, 자궁 경부암, 경상부 암종, 자궁체 암, 자궁체부암종, 자궁 내막 암종, 비뇨 방광암, 비뇨기 암, 방광암, 피부암, 상피 종양, 편평 상피 암종, 기저세포암, 스피날리오마 (spinaliomas), 흑색종, 안구내 흑색종, 백혈병, 단핵구 백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수 백혈병 (chronic myelotic leuoaemia), 만성 림프 백혈병, 급성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 급성 림프 백혈병 및/또는 림프종". 상술한 병상의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 상응하는 용도가 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명의 또다른 양상에서, 하나 이상의 추가적인 약리학적 활성 물질 (약물, 성분) 을 포함하는 본원에서 기재된 바와 같은 약제가 제공된다.

바람직한 구현예에서, 하나 이상의 약리학적 활성 물질은 본원에서 기재된 바와 같은 물질이다.

본 발명의 또다른 양상에서, 하나 이상의 추가적인 약리학적 활성 물질로 치료하기 전 및/또는 치료하는 동안 및/또는 치료한 후 적용되는, 본원에서 기재된 바와 같은 약제가 제공된다.

본 발명의 추가적인 양상에서, 본 발명의 하나 이상의 생성물 및/또는 본원에서 기재된 바와 같은 하나 이상의 약학 조성물의 치료적 유효량 및 본 발명의 생성물 외의 하나 이상의 추가적인 약리학적 활성 물질의 치료적 유효량을 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명의 생성물은 본 발명의 생성물 또는 기타 물질이 이용되는 질환 또는 병상의 치료, 예방, 억제 또는 개선에 있어서 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질 (성분, 약물) 과 병용하여 사용될 수 있다. 통상 약물의 병용은 약물 단독보다 더 안전하거나 더 효과적이거나, 상기 병용은 개별적인 약물의 부가적 특성을 기준으로 하여 예측되는 것보다 더 안전하거나 더 효과적이다. 이러한 기타 약물(들) 은 본 발명의 생성물과 동시에, 또는 이와 순차적으로 사용되는 통상적인 양으로, 및 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 생성물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 상기 기타 약물(들) 및 본 발명의 생성물을 함유하는 병용 약물이 바람직하다. 그러나, 병용 치료요법은 또한 본 발명의 생성물 및 하나 이상의 기타 약물이 상이한 중복 일정으로 투여되는 치료요법을 포함한다. 다른 활성 성분과 병용하여 사용되는 경우, 본 발명의 생성물 또는 다른 활성 성분 또는 둘 모두가, 각각 단독으로 사용될 때보다 더 낮은 용량으로도 효과적으로 사용될 수 있다는 것이 고려된다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물 (본원에서 기재된 바와 같은 약학 조성물) 은 본 발명의 생성물에 추가로, 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것들을 포함한다.

본 발명의 생성물과 병용으로 투여될 수 있고, 개별적으로, 또는 동일한 약학 조성물 중 투여될 수 있는 다른 약리학적 활성 물질 (성분, 약물) 의 예는 비제한적으로, 하기 표 1 에서 열거된 화합물 부류 및 특정 화합물을 포함한다:

바람직한 구현예에서, 본 발명의 생성물은 하기와 같은 하나 이상의 공지된 항-종양제와 병용으로 투여된다: 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성약물 (cytotoxics), 항증식제, 프레닐 단백질트랜스퍼라아제 저해제, HMG-CoA-리덕타아제 저해제, HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소 저해제, 혈관형성 저해제.

본 발명의 생성물은 특히 방사선요법과 병용된 투여에 매우 적합하다. 방사선요법과 병용된 VEGF 저해의 상승작용적 효과는 숙련자에게 알려져 있다 (WO　00/61186).

본 발명의 과정에 있어서의 용어 "에스트로겐 수용체 조절제" 는 작용 방식과는 독립적으로, 에스트로겐의 에스트로겐 수용체에 대한 결합을 방해하거나 저해하는 화합물을 의미한다. 에스트로겐 수용체 조절제의 비제한적인 예는 타목시펜, 라록시펜, 이독시펜, LY353381, LY 117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]페닐-2,2-디메틸-프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐히드라존 및 SH646 이다.

본 발명의 과정에 있어서의 용어 "안드로겐 수용체 조절제" 는 작용의 방식과는 독립적으로, 안드로겐의 안드로겐 수용체에 대한 결합을 방해하거나 저해하는 화합물을 의미한다. 안드로겐 수용체 조절제의 비제한적인 예는 피나스테라이드 및 기타 5-알파-리덕타아제 저해제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트이다.

본 발명의 과정에 있어서의 용어 "레티노이드 수용체 조절제" 는 작용의 방식과는 독립적으로, 레티노이드의 레티노이드 수용체에 대한 결합을 방해하거나 저해하는 화합물을 의미한다. 레티노이드 수용체 조절제의 비제한적인 예는 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, 알파-디플루오로메틸로르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐)레티나미드 및 N-4-카르복시페닐레티나미드이다.

본 발명의 과정에 있어서의 용어 "세포독성약물" 은 세포 기능(들) 에 대한 직접적인 작용을 통해 세포 사멸을 주로 유발하거나 세포 축동 (myosis) 을 방해하거나 저해하는 화합물, 예컨대 알킬화제, 종양 괴사 인자, 삽입성 제제 (intercalating agent), 미세소관 저해제 및 국소이성화효소 저해제를 의미한다. 세포독성약물의 비제한적인 예는 티라파지민, 세르테네프, 카첵틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시트, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로술판-토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피디움-클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸피리딘)플라틴, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스,트랜스,트랜스)-비스-뮤-(헥산-1,6-디아민)-뮤-[디아민-플라틴(II)]비스-[디아민(클로로)플라틴(II)]-테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 아르세늄 트리옥시드, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸잔틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나파이드, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데사미노-3'-몰포리노-13-데스옥소-10-히드록시카르미노마이신, 안나마이신, 갈라루비신, 엘리나파이드, MEN10755 및 4-데스메톡시-3-데사미노-3-아지리디닐-4-메틸술포닐-다우노루비신 (WO 00/50032) 이다.

미세소관 저해제의 비제한적인 예는 파클리탁셀, 빈데신-술페이트, 3',4'-디데스히드로-4'-데스옥시-8'-노르빈칼류코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린-이세티오네이트, 오리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-벤젠술폰아미드, 무수빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258 및 BMS188797 이다.

국소이성화효소 저해제의 비제한적인 예는 토포테칸, 히캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소-벤질리덴-차르트레우신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H)프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조-[데]-피라노-[3',4':b,7]인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드-포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데스옥시-에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복사미드, 아술아크린, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-히드록시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥소히드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]-벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-데]-아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노]-7-메톡시-9-옥소-9H-티옥산-텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸-아미노)-에틸)아크리딘-4-카르복사미드, 6-[[2-(디메틸아미노)-에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 및 디메스나이다.

항증식제의 비제한적인 예는 안티센스 RNA- 및 안티센스-DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001 뿐 아니라 항대사제 예컨대 에노시타빈, 카르모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카페시타빈, 갈로시타빈, 시타라빈-옥포스페이트, 포스테아빈 수산화나트륨, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데스옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데스옥시시티딘, N-[5-(2,3-디히드로벤조푸릴)술포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데스옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노-헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테이나스시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미디노[5,4-b][1,4]티아진-6-일-(S)-에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자-테트라시클로-(7.4.1.0.0)-테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오니나아제, 2'-시안-2'-데스옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노푸라노실시토신 및 3-아미노피리딘-2-카르복살데히드-티오세미카르바존이다.

"항증식제" 는 또한, p53 과 같은 종양 억제 유전자 뿐 아니라 트라스투주맙과 같은 "혈관형성 저해제" 하에 열거되어 있지 않은 성장 인자에 대한 단일클론 항체를 포함한다.

본 발명의 약학 조성물 (본원에 기재된 바와 같은) 은 이의 의도된 목적을 달성시키는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 경구, 비경구, 국소, 경관, 정맥내, 근육내, 흡입, 비강, 관절내, 척수내, 경기관, 경안, 피하, 복강내, 경피, 또는 구강 경로에 의한 것일 수 있다. 대안적으로, 또는 동시에, 투여는 경구 경로에 의한 것일 수 있다. 투여된 투약량은 수용자의 연령, 건강 및 체중, 병발 치료 종류, 필요하다면, 치료 주기, 및 원하는 효과의 성질에 의존적일 것이다. 비경구 투여가 바람직하다. 경구 투여가 특히 바람직하다.

적합한 투약 형태는 비제한적으로, 캡슐, 정제, 펠렛, 당의정, 반고체, 분말, 과립, 좌제, 연고, 크림, 로션, 흡입제, 주사제, 습포, 겔, 테이프, 점안액, 용액, 시럽, 에어로졸, 현탁액, 유액을 포함하며, 이는 예를 들어 하기에 기재된 바와 같이 당업계에 알려져 있는 방법에 따라 제조될 수 있다:

정제: 활성 성분/ 및 보조제의 혼합, 상기 혼합물을 정제로 압착 (직접 압착), 임의로는 압착 전 혼합물 일부의 과립화.

캡슐: 활성 성분/ 및 보조제를 혼합하여 유동성 분말을 수득, 임의로는 분말을 과립화, 분말/과립을 개방형 캡슐에 충전, 캡슐의 캡핑.

반고체 (연고, 겔, 크림): 수성 또는 지방성 담체 내에 활성 성분을 용해/분산; 이후 수성/지방상을 상보적 지방/수성상과 혼합, 균질화 (크림에 대해서만).

좌제 (직장 및 질): 열에 의해 액체화된 담체 물질 내에 활성 성분을 용해/분산 (직장: 담체 물질은 통상 왁스이고; 질: 담체는 통상 겔화제의 가열 용액임), 상기 혼합물을 좌제 주형으로 주조, 주형으로부터의 좌제의 풀림 처리 (annealing) 및 배출.

에어로졸: 분사제 내에 활성제를 분산/용해, 상기 혼합물을 분무기에 담음.

일반적으로, 약학 조성물 및/또는 약학 제제의 제조를 위한 비-화학적 경로는 본 발명의 하나 이상의 생성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하기에 적합한 투약 형태로 전달시키는 당업계에 알려져 있는 적합한 기계적 수단 상의 가공 단계를 포함한다. 통상, 본 발명의 하나 이상의 생성물을 이러한 투약 형태에 전달시키는 것은 본 발명의 생성물 외의 약학적 활성 성분, 보조제, 부형제 및 담체로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물의 첨가를 포함한다. 적합한 가공 단계는, 각각의 활성 및 비-활성 성분의 조합, 분쇄, 혼합, 과립화, 용해, 분산, 균질화, 주조 및/또는 압착을 비제한적으로 포함한다. 상기 가공 단계를 수행하기 위한 기계적 수단은, 예를 들어 [Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 제 5 판] 으로부터 당업계에 알려져 있다. 이와 관련하여, 활성 성분은 바람직하게는 본 발명의 하나 이상의 생성물, 및 본 발명의 생성물 외의 하나 이상의 추가적 화합물이며, 이는 가치있는 약학적 특성을 나타내고, 바람직하게는, 본원에 개시되어 있는, 본 발명의 생성물 외의 약학적 활성제이다.

경구용으로 특히 적합한 것은 정제, 알약, 코팅정, 캡슐, 분말, 과립, 시럽, 즙 또는 점적이고, 직장용으로 적합한 것은 좌제이고, 비경구용으로 적합한 것은 용액, 바람직하게는 오일-기재 또는 수용액, 또한 현탁액, 유액 또는 이식물이며, 국소용으로 적합한 것은 연고, 크림 또는 분말이다. 본 발명의 생성물은 또한 동결건조될 수 있으며, 생성된 동결건조물은 예를 들어 주사 제제의 제조에 사용된다. 상기 표시된 제제는 멸균될 수 있으며/있거나 보조물, 예컨대 윤활제, 보존제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압 개질용 염, 완충 물질, 염료, 향료 및/또는 다수의 추가적 활성 성분, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 포함할 수 있다.

적합한 부형제는 경관 (예를 들어 경구), 비경구 또는 국소 투여에 적합하며 본 발명의 생성물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들어 물, 식물성 오일, 벤질 알코올, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨 또는 전분 (옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분), 셀룰로오스 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들어 제 3 인산칼슘 또는 인산수소칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 및/또는 바셀린이다.

필요하다면, 상술한 전분 및 또한 카르복시메틸-전분, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트와 같은 붕해제가 첨가될 수 있다. 보조제는 비제한적으로, 유동-조절제 및 윤활제, 예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 당의정 코어는 필요하다면, 위액에 저항성이 있는 적합한 코팅으로 제공된다. 이를 위해, 임의로는 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축된 당류 용액이 사용될 수 있다. 위액에 저항성이 있는 코팅을 제조하거나, 연장된 작용의 이점을 부여하는 투약 형태를 제공하기 위해서, 정제, 당의정 또는 알약은 내부 투약 성분, 및 내부 투약 형태를 덮는 외피 형태인 외부 투약 성분을 포함할 수 있다. 두 성분은 위장에서의 붕해에 저항하며 내부 성분이 손상되지 않고 십이지장을 통과하거나 방출 지연되게 하는 작용을 하는 장막에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 상기 장막 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 수많은 중합체산을 포함하는 상기 물질, 및 중합산과 쉘락, 아세틸 알코올, 적합한 셀룰로오스 제제 예컨대 아세틸-셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 또는 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트의 용액과 같은 물질과의 혼합물이 사용된다. 예를 들어 활성 화합물 용량의 조합을 분석하기 위해 또는 확인을 위해, 염료 물질 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.

적합한 담체 물질은 경관 (예를 들어 경구) 또는 비경구 투여 또는 국소 적용에 적합하며 신규한 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들어 물, 식물성 오일, 벤질 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 탄수화물 예컨대 락토오스 또는 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 바셀린 (petroleum jelly) 이다. 특히, 정제, 코팅정, 캡슐, 즙, 현탁액, 점안액 또는 좌제가 경관 투여에 사용되고, 용액, 바람직하게는 유성 또는 수용액, 또한 현탁액, 유액 또는 이식물이 비경구 투여에 사용되며, 연고, 크림 또는 분말이 국소 적용에 사용된다. 본 발명의 생성물은 또한 동결건조될 수 있으며 수득된 동결건조물은 예를 들어 주사 제제의 제조에 사용될 수 있다.

상기 표시된 제제는 멸균될 수 있고/있거나 윤활제, 보존제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압 개질용 염, 완충 물질, 염료, 향료 및/또는 풍미와 같은 부형제를 함유할 수 있다. 필요하다면, 이는 하나 이상의 추가적 활성 화합물, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 또한 함유할 수 있다.

경구로 사용될 수 있는 다른 약학 제제는 젤라틴으로 제조된 압입 맞춤 (push-fit) 캡슐 뿐 아니라 젤라틴 및 가소제 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질, 밀봉 캡슐을 포함한다. 압입 맞춤 캡슐은 충전제 예컨대 락토오스, 결합제 예컨대 전분, 및/또는 윤활제 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 임의로는 안정화제와 혼합될 수 있는 과립 형태의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 바람직하게는 적합한 액체 예컨대 지방유 또는 액체 파라핀에 용해 또는 현탁된다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다.

본 발명의 신규한 조성물이 경구 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 조미된 즙, 수성 또는 유성 현탁액, 및 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용유 뿐 아니라 엘릭시르 및 유사한 약학적 비히클로 조미된 유액을 포함한다. 수성 현탁액에 대한 적합한 분산 또는 현탁제는 합성 및 천연 고무 예컨대 트래거캔스, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.

비경구 투여에 적합한 제형은 수용성 형태, 예를 들어 수용성 염 및 알칼리 용액 중 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 적절한 유성 주사 현탁액으로서의 활성 화합물의 현탁액이 투여될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유, 예를 들어 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400 (상기 화합물은 PEG-400 에 가용성임) 을 포함한다.

수성 주사 현탁액은, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 및/또는 덱스트란을 포함하는, 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있으며, 상기 현탁액은 임의로는 또한 안정화제를 함유할 수 있다.

흡입 스프레이로서의 투여를 위해서는, 활성 성분이 분사제 기체 또는 분사제 기체 혼합물 (예를 들어 CO₂ 또는 클로로플루오로카본) 에 용해 또는 현탁되는 스프레이를 사용할 수 있다. 활성 성분은 미분화 형태로 유리하게 사용되며, 이러한 경우 하나 이상의 추가적인 생리학적으로 허용가능한 용매가 존재할 수 있다 (예를 들어 에탄올). 흡입 용액은 통상적인 흡입기의 도움으로 투여될 수 있다.

직장으로 사용될 수 있는 가능한 약학 제제는 예를 들어, 하나 이상의 활성 화합물과 좌제 베이스와의 조합으로 이루어지는 좌제를 포함한다. 적합한 좌제 베이스는 예를 들어 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 또는 파라핀 탄화수소이다. 또한, 활성 화합물과 베이스와의 조합으로 이루어지는 젤라틴 직장 캡슐을 사용할 수 있다. 가능한 베이스 물질은 예를 들어 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 파라핀 탄화수소를 포함한다.

의약에서 사용하기 위해, 본 발명의 생성물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 것이다. 그러나, 다른 염이 본 발명의 생성물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 생성물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 본 발명의 생성물의 용액과 약학적으로 허용가능한 산 예컨대 염산, 황산, 메탄술폰산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산의 용액을 혼합하여 형성될 수 있는 산 부가 염을 포함한다. 또한, 본 발명의 생성물이 산성 부분을 수반하는 경우, 이의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 염기로 형성된 염, 예를 들어 4 급 암모늄 염을 포함할 수 있다.

상기 약학 제제는 인간에 있어서의 약제 및 수의학적 의약으로서 이용될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량" 은 예를 들어 연구자 또는 의사에 의해 탐색되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어낼 약물 또는 약학제의 양을 의미한다. 또한, 용어 "치료적 유효량" 은 상기 양을 받지 않은 상응하는 대상과 비교하여 질환, 장애, 또는 부작용의 향상된 치료, 치유, 예방 또는 개선, 또는 질환 또는 장애의 진전 속도에 있어서의 감소를 야기하는 임의량을 의미한다. 상기 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 증강시키기에 효과적인 양을 이의 범주 내에 포함한다. 본 발명의 생성물 중 하나 이상의 상기 치료학적 유효량은 당업자에게 알려져 있거나, 당업계에 알려져 있는 표준 방법에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

본 발명의 생성물 및 추가적인 약리학적 활성 물질은 일반적으로 시판되는 제제와 유사하게 투여된다. 통상, 치료적으로 유효한 적합한 용량은 단위 용량 당 0.0005　mg 내지 1000　mg, 바람직하게는 0.005　mg 내지 500　mg, 특히 0.5　mg 내지 100　mg 범위 내에 있다. 1 일 용량은 바람직하게는 약 0.001　mg/kg (체중) 내지 10 mg/kg (체중) 이다.

당업자는 특정 화합물의 기능, 증상의 중증도 및 대상의 부작용에 대한 감수성으로서 용량 수준이 가변적일 수 있는 것을 쉽게 이해할 것이다. 특정 화합물 일부는 다른 것보다 더 효력이 있다. 주어진 화합물에 대한 바람직한 투약량은 다양한 수단에 의해 당업자에 의해 용이하게 결정가능하다. 바람직한 수단은 주어진 화합물의 생리적 유효성을 측정하는 것이다.

본 발명의 목적을 위해서, 모든 포유류 종류가 포함되는 것으로 간주된다. 바람직한 구현예에서, 이러한 포유동물은 "영장류, 인간, 설치류, 말류, 소과, 개과, 고양이과, 가축류 (domestic animals), 소류, 가축 (livestock), 애완동물, 소, 젖소 (cow), 양, 돼지, 염소, 말, 조랑말, 당나귀, 버새 (hinny), 노새, 산토끼, 토끼, 고양이, 개, 기니아 피그, 햄스터, 랫트, 마우스" 로 이루어지는 군에서 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 포유동물은 인간이다. 동물 모델은, 인간 질환의 치료를 위한 모델을 제공하는, 실험적 조사를 위한 관심 대상의 것이다.

그러나, 개별적 환자에 대한 특정 용량은 다수의 요인, 예를 들어 사용되는 특정 화합물의 효능, 연령, 체중, 건강의 일반적 상태, 성별, 식이요법 종류, 투여 시기 및 경로, 배설 속도, 투여 종류 및 투여되는 투약 형태, 약학적 병용 및 치료요법이 관련되는 특정 장애의 중증도에 의존적이다. 개별적 환자에 대한 특이적인 치료적 유효 용량은, 예를 들어 치료적 처리를 권고하거나 참여하는 의사 또는 내과의에 의한 일상적 실험에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

많은 장애의 경우, 논제 화합물로의 치료에 대한 특정 세포의 감수성은 시험관내 시험에 의해 측정될 수 있다. 전형적으로, 세포 배양물은 활성제가 관련 반응을 나타내도록 하기에 충분한 시간 동안, 통상 약 1 시간 내지 1 주 동안 다양한 농도로 논제 화합물과 조합된다. 시험관내 시험을 위해서, 생검 샘플로부터의 배양된 세포가 사용될 수 있다.

본 발명의 목적은 놀랍게도, 하기 단계를 포함하는 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물의 결정질 개질체 A1 의 제조 방법을 제공함으로써 또다른 양상에서 해결되었다:

(a) 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 2-프로판올 또는 클로로포름에, 임의로는 교반 하에 용해 또는 분산하는 단계,

(b) 임의로는 교반 하에, 수성 또는 에탄올 인산 용액의 첨가에 의해 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 상응하는 디히드로겐포스페이트 염으로 전환시키는 단계,

(c) 1 시간 이상 또는 1 일 이상, 바람직하게는 1 또는 2 시간 동안 실온에서, 단계 (b) 의 생성된 분산액을 교반하는 단계,

(d) 침전된 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물을 여과에 의해 회수하고, 임의로는 용매 또는 용매 혼합물로 후속 세척하고, 바람직하게는 진공 하, 임의로는 승온 T, 바람직하게는 30℃ 내지 95℃, 보다 바람직하게는 70℃ 에서 임의로는 후속 건조시키는 단계.

본 발명의 과정에서, 용어 "승온" 및 "승온 T 또는 T_x (x = 1, 2, 3 등)" 는, 어떤 것이 적용되더라도, 임의의 다른 "승온" 과 독립적이며 주어진 용매 또는 용매 혼합물의 "실온 초과" 내지 "비등 온도" 및/또는 주어진 고체, 유리물, 중간체 또는 생성물 또는 이의 혼합물의 "용융 온도" 의 온도 범위 내의 임의의 온도일 수 있는 주어진 방법 단계 또는 하위 단계에 대한 개별적인 특정 온도를 의미한다.

본 발명의 과정에서, 용어 "6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 (자유 염기) 의 하나 이상의 염" 은 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 (자유 염기) 의 임의의 및 모든 염, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염을 의미하며, 이는 비제한적으로, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤졸술포네이트 (벤실레이트), 비술페이트, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 밤프포라트, 캄프포르술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐-포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락테레이트, 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오디드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오디드, 이소티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈린술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트 및 프탈레이트를 포함한다.

본 발명의 과정에서, 용어 "용매 또는 용매 혼합물" 은 임의의 및 모든 용매, 바람직하게는 유기 용매 및 물, 보다 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 유기 용매 및 물을 의미하며, 이는 비제한적으로, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 에틸아세테이트, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, MTBE, THF, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 시클로헥산, 시클로펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-펜탄, 톨루엔, o-자일렌, p-자일렌, DMSO, 피리딘, 아세트산, 아니솔, 부틸아세테이트, 큐멘, 에틸포르메이트, 포름산, 이소-부틸아세테이트, 이소-프로필아세테이트, 메틸아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸이소부틸케톤, 2-메틸-1-프로판올, 1-펜탄올, 프로필아세테이트, 에틸렌글리콜 및 1-메틸-2-피롤리돈 뿐 아니라 둘 이상의 이러한 용매의 임의의 및 모든 혼합물, 바람직하게는 이성분 혼합물, 보다 바람직하게는 물 및 약학적으로 허용가능한 유기 용매의 이성분 혼합물을 포함한다.

(a) 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 물에 분산시키고, 임의로는 교반 하에 인산 수용액을 첨가하는 단계,

(b) 단계 (a) 의 생성된 분산액을 승온 T1, 바람직하게는 30℃ 내지 95℃, 보다 바람직하게는 50℃ 까지, 임의로는 교반 하에 가열하고, 생성된 용액을, 임의로는 교반 하에 바람직하게는 0℃ 내지 40℃, 보다 바람직하게는 20℃ 로, 임의로는 교반 하에 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 아세톤으로 희석하기 전에 냉각하는 단계,

(c) 결정화가 완료될 때까지 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 10℃ 에서 단계 (b) 의 생성된 분산액을 교반하고/하거나 임의로는 교반 하에 1 시간 이상 또는 1 일 이상 동안 실온에서 이를 인큐베이션하는 단계,

(d) 침전된 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물을 여과에 의해 회수하고, 임의로는 교반 하 여과 전, 단계 (c) 의 생성된 분산액을 0℃ 내지 20℃, 바람직하게는 5℃ 로 임의로 냉각하고, 임의로는 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 아세톤으로 후속 세척하고, 바람직하게는 진공 하, 임의로는 승온 T2, 바람직하게는 30℃ 내지 95℃, 보다 바람직하게는 70℃ 에서 임의로는 후속 건조시키는 단계,

(e) 임의로는, 단계 (d) 의 생성된 건조 결정을 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 에탄올에서, 1 분 이상, 바람직하게는 30 분 동안 분산액으로서 비등시키고, 고온 분산액으로부터 여과에 의해 이를 회수하는 단계.

(a) 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 (자유 염기) 또는 이의 하나 이상의 염을 용매 혼합물, 바람직하게는 물:아세톤 혼합물에 분산시키고, 임의로는 교반 하에 인산 수용액을 첨가하는 단계,

(b) 단계 (a) 의 생성된 분산액을 승온 T1, 바람직하게는 30℃ 내지 95℃, 보다 바람직하게는 55℃ 까지, 임의로는 교반 하에 가열하고, 한정된 냉각 속도, 바람직하게는 0.1-1 K/분, 보다 바람직하게는 0.1-0.3 K/분으로, 임의로는 교반 하에, 결정화가 시작될 때까지, 생성된 용액을 임의로는 교반 하에 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 로 냉각하는 단계,

(c) 임의로는 교반 하에, 단계 (b) 의 생성된 분산액을 바람직하게는 -20℃ 내지 0℃, 보다 바람직하게는 -10℃ 로, 임의로는 교반 하에, 한정된 냉각 속도, 바람직하게는 0.1-1 K/분, 보다 바람직하게는 0.1-0.3 K/분으로 추가 냉각하는 단계,

(d) 단계 (c) 의 생성된 분산액을 -20℃ 내지 40℃, 바람직하게는 -10℃ 에서, 결정화가 완료될 때까지 교반하는 단계,

(e) 결정화된 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물을 여과에 의해 회수하고, 임의로는 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 아세톤으로 후속 세척하고, 바람직하게는 진공 하에, 임의로는 승온 T2, 바람직하게는 30℃ 내지 95℃, 보다 바람직하게는 70℃ 에서 임의로는 후속 건조시키는 단계.

본 발명의 목적은 놀랍게도, 하기 단계를 포함하는 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물의 결정질 개질체 H1 의 제조 방법을 제공함으로써 또다른 양상에서 해결되었다:

(a) 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물 결정질 개질체 A1 을 표면, 바람직하게는 용기, 보다 바람직하게는 페트리 디쉬의 경계 표면 상에 스프레딩한 후, 한정된 상대 습도 (RH), 바람직하게는 80-100% RH, 보다 바람직하게는 90-100% RH 로, 물 또는 염 수용액으로 1 일 이상 또는 1 주 이상 동안 이를 밀봉된 제습기에서 인큐베이션하는 단계.

(a) 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물 결정질 개질체 A1 을임의로는 교반 하에 둘 이상의 용매의 혼합물, 바람직하게는 물 및 유기 용매의 이성분 혼합물에 분산시키고 (바람직하게는 상기 유기 용매는 "메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤, TFH 및 아세토니트릴" 로 이루어지는 군에서 선택됨), 승온 T1, 바람직하게는 30℃ 내지 95℃, 보다 바람직하게는 50℃ 에서, 1 일 이상 또는 1 주 이상 동안, 생성된 분산액을 교반하는 단계,

(b) 침전된 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물을 여과에 의해 회수하고, 임의로는 용매 또는 용매 혼합물로 후속 세척하고, 바람직하게는 진공 하에, 임의로는 승온 T2, 바람직하게는 30℃ 내지 95℃, 보다 바람직하게는 70℃ 에서 임의로는 후속 건조시키는 단계.

본 발명의 목적은 놀랍게도, 하기 단계를 포함하는 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트의 결정질 개질체 NF3 의 제조 방법을 제공함으로써 또다른 양상에서 해결되었다:

(a) 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물 결정질 개질체 A1 을 임의로는 교반 하에 둘 이상의 용매의 혼합물, 바람직하게는 이성분 혼합물에 분산 또는 용해시킨 후 (바람직하게는 상기 용매는 "물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤, TFH, 아세토니트릴 및 1,4-디옥산" 으로 이루어지는 군에서 선택됨), 둘 이상의 용매의 혼합물을 실온 또는 승온 T1, 바람직하게는 30℃ 내지 95℃, 보다 바람직하게는 50℃ 에서 결정화가 발생할 때까지 증발시키는 단계,

(b) 침전된 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 수화물을 여과에 의해 회수하고, 임의로는 용매 또는 용매 혼합물로 후속 세척하고, 바람직하게는 진공 하에, 임의로는 승온 T2, 바람직하게는 30℃ 내지 95℃, 보다 바람직하게는 70℃ 에서 임의로는 후속 건조시키는 단계.

본 발명의 목적은 놀랍게도, 하기 단계를 포함하는 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 수화물의 결정질 개질체 NF5 의 제조 방법을 제공함으로써 또다른 양상에서 해결되었다:

(a) 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물 결정질 개질체 A1 을 이성분 용매 혼합물, 바람직하게는 물:메탄올에, 가장 바람직하게는 1:1 (v:v) 비율로 용해하고, 상기 용매 혼합물을 승온, 바람직하게는 40-80℃, 가장 바람직하게는 60℃ 에서, 침전물이 수득될 때까지 진공 하에 신속히 증발시키는 단계,

(b) 임의로는, 단계 (a) 로부터 수득된 침전물을 표면, 바람직하게는 용기, 가장 바람직하게는 페트리 디쉬의 경계 표면 상에 분말로서 추가로 스프레딩한 후, 한정된 상대 습도 (RH), 바람직하게는 80-100% RH, 보다 바람직하게는 90-100% RH 로, 물 또는 염 수용액으로 1 일 이상 또는 1 주 이상 동안 이를 밀봉된 제습기에서 인큐베이션하는 단계.

(a) 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 결정질 개질체 NF3 을 표면, 바람직하게는 용기, 보다 바람직하게는 페트리 디쉬의 경계 표면 상에 분말로서 스프레딩한 후, 한정된 상대 습도 (RH), 바람직하게는 80-100% RH, 보다 바람직하게는 90-100% RH 로, 물 또는 염 수용액으로 1 일 이상 또는 1 주 이상 동안 이를 밀봉된 제습기에서 인큐베이션하는 단계.

도 1 은 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물의 결정질 개질체 A1 의 분말 X-선 회절분석 (diffractogram) 을 나타낸다.
도 2 는 b-축을 따라 조망된 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물의 결정질 개질체 A1 의 단일 결정 X-선 구조 데이터를 나타낸다.
도 3 은 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물의 결정질 개질체 A1 의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 4 는 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물의 결정질 개질체 A1 의 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 5 는 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물의 결정질 개질체 A1 의 DSC 스캔 프로파일 (Perkin-Elmer Diamond DSC, 5 K/분, 질소 순수 기체 50 ㎖/분) 을 나타낸다.
도 6 은 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물의 결정질 개질체 A1 의 TGA 스캔 프로파일 (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/분, 질소 순수 기체 50 ㎖/분) 을 나타낸다.
도 7 은 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물의 결정질 개질체 A1, 유형 a 의 수증기 흡착 등온선 (25℃) (SMS DVS 1) 을 나타낸다.
도 8 은 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물의 결정질 개질체 A1, 유형 b 의 수증기 흡착 등온선 (25℃) (SMS DVS 1) 을 나타낸다.
도 9 는 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물의 결정질 개질체 H1 의 분말 X-선 회절분석을 나타낸다.
도 10 은 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물의 결정질 개질체 H1 의 단일 결정 X-선 구조 데이터를 나타낸다.
도 11 은 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물의 결정질 개질체 H1 의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 12 는 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물의 결정질 개질체 H1 의 DSC 스캔 프로파일 (Perkin-Elmer Diamond DSC, 5 K/분, 질소 순수 기체 50 ㎖/분) 을 나타낸다.
도 13 은 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물의 결정질 개질체 H1 의 TGA 스캔 프로파일 (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/분, 질소 순수 기체 50 ㎖/분) 을 나타낸다.
도 14 는 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물의 결정질 개질체 H1 의 수증기 흡착 등온선 (25℃) (SMS DVS Intrinsic) 을 나타낸다.
도 15 는 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트의 결정질 개질체 NF3 의 분말 X-선 회절분석을 나타낸다.
도 16 은 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트의 결정질 개질체 NF3 의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 17 은 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트의 결정질 개질체 NF3 의 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 18 은 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트의 결정질 개질체 NF3 의 DSC 스캔 프로파일 (Perkin-Elmer Diamond DSC, 5 K/분, 질소 순수 기체 50 ㎖/분) 을 나타낸다.
도 19 는 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트의 결정질 개질체 NF3 의 TGA 스캔 프로파일 (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/분, 질소 순수 기체 50 ㎖/분) 을 나타낸다.
도 20 은 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트의 결정질 개질체 NF3 의 수증기 흡착 등온선 (25℃) (SMS DVS Intrinsic) 을 나타낸다.
도 21 은 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 수화물의 결정질 개질체 NF5 의 분말 X-선 회절분석을 나타낸다.
도 22 는 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 수화물의 결정질 개질체 NF5 의 DSC 스캔 프로파일 (Perkin-Elmer Diamond DSC, 5 K/분, 질소 순수 기체 50 ㎖/분) 을 나타낸다.
도 23 은 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 수화물의 결정질 개질체 NF5 의 TGA 스캔 프로파일 (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/분, 질소 순수 기체 50 ㎖/분) 을 나타낸다.
도 24 는 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 수화물의 결정질 개질체 NF5 의 수증기 흡착 등온선 (25℃) (SMS DVS Intrinsic) 을 나타낸다.

추가적인 상세한 사항 없이도, 당업자는 가장 광범위한 범주에서 상기 상세한 설명을 이용할 수 있을 것이다. 그러므로, 바람직한 구현예는 단지 어떠한 식으로든 완전히 제한하지 않는 설명적 개시물로서 간주되어야 한다

모든 인용 참고문헌의 내용은 그 전체가 참고로 포함된다. 본 발명을 하기의 실시예에 의해, 그러나 이에 제한함이 없이, 보다 상세히 설명한다.

실시예

실시예 1:

이의 결정질 개질체 A1 로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물의 제조

방법 1

약 118 mg 의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 (자유 염기) 을 약 7 ㎖ 의 따뜻한 2-프로판올에 용해하였다. 약 0.017 ㎖ 의 인산 수용액 (85%) 을 첨가한 후, 침전이 발생하였다. 분산액을 실온에서 2 시간 동안 휘저은 후, 여과하였다. 생성된 결정을 진공 하 70℃ 에서 건조시켰다.

¹H-NMR (d₆-DMSO): δ [ppm] = 2.50 (m, 4H + DMSO), 2.75 (t, 2H), 3.57 (t, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.21 (m, 2H), 8.28 (m, 1H), 8.65 (s, 2H).

이온 크로마토그래피: 19.3 중량% 포스페이트 (1.14 의 산:염기 몰비와 동등함).

방법 2

약 500 mg 의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 (자유 염기) 을 약 10 ㎖ 클로로포름에 용해하였다. 약 2.1 ㎖ 에탄올 인산 용액 (0.5 mmol/L) 을 첨가한 후, 분산액을 실온에서 1 시간 동안 휘저었다. 생성된 침전물을 여과하고, 수확된 결정을 진공 하 70℃ 에서 건조시켰다.

¹H-NMR (d₆-DMSO): δ [ppm] = 2.55 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.33 (t, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.23 (m, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.65 (s, 2H).

이온 크로마토그래피: 14.9 중량% 포스페이트 (0.88 의 산:염기 몰비와 동등함).

방법 3

약 354 g 의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 (자유 염기) 을 23℃ 에서 약 450 ㎖ 탈이온수에 분산시켰다. 약 57.3 ㎖ 인산 수용액 (85%) 을 첨가한 후, 분산액을 50℃ 로 가열하여 투명한 용액을 생성시켰다. 상기 용액을 20℃ 로 냉각시키고, 약 1.2 ℓ 아세톤으로 희석하여, 결정화를 야기시켰다. 결정화가 완료될 때까지 분산액을 10℃ 에서 휘저었다. 분산액을 수 일 동안 실온에서 방치한 후, 5℃ 로 냉각시키고 여과하였다. 생성된 결정을 아세톤으로 세척하고 진공 하 70℃ 에서 건조시켰다. 건조된 결정을 이후 30 분 동안 분산액으로서 에탄올에서 비등시키고, 고온의 분산액으로부터 여과하였다.

¹H-NMR (d₆-DMSO): δ [ppm] = 2.50 (m, 4H + DMSO), 2.74 (t, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.32 (t, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.28 (m, 1H), 8.65 (s, 2H).

이온 크로마토그래피: 19.5 중량% 포스페이트 (1.15 의 산:염기 몰비와 동등함).

방법 4

약 1.1 kg 의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 (자유 염기) 을 23℃ 에서 약 1.37 ℓ 탈이온수에 분산시켰다. 약 240 ㎖ 인산 수용액 (85%) 을 첨가한 후, 분산액을 50℃ 로 가열하여 투명한 용액을 생성시켰다. 상기 용액을 20℃ 로 냉각시키고, 휘저으면서 약 1 ℓ 아세톤으로 천천히 희석하여, 결정화가 시작되게 하였다. 또다른 약 3 ℓ 아세톤을 천천히 첨가하여 백색 분산액을 야기시켜, 이를 실온에서 밤새 휘저었다. 분산액을 여과하고, 생성된 결정을 아세톤으로 세척하고 진공 하 70℃ 에서 건조시켰다.

¹H-NMR (d₆-DMSO): δ [ppm] = 2.50 (m, 4H + DMSO), 2.74 (t, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.28 (m, 1H), 8.64 (s, 2H).

이온 크로마토그래피: 16.8 중량% 포스페이트 (0.99 의 산:염기 몰비와 동등함).

방법 5

약 100 g 의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 (자유 염기) 을 23℃ 에서 약 171.4 g 탈이온수에 분산시켰다. 약 36.55 g 인산 수용액 (85%) 을 첨가한 후, 용액을 여과하였다. 생성된 여과물을 약 331.05 g 아세톤으로 희석하여 분산액을 생성시켰다. 상기 분산액을 55℃ 로 가열하여 투명한 용액을 생성시켰다. 용액을 0.3 K/분의 한정된 냉각 속도로 -10℃ 로 냉각시켜 분산액을 생성시켜, 이를 -10℃ 에서 1 시간 동안 후-슬러리화하였다. 분산액을 여과하고, 생성된 결정을 아세톤으로 세척하고 진공 하 70℃ 에서 건조시켰다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 8.64 (s, 2H), 8.31-8.26 (m, 1H), 8.25-8.19 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J=9.6, 1H), 7.53-7.38 (m, 2H), 7.05 (d, J=9.6, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.6, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.65-3.52 (m, 4H), 2.75 (t, J=5.6, 2H), 2.50 (m, 4H)

이온 크로마토그래피: 17.7 중량% 포스페이트 (1.04 의 산:염기 몰비와 동등함).

방법 6

약 15.2 kg 의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 (자유 염기) 을 T<30℃ 에서 약 31 kg 탈이온수에 분산시켰다. 약 5.5 kg 인산 수용액 (85%) 을 첨가한 후, 용액을 30 분 동안 슬러리화한 후 여과하였다. 생성된 여과물을 25℃ 에서 약 55.8 kg 아세톤으로 희석하여 분산액을 생성시켰다. 분산액을 62℃ 로 가열하여 투명한 용액을 생성시켰다. 용액을 0.1 K/분의 한정된 냉각 속도로 50℃ (서모스탯 자켓 온도) 로 냉각하고, 혼탁한 분산액이 생성될 때까지 약 6.5 시간 동안 슬러리화하였다. 상기 분산액을 0.1 K/분의 한정된 냉각 속도로 -10℃ (서모스탯 자켓 온도) 로 추가 냉각시키고, 약 1 시간 동안 상기 온도에서 후-슬러리화하였다. 분산액을 여과하고, 생성된 결정을 아세톤으로 세척하고 진공 하 70℃ 에서 건조시켰다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 8.65 (s, 2H), 8.35-8.26 (m, 1H), 8.25-8.19 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J=9.6, 1H), 7.53-7.38 (m, 2H), 7.06 (d, J=9.6, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.33 (t, J=5.5, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.69-3.52 (m, 4H), 2.82 (t, J=5.4, 2H), 2.64-2.53 (m, 4H).

이온 크로마토그래피: 17.1 중량% 포스페이트 (1.01 의 산:염기 몰비와 동등함).

실시예 2:

이의 결정질 개질체 H1 로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물의 제조

방법 1

이의 결정질 개질체 A1 로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물 약 400 mg 을 페트리 디쉬에 스프레딩하고, 2 주 동안 순수 탈이온수로 밀폐 제습기 (100% 상대 습도 분위기) 에서 보관하였다.

¹H-NMR (d₆-DMSO): δ [ppm] = 2.50 (m, 4H + DMSO), 2.74 (t, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.29 (m, 1H), 8.65 (s, 2H).

이온 크로마토그래피: 17.1 중량% 포스페이트 (하기 구체화된 바와 같이 관찰된 물 함량을 갖는 포스페이트 염을 기준으로 1.08 의 산:염기 몰비와 동등함).

칼-피셔-적정 (Karl-Fischer-Titration): 6.5 중량% 물.

방법 2

이의 결정질 개질체 A1 로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물 약 45 mg 을 약 0.2 ㎖ 의 이성분 혼합물 탈이온수/에탄올 (1:1, v/v) 에 분산시키고, 7 일 동안 1000 rpm 에서 50℃ 에서 슬러리로서 진탕하였다. 분산액을 이후 여과하고, 생성된 결정을 주변 조건에서 필터 상에서 건조시켰다.

방법 3

이의 결정질 개질체 A1 로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물 약 45 mg 을 약 0.2 ㎖ 의 이성분 혼합물 탈이온수/메탄올 (1:1, v/v) 에 분산시키고, 7 일 동안 1000 rpm 에서 50℃ 에서 슬러리로서 진탕하였다. 분산액을 이후 여과하고, 생성된 결정을 주변 조건에서 필터 상에서 건조시켰다.

방법 4

이의 결정질 개질체 A1 로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물 약 50 mg 을 약 0.2 ㎖ 의 이성분 혼합물 탈이온수/2-프로판올 (1:1, v/v) 에 분산시키고, 7 일 동안 1000 rpm 에서 50℃ 에서 슬러리로서 진탕하였다. 분산액을 이후 여과하고, 생성된 결정을 주변 조건에서 필터 상에서 건조시켰다.

방법 5

이의 결정질 개질체 A1 로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물 약 30 mg 을 약 0.2 ㎖ 의 이성분 혼합물 탈이온수/아세톤 (1:1, v/v) 에 분산시키고, 7 일 동안 1000 rpm 에서 50℃ 에서 슬러리로서 진탕하였다. 분산액을 이후 여과하고, 생성된 결정을 주변 조건에서 필터 상에서 건조시켰다.

방법 6

이의 결정질 개질체 A1 로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물 약 65 mg 을 약 0.2 ㎖ 의 이성분 혼합물 탈이온수/THF (1:1, v/v) 에 분산시키고, 7 일 동안 1000 rpm 에서 50℃ 에서 슬러리로서 진탕하였다. 분산액을 이후 여과하고, 생성된 결정을 주변 조건에서 필터 상에서 건조시켰다.

방법 7

이의 결정질 개질체 A1 로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물 약 50 mg 을 약 0.15 ㎖ 의 이성분 혼합물 탈이온수/아세토니트릴 (1:1, v/v) 에 분산시키고, 7 일 동안 1000 rpm 에서 50℃ 에서 슬러리로서 진탕하였다. 분산액을 이후 여과하고, 생성된 결정을 주변 조건에서 필터 상에서 건조시켰다.

실시예 3:

이의 결정질 개질체 NF3 으로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트의 제조

방법 1

이의 결정질 개질체 A1 로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물 약 30 mg 을 약 3 ㎖ 의 이성분 혼합물 탈이온수/에탄올 (1:1, v/v) 에 용해하였다. 주변 조건에서 용매의 증발시 결정화가 발생하였다. 결정을 여과로 단리하고, 주변 조건에서 필터 상에서 건조시켰다.

방법 2

이의 결정질 개질체 A1 로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물 약 155 mg 을 약 15 ㎖ 의 이성분 혼합물 탈이온수/1,4-디옥산 (1:1, v/v) 에 용해하였다. 50℃ 에서 용매의 증발시 결정화가 발생하였다. 결정을 여과로 단리하고, 주변 조건에서 필터 상에서 건조시켰다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO) d = 8.63 (s, 2H), 8.31-8.26 (m, 1H), 8.25-8.18 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, J=9.6, 1H), 7.55-7.40 (m, 2H), 7.05 (d, J=9.6, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.6, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80-3.30 (m, 4H) 2.74 (t, J=5.5, 2H), 2.50 (m, 4H)

이온 크로마토그래피: 16.0 중량% 포스페이트 (0.94 의 산:염기 몰비와 동등함).

실시예 4:

이의 결정질 개질체 NF5 로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 수화물의 제조

방법 1

이의 결정질 개질체 A1 로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물 약 100 mg 을 약 1 ㎖ 의 이성분 혼합물 탈이온수/메탄올 (1:1, v:v) 에 용해하였다. 용액을 60℃ 로 가열하고, 빠른 용매 증발을 위해 동시에 배출시켰다. 생성된 침전물을 분말로서 페트리 디쉬에 스프레딩한 후, 수 일 동안 KNO₃ 의 포화 염 용액으로 밀봉 제습기에서 (94% RH) 인큐베이션하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO) d = 8.64 (s, 2H), 8.31-8.25 (m, 1H), 8.25-8.19 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J=9.6, 1H), 7.52-7.38 (m, 2H), 7.04 (d, J=9.6, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.30 (t, J=5.6, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.66-3.50 (m, 4H), 2.73 (t, J=5.6, 2H), 2.50 (m, 4H)

이온 크로마토그래피: 14.8 중량% 포스페이트 (하기 구체화된 바와 같은 관찰된 물 함량을 갖는 포스페이트 염을 기준으로 0.94 의 산:염기 몰비와 동등함).

칼-피셔-적정: 7.3 중량% 물.

방법 2:

이의 결정질 개질체 NF3 으로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 약 100 mg 을 분말로서 페트리 디쉬에 스프레딩한 후, 수 일 동안 KNO₃ 의 포화 염 용액으로 밀봉 제습기에서 (94% RH) 인큐베이션하였다.

실시예 5:

이의 결정질 개질체 A1 로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물의 구조적 및 물리-화학적 분석

결정질 개질체 A1 의 분말 X-선 회절 (XRD) 패턴을, 유럽 약전 제 6 판, 제 2.9.33 장에서 기재된 바와 같은 표준 기술에 의해 수득하였다. 결정질 개질체 A1 은 도 1 에 나타낸 X-선 분말 회절분석 (Cu-Kα₁ 방사선, λ = 1.5406 Å, Stoe StadiP 611 KL 회절계) 에 의해 분석하였다.

결정질 개질체 A1 은 하기 XRD 데이터를 특징으로 한다:

분말 X-선 회절분석 피크 목록:

.

마찬가지로, 단일 결정 X-선 구조 데이터를 결정질 개질체 A1 에서 수득하였다 (301 K 에서 Mo K_α 방사선을 사용하는 CCD 검출기 및 그래파이트 단색화장치가 장착된 Oxford Diffraction 으로부터의 XCalibur 회절계). b-축을 따라 조망된 결정질 개질체 A1 의 단일 결정 구조를 도 2 에 나타내었다.

결정질 개질체 A1 은 격자 매개변수 a = 55.1 Å, b = 7.9 Å, c = 12.2 Å, 및 β = 102.2°(α = γ = 90°) 로 단사정계 공간군 C2/c 에서 결정화한다. 단일 결정 구조로부터, 결정질 개질체 A1 이 무수 형태를 나타낸다는 것이 명백하다.

결정질 개질체 A1 을 IR- 및 라만-분광학에 의해 추가로 분석하였다. FT-라만 및 FT-IR 스펙트럼을, 유럽 약전, 제 6 판, 제 2.02.24 장 및 제 2.02.48 장에서 기재된 바와 같은 표준 기술에 의해 수득하였다. FT-IR 및 FT-라만-스펙트럼의 측정을 위해, Bruker Vector 22 및 Bruker RFS 100 분광계를 사용하였다. Bruker OPUS 소프트웨어를 사용하여 FT-IR 스펙트럼을 기저선 교정하였다. 동일한 소프트웨어를 사용하여 FT-라만 스펙트럼을 벡터 정상화하였다.

샘플 제조 기술로서 KBr 펠렛을 사용하여 FT-IR 스펙트럼을 수득하였다. FT-IR 스펙트럼을 도 3 에 나타내고, 밴드 위치를 하기에 나타내었다.

결정질 개질체 A1 IR 밴드 위치 ±2 cm^-1 (상대 세기*)

2949 cm^-1 (w), 2885 cm^-1 (w), 2368 cm^-1 (w, 브로드), 1661 cm^-1 (s), 1603 cm^-1 (s), 1549 cm^-1 (m), 1446 cm^-1 (s), 1429 cm^-1 (s), 1283 cm^-1 (s), 1261 cm^-1 (m), 1226 cm^-1 (m), 1132 cm^-1 (s), 1068 cm^-1 (s), 945 cm^-1 (s), 854 cm^-1 (s), 713 cm^-1 (m)

*"s" = 강함 (투과율 ≤ 50%), "m" = 중간 (50% < 투과율 ≤ 70%), "w" = 약함 (투과율 > 70%)

FT-라만 스펙트럼을 도 4 에 나타내고, 밴드 위치를 하기에 나타내었다.

결정질 개질체 A1 라만 밴드 위치 ±2 cm^-1 (상대 세기*):

3061 cm^-1 (w), 2951 cm^-1 (w), 1604 cm^-1 (s), 1579 cm^-1 (s), 1568 cm^-1 (m), 1515 cm^-1 (w), 1446 cm^-1 (m), 1430 cm^-1 (m), 1327 cm^-1 (m), 1161 cm^-1 (w), 1001 cm^-1 (m), 802 cm^-1 (w), 793 cm^-1 (w)

*"s" = 강함 (상대 라만 세기 ≥ 0.04), "m" = 중간 (0.04 > 상대 라만 세기 ≥ 0.02), "w" = 약함 (상대 라만 세기 < 0.02)

결정질 개질체 A1 은 결정질 무수 형태이며, 이는 추가로 하기 물리적 특성을 특징으로 한다:

- 열 거동은 용융 온도까지 매우 작은 질량 손실과 함께, 약 207℃ 에서 용융 피크를 나타낸다. DSC 프로파일 (Perkin-Elmer Diamond DSC, 5 K/분, 질소 순수 기체 50 ㎖/분) 및 TGA 프로파일 (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/분, 질소 순수 기체 50 ㎖/분) 을 각각 도 5 및 도 6 에 나타낸다.

- 수증기 흡착 거동은 각각 0-70% 상대 습도 (RH) (결정질 개질체 A, 유형 a) 및 0-90% RH (결정질 개질체 A, 유형 b) 범위에서 흡수시 작은 물 흡수 수준을 나타낸다. 현저한 물 흡수 수준이, 상승된 상대 습도 (RH) 에서 이수화물 결정질 개질체 H1 (약 6 중량% 의 물 흡수 수준) 의 형성을 야기하는 70% RH 초과 (결정질 개질체 A 유형 a) 및 90% RH 초과 (결정질 개질체 A 유형 b) 에서 각각 관찰된다. 결정질 개질체 A1 (유형 a 및 b) 의 수증기 흡착 등온선 [수증기 흡착 등온선 (25℃) (SMS DVS 1)] 을 각각 도 7 및 도 8 에 나타낸다.

실시예 6:

이의 결정질 개질체 H1 로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물의 구조적 및 물리-화학적 분석

결정질 개질체 H1 의 분말 X-선 회절 (XRD) 패턴을, 유럽 약전 제 6 판, 제 2.9.33 장에서 기재된 바와 같은 표준 기술에 의해 수득하였다. 결정질 개질체 H1 을 도 9 에 나타낸 X-선 분말 회절분석 (Cu-Kα₁ 방사선, λ = 1.5406 Å, Stoe StadiP 611 KL 회절계) 에 의해 분석하였다.

결정질 개질체 H1 는 하기의 XRD 데이터를 특징으로 한다:

분말 X-선 회절분석 피크 목록:

.

마찬가지로, 단일 결정 X-선 구조 데이터를 결정질 개질체 H1 에서 수득하였다 (301 K 에서 Mo K_α 방사선을 사용하는 CCD 검출기 및 그래파이트 단색화장치가 장착된 Oxford Diffraction 으로부터의 XCalibur 회절계). 결정질 개질체 H1 의 단일 결정 구조를 도 10 에 나타내었다.

결정질 개질체 H1 은 격자 매개변수 a = 28.2 Å, b = 8.1 Å, c = 12.3 Å, 및 β = 94.1°(α = γ = 90°) 로 단사정계 공간군 P2 ₁ / C 에서 결정화한다. 단일 결정 구조로부터, 결정질 개질체 H1 이 화학량론적 이수화물을 나타낸다는 것이 명백하다.

결정질 개질체 H1 을 IR-분광학으로 추가 분석하였다. FT-IR 스펙트럼을, 유럽 약전 제 6 판, 제 2.02.24 장 및 제 2.02.48 장에 기재된 바와 같은 표준 기술에 의해 수득하였다. FT-IR 스펙트럼의 측정을 위해 Bruker Vector 22 분광계를 사용하였다. Bruker OPUS 소프트웨어를 사용하여 FT-IR 스펙트럼을 기저선 교정하였다.

샘플 제조 기술로서 KBr 펠렛을 사용하여 FT-IR 스펙트럼을 수득하였다. FT-IR 스펙트럼을 도 11 에 나타내고 밴드 위치를 하기에 나타내었다.

결정질 개질체 H1 IR 밴드 위치 ±2 cm^-1 (상대 세기*)

2984 cm^-1 (s), 2944 cm^-1 (s), 2451 cm^-1 (m, 브로드), 1661 cm^-1 (s), 1603 cm^-1 (s), 1548 cm^-1 (s), 1446 cm^-1 (s), 1430 cm^-1 (s), 1277 cm^-1 (s), 1260 cm^-1 (s), 1226 cm^-1 (s), 1124 cm^-1 (s), 1040 cm^-1 (s), 940 cm^-1 (s), 852 cm^-1 (s), 713 cm^-1 (s)

수화물 수 (hydrate water) 의 탈수가 레이저 여기의 결과로서 발생하기 때문에, 결정질 개질체 H1 의 FT-라만 분광학은 결정질 개질체 A1 과 동일한 스펙트럼을 나타내었다.

결정질 개질체 H1 은 결정질 이수화물 형태이며, 이는 하기의 물리적 특성을 특징으로 한다:

- 열 거동은 약 208℃ 에서 무수 형태의 후속적 용융과 함께, 가열시 약 30-120℃ 로부터 수화물 수의 탈수를 나타낸다. DSC 프로파일 (Perkin-Elmer Diamond DSC, 5 K/분, 질소 순수 기체 50 ㎖/분) 및 TGA 프로파일 (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/분, 질소 순수 기체 50 ㎖/분) 을 각각 도 12 및 도 13 에 나타낸다.

- 수증기 흡착 거동은 >70% RH 에서 흡수시 이수화물 결정질 개질체 H1 으로의 재전환과 함께, <40% 상대 습도 (RH) 에서 수화물 수의 손실을 나타낸다. 개질체 H1 의 수증기 흡착 등온선 (25℃) 을 하기에 나타낸다. 결정질 개질체 H1 의 수증기 흡착 등온선 [수증기 흡착 등온선 (25℃) (SMS DVS Intrinsic)] 을 도 14 에 나타낸다.

실시예 7:

이의 결정질 개질체 NF3 으로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트의 구조적 및 물리-화학적 분석

결정질 개질체 NF3 의 분말 X-선 회절 (XRD) 패턴을 유럽 약전 제 6 판, 제 2.9.33 장에서 기재된 바와 같은 표준 기술에 의해 수득하였다. 결정질 개질체 NF3 을 도 15 에 나타낸 X-선 분말 회절분석 (Cu-Kα₁ 방사선, λ = 1.5406 Å, Stoe StadiP 611 KL 회절계) 에 의해 분석하였다.

결정질 개질체 NF3 은 하기 XRD 데이터를 특징으로 한다:

분말 X-선 회절분석 피크 목록:

.

IR- 및 라만-분광학에 의해 결정질 개질체 NF3 을 추가 분석하였다. FT-라만 및 FT-IR 스펙트럼을, 유럽 약전 제 6 판, 제 2.02.24 장 및 제 2.02.48 장에 기재된 바와 같은 표준 기술에 의해 수득하였다. FT-IR 및 FT-라만-스펙트럼의 측정을 위해 Bruker Vector 22 및 Bruker RFS 100 분광계를 사용하였다. Bruker OPUS 소프트웨어를 사용하여 FT-IR 스펙트럼을 기저선 교정하였다. 동일한 소프트웨어를 사용하여 FT-라만 스펙트럼을 벡터 정상화하였다.

샘플 제조 기술로서 KBr 펠렛을 사용하여 FT-IR 스펙트럼을 수득하였다. FT-IR 스펙트럼을 도 16 에 나타내고 밴드 위치를 하기에 나타내었다.

결정질 개질체 NF3 IR 밴드 위치 ±2 cm^-1 (상대 세기*)

2949 cm^-1 (m), 2873 cm^-1 (w), 2365 cm^-1 (w, 브로드), 1661 cm^-1 (s), 1602 cm^-1 (s), 1549 cm^-1 (m), 1445 cm^-1 (s), 1430 cm^-1 (s), 1280 cm^-1 (s), 1262 cm^-1 (m), 1226 cm^-1 (m), 1132 cm^-1 (s), 1072 cm^-1 (s), 944 cm^-1 (s), 851 cm^-1 (s), 713 cm^-1 (m)

FT-라만 스펙트럼을 도 17 에 나타내고 밴드 위치를 하기에 나타내었다.

결정질 개질체 NF3 라만 밴드 위치 ±2 cm^-1 (상대 세기*):

3061 cm^-1 (m), 2952 cm^-1 (m), 1604 cm^-1 (s), 1581 cm^-1 (s), 1568 cm^-1 (s), 1515 cm^-1 (m), 1446 cm^-1 (s), 1430 cm^-1 (s), 1327 cm^-1 (s), 1167 cm^-1 (m), 1001 cm^-1 (s), 802 cm^-1 (w), 793 cm^-1 (w)

결정질 개질체 NF3 은 결정질 형태, 가장 가능하게는 무수물 형태이며, 이는 추가로 하기의 물리적 특성을 특징으로 한다:

- 열 거동은 용융 온도까지 약 1.5 중량% 의 작은 질량 손실과 함께, 약 100-130℃ 및 180-190℃ 에서 두 발열 사건, 이후 약 208℃ 에서 용융 피크를 나타낸다. DSC 프로파일 (Perkin-Elmer Diamond DSC, 5 K/분, 질소 순수 기체 50 ㎖/분) 및 TGA 프로파일 (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/분, 질소 순수 기체 50 ㎖/분) 을 각각 도 18 및 도 19 에 나타낸다.

- 수증기 흡착 거동은, 0-70% 상대 습도 (RH) 범위에서 흡착시 작은 물 흡수 수준을 나타낸다. 현저한 물 흡수 수준이, 상승된 상대 습도 (RH) 에서 결정질 수화물 개질체 NF5 (약 5-6 중량% 의 물 흡수 수준) 의 형성을 야기하는 70% RH 초과에서 관찰된다. 결정질 개질체 NF3 의 수증기 흡착 등온선 [수증기 흡착 등온선 (25℃) (SMS DVS Intrinsic)] 을 도 20 에 나타낸다.

실시예 8:

이의 결정질 개질체 NF5 로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 수화물의 구조적 및 물리-화학적 분석

결정질 개질체 NF5 의 분말 X-선 회절 (XRD) 패턴을 유럽 약전 제 6 판, 제 2.9.33 장에서 기재된 바와 같은 표준 기술에 의해 수득하였다. 결정질 개질체 NF5 를 도 21 에 나타낸 X-선 분말 회절분석 (Cu-Kα₁ 방사선, λ = 1.5406 Å, Stoe StadiP 611 KL 회절계) 에 의해 분석하였다.

결정질 개질체 NF5 는 하기 XRD 데이터를 특징으로 한다:

분말 X-선 회절분석 피크 목록:

.

결정질 개질체 NF5 는 결정질 수화물 형태이며, 이는 추가로 하기의 물리적 특성을 특징으로 한다:

- 열 거동은, 약 210℃ 에서 무수 형태의 후속적 용융과 함께, 가열시 약 30-100℃ 로부터 수화물 수의 탈수를 나타낸다. DSC 프로파일 (Perkin-Elmer Diamond DSC, 5 K/분, 질소 순수 기체 50 ㎖/분) 및 TGA 프로파일 (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/분, 질소 순수 기체 50 ㎖/분) 을 각각 도 22 및 도 23 에 나타낸다.

- 수증기 흡착 거동은 >70% RH 에서 흡수시 수화물 결정질 개질체 NF5 로의 재전환과 함께, <40% 상대 습도 (RH) 에서 수화물 수의 손실을 나타낸다. 개질체 NF5 의 수증기 흡착 등온선 (25℃) 을 하기에 나타낸다. 결정질 개질체 NF5 의 수증기 흡착 등온선 [수증기 흡착 등온선 (25℃) (SMS DVS Intrinsic)] 을 도 24 에 나타낸다.

실시예 9:

6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트의 용해도 측정

용해도 측정을 위해서 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 (자유 염기) 및 이의 디히드로겐포스페이트 염을 GC-바이알에 칭량하고, 300 ㎕ 의 용매 매질을 첨가하여 최대 가능한 농도가 10 mg/㎖ 가 되도록 하였다. 혼합물을 주변 온도에서 자석식 교반 플레이트 상에서 1000 rpm 으로 교반하였다. 샘플링 지점에서, 100 ㎕ 의 각각의 용액/현탁액을 500 ㎕ 에펜도르프 (Eppendorff) 캡에 옮기고, 14000 rpm 에서 5 분 동안 원심분리하였다. 원심분리물을 HPLC 로 분석하였다 (분석 전에 희석이 필요할 수 있음).

표 1 은 1 시간 및 2 시간 후에 측정된, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온의 자유 염기 및 이의 상응하는 디히드로겐포스페이트 염의 물 중 용해도를 나타낸다.

	샘플 지점 1 시간		샘플 지점 2 시간
	용해도 [ mg /㎖]	pH 값	용해도 [ mg /㎖]	pH 값
자유 염기	0.167	n.d.	0.156	n.d.
디히드로겐포스페이트	9.863	3.91	> 10	3.97

상기 결과는, 이의 자유 염기와 비교하여 수용액에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트의 유의하게 높은 용해도를 명백히 입증하였다.

실시예 10:

유기 용매에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 결정질 개질체 A1 및 NF3 의 경쟁적 슬러리 전환 실험

약 10 mg 의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물 결정질 개질체 A1 및 10 mg 의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 결정질 개질체 NF3 을 분말 배합물로서 혼합하고, PTFE 밀봉 캡을 갖는 4 ㎖ 유리 바이알 내 1 ㎖ 유기 용매에 분산하였다. 바이알을 밀봉하기 전에, PTFE-코팅된 교반 막대를 분산액에 삽입하였다. 자석식 교반기를 사용하여, 각각 25℃ 및 50℃ 에서, 5 일 동안 밀폐된 바이알 내에서 분산액을 휘저었다. 고체-상태 잔류물을 여과하고, 용매 슬러리화 후 형태를 모니터링하기 위해 XRD 로 분석하였다.

경쟁적 슬러리 전환 실험의 결과를 하기 표 2 에 종합하였다.

하기 중 슬러리	혼합물 A1+ NF3 (약 1:1, 중량/중량)
	잔류물 25℃, 5 d	잔류물 50℃, 5 d
아세톤	A1	A1
에탄올	A1	A1
1,4-디옥산	A1	A1
THF	A1 + 매우 소분획물 NF3	A1

두 온도 모두에서, 결정질 개질체 A1 을 개질체 A1 및 NF3 의 이성분 1:1 혼합물로부터 시작하는 슬러리 실험의 종료시 단독의 또는 바람직한 형태로서 수득하였으며, 이는 A1 이 보다 안정한 형태로서 고려될 수 있다는 것을 명백히 입증한다.

실시예 11:

물에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 결정질 개질체 A1 및 NF5 의 경쟁적 슬러리 전환 실험

약 20 mg 의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물 결정질 개질체 A1 및 20 mg 의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 수화물 결정질 개질체 NF5 를 분말 배합물로서 혼합하고, PTFE 밀봉 캡을 갖는 4 ㎖ 유리 바이알 내 0.3 ㎖ 물에 분산하였다. 바이알을 밀봉하기 전에, PTFE-코팅된 교반 막대를 분산액에 삽입하였다. 자석식 교반기를 사용하여, 25℃ 에서, 12 일 동안 밀폐된 바이알 내에서 분산액을 휘저었다. 고체-상태 잔류물을 여과하고, 용매 슬러리화 후 형태를 모니터링하기 위해 XRD 로 분석하였다.

경쟁적 슬러리 전환 실험의 결과를 하기 표 3 에 종합하였다.

하기 중 슬러리	혼합물 A1+ NF5 (약 1:1, 중량/중량) 잔류물 25℃, 12 d
물	NF5 + A1 의 매우 소분획물

상기 실험은, 25℃ 에서 개질체 A1 및 NF5 의 연장된 수성 슬러리화가 바람직한 형태로서 수화물 개질체 NF5 를 야기하였음을 나타내며, 이는 NF5 가 수성 분산 시스템에서 보다 안정한 형태라는 것을 명백히 나타낸다.

실시예 12:

물에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 결정질 개질체 H1 및 NF5 의 경쟁적 슬러리 전환 실험

약 20 mg 의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물 결정질 개질체 H1 및 20 mg 의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 수화물 결정질 개질체 NF5 를 분말 배합물로서 혼합하고, PTFE 밀봉 캡을 갖는 4 ㎖ 유리 바이알 내 0.3 ㎖ 물에 분산하였다. 바이알을 밀봉하기 전에, PTFE-코팅된 교반 막대를 분산액에 삽입하였다. 자석식 교반기를 사용하여, 25℃ 에서, 12 일 동안 밀폐된 바이알 내에서 분산액을 휘저었다. 고체-상태 잔류물을 여과하고, 용매 슬러리화 후 형태를 모니터링하기 위해 XRD 로 분석하였다.

경쟁적 슬러리 전환 실험의 결과를 하기 표 4 에 종합하였다.

하기 중 슬러리	혼합물 H1 + NF5 (약 1:1, 중량/중량) 잔류물 25℃, 12 d
물	H1

상기 실험은, 25℃ 에서 개질체 H1 및 NF5 의 연장된 수성 슬러리화가 바람직한 형태로서 이수화물 개질체 H1 을 야기하였음을 나타내며, 이는 H1 이 수성 분산 시스템에서 안정한 형태라는 것을 명백히 나타낸다.

실시예 13:

물에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 결정질 개질체 H1 및 NF3 의 경쟁적 슬러리 전환 실험

약 10 mg 의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물 결정질 개질체 H1 및 10 mg 의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 결정질 개질체 NF3 을 분말 배합물로서 혼합하고, PTFE 밀봉 캡을 갖는 4 ㎖ 유리 바이알 내 0.2 ㎖ 물에 분산하였다. 바이알을 밀봉하기 전에, PTFE-코팅된 교반 막대를 분산액에 삽입하였다. 자석식 교반기를 사용하여, 25℃ 에서, 5 일 동안 밀폐된 바이알 내에서 분산액을 휘저었다. 고체-상태 잔류물을 여과하고, 용매 슬러리화 후 형태를 모니터링하기 위해 XRD 로 분석하였다.

경쟁적 슬러리 전환 실험의 결과를 하기 표 5 에 종합하였다.

하기 중 슬러리	혼합물 H1 + NF3 (약 1:1, 중량/중량) 잔류물 25℃, 5 d
물	H1

상기 실험은, 25℃ 에서 개질체 H1 및 NF3 의 연장된 수성 슬러리화가 바람직한 형태로서 이수화물 개질체 H1 을 야기하였음을 나타내며, 이는 H1 이 수성 분산 시스템에서 보다 안정한 형태라는 것을 명백히 나타낸다.

실시예 14:

2 시간 후 물:아세톤 30:70 (v:v) 의 혼합물에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 결정질 개질체 A1 (무수물) 및 NF3 의 운동 용해도 측정

약 70 mg 의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물 결정질 개질체 A1 을 5 ㎖ Whtamn Uniprep Syringeless Filter 바이알 내 1 ㎖ 의 이성분 혼합물 물:아세톤 (30:70, v:v) 에 분산하였다. 분산액을 450 rpm 에서 2 시간 동안 실온에서 휘저었다. 2 시간 후 분산액의 여과 후, 여과물을 HPLC 로 분석하였다 (분석 전에 희석이 필요할 수 있음). 고체-상태 잔류물을 분말 X-선 회절 (PXRD) 로 분석하였다.

물:아세톤에서의 운동 용해도 측정의 결과를 하기 표 6 에 종합하였다.

개질체	2 시간 후 물:아세톤 (30:70, v:v) 용해도 [mg/㎖]	SS 잔류물
A1	18.2	H1
NF3	10.6	H1+NF5

두 무수 형태 모두, 이수화물 개질체 H1 (개질체 NF3 의 경우 수화물 개질체 NF5 와의 혼합물) 로의 전환을 거쳤다. 상응하는 용해도 수준은, 개질체 NF3 이 개질체 A1 보다 2 시간 후 더 낮은 용해도 수준을 나타낸다는 것을 명백히 보여준다.

Claims

6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트.
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 용매화물.
삭제
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물.
제 4 항에 있어서, 3.2°, 6.5°, 9.8° 및 13.1° 2θ (모두 ±0.1° 2θ, Cu-Kα₁ 방사선 사용) 를 포함하는 XRD 피크를 특징으로 하는, 이의 결정형 A1 로의 화합물.
제 4 항에 있어서, 18.4°, 18.8°, 23,7°, 24.2°, 26.4° 및 28.2° 2θ (모두 ±0.1° 2θ, Cu-Kα₁ 방사선 사용) 를 포함하는 XRD 피크를 특징으로 하는, 이의 결정형 A1 로의 화합물.
제 4 항에 있어서, 14.4°, 15.8°, 17.5°, 19.5° 및 21.9° 2θ (모두 ±0.1° 2θ, Cu-Kα₁ 방사선 사용) 를 포함하는 XRD 피크를 특징으로 하는, 이의 결정형 A1 로의 화합물.
제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기의 XRD 데이터를 특징으로 하는 이의 결정형 A1 로의 화합물:
결정형 A1:

.
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물.
제 9 항에 있어서, 3.1°, 9.4° 및 18.8° 2θ (모두 ±0.1° 2θ, Cu-Kα₁ 방사선 사용) 를 포함하는 XRD 피크를 특징으로 하는 이의 결정형 H1 로의 화합물.
제 9 항에 있어서, 19.1°, 22.8° 및 26.4° 2θ (모두 ±0.1° 2θ, Cu-Kα₁ 방사선 사용) 를 포함하는 XRD 피크를 특징으로 하는 이의 결정형 H1 로의 화합물.
제 9 항에 있어서, 14.4°, 15.0° 및 17.8° 2θ (모두 ±0.1° 2θ, Cu-Kα₁ 방사선 사용) 를 포함하는 XRD 피크를 특징으로 하는 이의 결정형 H1 로의 화합물.
제 9 항에 있어서, 14.7°, 18.6°, 23.2°, 23.8°, 26.8° 및 27.6° 2θ (모두 ±0.1° 2θ, Cu-Kα₁ 방사선 사용) 를 포함하는 XRD 피크를 특징으로 하는 이의 결정형 H1 로의 화합물.
제 9 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기의 XRD 데이터를 특징으로 하는 이의 결정형 H1 로의 화합물:
결정형 H1:

.
15.3°, 16.7°, 21.6° 및 23.1° 2θ (모두 ±0.1° 2θ, Cu-Kα₁ 방사선 사용) 를 포함하는 XRD 피크를 특징으로 하는 이의 결정형 NF3 로의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트.
제 15 항에 있어서, 하기의 XRD 데이터를 특징으로 하는 이의 결정형 NF3 으로의 화합물:
결정형 NF3:

.
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 수화물.
제 17 항에 있어서, 13.9°, 15.7°, 16.6°, 17.3°, 19.8° 및 22.1° 2θ (모두 ±0.1° 2θ, Cu-Kα₁ 방사선 사용) 를 포함하는 XRD 피크를 특징으로 하는 이의 결정형 NF5 로의 화합물.
제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, 하기의 XRD 데이터를 특징으로 하는 이의 결정형 NF5 로의 화합물:
결정형 NF5:

.
제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 7 항, 제 9 항 내지 제 13 항, 제 15 항 내지 제 17 항 또는 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 포함하는, 암, 종양, 악성 종양, 양성 종양, 고형 종양, 육종, 암종, 과다증식성 장애, 유암종, 에윙 육종, 카포시 육종, 뇌 종양, 뇌, 신경계, 뇌척수막으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로부터 유래된 종양, 신경교종, 교모세포종, 신경아세포종, 위암, 신장암, 신장 세포 암종, 전립선암, 전립선 암종, 결합 조직 종양, 연조직 육종, 췌장 종양, 간 종양, 두부 (head) 종양, 목 종양, 후두암, 식도암, 갑상선암, 골육종, 망막아종, 흉선종, 고환암, 폐암, 폐 선암종, 소세포 폐암종, 기관지 암종, 유방암, 유선 암종, 대장암, 결장직장 종양, 결장 암종, 직장 암종, 부인과 종양, 난소 종양 (ovary tumours/ovarian tumours), 자궁암, 자궁 경부암, 경상부 암종, 자궁체 암, 자궁체부암종, 자궁 내막 암종, 비뇨 방광암, 비뇨기 암, 방광암, 피부암, 상피 종양, 편평 상피 암종, 기저세포암, 스피날리오마 (spinaliomas), 흑색종, 안구내 흑색종, 백혈병, 단핵구 백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수 백혈병 (chronic myelotic leuoaemia), 만성 림프 백혈병, 급성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 급성 림프 백혈병 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 증상의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 7 항, 제 9 항 내지 제 13 항, 제 15 항 내지 제 17 항 또는 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물로서, 생리학적으로 허용가능한 부형제, 보조제, 보강제, 희석제, 담체 및 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 7 항, 제 9 항 내지 제 13 항, 제 15 항 내지 제 17 항 또는 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 외의 추가적인 약학적 활성 물질로 이루어지는 군에서 선택되는 추가적인 화합물을 추가로 포함하는, 암, 종양, 악성 종양, 양성 종양, 고형 종양, 육종, 암종, 과다증식성 장애, 유암종, 에윙 육종, 카포시 육종, 뇌 종양, 뇌, 신경계, 뇌척수막으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로부터 유래된 종양, 신경교종, 교모세포종, 신경아세포종, 위암, 신장암, 신장 세포 암종, 전립선암, 전립선 암종, 결합 조직 종양, 연조직 육종, 췌장 종양, 간 종양, 두부 (head) 종양, 목 종양, 후두암, 식도암, 갑상선암, 골육종, 망막아종, 흉선종, 고환암, 폐암, 폐 선암종, 소세포 폐암종, 기관지 암종, 유방암, 유선 암종, 대장암, 결장직장 종양, 결장 암종, 직장 암종, 부인과 종양, 난소 종양 (ovary tumours/ovarian tumours), 자궁암, 자궁 경부암, 경상부 암종, 자궁체 암, 자궁체부암종, 자궁 내막 암종, 비뇨 방광암, 비뇨기 암, 방광암, 피부암, 상피 종양, 편평 상피 암종, 기저세포암, 스피날리오마 (spinaliomas), 흑색종, 안구내 흑색종, 백혈병, 단핵구 백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수 백혈병 (chronic myelotic leuoaemia), 만성 림프 백혈병, 급성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 급성 림프 백혈병 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 증상의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 7 항, 제 9 항 내지 제 13 항, 제 15 항 내지 제 17 항 또는 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 치료적 유효량의 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함하는, 암, 종양, 악성 종양, 양성 종양, 고형 종양, 육종, 암종, 과다증식성 장애, 유암종, 에윙 육종, 카포시 육종, 뇌 종양, 뇌, 신경계, 뇌척수막으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로부터 유래된 종양, 신경교종, 교모세포종, 신경아세포종, 위암, 신장암, 신장 세포 암종, 전립선암, 전립선 암종, 결합 조직 종양, 연조직 육종, 췌장 종양, 간 종양, 두부 (head) 종양, 목 종양, 후두암, 식도암, 갑상선암, 골육종, 망막아종, 흉선종, 고환암, 폐암, 폐 선암종, 소세포 폐암종, 기관지 암종, 유방암, 유선 암종, 대장암, 결장직장 종양, 결장 암종, 직장 암종, 부인과 종양, 난소 종양 (ovary tumours/ovarian tumours), 자궁암, 자궁 경부암, 경상부 암종, 자궁체 암, 자궁체부암종, 자궁 내막 암종, 비뇨 방광암, 비뇨기 암, 방광암, 피부암, 상피 종양, 편평 상피 암종, 기저세포암, 스피날리오마 (spinaliomas), 흑색종, 안구내 흑색종, 백혈병, 단핵구 백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수 백혈병 (chronic myelotic leuoaemia), 만성 림프 백혈병, 급성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 급성 림프 백혈병 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 증상의 치료 또는 예방용 약제.
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삭제
제 22 항에 있어서, 추가적인 약리학적 활성 물질을 포함하는 약제.
제 22 항에 있어서, 추가적인 약리학적 활성 물질로 치료하기 전, 치료하는 동안, 치료한 후, 또는 이들의 조합에 적용되는 약제.
제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 7 항, 제 9 항 내지 제 13 항, 제 15 항 내지 제 17 항 또는 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 치료적 유효량의 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 이들 모두의 치료적 유효량 및 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 7 항, 제 9 항 내지 제 13 항, 제 15 항 내지 제 17 항 또는 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 외의 추가적인 약리학적 활성 물질의 치료적 유효량을 포함하는, 암, 종양, 악성 종양, 양성 종양, 고형 종양, 육종, 암종, 과다증식성 장애, 유암종, 에윙 육종, 카포시 육종, 뇌 종양, 뇌, 신경계, 뇌척수막으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로부터 유래된 종양, 신경교종, 교모세포종, 신경아세포종, 위암, 신장암, 신장 세포 암종, 전립선암, 전립선 암종, 결합 조직 종양, 연조직 육종, 췌장 종양, 간 종양, 두부 (head) 종양, 목 종양, 후두암, 식도암, 갑상선암, 골육종, 망막아종, 흉선종, 고환암, 폐암, 폐 선암종, 소세포 폐암종, 기관지 암종, 유방암, 유선 암종, 대장암, 결장직장 종양, 결장 암종, 직장 암종, 부인과 종양, 난소 종양 (ovary tumours/ovarian tumours), 자궁암, 자궁 경부암, 경상부 암종, 자궁체 암, 자궁체부암종, 자궁 내막 암종, 비뇨 방광암, 비뇨기 암, 방광암, 피부암, 상피 종양, 편평 상피 암종, 기저세포암, 스피날리오마 (spinaliomas), 흑색종, 안구내 흑색종, 백혈병, 단핵구 백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수 백혈병 (chronic myelotic leuoaemia), 만성 림프 백혈병, 급성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 급성 림프 백혈병 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 증상의 치료 또는 예방용 키트.
하기 단계를 포함하는, 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 결정형 A1 의 제조 방법:
(a) 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 (자유 염기) 또는 이의 염을 용매 또는 용매 혼합물에 용해 또는 분산하는 단계,
(b) 수성 또는 에탄올 인산 용액의 첨가에 의해 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 (자유 염기) 또는 이의 염을 상응하는 디히드로겐포스페이트 염으로 전환시키는 단계,
(c) 1 시간 이상 또는 1 일 이상 동안 실온에서, 단계 (b) 의 생성된 분산액을 교반하는 단계,
(d) 침전된 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물을 여과에 의해 회수하는 단계.
하기 단계를 포함하는, 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 결정형 A1 의 제조 방법:
(a) 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 (자유 염기) 또는 이의 염을 용매 또는 용매 혼합물에 분산시키고, 인산 수용액을 첨가하는 단계,
(b) 단계 (a) 의 생성된 분산액을 30 ℃ 내지 95 ℃ 의 승온 T1 까지 가열하고, 생성된 용액을 0℃ 내지 40℃ 로, 용매 또는 용매 혼합물로 희석하기 전에 냉각하는 단계,
(c) 결정화가 완료될 때까지 0℃ 내지 40℃ 에서 단계 (b) 의 생성된 분산액을 교반하거나 1 시간 이상 또는 1 일 이상 동안 실온에서 이를 인큐베이션하는 단계,
(d) 침전된 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물을 여과에 의해 회수하는 단계.
하기 단계를 포함하는, 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 결정형 A1 의 제조 방법:
(a) 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 (자유 염기) 또는 이의 염을 용매 혼합물에 분산시키고, 인산 수용액을 첨가하는 단계,
(b) 단계 (a) 의 생성된 분산액을 30 ℃ 내지 95 ℃ 의 승온 T1 까지 가열하고, 한정된 냉각 속도로 결정화가 시작될 때까지, 생성된 용액을 0℃ 내지 50℃ 로 냉각하는 단계,
(c) 단계 (b) 의 생성된 분산액을 -20℃ 내지 0℃ 로, 한정된 냉각 속도로 추가 냉각하는 단계,
(d) 단계 (c) 의 생성된 분산액을 -20℃ 내지 40℃ 에서, 결정화가 완료될 때까지 교반하는 단계,
(e) 결정화된 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물을 여과에 의해 회수하는 단계.
하기 단계를 포함하는, 제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 결정형 H1 의 제조 방법:
(a) 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물 결정형 A1 을 표면 상에 스프레딩한 후, 물 또는 수성 용매 혼합물로 1 일 이상 또는 1 주 이상 동안 이를 밀봉된 제습기에서 인큐베이션하는 단계.
하기 단계를 포함하는, 제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 결정형 H1 의 제조 방법:
(a) 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물 결정형 A1 을 용매가 "물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤, TFH 및 아세토니트릴" 로 이루어지는 군에서 선택되는 둘 이상의 용매의 혼합물에 분산시키고, 30 ℃ 내지 95 ℃ 의 승온 T1 에서, 1 일 이상 또는 1 주 이상 동안, 생성된 분산액을 교반하는 단계,
(b) 침전된 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 이수화물을 여과에 의해 회수하는 단계.
하기 단계를 포함하는, 제 15 항 또는 제 16 항에 따른 결정형 NF3 의 제조 방법:
(a) 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물 결정형 A1 을 용매가 "물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤, TFH, 아세토니트릴 및 1,4-디옥산" 으로 이루어지는 군에서 선택되는 둘 이상의 용매의 혼합물에 분산 또는 용해시킨 후, 둘 이상의 용매의 혼합물을 실온 또는 30 ℃ 내지 95 ℃ 의 승온 T1 에서 결정화가 발생할 때까지 증발시키는 단계,
(b) 침전된 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 수화물을 여과에 의해 회수하는 단계.
하기 단계를 포함하는, 제 18 항에 따른 결정형 NF5 의 제조 방법:
(a) 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물 결정형 A1 을 이성분 용매 혼합물에 용해하고, 상기 용매 혼합물을 40 ℃ 내지 80 ℃ 의 승온에서, 침전물이 수득될 때까지 진공 하에 신속히 증발시키는 단계.
하기 단계를 포함하는, 제 18 항에 따른 결정형 NF5 의 제조 방법:
(a) 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 결정형 NF3 을 표면 상에 분말로서 스프레딩한 후, 80 내지 100 % 의 한정된 상대 습도 (RH) 로, 물 또는 염 수용액으로 1 일 이상 또는 1 주 이상 동안 이를 밀봉된 제습기에서 인큐베이션하는 단계.
제 2 항에 있어서, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 수화물인 화합물.
제 28 항에 있어서,
(a) 에서 용매 또는 용매 혼합물이 2-프로판올 또는 클로로포름이고,
(c) 에서 교반 기간이 1 또는 2 시간이고,
(d) 에서 건조가 진공 하에서 실시되며, 승온 T 가 30℃ 내지 95℃ 인 방법.
제 29 항에 있어서,
(a) 에서 용매 또는 용매 혼합물이 물이고,
(b) 에서 승온 T1 이 30℃ 내지 95℃ 이고, 냉각 온도가 20℃ 이고, 용매 또는 용매 혼합물이 아세톤이며,
(c) 에서 교반 온도가 10℃ 이고,
(d) 에서 냉각 온도가 5℃ 이고, 용매 또는 용매 혼합물이 아세톤이고, 건조가 진공 하에서 실시되며, 승온 T2 가 30℃ 내지 95℃ 이며,
(e) 에서 용매 또는 용매 혼합물이 에탄올이고, 비등 시간이 30 분인 방법.
제 30 항에 있어서,
(a) 에서 용매 혼합물이 물:아세톤 혼합물이고,
(b) 에서 승온 T1 이 30℃ 내지 95℃ 이고, 한정된 냉각 속도가 0.1-1 K/분이며,
(c) 에서 냉각 온도가 -10 ℃ 이고, 한정된 냉각 속도가 0.1-1 K/분이고,
(d) 에서 교반 온도가 -10℃ 이고,
(e) 에서 용매 또는 용매 혼합물이 아세톤이고, 건조가 진공 하에서 실시되며, 승온 T2 가 30℃ 내지 95℃ 인 방법.
제 31 항에 있어서,
(a) 에서 표면이 용기의 경계 표면인 방법.
제 32 항에 있어서,
(a) 에서 둘 이상의 용매의 혼합물이 이성분 혼합물이고, 승온 T1 이 30℃ 내지 95℃ 이고,
(b) 에서 건조가 진공 하에서 실시되고, 승온 T2 가 30℃ 내지 95℃ 인 방법.
제 33 항에 있어서,
(a) 에서 둘 이상의 용매의 혼합물이 이성분 혼합물이고, 승온 T1 이 30℃ 내지 95℃ 이고,
(b) 에서 건조가 진공 하에서 실시되고, 승온 T2 가 30℃ 내지 95℃ 인 방법.
제 34 항에 있어서,
(a) 에서 이성분 용매 혼합물이 물:메탄올이고, 승온이 40-80℃ 이고,
(b) 에서 표면이 용기의 경계 표면이고, 한정된 상대 습도 (RH) 가 80-100% RH 인 방법.
제 35 항에 있어서,
(a) 에서 표면이 용기의 경계 표면이고, 한정된 상대 습도 (RH) 가 80-100% RH 인 방법.
하기 단계를 포함하는, 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 결정형 A1 의 제조 방법:
(a) 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 (자유 염기) 또는 이의 염을 용매 또는 용매 혼합물에 분산시키고, 교반 하에 인산 수용액을 첨가하는 단계,
(b) 단계 (a) 의 생성된 분산액을 30 ℃ 내지 95 ℃ 의 승온 T1 까지, 교반 하에 가열하고, 생성된 용액을, 교반 하에 0℃ 내지 40℃ 로, 교반 하에 용매 또는 용매 혼합물로 희석하기 전에 냉각하는 단계,
(c) 결정화가 완료될 때까지 0℃ 내지 40℃ 에서 단계 (b) 의 생성된 분산액을 교반하거나, 교반 하에 1 시간 이상 또는 1 일 이상 동안 실온에서 이를 인큐베이션하는 단계,
(d) 침전된 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물을 여과에 의해 회수하고, 교반 하 여과 전, 단계 (c) 의 생성된 분산액을 0℃ 내지 20℃ 로 냉각하고, 용매 또는 용매 혼합물로 후속 세척하고, 30 ℃ 내지 95 ℃ 의 승온 T2 에서 후속 건조시키는 단계,
(e) 단계 (d) 의 생성된 건조 결정을 용매 또는 용매 혼합물에서, 1 분 이상 동안 분산액으로서 비등시키고, 고온 분산액으로부터 여과에 의해 이를 회수하는 단계.
하기 단계를 포함하는, 제 18 항에 따른 결정형 NF5 의 제조 방법:
(a) 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 디히드로겐포스페이트 무수물 결정형 A1 을 이성분 용매 혼합물에 용해하고, 상기 용매 혼합물을 40 ℃ 내지 80 ℃ 의 승온에서, 침전물이 수득될 때까지 진공 하에 신속히 증발시키는 단계,
(b) 단계 (a) 로부터 수득된 침전물을 표면 상에 분말로서 추가로 스프레딩한 후, 80 내지 100 % 의 한정된 상대 습도 (RH) 로, 물 또는 염 수용액으로 1 일 이상 또는 1 주 이상 동안 이를 밀봉된 제습기에서 인큐베이션하는 단계.