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KR101573091B1 - 대사성 장애를 위한 카르복스아미드, 술폰아미드 및 아민 화합물 - Google Patents

대사성 장애를 위한 카르복스아미드, 술폰아미드 및 아민 화합물 Download PDF

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KR101573091B1
KR101573091B1 KR1020107013166A KR20107013166A KR101573091B1 KR 101573091 B1 KR101573091 B1 KR 101573091B1 KR 1020107013166 A KR1020107013166 A KR 1020107013166A KR 20107013166 A KR20107013166 A KR 20107013166A KR 101573091 B1 KR101573091 B1 KR 101573091B1
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샹 쉬
자신 위
라진더 싱
이하브 에스. 다위시
삼바이아 토타
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리겔 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

카르복스아미드, 술폰아미드 및 아민 화합물 뿐만 아니라 제약 조성물 및 사용 방법이 개시된다. 한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화합물로서, 여기서 R1, R2, R4, E, T, n 및 x는 본원에 기술된 바와 같다.
Figure 112010038292795-pct00365

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 AMPK 경로를 활성화시키고, 대사-관련 장애 및 병태를 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

대사성 장애를 위한 카르복스아미드, 술폰아미드 및 아민 화합물{CARBOXAMIDE, SULFONAMIDE AND AMINE COMPOUNDS FOR METABOLIC DISORDERS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가특허 출원 제60/988,721호 (2007년 11월 16일 출원); 제60/990,554호 (2007년 11월 27일 출원); 제60/990,558호 (2007년 11월 27일 출원); 제60/991,189호 (2007년 11월 29일 출원); 및 제61/013,924호 (2007년 12월 14일 출원)(이의 각각은 그 전문이 본원에 참조로서 포함됨)의 우선일에 대한 이익을 주장한다.
분야
본 발명은 일반적으로 화합물, 제약 조성물 및 상기 화합물 및 이를 함유하는 조성물의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 더욱 특히 특정 카르복스아미드, 술폰아미드 및 아민 화합물 및 이의 제약 조성물, 및 특정 카르복스아미드, 술폰아미드 및 아민 화합물을 사용하여, 대사성 장애, 예컨대 제II형 당뇨병, 아테롬성동맥경화증 및 심혈관 질환을 치료 및 예방하는 방법에 관한 것이다.
아디포넥틴은 아디포스 조직에서 독점적으로 발현되어 이로부터 분비되는 단백질 호르몬이며, 가장 대량의 아디포스-특이적 단백질이다. 아디포넥틴은 인슐린-감수성 조직 내에서 글루코스 및 지질 대사의 조절에 영향을 주고 있다. 몇몇 인슐린-저항성 상태, 예컨대 비만 및 제2형 진성 당뇨병에서 및 또한 관상 동맥 질환, 아테롬성동맥경화증 및 고혈압증 환자에서, 순환되는 아디포넥틴의 수준이 감소되어 있음이 증명되었다. 아디포넥틴 수준은 인슐린 감수성과 양성적으로 연관성이 있었고, HDL(고밀도 리포단백질) 수준 및 인슐린은 글루코스 폐기를 자극하고 지방증 및 글루코스, 인슐린 및 트리글리세라이드 수준과 역비례로 연관되어 있었다. 티아졸리디네디온 약물은 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체-γ의 활성화를 통해 인슐린 감수성을 증강시키며, 인간에서 내인성 아디포넥틴 생성을 증가시킨다.
아디포넥틴은 간 및 골격근에서 그의 수용체에 결합하여 5'-AMP-활성화 단백질 키나제(AMPK) 경로를 활성화시킨다. 아디포넥틴 수용체 1 및 2는 골격근 및 간 조직에서 발견되는 막-결합 단백질이다. 다중-기질 효소인 AMPK는 다양한 대사 과정, 예컨대 글루코스 수송, 해당 및 지질 대사를 제어한다. 이는 세포 에너지 향상성의 센서로서 작용하며, 세포내 대사성 스트레스 신호, 예컨대 운동, 허혈, 저산소증 및 영양소 결핍 뿐만 아니라 특정 호르몬 및 근수축에 대한 응답으로 활성화된다. 일단 활성화되면, AMPK는 이화대사적 경로(예컨대 지방산 산화 및 해당)에 대해 켜지고, ATP-소비 경로(예컨대 지방생성)에 대해 꺼진다. 아디포넥틴은 아디포사이트 및 근육에서 글루코스 섭취를 직접 자극함으로써, 그리고 간 및 근육에서 지방산 산화를 증가시킴으로써 인슐린 감수성을 향상시키고, 그 결과 순환되는 지방산 수준이 저하되고 세포내 트리글리세라이드 함량이 저하된다. 더욱이, 아디포넥틴은 글리코겐 신타제의 활성을 저하시킴으로써 글리코겐의 농도를 감소시킨다. 아디포넥틴은 또한 염증 및 아테롬성동맥경화증에 대하여 보호적 역할을 수행한다. 이는 혈관 내피 세포 내 유착 분자의 발현 및 포식세포로부터의 사이토킨 생성을 억제하여, 아테롬성동맥경화증의 초반에 발생하는 염증성 과정을 억제한다. 순환되는 아디포넥틴의 수준과 관련이 있는 질환 상태, 예컨대 제II형 당뇨병, 아테롬성동맥경화증 및 심혈관 질환을 치료하기 위한 화합물, 제약 조성물 및 이의 사용 방법이 요구된다.
발명의 개요
하기 구조식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 N-옥사이드가 개시된다.
[화학식 I]
Figure 112010038292795-pct00001
상기 식에서,
"B"는 w R3 및 k R14로 치환된 -(아릴 또는 헤테로아릴)-을 나타내고;
E는 -C(O)-, -S(O)2- 또는 단일 결합이고;
R1은 H, -(C1-C4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1-C4 알킬)이고;
R2는 -Hca, -Cak-N(R9)-G-R22 또는 -(C2-C8 알킬)-N(R9)-R24이고, 여기서 (C2-C8 알킬) 중 1 또는 2개의 탄소는 -O-, -S- 또는 -N(R9)-로 임의로 대체되고, R24는 -R23, -G-R23 또는 -C(O)O-(C1-C6 알킬)이고;
각각의 R3은 "B"로 표시된 고리계의 벤조 또는 피리도 탄소 상에 치환되고, -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-Ar, -(C0-C6 알킬)-Het, -(C0-C6 알킬)-Cak, -(C0-C6 알킬)-Hca, -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고;
w는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R14는 "B"로 표시된 고리계의 비(非)-벤조, 비-피리도 탄소 상에 치환되고, -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-Ar, -(C0-C6 알킬)-Het, -(C0-C6 알킬)-Cak, -(C0-C6 알킬)-Hca, -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고;
k는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R4는 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-Ar, -(C0-C6 알킬)-Het, -(C0-C6 알킬)-Cak, -(C0-C6 알킬)-Hca, -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 동일 탄소 상의 2개의 R4가 임의로 조합되어 옥소를 형성하고;
x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
T는 -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10 또는
Figure 112010038292795-pct00002
이고,
여기서,
Q는 -(C0-C3 알킬)- (여기서 -(C0-C3 알킬)- 중 각각의 탄소는 1 또는 2개의 R16으로 임의로 및 독립적으로 치환됨), 또는 -S(O)2-이고;
"A"로 표시된 고리계는 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R5는 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-Ar, -(C0-C6 알킬)-Het, -(C0-C6 알킬)-Cak, -(C0-C6 알킬)-Hca, -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고;
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
여기서,
각각의 L은 -NR9C(O)O-, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)-NR9-, -NR9C(O)S-, -SC(O)NR9-, -NR9C(O)-, -C(O)-NR9-, -NR9C(S)O-, -OC(S)NR9-, -NR9C(S)-NR9-, -NR9C(S)S-, -SC(S)NR9-, -NR9C(S)-, -C(S)NR9-, -SC(O)NR9-, -NR9C(S)-, -S(O)0-2-, -C(O)O, -OC(O)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(O)S-, -SC(O)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -OC(O)O-, -SC(O)O-, -OC(O)S-, -SC(S)O-, -OC(S)S-, -NR9C(NR2)NR9-, -NR9SO2-, -SO2NR9- 및 -NR9SO2NR9-로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R6, R7, R8 및 R10은 H, -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-Ar, -(C0-C6 알킬)-Het, -(C0-C6 알킬)-Cak, -(C0-C6 알킬)-Hca, -(C0-C6 알킬)-L-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-NR9-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-O-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)-(C0-C6 알킬) 및 -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R9는 -H, -(C1-C4 알킬) 및 -C(O)O-(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 G는 독립적으로 -(C0-C3 알킬)- (여기서 -(C0-C3 알킬)- 중 각각의 탄소는 1 또는 2개의 R16으로 임의로 및 독립적으로 치환됨), 또는 -S(O)2-이고,
각각의 R16은 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-Ar, -(C0-C6 알킬)-Het, -(C0-C6 알킬)-Cak, -(C0-C6 알킬)-Hca, -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 임의로는 동일 탄소 상의 2개의 R16이 조합되어 옥소를 형성하고,
각각의 R20, R22 및 R23은 독립적으로 Ar 또는 Het이고,
각각의 Ar은 임의로 치환된 아릴이고,
각각의 Het는 임의로 치환된 헤테로아릴이고,
각각의 Cak는 임의로 치환된 시클로알킬이고,
각각의 Hca는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고,
각각의 알킬은 임의로 치환된다.
제약 조성물이 또한 개시된다. 이러한 조성물의 예에는 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제; 및 앞서 기술된 화합물, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 N-옥사이드를 갖는 것들이 포함된다.
본 개시물의 또다른 양태에는 대상체에서 대사를 조절하는 방법이 포함된다. 따라서, 본원에 개시되는 화합물 및 제약 조성물을 사용하여 대사 장애를 치료하는 방법이 또한 개시된다.
본 발명의 한 가지 양태는 하기 구조식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 용매화물, 수화물 및 N-옥사이드를 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112010038292795-pct00003
상기 식에서,
"B"는 w R3 및 k R14로 치환된 -(아릴 또는 헤테로아릴)-을 나타내고;
E는 -C(O)-, -S(O)2- 또는 단일 결합이되, 단 "B"가 페닐인 경우, E는 -C(O)-가 아니고;
R1은 H, -(C1-C4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1-C4 알킬)이고;
R2는 -Hca, -Cak-N(R9)-G-R22 또는 -(C2-C8 알킬)-N(R9)-R24이고, 여기서 (C2-C8 알킬) 중 1 또는 2개의 탄소는 -O-, -S- 또는 -N(R9)-로 임의로 대체되고, R24는 -R23, -G-R23 또는 -C(O)O-(C1-C6 알킬)이고;
각각의 R3은 "B"로 표시된 고리계의 벤조 또는 피리도 탄소 상에 치환되고, -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-Ar, -(C0-C6 알킬)-Het, -(C0-C6 알킬)-Cak, -(C0-C6 알킬)-Hca, -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고;
w는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R14는 "B"로 표시된 고리계의 비-벤조, 비-피리도 탄소 상에 치환되고, -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-Ar, -(C0-C6 알킬)-Het, -(C0-C6 알킬)-Cak, -(C0-C6 알킬)-Hca, -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고;
k는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R4는 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-Ar, -(C0-C6 알킬)-Het, -(C0-C6 알킬)-Cak, -(C0-C6 알킬)-Hca, -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 동일 탄소 상의 2개의 R4가 임의로 조합되어 옥소를 형성하고;
x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
T는 -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10 또는
Figure 112010038292795-pct00004
이고,
여기서,
Q는 -(C0-C3 알킬)- (여기서 -(C0-C3 알킬)- 중 각각의 탄소는 1 또는 2개의 R16으로 임의로 및 독립적으로 치환됨), 또는 -S(O)2-이고;
"A"로 표시된 고리계는 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R5는 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-Ar, -(C0-C6 알킬)-Het, -(C0-C6 알킬)-Cak, -(C0-C6 알킬)-Hca, -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고;
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
여기서,
각각의 L은 -NR9C(O)O-, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)-NR9-, -NR9C(O)S-, -SC(O)NR9-, -NR9C(O)-, -C(O)-NR9-, -NR9C(S)O-, -OC(S)NR9-, -NR9C(S)-NR9-, -NR9C(S)S-, -SC(S)NR9-, -NR9C(S)-, -C(S)NR9-, -SC(O)NR9-, -NR9C(S)-, -S(O)0-2-, -C(O)O, -OC(O)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(O)S-, -SC(O)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -OC(O)O-, -SC(O)O-, -OC(O)S-, -SC(S)O-, -OC(S)S-, -NR9C(NR2)NR9-, -NR9SO2-, -SO2NR9- 및 -NR9SO2NR9-로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R6, R7, R8 및 R10은 H, -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-Ar, -(C0-C6 알킬)-Het, -(C0-C6 알킬)-Cak, -(C0-C6 알킬)-Hca, -(C0-C6 알킬)-L-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-NR9-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-O-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)-(C0-C6 알킬) 및 -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R9는 -H, -(C1-C4 알킬) 및 -C(O)O-(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 G는 독립적으로 -(C0-C3 알킬)- (여기서 -(C0-C3 알킬)- 중 각각의 탄소는 1 또는 2개의 R16으로 임의로 및 독립적으로 치환됨), 또는 -S(O)2-이고,
각각의 R16은 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-Ar, -(C0-C6 알킬)-Het, -(C0-C6 알킬)-Cak, -(C0-C6 알킬)-Hca, -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 임의로는 동일 탄소 상의 2개의 R16이 조합되어 옥소를 형성하고,
각각의 R20, R22 및 R23은 독립적으로 Ar 또는 Het이고,
각각의 Ar은 임의로 치환된 아릴이고,
각각의 Het는 임의로 치환된 헤테로아릴이고,
각각의 Cak는 임의로 치환된 시클로알킬이고,
각각의 Hca는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고,
각각의 알킬은 임의로 치환된다.
구조식 I의 본원 개시 화합물의 특정 실시양태에서, "B"로 표시된 고리계는
Figure 112010038292795-pct00005
이고, 여기서 X는 O 또는 S이고, E는 -C(O)-이다. 상기의 특정 실시양태에서, 1개의 R14가 푸라노 또는 티에노 탄소 상에 치환될 수 있다. 상기의 한 실시양태에서, R14는 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬) (예, 트리플루오로메틸), -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R7, R8 및 R10은 H, -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-L-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-NR9(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-O-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)-(C0-C6 알킬) 및 -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 예를 들어, 한 실시양태에서, R14는 -(C1-C3 알킬), -(C1-C3 할로알킬), -(C0-C3 알킬)-L-R7, -(C0-C3 알킬)-NR8R9, -(C0-C3 알킬)-OR10, -(C0-C3 알킬)-C(O)R10, -(C0-C3 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 선택되고, 각각의 R7, R8 및 R10은 H, -(C1-C2 알킬), -(C1-C2 할로알킬), -(C0-C2 알킬)-L-(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-NR9(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-O-(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-C(O)-(C0-C2 알킬) 및 -(C0-C2 알킬)-S(O)0-2-(C0-C2 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. R14는, 예를 들어, 할로 (예, -Cl 또는 -F), 시아노, 또는 치환되지 않은 -(C1-C4 알킬) (예, 메틸 또는 에틸), 치환되지 않은 -(C1-C4 할로알킬) (예, 트리플루오로메틸)일 수 있다. 다른 실시양태에서는, R14가 푸라노 또는 티에노 탄소 상에 치환되지 않는다. 특정 실시양태에서, R14는 H 또는 메틸이고; 다른 실시양태에서, R14는 할로(예, Cl)이다. 다른 실시양태에서는, R14가 푸라노 또는 티에노 탄소 상에 치환되지 않는다.
한 실시양태에서, X는 O이다.
구조식 I의 본원 개시 화합물의 특정 실시양태에서, "B"로 표시된 고리계는
Figure 112010038292795-pct00006
이고, E는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이다.
구조식 I의 본원 개시 화합물의 특정 실시양태에서, "B"로 표시된 고리계는
Figure 112010038292795-pct00007
이고, E는 단일 결합이다. 한 실시양태에서, k는 0이다. 또다른 실시양태에서, k는 1 또는 2이다. 특정 실시양태에서, 각각의 R14는 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬) (예, 트리플루오로메틸), -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R7, R8 및 R10은 H, -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-L-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-NR9(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-O-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)-(C0-C6 알킬) 및 -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 각각의 R14는 -(C1-C3 알킬), -(C1-C3 할로알킬), -(C0-C3 알킬)-L-R7, -(C0-C3 알킬)-NR8R9, -(C0-C3 알킬)-OR10, -(C0-C3 알킬)-C(O)R10, -(C0-C3 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R7, R8 및 R10은 H, -(C1-C2 알킬), -(C1-C2 할로알킬), -(C0-C2 알킬)-L-(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-NR9(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-O-(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-C(O)-(C0-C2 알킬) 및 -(C0-C2 알킬)-S(O)0-2-(C0-C2 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 각각의 R14는, 예를 들어, 할로 (예, -Cl 또는 -F), 시아노, 치환되지 않은 -(C1-C4 알킬) (예, 메틸 또는 에틸) 또는 치환되지 않은 -(C1-C4 할로알킬) (예, 트리플루오로메틸)일 수 있다.
구조식 I의 본원 개시 화합물의 특정 실시양태에서, T는
Figure 112010038292795-pct00008
이다.
특정 실시양태에서, Q는 -S(O)2- 또는 -(C0-C3 알킬)-이고, 여기서 (C0-C3 알킬) 중 각각의 탄소는 임의로 및 독립적으로 1 또는 2개의 R16으로 치환되고, 여기서 각각의 R16은 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-Ar, -(C0-C6 알킬)-Het, -(C0-C6 알킬)-Cak, -(C0-C6 알킬)-Hca, -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 임의로는 동일 탄소 상의 2개의 R16이 조합되어 옥소를 형성한다. 특정 실시양태에서, 각각의 R16은 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬) (예, 트리플루오로메틸), -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 동일 탄소 상의 2개의 R16이 임의로 조합되어 옥소를 형성하고, 여기서 각각의 R7, R8 및 R10은 H, -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-L-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-NR9(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-O-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)-(C0-C6 알킬) 및 -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 예를 들어, 특정 화합물에서, 각각의 R16은 -(C1-C3 알킬), -(C1-C3 할로알킬), -(C0-C3 알킬)-L-R7, -(C0-C3 알킬)-NR8R9, -(C0-C3 알킬)-OR10, -(C0-C3 알킬)-C(O)R10, -(C0-C3 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 동일 탄소 상의 2개의 R16이 임의로 조합되어 옥소를 형성하고, 여기서 각각의 R7, R8 및 R10은 H, -(C1-C2 알킬), -(C1-C2 할로알킬), -(C0-C2 알킬)-L-(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-NR9(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-O-(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-C(O)-(C0-C2 알킬) 및 -(C0-C2 알킬)-S(O)0-2-(C0-C2 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 특정 실시양태에서, Q는 최대 1개의 R16 또는 그에 치환된 옥소를 갖는다. Q는, 예를 들어, 치환되지 않은 -(C0-C3 알킬)-일 수 있다. 다른 실시양태에서, Q는, 그의 유일한 치환으로서 단일 옥소기를 갖는 (C1-C3 알킬)이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, Q는 -CH2-; 단일 결합; -S(O)2-; -C(O)-; 또는 -CH(CH3)-이다.
특정 실시양태에서,
Figure 112010038292795-pct00009
잔기는
Figure 112010038292795-pct00010
, 예를 들어, p-(트리플루오로메틸)페닐이다. 다른 실시양태에서,
Figure 112010038292795-pct00011
잔기는
Figure 112010038292795-pct00012
이고; 상기의 한 실시양태에서, Q는 단일 결합이다.
"A"로 표시된 고리계 상의 치환기의 수 y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, y는 0, 1, 2 또는 3, 예를 들어, 1이다. 한 실시양태에서, y는 0이 아니고, 적어도 하나의 R5는 할로, 시아노, -(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), NO2 또는 -C(O)-Hca이고, 여기서 Hca는 고리 질소 원자를 함유하고 이를 통해 -C(O)-에 결합되고, 여기서 알킬, 할로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다.
구조식 I의 본원 개시 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R5는 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬) (예, 트리플루오로메틸), -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R7, R8 및 R10은 H, -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬) (예, 트리플루오로메틸), -(C0-C6 알킬)-L-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-NR9(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-O-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)-(C0-C6 알킬) 및 -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 각각의 R5는 -(C1-C3 알킬), -(C1-C3 할로알킬), -(C0-C3 알킬)-L-R7, -(C0-C3 알킬)-NR8R9, -(C0-C3 알킬)-OR10, -(C0-C3 알킬)-C(O)R10, -(C0-C3 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R7, R8 및 R10은 H, -(C1-C2 알킬), -(C1-C2 할로알킬), -(C0-C2 알킬)-L-(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-NR9(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-O-(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-C(O)-(C0-C2 알킬) 및 -(C0-C2 알킬)-S(O)0-2-(C0-C2 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다.
구조식 I의 화합물의 한 실시양태에서, y는 0이다.
본원 개시 화합물에서, "A"로 표시된 고리계는 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 예를 들어, 한 실시양태에서, "A"로 표시된 고리계는 아릴 또는 헤테로아릴이다. "A"로 표시된 고리계는, 예를 들어, 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 한 실시양태에서, "A"고리계가 아릴인 경우, Q는, 옥소로 임의로 치환되고 1개 이상의 R16으로 임의로 치환된 -(C0-C3 알킬)-이다. 예를 들어, Q는, 그의 유일한 치환으로서 단일 옥소를 갖는 -(C1-C3 알킬)-, 또는 치환되지 않은 -(C0-C3 알킬)-일 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, Q는 -CH2-; 단일 결합; -S(O)2-; -C(O)-; 또는 -CH(CH3)-이다.
예를 들어, 본원 개시 화합물의 특정 실시양태에서, "A"로 표시된 고리계는 페닐이다. 한 실시양태에서, y는 1이고, R5는 Q에 대하여 파라로 페닐에 결합된다. 또다른 실시양태에서, y는 1이고, R5는 할로, 시아노, -(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), NO2 및 -C(O)-Hca로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Hca는 고리 질소 원자를 함유하고 이를 통해 -C(O)-에 결합되고, 여기서 (C0-C4 알킬) 또는 (C1-C4 알킬)은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. R5는, 예를 들어, -Cl, -F, 시아노, -C(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시일 수 있다. 또다른 실시양태에서,
Figure 112010038292795-pct00013
잔기는 3,4-디할로페닐이다.
구조식 I의 본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, "A"로 표시된 고리계는 헤테로아릴이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, "A"로 표시된 고리계는 피리딜, 티에닐 또는 푸라닐이다. 한 실시양태에서, "A"고리계가 헤테로아릴인 경우, Q는, 옥소로 임의로 치환되고 1개 이상의 R16으로 임의로 치환된 -(C0-C3 알킬)-이다. 예를 들어, Q는, 그의 유일한 치환으로서 단일 옥소를 갖는 -(C1-C3 알킬)-, 또는 치환되지 않은 -(C0-C3 알킬)-일 수 있다. 특정 실시양태에서, Q는 -CH2-; 단일 결합; -S(O)2-; -C(O)-; 또는 -CH(CH3)-이다.
본원 개시 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 II를 갖는다.
[화학식 II]
Figure 112010038292795-pct00014
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 III를 갖는다.
[화학식 III]
Figure 112010038292795-pct00015
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 IV를 갖는다.
[화학식 IV]
Figure 112010038292795-pct00016
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 V를 갖는다.
[화학식 V]
Figure 112010038292795-pct00017
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 VI를 갖는다.
[화학식 VI]
Figure 112010038292795-pct00018
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 VII를 갖는다.
[화학식 VII]
Figure 112010038292795-pct00019
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 VIII를 갖는다.
[화학식 VIII]
Figure 112010038292795-pct00020
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 IX를 갖는다.
[화학식 IX]
Figure 112010038292795-pct00021
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 X를 갖는다.
[화학식 X]
Figure 112010038292795-pct00022
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XI를 갖는다.
[화학식 XI]
Figure 112010038292795-pct00023
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XII를 갖는다.
[화학식 XII]
Figure 112010038292795-pct00024
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XIII를 갖는다.
[화학식 XIII]
Figure 112010038292795-pct00025
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
본원 개시 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XIV를 갖는다.
[화학식 XIV]
Figure 112010038292795-pct00026
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. 특정 실시양태에서, 1개의 R14가 푸라노 탄소 상에 치환된다. 다른 실시양태에서는, R14가 푸라노 탄소 상에 치환되지 않는다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XV를 갖는다.
[화학식 XV]
Figure 112010038292795-pct00027
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. 특정 실시양태에서, 1개의 R14가 푸라노 탄소 상에 치환된다. 다른 실시양태에서는, R14가 푸라노 탄소 상에 치환되지 않는다.
본원 개시 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XVI를 갖는다.
[화학식 XVI]
Figure 112010038292795-pct00028
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. 특정 실시양태에서, 1개의 R14가 티에노 탄소 상에 치환된다. 다른 실시양태에서는, R14가 티에노 탄소 상에 치환되지 않는다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XVII를 갖는다.
[화학식 XVII]
Figure 112010038292795-pct00029
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. 특정 실시양태에서, 1개의 R14가 티에노 탄소 상에 치환된다. 다른 실시양태에서는, R14가 티에노 탄소 상에 치환되지 않는다.
본원 개시 화합물은 (예를 들어, 구조식 XVI 및 XVII와 관련하여) 기술된 벤조티오펜 화합물의 S-산화 형태를 포함한다. S-산화물은, 예를 들어, 술폭사이드 (-SO-) 및 술폰 (-SO2-)을 포함한다. 이러한 화합물은 화학적으로 산화되거나, 예를 들어, 인간 대상체에게 투여시 생물학적으로 산화될 수 있다. 화학적으로 산화된 화합물은 또한 벤조티오펜 형태로 생물학적으로 환원될 수 있다.
본원 개시 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XVIII를 갖는다.
[화학식 XVIII]
Figure 112010038292795-pct00030
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XIX를 갖는다.
[화학식 XIX]
Figure 112010038292795-pct00031
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
구조식 I 내지 XIX와 관련하여 개시된 화합물의 특정 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 예를 들어, 한 실시양태에서, n은 2이다. 또다른 실시양태에서, n은 1이다.
본원 개시 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XX를 갖는다.
[화학식 XX]
Figure 112010038292795-pct00032
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XXI를 갖는다.
[화학식 XXI]
Figure 112010038292795-pct00033
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XXII를 갖는다.
[화학식 XXII]
Figure 112010038292795-pct00034
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XXIII를 갖는다.
[화학식 XXIII]
Figure 112010038292795-pct00035
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XXIV를 갖는다.
[화학식 XXIV]
Figure 112010038292795-pct00036
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XXV를 갖는다.
[화학식 XXV]
Figure 112010038292795-pct00037
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
본원 개시 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XXVI를 갖는다.
[화학식 XXVI]
Figure 112010038292795-pct00038
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XXVII를 갖는다.
[화학식 XXVII]
Figure 112010038292795-pct00039
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XXVIII를 갖는다.
[화학식 XXVIII]
Figure 112010038292795-pct00040
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XXIX를 갖는다.
[화학식 XXIX]
Figure 112010038292795-pct00041
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XXX를 갖는다.
[화학식 XXX]
Figure 112010038292795-pct00042
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XXXI를 갖는다.
[화학식 XXXI]
Figure 112010038292795-pct00043
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
본원 개시 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XXXII를 갖는다.
[화학식 XXXII]
Figure 112010038292795-pct00044
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. 특정 실시양태에서, 1개의 R14가 푸라노 탄소 상에 치환된다. 다른 실시양태에서는, R14가 푸라노 탄소 상에 치환되지 않는다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XXXIII를 갖는다.
[화학식 XXXIII]
Figure 112010038292795-pct00045
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. 특정 실시양태에서, 1개의 R14가 푸라노 탄소 상에 치환된다. 다른 실시양태에서는, R14가 푸라노 탄소 상에 치환되지 않는다.
본원 개시 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XXXIV를 갖는다.
[화학식 XXXIV]
Figure 112010038292795-pct00046
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. 특정 실시양태에서, 1개의 R14가 티에노 탄소 상에 치환된다. 다른 실시양태에서는, R14가 티에노 탄소 상에 치환되지 않는다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XXXV를 갖는다.
[화학식 XXXV]
Figure 112010038292795-pct00047
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. 특정 실시양태에서, 1개의 R14가 티에노 탄소 상에 치환된다. 다른 실시양태에서는, R14가 티에노 탄소 상에 치환되지 않는다.
본원 개시 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XXXVI를 갖는다.
[화학식 XXXVI]
Figure 112010038292795-pct00048
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
본원 개시 화합물의 또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 XXXVII를 갖는다.
[화학식 XXXVII]
Figure 112010038292795-pct00049
상기 식에서, 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
구조식 I 내지 XXXVII 중 어느 하나의 본원 개시 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 -H이다. 다른 실시양태에서, R1은 (C1-C4 알킬), 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이다.
구조식 I 내지 XXXVII 중 어느 하나의 본원 개시 화합물의 특정 실시양태에서, R2는 -Hca이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로-치환된 모노시클릭 헤테로시클로알킬이다. 또다른 실시양태에서, R2는 옥소-치환된 헤테로시클로알킬이 아니다.
구조식 I 내지 XXXVII 중 어느 하나의 본원 개시 특정 화합물에서, R2는 -(임의로-치환된 아제티디닐), -(임의로-치환된 피롤리디닐), -(임의로-치환된 피페리디닐) 또는 -(임의로-치환된 아제파닐)이다. 예를 들어, R2는 -(임의로 치환된 피페리디닐) 또는 -(임의로 치환된 피롤리디닐)일 수 있다. 한 실시양태에서, R2는 -(임의로 치환된 피페리디닐)이다. 또다른 실시양태에서, R2는 -(임의로 치환된 피롤리디닐)이다.
구조식 I 내지 XXXVII 중 어느 하나의 본원 개시 화합물의 특정 실시양태에서, R2는 -(임의로-치환된 아제티딘-3-일), -(임의로 치환된 피페리딘-4-일), -(임의로 치환된 피롤리딘-3-일) 또는 -(임의로-치환된 아제판-4-일)이다. 예를 들어, 한 실시양태에서, R2는 -(임의로 치환된 피페리딘-4-일)이다. 또다른 실시양태에서, R2는 -(임의로 치환된 피롤리딘-3-일)이다.
구조식 I 내지 XXXVII 중 어느 하나의 본원 개시 화합물의 특정 실시양태에서, 앞서 기술된 바와 같은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 아제파닐 R2 잔기는 이들의 1-위치에서 치환된다. 예를 들어, 한 실시양태에서, R2는 그의 1-위치에서 -(C0-C3 알킬)-Ar 또는 -(C0-C3 알킬)-Het, 예를 들어, -(치환되지 않은 C0-C3 알킬)-Ar 또는 -(치환되지 않은 C0-C3 알킬)-Het로 치환된다. 예를 들어, 한 특정 실시양태에서, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐 R2 잔기는 그의 1-위치에서, 임의로 치환된 벤질 또는 임의로 치환된 페닐로 치환된다. 또다른 실시양태에서, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐 R2 잔기는 그의 1-위치에서, 전자 끄는 기로 치환된 벤질로 치환되거나; 또는 전자 끄는 기로 임의로 치환된 피리디닐메틸로 치환된다. 예를 들어, 벤질 또는 피리디닐메틸은 할로, 시아노, -(C1-C4 플루오로알킬), -O-(C1-C4 플루오로알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), -S(O)2O-(C0-C4 알킬), NO2 및 -C(O)-Hca로 이루어진 군으로부터 선택되는 전자 끄는 기로 치환될 수 있고, 여기서 Hca는 질소 원자를 포함하고 여기에 -C(O)-가 결합되고, 여기서 알킬, 플루오로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 다른 실시양태에서, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐 R2 잔기는 그의 1-위치에서, 치환되지 않은 벤질 또는 치환되지 않은 페닐로 치환된다.
구조식 I 내지 XXXVII 중 어느 하나의 본원 개시 화합물의 다른 실시양태에서, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐 R2 잔기는 그의 1-위치에서, 임의로 치환된 피리디닐메틸, 임의로 치환된 푸라닐메틸 또는 임의로 치환된 티에닐메틸로 치환된다. 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐 R2 잔기는 치환되지 않은 피리디닐메틸, 치환되지 않은 푸라닐메틸, 또는 치환되지 않은 티에닐메틸로 치환될 수 있다.
구조식 I 내지 XXXVII 중 어느 하나의 본원 개시 화합물의 다른 실시양태에서, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐 R2 잔기는 그의 1-위치에서 -C(O)-O(C0-C6 알킬), -C(O)-Het, -C(O)-Ar, -S(O)2-Het, -S(O)2-Ar 또는 -S(O)2-O(C0-C6 알킬)로 치환된다.
구조식 I 내지 XXXVII 중 어느 하나의 화합물의 특정 실시양태에서, R2는 앞서 기술된 바와 같은 -Cak-N(R9)-G-R22이다. 예를 들어, 본 발명의 한 실시양태에서, R2는
Figure 112010038292795-pct00050
구조를 가지며, 여기서 b는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 각각의 R21은 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-Ar, -(C0-C6 알킬)-Het, -(C0-C6 알킬)-Cak, -(C0-C6 알킬)-Hca, -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 동일 탄소 상의 2개의 R21이 임의로 조합되어 옥소를 형성한다. 본원 개시 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R21은 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬) (예, 트리플루오로메틸), -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 동일 탄소 상의 2개의 R21이 임의로 조합되어 옥소를 형성하고, 여기서 각각의 R7, R8 및 R10은 H, -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-L-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-NR9(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-O-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)-(C0-C6 알킬) 및 -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 각각의 R21은 -(C1-C3 알킬), -(C1-C3 할로알킬), -(C0-C3 알킬)-L-R7, -(C0-C3 알킬)-NR8R9, -(C0-C3 알킬)-OR10, -(C0-C3 알킬)-C(O)R10, -(C0-C3 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되며, 동일 탄소 상의 2개의 R21이 임의로 조합되어 옥소를 형성하고, 여기서 각각의 R7, R8 및 R10은 H, -(C1-C2 알킬), -(C1-C2 할로알킬), -(C0-C2 알킬)-L-(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-NR9(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-O-(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-C(O)-(C0-C2 알킬) 및 -(C0-C2 알킬)-S(O)0-2-(C0-C2 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 특정 실시양태에서, b는 1 또는 2이다. 다른 실시양태에서, b는 0이다. 특정 실시양태에서, R9는 H이다. 특정 실시양태에서, G는 단일 결합이다.
구조식 I 내지 XXXVII 중 어느 하나의 화합물의 한 실시양태에서, R2는
Figure 112010038292795-pct00051
를 갖는다.
구조식 I 내지 XXXVII 중 어느 하나의 화합물의 특정 실시양태에서, R2는 -(C2-C8 알킬)-N(R9)-R24이고, 여기서 (C2-C8 알킬) 중 1 또는 2개의 탄소는 -O- 또는 -N(R9)-로 임의로 대체되고, R24는 -R23, -GR23 또는 -C(O)O-(C1-C6 알킬)이다. 특정 실시양태에서, (C2-C8 알킬)은 치환되지 않고, 탄소는 -O- 또는 -N(R9)-로 대체되지 않는다. 예를 들어, 한 실시양태에서, R2는 -CH2-CH2-CH2-N(R9)-R24 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-N(R9)-R24이다. 다른 실시양태에서, (C2-C8 알킬)은 치환되고/되거나 1 또는 2개의 탄소가 -O- 또는 -N(R9)-로 대체된다. 예를 들어, 한 실시양태에서, R2는 -CH2-CH2-O-CH2-CH2-N(R9)-R24; -CH2-CH(CH3)-N(R9)-R24; 또는 -CH2-CH2-O-CH2-C(O)-N(R9)-R24이다. 특정 실시양태에서, R9는 H이다. 특정 실시양태에서, R24는 Ar 또는 Het이다. 특정 실시양태에서, (C2-C8 알킬)은 (C2-C5 알킬)이다.
구조식 I 내지 XXXVII 중 어느 하나의 화합물에서, w는 0, 1, 2 또는 3이다. 예를 들어, 한 실시양태에서, w는 0, 1 또는 2이다. 또다른 실시양태에서, w는 0이다. 다른 실시양태에서, w는 적어도 1이고, 적어도 하나의 R3은 할로, 시아노, -(C1-C4 플루오로알킬), -O-(C1-C4 플루오로알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), -S(O)2O-(C0-C4 알킬), NO2 및 -C(O)-Hca로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Hca는 질소 원자를 포함하고 여기에 -C(O)-가 결합되고, 여기서 알킬, 플루오로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 특정 실시양태에서, R3은 "B" 고리계 상에서 벤조 또는 피리도 고리에서 지환족 에테르성(ethereal) 산소에 대해 메타 위치에 치환된다.
구조식 I 내지 XXXVII 중 어느 하나의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R3은 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬) (예, 트리플루오로메틸), -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R7, R8 및 R10은 H, -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-L-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-NR9(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-O-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)-(C0-C6 알킬) 및 -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 각각의 R3은 -(C1-C3 알킬), -(C1-C3 할로알킬), -(C0-C3 알킬)-L-R7, -(C0-C3 알킬)-NR8R9, -(C0-C3 알킬)-OR10, -(C0-C3 알킬)-C(O)R10, -(C0-C3 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN이고, 여기서 각각의 R7, R8 및 R10은 H, -(C1-C2 알킬), -(C1-C2 할로알킬), -(C0-C2 알킬)-L-(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-NR9(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-O-(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-C(O)-(C0-C2 알킬) 및 -(C0-C2 알킬)-S(O)0-2-(C0-C2 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다.
구조식 I 내지 XXXVII 중 어느 하나의 화합물의 특정 실시양태에서, w는 적어도 하나이고, 적어도 하나의 R3은 -NR8R9이다. 예를 들어, 한 실시양태에서, w는 1이다. 상기의 특정 실시양태에서, R3은 "B" 고리계 상에서 벤조 또는 피리도 고리에서 지환족 에테르성 산소에 대해 메타 위치에 치환된다.
구조식 I 내지 XXXVII 중 어느 하나의 화합물의 기타 실시양태에서, w는 적어도 하나이고, 적어도 하나의 R3은 -(C0-C3 알킬)-Y1-(C1-C3 알킬)-Y2-(C0-C3 알킬)이고, 여기서 각각의 Y1 및 Y2는 독립적으로 L, -O-, -S- 또는 -NR9-이다. 예를 들어, 한 실시양태에서, w는 1이다. 상기의 특정 실시양태에서, R3은 "B" 고리계 상에서 벤조 또는 피리도 고리에서 지환족 에테르성 산소에 대해 메타 위치에 치환된다. 한 특정 실시양태에서, R3은 -CH2-N(CH3)-CH2-C(O)-OCH3이다.
구조식 I 내지 XXXVII 중 어느 하나의 본원 개시 화합물에서, 아자시클로알킬 고리 상의 치환기의 수 x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 한 실시양태에서, x는 0, 1, 2 또는 3이다. 예를 들어, x는 0이거나, 1 또는 2일 수 있다.
구조식 I 내지 XXXVII 중 어느 하나의 본원 개시 화합물의 특정 실시양태에서, 2개의 R4가 조합되어 옥소를 형성한다. 옥소는, 예를 들어, 아자시클로알킬 고리의 질소에 대해 알파 위치에 결합될 수 있다. 다른 실시양태에서는, 2개의 R4가 조합으로 옥소를 형성하지 않는다.
구조식 I 내지 XXXVII 중 어느 하나의 본원 개시 화합물의 특정 실시양태에서, x가 4인 경우, 4개의 R4 잔기 모두가 (C1-C6 알킬)은 아니다.
구조식 I 내지 XXXVII 중 어느 하나의 본원 개시 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R4는 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬) (예, 트리플루오로메틸), -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R7, R8 및 R10은 H, -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-L-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-NR9(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-O-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)-(C0-C6 알킬) 및 -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 각각의 R4는 -(C1-C3 알킬), -(C1-C3 할로알킬), -(C0-C3 알킬)-L-R7, -(C0-C3 알킬)-NR8R9, -(C0-C3 알킬)-OR10, -(C0-C3 알킬)-C(O)R10, -(C0-C3 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN이고, 여기서 각각의 R7, R8 및 R10은 H, -(C1-C2 알킬), -(C1-C2 할로알킬), -(C0-C2 알킬)-L-(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-NR9(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-O-(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-C(O)-(C0-C2 알킬) 및 -(C0-C2 알킬)-S(O)0-2-(C0-C2 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 XXXVIII를 갖는다.
[화학식 XXXVIII]
Figure 112010038292795-pct00052
상기 식에서, Q 및 G는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -C(H)(R16)-, -C(R16)2- 또는 -S(O)2-이고; v는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 R15는 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-Ar, -(C0-C6 알킬)-Het, -(C0-C6 알킬)-Cak, -(C0-C6 알킬)-Hca, -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 동일 탄소 상의 2개의 R15가 임의로 조합되어 옥소를 형성하고; R17은 Het 또는 Ar이고, 기타 모든 가변기들은 구조식 I 내지 XXXVII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. 한 실시양태에서, Q는 단일 결합이다. 또다른 실시양태에서, Q는 -CH2-이다. 다른 실시양태에서, Q는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이다. 특정 실시양태에서, G는 -CH2-이다. 다른 실시양태에서, G는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이다. 다른 실시양태에서, G는 -CH(CH3)-이다. 예를 들어, 한 실시양태에서, Q는 단일 결합이고, G는 -CH2- 또는 -C(O)-이다. 앞서 기술된 바와 같이, 특정 실시양태에서, "A"로 표시된 고리계는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, "A"로 표시된 고리계는 하나 이상의 전자-흡인기로 치환된다. 또다른 실시양태에서, R17은 하나 이상의 전자-흡인기로 치환된다. 특정 실시양태에서, "A"로 표시된 고리계, R17 또는 이의 둘 다는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다.
구조식 XXXVIII의 본원 개시 화합물에서, v는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 한 실시양태에서, v는 0, 1, 2 또는 3이다. 예를 들어, v는 0이거나, 1 또는 2일 수 있다.
구조식 XXXVIII의 본원 개시 화합물의 특정 실시양태에서, 2개의 R15가 조합되어 옥소를 형성한다. 옥소는, 예를 들어, 아자시클로알킬 고리의 질소에 대해 알파 위치에 결합될 수 있다. 다른 실시양태에서는, 2개의 R15가 조합으로 옥소를 형성하지 않는다.
구조식 XXXVIII의 본원 개시 화합물의 특정 실시양태에서, v가 4인 경우, 4개의 R15 잔기 모두가 (C1-C6 알킬)은 아니다.
구조식 XXXVIII의 본원 개시 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R15는 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬) (예, 트리플루오로메틸), -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 동일 탄소 상의 2개의 R15가 임의로 조합되어 옥소를 형성하고, 여기서 각각의 R7, R8 및 R10은 H, -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-L-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-NR9(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-O-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)-(C0-C6 알킬) 및 -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 각각의 R15는 -(C1-C3 알킬), -(C1-C3 할로알킬), -(C0-C3 알킬)-L-R7, -(C0-C3 알킬)-NR8R9, -(C0-C3 알킬)-OR10, -(C0-C3 알킬)-C(O)R10, -(C0-C3 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN이고, 동일 탄소 상의 2개의 R15가 임의로 조합되어 옥소를 형성하고, 여기서 각각의 R7, R8 및 R10은 H, -(C1-C2 알킬), -(C1-C2 할로알킬), -(C0-C2 알킬)-L-(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-NR9(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-O-(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-C(O)-(C0-C2 알킬) 및 -(C0-C2 알킬)-S(O)0-2-(C0-C2 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 일부 실시양태에서는, R15 1개가 -C(O)NR9R7이고, 이는, 예를 들어, 피페리딘 질소에 대해 알파 위치에, 또는 -N(R1)-에 연결되는 위치에 결합될 수 있다.
구조식 XXXVIII의 본원 개시 화합물의 특정 실시양태에서, R17은 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, R17 Ar 또는 Het는 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬) (예, 트리플루오로메틸), -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R7, R8 및 R10은 H, -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-L-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-NR9(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-O-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)-(C0-C6 알킬) 및 -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 예를 들어, 한 실시양태에서, R17 Ar 또는 Het는 -(C1-C3 알킬), -(C1-C3 할로알킬), -(C0-C3 알킬)-L-R7, -(C0-C3 알킬)-NR8R9, -(C0-C3 알킬)-OR10, -(C0-C3 알킬)-C(O)R10, -(C0-C3 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R7, R8 및 R10은 H, -(C1-C2 알킬), -(C1-C2 할로알킬), -(C0-C2 알킬)-L-(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-NR9(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-O-(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-C(O)-(C0-C2 알킬) 및 -(C0-C2 알킬)-S(O)0-2-(C0-C2 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 특정 실시양태에서, R17은 할로, 시아노, -(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), NO2 및 -C(O)-Hca로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. R17은, 예를 들어, 1개의 상기 치환기, 또는 2개의 상기 치환기로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 XXXIX를 갖는다.
[화학식 XXXIX]
Figure 112010038292795-pct00053
상기 식에서, R27은 H, -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬) (예, 트리플루오로메틸), -(C0-C6 알킬)-L-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-NR9(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-O-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬)로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬, 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않고, R29는 -H, -(C1-C4 알킬) 또는 -CO-O-(C1-C4 알킬)이고, 여기서 (C1-C4 알킬)은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않거나, 또는 R27 및 R29가 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 Hca를 형성하고, 기타 모든 가변기들은 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 XL을 갖는다.
[화학식 XL]
Figure 112010038292795-pct00054
상기 식에서, R27은 H, -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬) (예, 트리플루오로메틸), -(C0-C6 알킬)-L-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-NR9(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-O-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬)로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬, 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않고, R29는 -H, -(C1-C4 알킬) 또는 -CO-O-(C1-C4 알킬)이고, 여기서 (C1-C4 알킬)은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않거나, 또는 R27 및 R29가 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 Hca를 형성하고, 기타 모든 가변기들은 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 XLI를 갖는다.
[화학식 XLI]
Figure 112010038292795-pct00055
상기 식에서, R27은 H, -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬) (예, 트리플루오로메틸), -(C0-C6 알킬)-L-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-NR9(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-O-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬)로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬, 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않고, R29는 -H, -(C1-C4 알킬) 또는 -CO-O-(C1-C4 알킬)이고, 여기서 (C1-C4 알킬)은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않거나, 또는 R27 및 R29가 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 Hca를 형성하고, 기타 모든 가변기들은 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 XLII를 갖는다.
[화학식 XLII]
Figure 112010038292795-pct00056
상기 식에서, R27은 H, -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬) (예, 트리플루오로메틸), -(C0-C6 알킬)-L-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-NR9(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-O-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬)로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬, 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않고, R29는 -H, -(C1-C4 알킬) 또는 -CO-O-(C1-C4 알킬)이고, 여기서 (C1-C4 알킬)은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않거나, 또는 R27 및 R29가 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 Hca를 형성하고, 기타 모든 가변기들은 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 XLIII를 갖는다.
[화학식 XLIII]
Figure 112010038292795-pct00057
상기 식에서, 모든 가변기들은 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 XLIV를 갖는다.
[화학식 XLIV]
Figure 112010038292795-pct00058
상기 식에서, R25는 할로, 시아노, -(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), NO2 및 -C(O)-Hca로부터 선택되고, 여기서 Hca는 고리 질소 원자를 함유하고 이를 통해 -C(O)-에 결합되고, 여기서 알킬 또는 할로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않고; 기타 모든 가변기들은 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같다. R25는, 예를 들어, -Cl, -F, 시아노, -C(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 XLV를 갖는다.
[화학식 XLV]
Figure 112010038292795-pct00059
상기 식에서, G는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고, 기타 모든 가변기들은 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 XLVI를 갖는다.
[화학식 XLVI]
Figure 112010038292795-pct00060
상기 식에서, R27은 H, -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬) (예, 트리플루오로메틸), -(C0-C6 알킬)-L-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-NR9(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-O-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬)로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬, 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않고, R29는 -H, -(C1-C4 알킬) 또는 -CO-O-(C1-C4 알킬)이고, 여기서 (C1-C4 알킬)은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않거나, 또는 R27 및 R29가 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 Hca를 형성하고, 기타 모든 가변기들은 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 구조식 XLVI의 화합물은 라세미 혼합물 또는 비(非)라세미(scalemic) 혼합물로서 존재한다. 다른 실시양태에서, 구조식 XLVI의 화합물은 거울상이성질체-풍부 형태로, 예를 들어, 실질적으로 순수한 입체이성질체로서 존재한다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 XLVII를 갖는다.
[화학식 XLVII]
Figure 112010038292795-pct00061
상기 식에서, R27은 H, -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬) (예, 트리플루오로메틸), -(C0-C6 알킬)-L-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-NR9(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-O-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬)로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬, 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않고, R29는 -H, -(C1-C4 알킬) 또는 -CO-O-(C1-C4 알킬)이고, 여기서 (C1-C4 알킬)은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않거나, 또는 R27 및 R29가 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 Hca를 형성하고, 기타 모든 가변기들은 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 구조식 XLVII의 화합물은 라세미 혼합물로서 또는 비라세미 혼합물로서 존재한다. 다른 실시양태에서, 구조식 XLVII의 화합물은 거울상이성질체-풍부 형태로, 예를 들어, 실질적으로 순수한 입체이성질체로서 존재한다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 XLVIII를 갖는다.
[화학식 XLVIII]
Figure 112010038292795-pct00062
상기 식에서, G, v, R15 및 R17은 구조식 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고, 기타 모든 가변기들은 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. R5, v, R15, R17, Q, G 및 "A"로 표시된 고리는, 예를 들어, 구조식 XXXIX 내지 XLVII 중 어느 하나와 관련하여 기술된 바와 같이 정의될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 XLIX를 갖는다.
[화학식 XLIX]
Figure 112010038292795-pct00063
상기 식에서, G, v, R15 및 R17은 구조식 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고, 기타 모든 가변기들은 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. R5, v, R15, R17, Q, G 및 "A"로 표시된 고리는, 예를 들어, 구조식 XXXIX 내지 XLVII 중 어느 하나와 관련하여 기술된 바와 같이 정의될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 L을 갖는다.
[화학식 L]
Figure 112010038292795-pct00064
상기 식에서, G, v, R15 및 R17은 구조식 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고, 기타 모든 가변기들은 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. R5, v, R15, R17, Q, G 및 "A"로 표시된 고리는, 예를 들어, 구조식 XXXIX 내지 XLVII 중 어느 하나와 관련하여 기술된 바와 같이 정의될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LI를 갖는다.
[화학식 LI]
Figure 112010038292795-pct00065
상기 식에서, G, v, R15 및 R17은 구조식 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고, 기타 모든 가변기들은 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. R5, v, R15, R17, Q, G 및 "A"로 표시된 고리는, 예를 들어, 구조식 XXXIX 내지 XLVII 중 어느 하나와 관련하여 기술된 바와 같이 정의될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LII를 갖는다.
[화학식 LII]
Figure 112010038292795-pct00066
상기 식에서, G, v, R15 및 R17은 구조식 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고, 기타 모든 가변기들은 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. R5, v, R15, R17, Q, G 및 "A"로 표시된 고리는, 예를 들어, 구조식 XXXIX 내지 XLVII 중 어느 하나와 관련하여 기술된 바와 같이 정의될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LIII를 갖는다.
[화학식 LIII]
Figure 112010038292795-pct00067
상기 식에서, G, v, R15 및 R17은 구조식 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고, 기타 모든 가변기들은 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. R5, v, R15, R17, Q, G 및 "A"로 표시된 고리는, 예를 들어, 구조식 XXXIX 내지 XLVII 중 어느 하나와 관련하여 기술된 바와 같이 정의될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LIV를 갖는다.
[화학식 LIV]
Figure 112010038292795-pct00068
상기 식에서, G, v, R15 및 R17은 구조식 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고, 기타 모든 가변기들은 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. R5, v, R15, R17, Q, G 및 "A"로 표시된 고리는, 예를 들어, 구조식 XXXIX 내지 XLVII 중 어느 하나와 관련하여 기술된 바와 같이 정의될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LV를 갖는다.
[화학식 LV]
Figure 112010038292795-pct00069
상기 식에서, G, v, R15 및 R17은 구조식 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고, 기타 모든 가변기들은 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. R5, v, R15, R17, Q, G 및 "A"로 표시된 고리는, 예를 들어, 구조식 XXXIX 내지 XLVII 중 어느 하나와 관련하여 기술된 바와 같이 정의될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LVI를 갖는다.
[화학식 LVI]
Figure 112010038292795-pct00070
상기 식에서, G, v, R15 및 R17은 구조식 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고, 기타 모든 가변기들은 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. R5, v, R15, R17, Q, G 및 "A"로 표시된 고리는, 예를 들어, 구조식 XXXIX 내지 XLVII 중 어느 하나와 관련하여 기술된 바와 같이 정의될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LVII를 갖는다.
[화학식 LVII]
Figure 112010038292795-pct00071
상기 식에서, G, v, R15 및 R17은 구조식 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고, 기타 모든 가변기들은 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. R5, v, R15, R17, Q, G 및 "A"로 표시된 고리는, 예를 들어, 구조식 XXXIX 내지 XLVII 중 어느 하나와 관련하여 기술된 바와 같이 정의될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LVIII를 갖는다.
[화학식 LVIII]
Figure 112010038292795-pct00072
상기 식에서, G, v, R15 및 R17은 구조식 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고, 기타 모든 가변기들은 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. R5, v, R15, R17, Q, G 및 "A"로 표시된 고리는, 예를 들어, 구조식 XXXIX 내지 XLVII 중 어느 하나와 관련하여 기술된 바와 같이 정의될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LIX를 갖는다.
[화학식 LIX]
Figure 112010038292795-pct00073
상기 식에서, G, v, R15 및 R17은 구조식 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고, 기타 모든 가변기들은 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. R5, v, R15, R17, Q, G 및 "A"로 표시된 고리는, 예를 들어, 구조식 XXXIX 내지 XLVII 중 어느 하나와 관련하여 기술된 바와 같이 정의될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LX를 갖는다.
[화학식 LX]
Figure 112010038292795-pct00074
상기 식에서, G, v, R15 및 R17은 구조식 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고, 기타 모든 가변기들은 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. R5, v, R15, R17, Q, G 및 "A"로 표시된 고리는, 예를 들어, 구조식 XXXIX 내지 XLVII 중 어느 하나와 관련하여 기술된 바와 같이 정의될 수 있다. 특정 실시양태에서, 1개의 R14가 푸라노 탄소 상에 치환된다. R14는, 예를 들어, 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같을 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, R14는 할로 (예, -Cl 또는 -F), 시아노 치환되지 않은 -(C1-C4 알킬) (예, 메틸 또는 에틸), 치환되지 않은 -(C1-C4 할로알킬) (예, 트리플루오로메틸)이다. 다른 실시양태에서는, R14가 푸라노 탄소 상에 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXI를 갖는다.
[화학식 LXI]
Figure 112010038292795-pct00075
상기 식에서, G, v, R15 및 R17은 구조식 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고, 기타 모든 가변기들은 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. R5, v, R15, R17, Q, G 및 "A"로 표시된 고리는, 예를 들어, 구조식 XXXIX 내지 XLVII 중 어느 하나와 관련하여 기술된 바와 같이 정의될 수 있다. 특정 실시양태에서, 1개의 R14가 푸라노 탄소 상에 치환된다. R14는, 예를 들어, 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같을 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, R14는 할로 (예, -Cl 또는 -F), 시아노 치환되지 않은 -(C1-C4 알킬) (예, 메틸 또는 에틸), 치환되지 않은 -(C1-C4 할로알킬) (예, 트리플루오로메틸)이다. 다른 실시양태에서는, R14가 푸라노 탄소 상에 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXII를 갖는다.
[화학식 LXII]
Figure 112010038292795-pct00076
상기 식에서, G, v, R15 및 R17은 구조식 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고, 기타 모든 가변기들은 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. R5, v, R15, R17, Q, G 및 "A"로 표시된 고리는, 예를 들어, 구조식 XXXIX 내지 XLVII 중 어느 하나와 관련하여 기술된 바와 같이 정의될 수 있다. 특정 실시양태에서, 1개의 R14가 티에노 탄소 상에 치환된다. R14는, 예를 들어, 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같을 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, R14는 할로 (예, -Cl 또는 -F), 시아노 치환되지 않은 -(C1-C4 알킬) (예, 메틸 또는 에틸), 치환되지 않은 -(C1-C4 할로알킬) (예, 트리플루오로메틸)이다. 다른 실시양태에서는, R14가 티에노 탄소 상에 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXIII를 갖는다.
[화학식 LXIII]
Figure 112010038292795-pct00077
상기 식에서, G, v, R15 및 R17은 구조식 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고, 기타 모든 가변기들은 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. R5, v, R15, R17, Q, G 및 "A"로 표시된 고리는, 예를 들어, 구조식 XXXIX 내지 XLVII 중 어느 하나와 관련하여 기술된 바와 같이 정의될 수 있다. 특정 실시양태에서, 1개의 R14가 티에노 탄소 상에 치환된다. R14는, 예를 들어, 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같을 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, R14는 할로 (예, -Cl 또는 -F), 시아노 치환되지 않은 -(C1-C4 알킬) (예, 메틸 또는 에틸), 치환되지 않은 -(C1-C4 할로알킬) (예, 트리플루오로메틸)이다. 다른 실시양태에서는, R14가 티에노 탄소 상에 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXIV를 갖는다.
[화학식 LXIV]
Figure 112010038292795-pct00078
상기 식에서, Q, G, v, R15 및 R17은 구조식 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고, 기타 모든 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. R5, R15, R17, Q, G 및 "A"로 표시된 고리는, 예를 들어, 구조식 XXXIX 내지 XLVII 중 어느 하나와 관련하여 기술된 바와 같이 정의될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXV를 갖는다.
[화학식 LXV]
Figure 112010038292795-pct00079
상기 식에서, Q, G, v, R15 및 R17은 구조식 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고, 기타 모든 가변기들은 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다. R5, R15, R17, Q, G 및 "A"로 표시된 고리는, 예를 들어, 구조식 XXXIX 내지 XLVII 중 어느 하나와 관련하여 기술된 바와 같이 정의될 수 있다.
구조식 XXXVIII 내지 LXV의 화합물의 특정 실시양태에서,
Figure 112010038292795-pct00080
잔기는
Figure 112010038292795-pct00081
구조를 갖고, 여기서 G는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(O)- 또는 -S(O)2-이다. 예를 들어, 한 실시양태에서, G는 -CH2-이다. 또다른 실시양태에서, G는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이다.
구조식 XXXVIII 내지 LXV의 화합물의 다른 실시양태에서,
Figure 112010038292795-pct00082
잔기는
Figure 112010038292795-pct00083
또는
Figure 112010038292795-pct00084
구조를 가지며, 여기서 G는 -CH2-, -C(O)- 또는 -S(O)2-이다. 상기 실시양태에서, 구조식 XLVII의 화합물은 라세미 혼합물 또는 비라세미 혼합물로서, 또는 거울상이성질체-풍부 형태로, 예를 들어, 실질적으로 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다.
구조식 XXXVIII 내지 LXV의 화합물의 다른 실시양태에서,
Figure 112010038292795-pct00085
잔기는
Figure 112010038292795-pct00086
구조를 가지며, 여기서 G는 -CH2-, -C(O)- 또는 -S(O)2-이다.
구조식 XXXVIII 내지 LXV의 화합물의 특정 실시양태에서, R17 잔기는
Figure 112010038292795-pct00087
구조를 가지며, 여기서 R27은 H, -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬) (예, 트리플루오로메틸), -(C0-C6 알킬)-L-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-NR9(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-O-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬)로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬, 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않고, R29는 -H, -(C1-C4 알킬) 또는 -CO-O-(C1-C4 알킬)이고, 여기서 (C1-C4 알킬)은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않거나, 또는 R27 및 R29가 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 Hca를 형성한다.
앞서 기술된 특정 실시양태에서, 각각의 R27은 -(C1-C3 알킬), -(C1-C3 할로알킬), -(C0-C3 알킬)-L-R7, -(C0-C3 알킬)-NR8R9, -(C0-C3 알킬)-OR10, -(C0-C3 알킬)-C(O)R10, -(C0-C3 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 선책되고, 동일 탄소 상의 2개의 R21가 임의로 조합되어 옥소를 형성하고, 여기서 각각의 R7, R8 및 R10은 H, -(C1-C2 알킬), -(C1-C2 할로알킬), -(C0-C2 알킬)-L-(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-NR9(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-O-(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-C(O)-(C0-C2 알킬) 및 -(C0-C2 알킬)-S(O)0-2-(C0-C2 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않고, 각각의 R29는 H, 메틸 또는 에틸이거나, 또는 R27 및 R29가 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 Hca를 형성한다.
구조식 XXXVIII 내지 LXV의 화합물의 특정 실시양태에서,
Figure 112010038292795-pct00088
잔기는 p-(트리플루오로메틸)페닐이다.
한 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXVI를 갖는다.
[화학식 LXVI]
Figure 112010038292795-pct00089
상기 식에서, G, R3 및 R17은 구조식 XXXVIII에 관하여 앞서 기술된 바와 같고; R18은 H, -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬) (예, 트리플루오로메틸), -(C0-C6 알킬)-L-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-NR9(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-O-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)-(C0-C6 알킬) 및 -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬)이고, 여기서 알킬 또는 할로알킬은 아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않고, R19는 -H, -(C1-C4 알킬) 또는 -CO-O-(C1-C4 알킬)이고, 여기서 알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않거나, 또는 R18 및 R19가 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 Hca를 형성하고; R20은 Ar 또는 Het이다. 특정 실시양태에서, R18는 H 또는 (C1-C4 알킬)이고, R19는 -H이다. 특정 실시양태에서, 1개의 R14가 푸라노 탄소 상에 치환된다. R14는, 예를 들어, 구조식 I와 관련하여 앞서 기술된 바와 같을 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, R14는 할로 (예, -Cl 또는 -F), 시아노 치환되지 않은 -(C1-C4 알킬) (예, 메틸 또는 에틸), 치환되지 않은 -(C1-C4 할로알킬) (예, 트리플루오로메틸)이다. 다른 실시양태에서는, R14가 푸라노 탄소 상에 치환되지 않는다.
구조식 LXVI의 화합물의 특정 실시양태에서, w는 1이고, R3은 -NR8R9이다. 상기의 특정 실시양태에서, R3은 벤조 또는 피리도 고리에서 지환족 에테르성 산소에 대해 메타 위치에 치환된다.
구조식 LXVI의 화합물의 다른 실시양태에서, w는 1이고, R3은 -(C0-C3 알킬)-Y1-(C1-C3 알킬)-Y2-(C0-C3 알킬)이고, 여기서 Y1 및 Y2의 각각은 독립적으로 L, -O-, -S- 또는 -NR9-이다. 상기의 특정 실시양태에서, R3은 벤조 또는 피리도 고리에서 지환족 에테르성 산소에 대해 메타 위치에 치환된다.
또다른 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXVII를 갖는다.
[화학식 LXVII]
Figure 112010038292795-pct00090
상기 식에서, R3 및 R14는 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고; G 및 R17은 구조식 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고; R18 및 R19는 구조식 LXVI와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
또다른 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXVIII를 갖는다.
[화학식 LXVIII]
Figure 112010038292795-pct00091
상기 식에서, R3 및 R14는 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고; G 및 R17은 구조식 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고; R18 및 R19는 구조식 LXVI와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
또다른 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXIX를 갖는다.
[화학식 LXIX]
Figure 112010038292795-pct00092
상기 식에서, R3 및 R14는 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고; G 및 R17은 구조식 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고; R18 및 R19는 구조식 LXVI와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
또다른 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXX를 갖는다.
[화학식 LXX]
Figure 112010038292795-pct00093
상기 식에서, Q, R3, R5 및 R14는 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고; R18 및 R19는 구조식 LXVI와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
또다른 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXXI를 갖는다.
[화학식 LXXI]
Figure 112010038292795-pct00094
상기 식에서, R3, R5 및 R14는 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고; R18 및 R19는 구조식 LXVI와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
또다른 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXXII를 갖는다.
[화학식 LXXII]
Figure 112010038292795-pct00095
상기 식에서, Q, R3, R5 및 R14는 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고; R18 및 R19는 구조식 LXVI와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
또다른 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXXIII를 갖는다.
[화학식 LXXIII]
Figure 112010038292795-pct00096
상기 식에서, R3, R5 및 R14는 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고; R18 및 R19는 구조식 LXVI와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
또다른 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXXIV를 갖는다.
[화학식 LXXIV]
Figure 112010038292795-pct00097
상기 식에서, R3, R5 및 R14는 구조식 I 및 XXXVIII와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의되고; R18 및 R19는 구조식 LXVI와 관련하여 앞서 기술된 바와 같이 정의된다.
한 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXXV를 갖는다.
[화학식 LXXV]
Figure 112010038292795-pct00098
상기 식에서, 1개의 J는 N이고, 다른 1개는 CH이고; Q는 -CH2- 또는 단일 결합이고; G는 CH2 또는 C(O)이고; R3은 구조식 I 및 XXXVIII에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재 또는 할로); R11, R12 및 R13은 H, 할로, 시아노, -(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), NO2 및 -C(O)-Hca로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Hca는 고리 질소 원자를 함유하고 이를 통해 -C(O)-에 결합되고, 여기서 알킬, 할로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 상기의 한 특정 실시양태에서, R11, R12 및 R13 중 적어도 하나는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXXVI를 갖는다.
[화학식 LXXVI]
Figure 112010038292795-pct00099
상기 식에서, 1개의 J는 N이고, 다른 1개는 CH이고; Q는 -CH2- 또는 단일 결합이고; G는 CH2 또는 C(O)이고; R3은 구조식 I 및 XXXVIII에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재 또는 할로); R11, R12 및 R13은 H, 할로, 시아노, -(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), NO2 및 -C(O)-Hca로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Hca는 고리 질소 원자를 함유하고 이를 통해 -C(O)-에 결합되고, 여기서 알킬, 할로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 상기의 한 특정 실시양태에서, R12 및 R13 중 적어도 하나는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXXVII를 갖는다.
[화학식 LXXVII]
Figure 112010038292795-pct00100
상기 식에서, 1개의 J는 N이고, 다른 1개는 CH이고; Q는 -CH2- 또는 단일 결합이고; G는 CH2 또는 C(O)이고; R3은 구조식 I 및 XXXVIII에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재 또는 할로); R12 및 R13은 H, 할로, 시아노, -(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), NO2 및 -C(O)-Hca로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Hca는 고리 질소 원자를 함유하고 이를 통해 -C(O)-에 결합되고, 여기서 알킬, 할로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 상기의 한 특정 실시양태에서, R11, R12 및 R13 중 적어도 하나는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXXVIII를 갖는다.
[화학식 LXXVIII]
Figure 112010038292795-pct00101
상기 식에서, 1개의 J는 N이고, 나머지 3개는 CH이고; Q는 -CH2- 또는 단일 결합이고; G는 CH2 또는 C(O)이고; R3은 구조식 I 및 XXXVIII에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재 또는 할로); R12 및 R13은 H, 할로, 시아노, -(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), NO2 및 -C(O)-Hca로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Hca는 고리 질소 원자를 함유하고 이를 통해 -C(O)-에 결합되고, 여기서 알킬, 할로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 상기의 한 특정 실시양태에서, R12 및 R13 중 적어도 하나는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXXIX를 갖는다.
[화학식 LXXIX]
Figure 112010038292795-pct00102
상기 식에서, 1개의 J는 N이고, 다른 1개는 CH이고; Q는 -CH2- 또는 단일 결합이고; G는 CH2 또는 C(O)이고; R3은 구조식 I 및 XXXVIII에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재 또는 할로); R11, R12 및 R13은 H, 할로, 시아노, -(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), NO2 및 -C(O)-Hca로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Hca는 고리 질소 원자를 함유하고 이를 통해 -C(O)-에 결합되고, 여기서 알킬, 할로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 상기의 한 특정 실시양태에서, R11, R12 및 R13 중 적어도 하나는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXXX를 갖는다.
[화학식 LXXX]
Figure 112010038292795-pct00103
상기 식에서, 1개의 J는 N이고, 나머지 3개는 CH이고; Q는 -CH2- 또는 단일 결합이고; G는 CH2 또는 C(O)이고; R3은 구조식 I 및 XXXVIII에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재 또는 할로); R11, R12 및 R13은 H, 할로, 시아노, -(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), NO2 및 -C(O)-Hca로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Hca는 고리 질소 원자를 함유하고 이를 통해 -C(O)-에 결합되고, 여기서 알킬, 할로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 상기의 한 특정 실시양태에서, R12 및 R13 중 적어도 하나는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXXXI를 갖는다.
[화학식 LXXXI]
Figure 112010038292795-pct00104
상기 식에서, 1개의 J는 N이고, 다른 1개는 CH이고; Q는 -CH2- 또는 단일 결합이고; G는 CH2 또는 C(O)이고; R3은 구조식 I 및 XXXVIII에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재 또는 할로); R12 및 R13은 H, 할로, 시아노, -(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), NO2 및 -C(O)-Hca로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Hca는 고리 질소 원자를 함유하고 이를 통해 -C(O)-에 결합되고, 여기서 알킬, 할로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 상기의 한 특정 실시양태에서, R11, R12 및 R13 중 적어도 하나는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXXXII를 갖는다.
[화학식 LXXXII]
Figure 112010038292795-pct00105
상기 식에서, 1개의 J는 N이고, 나머지 3개는 CH이고; Q는 -CH2- 또는 단일 결합이고; G는 CH2 또는 C(O)이고; R3은 구조식 I 및 XXXVIII에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재 또는 할로); R12 및 R13은 H, 할로, 시아노, -(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), NO2 및 -C(O)-Hca로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Hca는 고리 질소 원자를 함유하고 이를 통해 -C(O)-에 결합되고, 여기서 알킬, 할로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 상기의 한 특정 실시양태에서, R12 및 R13 중 적어도 하나는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXXXIII를 갖는다.
[화학식 LXXXIII]
Figure 112010038292795-pct00106
상기 식에서, Q는 -CH2- 또는 단일 결합이고; G는 CH2 또는 C(O)이고; R3은 구조식 I 및 XXXVIII에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재 또는 할로); R14는 구조식 I 및 LX에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재, 메틸 또는 할로); R11, R12 및 R13은 H, 할로, 시아노, -(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), NO2 및 -C(O)-Hca로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Hca는 고리 질소 원자를 함유하고 이를 통해 -C(O)-에 결합되고, 여기서 알킬, 할로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 상기의 한 특정 실시양태에서, R11, R12 및 R13 중 적어도 하나는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXXXIV를 갖는다.
[화학식 LXXXIV]
Figure 112010038292795-pct00107
상기 식에서, Q는 -CH2- 또는 단일 결합이고; G는 CH2 또는 C(O)이고; R3은 구조식 I 및 XXXVIII에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재 또는 할로); R14는 구조식 I 및 LXI에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재, 메틸 또는 할로); R11, R12 및 R13은 H, 할로, 시아노, -(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), NO2 및 -C(O)-Hca로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Hca는 고리 질소 원자를 함유하고 이를 통해 -C(O)-에 결합되고, 여기서 알킬, 할로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 상기의 한 특정 실시양태에서, R11, R12 및 R13 중 적어도 하나는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXXXV를 갖는다.
[화학식 LXXXV]
Figure 112010038292795-pct00108
상기 식에서, Q는 -CH2- 또는 단일 결합이고; G는 CH2 또는 C(O)이고; R3은 구조식 I 및 XXXVIII에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재 또는 할로); R14는 구조식 I 및 LX에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재, 메틸 또는 할로); R12 및 R13은 H, 할로, 시아노, -(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), NO2 및 -C(O)-Hca로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Hca는 고리 질소 원자를 함유하고 이를 통해 -C(O)-에 결합되고, 여기서 알킬, 할로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 상기의 한 특정 실시양태에서, R12 및 R13 중 적어도 하나는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXXXVI를 갖는다.
[화학식 LXXXVI]
Figure 112010038292795-pct00109
상기 식에서, Q는 -CH2- 또는 단일 결합이고; G는 CH2 또는 C(O)이고; R3은 구조식 I 및 XXXVIII에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재 또는 할로); R14는 구조식 I 및 LXI에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재, 메틸 또는 할로); R12 및 R13은 H, 할로, 시아노, -(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), NO2 및 -C(O)-Hca로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Hca는 고리 질소 원자를 함유하고 이를 통해 -C(O)-에 결합되고, 여기서 알킬, 할로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 상기의 한 특정 실시양태에서, R12 및 R13 중 적어도 하나는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXXXVII를 갖는다.
[화학식 LXXXVII]
Figure 112010038292795-pct00110
상기 식에서, Q는 -CH2- 또는 단일 결합이고; G는 CH2 또는 C(O)이고; R3은 구조식 I 및 XXXVIII에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재 또는 할로); R14는 구조식 I 및 LXII에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재, 메틸 또는 할로); R11, R12 및 R13은 H, 할로, 시아노, -(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), NO2 및 -C(O)-Hca로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Hca는 고리 질소 원자를 함유하고 이를 통해 -C(O)-에 결합되고, 여기서 알킬, 할로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 상기의 한 특정 실시양태에서, R11, R12 및 R13 중 적어도 하나는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXXXVIII를 갖는다.
[화학식 LXXXVIII]
Figure 112010038292795-pct00111
상기 식에서, Q는 -CH2- 또는 단일 결합이고; G는 CH2 또는 C(O)이고; R3은 구조식 I 및 XXXVIII에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재 또는 할로); R14는 구조식 I 및 LXIII에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재, 메틸 또는 할로); R11, R12 및 R13은 H, 할로, 시아노, -(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), NO2 및 -C(O)-Hca로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Hca는 고리 질소 원자를 함유하고 이를 통해 -C(O)-에 결합되고, 여기서 알킬, 할로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 상기의 한 특정 실시양태에서, R11, R12 및 R13 중 적어도 하나는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 LXXXIX를 갖는다.
[화학식 LXXXIX]
Figure 112010038292795-pct00112
상기 식에서, Q는 -CH2- 또는 단일 결합이고; G는 CH2 또는 C(O)이고; R3은 구조식 I 및 XXXVIII에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재 또는 할로); R14는 구조식 I 및 LXII에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재, 메틸 또는 할로); R12 및 R13은 H, 할로, 시아노, -(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), NO2 및 -C(O)-Hca로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Hca는 고리 질소 원자를 함유하고 이를 통해 -C(O)-에 결합되고, 여기서 알킬, 할로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 상기의 한 특정 실시양태에서, R12 및 R13 중 적어도 하나는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 XC를 갖는다.
[화학식 XC]
Figure 112010038292795-pct00113
상기 식에서, Q는 -CH2- 또는 단일 결합이고; G는 CH2 또는 CO이고; G는 CH2 또는 C(O)이고; R3은 구조식 I 및 XXXVIII에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재 또는 할로); R14는 구조식 I 및 LXIII에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재, 메틸 또는 할로); R12 및 R13은 H, 할로, 시아노, -(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), NO2 및 -C(O)-Hca로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Hca는 고리 질소 원자를 함유하고 이를 통해 -C(O)-에 결합되고, 여기서 알킬, 할로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 상기의 한 특정 실시양태에서, R12 및 R13 중 적어도 하나는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 XCI를 갖는다.
[화학식 XCI]
Figure 112010038292795-pct00114
상기 식에서, Q는 -CH2- 또는 단일 결합이고; G는 CH2 또는 C(O)이고; R3은 구조식 I 및 XXXVIII에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재 또는 할로); R14는 구조식 I에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재, 메틸 또는 할로); R11, R12 및 R13은 H, 할로, 시아노, -(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), NO2 및 -C(O)-Hca로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Hca는 고리 질소 원자를 함유하고 이를 통해 -C(O)-에 결합되고, 여기서 알킬, 할로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 상기의 한 특정 실시양태에서, R11, R12 및 R13 중 적어도 하나는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 XCII를 갖는다.
[화학식 XCII]
Figure 112010038292795-pct00115
상기 식에서, Q는 -CH2- 또는 단일 결합이고; G는 CH2 또는 C(O)이고; R3은 구조식 I 및 XXXVIII에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재 또는 할로); R14는 구조식 I에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재, 메틸 또는 할로); R11, R12 및 R13은 H, 할로, 시아노, -(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), NO2 및 -C(O)-Hca로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Hca는 고리 질소 원자를 함유하고 이를 통해 -C(O)-에 결합되고, 여기서 알킬, 할로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 상기의 한 특정 실시양태에서, R11, R12 및 R13 중 적어도 하나는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 XCIII를 갖는다.
[화학식 XCIII]
Figure 112010038292795-pct00116
상기 식에서, Q는 -CH2- 또는 단일 결합이고; G는 CH2 또는 C(O)이고; R3은 구조식 I 및 XXXVIII에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재 또는 할로); R14는 구조식 I에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재, 메틸 또는 할로); R12 및 R13은 H, 할로, 시아노, -(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), NO2 및 -C(O)-Hca로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Hca는 고리 질소 원자를 함유하고 이를 통해 -C(O)-에 결합되고, 여기서 알킬, 할로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 상기의 한 특정 실시양태에서, R11, R12 및 R13 중 적어도 하나는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 본원 개시 화합물은 하기 구조식 XCIV를 갖는다.
[화학식 XCIV]
Figure 112010038292795-pct00117
상기 식에서, Q는 -CH2- 또는 단일 결합이고; G는 CH2 또는 C(O)이고; R3은 구조식 I 및 XXXVIII에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재 또는 할로); R14는 구조식 I에 관하여 앞서 기술된 바와 같고(예, 부재, 메틸 또는 할로); R12 및 R13은 H, 할로, 시아노, -(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), NO2 및 -C(O)-Hca로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Hca는 고리 질소 원자를 함유하고 이를 통해 -C(O)-에 결합되고, 여기서 알킬, 할로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다. 상기의 한 특정 실시양태에서, R11, R12 및 R13 중 적어도 하나는 H가 아니다.
구조식 I에 따른 화합물의 예로는 표 1에 열거된 것들이 있다. 이들 화합물은 하기 기재된 반응식에 따라, 예를 들어, 실시예에서 하기 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조될 수 있다.
[표 1]
Figure 112010038292795-pct00118
Figure 112010038292795-pct00119
Figure 112010038292795-pct00120
Figure 112010038292795-pct00121
Figure 112010038292795-pct00122
Figure 112010038292795-pct00123
Figure 112010038292795-pct00124
Figure 112010038292795-pct00125
Figure 112010038292795-pct00126
Figure 112010038292795-pct00127
Figure 112010038292795-pct00128
Figure 112010038292795-pct00129
Figure 112010038292795-pct00130
Figure 112010038292795-pct00131
Figure 112010038292795-pct00132
Figure 112010038292795-pct00133
Figure 112010038292795-pct00134
Figure 112010038292795-pct00135
Figure 112010038292795-pct00136
Figure 112010038292795-pct00137
Figure 112010038292795-pct00138
Figure 112010038292795-pct00139
Figure 112010038292795-pct00140
Figure 112010038292795-pct00141
Figure 112010038292795-pct00142
Figure 112010038292795-pct00143
Figure 112010038292795-pct00144
Figure 112010038292795-pct00145
Figure 112010038292795-pct00146
Figure 112010038292795-pct00147
Figure 112010038292795-pct00148
Figure 112010038292795-pct00149
Figure 112010038292795-pct00150
간단하게 하기 위해, 화학적 잔기는 전반에 걸쳐 주로 1가의 화학적 잔기 (예를 들어, 알킬, 아릴 등)로 정의되고 지칭된다. 그럼에도 불구하고, 이러한 용어들은 당업자에게 명백한 적절한 구조적 상황하에 상응하는 다가 잔기를 전달하기 위해서도 사용된다. 예를 들어, "알킬" 잔기는 1가 라디칼 (예를 들어, CH3-CH2-)을 나타낼 수 있지만, 일부 상황에서는 2가 연결 잔기가 "알킬"일 수 있으며, 이 경우 당업자는 상기 알킬이 용어 "알킬렌"과 등가인 2가 라디칼 (예를 들어, -CH2-CH2-)임을 이해할 것이다. (유사하게, 2가 잔기가 필요하며, "아릴"인 것으로 언급된 상황에서는, 상기 용어 "아릴"이 상응하는 2가 잔기, 아릴렌을 나타냄을 당업자는 이해할 것이다). 모든 원자는 결합 형성을 위해 그들의 규정 개수의 원자가를 갖는 것으로 이해된다 (즉, 탄소의 경우 4, N의 경우 3, O의 경우 2, 및 S의 경우 S의 산화 상태에 따라 2, 4 또는 6). 본원에 개시된 화합물에서 질소는 초원자가일 수 있으며, 예를 들어, N-옥사이드 또는 사치환된 암모늄염일 수 있다. 가끔, 잔기는, 예를 들어, (A)a-B- (여기서, a는 0 또는 1임)로 정의될 수 있다. 이러한 예에서, a가 0인 경우, 상기 잔기는 B-이고, a가 1인 경우, 상기 잔기는 A-B-이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"에는 지정된 개수의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소 (즉, 1 및 12개 포함)를 가진 알킬, 알케닐 및 알키닐 기가 포함된다. 용어 "Cm-Cn 알킬"은 m 내지 n개의 탄소 원자 (즉, m 및 n개 포함)를 가진 알킬기를 의미한다. 용어 "Cm-Cn 알킬"은 m 내지 n개의 탄소 원자를 가진 알킬기를 의미한다. 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬기이다. 알킬 및 알킬기는 직쇄 또는 분지형일 수 있고, 문맥에 따라 1가 라디칼 또는 2가 라디칼 (즉, 알킬렌기)일 수 있다. 0개의 탄소 원자를 가진 알킬 또는 알킬기 (즉, "C0 알킬")의 경우, 상기 기는 간단히 2가 라디칼인 경우에는 단일 공유 결합이고, 1가 라디칼인 경우에는 수소 원자이다. 예를 들어, 잔기 "-(C0-C6 알킬)-Ar"은 임의로 치환된 아릴이 단일 결합 또는 1 내지 6개의 탄소를 가진 알킬렌 가교를 통해 연결됨을 나타낸다. "알킬"의 예에는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 3-에틸부틸, 3-헥세닐 및 프로파르길이 포함된다. 탄소 원자의 개수가 명시되지 않은 경우, 해당 "알킬" 또는 "알킬" 잔기는 1 내지 12개의 탄소를 갖는다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어, F, Cl, Br 및 I로 치환된 알킬기를 나타낸다. 더욱 구체적인 용어, 예를 들어, "플루오로알킬"은 하나 이상의 불소 원자로 치환된 알킬기이다. "플루오로알킬"의 예에는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헥사플루오로이소프로필 등이 포함된다. 본원에 개시된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 할로알킬은 플루오로알킬이다.
용어 "아릴"은 다른 방향족 탄화수소 고리 또는 비-방향족 탄화수소 고리에 임의로 융합된 단일 고리 (예를 들어, 페닐)를 갖는, 방향족 카르보시클릭 고리계를 나타낸다. "아릴"에는 다중 축합 고리를 가지며, 이 중 적어도 하나는 방향족인 고리계 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 나프틸)가 포함된다. 아릴기의 예에는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인다닐, 인데닐, 디히드로나프틸, 플루오레닐, 테트랄리닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐 및 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[a]시클로헵테닐이 포함된다. 본원에서 아릴기는 비치환되거나, 또는 "임의로 치환된" 것으로 명시된 경우에는, 달리 언급하지 않는 한, 하기 기재된 바와 같이 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 고리에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리계를 나타낸다. 헤테로아릴은 하나 이상의 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합될 수 있다. 헤테로아릴기의 예에는, 예를 들어, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조[1,4]옥사지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 피리도피리디닐, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 퓨리닐, 벤조디옥솔릴, 트리아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 디히드로벤즈이속사지닐, 벤즈이속사지닐, 벤족사지닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 크로모닐, 크로마노닐, 피리디닐-N-옥사이드, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로코우마리닐, 디히드로이소코우마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤즈옥사졸리노닐, 피롤릴 N-옥사이드, 피리미디닐 N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 퀴놀리닐 N-옥사이드, 인돌릴 N-옥사이드, 인돌리닐 N-옥사이드, 이소퀴놀릴 N-옥사이드, 퀴나졸리닐 N-옥사이드, 퀴녹살리닐 N-옥사이드, 프탈라지닐 N-옥사이드, 이미다졸릴 N-옥사이드, 이속사졸릴 N-옥사이드, 옥사졸릴 N-옥사이드, 티아졸릴 N-옥사이드, 인돌리지닐 N-옥사이드, 인다졸릴 N-옥사이드, 벤조티아졸릴 N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴 N-옥사이드, 피롤릴 N-옥사이드, 옥사디아졸릴 N-옥사이드, 티아디아졸릴 N-옥사이드, 트리아졸릴 N-옥사이드, 테트라졸릴 N-옥사이드, 벤조티오피라닐 S-옥사이드, 벤조티오피라닐 S,S-디옥사이드가 포함된다. 바람직한 헤테로아릴기에는 피리딜, 피리미딜, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐 및 이미다졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 티아졸릴 및 벤조티아졸릴이 포함된다. 특정 실시양태에서, 각각의 헤테로아릴은 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐-N-옥사이드, 피롤릴 N-옥사이드, 피리미디닐 N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 이미다졸릴 N-옥사이드, 이속사졸릴 N-옥사이드, 옥사졸릴 N-옥사이드, 티아졸릴 N-옥사이드, 피롤릴 N-옥사이드, 옥사디아졸릴 N-옥사이드, 티아디아졸릴 N-옥사이드, 트리아졸릴 N-옥사이드, 및 테트라졸릴 N-옥사이드로부터 선택된다. 바람직한 헤테로아릴기에는 피리딜, 피리미딜, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 티아졸릴 및 벤조티아졸릴이 포함된다. 본원에서 헤테로아릴기는 비치환되거나, 또는 "임의로 치환된" 것으로 명시된 경우에는, 달리 언급하지 않는 한, 하기 기재된 바와 같이 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 고리 또는 고리계를 나타내며, 상기 헤테로원자는 비-방향족 고리에 있다. 헤테로시클로알킬은 포화 (즉, 헤테로시클로알킬) 또는 부분 불포화 (즉, 헤테로시클로알케닐)일 수 있다. 헤테로시클로알킬 고리는 임의로 다른 헤테로시클로알킬 고리 및/또는 비-방향족 탄화수소 고리 및/또는 페닐 고리에 융합된다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클로알킬기는 단일 고리 중에 3 내지 7개의 구성원을 갖는다. 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬기는 단일 고리 중에 5 또는 6개의 구성원을 갖는다. 헤테로시클로알킬기의 예에는, 예를 들어, 아자바이시클로[2.2.2]옥틸 (각 경우에 또한 "퀴누클리디닐" 또는 퀴누클리딘 유도체), 아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 2-옥사졸리도닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페라지노닐, 피롤리디닐, 아제파닐, 아제티디닐, 피롤리닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 이소인돌린디오닐, 호모피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피롤릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로푸릴, 디히드로피라닐, 이미다졸리도닐, 테트라히드로티에닐 S-옥사이드, 테트라히드로티에닐 S,S-디옥사이드 및 호모티오모르폴리닐 S-옥사이드이 포함된다. 특히 바람직한 헤테로시클로알킬기에는 모르폴리닐, 3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 아자-바이시클로[2.2.2]옥틸, γ-부티로락토닐 (즉, 옥소-치환된 테트라히드로푸라닐), γ-부티로락타밀 (즉, 옥소-치환된 피롤리딘), 피롤리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 아제티디닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 2-옥사졸리도닐, 이미다졸리도닐, 이소인돌린디오닐, 피페라지노닐이 포함된다. 본원에서 헤테로시클로알킬기는 비치환되거나, 또는 "임의로 치환된" 것으로 명시된 경우에는, 달리 언급하지 않는 한, 하기 기재된 바와 같이 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 포화 (즉, 시클로알킬) 또는 부분 불포화 (즉, 시클로알케닐)일 수 있는 비-방향족 카르보시클릭 고리 또는 고리계를 나타낸다. 시클로알킬 고리는 다른 시클로알킬 고리에 임의로 융합되거나 달리 부착된다 (예를 들어, 가교계). 바람직한 시클로알킬기는 단일 고리 중에 3 내지 7개의 구성원을 갖는다. 더욱 바람직한 시클로알킬기는 단일 고리 중에 5 또는 6개의 구성원을 갖는다. 시클로알킬기의 예에는, 예를 들어, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로프로필, 테트라히드로나프틸 및 바이시클로[2.2.1]헵탄이 포함된다. 본원에서 시클로알킬기는 비치환되거나, 또는 "임의로 치환된" 것으로 명시된 경우에는, 달리 언급하지 않는 한, 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환될 수 있다.
용어 "옥사"는 쇄에 있는 2가 산소 라디칼을 의미하며, 때때로 -O-로 지칭된다.
용어 "옥소"는 이중 결합된 산소를 의미하며, 때때로 =O로 지칭되거나, 또는, 예를 들어, 카르보닐 "C(O)"을 기재하는 경우에는 옥소 치환된 탄소를 나타내기 위해 사용될 수 있다.
용어 "전자 끄는 기"는 유사하게 부착된 수소 원자보다 그가 부착된 구조체로부터 전자 밀도를 끄는 기를 의미한다. 예를 들어, 전자 끄는 기는 할로, 시아노, -(C1-C4 플루오로알킬), -O-(C1-C4 플루오로알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬), -S(O)2O-(C0-C4 알킬), NO2 및 -C(O)-Hca (여기서, Hca는 질소 원자를 포함하고 여기에 -C(O)-가 결합됨)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서 알킬, 플루오로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다.
용어 "치환된"은 명시된 기 또는 라디칼을 변형시키기 위해 사용된 경우, 명시된 기 또는 라디칼의 하나 이상의 수소 원자가 각각 서로 독립적으로 하기 정의된 바와 같이 동일 또는 상이한 치환기로 교체된 것을 의미한다.
명시된 기 또는 라디칼에 있는 포화 탄소 원자 상에서 수소를 대체하는 치환기는, 달리 언급하지 않는 한, -R60, 할로, -O-M+, =O, -OR70, -SR70, -S-M+, =S, -NR80R80, =NR70, =N-OR70, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -SO2R70, -SO2O-M+, -SO2OR70, -OSO2R70, -OSO2O-M+, -OSO2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)O-M+, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2 -M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 및 -NR70C(NR70)NR80R80이다. 각각의 R60은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, -O-M+, =O, -OR71, -SR71, -S-M+, =S, -NR81R81, =NR71, =N-OR71, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -SO2R71, -SO2O-M+, -SO2OR71, -OSO2R71, -OSO2O-M+, -OSO2OR71, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR71)O-M+, -P(O)(OR71)2, -C(O)R71, -C(S)R71, -C(NR71)R71, -C(O)O-M+, -C(O)OR71, -C(S)OR71, -C(O)NR81R81, -C(NR71)NR81R81, -OC(O)R71, -OC(S)R71, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR71, -OC(S)OR71, -NR71C(O)R71, -NR71C(S)R71, -NR71CO2 -M+, -NR71CO2R71, -NR71C(S)OR71, -NR71C(O)NR81R81, -NR71C(NR71)R71 및 -NR71C(NR71)NR81R81로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환된다. 각각의 R70은 독립적으로 수소 또는 R60이고, 각각의 R80은 독립적으로 R70이거나, 또는 대안적으로 2개의 R80은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 임의로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 동일 또는 상이한 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 상기 N은 -H 또는 C1-C3 알킬 치환기를 가질 수 있고, 각각의 M+는 단일 양성 순전하를 가진 반대 이온이다. 각각의 R71은 독립적으로 수소 또는 R61이고, 여기서 R61은 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각은 할로, -O-M+, =O, -OR72, -SR72, -S-M+, =S, -NR82R82, =NR72, =N-OR72, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -SO2R71, -SO2O-M+, -SO2OR72, -OSO2R72, -OSO2O-M+, -OSO2OR72, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR72)O-M+, -P(O)(OR72)2, -C(O)R72, -C(S)R72, -C(NR72)R72, -C(O)O-M+, -C(O)OR72, -C(S)OR72, -C(O)NR82R82, -C(NR72)NR82R82, -OC(O)R72, -OC(S)R72, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR72, -OC(S)OR72, -NR72C(O)R72, -NR72C(S)R72, -NR72CO2 -M+, -NR72CO2R72, -NR72C(S)OR72, -NR72C(O)NR82R82, -NR72C(NR72)R72 및 -NR72C(NR72)NR82R82로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환되고, 각각의 R81은 독립적으로 R71이거나, 또는 대안적으로 2개의 R81은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 임의로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 동일 또는 상이한 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 상기 N은 -H 또는 C1-C3 알킬 치환기를 가질 수 있다. 각각의 R72는 독립적으로 수소, (C1-C6 알킬) 또는 (C1-C6 플루오로알킬)이고, 각각의 R82는 독립적으로 R72이거나, 또는 대안적으로 2개의 R82는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 임의로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 동일 또는 상이한 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 상기 N은 -H 또는 C1-C3 알킬 치환기를 가질 수 있다. 각각의 M+는 독립적으로, 예를 들어, 알칼리 이온, 예컨대 K+, Na+, Li+; 암모늄 이온, 예컨대 +N(R60)4; 또는 알칼리 토이온, 예컨대 [Ca2+]0.5, [Mg2+]0.5, 또는 [Ba2+]0.5 (아래첨자 0.5는, 예를 들어, 이러한 2가 알칼리 토이온에 대한 반대 이온 중 하나는 본원에 개시된 화합물의 이온화된 형태일 수 있고, 다른 하나는 전형적인 반대 이온, 예컨대 클로라이드일 수 있거나, 또는 본원에 개시된 2개의 이온화된 분자가 이러한 2가 알칼리 토이온에 대한 반대 이온으로 작용할 수 있거나, 또는 이중 이온화 화합물이 이러한 2가 알칼리 토이온의 반대 이온으로서 기능할 수 있음을 의미함)일 수 있다. 구체적인 예로서, -NR80R80은 -NH2, -NH-알킬, N-피롤리디닐, N-피페라지닐, 4-메틸-피페라진-1-일 및 N-모르폴리닐을 포함하는 것을 의미한다.
"치환된" 알켄, 알킨, 아릴 및 헤테로아릴 기에 있는 불포화 탄소 원자 상의 수소 원자에 대한 치환기는, 달리 언급하지 않는 한, -R60, 할로, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -SO2R70, -SO3 -M+, -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3 -M+, -OSO3R70, -PO3 -2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2 -M+, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2 -M+, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2 -M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 및 -NR70C(NR70)NR80R80이며, 여기서 R60, R70, R80 및 M+는 상기 정의한 바와 같다.
"치환된" 헤테로알킬 및 헤테로시클로알킬 기에 있는 질소 원자 상의 수소에 대한 치환기는, 달리 언급하지 않는 한, -R60, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2R70, -S(O)2O-M+, -S(O)2OR70, -OS(O)2R70, -OS(O)2O-M+, -OS(O)2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70C(O)OR70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 및 -NR70C(NR70)NR80R80이며, 여기서 R60, R70, R80 및 M+는 상기 정의한 바와 같다.
본원에 개시된 화합물의 특정 실시양태에서, 치환된 기는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기, 1, 2 또는 3개의 치환기, 1 또는 2개의 치환기, 또는 1개의 치환기를 갖는다.
본원에 개시된 화합물은 또한 제약상 허용되는 염으로서 제공될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염" 또는 "이의 제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되는 무독성 산 또는 염기, 예컨대 무기 산 및 염기, 및 유기 산 및 염기로부터 제조된 염을 나타낸다. 본 발명에 사용된 화합물이 염기성인 경우, 제약상 허용되는 무독성 산으로부터 염을 제조할 수 있다. 이러한 염은, 예를 들어, 하기 산 중 적어도 하나의 산 부가염일 수 있다: 벤젠술폰산, 시트르산, α-글루코헵톤산, D-글루콘산, 글리콜산, 락트산, 말산, 말론산, 만델산, 인산, 프로판산, 숙신산, 황산, 타르타르산 (d, l 또는 dl), 토스산 (톨루엔술폰산), 발레르산, 팔미트산, 파모산, 세바크산, 스테아르산, 라우르산, 아세트산, 아디프산, 탄산, 4-클로로벤젠술폰산, 에탄디술폰산, 에틸숙신산, 푸마르산, 갈락타르산 (점액산), D-글루쿠론산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 히푸르산, 이세티온산 (에탄올술폰산), 락토비온산, 말레산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-나프탈렌-술폰산, 피발산, 테레프탈산, 티오시안산, 콜산, n-도데실 술페이트, 3-히드록시-2-나프토산, 1-히드록시-2-나프토산, 올레산, 운데실렌산, 아스코르브산, (+)-캄포르산, d-캄포르술폰산, 디클로로아세트산, 에탄술폰산, 포름산, 요오드화수소산, 브롬화수소산, 염산, 메탄술폰산, 니코틴산, 질산, 오로트산, 옥살산, 피크르산, L-피로글루탐산, 사카린, 살리실산, 겐티스산 및/또는 4-아세트아미도벤조산.
본원에 개시된 화합물은 또한 전구약물 형태로 제공될 수 있다. "전구약물"은 사용 조건하에, 예컨대 신체 내에서 활성 약물을 방출시키기 위해 변형될 필요가 있는 활성 화합물 (약물)의 유도체를 나타낸다. 전구약물은 대개 활성 약물로 전환될 때까지는 약리학적으로 불활성이지만, 반드시 그런 것은 아니다. 전구약물은 전형적으로, 활성을 위해 일부 필요한 것으로 믿어지는 약물 중의 관능기를 전구기 (하기 정의됨)로 차폐시켜 전구잔기를 형성함으로써 수득되며, 상기 전구잔기는 명시된 사용 조건하에 변형, 예컨대 절단되어, 상기 관능기를 방출시키고, 그에 따라 활성 약물을 방출시킨다. 전구잔기의 절단은, 예컨대 가수분해 반응에 의해 자발적으로 진행될 수 있거나, 또는 또다른 작용제, 예컨대 효소, 빛, 산, 또는 물리적 또는 환경적 변수의 변화 또는 그에 노출, 예컨대 온도 변화에 의해 촉매되거나 유도될 수 있다. 상기 작용제는 사용 조건 (예컨대 전구약물이 투여되는 세포에 존재하는 효소, 또는 위의 산성 상태)에 내인성일 수 있거나, 또는 외인적으로 공급될 수 있다. 활성 약물에 있는 관능기를 차폐시켜 전구약물을 수득하는데 적합한 다양한 전구기 뿐만 아니라, 그로부터 생성된 전구잔기가 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 히드록실 관능기는 술포네이트, 에스테르 또는 카르보네이트 전구잔기로서 차폐될 수 있으며, 이는 생체내에서 가수분해되어 히드록실기를 제공할 수 있다. 아미노 관능기는 아미드, 카르바메이트, 이민, 우레아, 포스페닐, 포스포릴 또는 술페닐 전구잔기로서 차폐될 수 있으며, 이는 생체내에서 가수분해되어 아미노기를 제공할 수 있다. 카르복실기는 에스테르 (예컨대, 실릴 에스테르 및 티오에스테르), 아미드 또는 히드라지드 전구잔기로서 차폐될 수 있으며, 이는 생체내에서 가수분해되어 카르복실기를 제공할 수 있다. 적합한 전구기 및 그들 각각의 전구잔기의 다른 구체적인 예는 당업자에게 자명할 것이다.
본원에 개시된 화합물은 또한 용매화물, 수화물 또는 N-옥사이드로서 제공될 수 있다.
아디포넥틴을 이용하는 경쟁적 결합 검정을 수행함으로써 화합물이 막-결합된 아디포넥틴 수용체에 결합하는 것에 대해 검정할 수 있다. 이러한 한 절차에서는, HEK 293 세포 막을 코스타(COSTAR) 384 플레이트 상에 코팅한 다음, 1% 카세인으로 차단시킨다. 폴리히스티딘-태그 구상 아디포넥틴 및 후보 화합물을 HEPES 완충액 중에서 상기 막과 함께 인큐베이션한다. 결합되지 않은 리간드를 세척해내고, 아디포넥틴의 결합 정도를 양고추냉이 퍼옥시다제-접합된 항-폴리히스티딘을 이용하여 측정한다. 상기 막에 대한 아디포넥틴 결합과 경쟁하는 화합물 (즉, 후보 화합물 없이 수행한 대조군에 비해 감소된 신호를 제공함)을 대상으로 선택하고, 하기 기재된 기능적 검정을 이용하여 추가로 스크리닝함으로써, 아디포넥틴 수용체 효능제를 확인할 수 있다.
글루타티온 S-트랜스페라제 (GST)를 이용하여 세포내 웨스턴 검정을 수행하여, 인간 간 세포에서 구상 아디포넥틴에 의한 AMPK의 활성화를 증명할 수 있다. AMPK 활성은 AMPK의 생성물 중 하나인 포스포릴화 아세틸 Co-A 카르복실라제의 상대적인 농도에 의해 측정될 수 있다. pACC의 증가는 지방산 산화율의 증가와 상호관련이 있다.
구조식 I 내지 XCIV의 화합물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 투여 단위 제형으로, 예를 들어, 경구로, 국소적으로, 비경구로, 흡입 또는 스프레이에 의해, 또는 직장으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구에는 경피, 피하, 혈관내 (예를 들어, 정맥내), 근육내, 또는 수막강내 주사 또는 주입 기술 등이 포함된다.
제약 조성물은 본원에 개시된 화합물을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 및 구조식 I 내지 XCIV와 관련하여 앞서 기재된 화합물을 포함한다.
본원에 개시된 제약 조성물에서, 구조식 I 내지 XCIV의 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 그리고 바람직한 경우, 다른 활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 구조식 I 내지 XCIV의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다.
경구 사용으로 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위한 임의의 적합한 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 제약적으로 우아하고 맛좋은 제형을 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 무독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 비활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 일부 경우, 이러한 코팅은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 이로써 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위한 적합한 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 사용할 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 또한 경질 젤라틴 캡슐 (활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합됨) 또는 연질 젤라틴 캡슐 (활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합됨)로서 제시될 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 또한 로젠지로서 제시될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드로프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연-발생 포스파티드, 예를 들어, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어, 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성유, 예컨대 땅콩유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유 중에, 또는 광유, 예컨대 액상 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제 및 향미제를 첨가하여 맛좋은 경구 제형을 제공할 수 있다. 이들 조성물은 산화방지제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 또는 현탁제는 이미 상기 언급된 것으로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어, 감미제, 향미제 및 착색제 또한 존재할 수 있다.
제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성유 또는 광유 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연-발생 검, 예를 들어, 아카시아 검 또는 트래거캔스 검, 천연-발생 포스파티드, 예를 들어, 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 글루코스 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 보존제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 제약 조성물은 주사가능한 수성 또는 유성 멸균 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 상기 언급된 이들 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 주사가능한 멸균 제형은 또한 무독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 주사가능한 멸균 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균 고정유를 용매 또는 현탁 매질로서 사용할 수 있다. 이를 위해, 임의의 순한(bland) 고정유, 예컨대 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 사용할 수 있다. 또한, 주사제의 제조를 위해 지방산, 예컨대 올레산이 사용된다.
구조식 I 내지 XCIV의 화합물은 또한, 예를 들어, 약물의 직장 투여를 위해 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 상기 화합물을 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 용융되어 약물을 방출시키는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
구조식 I 내지 XCIV의 화합물은 또한 멸균 매질 중에서 비경구로 투여될 수 있다. 사용된 비히클 및 농도에 따라 약물을 상기 비히클에 현탁 또는 분산시킬 수 있다. 유리하게는, 보조제, 예컨대 국소 마취제, 보존제 및 완충제를 상기 비히클에 용해시킬 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 당업자에게 친숙한 절차를 이용하여, 그리고 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 구조식 II 내지 VI의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 또는 유사한 합성 반응식에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112010038292795-pct00151
반응식 1과 관련하여, 예를 들어, 브롬화물 1을 4-히드록시피페리딘 2와 커플링시켜 1-치환된 4-히드록시피페리딘 3을 제공한다. 별도의 반응에서, 보호된 Hca-아민 5를 탈보호시키고, 클로로피페리딘카르복실산 4와 커플링시켜 클로로피리딘아미드 6을 제공한 다음, 미츠노부(Mitsunobu) 조건하에 화합물 3과 커플링시켜 4-(피페리딘-4-일옥시)피리딘아미드 7을 수득한다.
당업자는 반응식 1의 반응 순서를 목적하는 표적 분자에 맞게 적합화시킬 수 있다. 예를 들어, 벤질 브로마이드를 출발 물질로 사용하여, "A" 고리계가 페닐이고 Q가 메틸렌인 화합물을 수득할 수 있다. 유사하게, (헤테로아릴)메틸 브로마이드를 출발 물질로 사용하여, "A" 고리계가 헤테로아릴인 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 예를 들어, 아자시클로알킬 2의 질소를 이용한 아릴 또는 헤테로아릴 알데히드의 환원성 아민화에 의해 화합물 3이 또한 수득될 것이다. 특정한 상황에서는, 당업자가 하나 이상의 개별 단계에 영향을 미치기 위해, 또는 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 특정한 치환기의 보호된 형태를 사용하기 위해, 상이한 시약을 사용할 것이다. 반응식 1에 따른 화합물 합성의 예는 하기 실시예 1에서 제공된다.
구조식 VIII 내지 XIII의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 또는 유사한 합성 반응식에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112010038292795-pct00152
반응식 2와 관련하여, 예를 들어, 클로로피리딘술포닐 클로라이드 1을 BOC-보호된 4-아미노피페리딘과 커플링시켜 술폰아미드 2를 제공한다. 술폰아미드 3을 피페리딘올과 커플링시켜 보호된 N-피페리디닐 술폰아미드 3을 제공하고, 이를 탈보호시켜 N-피페리디닐 술폰아미드 4를 수득한다. 최종적으로, 벤즈알데히드를 N-피페리디닐 술폰아미드 4와 환원적으로 커플링시켜 최종 생성물을 제공한다. 물론, 특정한 상황에서는, 당업자가 하나 이상의 개별 단계에 영향을 미치기 위해, 또는 특정한 치환기의 보호된 형태를 사용하기 위해, 상이한 시약을 사용할 것이다. 또한, 당업자는 본원에 개시된 화합물을 제조하기 위해 다른 합성 경로 또는 단계의 순서를 이용할 수 있음을 잘 알 것이다. 반응식 2에 따른 화합물 합성의 예는 하기 실시예 2에서 제공된다.
구조식 XIV 내지 XV의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 또는 유사한 합성 반응식에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112010038292795-pct00153
반응식 3과 관련하여, 예를 들어, 메톡시벤조푸란 에스테르 1을 삼브롬화붕소를 이용하여 상응하는 히드록시벤조푸란 카르복실산 2로 전환시킨다. 카르복실산 2를 Hca 아민과 커플링시켜 히드록시벤조푸란아미드 3을 수득한다. 1-치환된 4-히드록시피페리딘 4를 아미드 3과 커플링시켜 (피페리딘-4-일옥시)벤조푸란아미드 5를 수득한다.
당업자는 반응식 3의 반응 순서를 목적하는 표적 분자에 맞게 적합화시킬 수 있다. 물론, 특정한 상황에서는, 당업자가 하나 이상의 개별 단계에 영향을 미치기 위해, 또는 특정한 치환기의 보호된 형태를 사용하기 위해, 상이한 시약을 사용할 것이다. 반응식 3에 따른 화합물 합성의 예는 하기 실시예 3에서 제공된다.
구조식 XVI 내지 XVII의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 또는 유사한 합성 반응식에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112010038292795-pct00154
반응식 4와 관련하여, 예를 들어, 메톡시벤조티오펜 에스테르 1을 삼브롬화붕소를 이용하여 상응하는 히드록시벤조티오펜 카르복실산 2로 전환시킨다. 카르복실산 2를 Hca 아민과 커플링시켜 히드록시벤조티오펜 아미드 3을 수득한다. 1-치환된 4-히드록시피페리딘 4를 아미드 3과 커플링시켜 (피페리딘-4-일옥시)벤조티오펜아미드 5를 수득한다.
당업자는 반응식 4의 반응 순서를 목적하는 표적 분자에 맞게 적합화시킬 수 있다. 물론, 특정한 상황에서는, 당업자가 하나 이상의 개별 단계에 영향을 미치기 위해, 또는 특정한 치환기의 보호된 형태를 사용하기 위해, 상이한 시약을 사용할 것이다.
구조식 XVIII 내지 XIX의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 또는 유사한 합성 반응식에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112010038292795-pct00155
반응식 5와 관련하여, 예를 들어, 히드록시디히드로인데논 1을 1-치환된 4-히드록시피페리딘과 커플링시켜 (피페리딘-4-일옥시)디히드로인데논 2를 제공한다. 당업자는 화합물 1의 5-히드록시기가 방향족 고리 상의 다른 위치, 예를 들어, 6-위치에 있어서, 다른 레지오이성질체 화합물, 예를 들어, 에테르 연결이 5-위치 대신에 6-위치에 있는 화합물 5의 레지오이성질체 형태를 제조할 수 있음을 잘 알 것이다. Hca-아민 (여기서 BOC-보호된 4-피페리딘아민으로 도시됨)을 (피페리딘-4-일옥시)디히드로인데논 2와 환원적으로 커플링시켜 (피페리딘-4-일옥시)디히드로인덴아민 3을 수득한다. 목적하는 치환을 제공하기 위해 추가의 조작을 수행할 수 있다. 예를 들어, 반응식 5에서 BOC-보호된 (피페리딘-4-일옥시)디히드로인덴아민 3을 탈보호시킨 다음, 벤질 브로마이드와 커플링시켜 화합물 5를 수득한다. 물론, 특정한 상황에서는, 당업자가 하나 이상의 개별 단계에 영향을 미치기 위해, 또는 특정한 치환기의 보호된 형태를 사용하기 위해, 상이한 시약을 사용할 것이다. 반응식 5에 따른 화합물 합성의 예는 하기 실시예 5에서 제공된다.
본원에 개시된 제약 조성물에 사용하기에 적합한 화합물에는 상기 표 1의 화합물이 포함된다. 이들 화합물은 상기 기재된 반응식에 따라, 예를 들어, 실시예에서 하기 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조될 수 있다.
이론에 구애되는 것을 의도하진 않지만, 본 발명자들은 구조식 I 내지 XCIV의 화합물이 아디포넥틴 수용체 효능제로서 작용하는 아디포넥틴의 모방체이며, 따라서 AMPK 경로를 활성화시키는 것으로 요약한다. AMPK 경로의 활성화는 글루코스 흡수 증가, 글리코겐 합성 감소 및 지방산 산화 증가의 효과를 가지며, 이로써 글리코겐, 세포내 트리글리세라이드 및 지방산 농도가 저하되고, 인슐린 감수성의 증가가 유도된다. 구조식 I 내지 XCIV의 화합물이 AMPK 경로를 활성화시키기 때문에, 이들은 또한 아테롬성 동맥경화증의 초기에 발생하는 염증 과정을 억제해야 한다. 따라서, 구조식 I 내지 XCIV의 화합물은 제II형 당뇨병의 치료, 및 아테롬성 동맥경화증, 심혈관 질환, 비만 및 비-알코올성 지방간 질환의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
따라서, 본 개시내용의 또다른 측면은 AMPK 경로를 활성화시키는 방법에 관한 것이다. 이 측면에 따라, 세포에서 AMPK 경로를 활성화시키는 방법은 상기 세포를 유효량의 상기 기재된 화합물, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, N-옥사이드 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 세포에서 지방산 산화를 증가시키는 방법은 상기 세포를 유효량의 상기 기재된 화합물, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, N-옥사이드 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. 아세틸 Co-A 카르복실라제 (ACC)는 지방산 산화의 강력한 억제제인 말로닐 Co-A의 형성을 촉매하며, ACC의 인산화는 이의 촉매 활성을 상당히 저하시켜, 말로닐 Co-A 농도를 저하시키고 지방산 산화율을 증가시킨다. 본원에 개시된 화합물이 ACC의 인산화율을 증가시킬 수 있기 때문에, 이들은 지방산 산화의 억제를 저하시킬 수 있으며, 따라서 이의 전반적인 산화율을 증가시킬 수 있다.
또다른 실시양태에서, 세포에서 글리코겐 농도를 감소시키는 방법은 상기 세포를 유효량의 상기 기재된 화합물, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, N-옥사이드 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 세포에서 글루코스 흡수를 증가시키는 방법은 상기 세포를 유효량의 상기 기재된 화합물, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, N-옥사이드 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 대상체에서 트리글리세라이드 수준을 저하시키는 방법은 상기 대상체에게 유효량의 상기 기재된 화합물, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, N-옥사이드 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 대상체의 인슐린 감수성을 증가시키는 방법은 상기 대상체에게 유효량의 상기 기재된 화합물, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, N-옥사이드 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
따라서, 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 다양한 대사 장애의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 제II형 당뇨병의 치료가 필요한 대상체에서 상기 질환을 치료하는 방법은 상기 대상체에게 유효량의 상기 기재된 화합물, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, N-옥사이드 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 대상체에서 아테롬성 동맥경화증 또는 심혈관 질환을 치료 또는 예방하는 방법은 상기 대상체에게 유효량의 상기 기재된 화합물, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, N-옥사이드 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
앞서 기재된 바와 같이, 본원에 개시된 화합물은 AMPK 경로의 활성화제로서 작용할 수 있다. 따라서, 또다른 실시양태에서, 한 방법은 세포를 유효량의 상기 기재된 화합물, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, N-옥사이드 또는 조성물과 접촉시키거나, 또는 상기 기재된 화합물, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, N-옥사이드 또는 조성물을 AMPK 활성을 조절하고 그로 인해 유도된 효과를 연구하기에 충분한 양으로 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여하함으로써, (시험관내 또는 생체내) AMPK 경로를 조절하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 시험관내 및 생체내 둘 다에서 AMPK 경로, 및 생물학적 메카니즘 및 질환 상태에서 그의 역할을 연구하는데 유용하다.
또다른 실시양태는 상기 기재된 임의의 치료 목적을 위한 의약의 제조에서의 상기 기재된 화합물, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 N-옥사이드 또는 조성물의 용도이다. 예를 들어, 상기 의약은 대상체에서 트리글리세라이드 수준의 저하, 대상체에서 제II형 당뇨병의 치료, 또는 대상체에서 아테롬성 동맥경화증 또는 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 것일 수 있다.
본원에 개시된 화합물은, 예를 들어, 그들의 수용체 결합, 효능 및 대사를 탐구하는 다양한 실험에 사용하기 위해 표지제에 연결될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면은 임의로 링커를 통해 표지제에 공유 연결된 본원에 개시된 화합물을 포함하는 표지된 접합체이다. 적합한 링커 및 표지제는 본 개시내용을 고려할 때 당업자에게 매우 자명할 것이다. 표지제는, 예를 들어, 친화성 표지, 예컨대 바이오틴 또는 스트렙타비딘, 합텐, 예컨대 디곡시게닌, 효소, 예컨대 퍼옥시다제, 또는 형광단 또는 발색단 태그일 수 있다. 임의의 적합한 링커를 사용할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 에틸렌 글리콜, 올리고(에틸렌 글리콜) 또는 폴리(에틸렌 글리콜) 링커를 사용한다. 링커의 다른 예에는 아미노산이 포함되며, 이는 단독으로 또는 다른 링커 기, 예컨대 에틸렌 글리콜, 올리고에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 조합되어 사용될 수 있다. 적합한 링커에는 비제한적으로 단일 아미노산 뿐만 아니라, 디- 및 트리펩티드가 포함된다. 한 실시양태에서, 링커에는 글리신 잔기가 포함된다. 물론, 당업자는 다른 링커 및 표지제가 사용될 수 있음을 잘 알 것이다. 다른 실시양태에서는, 알킬렌 쇄가 링커이다. 다른 실시양태에서, 상기 링커는 -[(C0-C3 알킬)-Ym-]m- (식 중, 각각의 Ym은 -O-, -N(R9)-, 또는 L이고, m은 1 내지 40의 범위임)의 구조를 갖는다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 표지된 접합체는 하기 구조식 XCV를 갖는다.
[화학식 XCV]
Figure 112010038292795-pct00156
상기 식에서, "LINK" 부분은 링커이고 임의적이며, "LABEL" 부분은 표지제이고, 다른 모든 가변기들은, 예를 들어, 구조식 I와 관련하여 앞서 기재된 바와 같다. 구조식 I 내지 XCIV와 관련하여 개시된 임의의 화합물은 구조식 XCV의 표지된 접합체로 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, -(LINK)0-1-(LABEL) 부분은 벤조 또는 피리도 고리에서 지환식 에테르성 산소에 대해 메타 위치에서 "B" 고리계에 부착된다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 표지된 접합체는 하기 구조식 XCVI를 갖는다.
[화학식 XCVI]
Figure 112010038292795-pct00157
상기 식에서, "LINK" 부분은 링커이고 임의적이며, "LABEL" 부분은 표지제이고, 다른 모든 가변기들은, 예를 들어, 구조식 XIV, XV, XXXII, XXXIII, XXXVIII 내지 XLVII, LX, LXI, LXVI 내지 LXXIV 및 LXXXIII 내지 LXXXVI와 관련하여 앞서 기재된 바와 같다.
예를 들어, 한 특별한 실시양태에서, 표지된 접합체는 하기 구조식 XCVII를 갖는다.
[화학식 XCVII]
Figure 112010038292795-pct00158
상기 식에서, 모든 가변기들은, 예를 들어, 구조식 XIV, XV, XXXII, XXXIII, XXXVIII 내지 XLVII, LX, LXI, LXVI 내지 LXXIV 및 LXXXIII 내지 LXXXVI와 관련하여 앞서 기재된 바와 같다.
하기 실시예는 특정한 실시양태를 추가로 설명하기 위해 의도된 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
(a) 합성 실시예: N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드 (화합물 43).
단계 1
4M HCl/디옥산 (15 mL) 중 t-부틸 1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일카르바메이트 (1.80 g, 6.2 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 농축시켜 백색 결정성 고체를 수득하였고, 이를 에테르로 연화처리하고, 여과하고 건조시켰다. MS (m/z): 192 (M+H)+.
단계 2
HCl 염 (상기 단계 1에서 수득함)을 DMF (15 mL)에 용해시키고, DMF (10 mL) 중 6-클로로피콜린산 (1.0 g, 6.3 mmol), 및 HATU (2.9 g, 7.6 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크로 옮겼다. 이어서, N-메틸모르폴린 (1.5 mL, 1.38 g, 13.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 N2 분위기하에 밤새 교반하였다. 이어서, 불균일 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 물 (2x50 mL), 염수 (1x50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켜, 갈색 잔류물을 수득하였고, 이를 에틸 에테르로 연화처리하여 6-클로로-N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)피콜린아미드를 황색 결정성 고체 (1.31 g, 64%)로서 수득하였다.
Figure 112010038292795-pct00159
단계 3
무수 DMF 중 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-피페리딘-4-올 (0.1 g, 0.4 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 18 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 분위기하에 10 분 동안 교반한 후, 6-클로로-N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)피콜린아미드 (0.15 g, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 105℃에서 밤새 가열하면서 교반하였다. 상당량의 출발 물질이 여전히 존재하여, 추가 분량의 NaH (82 mg, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 8 시간 더 교반하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 켄칭시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (2x20 mL) 및 염수 (1x20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켜, 황색 잔류물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (100% CH2Cl2 -> 3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 황색 고체를 수득하였고, 이를 에틸 에테르로 연화처리하여 N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드를 황갈색 고체 (54 mg, 25%)로서 수득하였다.
Figure 112010038292795-pct00160
(b) 분석 데이타
실시예 1(a) 및 반응식 1에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112010038292795-pct00161
Figure 112010038292795-pct00162
Figure 112010038292795-pct00163
Figure 112010038292795-pct00164
Figure 112010038292795-pct00165
Figure 112010038292795-pct00166
Figure 112010038292795-pct00167
Figure 112010038292795-pct00168
Figure 112010038292795-pct00169
Figure 112010038292795-pct00170
Figure 112010038292795-pct00171
Figure 112010038292795-pct00172
Figure 112010038292795-pct00173
Figure 112010038292795-pct00174
Figure 112010038292795-pct00175
Figure 112010038292795-pct00176
Figure 112010038292795-pct00177
Figure 112010038292795-pct00178
Figure 112010038292795-pct00179
Figure 112010038292795-pct00180
Figure 112010038292795-pct00181
Figure 112010038292795-pct00182
Figure 112010038292795-pct00183
Figure 112010038292795-pct00184
Figure 112010038292795-pct00185
Figure 112010038292795-pct00186
Figure 112010038292795-pct00187
Figure 112010038292795-pct00188
Figure 112010038292795-pct00189
Figure 112010038292795-pct00190
Figure 112010038292795-pct00191
Figure 112010038292795-pct00192
(c) 검정 데이타
표 1의 화합물 1 내지 50을 효소-결합 면역측정 검정을 이용하여 AMPK를 활성화시키는 그들의 능력에 대해 검정하였다. 화합물 1 내지 50의 AMPK 활성화에 대한 EC50 값이 하기 표 2에 제시되며, 여기서 "A"는 0.1 μM 미만; "B"는 0.1 내지 0.5 μM; "C"는 0.5 내지 1 μM; "D"는 1 내지 5 μM; "E"는 5 내지 10 μM; "F"는 10 μM 초과이다.
[표 2]
Figure 112010038292795-pct00193
Figure 112010038292795-pct00194
실시예 2
(a) 합성 실시예: N-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-술폰아미드 (화합물 56).
단계 1. tert-부틸 4-(6-클로로피리딘-3-술폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-클로로피리딘-3-술포닐 클로라이드 (1 g, 4.717 mmol)의 교반 혼합물에 트리에틸아민 (790 ㎕, 5.66 mmol), 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (945 mg, 4.717 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물에 부었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여, 1.7 g (99%)의 tert-부틸 4-(6-클로로피리딘-3-술폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010038292795-pct00195
단계 2. tert-부틸 4-(6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-술폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (10 mL) 중 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-올 (1.4 g, 5.71 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수소화나트륨 (0.5 g, 60%, 12.4 mmol)을 천천히 첨가하였다. 거품이 가라앉은 후, tert-부틸 4-(6-클로로피리딘-3-술폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.03 g, 4.75 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 얼음-물에 부었다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 염화메틸렌 중 2% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (2.75 g, 99%)로서 수득하였다.
Figure 112010038292795-pct00196
단계 3. N-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-술폰아미드
상기 단계 b로부터의 화합물을 디옥산 중 4N HCl에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물 (100 mg, 0.168 mmol) 및 4-시아노벤즈알데히드 (33 mg, 0.247 mmol)를 THF (5 mL) 중에서 혼합하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (70 mg, 0.328 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 N2 분위기하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 최종 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (55 mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010038292795-pct00197
(b) 검정 데이타
표 1의 화합물 51 내지 60을 효소-결합 면역측정 검정을 이용하여 AMPK를 활성화시키는 그들의 능력에 대해 검정하였다. 화합물 51 내지 60의 AMPK 활성화에 대한 EC50 값이 하기 표 3에 제시되며, 여기서 "A"는 0.1 μM 미만; "B"는 0.1 내지 0.5 μM; "C"는 0.5 내지 1 μM; "D"는 1 내지 5 μM; "E"는 5 내지 50 μM; "F"는 50 μM 초과이다.
[표 3]
Figure 112010038292795-pct00198
실시예 3
(a) 합성 실시예 - N-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 70).
단계 1. 5-히드록시벤조푸란-2-카르복실산
무수 CH2Cl2 (15 mL) 중 5-메톡시벤조푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르 (5.506 g, 25 mmol)의 용액을 N2 분위기하에 -40℃로 냉각시켰다. BBr3 (CH2Cl2 중 1.0 M, 27 mL)를 적하로를 이용하여 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 밤새 지난 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 염수 (100 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 최종적으로, 고 진공하에 건조시켜, 3.11 g (70%)의 목적하는 생성물 2를 수득하였다.
Figure 112010038292795-pct00199
단계 2. N-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-히드록시벤조푸란카르복스아미드
무수 디메틸포름아미드 (12 mL) 중 5-히드록시벤조푸란-2-카르복실산 (1.02 g, 5.74 mmol)의 교반 혼합물에 트리에틸아민 (0.96 mL), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.91 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.33 g) 및 1-벤질피페리딘-4-일아민 (1.33 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 물에 붓고, 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 CH2Cl2:MeOH (95:5)로 용리시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.72 g (36%)의 생성물 3을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010038292795-pct00200
단계 3. N-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드
무수 톨루엔 (3 mL) 중 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-히드록시벤조푸란카르복스아미드 (85 mg, 0.245 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.05 mL, 0.25 mmol), 1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-올 (53 mg, 0.245 mmol) 및 트리페닐포스핀 (64 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2 분위기하에 80℃에서 밤새 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 잔류물을 CH2Cl2:MeOH (97:3)로 용리시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 50 mg (37%)의 화합물 10을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010038292795-pct00201
(b) 분석 데이타
실시예 3(a) 및 반응식 3에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다.
화합물 61: tert-부틸 4-(3-메틸-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트.
Figure 112010038292795-pct00202
화합물 62: 3-메틸-N-(피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드.
Figure 112010038292795-pct00203
화합물 63: N-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-3-메틸-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드.
Figure 112010038292795-pct00204
화합물 64: N-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일)-3-메틸-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드.
Figure 112010038292795-pct00205
화합물 65: 3-메틸-N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드.
Figure 112010038292795-pct00206
화합물 66: N-(1-(3-시아노벤질)피페리딘-4-일)-3-메틸-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드.
Figure 112010038292795-pct00207
화합물 67: N-(1-(2-시아노벤질)피페리딘-4-일)-3-메틸-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드.
Figure 112010038292795-pct00208
화합물 71: N-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-(1-(4-시아노페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드 포르메이트 염.
Figure 112010038292795-pct00209
화합물 72: N-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-(1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드.
Figure 112010038292795-pct00210
화합물 73: N-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드.
Figure 112010038292795-pct00211
화합물 74: N-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-(1-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드.
Figure 112010038292795-pct00212
화합물 75: N-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드.
Figure 112010038292795-pct00213
화합물 76: N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드.
Figure 112010038292795-pct00214
화합물 77: 5-(1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일옥시)-N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)벤조푸란-2-카르복스아미드.
Figure 112010038292795-pct00215
화합물 78: N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 염.
Figure 112010038292795-pct00216
화합물 79: 5-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일옥시)-N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)벤조푸란-2-카르복스아미드.
Figure 112010038292795-pct00217
화합물 80: N-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 염.
Figure 112010038292795-pct00218
화합물 81: tert-부틸 4-(6-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트.
Figure 112010038292795-pct00219
화합물 82: tert-부틸 4-(6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트.
Figure 112010038292795-pct00220
화합물 83: N-(피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드.
Figure 112010038292795-pct00221
화합물 84: N-(피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드.
Figure 112010038292795-pct00222
화합물 85: tert-부틸 4-(5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트.
Figure 112010038292795-pct00223
화합물 86: N-(피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드.
Figure 112010038292795-pct00224
Figure 112010038292795-pct00225
Figure 112010038292795-pct00226
Figure 112010038292795-pct00227
Figure 112010038292795-pct00228
Figure 112010038292795-pct00229
Figure 112010038292795-pct00230
Figure 112010038292795-pct00231
Figure 112010038292795-pct00232
Figure 112010038292795-pct00233
Figure 112010038292795-pct00234
Figure 112010038292795-pct00235
Figure 112010038292795-pct00236
Figure 112010038292795-pct00237
Figure 112010038292795-pct00238
Figure 112010038292795-pct00239
Figure 112010038292795-pct00240
Figure 112010038292795-pct00241
Figure 112010038292795-pct00242
Figure 112010038292795-pct00243
Figure 112010038292795-pct00244
Figure 112010038292795-pct00245
Figure 112010038292795-pct00246
Figure 112010038292795-pct00247
Figure 112010038292795-pct00248
Figure 112010038292795-pct00249
Figure 112010038292795-pct00250
Figure 112010038292795-pct00251
Figure 112010038292795-pct00252
Figure 112010038292795-pct00253
Figure 112010038292795-pct00254
Figure 112010038292795-pct00255
Figure 112010038292795-pct00256
Figure 112010038292795-pct00257
Figure 112010038292795-pct00258
Figure 112010038292795-pct00259
Figure 112010038292795-pct00260
Figure 112010038292795-pct00261
Figure 112010038292795-pct00262
Figure 112010038292795-pct00263
Figure 112010038292795-pct00264
Figure 112010038292795-pct00265
Figure 112010038292795-pct00266
Figure 112010038292795-pct00267
Figure 112010038292795-pct00268
화합물 131: LCMS (m/z): 568 (MH+).
(c) 검정 데이타
표 1의 화합물 61 내지 131을 효소-결합 면역측정 검정을 이용하여 AMPK를 활성화시키는 그들의 능력에 대해 검정하였다. 화합물 61 내지 131의 AMPK 활성화에 대한 EC50 값이 하기 표 4에 제시되며, 여기서 "A"는 0.1 μM 미만; "B"는 0.1 내지 0.5 μM; "C"는 0.5 내지 1 μM; "D"는 1 내지 10 μM; "E"는 10 내지 50 μM; "F"는 50 μM 초과이다.
[표 4]
Figure 112010038292795-pct00269
Figure 112010038292795-pct00270
Figure 112010038292795-pct00271
실시예 4
(a) 분석 데이타
실시예 3(a) 및 반응식 4에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다.
화합물 137: N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드.
Figure 112010038292795-pct00272
화합물 138: N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드.
Figure 112010038292795-pct00273
화합물 139: N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-클로로페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 포르메이트 염.
Figure 112010038292795-pct00274
Figure 112010038292795-pct00275
Figure 112010038292795-pct00276
Figure 112010038292795-pct00277
Figure 112010038292795-pct00278
Figure 112010038292795-pct00279
Figure 112010038292795-pct00280
Figure 112010038292795-pct00281
Figure 112010038292795-pct00282
Figure 112010038292795-pct00283
Figure 112010038292795-pct00284
Figure 112010038292795-pct00285
Figure 112010038292795-pct00286
Figure 112010038292795-pct00287
Figure 112010038292795-pct00288
Figure 112010038292795-pct00289
Figure 112010038292795-pct00290
(b) 검정 데이타
표 1의 화합물 137 내지 141 및 143 내지 155를 효소-결합 면역측정 검정을 이용하여 AMPK를 활성화시키는 그들의 능력에 대해 검정하였다. 화합물 137 내지 141 및 143 내지 155의 AMPK 활성화에 대한 EC50 값이 하기 표 5에 제시되며, 여기서 "A"는 0.1 μM 미만; "B"는 0.1 내지 0.5 μM; "C"는 0.5 내지 1 μM; "D"는 1 내지 50 μM; "F"는 50 μM 초과이다.
[표 5]
Figure 112010038292795-pct00291
Figure 112010038292795-pct00292
실시예 5
(a) 합성 실시예 - 1-(4-플루오로벤질)-N-(5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피페리딘-4-아민 (화합물 159).
단계 1. 5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온
톨루엔 (30 mL) 중 5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (0.74 g, 5.0 mmol)의 교반 용액에 실온에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.21 g, 6.0 mmol), 1-(4-트리플루오로메틸페닐)피페리딘-4-올 (1.47 g, 6.0 mmol), 및 트리페닐 포스핀 (1.57 g, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 = 1/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체 (1.49 g, 79%)로서 수득하였다.
Figure 112010038292795-pct00293
단계 2. tert-부틸 4-(5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
Tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (0.48 g, 2.4 mmol) 및 5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (0.75 g, 2.0 mmol)을 무수 티타늄(IV) 이소프로폭사이드 (2.85 g, 10.0 mmol) 중에서 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올 (10 mL)을 첨가한 후, 수소화붕소나트륨 (0.12 g, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 0.1N 수성 수산화나트륨을 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL) 및 디클로로메탄 (10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 = 1/4)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.73 g, 65%)로서 수득하였다.
Figure 112010038292795-pct00294
단계 3. N-(5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피페리딘-4-아민
디옥산 (4 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.73 g, 1.3 mmol) 및 4N 염산의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 세척한 다음, 감압하에 건조시켜, 표제 화합물 (3ㆍHCl 염으로서)을 회백색 고체 (0.57 g, 97%)로서 수득하였다.
Figure 112010038292795-pct00295
단계 4. 1-(4-플루오로벤질)-N-(5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피페리딘-4-아민
무수 디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 N-(5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피페리딘-4-아민ㆍ3HCl (0.06 g, 0.1 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 1-브로모메틸-4-플루오로벤젠 (0.02 g, 0.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 g, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 염화메틸렌/메탄올/30% 수산화암모늄 = 20/1/0.05)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.05 g, 88%)로서 수득하였다.
Figure 112010038292795-pct00296
(b) 분석 데이타
실시예 5(a) 및 반응식 5에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112010038292795-pct00297
Figure 112010038292795-pct00298
Figure 112010038292795-pct00299
Figure 112010038292795-pct00300
Figure 112010038292795-pct00301
(c) 검정 데이타
표 1의 화합물 156 내지 160을 효소-결합 면역측정 검정을 이용하여 AMPK를 활성화시키는 그들의 능력에 대해 검정하였다. 화합물 156 내지 160의 AMPK 활성화에 대한 EC50 값이 하기 표 6에 제시되며, 여기서 "A"는 0.5 μM 미만; "B"는 0.5 내지 1 μM; "C"는 1 내지 100 μM; "D"는 100 μM 초과이다.
[표 6]
Figure 112010038292795-pct00302

Claims (97)

  1. 하기 구조식의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 N-옥사이드.
    Figure 112015042240057-pct00366

    상기 식에서,
    "B"로 표시된 고리계는
    Figure 112015042240057-pct00367
    이고, 여기서 X는 O 또는 S이고, E는 -C(O)-이거나,
    "B"로 표시된 고리계는
    Figure 112015042240057-pct00368
    이고, E는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이거나, 또는
    "B"로 표시된 고리계는
    Figure 112015042240057-pct00369
    이고, E는 단일 결합이고;
    R1은 H 또는 -(C1-C4 알킬)이고;
    G는 -CH2-, -C(O)-, -S(O)2- 또는 -CH(CH3)-이고;
    R17은 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R14는 할로, 시아노, 치환되지 않은 -(C1-C4 알킬) 또는 치환되지 않은 -(C1-C4 할로알킬)이고;
    Q는 단일 결합, -CH2-, -C(O)-, -S(O)2- 또는 -CH(CH3)-이고;
    "A"로 표시된 고리계는 헤테로아릴 또는 아릴이고;
    각각의 R5는 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고;
    y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    여기서,
    각각의 L은 -NR9C(O)O-, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)-NR9-, -NR9C(O)S-, -SC(O)NR9-, -NR9C(O)-, -C(O)-NR9-, -NR9C(S)O-, -OC(S)NR9-, -NR9C(S)-NR9-, -NR9C(S)S-, -SC(S)NR9-, -NR9C(S)-, -C(S)NR9-, -SC(O)NR9-, -NR9C(S)-, -S(O)0-2-, -C(O)O, -OC(O)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(O)S-, -SC(O)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -OC(O)O-, -SC(O)O-, -OC(O)S-, -SC(S)O-, -OC(S)S-, -NR9SO2-, -SO2NR9- 및 -NR9SO2NR9-로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R7, R8 및 R10은 H, -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-L-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-NR9(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-O-(C0-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)-C(O)-(C0-C6 알킬) 및 -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2-(C0-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R9는 -H, -(C1-C4 알킬) 및 -C(O)O-(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, "B"로 표시된 고리계가
    Figure 112015042240057-pct00370
    이고, 여기서 X가 O 또는 S이고, E가 -C(O)-인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R14가 존재하지 않는 것인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, X가 O인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, "B"로 표시된 고리계가
    Figure 112015042240057-pct00371
    이고, E가 -C(O)- 또는 -S(O)2-인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, "B"로 표시된 고리계가
    Figure 112015042240057-pct00372
    이고, E가 단일 결합인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Q가 -CH2- 또는 단일 결합인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, y가 1인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 각각의 R5가 -(C1-C3 알킬), -(C1-C3 할로알킬), -(C0-C3 알킬)-L-R7, -(C0-C3 알킬)-NR8R9, -(C0-C3 알킬)-OR10, -(C0-C3 알킬)-C(O)R10, -(C0-C3 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R7, R8 및 R10이 H, -(C1-C2 알킬), -(C1-C2 할로알킬), -(C0-C2 알킬)-L-(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-NR9(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-O-(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-C(O)-(C0-C2 알킬) 및 -(C0-C2 알킬)-S(O)0-2-(C0-C2 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, "A"로 표시된 고리계가 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물.
    Figure 112015042240057-pct00373
  12. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물.
    Figure 112015042240057-pct00374
  13. 제1항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    Figure 112015042240057-pct00375
    잔기가
    Figure 112015042240057-pct00376
    인 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    Figure 112015042240057-pct00377
    잔기가
    Figure 112015042240057-pct00378
    인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R17이 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R17이 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬)-L-R7, -(C0-C6 알킬)-NR8R9, -(C0-C6 알킬)-OR10, -(C0-C6 알킬)-C(O)R10, -(C0-C6 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R17 아릴 또는 헤테로아릴이 할로, 시아노, -(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬) 및 NO2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물.
    Figure 112015042240057-pct00379
  20. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물.
    Figure 112015042240057-pct00380

    상기 식에서, R25는 할로, 시아노, -(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬), -C(O)-(C0-C4 알킬), -C(O)O-(C0-C4 알킬), -C(O)N(C0-C4 알킬)(C0-C4 알킬) 및 NO2로부터 선택된다.
  21. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물.
    Figure 112015042240057-pct00381

    상기 식에서, Q는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이다.
  22. 제1항에 있어서,
    Figure 112015042240057-pct00382
    잔기가
    Figure 112015042240057-pct00383
    구조를 가지며, 여기서 G가 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(O)- 또는 -S(O)2-인 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    "B"로 표시된 고리계가
    Figure 112015042240057-pct00384
    또는
    Figure 112015042240057-pct00385
    이고, 여기서 X가 O 또는 S이고, E가 -C(O)-이거나,
    "B"로 표시된 고리계가
    Figure 112015042240057-pct00386
    이고, 여기서 E기 및 피페리디닐옥시기에 대한 결합이 파라- 또는 메타-관계이고, E가 -C(O)- 또는 -S(O)2-이거나, 또는
    "B"로 표시된 고리계가
    Figure 112015042240057-pct00387
    또는
    Figure 112015042240057-pct00388
    이고, E가 단일 결합이고;
    R1이 H 또는 -(C1-C4 알킬)이고;
    G가 -CH2-, -C(O)-, -S(O)2- 또는 -CH(CH3)-이고;
    R17이 -(C1-C3 알킬), -(C1-C3 할로알킬), -(C0-C3 알킬)-L-R7, -(C0-C3 알킬)-NR8R9, -(C0-C3 알킬)-OR10, -(C0-C3 알킬)-C(O)R10, -(C0-C3 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R14가 할로, 시아노, 치환되지 않은 -(C1-C4 알킬) 또는 치환되지 않은 -(C1-C4 할로알킬)이고;
    Q가 단일 결합, -CH2-, -C(O)-, -S(O)2- 또는 -CH(CH3)-이고;
    "A"로 표시된 고리계가 헤테로아릴 또는 아릴이고;
    각각의 R5가 -(C1-C3 알킬), -(C1-C3 할로알킬), -(C0-C3 알킬)-L-R7, -(C0-C3 알킬)-NR8R9, -(C0-C3 알킬)-OR10, -(C0-C3 알킬)-C(O)R10, -(C0-C3 알킬)-S(O)0-2R10, -할로겐, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고;
    y가 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    여기서,
    각각의 L이 -NR9C(O)O-, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)-NR9-, -NR9C(O)S-, -SC(O)NR9-, -NR9C(O)-, -C(O)-NR9-, -NR9C(S)O-, -OC(S)NR9-, -NR9C(S)-NR9-, -NR9C(S)S-, -SC(S)NR9-, -NR9C(S)-, -C(S)NR9-, -SC(O)NR9-, -NR9C(S)-, -S(O)0-2-, -C(O)O, -OC(O)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(O)S-, -SC(O)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -OC(O)O-, -SC(O)O-, -OC(O)S-, -SC(S)O-, -OC(S)S-, -NR9SO2-, -SO2NR9- 및 -NR9SO2NR9-로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R7, R8 및 R10이 -(C1-C2 알킬), -(C1-C2 할로알킬), -(C0-C2 알킬)-L-(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-NR9(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-O-(C0-C2 알킬), -(C0-C2 알킬)-C(O)-(C0-C2 알킬) 및 -(C0-C2 알킬)-S(O)0-2-(C0-C2 알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R9가 -H, -(C1-C4 알킬) 및 -C(O)O-(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  25. 제23항에 있어서, R14가 존재하지 않는 것인 화합물.
  26. 제23항에 있어서, G가 -CH2- 또는 -C(O)-이고, Q가 -CH2- 또는 단일 결합인 화합물.
  27. 5-(1-(4-시아노페닐)피페리딘-4-일옥시)-N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)피콜린아미드;
    N-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-시아노페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    N-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    N-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    N-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-시아노페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    메틸 4-((4-(5-(1-(4-시아노페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미도)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트;
    메틸 4-((4-(5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미도)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트;
    tert-부틸 4-(6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)니코틴아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
    N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)니코틴아미드;
    N-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)니코틴아미드;
    tert-부틸 4-(4-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
    N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)니코틴아미드;
    tert-부틸 4-(2-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)이소니코틴아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
    N-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)니코틴아미드;
    N-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)니코틴아미드;
    N-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)니코틴아미드;
    N-(피페리딘-4-일)-2-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)이소니코틴아미드
    N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-2-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)이소니코틴아미드;
    N-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일)-2-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)이소니코틴아미드;
    N-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-2-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)이소니코틴아미드;
    (R)-tert-부틸 3-(5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 ;
    (R)-N-(피롤리딘-3-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    (R)-N-(1-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    (S)-tert-부틸 3-(5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    (S)-N-(피롤리딘-3-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    N-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일)-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    N-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    (S)-N-(1-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    (S)-N-(1-(4-시아노벤질)피롤리딘-3-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    (S)-N-(1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    (R)-N-(1-(4-시아노벤질)피롤리딘-3-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    (R)-N-(1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    N-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)니코틴아미드;
    N-(1-페네틸피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    N-(1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    N-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    N-(1-(4-(디메틸아미노)벤질)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    N-(1-(4-모르폴리노벤질)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    N-(1-(4-시아노벤질)아제티딘-3-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    N-(1-(피리딘-4-일메틸)아제티딘-3-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    N-(1-(피리미딘-5-일메틸)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)-N-(1-((1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)피페리딘-4-일)피콜린아미드;
    N-(1-((1H-이미다졸-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    tert-부틸 3-(5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미도)프로필카르바메이트;
    N-(3-(피리딘-4-일메틸아미노)프로필)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피콜린아미드;
    메틸 4-((4-(6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)니코틴아미도)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트;
    4-((4-(6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)니코틴아미도)피페리딘-1-일)메틸)벤조산;
    N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-술폰아미드;
    N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-시아노페닐)피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-술폰아미드;
    6-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일옥시)-N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-술폰아미드;
    tert-부틸 4-(6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-술폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
    N-(피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-술폰아미드;
    N-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-술폰아미드;
    N-(1-(3-시아노벤질)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-술폰아미드;
    N-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-술폰아미드;
    N-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-술폰아미드;
    N-(1-(4-플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-술폰아미드;
    tert-부틸 4-(3-메틸-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
    3-메틸-N-(피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-3-메틸-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일)-3-메틸-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    3-메틸-N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(3-시아노벤질)피페리딘-4-일)-3-메틸-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(2-시아노벤질)피페리딘-4-일)-3-메틸-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    3-메틸-N-(1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    3-메틸-N-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-(1-(4-시아노페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-(1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-(1-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    5-(1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일옥시)-N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    5-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일옥시)-N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    tert-부틸 4-(6-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-(6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
    N-(피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    tert-부틸 4-(5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
    N-(피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(2-시아노벤질)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(2-시아노벤질)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    tert-부틸 4-(N-메틸-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
    N-메틸-N-(피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-메틸-N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(피리딘-3-일술포닐)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일)-N-메틸-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(피리딘-3-일술포닐)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-메틸-N-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(3-시아노벤질)피페리딘-4-일)-N-메틸-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-(2-시아노벤질)피페리딘-4-일)-N-메틸-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-이소니코티노일피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    tert-부틸 4-(5-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
    N-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-이소니코티노일피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-(1-(4-카르바모일벤질)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-메틸-N-(1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-(1-이소니코티노일피페리딘-4-일)-N-메틸-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    N-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    (R)-tert-부틸 3-(5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    (R)-N-(피롤리딘-3-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    (R)-N-(1-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    (R)-N-(1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    (R)-N-(1-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    (R)-N-(1-이소니코티노일피롤리딘-3-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    (R)-N-(1-(피리딘-3-일술포닐)피롤리딘-3-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    (S)-tert-부틸 3-(5-(1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-카르복스아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    (S)-5-(1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일옥시)-N-(피롤리딘-3-일)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    (S)-5-(1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일옥시)-N-(1-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-일)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    (S)-5-(1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일옥시)-N-(1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    5-(1-(4-카르바모일벤질)피페리딘-4-일옥시)-N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    5-(1-(4-카르바모일벤질)피페리딘-4-일옥시)-N-(1-이소니코티노일피페리딘-4-일)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    5-(1-(4-카르바모일벤질)피페리딘-4-일옥시)-N-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    5-(1-(4-카르바모일페닐)피페리딘-4-일옥시)-N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    5-(1-(4-카르바모일페닐)피페리딘-4-일옥시)-N-(1-이소니코티노일피페리딘-4-일)벤조푸란-2-카르복스아미드;
    5-(1-(4-카르바모일페닐)피페리딘-4-일옥시)-N-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일)벤조푸란-2-카르복스아미드, 포르메이트 염;
    N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-클로로페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    tert-부틸 4-(6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
    N-(피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(1-(3-시아노벤질)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(1-(2-시아노벤질)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    tert-부틸 4-(3-클로로-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
    3-클로로-N-(피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    tert-부틸 4-(5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
    N-(피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    3-클로로-N-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    3-클로로-N-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    3-클로로-N-(1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    3-클로로-N-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    3-클로로-N-(1-이소니코티노일피페리딘-4-일)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    tert-부틸 4-(5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트;
    N-(5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피페리딘-4-아민;
    1-(피리딘-4-일메틸)-N-(5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피페리딘-4-아민;
    1-(4-플루오로벤질)-N-(5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피페리딘-4-아민; 또는
    4-((4-(5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 N-옥사이드.
  28. 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제; 및
    제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 N-옥사이드
    를 포함하는, 대상체에서 제II형 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 심혈관 질환, 비만 또는 비-알코올성 지방간 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
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