ES2553340T3

ES2553340T3 - Compuestos de carboxamida, sulfonamida y amina para trastornos metabólicos

Info

Publication number: ES2553340T3
Application number: ES08860063.0T
Authority: ES
Inventors: Ihab S. Darwish; Jiaxin Yu; Hui Hong; Rajinder Singh; Sambaiah Thota; Xiang Xu
Original assignee: Rigel Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Rigel Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2007-12-12
Filing date: 2008-12-12
Publication date: 2015-12-07
Anticipated expiration: 2028-12-12
Also published as: EP2231666A1; EP2231666B1; US8895578B2; US20140045882A1; US8557822B2; HK1148524A1; JP2011506480A; US8129390B2; CA2707047A1; CA2707047C; US20090163511A1; JP5650540B2; WO2009076631A1; US20120108606A1

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula estructural**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo, en la que a) "B" representa**Fórmula** la línea de puntos que se denota mediante "b" es un enlace simple, la línea de puntos que se denota mediante "a" es un enlace, J es -N(R38)- y D es un carbono; b) "B" representa**Fórmula** la línea de puntos que se denota mediante "b" está ausente, la línea de puntos que se denota mediante "a" está ausente, J es -N(R38)- y D es un carbono; c) "B" representa**Fórmula** en la que X1 y X2 son, de forma independiente, un carbono o N, J es -O-, -N(R38)-, -CH2-, -CH(R26)- o -C(R26)2-, la línea de puntos que se denota mediante "b" está ausente, es un enlace simple o un doble enlace, la línea de puntos que se denota mediante "a" es un enlace o está ausente, con la condición de que si la línea de puntos que se denota mediante "b" es un doble enlace, entonces la línea de puntos que se denota mediante "a" está ausente, y D es un carbono o N cuando la línea de puntos que se denota mediante "a" está ausente, y un carbono cuando la línea de puntos que se denota mediante "a" es un enlace; o d) "B" representa**Fórmula** en la que R14 es -(alquilo C1 - C6), -(haloalquilo C1 - C6), -(alquilo C0 - C6)-L-R7, -(alquilo C0 - C6)-NR8R9, -(alquilo C0 - C6)-OR10, -(alquilo C0 - C6)-C(O)R10, -(alquilo C0 - C6)-S(O)0-2R10, -halógeno, -NO2 y -CN, y R39 es H, -(alquilo C1 - C4), -C(O)-(alquilo C1 - C4) o -C(O)O-(alquilo C1 - C4), J es -O-, -N(R38)-, -CH2-, -CH(R26)- o -C(R26)2-, la línea de puntos que se denota mediante "b" está ausente, es un enlace simple o un doble enlace, la línea de puntos que se denota mediante "a" es un enlace o está ausente, con la condición de que si la línea de puntos que se denota mediante "b" es un doble enlace, entonces la línea de puntos que se denota mediante "a" está ausente, y D es un carbono o N cuando la línea de puntos que se denota mediante "a" está ausente, y un carbono cuando la línea de puntos que se denota mediante "a" es un enlace; y en el que E es -C(O)-, -S(O)2- o un enlace simple; R1 es H, -(alquilo C1 - C4), -C(O)-(alquilo C1 - C4) o -C(O)O-(alquilo C1 - C4); Q y G son cada uno, de forma independiente, un enlace, -CH2-, -C(H)(R16)-, -C(R16)2-, L o -S(O)2-; v es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R15 se selecciona, de forma independiente, de entre -(alquilo C1 - C6), -(haloalquilo C1 - C6), -(alquilo C0 - C6)-L-R7, -(alquilo C0 - C6)-NR8R9, -(alquilo C0 - C6)-OR10, -(alquilo C0 - C6)-C(O)R10, -(alquilo C0 - C6)-S(O)0-2R10, -halógeno, -NO2 y -CN, y dos R15 en el mismo carbono se combinan opcionalmente para formar un oxo; R17 es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan, de forma independiente, de entre -(alquilo C1 - C6), -(haloalquilo C1 - C6), -(alquilo C0 - C6)-L-R7, -(alquilo C0 - C6)-NR8R9, -(alquilo C0 - C6)-OR10, -(alquilo C0 - C6)-C(O)R10, -(alquilo C0 - C6)-S(O)0-2R10, -halógeno, -NO2 y -CN; cada R3 está sustituido en un carbono de benzo, de pirido o de pirazino del sistema de anillo que se denota mediante "B" y se selecciona, de forma independiente, de entre -(alquilo C1 - C6), -(haloalquilo C1 - C6), -(alquilo C0 - C6)-L-R7, -(alquilo C0 - C6)-NR8R9, -(alquilo C0 - C6)-OR10, -(alquilo C0 - C6)-C(O)R10, -(alquilo C0 - C6)- S(O)0-2R10, -halógeno, -NO2 y -CN; w es 0, 1, 2 o 3; cada R4 se selecciona, de forma independiente, de entre -(alquilo C1 - C6), -(haloalquilo C1 - C6), -(alquilo C0 - C6)-L-R7, -(alquilo C0 - C6)-NR8R9, -(alquilo C0 - C6)-OR10, -(alquilo C0 - C6)-C(O)R10, -(alquilo C0 - C6)-S(O)0-2R10, -halógeno, -NO2 y -CN, y dos R4 en el mismo carbono se combinan opcionalmente para formar un oxo; x es 0, 1, 2, 3 o 4; el sistema de anillo que se denota mediante "A" es fenilo o heteroarilo monocíclico; cada R5 se selecciona, de forma independiente, de entre -(alquilo C1 - C6), -(haloalquilo C1 - C6), -(alquilo C0 - C6)-L-R7, -(alquilo C0 - C6)-NR8R9, -(alquilo C0 - C6)-OR10, -(alquilo C0 - C6)-C(O)R10, -(alquilo C0 - C6)-S(O)0-2R10, -halógeno, -NO2 y -CN, e y es 0, 1, 2, 3 o 4, o y es 1 y R5 es -C(O)-Hca;

Description

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cada R38 se selecciona, de forma independiente, de entre -H, -(alquilo C1 -C4), -C(O)-(alquilo C1 -C4) y -C(O)O-(alquilo C1 -C4), cada Hca es un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y cada alquilo está opcionalmente sustituido, en los que sustituyentes opcionales en átomos de carbono saturados se seleccionan de entre -R60, halo,

5 -O-M+, =O, -OR70, -SR70 -S-M+, =S, -NR80R80, NR70, =N-OR70, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -SO2R70, -SO2O-M+, -SO2OR70, -OSO2R70, -OSO2O-M+, -OSO2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)O-M+, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70,

-M+

-NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2 , -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80,

10 -WO70(NR70)R70 y -NR70C(NR70)NR80R80; sustituyentes opcionales en átomos de carbono insaturados se seleccionan de entre -R60, halo, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -SO2R70, -SO3-M+, -SO3R70,

-M+ -2(M+

-OSO2R70, -OSO3 , -OSO3R70, -PO3 )2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70,

-M+

-C(NR70)R70, -CO2 , -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70,

-M+ -M+

15 -OCO2 , -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2 , -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)NR80R80, y sustituyentes opcionales en átomos de nitrógeno se seleccionan de entre -R60, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, trihalometilo, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2R70, -S(O)2O-M+, -S(O)2OR70, -OS(O)2R70, -OS(O)2O-M+, -OS(O)2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70,

20 -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70C(O)OR70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)NR80R80, en los que cada R60 es H, alquilo o heteroalquilo

25 cada R70 es H, alquilo o heteroalquilo cada R80 es H, alquilo o heteroalquilo cada M+ es un contraión con una carga positiva individual neta.

En determinadas realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento de la fórmula

30 estructural (I), R38 es -H. En otras realizaciones, R38 es -(alquilo C1 -C4), por ejemplo, metilo, etilo o propilo. En otras realizaciones, R38 es -C(O)-(alquilo C1 -C4), por ejemplo, acetilo. En otras realizaciones, R38 es -C(O)-O-(alquilo C1 -C4)-, por ejemplo, -C(O)-O-f-butilo. En determinadas realizaciones, no está sustituido alquilo alguno de R38 con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.

35 En determinadas realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento de la fórmula estructural (I), cada R26 se selecciona, de forma independiente, de entre-(haloalquilo C1 -C3), -(alquilo C0 -C3)-L-R7, -(alquilo C0 -C3)-NR8R9, -(alquilo C0 -C3)-OR10, -(alquilo C0 -C3)-C(O)R10, -(alquilo C0 -C3)-S(O)0-2R10, -halógeno, -NO2 y -CN, en los que cada R7, R8 y R10 se selecciona, de forma independiente, de entre H, -(alquilo C1 -C2), -(haloalquilo C1 -C2), -(alquilo C0 -C2)-L-(alquilo C0 -C2), -(alquilo C0 -C2)-NR9(alquilo C0 -C2), -(alquilo C0 -C2)-O

40 (alquilo C0 -C2), -(alquilo C0 -C2)-C(O)-(alquilo C0 -C2) y -(alquilo C0 -C2)-S(O)0-2-(alquilo C0 -C2), y en los que no está sustituido alquilo o haloalquilo alguno con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En determinadas realizaciones, cada R26 es metilo, etilo, propilo, o dos R26 se juntan para formar un oxo.

45 En determinadas realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento de la fórmula estructural (I), E es -C(O)-. En otras realizaciones, E es -S(O)2-

estructural (I), “B” representa

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la línea de puntos que se denota mediante “b” es un enlace simple, la línea de puntos que se denota mediante “a” es un enlace, J es -N(R38)-y D es un carbono. En una de tales realizaciones, E es -C(O)-.

55 En otras realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento de la fórmula estructural (I), “B” representa

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la línea de puntos que se denota mediante “b” está ausente, la línea de puntos que se denota mediante “a” está ausente, J es -N(R38)-y D es un carbono. En una de tales realizaciones, E es -C(O)-.

En otras realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento de la fórmula estructural (I), “B” representa

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10 en la que X1 y X2 son, de forma independiente, un carbono (por ejemplo, CH o C sustituido con uno de los w grupos R3) o N, J es -O-, -N(R38)-, -CH2-, -CH(R26)-o -C(R26)2-, la línea de puntos que se denota mediante “b” está ausente, es un enlace simple o un doble enlace, la línea de puntos que se denota mediante “a” es un enlace o está ausente, con la condición de que si la línea de puntos que se denota mediante “b” es un doble enlace, entonces la línea de puntos que se denota mediante “a” está ausente, y D es un carbono o N cuando la línea de puntos que se denota

15 mediante “a” está ausente, y un carbono cuando la línea de puntos que se denota mediante “a” es un enlace; o cuando la línea de puntos que se denota mediante “a” es un enlace. En una de tales realizaciones, E es -C(O)-. En determinadas realizaciones, uno de X1 y X2 es N y el otro es un carbono. En otras realizaciones, tanto X1 como X2 son un carbono. Los enlaces flotantes indican la unión en cualquier carbono del sistema de anillo. En algunas realizaciones, por ejemplo, el resto J se encuentra en un anillo del sistema de anillo, y el resto E se encuentra en el

20 otro anillo del naftaleno, y cualesquiera grupos R3 pueden encontrarse en uno u otro anillo del sistema de anillos condensados.

En otras realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento de la fórmula estructural (I), “B”

representa

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R14

en la que se selecciona de entre -(alquilo C1 -C6), -(haloalquilo C1 -C6) (por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo y similares), -(alquilo C0 -C6)-L-R7, -(alquilo C0 -C6)-NR8R9, -(alquilo C0 -C6)-OR10, -(alquilo C0 -C6)C(O)R10, -(alquilo C0 -C6)-S(O)0-2R10, -halógeno, -NO2 y -CN, R39 es H, -(alquilo C1 -C4), -C(O)-(alquilo C1 -C4) o 30 -C(O)O-(alquilo C1 -C4), J es -O-, -N(R38)-, -CH2-, -CH(R26)-o -C(R26)2-, la línea de puntos que se denota mediante “b” está ausente, es un enlace simple o un doble enlace, la línea de puntos que se denota mediante “a” es un enlace

o está ausente, con la condición de que si la línea de puntos que se denota mediante “b” es un doble enlace, entonces la línea de puntos que se denota mediante “a” está ausente, y D es un carbono o N cuando la línea de puntos que se denota mediante “a” está ausente, y un carbono cuando la línea de puntos que se denota mediante 35 “a” es un enlace; cuando la línea de puntos que se denota mediante “a” es un enlace. En determinadas de tales realizaciones, E es -C(O)-. En determinadas realizaciones, un R14 puede estar sustituido en el carbono del pirrolo. Por ejemplo, en una realización, R14 se selecciona de entre -(alquilo C1 -C3), -(haloalquilo C1 -C3), -(alquilo C0 -C3)L-R7, -(alquilo C0 -C3)-NR8R9, -(alquilo C0 -C3)-OR10, -(alquilo C0 -C3)-C(O)R10, -(alquilo C0 -C3)-S(O)0-2R10, -halógeno, -NO2 y -CN, en los que cada R7, R8 y R10 se selecciona, de forma independiente, de entre H, -(alquilo C1 40 C2), -(haloalquilo C1 -C2), -(alquilo C0 -C2)-L-(alquilo C0 -C2), -(alquilo C0 -C2)-NR9(alquilo C0 -C2), -(alquilo C0 C2)-O-(alquilo C0 -C2), -(alquilo C0 -C2)-C(O)-(alquilo C0 -C2) y -(alquilo C0 -C2)-S(O)0-2-(alquilo C0 -C2), y en los que no está sustituido alquilo o haloalquilo alguno con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. R14 puede ser, por ejemplo, halo (por ejemplo, -Cl o -F), ciano, -(alquilo C1 -C4) (por ejemplo, metilo o etilo) no sustituido, o -(haloalquilo C1 -C4) (por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo y similares) no

45 sustituido. En determinadas realizaciones, R14 es H o metilo; en otras, R14 es halo (por ejemplo, Cl). En otras realizaciones, no está sustituido R14 alguno en el carbono del pirrolo.

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en la que todas las variables son tal como se ha descrito en lo que antecede.

5 En determinadas realizaciones, los compuestos que se divulgan en el presente documento tienen la fórmula estructural (XXVIII):

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en la que R25 se selecciona de entre halo, ciano, -(haloalquilo C1 -C4), -O-(haloalquilo C1 -C4), -(alquilo C1 -C4), -O

10 (alquilo C1 -C4), -C(O)-(alquilo C0 -C4), -C(O)O-(alquilo C0 -C4), -C(O)N(alquilo C0 -C4)(alquilo C0 -C4), y NO2 y la totalidad de las otras variables son tal como se ha descrito en lo que antecede. R25 puede ser, por ejemplo, -Cl, -F, ciano, -C(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2, trifluorometilo, difluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi.

En determinadas realizaciones, los compuestos que se divulgan en el presente documento tienen la fórmula

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en la que G es -C(O)-, -S(O)2-o -C(O)-NH-y la totalidad de las otras variables son tal como se ha descrito en lo que antecede.

En determinadas realizaciones, los compuestos que se divulgan en el presente documento tienen la fórmula estructural (XXX):

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25 en la que R27 se selecciona de entre H, y -(alquilo C1 -C6) y R29 es -H, -(alquilo C1 -C4), -CO-O-(alquilo C1 -C4) o -CO-O-(alquilo C1 -C4) en los que no está sustituido (alquilo C1 -C4) alguno con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y la totalidad de las otras variables son tal como se ha descrito en lo que antecede. En una realización, R27 y R29 son ambos H. En algunas realizaciones, los compuestos de la fórmula

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En determinadas realizaciones de compuestos que tienen las fórmulas estructurales (XXII) -(XLI), el resto

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tiene la estructura

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en la que G es -CH2-, -CH(CH3)-, -C(O)-, -S(O)2-o -C(O)-NH-. Por ejemplo, en una realización, G es -CH2-. En otra realización, G es -C(O)-o -S(O)2-. En otra realización, G es -C(O)-NH-.

tiene la estructura

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o

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en la que G es -CH2-, -C(O)-, -S(O)2-o -C(O)-NH-, R27 se selecciona de entre H, y -(alquilo C1 -C6), y R29 es -H,

20 -(alquilo C1 -C4), -CO-(alquilo C1 -C4) o -CO-O-(alquilo C1 -C4) en los que no está sustituido (alquilo C1 -C4) alguno con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En tales realizaciones, los compuestos pueden encontrarse presentes como mezclas racémicas o mezclas escalémicas, o en una forma enantioméricamente enriquecida, por ejemplo, como un estereoisómero sustancialmente puro.

25 En otras realizaciones de compuestos que tienen las fórmulas estructurales (XXII) -(XLI), el resto

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tiene la estructura

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en la que G es -CH2-, -C(O)-, -S(O)2-o -C(O)-NH-.

En determinadas realizaciones de compuestos que tienen las fórmulas estructurales (XXII) -(XLI), el resto R17 tiene la estructura

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10 en la que R27 se selecciona de entre H, y -(alquilo C1 -C6), y R29 es -H, -(alquilo C1 -C4), -CO-(alquilo C1 -C4) o -COO-(alquilo C1 -C4) en los que no está sustituido (alquilo C1 -C4) alguno con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.

15 En determinadas realizaciones de compuestos que tienen las fórmulas estructurales (XXII) -(XLI), w es 1, y R3 es -NR8R9. En determinadas de tales realizaciones, R3 está sustituido en una posición de anillo de benzo, de pirido o de pirazino en la posición meta en relación con el resto J.

En otras realizaciones de compuestos que tienen las fórmulas estructurales (XXII) -(XLI), w es 1, y R3 es -(alquilo

20 C0 -C3)-Il-(alquilo C1 -C3)-Y2-(alquilo C0 -C3), en el que cada uno de Y1 e Y2 es, de forma independiente, L, -O-, -So -NR9-. En determinadas de tales realizaciones, R3 está sustituido en una posición de anillo de benzo, de pirido o de pirazino en la posición meta en relación con el resto J.

En determinadas realizaciones que se han descrito en lo que antecede, cada R27 se selecciona de entre -(alquilo 25 C1 -C3), y cada R29 es H, metilo o etilo.

En determinadas realizaciones de compuestos que tienen las fórmulas estructurales (XXII) -(XLI), por lo menos un resto R5 es un grupo haloalquilo, y en realizaciones a modo de ejemplo de estas fórmulas el resto

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es p-(trifluorometil)fenilo. A modo de ilustración adicional, determinados compuestos a modo de ejemplo incluyendo tales restos

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35 tienen la fórmula estructural (XLII) o (XLIII):

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en la que G, R1, R3, R17 y R38 son tal como se ha descrito en lo que antecede y R18 y R19 se definen tal como se ha descrito en lo que antecede con referencia a la fórmula estructural (XLIV). 5 En otra realización, los compuestos que se divulgan en el presente documento tienen la fórmula estructural (XLVI):

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en la que Q, R1, R3, R5 y R38 se definen tal como se ha descrito en lo que antecede y R18 y R19 se definen tal como 10 se ha descrito en lo que antecede con referencia a la fórmula estructural (XLIV).

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15 en la que Q, R1, R3, R5 y R38 se definen tal como se ha descrito en lo que antecede, y R18 y R19 se definen tal como se ha descrito en lo que antecede con referencia a la fórmula estructural (XLIV).

En otra realización, los compuestos que se divulgan en el presente documento tienen la fórmula estructural (XLVIII):

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en la que uno de X1 y X2 es N y el otro es un carbono; Q es -CH2-, -C(O)-o un enlace simple; G es un enlace simple, -CH2-, -C(O)-, -S(O)2-o -C(O)-NH-; R1 y R3 son tal como se ha descrito en lo que antecede y R11, R12 y R13 se 5 seleccionan, de forma independiente, de entre H, halo, ciano, -(haloalquilo C1 -C4), -O-(haloalquilo C1 -C4), -(alquilo C1 -C4), -O-(alquilo C1 -C4), -C(O)-(alquilo C0 -C4), -C(O)O-(alquilo C0 -C4), -C(O)N(alquilo C0 -C4)(alquilo C0 -C4), y NO2; o, cuando uno de R12 o R13 es H, el otro puede ser -C(O)-Hca en el que el Hca contiene un átomo de nitrógeno de anillo a través del cual este está enlazado al -C(O)-, en los que no está sustituido alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo alguno con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una

10 particular de tales realizaciones, por lo menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una realización, R11 está unido en la posición para en relación con el resto G; en otra realización, R11 está unido en la posición meta en relación con el resto G. En una realización, no está sustituido R3 alguno en el resto quinolinilo. En otra realización, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) está sustituido en el resto quinolinilo.

15 En determinadas realizaciones, los compuestos que se divulgan en el presente documento tienen la fórmula

en la que uno de X1 y X2 es N y el otro es un carbono; Q es -CH2-, -C(O)-o un enlace simple; G es un enlace simple,

20 -CH2-, -C(O)-, -S(O)2-o -C(O)-NH-; R1 y R3 son tal como se ha descrito en lo que antecede y R12 y R13 se seleccionan, de forma independiente, de entre H, halo, ciano, -(haloalquilo C1 -C4), -O-(haloalquilo C1 -C4), -(alquilo C1 -C4), -O-(alquilo C1 -C4), -C(O)-(alquilo C0 -C4), -C(O)O-(alquilo C0 -C4), -C(O)N(alquilo C0 -C4)(alquilo C0 -C4), y NO2; o, cuando uno de R12 o R13 es H, el otro puede ser -C(O)-Hca en el que el Hca contiene un átomo de nitrógeno de anillo a través del cual este está enlazado al -C(O)-, en los que no está sustituido alquilo, haloalquilo o

25 heterocicloalquilo alguno con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una particular de tales realizaciones, por lo menos uno de R12 y R13 no es H. En una realización, el nitrógeno del pirido está dispuesto en la posición para en relación con el resto G; en otra realización, el nitrógeno del pirido está dispuesto en la posición meta en relación con el resto G. En una realización, no está sustituido R3 alguno en el resto quinolinilo. En otra realización, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) está sustituido en el resto quinolinilo.

30 En determinadas realizaciones, los compuestos que se divulgan en el presente documento tienen la fórmula

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35 en la que Q es -CH2-, -C(O)-o un enlace simple; G es un enlace simple, -CH2-, -C(O)-, -S(O)2-o-C(O)-NH-; R1, R3 y R39 son tal como se ha descrito en lo que antecede; R14 es tal como se ha descrito en lo que antecede (por ejemplo,

R12

ausente, metilo o halo); y R11, y R13 se seleccionan, de forma independiente, de entre H, halo, ciano, -(haloalquilo C1 -C4), -O-(haloalquilo C1 -C4), -(alquilo C1 -C4), -O-(alquilo C1 -C4), -C(O)-(alquilo C0 -C4), -C(O)O

28

(alquilo C0 -C4), -C(O)N(alquilo C0 -C4)(alquilo C0 -C4), y NO2; o, cuando uno de R12 o R13 es H, el otro puede ser -C(O)-Hca en el que el Hca contiene un átomo de nitrógeno de anillo a través del cual este está enlazado al -C(O)-, en los que no está sustituido alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo alguno con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una particular de tales realizaciones, por lo menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una realización, R11 está unido en la posición para en relación con el resto G; en otra realización, R11 está unido en la posición meta en relación con el resto G. En una realización, no está sustituido R3 alguno en el resto benzo. En otra realización, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) está sustituido en el resto benzo.

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en la que Q es -CH2-, -C(O)-o un enlace simple; G es un enlace simple, -CH2-, -C(O)-, -S(O)2-o-C(O)-NH-; R1, R3 y R39 son tal como se ha descrito en lo que antecede; R14 es tal como se ha descrito en lo que antecede (por ejemplo, 15 ausente, metilo o halo); y R12 y R13 se seleccionan, de forma independiente, de entre H, halo, ciano, -(haloalquilo C1 -C4), -O-(haloalquilo C1 -C4), -(alquilo C1 -C4), -O-(alquilo C1 -C4), -C(O)-(alquilo C0 -C4), -C(O)O-(alquilo C0 -C4), -C(O)N(alquilo C0 -C4)(alquilo C0 -C4) y NO2; o, cuando uno de R12 o R13 es H, el otro puede ser -C(O)-Hca en el que el Hca contiene un átomo de nitrógeno de anillo a través del cual este está enlazado al -C(O)-, en los que no está sustituido alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo alguno con un grupo que contiene arilo, heteroarilo,

20 cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una particular de tales realizaciones, por lo menos uno de R12 y R13 no es H. En una realización, el nitrógeno del pirido está dispuesto en la posición para en relación con el resto G; en otra realización, el nitrógeno del pirido está dispuesto en la posición meta en relación con el resto G. En una realización, no está sustituido R3 alguno en el resto benzo. En otra realización, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) está sustituido en el resto benzo.

25 En determinadas realizaciones, los compuestos que se divulgan en el presente documento tienen la fórmula

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30 en la que Q es -CH2-, -C(O)-o un enlace simple; G es un enlace simple, -CH2-, -C(O)-, -S(O)2-o-C(O)-NH-; R1, R3 y R39 son tal como se ha descrito en lo que antecede; R14 es tal como se ha descrito en lo que antecede (por ejemplo,

R12

ausente, metilo o halo); y R11, y R13 se seleccionan, de forma independiente, de entre H, halo, ciano, -(haloalquilo C1 -C4), -O-(haloalquilo C1 -C4), -(alquilo C1 -C4), -O-(alquilo C1 -C4), -C(O)-(alquilo C0 -C4), -C(O)O(alquilo C0 -C4), -C(O)N(alquilo C0 -C4)(alquilo C0 -C4), y NO2; o, cuando uno de R12 o R13 es H, el otro puede ser 35 -C(O)-Hca en el que el Hca contiene un átomo de nitrógeno de anillo a través del cual este está enlazado al -C(O)-, en los que no está sustituido alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo alguno con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una particular de tales realizaciones, por lo menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una realización, R11 está unido en la posición para en relación con el resto G; en otra realización, R11 está unido en la posición meta en relación con el resto G. En una realización, no está sustituido R3 alguno en el

40 resto benzo. En otra realización, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) está sustituido en el resto benzo.

En determinadas realizaciones, los compuestos que se divulgan en el presente documento tienen la fórmula estructural (LXIX):

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en la que Q es -CH2-, -C(O)-o un enlace simple; G es un enlace simple, -CH2-, -C(O)-, -S(O)2-o-C(O)-NH-; R’, R3 y R39 son tal como se ha descrito en lo que antecede; R14 es tal como se ha descrito en lo que antecede (por ejemplo, 5 ausente, metilo o halo); y R12 y R13 se seleccionan, de forma independiente, de entre H, halo, ciano, -( haloalquilo C1 -C4), -O-(haloalquilo C1 -C4), -(alquilo C1 -C4), -O-(alquilo C1 -C4), -C(O)-(alquilo C0 -C4), -C(O)O-(alquilo C0 -C4), -C(O)N(alquilo C0 -C4)(alquilo C0 -C4), y NO2; o, cuando uno de R12 o R13 es H, el otro puede ser -C(O)-Hca en el que el Hca contiene un átomo de nitrógeno de anillo a través del cual este está enlazado al -C(O)-, en los que no está sustituido alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo alguno con un grupo que contiene arilo, heteroarilo,

10 cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una particular de tales realizaciones, por lo menos uno de R12 y R13 no es H. En una realización, el nitrógeno del pirido está dispuesto en la posición para en relación con el resto G; en otra realización, el nitrógeno del pirido está dispuesto en la posición meta en relación con el resto G. En una realización, no está sustituido R3 alguno en el resto benzo. En otra realización, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) está sustituido en el resto benzo.

15 En una realización de los compuestos que se divulgan en el presente documento de cualquiera de las fórmulas estructurales (I) -(XXI), el compuesto tiene la fórmula estructural (XXII), en la que el sistema de anillo “A” es un arilo

o heteroarilo; E es -C(O)-o -S(O)2 y en el que el compuesto tiene un conformador tridimensional de baja energía calculado en el que

20 el oxígeno del grupo E -C(O)-está ubicado en (0 Å, 0 Å, 0 Å), o uno de los oxígenos del grupo E -S(O)2-está ubicado en (0 Å, 0 Å, 0 Å);el punto central de un anillo aromático del arilo o heteroarilo del sistema de anillo “B” está ubicado a no más de 3,5 Å de (-3,1 Å, 0,4 Å, 1,2 Å); el nitrógeno del azacicloalquilo derecho (es decir, el anillo al que está enlazado -G-R17) está ubicado a no más de

25 3,5 Å de (0,8 Å, 1,6 Å, -5,3 Å); el punto central del azacicloalquilo izquierdo (es decir, el anillo al que está enlazado -Q-(anillo A) -(R5)y) está ubicado a no más de 3,5 Å de (-6,2 Å, 0,1 Å, 7,4 Å); yel punto central de un anillo aromático del arilo o heteroarilo del sistema de anillo “A” está ubicado a no más de 3,5 Å de (-7,4 Å, -1,9 Å, 10,7 Å).

30 En determinadas realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento de la fórmula estructural (XXII), en un conformador tridimensional de baja energía calculado:

el oxígeno del grupo E -C(O)-está ubicado en (0 Å, 0 Å, 0 Å), o uno de los oxígenos del grupo E -S(O)2-está

35 ubicado en (0 Å, 0 Å, 0 Å); el punto central de un anillo aromático del arilo o heteroarilo del sistema de anillo “B” está ubicado a no más de 2,5 Å de (-3,1 Å, 0,4 Å, 1,2 Å);el nitrógeno del azacicloalquilo derecho está ubicado a no más de 1,8 Å de (0,8 Å, 1,6 Å, -5,3 Å);el punto central del azacicloalquilo izquierdo está ubicado a no más de 2,5 Å de (-6,2 Å, 0,1 Å, 7,4 Å); y

40 el punto central de un anillo aromático del arilo o heteroarilo del sistema de anillo “A” está ubicado a no más de 2,5 Å de (-7,4 Å, -1,9 Å, 10,7 Å).

En una realización de los compuestos que se divulgan en el presente documento de la fórmula estructural (XXII), el sistema de anillo “A” es un arilo o heteroarilo que está sustituido con un resto hidrófobo; R17 está sustituido con un

45 aceptor de electrones; E es -C(O)-o -S(O)2-, y el compuesto tiene un conformador tridimensional de baja energía calculado en el queel oxígeno del grupo E -C(O)-está ubicado en (0 Å, 0 Å, 0 Å), o uno de los oxígenos del grupo E-S(O)2-está ubicado en (0 Å, 0 Å, 0 Å);el punto central de un anillo aromático del arilo o heteroarilo del sistema de anillo “B” está ubicado a no más de 3,5 Å

50 de (-3,1 Å, 0,4 Å, 1,2 Å); el nitrógeno del azacicloalquilo derecho está ubicado a no más de 3,5 Å de (0,8 Å, 1,6 Å, -5,3 Å);el punto central del azacicloalquilo izquierdo está ubicado a no más de 3,5 Å de (-6,2 Å, 0,1 Å, 7,4 Å); yel punto central de un anillo aromático del arilo o heteroarilo del sistema de anillo “A” está ubicado a no más de 3,5 Å de (-7,4 Å, -1,9 Å, 10,7 Å);

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el resto hidrófobo que está sustituido en el sistema de anillo “A” está ubicado a no más de 3,5 Å de (-9,0 Å, -3,2 Å, 13,4 Å); y el aceptor de electrones que está sustituido en R17 está ubicado a no más de 3,5 Å de (7,0 Å, -2,7 Å, -7,0 Å). El resto hidrófobo puede ser, por ejemplo, cualquiera de los siguientes, tal como se define en el formato de consulta

5 SMARTS:

#INCLUDE [a]F group(2) [a]Cl group(2) [a]Br group(2) [a]I group(2) [a]C(F)(F)(F) group(2,3,4,5) [a][CH2]C(F)(F)(F) group(2,3,4,5,6) [a]O[CH3] group(2,3) [a]S[CH3] group(2,3)

15 [a]OC(F)(F)(F) group(2,3,4,5,6) C(F)(F)(F) group F group Cl group Br group I group default_aromatic_surface group default_aliphatic_surface group C[S;X2]C group [S;X2]CC group

25 [S;X2]C group.

El aceptor de electrones puede ser, por ejemplo, cualquiera de los siguientes, tal como se define en el formato de consulta SMARTS:

#INCLUDE [N;X1]#[#6] vector(1) [N;X1]#CC vector(1) [N;X2](=C~[C,c])C vector(1) [N;X2](O)=N[a] vector(1) [N;X2](=N-O)[a] vector(1)

35 [n;X2]1ccccc1 vector(1) [n;X2]([a])([a]) vector(1) [N;X2](=C~[C,c])(~[*]) vector(1) [N;X3](C)(C)[N;X3]C vector(1) [N;X2](=C)(~[*]) vector(1) [N;X2](~[C,c])=[N;X2] vector(1) [n;X2]1c[nH]cc1 vector(1) O=[S;X4](=O)([!#8])([!#8]) vector(1) [O;X2]C vector(1) [O;X2]N vector(1)

45 [O;X1=[C,c] vector(1)

o vector(1) [O;X2](C)C vector(1) [O;X2]c1ncccc1 vector(1) [O;X2]~[a] vector(1) O=PO([!#1]) vector(1) [O;X2] vector(1) [S;X2](C)C vector(1) [S;X2](=C)N vector(1) #EXCLUDE

55 O=C[O-,OH] point [O-,OH]C(=O) point [nH]([a])[a] point [#7;X3][*]=[O,S] point [N;X3](C)(C)[C;X3] point [N;X3][a] point N(=N=N)[#6] point [NH2](C(=O)[NH2]) point [NH](C=O)(C=O) point [NH2](S(=O)(=O)[#6])[#6] point

65 [NH](S(=O)(=O)[#6])[#6] point n1c([NH2])ccnc1([NH2]) point

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o1nccc1 point o1cncc1 point olccccl point [O;X2]C=O point

5 [O;X2] point.

En una realización de los compuestos que se divulgan en el presente documento de la fórmula estructural (XXII), el sistema de anillo “A” es un arilo o heteroarilo que está sustituido con un resto hidrófobo; R17 está sustituido con un aceptor de electrones; E es -C(O)-o -S(O)2-, y el compuesto tiene un conformador tridimensional de baja energía

10 calculado en el que el oxígeno del grupo E -C(O)-está ubicado en (0 Å, 0 Å, 0 Å), o uno de los oxígenos del grupo E -S(O)2-está ubicado en (0 Å, 0 Å, 0 Å);el punto central de un anillo aromático del arilo o heteroarilo del sistema de anillo “B” está ubicado a no más de 2,5 Å de (-3,1 Å, 0,4 Å, 1,2 Å);

15 el nitrógeno del azacicloalquilo derecho está ubicado a no más de 1,8 Å de (0,8 Å, 1,6 Å, -5,3 Å); el punto central del azacicloalquilo izquierdo está ubicado a no más de 2,5 Å de (-6,2 Å, 0,1 Å, 7,4 Å); yel punto central de un anillo aromático del arilo o heteroarilo del sistema de anillo “A” está ubicado a no más de 2,5 Å de (-7,4 Å, -1,9 Å, 10,7 Å);el resto hidrófobo que está sustituido en el sistema de anillo “A” está ubicado a no más de 2,5 Å de (-9,0 Å, -3,2 Å,

20 13,4 Å); y el aceptor de electrones que está sustituido en R17 está ubicado a no más de 2 Å de (7,0 Å, -2,7 Å, -7,0 Å).

En determinadas realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento, el conformador tridimensional de baja energía calculado presenta una desviación cuadrática media con respecto a los puntos dados

25 de no más de 3 Å, y una puntuación de vector de más de 0,2.

En determinadas realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento, el conformador tridimensional de baja energía calculado presenta una desviación cuadrática media con respecto a los puntos dadosde no más de 1,5 Å, y una puntuación de vector de más de 0,4.

30 En determinadas realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento, el conformador tridimensional de baja energía calculado presenta una desviación cuadrática media con respecto a los puntos dadosde no más de 1,2 Å, y una puntuación de vector de más de 0,5.

35 Un punto central de un anillo carbocíclico o heterocíclico es la posición promedio de los átomos constituyentes del anillo (es decir, excluyendo cualesquiera sustituyentes) según su ubicación en el conformador tridimensional de baja energía. Por ejemplo, el punto central del azacicloalquilo izquierdo es la posición promedio de su átomo o átomos de carbono y nitrógeno de anillo. De forma similar, el punto central de un anillo de fenilo es la posición promedio de sus seis carbonos de anillo. Los puntos centrales se calculan solo en anillos únicos; los sistemas de múltiples anillos

40 tienen múltiples puntos centrales, uno para cada anillo. Por ejemplo, un benzofurano tendría dos puntos centrales, uno calculado como la posición promedio de los anillos de seis carbonos que constituyen la subunidad de benceno condensada, y el otro calculado como la posición promedio de los cuatro átomos de carbono y un átomo de oxígeno que constituyen la subunidad de furano condensada.

45 Los conformadores tridimensionales de baja energía se pueden calcular usando la versión 3.0 del paquete de soporte lógico Phase, facilitado por Schrodinger LLC. Los conformadores tridimensionales de baja energía se pueden generar mediante un procedimiento de búsqueda de torsión bajo un campo de fuerza OPLS_2005 con una constante dieléctrica dependiente de la distancia. Tal como apreciará el experto en la materia, el conformador de baja energía se debería trasladar y rotar de tal modo que el oxígeno del grupo E -C(O)-está ubicado en (0 Å, 0 Å, 0

50 Å), o uno de los oxígenos del grupo E -S(O)2-está ubicado en (0 Å, 0 Å, 0 Å), y de tal modo que la desviación cuadrática media del resto de las características enumeradas con respecto a los puntos dados se minimiza.

Tal como reconocerá el experto en la materia, las diversas realizaciones que se han descrito en lo que antecede pueden combinarse para formar otras realizaciones de la invención. Por ejemplo, en una realización, Q es -CH2-, tal

55 como se ha descrito en lo que antecede, y G es -CH2-, tal como se ha descrito en lo que antecede. En otra realización, el sistema de anillo que se denota mediante “A” es un fenilo, el sistema de anillo que se denota mediante “B” es un fenilo, J es -N(R38)-, D es un carbono, la línea de puntos que se denota mediante “a” es un enlace y la línea de puntos que se denota mediante “b” es un enlace simple, tal como se ha descrito en lo que antecede.

60 Los ejemplos de compuestos de acuerdo con la fórmula estructural (I) incluyen los que se enumeran en la Tabla 1. Estos compuestos se pueden fabricar de acuerdo con los esquemas generales que se describen en lo sucesivo, por ejemplo, usando unos procedimientos análogos a los que se describen en lo sucesivo en los Ejemplos.

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Por simplicidad, los restos químicos se definen y se hace referencia a los mismos por la totalidad del presente documento principalmente como restos químicos univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.). Sin embargo, tales expresiones también se usan para portar los restos multivalentes correspondientes bajo las circunstancias estructurales apropiadas evidentes para los expertos en la materia. Por ejemplo, a pesar de que un resto “alquilo”

5 puede referirse a un radical monovalente (por ejemplo, CH3-CH2-), en algunas circunstancias un resto de enlace bivalente puede ser “alquilo”, caso en el cual los expertos en la materia entenderán que el alquilo es un radical divalente (por ejemplo, -CH2-CH2-), lo que es equivalente a la expresión “alquileno” (de forma similar, en unas circunstancias en las que un resto divalente se requiere y se expone como que es “arilo”, los expertos en la materia entenderán que la expresión “arilo” se refiere al resto divalente correspondiente, arileno). Se entiende que todos los átomos tienen su número normal de valencias para la formación de enlaces (es decir, 4 para carbono, 3 para N, 2 para O, y 2, 4, o 6 para S dependiendo del estado de oxidación del S). Los nitrógenos en los compuestos que se divulgan en el presente documento pueden ser hipervalentes, por ejemplo, un N-óxido o sal de amonio tetrasustituida. En ocasiones, un resto se puede definir, por ejemplo, como (A)a-B-, en el que a es 0 o 1. En tales casos, cuando a es 0 el resto es B-y cuando a es 1 el resto es A-B-.

15 Tal como se usa en el presente documento, la expresión “alquilo” incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo de un número designado de átomos de carbono, de forma deseable de 1 a aproximadamente 12 carbonos (es decir, 1 y 12 inclusive). La expresión “alquilo Cm -Cn” quiere decir un grupo alquilo que tiene de m a n átomos de carbono (es decir, m y n inclusive). La expresión “alquilo Cm -Cn” quiere decir un grupo alquilo que tiene de m a n átomos de carbono. Por ejemplo, “alquilo C1 -C6” es un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono. Los alquilo y los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y, dependiendo del contexto, pueden ser un radical monovalente

: o un radical divalente (es decir, un grupo alquileno). En el caso de un alquilo o grupo alquilo que tiene cero átomos de carbono (es decir, “alquilo C0”), el grupo es simplemente un único enlace covalente si este es un radical divalente

: o es un átomo de hidrógeno si este es un radical monovalente. Por ejemplo, el resto “-(alquilo C0 -C6)-Ar” significa la

25 conexión de un arilo opcionalmente sustituido a través de un enlace simple o un puente de alquileno que tiene de 1 a 6 carbonos. Los ejemplos de “alquilo” incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-, sec-y tercbutilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo, 3-hexenilo y propargilo. Si el número de átomos de carbono no se especifica, el “alquilo” o resto “alquilo” objeto tiene de 1 a 12 carbonos.

La expresión “haloalquilo” es un grupo alquilo que está sustituido con uno o más átomos de halógeno, por ejemplo, F, Cl, Br e I. Una expresión más específica, por ejemplo, “fluoroalquilo” es un grupo alquilo que está sustituido con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos de “fluoroalquilo” incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, hexafluoroisopropilo y similares. En determinadas realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento, cada haloalquilo es un fluoroalquilo.

35 La expresión “arilo” representa un sistema de anillo carbocíclico aromático que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) que está opcionalmente condensado con otros anillos de hidrocarburo aromáticos o anillos de hidrocarburo no aromáticos. “Arilo” incluye sistemas de anillo que tienen múltiples anillos condensados y en los que por lo menos uno es aromático, (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo). Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, fluorenilo, tetralinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo y 6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[a]cicloheptenilo. Los grupos arilo en el presente documento están no sustituidos o cuando se especifiquen como “opcionalmente sustituidos”, pueden, a menos que se exponga lo contrario, estar sustituidos en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos, tal como se describe en lo sucesivo.

45 La expresión “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillo aromático que contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre en un anillo aromático. El heteroarilo puede estar condensado con uno o más anillos de cicloalquilo o de heterocicloalquilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinil piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzo[1,4]oxazinilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, naftiridinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, pteridinilo, benzotiazolil imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo,

55 benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromonilo, cromanonilo, piridinil N-óxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolil N-óxido, pirimidinil N-óxido, piridazinil N-óxido, pirazinil N-óxido, quinolinil N-óxido, indolil N-óxido, indolinil N-óxido, isoquinolil N-óxido, quinazolinil N-óxido, quinoxalinil N-óxido, ftalazinil N-óxido, imidazolil N-óxido, isoxazolil N-óxido, oxazolil N-óxido, tiazolil N-óxido, indolizinil N-óxido, indazolil N-óxido, benzotiazolil Nóxido, bencimidazolil N-óxido, pirrolil N-óxido, oxadiazolil N-óxido, tiadiazolil N-óxido, triazolil N-óxido, tetrazolil Nóxido, benzotiopiranil S-óxido, benzotiopiranil S,S-dióxido. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen piridilo, pirimidilo, quinolinilo, indolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo e imidazolilo, pirazolilo, indazolilo, tiazolilo y benzotiazolilo. En determinadas realizaciones, cada heteroarilo se selecciona de entre piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,

65 tetrazolilo, isotiazolilo, piridinil N-óxido, pirrolil N-óxido, pirimidinilo, N-óxido, piridazinil N-óxido, pirazinil N-óxido, imidazolil N-óxido, isoxazolil N-óxido, oxazolil N-óxido, tiazolil N-óxido, pirrolil N-óxido, oxadiazolil N-óxido, tiadiazolil

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Haciendo referencia al Esquema 2, el ácido aldehídico 1, por ejemplo, se puede acoplar con la amina 2 para proporcionar la amida 3. La amida 3 a su vez se puede acoplar de forma reductiva con la piperazina 4 para proporcionar compuestos. Un ejemplo de la síntesis de un compuesto se proporciona en lo sucesivo en el Ejemplo 2.

Se pueden preparar compuestos de acuerdo con el Esquema 3, en lo sucesivo, o esquemas de síntesis análogos:

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Haciendo referencia al Esquema 3, el ácido hidroxinaftoico 1, por ejemplo, se acopla con una 4-aminopiperidina 2 protegida (por ejemplo, con bencilo) para formar la N-piperidin-4-il naftamida 3, que se acopla con la 410 hidroxipiperidina 4, por ejemplo, bajo condiciones de Mitsunobu, para formar el Compuesto 65 de la Tabla 1. Un ejemplo de la síntesis de un compuesto de la fórmula estructural (VI) se proporciona en lo sucesivo en el Ejemplo 3.

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Haciendo referencia al Esquema 4, el ácido metoxiquinolincarboxílico 1, por ejemplo, se convierte en el ácido hidroxiquinolincarboxílico 2 correspondiente, mediante la retirada del grupo metilo con, por ejemplo, tribromuro de

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de ACC reduce en gran medida su actividad catalítica, reduciendo de ese modo la concentración de malonil Co-A y aumentando la tasa de oxidación de ácidos grasos. Debido a que los compuestos que se divulgan en el presente documento pueden aumentar la tasa de fosforilación de ACC, estos pueden reducir la inhibición de la oxidación de ácidos grasos y, por lo tanto, aumentar su tasa global.

5 En otra realización, un método de disminución de la concentración de glicógeno en una célula incluye poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, Nóxido (o solvato o hidrato de los mismos) o composición que se han descrito en lo que antecede.

10 En otra realización, un método de aumento de la captación de glucosa en una célula incluye poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, N-óxido (o solvato

o hidrato de los mismos) o composición que se han descrito en lo que antecede.

En otra realización, un método de reducción de los niveles de triglicéridos en un sujeto incluye administrar al sujeto

15 una cantidad efectiva de un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de los mismos) o composición que se han descrito en lo que antecede.

En otra realización, un método de aumento de la sensibilidad a la insulina de un sujeto incluye administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato

20 de los mismos) o composición que se han descrito en lo que antecede.

Por consiguiente, los compuestos y composiciones que se divulgan en el presente documento pueden ser para su uso en el tratamiento de una diversidad de trastornos metabólicos. Por ejemplo, un método de tratamiento de la diabetes de tipo II en un sujeto que necesite tal tratamiento incluye administrar al sujeto una cantidad efectiva de un

25 compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, profármaco, N-óxido o composición que se han descrito en lo que antecede. Un método de tratamiento o de prevención de la aterosclerosis o la enfermedad cardiovascular en un sujeto incluye administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de los mismos) o composición que se han descrito en lo que antecede.

30 Tal como se ha descrito en lo que antecede, los compuestos que se divulgan en el presente documento pueden actuar como activadores de la ruta de AMPK. Por consiguiente, un método comprende modular la ruta de AMPK (o bien in vitro o bien in vivo) al poner en contacto una célula con un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, Nóxido (o solvato o hidrato de los mismos) o composición que se han descrito en lo que antecede, o administrar un

35 compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido (o solvato o hidrato de los mismos) o composición que se han descrito en lo que antecede a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) en una cantidad suficiente para modular la actividad de AMPK y estudiar los efectos que se inducen de ese modo. Tales métodos son útiles para estudiar la ruta de AMPK y su papel en mecanismos biológicos y patologías tanto in vitro como in vivo.

40 Los compuestos que se divulgan en el presente documento se pueden ligar a agentes de etiquetado, por ejemplo, para su uso en una diversidad de experimentos que exploran su enlace a receptor, eficacia y metabolismo. Por consiguiente, también se divulga en el presente documento un conjugado etiquetado que comprende un compuesto tal como se divulga en el presente documento que está ligado de forma covalente a un agente de etiquetado, de forma opcional a través de un ligador. Los agentes ligadores y de etiquetado adecuados serán fácilmente evidentes

45 para los expertos en la materia tras la consideración de la presente divulgación. El agente de etiquetado puede ser, por ejemplo, una etiqueta de afinidad tal como biotina o estreptavidina, un hapteno tal como digoxigenina, una enzima tal como una peroxidasa, o un marcador fluorofórico o cromofórico. Se puede usar cualquier enlazador adecuado. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se usa un enlazador de etilen glicol, oligo(etilen glicol) o poli(etilen glicol). Otros ejemplos de enlazadores incluyen aminoácidos, que se pueden usar solos o en combinación con otros

50 grupos enlazadores, tales como etilen glicol, oligoetilen glicol o polietilen glicol. Los enlazadores adecuados incluyen, sin limitación, aminoácidos simples, así como di-y tripéptidos. En una realización, el enlazador incluye un residuo de glicina. El experto en la materia notará, por supuesto, que se pueden usar otros ligadores y agentes de etiquetado. Una cadena de alquileno puede ser el enlazador. El enlazador puede tener la estructura -[(alquilo C0 -C3)-Ym-]m-, en la que cada Ym es -O-, -N(R9)-, o L, y m se encuentra en el intervalo de 1 -40. Un conjugado etiquetado que tiene la

55 fórmula estructural (LXX) se divulga en el presente documento:

57

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imagen71

imagen72

(b) Ejemplo de síntesis: N-(1-(4-Cianobencil)piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hpirido[4,3-b]indol-8-carboxamida (el Compuesto 24).

El Compuesto 24 se preparó de acuerdo con el Esquema 1(b), en lo sucesivo:

Etapa 1

10 Una solución de 4-oxo-1-piperidina carboxilato de bencilo (1 en el Esquema 1(b)), 30,7 g, 131 mmol) y ácido 4hidrazinobenzoico (2, 20 g, 131 mmol) en ACN / ácido sulfúrico al 10 % (1 : 1.400 ml) se dejó agitar a reflujo durante 19 h. La mezcla de reacción a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente, y el sólido de color amarillo resultante se recogió por filtración, se lavó con H2O (3 x 50 ml) y se secó a vacío durante la noche para proporcionar ácido 2-(benciloxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-8-carboxílico (3) como un sólido de color amarillo

15 pálido (35,2 g, 77 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 12,33 (s. a., 1H), 11,30 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 -7,32 (m, 6H), 5,14 (s, 2H), 4,72 -4,58 (m, 2H), 3,79 (s. a., 2H), 2,82 (s. a., 2H) ppm; EM (ES) 351 (M+H).

Etapa 2

20 A una solución de ácido 2-(benciloxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-8-carboxílico (3, 0,5 g, 1,4 mmol) en DMF (10 ml), se añadieron HATU (0,65 g, 1,7 mmol), diclorhidrato de 4-amino-1-(4-cianobencil)piperidina (0,41 g, 1,4 mmol) y trietilamina (1,05 ml, 0,76 g, 7,5 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en una solución de bicarbonato de sodio saturada (75 ml) y se

25 extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 30 ml), salmuera (1 x 30 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar un sólido de color castaño. La cromatografía en columna (DCM puro → MeOH al 5 % / DCM) proporcionó 8-(1-(4-cianobencil)piperidin-4-ilcarbamoil)-3,4-dihidro-1Hpirido[4,3-b]indol-2(5H)-carboxilato de bencilo (4a en el Esquema 1(b)) como un sólido de color blanco tras la trituración con etil éter (0,55 g, 70 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 11,14 (s. a., 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H),

30 8,00 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,39 -7,27 (m, 6H), 5,14 (s, 2H), 4,67 (s. a., 2H), 3,80 (s. a., 3H), 3,57 (s, 2H), 2,82 (s. a., 4H), 2,08 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,80 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,61 (q, J = 10,7 Hz, 2H) ppm; EM (ES) 548 (M+H).

Etapa 3

35 A una solución de 8-(1-(4-cianobencil)piperidin-4-ilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-pirido[4,3-ib]indol-2(5H)-carboxilato de bencilo (4a, 50 mg, 91 μmol) en DCM (diclorometano) (1,0 ml) se añadió gota a gota una solución de HBr / AcOH (48 % p / v, 1,0 ml). Después de que la mezcla de reacción de color marrón resultante se agitara durante 30 min, los volátiles se evaporaron, MeOH (2 ml) se añadió y los volátiles se evaporaron de nuevo. El residuo de color marrón

40 resultante se disolvió en DMF (1,0 ml) y se añadieron trietilamina (0,5 ml, 0,36 g, 3,6 mmol) y cloruro de 4(trifluorometil)bencenosulfonilo (45 mg, 0,2 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se vertió en una solución de bicarbonato de sodio saturada (20 ml) para dar un precipitado de color marrón que se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Compuesto 24 tras la trituración con etil éter (18 mg, 31 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 11,21 (s. a., 1H),

45 11,18 (s. a., 1H), 9,75 (s. a., 1H), 8,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 7,7 Hz, 4H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 3,55 -3,06 (m, 7H), 2,92 2,82 (m, 2H), 2,07 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,78 (q, J = 11,3 Hz, 2H) ppm; EM (ES) 622 (M+H).

Los siguientes compuestos se prepararon usando métodos análogos a los que se describen en el Ejemplo de 50 síntesis 1(b) y en el Esquema 1(b).

60

Compuesto 19: trifluoroacetato de N-(1-bencilpiperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hpirido[4,3-b]indol-8-carboxamida (41 %). RMN de 1H (CD3OD, 300 MHz) 8,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,93 (s. a., 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 5H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,22 -4,08 (m, 1H), 3,65 -3,56 (m, 4H), 3,21 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,90 -2,82 (m, 2H), 2,28 (d,

5 J = 13,2 Hz, 2H), 1,90 (q, J = 11,6 Hz, 2H) ppm; EM (ES) 597 (M+H).

Compuesto 25: trifluoroacetato de N-(1-(4-cianobencil)piperidin-4-il)-2-(4-cianofenilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hpirido[4,3-b]indol-8-carboxamida (13 %). RMN de 1H (CD3OD, 300 MHz) 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,59 -7,55 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz; 1H), 4,49 (s, 2H),

10 4,00 -3,88 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,64 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,85 -2,82 (m, 2H), 2,28 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 1,99 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 1,75 (q, J = 11,8 Hz, 2H) ppm; EM (ES) 579 (M+H).

Compuesto 26: trifluoroacetato de N-(1-(4-cianobencil)piperidin-4-il)-2-(piridin-3-ilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hpirido[4,3-6]indol-8-carboxamida (24 %). RMN de 1H (CD3OD, 300 MHz) 8,98 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 4,7,

15 1,7 Hz, 1H), 8,36 -8,00 (m, 1H), 8,25 (ddd, J = 8,3, 2,2, 1,7 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,60 -7,54 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,52 (s. a., 2H), 4,43 (s. a., 2H), 4,23 -4,10 (m, 1H), 3,67 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,61 -3,52 (m, 2H), 3,25 -3,15 (m, 2H), 2,90 -2,81 (m, 2H), 2,32 -2,22 (m, 2H), 1,98 -1,81 (m, 2H) ppm; EM (ES) 555 (M+H).

20 (c) Ejemplo de síntesis: N-(1-(4-Cianofenilsulfonil)piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)bencil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hpirido[4,3-b]indol-8-carboxamida (el Compuesto 21).

imagen73

25 Etapa 1

8-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(5H)-carboxilato de bencilo (8 en el Esquema 1(c)) se preparó tal como se ha descrito en la etapa 2 del Ejemplo de síntesis 1(b) en lo que antecede

30 como un sólido de color blanco apagado (95 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 11,15 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (s. a., 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 -7,27 (m, 6H), 5,14 (s, 2H), 4,66 (s. a., 2H), 4,06 -3,88 (m, 3H), 3,80 (s. a., 2H), 2,87 -2,77 (m, 4H), 1,84 -1,72 (m, 2H), 1,52 -1,35 (m, 11H) ppm; EM (ES) 533 (M+H).

Etapa 2

35 i) Una solución de 8-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(5H)-carboxilato de bencilo (8, 20,98 g, 39 mmol) y Pd / C (10 % en peso) (4,0 g) en MeOH (300 ml) se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. El paladio a continuación se filtró, se lavó con MeOH y la solución transparente resultante se concentró para dar 4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-8-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de

40 terc-butilo como un residuo espumoso de color blanco (11,63 g, 74 %) ppm; EM (ES) 399 (M+H).

ii) A una solución de 4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-8-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (11,63 g, 29,2 mmol) y 4-(trifluorometil)benzaldehído (4,8 ml, 6,12 g, 35,1 mmol) en DCM (200 ml), se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (12,4 g, 8,5 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente

45 durante la noche y, a continuación, se vertió en una solución de bicarbonato de sodio saturada (300 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar un sólido de color blanco apagado. La trituración con etil éter proporcionó 4-(2-(4-(trifluorometil)bencil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-8

61

carboxamido)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (9 en el Esquema 1(c)) como un sólido de color blanco (13,60 g, 84 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 11,03 (s. a., 1H), 8,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,22 -3,83 (m, 5H), 3,62 (s, 2H), 2,90 -2,77 (s. a., 6H), 1,82 -1,70 (m, 2H), 1,55 -1,30 (m, 11H) ppm; EM (ES) 557 (M+H).

Etapa 3

A una solución de 4-(2-(4-(trifluorometil)bencil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-8-carboxamido)piperidin-1carboxilato de terc-butilo (9, 50 mg, 90 μmol) en DCM (1,0 ml), se añadió TFA (1,0 ml). Después de dejar agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h, los volátiles se evaporaron, DCM y tolueno (10 ml) se añadieron y los volátiles se evaporaron (2 x). El residuo resultante se disolvió en DMF (2,0 ml) y se añadieron trietilamina (0,5 ml), 0,36 g, 3,6 mmol) y cloruro de 4-cianobencenosulfonilo (22 mg, 110 μmol). La mezcla de reacción resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en una solución de bicarbonato de sodio saturada (20 ml) para dar un sólido de color castaño que se trituró con etil éter para proporcionar N-(1-(4cianofenilsulfonil)piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)bencil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-8-carboxamida (el Compuesto 21, 54 mg, 97 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 11,04 (s. a., 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,82 -3,72 (m, 1H), 3,70 -3,59 (m, 4H), 2,90 -2,78 (m, 4H), 2,56 -2,44 (m, 2H), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,64 -1,48 (m, 2H) ppm; EM (ES) 622 (M+H).

Los siguientes compuestos se prepararon usando métodos análogos a los que se describen en el Ejemplo de síntesis 1(c) y en el Esquema 1(c).

Compuesto 22: N-(1-(piridin-3-ilsulfonil)piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)bencil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3b]indol-8-carboxamida (93 %). RMN de 1H (CD3OD, 300 MHz) 8,94 -8,93 (m, 1H), 8,82 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,21 (ddd, J = 8,0, 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,83 -7,79 (m, 1H), 7,69 -7,61 (m, 5H), 7,53 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,90 -3,83 (m, 5H), 3,72 (s, 2H), 2,95 -2,93 (m, 4H), 2,56 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,06 -1,96 (m, 2H), 1,78 -1,62 (m, 2H) ppm; EM (ES) 598 (M+H).

Compuesto 23: 2-(4-(trifluorometil)bencil)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)piperidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hpirido[4,3-b]indol-8-carboxamida (97 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 11,03 (s. a., 1H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,82 -3,74 (m, 1H), 3,67 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,90 -2,78 (m, 4H), 2,54 -2,47 (m, 2H), 1,92 -1,82 (m, 2H), 1,51 (q, J = 11,4 Hz, 2H) ppm; EM (ES) 665 (M+H).

Compuesto 28: N-(1-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)bencil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3b]indol-8-carboxamida (10d) (79 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 11,03 (s. a., 1H), 7,83 -7,79 (m, 4H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,53 -7,45 (m, 3H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,80 -3,70 (m, 1H), 3,68 -3,55 (m, 4H), 2,84 (s. a., 4H), 2,41 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,66 -1,50 (m, 2H) ppm; EM (ES) 615 (M+H).

Compuesto 29: N-(1-(3-cianofenilsulfonil)piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)bencil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3b]indol-8-carboxamida (81 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 11,03 (s. a., 1H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,07

8,03 (m, 2H), 7,84 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,82 -3,72 (m, 1H), 3,67 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,84 (s. a., 4H), 2,53 -2,46 (m, 2H), 1,92 -1,82 (m, 2H), 1,65 -1,50 (m, 2H) ppm; EM (ES) 622 (M+H).

Compuesto 30: 2-(4-(trifluorometil)bencil)-N-(1-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)piperidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hpirido[4,3-b]indol-8-carboxamida (75 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 11,04 (s. a., 1H), 8,11 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,2, 6,1 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,82 -3,72 (m, 1H), 3,68 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,84 (s. a., 4H), 2,51 -2,45 (m, 2H), 1,92 -1,82 (m, 2H), 1,66 -1,52 (m, 2H) ppm; EM (ES) 665 (M+H).

Compuesto 32: trifluoroacetato de N-(1-(4-clorofenilsulfonil)piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)bencil)-2,3,4,5-tetrahidro1H-pirido[4,3-b]indol-8-carboxamida (59 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 11,45 (s. a., 1H), 10,41 (s. a., 1H), 8,12 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 10,5 Hz, 3H), 7,82 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,67 (s. a., 2H), 4,54 -4,32 (m, 2H), 3,77 (s. a., 2H), 3,65 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,60 -3,50 (m, 1H), 3,13 (s. a., 2H), 2,44 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 1,92 -1,81 (m, 2H), 1,66 -1,50 (m, 2H) ppm; EM (ES) 631 (M+H).

(d) Ejemplo de síntesis: N-(1-nicotinoilpiperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)bencil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol8-carboxamida (el Compuesto 42).

N-(1-Nicotinoilpiperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)bencil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-8-carboxamida (el compuesto 42) se preparó tal como se ha descrito en la etapa 3 del Ejemplo de síntesis 1(c) en lo que antecede

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