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KR101556568B1 - 콜린 알포세레이트를 함유하는 필름코팅정 및 이의 제조방법 - Google Patents

콜린 알포세레이트를 함유하는 필름코팅정 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR101556568B1
KR101556568B1 KR1020130157198A KR20130157198A KR101556568B1 KR 101556568 B1 KR101556568 B1 KR 101556568B1 KR 1020130157198 A KR1020130157198 A KR 1020130157198A KR 20130157198 A KR20130157198 A KR 20130157198A KR 101556568 B1 KR101556568 B1 KR 101556568B1
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Abstract

본 발명은 활성성분으로서 콜린 알포세레이트 및 부형제로서 메타규산알루민산마그네슘을 포함하는 정제 상에, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 포함하는 제1 필름코팅층 및 폴리비닐알코올을 포함하는 제2 필름코팅층을 포함하는 필름코팅정 및 이의 제조방법을 제공한다.

Description

콜린 알포세레이트를 함유하는 필름코팅정 및 이의 제조방법{Film coated tablet containing choline alfoscerate and process for preparing the same}
본 발명은 콜린 알포세레이트를 함유하는 필름코팅정 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 조해성을 갖는 콜린 알포세레이트 및 메타규산알루민산마그네슘을 사용하여 습식과립화 공정에 의해 정제를 성형한 후, 특정 필름형성제들의 조합을 사용하여 2중 필름코팅층을 형성시킨 필름코팅정; 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
콜린 알포세레이트(choline alfoscerate)는 아세틸콜린의 전구체로서, 부족한 아세틸콜린을 공급하여 신경전달체계를 회복시키고, 또한 손상된 신경세포막을 복구하여 신경세포의 기능을 정상화시킨다. 또한, 콜린 알포세레이트는 신경세포 말단의 시냅스 후반부 아세틸콜린 수용체의 기능을 정상화시켜 신경전달이 원활하도록 도와줌으로써 뇌혈관 결손에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군에 의한 증상을 개선시킨다. 따라서, 콜린 알포세레이트는 기억력 저하, 착란, 방향감각상실, 집중력 저하 등과 같은 노인성 인식장애; 정서불안, 자극과민성 등과 같은 감정 및 행동 변화; 노인성 가성우울증 등에 유용한 것으로 알려져 있다. 콜린 알포세레이트는 연질캡슐제 형태로 사용되며, 통상 성인에게 1회 400mg을 1일 2∼3회 경구투여된다.
한편, 콜린 알포세레이트는 주위 환경에서 수분을 흡수하여 쉽게 용해 상태가 되는 조해성(deliquescence)을 나타내는 특성이 있다. 따라서, 콜린 알포세레이트는 액상인 콜린 알포세레이트를 연질 젤라틴 캡슐에 충진하여 얻어진 연질캡슐제 형태로 시판되고 있다. 그러나, 이러한 연질 캡슐제 형태의 제제는 콜린 알포세레이트가 시간 경과에 따라 연질 젤라틴 피막으로 이행할 가능성이 있고, 연질캡슐제 제제의 미생물 변질가능성이 존재한다. 또한 연질캡슐제는 습기와 열에도 약하여, 특히 여름철에 보관 시 약물의 안정성에 문제가 발생할 수 있다.
콜린 알포세레이트의 조해성 및 이를 함유하는 연질캡슐제 형태의 제제에 있어서의 단점을 해결하기 위하여, 고형 제제를 개발하기 위한 다양한 연구가 수행되고 있다. 예를 들어, 대한민국 특허공개 제10-2009-0088564호는 콜로이드성 이산화규소에 흡착된 콜린 알포세레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약학 제제를 개시한 바 있다. 또한, 대한민국 특허등록 제10-1172699호는 규산알루민산마그네슘에 대하여 콜린 알포세레이트를 1 내지 2의 중량비로 흡착시켜 얻어진 흡착물을 포함하는 약학 제제를 개시한 바 있다. 또한, 대한민국 특허등록 제10-1257919호는 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필셀룰로오즈, 폴리비닐 알코올, 메타아크릴산 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드 등의 수용성 고분자로 콜린 알포세레이트를 입자 코팅하여 얻어진 피막화된 입자를 포함하는 약학 조성물을 개시한 바 있다.
그러나, 상기한 종래의 제제들은 약물 자체(즉, 콜린 알포세레이트)를 부형제에 흡착시키거나(대한민국 특허공개 제10-2009-0088564호, 대한민국 특허등록 제10-1172699호) 혹은 입자코팅을 수행(대한민국 특허등록 제10-1257919호)하는 것을 필수적으로 수행하여야 한다. 즉, 종래의 제제들은 흡착 또는 입자코팅을 별도로 수행하여야 하므로, 제조공정이 복잡하고 특수 설비(예를 들어, 유동층 조립기 등)를 필요로 할 뿐만 아니라 제조비용이 상승되어 생산현장에서 적용하기가 곤란하다. 더욱이, 대한민국 특허공개 제10-2009-0088564호에 따라 콜로이드성 이산화규소에 흡착된 콜린 알포세레이트를 사용하여 정제를 제조할 경우, 얻어지는 정제의 크기가 너무 커지게 되어, 환자의 복약 순응도를 낮출 수 있는 문제가 있다.
따라서, 별도의 흡착물 제조 및/또는 입자코팅의 수행이 불필요한 일반적인 정제 제조방법을 통하여 제제화가 가능한 콜린 알포세레이트-함유 정제로서, 콜린 알포세레이트의 조해성을 차단할 수 있고 또한 시판되는 연질캡슐제와 동등한 용출 패턴을 나타내는 정제를 개발할 필요성이 당업계에 존재한다.
본 발명자들은 액상인 콜린 알포세레이트를 사용하여 일반적인 정제 제조방법에 의한 제조를 가능하게 하는 약학적으로 양립가능한(pharmaceutically compatible) 다양한 부형제 및 효과적인 조해성 차단을 가능하게 하는 다양한 필름형성제를 광범위하게 검토하였다. 그 결과, 부형제로서 다공성 물질인 메타규산알루민산마그네슘을 소량으로 사용하여 일반적인 습식과립화 공정에 의해 정제를 성형한 후, 특정 필름형성제들의 조합, 즉 히드록시프로필메틸셀룰로오즈와 폴리비닐알코올의 조합을 사용하여 필름을 형성할 경우, 일반적인 정제 제조방법에 의해 제조가 가능하며, 콜린 알포세레이트의 조해성을 차단할 수 있고, 또한 시판되는 연질캡슐제와 동등한 용출 패턴을 나타낸다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 상기한 콜린 알포세레이트를 유효성분으로 함유하는 필름코팅정 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 활성성분으로서 콜린 알포세레이트 및 부형제로서 메타규산알루민산마그네슘을 포함하는 정제 상에, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 포함하는 제1 필름코팅층 및 폴리비닐알코올을 포함하는 제2 필름코팅층을 포함하는 필름코팅정이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (a) 콜린 알포세레이트, 메타규산알루민산마그네슘, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제의 혼합물을 습식과립화하는 단계, (b) 단계(a)에서 얻어진 과립을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합한 후, 타정하여 정제를 성형하는 단계, (c) 단계(b)에서 얻어진 정제 상에 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 포함하는 제1 필름코팅층을 형성시키는 단계, 및 (d) 단계(c)에서 얻어진 필름코팅층 상에 폴리비닐알코올을 포함하는 제2 필름코팅층을 형성시키는 단계를 포함하는, 필름코팅정의 제조방법이 제공된다.
본 발명에 따른 콜린 알포세레이트-함유 정제는 다공성 물질인 메타규산알루민산마그네슘 및 특정 필름형성제들의 조합을 사용하여 제제화함으로써, 콜린 알포세레이트의 조해성 및 흡습성을 효과적으로 차단할 수 있으며, 또한 시판되는 연질캡슐제와 동등한 용출 패턴이 나타나도록 제제화할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 알포세레이트-함유 정제는 부형제-흡착 및/또는 입자코팅을 수행함이 없이, 일반적인 정제 제조방법(예를 들어, 습식과립압축법에 의한 정제 제조방법)에 따라 제조할 수 있으므로, 제조공정이 간단하고, 특수 설비를 필요로 하지 않으며, 낮은 제조비용으로 제조가 가능하므로, 산업적 규모의 생산에 적합하다. 더욱이, 소량의 부형제(메타규산알루민산마그네슘)를 사용하여 일반적인 정제 제조방법에 따라 제조할 수 있으므로, 원하는 용출패턴을 얻기 위한 붕해제, 활택제 등의 첨가제 사용량에 대한 제약을 덜 받기 때문에, 환자가 복용하기 편리한 크기의 정제를 간편하게 제조할 수 있다.
도 1은 히드록시프로필메틸셀룰로오즈로 필름코팅층을 형성시킨 필름코팅정을 실온조건(25℃, 60% 상대습도의 조건)에서 72시간 동안 보관한 후의 성상을 나타낸다.
도 2는 폴리비닐알코올로 필름코팅층을 형성시킨 필름코팅정의 성상을 나타낸다.
도 3은 본 발명에 따라 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 함유하는 필름코팅층 및 폴리비닐알코올을 함유하는 필름코팅층을 형성시킨 필름코팅정(실시예 2-3)을 실온조건(25℃, 60% 상대습도의 조건)에서 72시간 동안 보관한 후의 성상을 나타낸다.
본 발명은 활성성분으로서 콜린 알포세레이트 및 부형제로서 메타규산알루민산마그네슘을 포함하는 정제 상에, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 포함하는 제1 필름코팅층 및 폴리비닐알코올을 포함하는 제2 필름코팅층을 포함하는 필름코팅정을 제공한다.
본 발명의 필름코팅정에 있어서, 활성성분(active ingredient)으로서 사용되는 콜린 알포세레이트는 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amounts)로 사용될 수 있으며, 예를 들어 1 정당 200 mg, 400 mg 등의 양으로 함유될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 필름코팅정에 함유되는 나정은 부형제로서 메타규산알루민산마그네슘(magnesium aluminometasilicate)을 포함한다. 상기 메타규산알루민산마그네슘은 콜린 알포세레이트와 약학적으로 양립가능한(pharmaceutically compatible) 부형제로서, 하기에서 기술되는 바와 같이, 습식과립압축법 등의 일반적인 정제 제조방법에 의한 제조를 가능하게 한다. 메타규산알루민산마그네슘은 실로드레이트(Silodrate) 또는 시말드레이트(Simaldrate)로도 지칭되는 백색분말로서, 화학식 Al2O2·2Mg·3O3Si로 표시된다. 백색분말로 물에 용해되지 않으며, 70% 이상의 상대습도 조건에서 흡습성을 갖는다. 또한, 상업적으로 판매되는 NeusilinTM (Fuji Chemical Industry)도 이용가능하다.
상기 메타규산알루민산마그네슘은 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여 바람직하게는 0.35 내지 0.45 중량부, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 0.43 중량부, 특히 바람직하게는 약 0.425 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 메타규산알루민산마그네슘의 사용량이 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여 0.3 중량부 이하일 경우 장시간 타정시 스티킹 현상이 발생할 수 있다. 또한, 메타규산알루민산마그네슘의 사용량이 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여 0.5 중량부 이상일 경우 과립의 부피밀도가 지나치게 낮아 타정시 타정 다이 밖으로 과립이 다량 튀어나와 원하는 중량의 정제를 제조하는데 곤란할 수 있다.
본 발명에 따른 필름코팅정은 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 포함하는 제1 필름코팅층 및 폴리비닐알코올을 포함하는 제2 필름코팅층을 포함한다. 상기 제1 필름코팅층 중의 히드록시프로필메틸셀룰로오즈는 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여 바람직하게는 0.02 내지 0.1 중량부, 더욱 바람직하게는 0.03 내지 0.05 중량부의 양으로 존재할 수 있다. 또한, 상기 제2 필름코팅층 중의 폴리비닐알코올이 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여 바람직하게는 0.02 내지 0.2 중량부, 더욱 바람직하게는 0.04 내지 0.07 중량부의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 필름코팅정의 제조방법을 포함한다. 즉, 본 발명은 (a) 콜린 알포세레이트, 메타규산알루민산마그네슘, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제의 혼합물을 습식과립화하는 단계, (b) 단계(a)에서 얻어진 과립을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합한 후, 타정하여 정제를 성형하는 단계, (c) 단계(b)에서 얻어진 정제 상에 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 포함하는 제1 필름코팅층을 형성시키는 단계, 및 (d) 단계(c)에서 얻어진 필름코팅층 상에 폴리비닐알코올을 포함하는 제2 필름코팅층을 형성시키는 단계를 포함하는, 필름코팅정의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계(a)의 상기 혼합물 중의 메타규산알루민산마그네슘은 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여 바람직하게는 0.35 내지 0.45 중량부, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 0.43 중량부, 특히 바람직하게는 약 0.425 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 단계(a)의 상기 혼합물은 과립 제조에 통상적으로 사용되는 부형제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 메타규산알루민산마그네슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈, 및 미결정 셀룰로오즈 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구현예에서, 단계(a)의 상기 혼합물은, 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여, 메타규산알루민산마그네슘 0.35 내지 0.45 중량부, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈 0.01 내지 0.04 중량부, 및 미결정 셀룰로오즈 0.1 내지 0.4 중량부로 구성될 수 있다. 또다른 구현예에서, 단계(a)의 상기 혼합물은, 상기 필름코팅정 1 정당, 콜린 알포세레이트 400 mg, 메타규산알루민산마그네슘 170 mg, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈 10 mg, 및 미결정 셀룰로오즈 25 mg으로 구성될 수 있다.
단계(a)의 습식과립화는 당업계에서 통상적으로 사용되는 제립기, 예를 들어 고전단 믹서(high-shear mixer)를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 습식과립화는 혼합물의 연합을 위해 용매(예를 들어, 물, 에탄올, 또는 물과 에탄올의 혼합액)를 단독으로 사용하거나(수성 습식과립법), 혹은 용매에 결합제를 용해시켜 얻어진 결합액을 사용하여 수행될 수 있다. 일 구현예에서, 단계(a)의 상기 습식과립화는 결합액으로서 히드록시프로필셀룰로오즈 용액을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 결합액은 히드록시프로필셀룰로오즈를 물 또는 물과 에탄올의 혼합용매에 용해시켜 얻어질 수 있다. 결합제로서 사용되는 히드록시프로필셀룰로오즈는 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여 0.05 내지 0.08 중량부의 범위로 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 콜린 알포세레이트 400 mg에 대하여 히드록시프로필셀룰로오즈 약 25 mg를 결합제로서 사용할 수 있다. 얻어지는 과립(즉, 습식과립)은 통상의 건조기, 예를 들어 온수 순환 건조기 또는 유동층 건조기 등과 같은 건조기를 사용하여 건조시킬 수 있다. 건조 후 얻어지는 과립은 1.0 중량% 내지 2.0 중량%의 수분함유율을 갖는 것이 바람직하다. 또한, 필요에 따라 일정한 크기분포를 갖는 과립을 얻도록 체과하는 공정(정립)을 수행할 수도 있다.
단계(b)는 단계(a)에서 얻어진 과립을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합한 후, 타정하여 정제를 성형함으로써 수행된다. 단계(b)의 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 규소화 미결정 셀룰로오즈(ProsolvTM), 크로스카르멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 및 크로스포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 붕해제; 미결정 셀룰로오즈, 락토오즈, 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제; 및 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 및 탈크로 이루어진 군으로부터 선택된 활택제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 붕해제, 부형제 등의 첨가제 및 그 사용량은 상업적으로 판매되는 연질캡슐제와 동등한 용출 패턴을 얻도록 적절히 조절될 수 있다.
단계(c)는 단계(b)에서 얻어진 정제 상에 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 포함하는 제1 필름코팅층을 형성시킴으로써 수행된다. 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오즈는 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여 바람직하게는 0.02 내지 0.1 중량부, 더욱 바람직하게는 0.03 내지 0.05 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 또한, 상기 제1 필름코팅층 형성을 위한 히드록시프로필메틸셀룰로오즈로는 상업적으로 판매되는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈-기반(hydroxypropylmethylcellulose-based) 친수성 매트릭스 시스템인 오파드라이TM 03B28796 (OpadrayTM 03B28796, Colorcon, Inc, USA)를 사용할 수도 있다. 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오즈-필름코팅은 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 유계 코팅(organic coating) 방법에 따라 수행될 수 있다. 일 구현예에서, 단계(c)는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈(또는 오파드라이TM 03B28796)를 무수 에탄올 및 메틸렌 클로라이드의 혼합용매 중에 용해시켜 얻어진 필름코팅액으로 단계(b)에서 얻어진 정제를 코팅함으로써 수행될 수 있다.
단계(d)는 단계(c)에서 얻어진 필름코팅층 상에 폴리비닐알코올을 포함하는 제2 필름코팅층을 형성시킴으로써 수행된다. 상기 폴리비닐알코올은 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여 바람직하게는 0.02 내지 0.2 중량부, 더욱 바람직하게는 0.04 내지 0.07 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 또한, 상기 제2 필름코팅층 형성을 위한 폴리비닐알코올은 상업적으로 판매되는 폴리비닐알코올-기반(poly(vinyl alcohol)-based) 필름형성기제인 오파드라이TM Yellow 85F92177 (OpadrayTM Yellow 85F92177, Colorcon, Inc, USA)를 사용할 수도 있다. 상기 폴리비닐알코올-필름코팅은 유계 코팅 및 수계 코팅을 방법을 통하여 수행될 수 있다. 본 발명에 의해 상기 폴리비닐알코올-필름코팅은 친환경적이고 또한 우수한 안전성(safety)을 확보할 수 있는 수계 코팅(aqueous coating) 방법에 따라 수행될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 일 구현예에서, 단계(d)는 폴리비닐알코올(또는 오파드라이TM Yellow 85F92177)을 물(예를 들어, 정제수)에 용해시켜 얻어진 필름코팅액으로 단계(c)에서 얻어진 필름코팅정을 코팅함으로써 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법은, 필요할 경우, 시광성을 향상시키기 위한 추가의 필름코팅층(제3 필름코팅층)을 포함할 수 있다. 상기 제3 필름코팅층 형성에 사용될 수 있는 코팅기제로는 오파드라이TM 97W19196 (OpadrayTM 97W19196, Colorcon, Inc, USA)를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 제3 필름코팅층 형성은 예를 들어, 오파드라이TM 97W19196을 정제수에 용해시켜 제조한 코팅액을 사용하여 수행될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 부형제의 선정 및 평가
콜린 알포세레이트와 약학적으로 양립가능한(pharmaceutically compatible) 부형제로서, 일반적인 정제 제조방법에 의한 제조를 가능하게 하는 다양한 부형제를 검토하였다. 즉, 다양한 부형제를 사용하여 습식과립압축법에 의해 콜린 알포세레이트를 함유하는 정제를 제조하여, 타정성(comprassability)을 평가하는 예비시험을 수행하였다. 예비시험 결과 메타규산알루민산마그네슘이 상대적으로 우수한 타정성을 나타내는 것을 확인하였으며, 표 1에 나타낸 바와 같은 다양한 함량을 사용하여 얻어진 정제에 대하여 추가의 평가를 수행하였다.
즉, 콜린 알포세레이트, 메타규산알루민산마그네슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈, 미결정셀룰로오즈를 24 mesh로 체과 후 혼합하였다. 정제수 및 에탄올의 혼합액에 히드록시프로필셀룰로오즈를 용해하여 결합액을 제조하였다. 고전단 믹서기 내에서 상기 혼합물에 결합액을 가하여 습식과립을 형성시킨 후, 유동층 건조기를 사용하여 건조하였다. 얻어진 과립을 24 메쉬로 체과한 후, 규소화 미결정 셀룰로오즈(ProsolvTM), 크로스카르멜로오스 나트륨, 미결정 셀룰로오즈, 및 스테아린산 마그네슘을 혼합한 다음, 약 20 kp의 경도를 갖도록 타정하였다.
성분 (mg/정) 실시예 1-1 실시예 1-2 실시예 1-3
콜린 알포세레이트 400 400 400
메타규산알루민산마그네슘 170 120 200
저치환도히드록시프로필셀룰로오즈 10 10 10
미결정 셀룰로오즈(과립형성시 첨가) 100 100 100
히드록시프로필셀룰로오즈 25 25 25
정제수 25 25 25
무수에탄올 250 250 250
프로솔브 15 15 15
크로스카르멜로오스 나트륨 33 33 33
미결정 셀룰로오즈(타정시 첨가) 55 55 55
스테아린산 마그네슘 7 7 7
총중량 (mg/정) 815 765 845
실시예 1-1 내지 1-3에서 제조한 정제는 모두 적절한 경도 범위 및 용출 패턴을 나타내었다. 그러나, 실시예 1-2의 정제는 장시간 타정시 스티킹 현상이 발생하였으며, 실시예 1-3의 정제는 과립의 부피밀도가 지나치게 낮아 타정시 타정 다이 밖으로 과립이 다량 튀어나와 원하는 중량의 정제를 제조하는데 곤란하였다. 따라서, 메타규산알루민산마그네슘의 사용량은 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여 0.35 내지 0.45 중량부가 바람직하며, 0.4 내지 0.43 중량부가 더욱 바람직하고, 약 0.425 중량부가 가장 바람직함을 알 수 있다.
실시예 2. 코팅제의 선정 및 평가
실시예 1-1 내지 1-3에서 제조한 정제는 모두 25℃, 60% 상대습도의 조건에서 방치하였을 때, 정제의 표면에 물이 맺히는 등 성상이 나빠지는 현상(즉, 조해성 및/또는 흡습성)이 관찰되었다. 상기 조해성/흡습성의 차단 가능성을 평가하기 위하여 다양한 필름코팅제들을 대상으로 적합성 평가를 수행하였다. 얻어진 필름코팅정에 대한 성상 변화를 평가하였으며, 친환경적이고 또한 우수한 안전성을 확보할 수 있는 수계 코팅의 적용가능성에 대하여도 평가를 수행하였다.
(1) 히드록시프로필메틸셀룰로오즈-필름코팅 평가
용매로서 물을 사용하여 히드록시프로필메틸셀룰로오즈-필름코팅을 적용하였으나, 정제가 물에 직접 접촉함에 따라 정제의 표면이 녹아내리는 현상이 나타나, 수계코팅을 수행할 수 없었다. 이에, 하기 표 2의 성분 및 함량에 따라, 유계코팅 방법으로, 실시예 1-1에서 얻어진 정제 상에 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 함유하는 필름코팅층을 형성시켰다. 즉, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈-기반 코팅기제인 오파드라이TM 03B28796 (OpadrayTM 03B28796, Colorcon, Inc, USA)를 무수 에탄올 및 메틸렌 클로라이드의 혼합용매에 용해시켜 코팅액을 제조한 후, 필름코팅을 실시하여 실시예 1-1에서 얻어진 정제 상에 필름코팅층을 형성시켰다.
성분 (mg) 실시예 2-1
오파드라이TM 03B28796 15
무수에탄올 75
메틸렌클로라이드 75
총 코팅양 (mg) 15
얻어진 필름코팅정을 실온조건(25℃, 60% 상대습도의 조건)에서 보관하였을 때, 약 8시간 후에 정제의 성상이 부적합하게 변형되었으며(도 1 참조), 가속조건(40℃, 75% 상대습도의 조건)에서 보관하였을 때, 1 시간 미만 내에 정제의 성상이 부적합하게 변형되었다 (하기 표 5 및 6 참조).
(2) 폴리비닐알코올-필름코팅 평가
용매로서 물을 사용하여 폴리비닐알코올-필름코팅을 적용하였으나, 정제가 물에 직접 접촉함에 따라 정제의 표면이 녹아내리는 현상이 나타나, 수계코팅을 수행할 수 없었다. 이에, 하기 표 3의 성분 및 함량에 따라, 유계코팅 방법으로, 실시예 1-1에서 얻어진 정제 상에 폴리비닐알코올을 함유하는 필름코팅층을 형성시켰다. 즉, 폴리비닐알코올-기반 코팅기제인 오파드라이TM Yellow 85F92177 (OpadrayTM Yellow 85F92177, Colorcon, Inc, USA)를 무수 에탄올 및 메틸렌 클로라이드의 혼합용매에 용해시켜 코팅액을 제조한 후, 필름코팅을 실시하여 실시예 1-1에서 얻어진 정제 상에 필름코팅층을 형성시켰다.
성분 (mg) 실시예 2-2
오파드라이TM Yellow 85F92177 25
무수에탄올 125
메틸렌클로라이드 125
총 코팅양 (mg) 25
얻어진 필름코팅정은 정제의 표면에 가루가 묻어있는 형태로 정제의 성상이 부적합하였다(도 2 참조). 또한, 실온조건(25℃, 60% 상대습도의 조건) 및 가속조건(40℃, 75% 상대습도의 조건)에서 보관하였을 때, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈-기반 코팅기제-함유 필름코팅정 보다도 성상의 변화가 심하였다 (하기 표 5 및 6 참조). 즉, 폴리비닐알코올 계열의 코팅기제는 유계코팅으로 적용하기에 적절하지 않았다.
(3) 2층-필름코팅 평가
하기 표 4의 성분 및 함량에 따라, 실시예 1-1에서 얻어진 정제 상에 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 함유하는 필름코팅층 및 폴리비닐알코올을 함유하는 필름코팅층을 형성시켰다. 오파드라이TM 03B28796 (OpadrayTM 03B28796, Colorcon, Inc, USA)를 무수 에탄올 및 메틸렌 클로라이드의 혼합용매에 용해시켜 코팅액을 제조한 후, 필름코팅을 실시하여 실시예 1-1에서 얻어진 정제 상에 제1 필름코팅층을 형성시켰다. 이어서, 오파드라이TM Yellow 85F92177 (OpadrayTM Yellow 85F92177, Colorcon, Inc, USA)를 정제수에 용해시켜 코팅액을 제조한 후, 위의 1차 코팅정에 다시 필름코팅을 실시하여 제2 필름코팅층을 형성시켰다.
성분 (mg) 실시예 2-3
제1 필름코팅층 오파드라이TM 03B28796 15
무수에탄올 75
메틸렌클로라이드 75
제2 필름코팅층 오파드라이TMYellow 85F92177 25
정제수 166.67
총 코팅양 (mg) 40
실시예 1-1의 정제(나정) 및 상기에서 얻어진 필름코팅정(실시예 2-1 내지 2-3)을 실온조건(25℃, 60% 상대습도의 조건)에서 공기 중에 노출시켰을 때의 성상의 변화 및 가속조건(40℃, 75% 상대습도의 조건)에서 공기 중에 노출시켰을 때의 성상의 변화를 측정한 결과는 각각 표 5 및 표 6과 같다.
25℃, 60% 상대습도의 조건에서 보관
실시예 1-1 실시예 2-1 실시예 2-2 실시예 2-3
6시간 후 ○ ○ ○ ○
12시간 후 ○ × × ○
18시간 후 × × × ○
24시간 후 × × × ○
48시간 후 × × × ○
72시간 후 × × × ○
○: 유의성 있는 성상 변화 없음, ×: 유의성 있는 성상 변화
40℃, 75% 상대습도의 조건에서 보관
실시예 1-3 실시예 2-1 실시예 2-2 실시예 2-3
1시간 후 × × × ○
2시간 후 × × × ○
3시간 후 × × × ○
4시간 후 × × × ○
5시간 후 × × × ×
○: 유의성 있는 성상 변화 없음, ×: 유의성 있는 성상 변화
코팅을 수행하지 않은 나정(실시예 1-1)은 실온조건에서 보관시 6시간∼12시간까지 성상에 변화가 없었다. 반면에, HPMC-기반 코팅기제만을 적용하거나(실시예 2-1) PVA-기반 코팅기제를 적용한 경우(실시예 2-2)에는 실온조건에서 보관시 보관시 나정과 비슷한 안정성을 나타냈다. 그러나, 본 발명에 따라 2중 코팅을 수행하여 얻어진 필름코팅정(실시예 2-3)은 72시간 후에도 양호한 성상을 유지하였다(도 3 참조). 또한, 가속조건에서 보관시에도, 본 발명에 따라 2중 코팅을 수행하여 얻어진 필름코팅정(실시예 2-3) 이외의 모든 정제가 유의성 있는 성상 변화를 나타내었다. 특히, 실시예 2-3의 필름코팅정은 주성분의 조해성 및 흡습성에도 불구하고 본 발명의 코팅방법을 적용함에 따라 반드시 수계코팅으로 적용해야하는 PVA 코팅층을 형성할 수 있어 정제의 안정성을 향상시킬 수 있음을 알 수 있다.
실시예 3. 비교용출시험
하기 표 7의 성분 및 함량에 따라, 실시예 2-3에서 얻어진 필름코팅정 상에 시광성 향상을 위한 필름코팅층을 추가로 형성시켰다. 즉, 오파드라이TM 97W19196 (OpadrayTM 97W19196, Colorcon, Inc, USA)를 정제수에 용해시켜 코팅액을 제조한 후, 추가로 필름코팅을 실시하여 실시예 2-3에서 얻어진 필름코팅정 상에 제3 필름코팅층을 형성시켰다 (실시예 3-1의 정제). 실시예 3-1의 각 필름코팅층의 성분 및 함량은 다음 표 7과 같다.
성분 (mg) 실시예 3-1
제1 필름코팅층 오파드라이TM Clear 03K19229 15
무수에탄올 75
메틸렌클로라이드 75
제2 필름코팅층 오파드라이TMYellow 85F92177 25
정제수 166.67
제3 필름코팅층 오파드라이TM 97W19196 1
정제수 14.28
총 코팅양 (mg) 41
실시예 1-1의 나정, 실시예 3-1의 필름코팅정 및 판매 중인 대웅제약 글리아티린 연질캡슐제(콜린 알포세레이트 400 mg, 비교예)에 대하여 비교용출시험을 수행하였다. 용출매로는 정제수를 사용하였고, 용출온도는 37℃이고, 패들의 회전속도는 50 rpm이다. 검체 각 6개를 가지고 15분, 20분, 30분, 45분, 60분째에 용출액을 취하고 여과하여 검액으로 하였다. 별도로, 콜린 알포세레이트 표준품 22 ㎎을 정밀하게 달아 100 ㎖ 용량플라스크에 넣은 후, 물:아세토니트릴 = 1:1로 섞은 액으로 표선을 맞춰 표준액으로 하였다. 하기 분석조건하에서 액체크로마토그래프법을 사용하여 분석하였다.
<HPLC 분석조건>
컬럼: Inertsil NH2 Column
이동상: 60% ACN
검출기: 굴절률 검출기
유속: 1.5 ml/min
주입량: 50 ul
상기 비교용출시험결과는 하기 표 8과 같다.
비교용출시험
용출율 (%)
실시예 1-1 실시예 3-1 비교예
15분 94.36 95.96 100.2
20분 100.88 99.35 101.36
30분 100.80 101.87 102.11
45분 100.75 102.29 102.08
60분 101.17 102.25 102.15
대조약은 연질캡슐로써 15분 시점에 100% 이상의 빠른 약물 방출을 나타내었으며, 시험약 또한 2종류 모두 15분 이내에 빠르게 방출되는 양상을 나타내었다. 상기 표 8의 결과로부터, 실시예 1-1의 나정 및 실시예 3-1의 필름코팅정 모두 대조약(즉, 판매 중인 대웅제약 글리아티린 연질캡슐제, 비교예)와 동등한 방출패턴을 나타내며, 또한 상기 필름코팅에 의한 유의성 있는 약물 방출 변화는 없음을 알 수 있다.

Claims (14)

  1. 활성성분으로서 콜린 알포세레이트 및 부형제로서 메타규산알루민산마그네슘을 포함하는 정제 상에, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 포함하는 제1 필름코팅층 및 폴리비닐알코올을 포함하는 제2 필름코팅층을 포함하는 필름코팅정으로서, 상기 메타규산알루민산마그네슘이 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여 0.35 내지 0.45 중량부의 양으로 존재하는 필름코팅정.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 제1 필름코팅층 중의 히드록시프로필메틸셀룰로오즈가 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여 0.02 내지 0.1 중량부의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 필름코팅정.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제2 필름코팅층 중의 폴리비닐알코올이 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여 0.02 내지 0.2 중량부의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 필름코팅정.
  5. (a) 콜린 알포세레이트, 메타규산알루민산마그네슘, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제의 혼합물을 습식과립화하는 단계,
    (b) 단계(a)에서 얻어진 과립을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합한 후, 타정하여 정제를 성형하는 단계,
    (c) 단계(b)에서 얻어진 정제 상에 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 포함하는 제1 필름코팅층을 형성시키는 단계, 및
    (d) 단계(c)에서 얻어진 필름코팅층 상에 폴리비닐알코올을 포함하는 제2 필름코팅층을 형성시키는 단계
    를 포함하고, 단계(a)의 상기 혼합물 중의 메타규산알루민산마그네슘이 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여 0.35 내지 0.45 중량부의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 필름코팅정의 제조방법.
  6. 삭제
  7. 제5항에 있어서, 단계(a)의 상기 혼합물이, 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여, 메타규산알루민산마그네슘 0.35 내지 0.45 중량부, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈 0.01 내지 0.04 중량부, 및 미결정 셀룰로오즈 0.1 내지 0.4 중량부로 구성된 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 단계(a)의 상기 혼합물이, 상기 필름코팅정 1 정당, 콜린 알포세레이트 400 mg, 메타규산알루민산마그네슘 170 mg, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈 10 mg, 및 미결정 셀룰로오즈 25 mg으로 구성된 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제5항에 있어서, 단계(a)의 상기 습식과립화가 결합액으로서 히드록시프로필셀룰로오즈 용액을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제5항에 있어서, 단계(b)의 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제가 규소화 미결정 셀룰로오즈, 크로스카르멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 및 크로스포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 붕해제; 미결정 셀룰로오즈, 락토오즈, 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제; 및 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 및 탈크로 이루어진 군으로부터 선택된 활택제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제5항에 있어서, 단계(c)의 히드록시프로필메틸셀룰로오즈가 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여 0.02 내지 0.1 중량부의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제5항 또는 제11항에 있어서, 단계(c)가 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 무수 에탄올 및 메틸렌 클로라이드의 혼합용매 중에 용해시켜 얻어진 필름코팅액으로 단계(b)에서 얻어진 정제를 코팅함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제5항에 있어서, 단계(d)의 폴리비닐알코올이 콜린 알포세레이트 1 중량부에 대하여 0.02 내지 0.2 중량부의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제5항 또는 제13항에 있어서, 단계(d)가 폴리비닐알코올을 물에 용해시켜 얻어진 필름코팅액으로 단계(c)에서 얻어진 필름코팅정을 코팅함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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