KR101482956B1 - 류마티스 관절염의 진단 및 치료에 사용되는 항-ｃｄ6 단일클론성 항체를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents
류마티스 관절염의 진단 및 치료에 사용되는 항-ｃｄ6 단일클론성 항체를 포함하는 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 면역학 분야, 특히 백혈구 분화 항원 CD6을 인지하는 인간화 단일클론성 항체를 포함하는 일족의 약학 조성물들에 관한 것이다. 상술한 바와 같이, 본 발명의 목적은 자가면역 질환들, 특히 류마티스 관절염을 진단하고 치료하기 위한 인간화된 항-CD6 단일클론성 항체를 포함하는 약학 조성물들을 제공하는 것이다.
류마티스 관절염, 백혈구 분화 항원 CD6, 약학 조성물, 단일클론성 항체
Description
본 발명은 인의약(human medicine) 및 특히 백혈구 분화 항원 CD6을 인지하는 인간화 단일클론성 항체를 포함하는 일족의 약학 조성물들에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 류마티스 관절염 환자들에서 장기간 지속형 치료 효과를 유도할 수 있는 백혈구 분화 항원 CD6을 인지하는 인간화 단일클론성 항체를 포함하는 치료 제형들에 관한 것이다.
자가면역 질환들 및 특히 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis, RA)은 치료 목적으로 다른 이용 가능한 전략을 갖고 있으며, 이러한 전략들은 이들 질환의 공지된 면역병리학적 기작(immunopathologic mechanism)들과 연관되어 있다 (Smolen, J.S. 등, (2003) Nature Reviews Drug Discovery 2:473; Feldmann, M. 등, (2005) Nature 435:612). 그러나, 단기간 동안 투여한 경우에 장기간 지속형 임상적 반응을 유도할 수 있는 류마티스 관절염에 대한 치료는 없다. (Garber, K. (2005) Nature Biotechnology 23(11):1323).
몇몇 생물요법(biotherapy)들은, 단일요법으로서의 이들의 임상적 효과가 매우 한정적일지라도 자가면역 질환을 앓고 있는 환자를 치료하기 위해, 특히 류마티스 관절염 환자를 치료하기 위해 현재 이용 가능하다(Olsen, N.J. 등, (2004) N Engl J Med 350:2167). 더욱이, 생물학 제제들과 메토트렉세이트(methotrexate)와의 복합 치료(combinatorial therapy)는 류마티스 관절염 환자 중 30% 내지 40 %의 임상적 관해(clinical remission)를 유도할 수 있지만, 상기와 같은 치료 및 완전 관해가 드물게 일어남에도 불구하고 환자들 대부분에서 상기 질별들이 고도로 활성인 상태를 유지한다(Pincus, T. 등, (1999) Ann Intern Med 131:768; Olsen, N.J. 등, (2004) N Engl J Med 350:2167). 부가적으로, 상기와 같은 임상적 접근법들에 대한 복수의 심각한 부작용을 기술하고 있다(ODell, J.R. (2004) N Engl J Med 350:2591).
단일클론성 항체(mAb)들은 자가면역 질환을 치료하는 경우에 사용되는 생물학 제제들이다(Feldmann, M. 등, (2005) Nature 435:612). 특히, 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환 환자에서의 치료 효과를 유도하기 위해 림프구들의 고갈을 지연시키는 것이 필요하다는 것을 고려하여, 자가 반응성 세포(autoreactive cell)의 고갈과 함께 단일클론성 항체를 고갈시키는 것이 의학적 관심사이다(Edwards, J.C. 등, (2004) N Engl J Med 350:2572; Stohl, W. 등, (2006) Clinical Immunology 121:1; Browning, J.L. (2006) Nature Reviews Drug Discovery 5:564). 상기 림프구 고갈에 의해 유도되는 이러한 면역 억제가 자가면역 질환에서 몇몇 치료적 선택에 대한 일반적인 치료 효과 기작이다(Kahan, B.D. (2003) Nature Reviews Immunology 3:831). 그럼에도 불구하고, 치료 효과는 제한되며, 심각한 부작용과 연관되어 있다(Edwards, J.C. 등, (2004) N Engl J Med 350:2572; Hale, D.A. (2004) Current Opinion Immunology 16:565; Goldblatt, F. 등,(2005) Clinical and Experimental Immunology 140:195).
결과적으로, 자가면역 질환들, 특히 류마티스 관절염의 생리병리학(physiopathology)과 관련된 분자들 및 기작들을 보다 잘 이해함으로써, 환자에서 의도된 치료가 자가 반응성 세포들의 제거에서 내성(tolerance) 및 면역조절(immunoregulation) 기작의 유도 및 회복으로 변경하는 새로운 치료 표적(therapeutic target)들을 발견을 이끌 수 있다(Taylor, P.C. 등, (2004) Current Opinion Pharmacology 4:368; Feldmann, M. 등, (2005) Nature 435:612).
상기 백혈구 분화 항원 CD6은 아직까지 많은 연구가 이루어지지 않았으며, 특성 분석이 이루어지지 않은 분자이다. 상기 CD6 분자는 표면 당단백질로서 정상적인 개체의 말초 혈액 내 T 림프구에서 주로 발현되고 B 림프구의 소수 하위개체에서 주로 발현된다. 그러나, 이들 세포에서 기원 및 기능적 특성은 매우 제한적이다. 근본적으로, 이들 세포에서 CD6은 동시-자극 기능을 갖는 수용체인 것으로 간주되지만, 이의 기작은 공지되어 있지 않다(Aruffo, A. 등, (1997) Immunol Today 18(10):498; Patel, D.D. (2000) J Biol Regul Homeost Agents 2000 14(3):234). 성숙한 흉선세포(thymocyte)에서 상기 CD6의 발현은 이러한 림프성 기관(lymphoid organ)에서 림프구 성숙 과정과 연관되어 있다(Singer, N.G. 등, (2002) Int Immunol. 14(6):585).
상기 CD6 모델은 치료학적 관심 분야였으며, 항-CD6 단일클론성 항체에 대한 작용 기작은 ALCAM(활성화된 백혈구 접착 분자)으로 명명된 리간드에 결합하는 CD6을 억제하고 조정하는 항-CD6 단일클론성 항체의 능력에 기초하고 있는 것으로 주장되고 있다(미국 특허 제 6372215호). 결과적으로, 이들 단일클론성 항체는 자가면역 질환을 치료하는데 유용한 것으로 간주되지만, 이 같은 증거에 기초한 환자에서의 치료학적 증거는 실질적으로 문서화되어 있지 않다.
CD6 분자는 생쥐 단일클론성 항체인 ior-t1에 의해 인지된다. 이러한 쥐(murine)의 단일클론성 항체의 치료 제형들은 건선(psoriasis)에 대한 치료효과를 갖는다(Montero, E. 등, (1999) Autoimmunity 29(2):155). 그 결과, 유전 공학법(유럽 특허공보 제 0699755 호)에 기초하여 T1h로 명명된 쥐의 인간화 형태인 항-인간 CD6 단일클론성 항체를 얻었다(유럽특허 공개 공보 제 EP 0 807 125 A2 호).
본 발명의 신규성은 자가면역 질환 환자, 특히 류마티스 관절염 환자에 사용하기 위한 항-CD6 단일클론성 항체를 포함하는 일족의 치료 제형들에 의존한다. 놀랍게도, 자가면역 질환 환자, 특히 상기 질병이 장기간 진화하며 활성 상태에 있는 류마티스 관절염 환자에서 단일요법(monotherapy)으로서 6주 동안 상기 인간화된 T1h 단일클론성 항체를 투여하면 심각한 부작용 없이 치료를 위한 투여를 완료한 이후에도 수개월 동안 지속되는 장기간 지속형 치료 효과를 유도한다. 이러한 효과는, 세포성 하위개체의 정상 수치로의 회복에 의해 상기 질환의 지속적인 임상적 개선이 억제되지 않기 때문에 CD6+ 세포의 고갈과는 연관되어 있지 않다. 상기 인간화된 T1h 단일클론성 항체는 CD6의 ALCAM에 대한 결합을 억제하지 않는데, 이러 한 결합은 상기 치료 모델에서 치료를 위해 앞서 제기되었던 효과이며, 이는 이의 대체 기작에 대한 연관성이 있음을 보여준다. 부가적으로, T1h 치료는 항염증제, 스테로이드제, 또는 메토트렉세이트(methotrexate)와 같은 화학 요법제의 효과에 대하여 자가 면역 세포들을 감작시킬 수 있으며, 이로 인해 인간화 단일클론성 항체 T1h는 기타 약물 또는 생물 요법제와 복합적으로 사용될 수 있다.
본 발명은 자가면역 질환을 앓고 잇는 환자들의 치료에 효과적인 인간 항원 CD6을 인지하는 단일클론성 항체의 치료 제형들에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 상기 인간 백혈구 분화 항원 CD6을 인지하는 인간화 단일클론성 항체 T1h를 포함하는 약학 조성물들의 용도, 및 류마티스 관절염을 진단하고 치료하기 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 상기 CD6 분자의 인지에 의해 류마티스 관절염 환자에서 장기간 지속형 치료 효과를 유도하는 인간화 단일클론성 항체 T1h을 포함하는 치료 제형을 제공하는 것이다. "인간화 단일클론성 항체"란 용어는 유럽 특허공보 제 0699755 호에 개시된 바와 같은 유전 공학법에 의해 수득된 단일클론성 항체를 지칭한다.
1. 일족의 약학 조성물들은 인간화된 항-인간 CD6 단일클론성 항체 T1h를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 인간 백혈구 분화 항원 CD6을 인지하는 인간화 단일클론성 항체 T1h를 포함한다. 상기 인간화된 항-인간 CD6 단일클론성 항체 T1h는 유럽 특허 공개공보 제 0 807 125 A2 호에 개시된 바와 같이 기탁 번호 제 ECACC 96112640 호로 기탁된 분비용 하이브리도마 IOR-T1A로부터 수득한다. 부가적으로, 이러한 조성물은 유럽 특허 공개공보 제 0 807 125 호에 개시된 바와 같이 적절한 부형제로서 생리 완충액을 포함하되, 상기 생리 완충액은 정맥 주사용으로 사용하기 위해 단일클론성 항체를 제조하기 위해 사용되는 다른 용액들과 유사하다. 본 발명의 상기 조성물은 단위 체중 당 0.05 내지 1 mg/Kg의 투여량 범위로 주사에 의해 투여된다.
2. 상기 인간화된 항-인간 CD6 단일클론성 항체 T1h를 포함하는 약학 조성물들의 치료 효과의 특성화
규격 기준에 따라 진단되었으며, 상기 질환이 활성 상태이며 항-염증 약물들, 스테로이드류 또는 화학요법제들(예를 들어, 메토트렉세이트)과 같은 통상적인 치료에 내성을 갖고 있는 류마티스 관절염 환자들은 단일요법(monotherapy)으로서 상기 인간화 단일클론성 항체 T1h의 투여에 민감하거나, 항-염증 약물들, 스테로이드류, 화학요법제들(예를 들어, 메토트렉세이트(methotrexate)) 또는 T 및 B 림프구(예를 들어, CD20) 또는 사이토카인류(예를 들어, 종양 괴사 인자-α)의 표면 분자들에 특이적인 단일클론성 항체와 함께 상기 인간화 단일클론성 항체 T1h의 투여에 민감하다. 상기 인간화 단일클론성 항체 T1h는 환자의 체중에 따른 투여량 범위로 다양한 투여 빈도로 비경구 용액으로서 투여될 수 있으며, 이때 투여는 매일, 매주 또는 보다 긴 기간 단위로 투여될 수 있다. 상기 치료 효과는 치료 전, 치료 도중 및 치료가 완료된 이후에 표준 규격에 따라 상기 질환의 임상적 활성의 감소에 의해 평가된다.
3. 인간화 단일클론성 항체 T1h를 포함하는 약학 조성물들의 말초 혈액 단핵구 세포들에 대한 효과의 특성화
류마티스 관절염환자 유래의 말초 혈액 단핵구 세포들을 비오틴 또는 형광물질들(예를 들어, FITC, PE 또는 PE-Cy5)과 접합된 항-CD3 또는 항-CD6 단일클론성 항체와 함께 배양한다. 비오틴 접합 항체의 결합은 스트렙타비딘(streptavidin)-PE-Cy5.5 접합체를 이용하여 검출한다. 적어도 10,000개의 살아 있는 세포들을 유세포 분석기(Flow Cytometer FACScan)로 수득한다. 죽은 세포는 프로피디움 요오드 염색으로 제외시킨다.
4. CD6가 리간드 ALCAM에 결합하는 것을 억제하는 인간화 단일클론성 항체 T1h를 포함하는 약학 조성물들의 능력의 특성화
상기 인간 분자 CD6으로 형질 감염된 인간 상피 세포주 HEK-293을 포화 농도의 항-인간 CD6 단일클론성 항체 T1h, 아이소타입 대조굼 또는 항-인간 CD3 항체와 함께 4℃에서 30분 동안 배양한다. 세포들을 세척하고, 0.5 g/mL의 융합 단백질 rhALCAM-Fc(ALCAM은 CD6 리간드임)와 함께 4℃에서 30분 동안 배양한다. 이어, 시료를 4℃에서 30분 동안 접합된 항-인간 IgG FITC-항체로 염색한다. 10,000개의 살아 있는 세포들을 유세포 분석기(Flow Cytometer FACScan)로 수득한다. 죽은 세포는 프로피디움 요오드 염색으로 제외시킨다.
도 1은 종창관절(swollen joint)과 압통관절(tender joint)의 감소 비율(%) 로 평가했을 때 류마티스 관절염 환자에서의 인간화 단일클론성 항체 T1h의 치료 효과를 보여준다.
도 2는 류마티스 관절염 환장 유래 말초 혈액 단핵구 세포들에서 CD3+ and CD6+ 림프구 수를 정량화한 것을 보여준다.
도 3은 인간화 단일클론성 항체 T1h에 의해 CD6가 ALCAM 리간드에 대한 결합을 억제하지 않음을 보여준다.
실시예
상기 인간화된 항-인간 CD6 단일클론성 항체 T1h를 유럽 특허 공개공보 제 0 807 125 A2 호에 개시된 바와 같이 기탁 번호 제 ECACC 96112640 호로 기탁된 하이브리도마 IOR-T1A로부터 수득하였다.
실시예 1: 류마티스 관절염 환자에서 인간화 단일클론성 항체 T1h는 장기간 지속형 치료 효과를 유도한다.
13명의 류마티스 관절염 환자에서 상기 인간화 단일클론성 항체 T1h의 치료 효과를 평가하고 측정하였다. 환자들에게 6주 동안 체중 당 0.2, 0.4, 0.6 및 0.8 mg/Kg의 투여량 범위로 매주 인간화 단일클론성 항체 T1h를 투여하였다. 상기 치료 효과는 치료 전, 치료 도중 및 치료가 완료된 이후에 표준 규격에 따른 환부 관절의 수를 고려하여 상기 질환의 임상적 활성의 감소에 의해 평가되었다. 각각의 곡선은 투여량에 따른 환자군 당 임상적 징후 및 증후군의 개선을 백분율의 평균값으로 나타낸 것이다.
실시예 2: 인간화 단일클론성 항체 T1h의 처리는 류마티스 관절염 환자들의 말초 혈액 단핵구 세포의 수를 일시적으로 감소시킨다.
인간화 단일클론성 항체 T1h로 처리된 류마티스 관절염환자 유래의 말초 혈액 단핵구 세포들을 분석하였다. CD6 분자뿐만 아니라, 특유의 T 림프구 마커로서의 상기 CD3 분자의 발현을 측정하였다. 상기 인간화 단일클론성 항체 T1h 의 처리는 CD3+ 및 CD6+ 림프구의 일시적인 감소를 유도한다. 그러나, 정상 수치로의 회복은 상기 질병의 지속적인 임상적 개선에는 영향을 미치지 않는다. 상기 시료들을 분석하기 위해 FACScan을 이용하여 유세포 분석법으로 상기 연구를 수행하였다. 각각의 곡선은 상이한 시점에서 각 환자의 CD3+ 및 CD6+ 림프구 값을 나타낸다.
실시예 3: 인간화 단일클론성 항체 T1h는 CD6이 리간드 ALCAM에 결합하는 것을 억제하지 않는다.
인간 CD6 분자로 형질 감염된 인간 상피 세포주 HEK-293에 대한 ALCAM의 결합을 억제하는 인간화 단일클론성 항체 T1h의 능력을 평가하였다.(A) 적색 막대그래프: 항-CD6(T1h) 또는 항-CD3(대조군)과 함께 미리 배양한 인간 Fc 단편에 결합하는 인간 재조합 단백질 ALCAM의 인지 흑색 막대그래프: 미처리된 세포에 대한 rhALCAM-Fc의 결합 및 회색 막대그래프: FITC-접합 항-인간 IgG 항체로 라벨링(labeling)된 세포. 평균 형광 강도 값들은 도면에 도시되어 있다. (B) 점 도표는 rhALCAM-Fc 및 항-CD6 또는 항-CD3 항체에 대한 이중 염색을 나타낸다.
Claims (12)
- 류마티스 관절염의 치료에 유용한 약학 조성물에 있어서, 인간 백혈구 분화 항원 CD6을 인지하는 단일클론성 항체 및 적절한 부형제를 포함하고, 상기 단일클론성 항체는 인간화된 항체 T1h로서 류마티스 관절염으로 인한 종창 및 통증성 관절을 감소시키기에 유효한 양으로 포함되며, 상기 인간화된 항체 T1h는 기탁 번호 제 ECACC 96112640 호로 기탁된 분비용 하이브리도마 IOR-T1A에 의해 생성된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, T 및 B 림프구 표면 분자에 대해서 특이적인 단일클론성 항체, 화학요법제 및 사이토카인에 대해서 특이적인 단일클론성 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 약제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 T 및 B 림프구 표면 분자에 대해 특이적인 단일클론성 항체는 항-CD20 항체인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 화학요법제는 메토트렉세이트(methotrexate)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 사이토카인에 대해서 특이적인 단일클론성 항체는 항-종양 괴사 인자-α 항체 (anti-tumor necrosis factor alpha antibody)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 주사액으로서 체중 1 Kg 당 0.05 내지 1 mg의 함량으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 인간화된 항체 T1h는 다른 항 CD6 항체들이 활성화된 백혈구 접착 분자 (ALCAM)에 결합하는 것을 억제하지 않는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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