KR101469002B1

KR101469002B1 - Ａｍｐｋ의 티에노 ［2,3―ｂ］ 피리딘디온 활성화제 및 이의 치료적 용도

Info

Publication number: KR101469002B1
Application number: KR1020127018478A
Authority: KR
Inventors: 다니엘 크라보; 소피 알라쿠-보젝; 세바스띠앙 볼즈; 프랑크 르삐프르; 로랭 파브리엘; 쟝-드니 뒤랑; 크리스틴 샤롱
Original assignee: 뽁셀 에스아에스
Priority date: 2009-12-29
Filing date: 2010-12-28
Publication date: 2014-12-04
Anticipated expiration: 2030-12-28
Also published as: TW201144318A; SMT201400013B; CN102803269B; HRP20140035T1; CA2784553A1; EP2519527B1; BR112012016330A2; BR112012016330B8; SI2519527T1; EP2519527A1; AU2010338280A1; PT2519527E; JP5559894B2; TWI574968B; CN102803269A; ZA201205604B; AU2010338280B2; DK2519527T3; US20130053401A1; PL2519527T3

Abstract

본 발명은 AMPK(AMP-활성화 단백질 키나제)의 직접 활성화제인 화합물 및 AMPK의 활성화에 의해 조절되는 질환을 치료하기 위한 화합물의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 당뇨병, 대사증후군, 비만증, 염증, 암 및 심혈관 질환의 치료에 유용하다.

Description

ＡＭＰＫ의 티에노 ［2,3―Ｂ］ 피리딘디온 활성화제 및 이의 치료적 용도{THIENO [2,3-B] PYRIDINEDIONE ACTIVATORS OF AMPK AND THERAPEUTIC USES THEREOF}

본 발명은 AMPK(AMP-활성화 단백질 키나제)의 직접 활성화제인 화합물 및 AMPK의 활성화에 의해 제어되는 질환을 치료하기 위한 화합물의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 당뇨병, 대사증후군, 비만증, 염증, 암 및 심혈관 질환의 치료에 유용하다.

AMPK는 세포 에너지 항상성의 조절자 및 센서로서 잘 수립되어 있다(Hardie D.G. and Hawley S.A; "AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited" Bioassays, 23, 1112, (2001), Kemp B.E. et al. "AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator", Biochem; Soc. Transactions, 31, 162 (2003)). AMP 수준의 상승에 기인하는 상기 키나제의 알로스테릭 활성화는 세포 에너지가 고갈된 상태에서 발생한다. 이에 따라 발생하는 표적 효소의 세린/트레오닌 인산화는 낮은 에너지 상태에 세포 대사가 적응되도록 한다. AMPK 활성화에 의해 유도되는 변화의 순 효과는 ATP 소비 과정의 억제 및 ATP 생성 경로의 활성화, 및 이에 따른 ATP 저장의 재생이다. AMPK 기질의 예에는 아세틸-CoA 카복실라제(ACC) 및 HMG-CoA 환원효소가 포함된다(Carling D. et al. "A common bicyclic protein kinase cascade inactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis", FEBS letters, 223, 217 (1987)). 인산화 및 이에 따른 ACC의 억제는 지방산 합성(ATP-소비)의 감소 및 지방산 산화(ATP-생성)의 증가를 동시에 야기한다. 인산화 및 이에 따른 HMG-CoA 환원효소의 억제는 콜레스테롤 합성의 감소를 야기한다. AMPK의 다른 기질에는 호르몬 감수성 리파제(Garton A. J. et al. "Phosphorylation of bovine hormone-sensitive lipase by AMP-activated protein kinase; A possible antilipolytic mechanism", Eur. J. Biochem. 179, 249, (1989)), 글리세롤-3-포스페이트 아실트랜스페라제(Muoio D. M. et al. "AMP-activated kinase reciprocally regulates triacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle: evidence that sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase is a novel target", Biochem. J., 338, 783, (1999)), 말로닐-CoA 데카복실라제(Sarah A. K. et al. "Activation of malonyl-CoA decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and the AMP-activated protein kinase activator 5-aminoimidazole-4-caboxamide-1-beta-D-ribofuranoside", J. Biol. Chem. 275, 24279, (2000))가 포함된다.

AMPK는 또한 간 대사의 조절에 관여한다. 간에 의한 글루코스 생성의 증가는 제2유형 당뇨병(T2D)에 있어서 공복시 과혈당의 주된 원인이다(Saltiel et al. "New perspectives into the molecular pathogenesis and treatment of type 2 diabetes", Cell 10, 517-529 (2001)). 간에서의 글루코스신생합성은 포스포에놀피루베이트 카복시키나제(PEPCK) 및 글루코스-6-포스파타제(G6Pase)와 같은 복수의 효소들에 의해 조절된다. AMPK의 활성화는 간종양 세포에서 상기 유전자들의 전사를 억제한다(Lochhead et al. "5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase", Diabetes, 49,896-903 (2000)).

또한, AMPK 활성화는 일부 다른 유전자들의 발현에 대해 작용하는 글루코스신생합성을 하향조절한다. 이러한 효과들은 주요한 전사인자들, 예컨대 SREBP-1c(Zhou G. et al., "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action J. Clin. Invest., 108, 1167 (2001)), ChREBP(Kawaguchi T. et al., "Mechanism for fatty acids sparing effect on glucose induced transcription: regulation of carbohydrate response element binding protein by AMP-activated protein kinase", J. Biol. Chem. 277, 3829 (2001)), 또는 HNF-4알파(Leclerc I. et al., "Hepatocyte nuclear factor-4alpha involved in type 1 maturity-onset diabetes of the young is a novel target of AMP-activated protein kinase" Diabetes, 50, 1515 (2001))를 하향조절하는 능력에 기인한 것일 수 있거나, 또는 전사 공활성화제, 예컨대 p300(Yang W et al., "Regulation of transcription by AMP-activated protein kinase; Phosphorylation of p300 blocks its interaction with nuclear receptors" J. Biol. Chem. 276, 38341 (2001)) 또는 TORC2를 직접 인산화하는 능력에 기인한 것일 수 있다.

AMP의 증가와 병행하여 크레아틴 포스페이트 에너지 저장품의 감소가 활성화되기 때문에, AMPK는 수축-유도된 골격근 글루코스 흡수에 대해 매력적인 후보로서 고려된다(Hutber et al. "Electrical stimulation inactivates muscle acetyl-CoA carboxylase and increases AMP-activated protein kinase" Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 272, E262-E66 (1997)). 또한, AMPK의 AICAR-유도된 활성화는 원형질막과의 글루코스 트랜스포터 4(GLUT4) 융합(Kurth-Kraczek "5'-AMP-activated protein kinase activation causes GLUT4 translocation in skeletal muscle", Diabetes, 48, 1667-1671 (1999))에 수반하여, 글루코스 흡수를 증가시킨다(Merrill et al. "AICA Riboside increases AMP-activated protein kinase, fatty acid oxidation and glucose uptake in rat muscle" Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 273, E1107-E1112 (1997)). 골격근에서 알파2 키나제 데드 서브유닛의 과발현은 AICAR을 폐지하지만, 수축-자극된 글루코스 흡수를 부분적으로 손상시킨다(Mu J. et al. "A role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle", Mol. Cell. 7, 1085-1094 (2001)). 이러한 발견들은 수축 유도된 글루코스 흡수가 추가적인 경로들에 의해 매개된다는 점을 제안하는 반면, 글루코스 흡수에 대한 AICAR의 효과가 AMPK에 의해 매개된다는 점은 명백하다.

AMPK를 활성화시키는 업스트림 자극에 대한 광범위한 연구에도 불구하고, AMPK-매개된 글루코스 흡수의 다운스트림 기질(들)에 대한 조사는 결핍되어 있다. 보다 최근의 보고에 따르면, 160kDa의 Akt 기질(AS160)은 인슐린-자극된 글루코스 흡수에 관여하는 Akt의 중요한 다운스트림 기질이라는 점이 밝혀졌다. 인슐린 외에, AICAR에 의한 AMPK의 활성화 및 수축이 설치류의 골격근에서 AS160의 인산화의 증가와 연관된다. AS160의 인산화는 AICAR 처치에 대응하여 AMPK a2 넉아웃, g3 넉아웃, 및 a2-키나제 데드 마우스의 골격근에서 손상되거나 폐지된다(Treeback et al. "AMPK-mediated AS160 phosphorylation in skeletal muscle is dependent on AMPK catalytic and regulatory subunits", Diabetes (2006)). 이는 상기 마우스의 골격근에서 손상된 AICAR-자극된 글루코스 흡수의 발견을 입증한다(Jorgensen S.B. et al. "Knockout of the a2 but not a1 5'-AMP-activated protein kinase isoform abolishes 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1b-4 ribofuranoside but not contraction-induced glucose uptake in skeletal muscle", J. Biol. Chem. 279, 1070-1079 (2004)). 따라서, AS160은 골격근에서 글루코스 흡수를 매개함에 있어서 AMPK의 다운스트림 표적인 것으로 여겨진다.

이들을 종합해볼 때, 상기 모든 대사 효과들에 따르면, AMPK는 간 글루코스신생합성 및 지질 생성을 억제하면서, 지질 산화의 증가를 통해 간의 지질 축적을 감소시키며, 이에 따라 T2D에서 글루코스 및 지질 프로파일을 개선시킨다는 점이 입증된다.

보다 최근에, 세포성 에너지 대사 뿐만 아니라 전신성 에너지 대사의 조절에 있어서 AMPK의 관여가 분명해졌다. 아디포사이트-유래된 호르몬 렙틴이 AMPK의 자극을 유발하고, 이에 따라 골격근에서 지방산 산화의 증가를 유발한다는 것이 입증되었다(Minokoshi Y. et al. "Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP activated protein kinase", Nature, 415, 339 (2002)). 아디포넥틴은 탄수화물 및 지질 대사를 향상시키는 또다른 아디포사이트 유래된 호르몬이며, 이는 간 및 골격근에서 AMPK를 자극하는 것으로 입증되었다(Yamanauchi T. et al. "Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase", Nature Medicine, 8, 1288, (2002), Tomas E. et al. "Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: Acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation" PNAS, 99, 16309, (2002)). 이러한 상황하에서 AMPK의 활성화는 세포의 AMP 수준의 증가에 대해 독립적인 것으로 여겨지고, 오히려 아직 동정되지 않은 하나 이상의 업스트림 키나제에 의한 인산화에 기인한 것으로 여겨진다.

AMPK 활성화의 전술한 결과들의 지식에 기초하여, 매우 유리한 효과들이 AMPK의 생체내 활성화로부터 예측된다. 간에서, 글루코스신생합성 효소의 발현 감소는 간의 글루코스 생산을 감소시키고, 전체 글루코스 항상성을 개선시키는 것으로 여겨지며; 지질 대사에서 주요 효소들의 발현의 직접 억제 및/또는 감소는 글루코스 흡수 및 지방산 산화를 증가시킨 결과 글루코스 항상성을 개선시키고, 근세포내 트리글리세리드 축적의 감소에 기인하여 인슐린 작용을 개선시키는 것으로 여겨진다. 마지막으로, 에너지 소비의 증가는 체중의 감소를 야기하여야 한다. 대사증후군에서의 이러한 효과들의 조합은 심혈관 질환을 발생시킬 위험을 유의적으로 감소시키는 것으로 여겨진다.

설치류에서의 여러 연구들은 상기 가설을 뒷받침한다(Bergeron R. et al. "Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1(beta)-D-rifuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 50, 1076 (2001), Song S.M. et al. "5-aminoimidazole-4-dicarboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/ob) mice", Diabetologia, 45, 56 (2002), Halseth A.E. et al. "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. and Biophys. Res. Comm., 294, 798 (2002), Buhl E. S. et al. "Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome", Diabetes, 51, 2199 (2002)). 최근까지, 대부분의 생체내 연구들은 ZMP의 세포 투과성 전구체인 AICAR AMPK 활성화제에 의존하였다. AMP의 구조적 유사체인 ZMP는 세포내 AMP 모방체로서 작용하며, 충분히 높은 수준까지 축적되었을 때 AMPK 활성을 자극할 수 있다(Corton J.M. et al. "5-aminoimidazole-4-dicarboxamide ribonucleoside, a specific method for activating AMP-activated protein kinase in intact cells?", Eur. J. Biochem., 229, 558 (1995)). 그러나, ZMP는 또한 다른 효소들의 조절에 있어서 AMP 모방체로서 작용하며, 이에 따라 특이적인 AMPK 활성화제가 아니다(Musi N. and Goodyear L. J., "Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of type 2 diabetes", Current Drug Targets-immune, Endocrine and Metabolic Disorders, 2　119 (2002)). 여러 생체내 연구들은 비만증 및 제2유형 당뇨병의 설치류 모델에서 급성 및 만성 AICAR 투여 모두의 유익한 효과를 입증하였다(Bergeron R. et al. "Effect of 5-aminoimidazole-4-carboximide-1b-D ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 50, 1076, (2001), Song S.M. et al. "5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide treatment improves glucose homeostasis in insulin resistant diabetic (ob/bo) mice", Diabetologia, 45, 56, (2002), Halseth A.E. et al. "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations" Biochem.Biophys. Res. Comm. 294, 798, (2002), Buhl E. S. et al. "Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome", Diabetes, 51, 2199 (2002)). 예컨대, 비만인 Zucker(fa/fa) 래트에서 7주 동안 AICAR의 투여는 혈장 트리글리세리드 및 유리지방산의 감소, HDL 콜레스테롤의 증가, 및 경구 글루코스 내성 시험에 의해 평가된 바와 같이 글루코스 대사의 정상화를 야기한다(Minokoshi Y. et al. "Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase", Nature, 415, 339, -2002)). ob/ob 및 db/db 마우스 모두에서, 8일 동안의 AICAR 투여는 혈액 글루코스를 35% 정도 감소시킨다(Halseth A.E. et al. "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. Biophys. Res. Comm., 294, 798 (2002)). AICAR 외에, 당뇨병 약물 메트포르민은 그의 항당뇨병 작용이 AMPK의 활성화에 어느 정도까지 의존하는지 결정되어야 하더라도 고농도에서 생체내 AMPK를 활성화시킬 수 있다는 점이 발견되었다(Zhou G. et al. "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action", J. Clin. Invest., 108, 1167,(2001), Musi N. et al. "Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes", Diabetes, 51, 2074, (2002)). 렙틴 및 아디포넥틴과 함께, 메트포르민의 자극 효과는 업스트림 키나제의 활성화를 통해 간접적으로 나타난다(Zhou G. et al. "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action", J. Clin. Invest., 108, 1167, (2001)). 보다 최근에, 소분자 AMPK 활성화제가 개시되었다. 이러한 직접적인 AMPK 활성화제(A-769662라고 명명됨)는 티에노피리돈이며, 이는 글루코스 및 트리글리세리드의 혈장 수준의 생체내 감소를 유도한다(Cool B. et al. "Identification and characterization of a small molecule AMPK activator that treats key components of type 2 diabetes and the metabolic syndrome", Cell Metab., 3, 403-416, (2006)).

약학적 개입 외에, 여러 형질전환 마우스 모델들은 지난 몇년 동안 개발되어 왔으며, 최초의 결과들이 현재 이용가능해지고 있다. 형질전환 마우스의 골격근에서 우성 음성 AMPK의 발현에 따르면, 글루코스 수송의 자극에 대한 AICAR의 효과가 AMPK 활성화에 의존적이고(Mu J. et al. "Role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia regulated glucose transport in skeletal muscle", Molecular Cell, 7, 1085, (2001)), 이에 따라 비특이적 ZMP 효과에 의해 야기되지 않을 것 같다는 점이 입증되었다. 다른 조직들에서의 유사한 연구들은 AMPK 활성화의 결과들을 추가적으로 규정하는데 도움이 될 것이다. AMPK의 약학적 활성화는 글루코스 및 지질 대사의 개선 및 체중의 감소와 함께 대사증후군에서 이점을 나타낼 것이라고 여겨진다. 환자가 대사증훈군을 갖는다고 하기 위해서는, 하기의 5개 기준 중에서 3개가 충족되어야 한다:

1) 혈압의 증가(130/85mmHg 초과),

2) 110mg/dl을 초과하는 공복시 혈중 글루코스,

3) 허리둘레가 40"(남성) 또는 35"(여성)를 초과하는 복부 비만증,

및 하기에 의해 규정되는 혈중 지질 변화:

4) 150mg/dl를 초과하는 트리글리세리드의 증가, 또는

5) 40mg/dl(남성) 또는 50mg/dl(여성) 미만의 HDL 콜레스테롤의 감소.

따라서, 대사증후군을 갖는 것으로 자격이 주어진 환자에게서 AMPK의 활성화를 통해 달성할 수 있는 조합된 효과들은 상기 표적의 흥미를 높여준다.

AMPK의 자극은 언커플링 단백질 3(UCP3) 골격근의 발현을 자극하는 것으로 나타났으며(Zhou M. et al. "UCP-3 expression in skeletal muscle: effects of exercise, hypoxia, and AMP-activated protein kinase", Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 279, E622, (2000)), 이에 따라 반응성 산소 종으로부터의 손상을 방지하는 방법이 될 수 있다. 내피 NO 신타제(eNOS)는 AMPK 매개된 인산화를 통해 활성화되는 것으로 나타났으며(Chen Z.-P. et al. "AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase", FEBS Letters, 443, 285, (1999)), 이에 따라 AMPK 활성화는 국부적 순환계를 개선하는데 사용될 수 있다.

AMPK는 mTOR 경로를 조절하는 역할을 한다. mTOR은 세린/트레오닌 키나제이며, 이는 단백질 합성의 주요 조절자이다. 글루코스 고갈에 의해 유도되는 세포자멸로부터 세포를 보호하고 세포 성장을 억제하기 위해, AMPK는 Thr-1227 및 Ser-1345에서 TSC2를 인산화시키면서, m-TOR을 억제하는 TSC1 및 TSC-2 복합체의 활성을 증가시킨다. 또한, AMPK는 Thr-2446 상에서 인산화에 의해 mTOR 작용을 억제한다. 따라서, AMPK는 단백질 합성을 제한하는 mTOR의 활성을 직접적 및 간접적으로 억제한다. 또한, AMPK는 PI3K-Akt 신호전달 경로의 구성적 활성화를 갖는 다수의 암의 치료 표적일 수 있다. AICAR에 의한 다양한 암 세포주들의 치료는 시험관내 및 생체내 연구 모두에서 세포 증식을 약화시켰다(Giri R., "5-Aminoimidazole-4-carboxamide-1-beta-4- ribofuranoside inhibits cancer cell proliferation in vitro and in vivo via AMP-activated protein kinase (AMPK)", J. Biol. Chem. (2005)). 두 개의 보고서는 메트포르민의 치료를 당뇨병 환자에게서 암의 더 낮은 위험과 연계시킨다(Evans J.M. "Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients", BMJ, 330, 1304-1305, (2005)).

AICAR에 의한 AMPK의 활성화는 지질생성 효소 FAS 및 ACC의 발현을 감소시키고, 이에 따라 전립선암 세포의 증식을 억제하는 것으로 나타났다. 다수의 암 세포들은 높은 수준의 FAS와 상관관계에 있는 데노보(de novo) 지방산 합성율의 현저한 증가를 나타낸다. FAS의 억제는 암 세포 증식을 제한하고 세포 사멸을 유도한다. 따라서, AMPK 활성화 및 FAS 활성의 억제는 암의 약학적 치료를 위한 명백한 표적이다.

일부 문헌들에서, AMPK 활성화제로서 AICAR은 항염증성 질환에 영향을 미친다고 개시되었다. AICAR은 전염증성 시토킨 및 매개자의 생성을 약화시키고(S. Giri et al. J. Neuroscience 2004, 24:479-487), 래트 모델 및 시험관 내에서 AICAR은 혈액뇌관문(BBB)을 통한 백혈구의 침투를 제한함으로써 EAE 진행을 약화시킨다는 것이 관찰되었으며(Nath. N. et al. J. of Immunology 2005, 175:566-574; Prasad R. et al. J. Neurosci Res. 2006, 84:614-625), AMPK 활성화제가 항염증제로서 작용하고 Krabbe 질환/twitcher 질환(선천적 신경 질환)에서 치료능을 가질 수 있다는 점이 최근에 제안되었다(S.Giri et al. J. Neurochem. 2008, Mar 19).

본 발명은 하기 화학식 (1)의 화합물을 개시한다:

[화학식 (1)]

식 중,

R1은 수소 원자, 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고;

R2는 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고;

R3 및 R4는 독립적으로 할로겐 원자, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬옥시, 시아노(CN), 아르알킬, 헤테로아릴, CO2R5(카복시 또는 알킬옥시카보닐) 또는 CONR6R7(카복사미드, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐) 기를 나타내고;

R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고;

R6 및 R7은 선택적으로 융합되어 질소 원자를 함유하는 고리를 형성할 수 있음.

또한, 화학식 (1)의 화합물에는 이의 기하학적 이성질체, 토토머, 에피머, 에난티오머, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 및 이들의 모든 비율의 혼합물이 포함된다.

화학식 (1)의 화합물은 직접적인 AMPK 활성화제이다.

화학식 (1)의 화합물은 AMPK 활성화가 대상체의 건강에 긍정적인 효과를 미치는 질환의 치료에 유용하다. 화학식 (1)의 화합물에 의한 치료가 적합한 질환들 중에서, 당뇨병, 대사증후군, 비만증, 염증, 암 및 심혈관 질환이 언급될 수 있다.

본 발명에 따르면, 그리고 본원에서 사용되는 바와 같이, 하기의 용어들은 명백하게 달리 기재되지 않는다면 하기의 의미를 갖는 것으로 정의된다.

"알킬기"는 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 포화 사슬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸을 나타낸다. 바람직하게는, 알킬기는 탄소수 1 내지 3의 선형 또는 분지형 포화 사슬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 기이다.

"시클로알킬기"는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 개의 탄소 고리 원자를 함유하는, 포화된 비방향족, 일가 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 의미하며, 이는 할로겐 원자, 알킬기, 히드록시(OH), 알킬옥시기, 아르알킬옥시기, 아미노(NH2), 모노- 또는 디-알킬아미노 기, 카복시(COOH), 알킬옥시카보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐 기, 카복사미드(CONH2), 시아노(CN), 알킬설포닐 기 및 트리플루오로메틸(CF3) 중에서 선택된 하나 이상의 원자 또는 기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 시클로알킬기의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]노닐, 비시클로[4.3.0]노닐, 비시클로[4.4.0]데실, 아다만틸 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

"헤테로시클로알킬기"는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 개의 고리 원자를 함유하는, 포화된 비방향족, 일가 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 의미하며, 이는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 기는 할로겐 원자, 알킬기, 히드록시(OH), 알킬옥시기, 아르알킬옥시기, 아미노(NH2), 모노- 또는 디-알킬아미노 기, 카복시(COOH), 알킬옥시카보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐 기, 카복사미드(CONH2), 시아노(CN), 알킬설포닐 기 및 트리플루오로메틸(CF3) 중에서 선택된 하나 이상의 원자 또는 기로 치환되거나 비치환된다. 헤테로시클로알킬기의 예에는 아제티디닐, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모프폴리닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티올라닐, 1,3-옥사티아닐, 1,3-디티아닐, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 아자비시클로[3.3.1]노닐, 아자비시클로[4.3.0]노닐, 옥사비시클로[2.2.1]헵틸, 1,5,9-트리아자시클로도데실 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

"아릴기"는 페닐 또는 나프틸 기와 같은 방향족기를 나타내며, 이는 선택적으로 할로겐 원자, 알킬기, 히드록시(OH), 알킬옥시기, 아르알킬옥시기, 아미노(NH2), 모노- 또는 디-알킬아미노 기, 카복시(COOH), 알킬옥시카보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐 기, 카복사미드(CONH2), 시아노(CN), 알킬설포닐 기 및 트리플루오로메틸(CF3) 중에서 선택된 하나 이상의 원자 또는 기로 치환된다. 보다 구체적으로, 상기 아릴기는 플루오르, 염소, 브롬 원자, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-프로필, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 카복사미드, 디메틸아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 시아노, 메틸설포닐 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.

"알킬옥시기" 또는 "아르알킬옥시기"는 각각 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되는 알킬 또는 아르알킬기를 나타낸다. 알킬옥시 및 아르알킬옥시 기 중에서, 보다 구체적으로 메톡시, 에톡시 및 벤질옥시 기가 언급될 수 있다. "알킬아미노기"는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되는 알킬기를 나타낸다. 알킬아미노기 중에서, 디메틸아미노 및 디에틸아미노 기가 언급될 수 있다.

"알킬설포닐기"는 SO2 기를 통해 분자의 나머지에 연결되는 알킬기를 나타낸다. 알킬아미노기 중에서, 디메틸아미노 및 디에틸아미노 기가 언급될 수 있다. 알킬설포닐기 중에서, 메틸설포닐 및 에틸설포닐 기가 언급될 수 있다.

"할로겐 원자"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드 원자로부터 선택된 원자를 나타낸다.

"헤테로아릴기"는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 기를 나타낸다. 헤테로아릴기 중에서, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 티오펜, 푸란, 이속사졸, 이소티아졸, 피라졸, 이미다졸이 언급될 수 있다. 상기 기는 할로겐 원자, 알킬기, 히드록시(OH), 알킬옥시기, 아르알킬옥시기, 아미노(NH2), 모노- 또는 디-알킬아미노 기, 카복시(COOH), 알킬옥시카보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐 기, 카복사미드(CONH2), 시아노(CN), 알킬설포닐 기 및 트리플루오로메틸(CF3) 중에서 선택된 원자 또는 기로 치환될 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 헤테로아릴기는 플루오르, 염소, 브롬 원자, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-프로필, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 카복사미드, 디메틸아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 시아노, 메틸설포닐 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.

"아르알킬기"는 아릴기로 치환된 알킬기를 나타낸다. 아르알킬기 중에서, 벤질 및 페네틸 기가 언급될 수 있다. 아르알킬기는 할로겐 원자, 알킬기, 히드록시(OH), 알킬옥시기, 아르알킬옥시기, 아미노(NH2), 모노- 또는 디-알킬아미노 기, 카복시(COOH), 알킬옥시카보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐 기, 카복사미드(CONH2), 시아노(CN), 알킬설포닐 기 및 트리플루오로메틸(CF3) 중에서 선택된 원자 또는 기로 치환될 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 아르알킬기는 플루오르, 염소, 브롬 원자, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-프로필, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 카복사미드, 디메틸아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 시아노, 메틸설포닐 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.

R6 및 R7이 융합되어 질소 원자를 함유하는 고리를 형성할 때, 상기 고리는 헤테로원자로서 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 전술한 임의 유형의 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴일 수 있다. 예를 들어 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 기가 언급될 수 있다.

본 발명에서, 화합물의 "용매화물"은 화합물상에 불활성 용매 분자가 첨가된 형태를 의미하는 것으로 여겨지며, 이는 상호 인력 때문에 형성된다. 용매화물은 예컨대 모노- 또는 디수화물 또는 알코올레이트이다.

본 발명의 특정 목적은 화학식 (1)의 화합물이며, 여기서 R3은 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 또는 염소, 더 바람직하게는 플루오르를 나타낸다.

본 발명의 또다른 특정 목적은 화학식 (1)의 화합물이며, 여기서 R3은 알킬기, 바람직하게는 메틸기를 나타낸다.

본 발명의 또다른 특정 목적은 화학식 (1)의 화합물이며, 여기서 R1은 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 또는 염소를 나타낸다.

본 발명의 또다른 특정 목적은 화학식 (1)의 화합물이며, 여기서 R1은 알킬기, 바람직하게는 메틸기를 나타낸다.

본 발명의 또다른 특정 목적은 화학식 (1)의 화합물이며, 여기서 R2는 할로겐 원자, 알킬기, 히드록실기, 알콕시기, 아르알킬옥시기, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노 기, 카복시기, 알킬옥시카보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐 기, 카복사미드, 시아노, 알킬설포닐 및 트리플루오로메틸 기 중에서 선택된 하나 또는 그 이상(2, 3, 4 또는 5개) 원자 또는 기에 의해 치환되거나 비치환된, 더 바람직하게는 할로겐 원자, 알킬기, 히드록실기, 알콕시기 및 아르알킬옥시 기 중에서 선택된 하나 또는 그 이상(2, 3, 4 또는 5개) 원자 또는 기에 의해 치환된, 아릴기를 나타낸다.

본 발명의 또다른 특정 목적은 화학식 (1)의 화합물이며, 여기서 R4는 할로겐 원자, 알킬기, 히드록실기, 알콕시기, 아르알킬옥시기, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노 기, 카복시기, 알킬옥시카보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐 기, 카복사미드, 시아노, 알킬설포닐 및 트리플루오로메틸 기 중에서 선택된 하나 또는 그 이상(2, 3, 4 또는 5개) 원자 또는 기에 의해 치환되거나 비치환된, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타낸다.

전술한 특정 목적들의 임의의 조합(언제든지 가능함)은 본 발명의 화합물의 바람직한 구현예들에 대응한다.

본 발명은 또한 전술한 화학식 (1)의 화합물 및 유도체의 결정성 다형체들(crystalline and polymorphic forms)에 관한 것이다.

본 발명은 상기 화합물의 라세미 혼합물에 관한 것일 뿐만 아니라, 그의 각각의 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체, 및 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다.

본원에서 "프로드러그"는 생물학적 시스템에 투여될 때 자발적 화학반응(들), 효소 촉매 화학반응(들) 및/또는 대사 화학반응(들)의 결과로서 "드러그(drug)" 물질(생물학적으로 활성인 화합물)을 생성하는 임의의 화합물을 나타낸다. 또한, 이는 예컨대 문헌 [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)]에 기재된 바와 같이 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 폴리머 유도체를 포함한다.

화학식 (1)의 일부 바람직한 화합물들은 다음과 같다:

5-메틸-3,5-디페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-메틸-3,5-디페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

3-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-5-메틸-5-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(1-히드록시-2-나프틸)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

3-(1-히드록시-2-나프틸)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

3,5,5-트리페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

5-벤질-3,5-디페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

5-에틸-3,5-디페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(3-에톡시-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

3-(3,4-디플루오로-2-히드록시-페닐)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-5-(4-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

3-(4-에틸-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

5-(4-에톡시페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

5,5-디메틸-3-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

5-(4-에톡시페닐)-3-(4-플루오로-2-히드록시-3-메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-플루오로-3,5-디페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

3-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-5-(4-에톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-(4-에톡시페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

5-(4-에톡시페닐)-3-(3-플루오로-2-히드록시-4-메틸-페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

3-(3-플루오로-2-히드록시-4-메틸-페닐)-5-(4-히드록시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

5-플루오로-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-(3-플루오로페닐)-5-메틸-3-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-5-메틸-3-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(2-플루오로페닐)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-메틸-3-페닐-5-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-3-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-메틸-5-(m-톨릴)-3-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-메틸-5-페닐-3-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-(3-메톡시페닐)-5-메틸-3-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(3-메톡시페닐)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(3-메톡시페닐)-5-메틸-5-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-3-(3-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(3-메톡시페닐)-5-(4-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(3-메톡시페닐)-5-메틸-5-(m-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-(3-플루오로페닐)-5-메틸-3-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-플루오로-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-5-메틸-3-(o-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-메톡시-3,5-디페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3,5-비스(4-플루오로페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-5-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(4-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(2-메톡시페닐)-5-메틸-5-(m-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-3-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-(3-메톡시페닐)-5-메틸-3-(o-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-메틸-5-(m-톨릴)-3-(o-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-5-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3,5-비스(3-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-(3-플루오로페닐)-3-(3-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(4-플루오로페닐)-5-(3-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-5-(3-메틸설포닐페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(2-메톡시페닐)-5-메틸-5-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-(3-플루오로페닐)-3-(2-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(2-메톡시페닐)-5-(4-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(2-메톡시페닐)-5-(3-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-3-(2-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

5-플루오로-2-메틸-3,5-디페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-플루오로-5-페닐-3-(3-피리딜)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-플루오로-3-(4-히드록시페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-플루오로-3-(2-플루오로페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-플루오로-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(2-플루오로페닐)-5-메틸-5-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(2-플루오로페닐)-5-(3-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-플루오로-3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

5-플루오로-5-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-플루오로-3-(m-톨릴)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-플루오로-5-페닐-3-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-플루오로-5-(3-메틸설포닐페닐)-3-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-5-(m-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

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2,5-디플루오로-5-(3-메톡시페닐)-3-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

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3-(4-브로모페닐)-5-플루오로-5-(2-피리딜)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

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3-(5-플루오로-4,6-디옥소-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-3-일)벤조산

3-(2,5-디플루오로-4,6-디옥소-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-3-일)벤조산

4-(5-플루오로-4,6-디옥소-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-3-일)벤조산

5-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2,5-디플루오로-5-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

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2,5-디플루오로-3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

5-플루오로-3-(4-히드록시페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

5-플루오로-3-(3-히드록시페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

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3-[2-클로로-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4,6-디옥소-7H-티에노[2,3-b]피리딘-5-일]벤조니트릴

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2,5-디클로로-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

3-[2-클로로-3-(3,4-디메틸페닐)-5-플루오로-4,6-디옥소-7H-티에노[2,3-b]피리딘-5-일]벤조니트릴

2-클로로-5-플루오로-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-5-(3,4-디메톡시페닐)-5-플루오로-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

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2-클로로-5-플루오로-3-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2-클로로-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-5-메톡시-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2,5-디클로로-3-(3-플루오로-2-히드록시-4-메틸-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2,5-디클로로-3-(4-플루오로-2-히드록시-3-메틸-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온.

바람직한 구현예에서, 화학식 (1)의 화합물은 다음과 같다:

2-클로로-5-메틸-3,5-디페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

5-플루오로-2-메틸-3,5-디페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

5-플루오로-3,5-디페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

5-플루오로-3-(o-톨릴)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

5-플루오로-3-(m-톨릴)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

5-플루오로-3-(2-나프틸)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2,5-디클로로-3,5-디페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

더 바람직한 구현예에서, 화학식 (1)의 화합물은 다음과 같다:

5-플루오로-2-메틸-3,5-디페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

5-플루오로-3-(2-나프틸)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

2,5-디클로로-3,5-디페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

화학식 (1)의 화합물의 제조

본 발명의 화합물은 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진 다수의 방법들(여기에는 후술하는 방법들이 포함되지만, 이에 한정되지 않음)에 의해 제조되거나, 또는 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 알려진 표준 기법들을 적용함으로써 상기 방법들의 변형을 통해 제조될 수 있다. 본 발명과 관련하여 개시되는 모든 방법들은 임의의 규모로 수행되는 것이 고려되며, 여기에는 밀리그램, 그램, 멀티그램, 킬로그램, 멀티킬로그램 또는 상업적 산업적 규모가 포함된다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 광학적으로 활성인 형태 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 따라서, 특이적인 입체화학적 또는 이성질체 형태를 구체적으로 나타내지 않는다면, 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태들과 모든 기하학적 이성질체 형태들의 구조가 고려된다. 상기 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예컨대, 입체이성질체의 혼합물은 라세미체의 분할, 정상, 역상, 및 키랄 크로마토그래피, 우선적 염 형성, 재결정 등이 포함되지만 이에 한정되지 않는 표준 기법들에 의해 분리되거나, 또는 활성 출발물질로부터 키랄 합성에 의해 분리되거나, 또는 표적 중심의 의도적 키랄 합성에 의해 분리될 수 있다.

후술하는 반응들에서, 반응성 관능기, 예컨대 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시 기를 보호하는 것이 필요할 수 있으며, 여기서 상기 반응성 관능기는 최종 생성물에서 존재하는 것이 요구되고, 반응에서 그들의 원하지 않는 참여를 피하는 것이 요구된다. 통상적인 보호기는 표준 실무에 따라 사용될 수 있다(예컨대 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991]; [J. F. W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973] 참조).

일부 반응들은 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 이러한 반응에서 사용되는 염기의 특성에 대해서는 어떠한 특정 제한도 없으며, 이러한 유형의 반응에서 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 분자의 다른 부분에 대해 역효과를 나타내지 않는다면 본 발명에서 동일하게 사용될 수 있다. 적절한 염기의 예예는 소듐 히드록시드, 포타슘 카보네이트, 포타슘 테르티오부틸레이트, 소듐 테르티오아밀레이트, 트리에틸아민, 포타슘 헥사메틸디실라지드, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 및 수소화칼륨; 알킬리튬 화합물, 예컨대 메틸리튬 및 부틸리튬; 및 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 메톡시드나트륨 및 에톡시드나트륨이 포함된다.

통상적으로, 반응은 적절한 용매에서 수행된다. 반응에 대해 또는 수반되는 시약에 대해 역 효과를 나타내지 않는 한, 다양한 용매들이 사용될 수 있다. 적절한 용매의 예에는, 방향족, 지방족 또는 지환족 탄화수소일 수 있는 탄화수소, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드; 알코올, 예컨대 에탄올 및 메탄올; 및 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란이 포함된다. 반응은 다양한 범위의 온도에 걸쳐 수행될 수 있다. 일반적으로, 0℃ 내지 150℃의 온도(더 바람직하게는, 대략 실온 내지 100℃)에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 점이 발견된다. 또한, 상기 반응에 요구되는 시간도 광범위하게 달라질 수 있으며, 이는 다양한 인자들, 특히 반응온도 및 시약의 성질에 의존한다. 그러나, 반응이 전술한 바람직한 조건들에서 영향을 받는다면, 통상적으로 3시간 내지 20시간의 기간이 충분할 것이다.

이에 따라 제조된 화합물은 통상적인 수단에 의해 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예컨대, 상기 화합물은 반응 혼합물로부터 용매를 증류함으로써 회수될 수 있으며, 또는 필요하다면 반응 혼합물로부터 용매를 증류한 이후에 잔류물을 물에 넣고, 이어서 수-비혼화성 유기용매로 추출하고, 상기 추출물로부터 용매를 증류함으로써 회수될 수 있다. 또한, 생성물은 원한다면 다양한 공지 기법들, 예컨대 재결정, 재침전, 또는 다양한 크로마토그래피 기법들, 특히 컬럼 크로마토그래피 또는 예비 박막 크로마토그래피에 의해 추가 정제될 수 있다. R3이 할로겐 원자이고 R4는 할로겐 원자가 아닌 화학식 (1)의 화합물은, 하기 화학식 (2)의 화합물 및 할로겐 공여체로 알려진 시약을 사용하여 제조될 수 있다:

[화학식 (2)]

식 중,

R1, R2 및 R4는 상기 정의된 의미를 가짐.

상기 할로겐 공여체로 알려진 시약은 예컨대 N-클로로숙신이미드(NCS), N-브로모숙신이미드(NBS) 또는 셀렉트플루오르(selectfluor)^TM(1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스-(테트라플루오로보레이트))이지만, 이에 한정되지 않는다.

화학식 (2)의 화합물은 (예컨대) US7119205 또는 WO2009124636에 기재된 방법론을 사용하여 합성될 수 있다.

R3 및 R4 모두 할로겐 원자가 아닌 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (3)의 화합물 및 염기로부터 수득될 수 있다:

[화학식 (3)]

식 중,

R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 의미를 가지며,

R8은 메틸 또는 에틸임.

상기 염기는 예컨대 포타슘 헥사메틸디실라지드 또는 소듐 하이드리드이지만, 이에 한정되지 않는다.

화학식 (3)의 화합물은 화학식 (4)의 화합물과 화학식 (5)의 화합물 사이의 반응으로부터 수득될 수 있다:

[화학식 (4)]

,

[화학식 (5)]

,

식 중,

R1, R2, R3, R4 및 R8은 상기 정의된 의미를 가지며,

X는 OH 또는 할로겐 원자(예컨대, Cl 또는 Br)임.

X가 OH인 경우, 카보디이미드 커플링제(예컨대 HBTU이며, 이에 제한되지 않음)가 필요하다(자세한 설명을 위해 인터넷 주소 http://chemicalland21.com/lifescience/phar/HBTU.htm 참조).

화학식 (4)의 화합물은 상업적으로 이용가능하며(chemos Gmbh, Fluorochem, Acros, Interchim), 또는 문헌 [Journal Heterocycle Chemistry, vol. 36 , page 333, 1999]에 기재된 Gewald 반응에 의해 당업자가 용이하게 제조한다.

약학적 염 및 다른 형태들

본 발명에 따른 화합물은 최종 비-염(non-salt) 형태로 사용될 수 있다. 반면, 본 발명은 또한 상기 화합물을 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용하는 것을 포함하며, 이는 다양한 유기 및 무기 산 및 염기로부터 당업계에 알려진 방법들에 의해 유도될 수 있다. 화학식 (1)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 형태는 통상적인 방법들에 의해 일반적으로 제조된다. 만일 화학식 (1)의 화합물이 카복실기를 포함한다면, 그의 적절한 염 중 하나는 상기 화합물과 적절한 염기를 반응시켜 형성될 수 있으며, 대응하는 염기-부가 염이 제공된다. 상기 염기는 예를 들어 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 포타슘 히드록시드, 소듐 히드록시드 및 리튬 히드록시드; 알칼리 토금속 히드록시드, 예컨대 바륨 히드록시드 및 칼슘 히드록시드; 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 포타슘 에톡시드 및 소듐 프로폭시드; 및 다양한 유기 염기들, 예컨대 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민이다. 화학식 (1)의 화합물의 알루미늄 염들이 마찬가지로 포함된다. 화학식 (1)의 일부 화합물들의 경우에, 산부가 염은 상기 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기 산, 예컨대 할로겐화수소, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 다른 미네랄산 및 이의 대응하는 염, 예컨대 설페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등, 및 알킬- 및 모노아릴설포네이트, 예컨대 에탄설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 벤젠설포네이트, 및 다른 유기 산 및 이의 대응하는 염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 화학식 (1)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산부가 염에는, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), 비설페이트, 비설피트, 브로마이드, 부티레이트, 캠퍼레이트, 캠퍼설포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트(점액산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 염화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시에탄설포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트가 포함되며, 이에 한정되지 않는다.

또한, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 포타슘, 소듐 및 아연 염이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 전술한 염들 중에서, 바람직하게는 암모늄; 알칼리 금속 염 소듐 및 포타슘, 및 알칼리토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 있다. 약학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기로부터 유래된 화학식 (1)의 화합물의 염에는 일차, 이차 및 삼차 아민, 치환된 아민, 및 자연적으로 발생한 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민(벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스(히드록시메틸) 메틸아민(트로메타민)의 염이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.

염기성 질소-함유 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 (C₁-C₄)알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C₁-C₄)알킬 설페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸 및 디아밀 설페이트; (C₁₀-C₁₈)알킬 할라이드, 예컨대 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴 (C₁-C₄)알킬 할라이드, 예컨대 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드와 같은 제제를 사용하여 4원화(quaternise)될 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 유용성 화합물은 모두 상기 염을 사용하여 제조될 수 있다.

전술한 약학적 염은 바람직하게는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 염화수소산염, 브롬화수소산염, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레이트, 포스포네이트, 피발레이트, 소듐 포스페이트, 스테아레이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

화학식 (1)의 염기성 화합물의 산부가 염은 자유 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴으로써 제조되며, 이는 통상적인 방식으로 염을 형성시킨다. 상기 자유 염기는 염 형태를 염기와 접촉시키고 통상적인 방식으로 자유 염기를 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 상기 자유 염기 형태는 특정 물리적 성질, 예컨대 극성 용매 중 가용성과 관련하여 그의 대응하는 염 형태와 특정 측면에서 다르지만; 본 발명의 목적을 위해 상기 염은 그 외에는 그의 각각의 자유 염기 형태에 대응한다.

전술한 바와 같이, 화학식 (1)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리토금속 또는 유기 아민에 의해 형성된다. 바람직한 금속은 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-클루카민 및 프로카인이다.

본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가 염은 자유 산 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴으로써 제조되며, 이는 통상적인 방식으로 염을 형성시킨다. 상기 자유 산은 염 형태를 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 자유 산을 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 상기 자유 산 형태는 특정 물리적 성질, 예컨대 극성 용매 중 가용성과 관련하여 그의 대응하는 염 형태와 특정 측면에서 다르지만; 본 발명의 목적을 위해 상기 염은 그 외에는 그의 각각의 자유 산 형태에 대응한다.

만일 본 발명에 따른 화합물이 상기 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기를 1개보다 많이 함유한다면, 본 발명은 또한 멀티플 염(multiple salt)을 포함한다. 일반적인 멀티플 염 형태에는 예컨대 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리히드로클로라이드가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.

전술된 것과 관련하여, 본 발명에서 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 표현은 화학식 (1)의 화합물을 그의 염들 중 하나의 형태(특히, 상기 염 형태가 종래 사용된 활성성분의 임의의 다른 염 형태 또는 활성성분의 자유 형태에 비해 개선된 약동학적 성질을 활성성분에 부여하는 경우)로 포함하는 활성성분을 의미하는 것으로 고려될 수 있다. 또한, 상기 활성성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 종래에는 갖지 못했던 원하는 약동학적 성질을 나타내는 상기 활성성분을 최초로 제공할 수 있으며, 체내 치료 효과와 관련하여 상기 활성성분의 약역학적 성질에 대해 긍정적인 효과를 미칠 수도 있다.

본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 그의 분자 구조 때문에 키랄일 수 있으며, 이에 따라 다양한 에난티오머 형태들로 발생할 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 라세미 형태로 존재하거나 또는 광학적으로 활성인 형태로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약학적 활성이 다를 수 있기 때문에, 에난티오머를 사용하는 것이 요구될 수 있다. 이러한 경우, 최종 생성물 또는 심지어 중간체는 당업자에게 알려진 화학적 또는 물리적 수단 또는 합성에서 일반적으로 이용되는 수단에 의해 에난티오머 화합물로 분리될 수 있다.

라세미 아민의 경우, 부분입체이성질체는 광학적으로 활성인 분할제(resolving agent)와의 반응에 의해 혼합물로부터 형성된다. 적절한 분할제의 예는 광학적으로 활성인 산, 예컨대 R 및 S 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락산, 적절하게 N-보호된 아미노산(예컨대, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠설포닐프롤린), 또는 다양한 광학 활성 캠퍼설폰산이다. 또한, 광학적으로 활성인 분할제(예컨대, 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 다른 유도체 또는 실리카 겔상에 고정화된 키랄성 유도된 메타크릴레이트 폴리머)를 이용한 크로마토그래피 에난티오머 분리가 유리하다. 이러한 목적에 적절한 용리액은 수성 또는 알코올성 용매 혼합물, 예컨대 헥산/이소프로판올/아세토니트릴(예를 들어, 82:15:3의 비)이다.

라세미체의 키랄 분할을 위해, 다음의 산과 아민이 사용될 수 있다:

예를 들어, 다음의 키랄 산이 사용될 수 있다: (+)-D-디-O-벤조일타르타르산, (-)-L-디-O-벤조일타르타르산, (-)-L-디-O,O'-p-톨루일-L-타르타르산, (+)-D-디-O,O'-p-톨루일-L-타르타르산, (R)-(+)-말산, (S)-(-)-말산, (+)-캠퍼산, (-)-캠퍼산, R-(-)1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일 히드로게노포스포닉, (+)-캠판산, (-)-캠판산, (S)-(+)-2-페닐프로피온산, (R)-(+)-2-페닐프로피온산, D-(-)-만델산, L-(+)-만델산, D-타르타르산, L-타르타르산, 또는 이들의 임의의 혼합물.

예를 들어, 다음의 키랄 아민이 사용될 수 있다: 퀴닌, 브루신, (S)-1-(벤질옥시메틸)프로필아민 (III), (-)-에페드린, (4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-테트라메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘, (R)-1-페닐-2-p-톨릴에틸아민, (S)-페닐글리시놀, (-)-N-메틸에페드린, (+)-(2S,3R)-4-디메틸아미노-3-메틸-1,2-디페닐-2-부탄올, (S)-페닐글리시놀, (S)-ａ-메틸벤질아민, 또는 이들의 임의의 혼합물.

또한, 본 발명은 대상체의 치료 방법, 특히 당뇨병, 대사증후군, 비만증, 염증, 암 또는 심혈관 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 지지체(support) 중 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 AMPK의 활성화에 의해 조절되는 질환, 보다 구체적으로 당뇨병, 대사증후군, 비만증, 염증, 암 또는 심혈관 질환의 치료 방법이며, 이 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다.

또한, 본 발명은 약학 조성물, 특히 당뇨병, 대사증후군, 비만증, 염증, 암 또는 심혈관 질환 치료용 약학 조성물을 제조하기 위한, 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 아쥬반트와 함께, 원한다면 하나 이상의 추가 활성성분과 조합되어, 적절한 투여 형태로 전환될 수 있다.

"약학적으로 허용가능한 지지체(support)"는 약물학적/독물학적 관점에서 대상체에게 허용가능하고, 조성물, 제형, 안정성, 대상체의 수용성 및 생물학적 이용가능성과 관련된 물리적/화학적 관점에서 약제조업자에게 허용가능한, 담체, 아쥬반트 또는 부형제를 나타낸다.

"담체(carrier)", "아쥬반트(adjuvant)" 또는 "부형제(excipient)"는, 치료제의 취급 또는 저장 성질들을 개선하기 위해, 또는 단위 투여량의 조성물이 개별 물품으로 제조되는 것을 허용하거나 촉진하기 위해, 치료제를 대상체에게 전달하기 위한 담체, 아쥬반트 및/또는 희석제로서 사용되도록 약학 조성물에 첨가되는 임의의 물질(그 자체로는 치료제가 아님)을 나타낸다. 본 발명의 약학 조성물은, 개별적으로 또는 조합되어, 분산제, 가용화제, 안정화제, 보존제 등에서 선택된 하나 또는 수개의 제제 또는 매개체(vehicle)를 포함할 수 있다.

"치료" 또는 "처치"는 AMPK의 활성화에 의해 잠재적으로 조절될 수 있는 질환, 특히 당뇨병, 대사증후군, 비만증, 염증, 암 또는 심혈관 질환의 치료, 방지 및 예방을 나타낸다. 상기 치료는 질환의 진행을 치유, 지연 또는 둔화시키고, 이에 따라 환자의 상태를 개선시키기 위해, 언급된 질환을 갖는 대상체에게 화합물 또는 약학 조성물을 투여하는 것을 수반한다. 또한, 상기 치료는 질환, 특히 당뇨병, 대사증후군, 비만증, 염증, 암 또는 심혈관 질환이 발생될 위험이 있는 건강한 대상체에게 투여될 수도 있다.

본 발명에서, "대상체(subject)"는 포유류, 특히 인간을 의미한다. 본 발명에 따라 치료되는 대상체는 사전 약물 치료, 관련 병리학, 유전자형, 위험인자들에 대한 노출, 바이러스 감염, 뿐만 아니라 면역학적, 생화학적, 효소적, 화학적 또는 핵산 검출 방법에 의해 평가될 수 있는 임의의 다른 연관 바이오마커와 같이, 질환과 관련된 수개의 기준들에 기초하여 적합하게 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 대상체는 과체중 환자(특히, 과체중의 당뇨병전증 환자)이거나, 또는 아테롬발생성 이상지질혈증을 앓는 비만 환자이다. 실제로, 상기 환자는 AMPK의 활성화에 의해 잠재적으로 조절될 수 있는 질환, 특히 당뇨병, 대사증후군, 비만증, 염증, 암 또는 심혈관 질환이 발생할 위험이 있다.

약학 조성물은 투여 단위 당 기정된(predetermined) 양의 활성성분을 포함하는 투여 단위의 형태로 투여될 수 있다. 치료하려는 질환 상태, 투여 방법, 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 상기 단위는 예컨대 0.5　mg 내지 1 g, 바람직하게는 1　mg 내지 700　mg, 특히 바람직하게는 5　mg 내지 100　mg의 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있으며, 또는 약학 조성물은 투여 단위 당 기정된 양의 활성성분을 포함하는 투여 단위의 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 단위 형태는 상기에 나타낸 바와 같이 일일 투여량 또는 부분 투여량, 또는 이의 상응하는 분획의 활성성분을 포함하는 것이다. 또한, 이러한 유형의 약학 조성물은 약학 분야에 일반적으로 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

약학 조성물은 임의의 원하는 적절한 방법을 통해, 예컨대 경구(구강 또는 설하를 포함함), 직장, 비강, 국소(구강, 설하 또는 경피를 포함함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 또는 피내) 방법을 통해, 투여를 위해 제조될 수 있다. 상기 조성물은 약학 분야에 알려진 모든 방법들을 사용함으로써, 예컨대 활성성분을 부형제(들) 또는 아쥬반트(들)와 조합함으로써, 제조될 수 있다.

경구 투여를 위해 제조되는 약학 조성물은 개별 단위, 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중 현탁액 또는 용액; 식용 거품(foam) 또는 거품 식품; 또는 에멀젼, 예컨대 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 투여될 수 있다.

따라서, 예컨대 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하는 경우, 활성성분은 경구적이고, 비독성이고, 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은, 화합물을 적절한 미세 크기로 분쇄하고, 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예컨대 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 풍미제, 보존제, 분산제 및 염료가 유사게 존재할 수 있다.

캡슐은, 전술한 분말 혼합물을 제조하고, 형상화된 젤라틴 껍질을 충진시킴으로써 제조된다. 활택제 및 윤활제, 예컨대 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜(고체 형태)이 상기 충진 과정 이전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 아가, 칼슘 카보네이트 또는 소듐 카보네이트가 유사하게 캡슐이 수득된 이후에 약제의 이용가능성을 개선하기 위해 첨가될 수 있다.

또한, 원한다면 또는 필요하다면, 적절한 결합제, 윤활제 및 붕해제 뿐만 아니라 염료가 마찬가지로 혼합물에 혼입될 수 있다. 적절한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 메이즈로 제조된 감미료, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 소듐 알기네이트, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 상기 투여 형태에서 사용되는 윤활제에는 소듐 올레이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등이 포함된다. 상기 붕해제에는 전분, 메틸셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 잔탄검 등이 포함된다. 상기 정제는 예컨대 분말 혼합물을 제조하는 단계, 상기 혼합물을 과립화 또는 건식 프레싱하는 단계, 윤활제 및 붕해제를 첨가하는 단계, 및 전체 혼합물을 프레싱하는 단계에 의해 제형화되며, 이에 따라 정제가 획득된다. 분말 혼합물은 적절한 방식으로 분쇄된 화합물을 전술한 희석제 또는 염기와 혼합함으로써 제조되거나, 선택적으로는 결합제, 예컨대 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4차 염, 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로스 또는 폴리머 물질의 용액으로 습윤시키고, 체를 통해 프레싱함으로써, 과립화될 수 있다. 과립화의 대안으로서, 상기 분말 혼합물은 정제화 기기를 통과하여 불균일한 형태의 덩어리가 획득될 수 있으며, 이는 분해되어 과립을 형성한다. 상기 과립은 정제 주조 주형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가함으로써 윤활처리될 수 있다. 윤활처리된 혼합물은 그 후 프레싱되어 정제가 획득된다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은, 과립화 또는 건식 프레싱 단계를 수행하지 않고 정제를 직접 획득하기 위해, 자유-유동성 불활성 부형제와 조합된 후 프레싱될 수 있다. 셸락 밀봉 층, 당류 또는 폴리머 물질 층, 및 왁스의 광택 층으로 구성된, 투명한 또는 불투명한 보호층이 존재할 수 있다. 상이한 투여 단위를 구별할 수 있기 위해, 상기 코팅에 염료가 첨가될 수 있다.

경구 액체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 양이 기특정된 양의 화합물을 포함하도록 투여 단위의 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적절한 풍미제를 갖는 수성 용액에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있는 반면, 엘릭시르는 비독성 알코올성 매개체를 사용하여 제조된다. 현탁액은 비독성 매개체에 화합물을 분산시킴으로서 제형화될 수 있다. 가용화제 및 에멀젼화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 풍미 첨가제, 예컨대 박하유 또는 천연 감미료 또는 사카린, 또는 다른 인공 감미료 등이 또한 첨가될 수 있다.

경구 투여를 위한 투여 단위(dosage unit) 제형은 원한다면 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형은 또한 예컨대 폴리머, 왁스 등 내에 입자성 물질을 코팅하거나 포매함으로써 방출을 연장시키거나 지연시키는 것과 같은 방식으로 제조될 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 화합물은 리포좀 운반 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질들, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 화합물은 화합물 분자가 커플링되는 개별 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 운반될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 표적화된 약제 담체로서 가용성 폴리머에 커플링될 수 있다. 상기 폴리머에는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파라트아미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신(팔미토일 라디칼에 의해 치환된 것)이 포함될 수 있다. 상기 화합물은 또한 약제의 방출을 조절하는데 적합한 생분해성 폴리머 군, 예컨대 폴리락산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교결합된 또는 양친매성 블록 코폴리머에 커플링될 수 있다.

경피 투여를 위해 제조되는 약학 조성물은 수용체의 표피와의 연장되고 가까운 접촉을 위해 독립적인 플라스터로서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 상기 활성성분은 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)]에서 일반용어로 기재된 바와 같이 이온토포레시스에 의해 플라스터로부터 운반될 수 있다.

국소 투여를 위해 제조되는 약학 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.

눈 또는 다른 외부 조직, 예컨대 입과 피부를 치료하기 위해, 상기 조성물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용될 수 있다. 연고를 제공하도록 제형화하는 경우, 상기 활성성분은 파라핀성 또는 수-혼화성 크림 베이스와 함께 이용될 수 있다. 선택적으로, 상기 활성성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스를 갖는 크림을 제공하도록 제형화될 수 있다.

눈에 국소 적용하기 위해 제조되는 약학 조성물에는 활성성분이 적절한 담체, 특히 수성 용매에 용해되거나 현탁된 점안액이 포함된다.

입에 국소 적용하기 위해 제조되는 약학 조성물에는 로젠지, 파스틸 및 구강세척제가 포함된다.

직장 투여를 위해 제조되는 약학 조성물은 좌제 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다.

담체 물질이 고체이고 비강 투여를 위해 제조되는 약학 조성물에는 입자 크기가 예를 들어 20-500 미크론 범위인 조분말이 포함되며, 이는 코담배를 하는 방식으로, 즉 코에 가까이 유지되는 분말을 함유하는 용기로부터 비강을 통해 신속 흡입에 의한 방식으로 투여된다. 담체 물질로서 액체를 갖는 비강 스프레이 또는 점비제로서 투여하는데 적절한 제형에는 수중 또는 유중 활성 성분 용액이 포함된다.

흡입에 의한 투여를 위해 제조되는 약학 조성물에는 미세 입자 더스트 또는 미스트가 포함되며, 이는 에어로졸, 네블라이저 또는 인서플레이터가 구비된 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 생성될 수 있다.

질 투여를 위해 제조되는 약학 조성물은 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 거품 또는 스프레이 제형으로서 투여될 수 있다.

비경구 투여를 위해 제조되는 약학 조성물에는 항산화제, 완충제, 세균발육억제제 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사액(이 제형에 의해 치료대상인 수용자의 혈액과 등장성이 됨); 및 수성 및 비수성 멸균 현탁액(이는 현탁 매질 및 농화제를 포함할 수 있음)이 포함된다. 상기 제형은 단일투여 또는 다중투여 용기, 예컨대 밀봉된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있고, 동결건조 상태로 저장될 수 있으며, 이에 따라 사용하기 직전에 멸균 담체 액체, 예컨대 주사 목적용 물을 첨가하는 것만 필요하다.

처방에 따라 제조되는 주사액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

상기에서 특히 언급한 구성성분들 외에, 상기 조성물은 또한 특정 유형의 제형과 관련하여 당업계에서 통상적인 다른 제제들을 포함할 수 있다는 것은 당연하며; 따라서 경구 투여에 적합한 제형은 예를 들어 풍미제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 예컨대 인간 또는 동물의 연령과 체중, 치료를 요하는 질병의 정확한 상태, 및 그의 중증도, 제형의 성질 및 투여방법을 포함하는 다수의 인자들에 의존하며, 이는 치료하는 의사 또는 수의사가 최종적으로 결정한다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 0.1 내지 100　mg/수용자(포유류)의 체중 kg/일, 특히 1 내지 10　mg/체중 kg/일이다. 따라서, 체중이 70 kg인 성인 포유류에 대한 일일 실제 양은 통상적으로 70 내지 700　mg이며, 이러한 양은 일일 개별 투여량으로 투여되거나, 또는 일반적으로 일일 일련의 부분 투여량(예컨대, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회로서, 전체 일일 투여량은 동일함)으로 투여될 수 있다. 염 또는 용매화물 또는 이의 생리학적으로 기능적인 유도체의 유효량은 본 발명에 따른 화합물 그 자체의 유효량의 분획으로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 전술한 다른 조건의 치료에 적절할 수 있다고 여겨질 수 있다.

하기의 실시예들은 본 발명을 설명하는 것이지만, 이를 제한하려는 것은 아니다. 사용된 출발 물질들은 공지된 생성물들이거나 또는 공지된 방법들에 따라 제조된 생성물들이다. 퍼센트는 달리 언급되지 않는다면 중량(weight)을 기준으로 표현된다.

화합물들은 특히 하기의 분석기법들을 통해 특징지어졌다:

- NMR 스펙트럼은 Bruker Avance DPX 300 MHz NMR 분광기를 사용하여 획득하였음;

- 질량(MS)은 Agilent Series 1100 질량 검출기에 결합된 HPLC에 의해 결정되었음.

실시예 1:

2-클로로-3-(3-메톡시페닐)-5-메틸-5-(m-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

1단계: 1-(3-메톡시페닐)에탄온(5mL)을 아세트산(50mL) 중에 용해하였다. 에틸 시아노아세테이트(4.69mL)를 첨가하였다. 수분 동안 교반한 후에, 헥사메틸디실라잔(15.35mL)을 적하첨가하였으며, 전체 혼합물을 6분 동안 90℃에서 가열하였다. 이 시점에서, 대부분의 용매는 감압하에 제거되었으며, 원유(crude oil)는 에틸 아세테이트 내로 포함되었다. 상기 용액을 소듐 비카보네이트 용액, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기 용액은 소듐 설페이트를 통해 건조하였으며, 에틸 아세테이트는 감압하에 제거하였다. 원유(9.3g)는 실리카를 통해 정제하였다(시클로헥산/디클로로메탄 100/0 내지 50/50). 오렌지 오일(orange oil)이 회수되었다(6.51g, 67%).

LC: 5.06분

MS: 244.1 (M-1)

2단계: 이전의 오일(6.51g)을 에탄올(100mL) 중에 용해하였다. 모르폴린(2.43mL) 및 황(1.9g)을 첨가하였으며, 상기 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 무기물질들을 여과시켰으며, 에탄올 용액을 감압하에 농축시켰다. 진하고 어두운 오일이 에틸 아세테이트 내로 포함되었으며, 물, 1M 염산 용액 및 브라인으로 세척하고, 그 후 소듐 설페이트를 통해 건조하였다. 에틸 아세테이트를 감압하에 제거하였으며, 원유는 실리카를 통해 정제하였다(석유 에테르/디클로로메탄 70/30 내지 20/80). 황색 고체가 회수되었다(4.18g, 60%).

LC: 5.10분

MS: 278 (M+1)

3단계: 이전의 고체(4.15g)를 디클로로메탄(50mL) 중에 용해하였으며, 상기 용액을 -10℃로 냉각시켰다. N-클로로숙신이미드(2g)를 분할방식으로 첨가하였으며, 상기 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 용액을 물로 3회 세척하고, 소듐 설페이트를 통해 건조하였으며, 용매를 감압하에 제거하였다. 진하고 어두운 오일이 획득되었다(5.09g, 95%).

LC: 5.47분

MS: 311.9 (M+1)

4단계: 테트라히드로푸란(15mL) 중 이전의 오일(500mg)에 포타슘 카보네이트(430mg)를 첨가하였으며, 그 후 2-(m-톨릴)프로판노일 클로라이드(340mg, 중간체 1)의 테트라히드로푸란 용액(5mL)을 적하첨가하였다. 5시간의 교반 후에 물을 첨가하였으며, 에틸 아세테이트 추출을 수행하였다. 유기 용액을 포화 소듐 비카보네이트 용액 및 브라인으로 세척하였으며, 그 후 소듐 설페이트를 통해 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하였으며, 남아있는 어두운 오일(835mg)을 실리카를 통해 정제하였다(석유 에테르/디클로로메탄 50/50). 옐로우 오일이 회수되었다(548mg, 71%).

LC: 6.70분

MS: 458 (M+1)

5단계: 테트라히드로푸란(7mL) 중 포타슘 헥사메틸디실릴아자이드(880mg)의 혼합물에 테트라히드로푸란(3mL) 중 이전 오일(518mg)의 용액을 적하첨가하였다. 1시간 후에, 상기 반응 혼합물을 물로 담금질(quench)하였으며, pH는 아세트산으로 조정하였다(약 pH 4). 에틸 아세테이트에 의한 추출을 수행하였으며, 유기 상을 포화 소듐 비카보네이트 용액 및 브라인으로 세척하였다. 유기 상을 소듐 설페이트를 통해 건조하였으며, 에틸 아세테이트를 감압하에 제거하였다. 남아있는 오렌지 오일을 실리카를 통해 정제하였다(헵탄/에틸 아세테이트 85/15 내지 80/20). 옐로우 오일이 획득되었다(139mg, 30%).

LC: 5.47분

MS: 412 (M+1)

1HNMR: 1.60 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.65-7.35 (m, 8H), 11.85 (s, 1H)

실시예 2:

2-클로로-5-메톡시-3,5-디페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

1단계: -5℃로 냉각된 클로로포름(180mL) 중 시판되는 에틸 2-아미노-4-페닐-티오펜-3-카복실레이트(5g)의 용액에 N-클로로숙신이미드(2.68g)를 분할방식으로 첨가하였다. 5℃에서 2시간 교반한 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 남아있는 브라운 오일을 실리카를 통해 정제하여(석유 에테르/디클로로메탄 70/30), 어두운 적색 고체가 획득되었다(5.13g, 89%).

LC: 5.61분

MS: 282 (M+1)

2단계: 테트라히드로푸란(6mL) 중 이전의 고체(1.7g)에 포타슘 카보네이트(1.66g)를 첨가하고, 그 후 2-메톡시-2-페닐-아세틸 클로라이드(6mmol, 중간체 2)의 테트라히드로푸란 용액을 적하 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후에, 물, 아세트산 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 용액을 브라인으로 2회 세척하였으며, 그 후 소듐 설페이트를 통해 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하였으며, 원유는 실리카를 통해 정제하였다(디클로로메탄/시클로헥산 80/20). 자주색 고체가 회수되었다(2.1g, 80%).

LC: 4.46분

MS: 430 (M+1)

3단계: 15℃에서 냉각된 테트라히드로푸란(12mL) 중 포타슘 헥사메틸디실릴아자이드(3.38g)의 용액에 테트라히드로푸란 용액(12mL) 중 이전 화합물(1.82g)을 적하첨가하였다. 1.5시간 교반한 후에, 상기 혼합물을 0℃로 냉각하였으며, 물(50mL)로 담금질하였다. pH는 아세트산에 의해 4로 조절하였으며, 에틸 아세테이트에 의한 추출을 수행하였다. 유기 상을 브라인으로 세척하였으며(2회), 그 후 소듐 설페이트를 통해 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하였으며, 원유는 실리카를 통해 정제하였다(디클로로메탄/아세톤 98/2). 순 화합물 550mg(52%)이 수집되었다.

LC: 5.05분

MS: 384 (M+1)

1HNMR: 3.28 (s, 3H), 7.05-7.50 (m, 10H), 12.00 (s,1H)

실시예 3:

5-플루오로-2-메틸-3,5-디페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

1단계: 아세토니트릴(3mL) 중 4-히드록시-2-메틸-3,5-디페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온(100mg)의 용액에 셀렉플루오르^TM(106.3mg)를 첨가하였다. 20시간 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 담금질하였으며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 소듐 설페이트를 통해 건조하였으며, 용매를 감압하에 제거하였다. 원유는 실리카를 통해 정제하여(에틸 아세테이트), 순 화합물 12mg(11%)을 획득되었다.

LC: 4.94분

MS: 350.0 (M-1)

1HNMR: 2.20 (s, 3H), 7.08-8.15 (m, 10H), 12.30 (s, 1H)

실시예 4 및 5:

3-[5-플루오로-3-(2-메톡시-4-메틸-페닐)-4,6-디옥소-7H-티에노[2,3-b]피리딘-5-일]벤조니트릴 (A)

3-[2,5-디플루오로-3-(2-메톡시-4-메틸-페닐)-4,6-디옥소-7H-티에노[2,3-b]피리딘-5-일]벤조니트릴 (B)

1단계: 아세토니트릴(3mL) 중 3-[4-히드록시-3-(2-메톡시-4-메틸-페닐)-6-옥소-7H-티에노[2,3-b]피리딘-5-일]벤조니트릴(150mg)의 용액에 셀렉플루오르^TM(137mg)를 첨가하였다. 20시간 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 담금질하였으며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 소듐 설페이트를 통해 건조하였으며, 용매를 감압하에 제거하였다. 원유는 실리카를 통해 정제하였다(에틸 아세테이트). 2개의 화합물(A: 5.2mg 및 B: 4.5mg)을 예비적 HPLC 이후에 분리하였다.

(A)

LC: 4.78분

MS: 405 (M-1)

1HNMR: 2.30 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 6.75-8.05 (m, 8H), 12.24 (s, 1H)

(B)

LC: 4.96분

MS: 423.0 (M-1)

1HNMR: 2.35 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 6.79-8.03 (m, 7H), 12.07 (s, 1H)

실시예 6:

3,5,5-트리페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온

1단계: 디옥산(10mL) 중 시판되는 에틸 2-아미노-4-페닐-티오펜-3-카복실레이트(1.56g)의 용액에 2,2-디페닐아세틸 클로라이드(중간체 3, 7.07mmol)를 적하첨가하였다. 20시간 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 담금질하였으며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 소듐 비카보네이트 용액, 물 및 브라인으로 세척하였으며, 그 후 소듐 설페이트를 통해 건조하고, 용매를 감압하에 제거하여, 오렌지 오일을 획득하였다(1.64g, 58%).

LC: 10.91분

MS: 442.1 (M+1)

2단계: 테트라히드로푸란(5mL) 중 포타슘 헥사메틸디실릴아자이드(1.52g)의 용액에 테트라히드로푸란 용액(10mL) 중 이전 화합물(0.80g)을 적하첨가하였다. 1시간 교반한 후에, 염산 용액(1M)을 중성 pH까지 첨가하였으며, 에틸 아세테이트에 의한 추출을 수행하였다. 유기 상을 물 및 브라인으로 세척하였으며, 그 후 소듐 설페이트를 통해 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하였으며, 원유는 실리카를 통해 정제하여(석유 에테르/디클로로메탄 60/40), 순 백색 고체를 획득하였다(372mg, 51%).

LC: 8.70

MS: 396.0 (M+1)

1HNMR: 6.99-7.41 (m, 16H)

중간체 1, 중간체 2 및 중간체 3:

대응하는 카복실산을 디클로로메탄 중에 용해하였다. 옥살릴 클로라이드(3eq) 및 디메틸포름아미드 한 방울을 첨가하였다. 1시간 교반한 후에 용매를 감압하에 제거하였으며, 아실 클로라이드는 어떠한 추가적 정제 없이 사용되었다.

표 1의 하기 화합물들이 유사하게 획득될 수 있다.

생물학적 분석

- 효소적 활성

하기의 생물학적 시험에 의해, AMPK 단백질에 대한 화학식 (I)의 화합물의 효능을 결정할 수 있다. AMPK 효소 활성을 Delfia 기법에 의해 분석하였다.

AMPK 효소 활성은 합성 펩티드 기질(AMARAASAAALARRR, "AMARA" 펩티드) 및 일련의 희석된 활성화제들의 존재하에 마이크로타이터 플레이트에서 수행되었다. 반응은 AMPK를 첨가함으로써 개시되었다. 효소 활성은 AMARAA에 삽입된 포스페이트의 양을 측정하기 위해 항-포스포세린 항체를 사용함으로써 분석하였다.

N^o: 분자 번호

활성: 30μM의 화학식 (1)의 화합물의 컨트롤(기저 활성)의 %와 200μM의 AMP(천연 기질)의 컨트롤(기저 활성)의 % 사이의 비

0% < A < 50%, 50% ≤ B < 75%, C ≥ 75%

그 결과는 하기의 표 2에 나타낸다.

Claims

하기 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 기하학적 이성질체, 토토머, 에피머, 에난티오머, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 (1)]

식 중,
R1은 수소 원자, C1-C5 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R2는 페닐기, 나프틸기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴기를 나타내고;
R3 및 R4는 독립적으로 할로겐 원자, C1-C5 알킬, 페닐, 나프틸, C3-C14 시클로알킬, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 C3-C18 헤테로시클로알킬, C1-C5 알킬옥시, 시아노, 페닐 또는 나프틸에 의해 치환된 C1-C5 알킬, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴, CO2R5 또는 CONR6R7 기를 나타내고;
상기 페닐 및 나프틸 기는 할로겐 원자, C1-C5 알킬기, 히드록실기, C1-C5 알콕시기, 페닐 또는 나프틸에 의해 치환된 C1-C5 알킬옥시기, 아미노, 모노- 또는 디- C1-C5 알킬아미노기, 카복시기, C1-C5 알킬옥시카보닐기, 모노- 또는 디- C1-C5 알킬아미노카보닐기, 카복사미드, 시아노, C1-C5 알킬설포닐 및 트리플루오로메틸 기로부터 선택된 하나 이상의 원자 또는 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 것이고;
R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기를 나타내고;
R6 및 R7은 융합될 수 있으며, 이에 따라 질소 원자를 함유하는 고리를 형성할 수 있음.
제1항에 있어서,
R3이 할로겐 원자를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서,
R3이 C1-C5 알킬기를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서,
R4가 할로겐 원자, C1-C5 알킬기, 히드록실기, C1-C5 알콕시기, 페닐 또는 나프틸에 의해 치환된 C1-C5 알킬옥시기, 아미노, 모노- 또는 디- C1-C5 알킬아미노기, 카복시기, C1-C5 알킬옥시카보닐기, 모노- 또는 디- C1-C5 알킬아미노카보닐기, 카복사미드, 시아노, C1-C5 알킬설포닐 및 트리플루오로메틸 기 중에서 선택된 하나 이상의 원자 또는 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 페닐기, 나프틸기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴기를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서,
R2가 페닐기 또는 나프틸기를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서,
R1이 C1-C5 알킬기를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서,
R1이 할로겐 원자를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서,
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
5-메틸-3,5-디페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-메틸-3,5-디페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-5-메틸-5-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(1-히드록시-2-나프틸)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(1-히드록시-2-나프틸)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3,5,5-트리페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-벤질-3,5-디페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-에틸-3,5-디페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(3-에톡시-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(3,4-디플루오로-2-히드록시-페닐)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-5-(4-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(4-에틸-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-(4-에톡시페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5,5-디메틸-3-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-(4-에톡시페닐)-3-(4-플루오로-2-히드록시-3-메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-3,5-디페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-5-(4-에톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(4-에톡시페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-(4-에톡시페닐)-3-(3-플루오로-2-히드록시-4-메틸-페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(3-플루오로-2-히드록시-4-메틸-페닐)-5-(4-히드록시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(3-플루오로페닐)-5-메틸-3-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-5-메틸-3-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(2-플루오로페닐)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-메틸-3-페닐-5-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-3-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-메틸-5-(m-톨릴)-3-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-메틸-5-페닐-3-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(3-메톡시페닐)-5-메틸-3-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(3-메톡시페닐)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(3-메톡시페닐)-5-메틸-5-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-3-(3-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(3-메톡시페닐)-5-(4-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(3-메톡시페닐)-5-메틸-5-(m-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(3-플루오로페닐)-5-메틸-3-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-5-메틸-3-(o-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-메톡시-3,5-디페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3,5-비스(4-플루오로페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-5-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(4-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(2-메톡시페닐)-5-메틸-5-(m-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-3-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(3-메톡시페닐)-5-메틸-3-(o-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-메틸-5-(m-톨릴)-3-(o-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-5-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3,5-비스(3-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(3-플루오로페닐)-3-(3-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(4-플루오로페닐)-5-(3-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-5-(3-메틸설포닐페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(2-메톡시페닐)-5-메틸-5-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(3-플루오로페닐)-3-(2-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(2-메톡시페닐)-5-(4-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(2-메톡시페닐)-5-(3-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-3-(2-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-2-메틸-3,5-디페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-5-페닐-3-(3-피리딜)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-3-(4-히드록시페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-3-(2-플루오로페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(2-플루오로페닐)-5-메틸-5-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(2-플루오로페닐)-5-(3-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-5-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-3-(m-톨릴)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-5-페닐-3-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-5-(3-메틸설포닐페닐)-3-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-5-(m-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(3-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3,5-비스(4-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-5-(m-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(3-메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3,5-비스(2-플루오로페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(2-플루오로페닐)-5-(3-플루오로페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(2-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(2-플루오로페닐)-5-메틸-5-(m-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-5-페닐-3-(4-피리딜)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-3-(3-메톡시페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-3-페닐-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-5-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-5-(4-메틸설포닐페닐)-3-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-3-(2-메톡시페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-5-(2-메톡시페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3,5-디페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(2-클로로페닐)-5-플루오로-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3-(4-플루오로-2-히드록시-3-메틸-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3,5-비스(3-플루오로페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(3-플루오로페닐)-5-(3-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-5-(m-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(2-메톡시페닐)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3-(4-플루오로-2-히드록시-3-메틸-페닐)-5-(4-플루오로페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-5-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-[5-플루오로-3-(2-메톡시-4-메틸-페닐)-4,6-디옥소-7H-티에노[2,3-b]피리딘-5-일]벤조니트릴,
3-[2,5-디플루오로-3-(2-메톡시-4-메틸-페닐)-4,6-디옥소-7H-티에노[2,3-b]피리딘-5-일]벤조니트릴,
5-플루오로-3-(2-히드록시-6-메톡시-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2,5-디플루오로-3-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2,5-디플루오로-3-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-메틸-3-(m-톨릴)-5-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3-(2-메톡시-4-메틸-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2,5-디플루오로-3-(2-메톡시-4-메틸-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3-(3-메틸설포닐페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3-(2-히드록시-4-메틸-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(4-브로모-2-히드록시-페닐)-5-플루오로-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(4-브로모페닐)-5-플루오로-5-(4-피리딜)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(2-브로모페닐)-5-플루오로-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(3-메톡시페닐)-5-메틸-3-(m-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-2,5-디플루오로-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3-(o-톨릴)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2,5-디플루오로-3-(o-톨릴)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3-페닐-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2,5-디플루오로-3-페닐-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3-페닐-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2,5-디플루오로-3-페닐-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-5-페닐-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3-(m-톨릴)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2,5-디플루오로-3-(m-톨릴)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(2-클로로페닐)-5-플루오로-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(2-플루오로페닐)-5-메틸-5-(3-메틸설포닐페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(4-히드록시페닐)-5-메틸-3-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(2-메톡시페닐)-5-메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(4-tert-부틸페닐)-5-플루오로-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(4-tert-부틸페닐)-2-클로로-5-플루오로-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-메틸-5-(m-톨릴)-3-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(2-메톡시페닐)-5-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(3-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3-(2-히드록시페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-5-(3-메틸설포닐페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(2-벤질옥시-5-플루오로-페닐)-2-클로로-5-플루오로-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(2-벤질옥시-5-메톡시-페닐)-5-플루오로-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-메틸-3,5-비스(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-(m-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-5-메틸-3-(m-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(3-플루오로페닐)-5-메틸-3-(m-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(4-브로모-3-메톡시-페닐)-5-플루오로-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(4-브로모-3-메톡시-페닐)-2,5-디플루오로-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3-(2-나프틸)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2,5-디플루오로-3-(2-나프틸)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(3-브로모페닐)-5-플루오로-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(3-브로모페닐)-2,5-디플루오로-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2,5-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(4-브로모페닐)-5-플루오로-5-(3-피리딜)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-5-(4-메톡시페닐)-3-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2,5-디플루오로-5-(4-메톡시페닐)-3-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-5-(4-메톡시페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-3-(m-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-메틸-3,5-비스(m-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(4-클로로페닐)-5-플루오로-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(4-클로로페닐)-2,5-디플루오로-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(2-벤질옥시-4-플루오로-페닐)-5-플루오로-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(2-벤질옥시-4-플루오로-페닐)-2,5-디플루오로-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2,5-디클로로-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-5-(m-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3-(2-플루오로페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2,5-디플루오로-3-(2-플루오로페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(2,4-디플루오로페닐)-5-플루오로-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3-(2-메톡시페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2,5-디플루오로-3-(2-메톡시페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-5-(3-메톡시페닐)-3-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2,5-디플루오로-5-(3-메톡시페닐)-3-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-5-(m-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-3-(4-플루오로-2-히드록시-3-메틸-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(3,4-디메틸페닐)-5-플루오로-5-(m-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(3,4-디메틸페닐)-5-플루오로-5-(3-피리딜)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(4-브로모페닐)-5-플루오로-5-(2-피리딜)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-3-(3-플루오로-2-히드록시-4-메틸-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3-(3-플루오로-2-히드록시-4-메틸-페닐)-2-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-5-페닐-3-피라진-2-일-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2,5-디플루오로-3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-(5-플루오로-4,6-디옥소-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-3-일)벤조산,
3-(2,5-디플루오로-4,6-디옥소-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-3-일)벤조산,
4-(5-플루오로-4,6-디옥소-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-3-일)벤조산,
5-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2,5-디플루오로-5-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2,5-디플루오로-3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3-(4-히드록시페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3-(3-히드록시페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3-(3-메톡시페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2,5-디플루오로-3-(3-메톡시페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-5-(2-메톡시페닐)-3-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-5-페닐-3-(4-피리딜)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(3-메톡시페닐)-5-메틸-3-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-(m-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-[2-클로로-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4,6-디옥소-7H-티에노[2,3-b]피리딘-5-일]벤조니트릴,
2-클로로-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-(3-피리딜)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-3-(2-히드록시-3-메틸-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-5-페닐-3-(3-피리딜)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-5-(3-플루오로페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2,5-디클로로-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-[2-클로로-3-(3,4-디메틸페닐)-5-플루오로-4,6-디옥소-7H-티에노[2,3-b]피리딘-5-일]벤조니트릴,
2-클로로-5-플루오로-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-(3,4-디메톡시페닐)-5-플루오로-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
5-플루오로-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-메틸-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-3-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2,5-디클로로-3,5-디페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(4-에틸-2-히드록시-페닐)-5-플루오로-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
3-[2-클로로-5-플루오로-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-4,6-디옥소-7H-티에노[2,3-b]피리딘-5-일]벤조니트릴,
2-클로로-5-플루오로-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-5-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-5-(3-티에닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-3-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-5-(4-플루오로페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-3-(3-플루오로-2-히드록시-4-메틸-페닐)-5-(4-플루오로페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-3-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-5-플루오로-3-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2-클로로-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-5-메톡시-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온,
2,5-디클로로-3-(3-플루오로-2-히드록시-4-메틸-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온, 및
2,5-디클로로-3-(4-플루오로-2-히드록시-3-메틸-페닐)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디온.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 지지체 중에 포함하는, 당뇨병, 대사증후군, 비만증, 염증, 암 또는 심혈관 질환의 치료용 약학 조성물.
제3항에 있어서,
R3이 메틸기를 나타내는 화합물.
제6항에 있어서,
R1이 메틸기를 나타내는 화합물.