KR101418632B1 - 니페디핀 또는 니솔디핀 및 안지오텐신―ⅱ 길항제 및／또는 이뇨제를 포함하는 제약 투여 형태 - Google Patents
니페디핀 또는 니솔디핀 및 안지오텐신―ⅱ 길항제 및／또는 이뇨제를 포함하는 제약 투여 형태 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 니페디핀 또는 니솔디핀 및 적어도 하나의 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 적어도 하나의 이뇨제와의 활성 성분 조합물을 포함하며, 니페디핀 또는 니솔디핀은 체내에서 조절된 (변형된) 방식으로 방출되고 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 이뇨제는 신속하게 방출되는 것 (즉시 방출형 (IR))을 특징으로 하는 제약 투여 형태, 및 또한 그의 제조 방법, 의약으로서의 그의 용도, 및 질병의 예방, 2차 예방 또는 치료용으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 니페디핀 또는 니솔디핀 및 적어도 하나의 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 적어도 하나의 이뇨제와의 활성 성분 조합물을 포함하며, 니페디핀 또는 니솔디핀은 체내에서 조절된 (변형된) 방식으로 방출되고 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 이뇨제는 신속하게 방출되는 것 (즉시 방출형 (IR))을 특징으로 하는 제약 투여 형태, 및 또한 그의 제조 방법, 의약으로서의 그의 용도, 및 질병의 예방, 2차 예방 또는 치료용으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
고혈압에 대한 약리학상 요법의 1차 목적은 후유증, 예컨대 심혈관 장애, 뇌혈관 장애 및 말단 기관에의 손상을 예방하기 위해 혈압을 조절하는 것이다. 고혈압 환자의 초기 조절은 일반적으로 고혈압 단일요법으로 시작된다 (문헌 [European Society of Hypertension Guidelines 2007, Joint National Committee VII (JNC VII) Guidelines, Japanese Society of Hypertension (JSH) Guidelines]). 국제 위원회의 가이드라인에 기술되어 있는 바와 같이, 고혈압 단일요법을 사용할 경우, 많은 환자들은 필요한 표적 혈압을 달성하지 못할 것으로 예측된다. 미국에서는 단일요법으로 조절을 받은 고혈압 환자 중 약 33%가 처음 1년안에 2차 요법으로 재조절 받고 있다.
칼슘 길항제, 예컨대 니페디핀 및 니솔디핀은 확립된 활성 성분으로서, 고혈압 요법에서 성공적으로 사용되고 있다. 제시된 일례는 당업자에게는 친숙한 것이며, 관련 문헌에도 기술되어 있다. 이들은 동맥 혈관에 직접적으로 영향을 미침으로써 신뢰할 수 있을 정도로 환자 대부분의 혈압을 강하시킨다. 그러나, 이들은 수입 소동맥을 우선적으로 확장시킴으로써 신장에서의 여과압을 증가시킨다. 앞서 신장이 손상되면, 이를 통해 여과압에 대한 스트레스는 증가할 수 있고, 환자에서 단백뇨가 나타날 수 있다. 이러한 결과는 치료학상 유효 투여량의 안지오텐신 Ⅱ 길항제를 첨가함으로써 방지할 수 있다. 적합한 안지오텐신 Ⅱ 길항제는 공지된 모든 안지오텐신 Ⅱ 길항제이며, 예로는, 아질사르탄, 칸데사르탄, 엠부르사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄 또는 올메사르탄이 있다. 제시된 일례는 당업자에게는 친숙한 것이며, 관련 문헌에도 기술되어 있다. 안지오텐신 Ⅱ 길항제는 또한 수출 소동맥 영역에서 확장 효과를 갖고 있기 때문에, 이러한 물질을 추가로 투여하면 여과압의 원치 않는 증가를 방지할 수 있다.
문헌 [Hayashi K; Nagahama T, Oka K, Epstein M, Sarute T: Disparate effects of calcium antagonists on renal microcirculation. Hypertens Res 1996: 19:31-36]에 기술되어 있는 바와 같이, 니페디핀 및/또는 니솔디핀과 안지오텐신 Ⅱ 길항제의 조합물은 신장에 대해서는 더 낮은 스트레스를 나타내며, 이와 함께 매우 우수한 혈압의 감소를 유발한다. 이는 상당한 치료학적 진보를 나타낸다. 상기 조합물에 의해서 추가로 칼슘 길항제로 인해 나타나는 말초 부종 및 노르에피네프린의 반사 방출에 의해서 야기되는 교감신경계의 자극과 같은 다른 부작용을 감소시킬 수 있다. 추가로, 최근 연구 결과 (문헌 [ACCOMPLISH; American Cardiolygy Congress Jamerson KA, et al. 31 March 2008; Chicago, IL.])를 통해 고정 조합물이 혈압 조절율과 관련해서 뿐만 아니라, 칼슘 길항제가 사용될 때의 심혈관 이환율 및 사망률의 감소와 관련해서도 유익한 것으로 나타났다.
장기간 동안 치료하여야 하는 질환인 경우, 또는 장기간 동안 질환을 예방하여야 하는 경우에는 의약 섭취 빈도를 가능한 낮게 유지시키는 것이 바람직할 수 있다. 이는 환자에게 더욱 편리할 뿐만 아니라, 불규칙적인 섭취의 단점을 감소시킴으로써 치료의 신뢰성을 증가시킨다. 활성 성분이 투여 형태로부터 변형된 방식으로 방출될 수 있도록 하여 치료학상 유효 혈장 수준을 연장시킴으로써 섭취 빈도를 예를 들어, 1일 2회에서 1일 1회로 바람직하게 감소시킬 수 있다.
활성 성분의 방출이 변형된 투여 형태를 섭취한 후에, 혈장 수준의 과정을 완만하게 함으로써 (소위 최고-최저비(peak-trough ratio)를 최소화시킴으로써), 즉, 속방출성 제약 형태의 투여 후에 빈번하게 관찰되는 혈장 활성 성분이 고농도가 되는 것을 피함으로써 최고 농도와 관련된 원치 않는 부작용의 발생을 감소시킬 수 있다.
특히, 심혈관 장애의 장기간 요법 또는 예방 및 2차 예방을 위해서는 활성 성분의 변형된 방출을 통해서 최고-최저비를 감소시키고, 가능한 1일 1회 투여될 수 있게 하는 형태로 활성 성분을 이용할 수 있도록 하는 것이 유리하다.
제제의 개발시에는, 또한 활성 성분의 물리화학적 및 생물학적 특성, 예를 들어, 니페디핀의 상대적으로 낮은 수용성 (대략 9 ㎎/ℓ) 및 약 2시간의 혈장 반감기를 반드시 고려하여야 한다. 따라서, 니페디핀 및/또는 니솔디핀의 방출이 변형된 특정의 제약 제제는 그의 물리화학적 및 생물학적 특성을 고려하면, 1일 1회의 바람직한 투여를 위해 필요하다.
시판용 제품 형태의 안지오텐신 Ⅱ 길항제는 그의 우세한 짧은 혈장 반감기에도 불구하고, 그의 효과가 24시간 초과의 긴 시간 동안 지속되기 때문에, 모두 속방출성 (즉시 방출형 (IR)) 제제로서 판매된다. 따라서, 안지오텐신 Ⅱ 길항제는 신속하게 방출되고 니페디핀 또는 니솔디핀은 변형된 형태로 방출되는 것인, 적어도 하나의 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및 니페디핀 또는 니솔디핀을 포함하는 제약 투여 형태를 제공하는 것이 바람직할 수 있다.
니페디핀 및/또는 니솔디핀 및 안지오텐신 Ⅱ 길항제의 생물학적 특성에 비추어, 2가지 활성 성분 모두 생체이용성의 상당한 손실없이 장의 하부 영역으로부터 흡수되는 것이 중요하다. 이는 모든 활성 성분 중 단지 약 30-50%에 대해서만 해당하며, 따라서, 조합 활성 성분의 적절한 선택은 IR/서방성 조합 생성물을 개발하는데 결정적으로 중요하다.
이뇨제는 인간 또는 동물의 몸체로부터 물을 제거하는 데 사용되는 의약이다. 일부의 경우에는 염 제거도 증가시킨다. 이를 통해 혈장 부피와 말초 저항은 감소하게 된다. 이뇨제는 주로 혈압을 강하시키는 데 사용된다. 각종 유형의 이뇨제가 존재한다. 카르보안히드라제 저해제 (아세타졸아미드)는 대개 근위 세뇨관에서의 양성자 분비 및 중탄산나트륨 재흡수를 차단한다. 요즘 그 사용은 녹내장 치료용으로서 안과학 분야에서만 거의 전적으로 제한되고 있다. 루프계 이뇨제 (푸로세미드, 토라세미드, 부메타니드, 에타크린산, 피레타니드)는 헨레 고리의 굵은 상행각에서 Na/2Cl/K 운반체 시스템을 가역적으로 저해시킨다. 칼륨 보존성 이뇨제 (아밀로리드, 트리암테렌)는 원위 세뇨관 말단부 및 집합관에서의 Na 채널을 차단하여 Na 재흡수를 저해시켜, 그 결과로 K 분비를 감소시킨다. 알도스테론 길항제 (스피로노락톤, 칸레노산칼륨, 에플레레논)는 알도스테론 수용체에 경쟁적으로 결합하여, 그 결과로 Na 재흡수 및 K 분비가 저해된다 (간경화와 관련된 복수에 대해 및 만성 심부전증용의 추가 치료제로서 사용됨). 티아지드 이뇨제 및 다른 술폰아미드 이뇨제 (히드로클로로티아지드 (=HCTZ), 클로로티아지드, 클로르탈리돈, 지파미드, 인다파미드, 메프루시드)는 원위 세뇨관 초기부 (관강)에서의 Na-Cl의 공동 수송을 가역적으로 저해시키며, 카르보안히드라제를 저해시키고, GFR을 감소시킨다 (항고혈압제와 함께 가장 빈번하게 조합하여 사용되는 것은 히드로클로로티아지드임). 단일요법에서 이뇨제, 예컨대 HCTZ를 첨가하면 본 조합물의 저혈압 작용은 증진된다.
예를 들면, EP 1 306 088 B (칸데사르탄 및 푸로세미드)로부터의 것과 같은 이뇨제 및 안지오텐신 Ⅱ 길항제의 조합물이 당업자에게 공지되어 있으며, 고혈압 치료용으로서 하기와 같은 고정 용량 조합물, 예컨대 하이자(Hyzaar)® (=로사르탄 칼륨 + HCTZ) (머크(Merck)로부터 입수), 코-디오반(Co-Diovan)® (=발사르탄 + HCTZ) (노파르티스(Novartis)로부터 입수) 또는 베링거(Boehringer)의 미카르디스 플러스(Micardis Plus)® (=텔미사르탄 + HCTZ)도 공지되어 있다.
안지오텐신 Ⅱ 길항제 및 첫번째로는, 칼슘 채널 차단제, 또는 두번째로는 이뇨제와의 조합물이 당업자에게 공지되어 있으며, 그 예로는 WO 92/10097로부터 알 수 있다. 에프로사르탄 및 니페디핀 및 에프로사르탄 및 히드로클로로티아지드의 조합물이 명백하게 기술되어 있다. 속방출성 경질 젤라틴 캡슐제 및 정제가 구체적으로 개시되어 있다.
변형된/지연 형태의 안지오텐신 Ⅱ 길항제와 조합된 활성 화합물인 니페디핀 또는 니솔디핀을 방출하는 투여 형태, 및 그의 제조 방법은 예를 들어, WO 2007/003330에 기술되어 있다. 이러한 제제에서, 니페디핀 및 안지오텐신 Ⅱ 길항제 둘 모두 지연된 형태로 방출된다.
이뇨제는 다양한 지속 기간의 혈장 반감기와 그에 따른 활성을 갖는다; 그러나, 시판용 제품과 같이, 대부분은 1일 1회 복용되는 즉시 방출형 (IR) 제제로서 시판되고 있다. 따라서, 적어도 하나의 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 이뇨제 및 니페디핀 또는 니솔디핀을 포함하며, 여기서 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 이뇨제는 신속하게 방출되고 니페디핀 또는 니솔디핀은 변형된 형태로 방출되는 것인, 제약 투여 형태를 제공하는 것이 바람직할 수 있다.
방출이 변형된 제약 투여 형태를 생산하는 방법으로는 각종의 방법이 공지되어 있다; 예를 들어, 문헌 [B. Lippold in "Oral Controlled Release Products: Therapeutic and Biopharmaceutic Assessment" Editors U. Gundert-Remy and H. Moeller, Stuttgart, Wiss.Verl.-Ges., 1989, 39-57]을 참조한다.
변형된/지연된 형태로 니페디핀 또는 니솔디핀을 방출하는 투여 형태, 및 그의 제조 방법은 예를 들어, EP 0 299 211, EP 0 386 440, EP 0 776 660 및 WO 2003/080057에 기술되어 있다.
활성 성분인 니페디핀 또는 니솔디핀의 방출이 변형된/지연된 것으로서, 특히 적합한 투여 형태는 삼투성 방출 시스템을 기초로 한다. 이러한 삼투성 방출 시스템에서, 코어, 예를 들어, 캡슐제 또는 정제, 바람직하게는, 정제는 적어도 하나의 오리피스가 있는 반투과성 막으로 둘러싸여 있다. 수-투과성 막은 코어의 성분에 대해서는 불투과성이지만, 삼투작용에 의해서 물이 외부로부터 시스템 내로 유입되는 것은 허용한다. 이어서, 침투된 물은 생성된 삼투압에 의해서 막 내의 오리피스(들)로부터 활성 성분을 용해되거나 현탁된 형태로 방출시킨다. 전반적인 활성 성분 방출 및 방출율은 실질적으로 반투과성 막의 두께 및 다공성, 코어의 조성 및 오리피스(들)의 수 및 크기에 의해서 조절될 수 있다. 이점, 제제의 형상, 사용 형태 및 생산 방법에 대한 정보는 특히 하기의 문헌들에 기술되어 있다:
코팅된 삼투성 방출 시스템 또한 공지되어 있다. 따라서, EP 0 339 811에는 코어 중에 니페디핀 및 팽윤제를 포함하고, 층의 두께가 0.0025 ㎝인 HPMC (히드록시프로필메틸셀룰로스) 외피 코팅으로 둘러싸여 있는 셀룰로스 아세테이트 코트로 구성된 삼투성 방출 시스템이 기술되어 있다. US 4,948,592, WO 93/03711 및 WO 93/00071에는 코어 중 일부의 활성 성분은 지연된 방출 프로파일을 갖고, 외피 코팅 중 일부의 동일한 활성 성분은 즉시 방출될 수 있는 것을 포함하는 삼투성 방출 시스템이 기술되어 있다. 여기서, 외피 코팅은 각 경우에서 제약 활성에 필요한 총량의 활성 성분 중 오직 일부만을 포함한다. 다양한 활성 성분들 또는 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 이뇨제를 포함하는 외피 코팅을 갖는 활성 성분 조합물은 개시된 바 없다.
본 발명의 목적은 니페디핀 또는 니솔디핀 및 적어도 하나의 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 적어도 하나의 이뇨제를 포함하며, 여기서 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 이뇨제는 신속하게 방출되고 (IR), 니페디핀 또는 니솔디핀은 지연된 형태로 방출됨으로써, 공지되어 있는 개개의 제제의 방출 거동에 상응하는 것인, 안정한 제약 제제를 제공하는 것이다.
놀랍게도, 제약 작용을 발휘하기에 충분한 양의 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 이뇨제를 포함하고 (여기서 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 이뇨제는 신속하게 방출이 됨) 또한 니페디핀 또는 니솔디핀을 포함하는 (여기서 니페디핀 또는 니솔디핀은 조절된 (변형된) 방식으로 방출될 수 있음) 안정한 제약 투여 형태를 본 발명을 통해 제공할 수 있다. 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 이뇨제가 신속하게 방출될 수 있도록 하기 위해서는 이를 투여 형태의 외각 외피층 내로 도입하여야 한다. 활성 성분의 필요량 때문에, 어떤 활성 성분도 포함하지 않는 것으로서 현재까지 알려져 있는 삼투성 방출 시스템의 필름층보다 훨씬 더 두꺼운 외피층이 필요시 된다. 따라서, 외각 외피층의 거동은 사용되는 활성 성분의 특성에 강하게 영향을 받는다. 특히, 셀룰로스 아세테이트 기반의 삼투성 활성 성분 방출 시스템의 경우, 소수성을 띠는 평활면이기 때문에 얇은 층을 적용시키는 것이 중요하다. 또한, 본 발명을 통해 놀랍게도 층이 두꺼우면 응집성이 불충분하다는 일반적인 문제점들이 극복되었으며, 외피층의 플레이킹은 관찰되지 않았다. 외피층 중에 존재하는 활성 성분의 양과 관련하여 균일한 투여 형태 (함량 균일성)를 제공하기 위한 요건 또한 충족시킨다. 보통은 층 두께가 증가함에 따라 변동 사항도 증가하기 때문에, 외피층이 두꺼울수록 더욱더 어려워진다. 추가로, 얇은 외피층은 가온 습윤 조건하에서 장시간의 프로세싱 시간을 필요로 하는데, 이는 외피층 중의 활성 성분의 화학적 분해 반응을 가속화시킬 수 있다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 투여 형태는 공지되어 있는 개개의 제제의 것과 대략적으로 상응하는 활성 성분 방출 거동, 즉, 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 이뇨제의 신속 방출 (IR), 및 니페디핀 또는 니솔디핀의 조절된 (변형된, 지연된) 방출을 달성하였다. 따라서, 본 발명에 따른 투여 형태는 동일한 용량의 공지되어 있는 개개의 제제와 생물학상 등가인 것으로 간주될 수 있다. 추가로는 놀랍게도 본 발명의 제조 방법에 따른 분무 공정 동안의 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 이뇨제의 안정성도 보장된다.
본 발명은 니페디핀 또는 니솔디핀 및 적어도 하나의 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 적어도 하나의 이뇨제와의 활성 성분 조합물 및 적어도 하나의 필름-형성 중합체를 포함하며, 니페디핀 또는 니솔디핀이 코어에 위치하고 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 이뇨제가 코어 주변의 외피 코팅에 위치하는 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 필름-형성 중합체가 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 알콜인 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 사용되는 필름-형성 중합체가, 이미 추가의 제약 부형제를 포함하고 있고, 간단하게 물에 용해되는 "마감 코팅제"인 상업적으로 이용가능한 제제인 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 사용되는 필름-형성 중합체가 오파드라이(Opadry) II 85F19250 (투명) (칼라콘(Colorcon) PVA계 마감 코팅제) (조성: 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 알콜, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 3350), 폴리소르베이트 80 (트윈(Tween) 80))인 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 니페디핀 또는 니솔디핀 및 적어도 하나의 안지오텐신 Ⅱ 길항제와의 활성 성분 조합물 및 적어도 하나의 필름-형성 중합체를 포함하며, 니페디핀 또는 니솔디핀이 코어에 위치하고 안지오텐신 Ⅱ 길항제가 코어 주변의 외피 코팅에 위치하는 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 니페디핀 또는 니솔디핀 및 적어도 하나의 이뇨제와의 활성 성분 조합물 및 적어도 하나의 필름-형성 중합체를 포함하며, 니페디핀 또는 니솔디핀이 코어에 위치하고, 이뇨제가 코어 주변의 외피 코팅에 위치하는 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 니페디핀 또는 니솔디핀, 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및 적어도 하나의 이뇨제와의 활성 성분 조합물 및 적어도 하나의 필름-형성 중합체를 포함하며, 니페디핀 또는 니솔디핀이 코어에 위치하고 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및 이뇨제가 코어 주변의 외피 코팅에 위치하는 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명에 따른 투여 형태는 니페디핀 또는 니솔디핀의 방출은 지연되고, 안지오텐신 Ⅱ 길항제 또는 이뇨제는 신속하게 방출되는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 추가로 제약 투여 형태가 고체이고, 경구적으로 투여되고, 삼투성 활성 성분 방출 시스템에 기초하여 구성된 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 활성 성분이 결정질 형태 또는 주로 결정질 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 활성 성분이 미분화된 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 활성성분이 전체적으로 또는 부분적으로 무정형 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 니페디핀 또는 니솔디핀이 최소 용량 5 ㎎ 및 최대 용량 90 ㎎으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 니페디핀이 최소 용량 10 ㎎ 및 최대 용량 60 ㎎으로 사용되고, 니솔디핀이 최소 용량 5 ㎎ 및 최대 용량 30 ㎎으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 니페디핀이 20 ㎎, 30 ㎎ 또는 60 ㎎의 용량으로 사용되고, 니솔디핀이 최소 용량 5 ㎎ 및 최대 용량 30 ㎎으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 니페디핀 또는 니솔디핀이 최소 용량 10 ㎎ 및 최대 용량 40 ㎎으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 안지오텐신 Ⅱ 길항제가 아질사르탄, 칸데사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 엠부르사르탄, 에프로사르탄, 발사르탄 또는 올메사르탄 또는 그의 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 안지오텐신 Ⅱ 길항제가 칸데사르탄, 올메사르탄 또는 텔미사르탄 또는 그의 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 안지오텐신 Ⅱ 길항제가 칸데사르탄 또는 텔미사르탄 또는 그의 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 안지오텐신 Ⅱ 길항제가 칸데사르탄 실렉세틸인 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 사용되는 안지오텐신 Ⅱ 길항제가 4-16 ㎎ 용량의 칸데사르탄 또는 그의 전구약물인 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 사용되는 안지오텐신 Ⅱ 길항제가 2-32 ㎎ 용량의 칸데사르탄 또는 그의 전구약물인 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 사용되는 안지오텐신 Ⅱ 길항제가 4 ㎎, 8 ㎎, 16 ㎎ 또는 32 ㎎ 용량의 칸데사르탄 또는 그의 전구약물인 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 사용되는 안지오텐신 Ⅱ 길항제가 4-16 ㎎ 용량의 칸데사르탄 또는 그의 전구약물인 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 사용되는 안지오텐신 Ⅱ 길항제가 5-40 ㎎ 용량의 올메사르탄 또는 그의 전구약물인 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 올메사르탄 또는 그의 전구약물이 10 내지 40 ㎎의 용량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 사용되는 안지오텐신 Ⅱ 길항제가 10 내지 80 ㎎의 용량의 텔미사르탄인 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 텔미사르탄이 10 내지 40 ㎎의 용량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 텔미사르탄이 20 ㎎, 40 ㎎ 또는 80 ㎎의 용량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 로사르탄이 25 내지 100 ㎎의 용량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 로사르탄이 40 내지 60 ㎎의 용량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 이르베사르탄이 50 내지 500 ㎎의 용량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 이르베사르탄이 75 내지 300 ㎎의 용량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 이뇨제가 히드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 메프루시드, 피레타니드 또는 인다파미드인 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 이뇨제가 히드로클로로티아지드 또는 클로르탈리돈인 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 삼투성 단일-챔버 시스템으로 구성되는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로
● 5 내지 50%의 활성 성분 니페디핀 또는 니솔디핀,
● 10 내지 50% 크산탄,
● 5 내지 40%의 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를 포함하는 코어,
및 추가로, 코어의 성분에 대해서 불투과성이며, 적어도 하나의 오리피스를 갖는 코트
를 포함하는 삼투성 단일-챔버 시스템으로 구성된 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 코어 내에 삼투적으로 활성인 첨가제로서 염화나트륨을 추가로 포함하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 코어 내에 삼투적으로 활성인 첨가제로서 염화나트륨을 내부 코어 성분의 총 중량을 기준으로 하여 30% 이하의 양으로 추가로 포함하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 코트가 셀룰로스 아세테이트, 또는 셀룰로스 아세테이트와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 구성되는 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 코어의 성분들을 서로 함께 혼합하고, 과립화하여 정제화시키고, 생성된 코어를 코트로 코팅한 후, 코트에 하나 이상의 오리피스를 제공하는 것을 특징으로 하는, 삼투성 단일-챔버 시스템의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 습식 과립화를 수행하는 것을 특징으로 하는, 삼투성 단일-챔버 시스템의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 삼투성 2-챔버 시스템으로 구성된 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로
● 5 내지 50%의 활성 성분 니페디핀 또는 니솔디핀,
● 40 내지 95%의 하나 이상의 삼투적으로 활성인 중합체를 포함하는 활성 성분층, 및
● 40 내지 95%의 하나 이상의 삼투적으로 활성인 중합체,
● 5 내지 40%의 삼투적으로 활성인 첨가제를 포함하는 삼투층을 갖는 코어,
및 추가로, 코어의 성분에 대해서 불투과성이고 수-투과성인 물질로 구성되고 적어도 하나의 오리피스를 갖는 코트
를 포함하는 삼투성 2-챔버 시스템으로 구성된 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 코어 내에 삼투적으로 활성인 첨가제로서 염화나트륨을 추가로 포함하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 코어 내의 활성 성분층에 삼투적으로 활성인 중합체로서 40 내지 100 mPaㆍs의 점도 (5% 농도 수용액, 25℃)를 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 포함하고, 코어 내의 삼투층에 삼투적으로 활성인 중합체로서 5000 내지 8000 mPaㆍs의 점도 (1% 농도 수용액, 25℃)를 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 코트가 셀룰로스 아세테이트, 또는 셀룰로스 아세테이트와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 구성되는 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로
● 활성 성분층의 성분들을 혼합시켜 과립화하고,
● 삼투층의 성분들을 혼합시켜 과립화한 후,
● 2개의 과립 세트 모두를 이중층 정제 프레스 상에서 압착시켜 이중층 정제를 수득한 후,
● 생성된 내부 코어를 코트로 코팅하고,
● 활성 성분 측상의 코트에 하나 이상의 오리피스를 제공하는
것을 특징으로 하는, 삼투성 2-챔버 시스템의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 활성 성분층 성분을 건식 과립화시키는 것을 특징으로 하는, 삼투성 2-챔버 시스템의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 제약 투여 형태를 포함하는 의약을 제공한다.
본 발명은 추가로 질병을 예방, 2차 예방 및/또는 치료하기 위한 제약 투여 형태의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 질병의 예방, 2차 예방 및/또는 치료용 의약의 제조를 위한 제약 투여 형태의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 심혈관 장애를 예방, 2차 예방 및/또는 치료하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 고혈압을 예방, 2차 예방 및/또는 치료하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 제약 투여 형태를 제조하기 위한 니페디핀 또는 니솔디핀 및 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 이뇨제의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 니페디핀 또는 니솔디핀 및 안지오텐신 Ⅱ 길항제 이외에도 추가의 항고혈압 활성 성분이 도입되어 있는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 니페디핀 또는 니솔디핀 및 안지오텐신 Ⅱ 길항제 이외에도 이뇨제가 도입되어 있는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 히드로클로로티아지드가 사용되는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 활성 성분 방출 시스템에 기초하고, 경구적으로 투여될 수 있고, 니페디핀 또는 니솔디핀/안지오텐신 Ⅱ 길항제 조합물을 포함하는 고체 제약 투여 형태를 투여함으로써 심혈관 장애를 예방, 2차 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
그 일부로서 본 발명의 따른 제약 투여 형태의 코어는 적어도 하나의 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 적어도 하나의 이뇨제를 포함하는 본 발명에 따른 외피 코팅으로 코팅된 지연-방출성 정제, 외피 정제, 코팅된 정제, 코팅된 외피 정제, 지연-방출성 캡슐제 또는 삼투성 활성 성분 방출 시스템일 수 있다. 코어는 삼투성 활성 성분 방출 시스템인 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 바람직하게는 니페디핀 또는 니솔디핀 및 적어도 하나의 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 적어도 하나의 이뇨제와의 활성 성분 조합물을 포함하며, 니페디핀 또는 니솔디핀이 삼투성 활성 성분 방출 시스템의 코어에 위치하고 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 이뇨제가 삼투성 활성 성분 방출 시스템 상부 상의 외피 코팅에 위치하는 것을 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 니페디핀 또는 니솔디핀 및 적어도 하나의 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 적어도 하나의 이뇨제와의 활성 성분 조합물을 포함하며, 니페디핀 또는 니솔디핀이 코어에 위치하고 조절된 (변형된) 방식으로 방출되며, 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 이뇨제가 외피 코팅에 위치하고 체내에서 신속하게 방출되는 특징으로 하는 제약 투여 형태를 제공한다.
안지오텐신 Ⅱ 길항제로서 사용하기에 바람직한 것은 아질사르탄, 칸데사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 엠부르사르탄, 에프로사르탄, 발사르탄 또는 올메사르탄이고, 특히 바람직하게는, 칸데사르탄, 올메사르탄 또는 텔미사르탄이고, 매우 특히 바람직하게는, 칸데사르탄 또는 텔미사르탄, 또는 그의 전구약물이다. "전구약물"이라는 용어는 그 자체가 생물학적으로 활성이거나 불활성일 수 있지만, 체내에서 그가 체류하는 시간 동안에는 본 발명에 따라 사용되는 화합물로 (예를 들어, 대사 또는 가수분해에 의해) 전환되는 화합물을 포함한다. 칸데사르탄의 전구약물은 예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸이다. 적합한 전구약물의 이러한 일례 및 추가의 일례는 문헌 [J. Med . Chem . 1993 Aug 6;36(16):2343-9]에 개시되어 있다. 올메사르탄의 전구약물은 예를 들어, 올메사르탄 메독소밀이다. 언급한 사르탄은 또한 제약상 적합한 염 형태로, 예를 들어, 로사르탄 칼륨 및 에프로사르탄 메실레이트로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 실시양태에서는 안지오텐신 Ⅱ 길항제 칸데사르탄 실렉세틸이 사용된다.
언급될 수 있는 바람직한 이뇨제는 카르보안히드라제 저해제, 예컨대 아세타졸아미드, 디클로펜아미드 및 메타졸아미드, 또는 루프계 이뇨제, 예컨대 푸로세미드, 토라세미드, 부메타니드, 에타크린산 및 피레타니드, 또는 칼륨 보존성 이뇨제, 예컨대 아밀로리드 및 트리암테렌, 또는 알도스테론 길항제, 예컨대 스피로노락톤, 칸레노산칼륨 및 에플레레논, 또는 티아지드 이뇨제 및 다른 술폰아미드 이뇨제, 예컨대 히드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 지파미드, 메톨라존, 메프루시드 및 인다파미드이다. 히드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 메푸르시드, 피레타니드 및 인다파미드가 특히 바람직한 것으로서 언급될 수 있다. 히드로클로로티아지드 또는 클로르탈리돈을 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 투여 형태는 바람직하게 니페디핀 또는 니솔디핀을 5 내지 90 ㎎의 용량으로 포함하고, 니페디핀의 경우에는, 바람직하게는 10 내지 60 ㎎의 용량으로, 특히 바람직하게는, 20, 30 또는 60 ㎎의 용량으로 포함하고, 니솔디핀의 경우에는, 바람직하게는, 5 내지 30 ㎎의 용량으로 포함하고, 적어도 하나의 안지오텐신 Ⅱ 길항제는 2 내지 500 ㎎의 용량으로, 바람직하게는, 칸데사르탄, 특히 바람직하게는, 칸데사르탄 실렉세틸을 2 내지 40 ㎎의 용량으로, 바람직하게는, 4 내지 32 ㎎의 용량으로, 특히 바람직하게는, 4, 8, 16 또는 32 ㎎의 용량으로, 또한 바람직하게는, 올메사르탄, 특히 바람직하게는, 올메사르탄 메독소밀을 5 내지 40 ㎎의 용량으로, 바람직하게는 10 내지 40 ㎎의 용량으로, 또한 바람직하게는, 텔미사르탄을 10 내지 80 ㎎의 용량으로, 특히 바람직하게는 20, 40 또는 80 ㎎의 용량으로, 또한 바람직하게는, 로사르탄을 25 내지 100 ㎎의 용량으로, 바람직하게는, 40 내지 60 ㎎의 용량으로, 또한 바람직하게는, 아질사르탄을 20 내지 80 ㎎의 용량으로, 또한 바람직하게는, 발사르탄을 40 내지 320 ㎎의 용량으로, 바람직하게는, 80 내지 160 ㎎의 용량으로, 또한 바람직하게는, 이르베사르탄을 50 내지 500 ㎎의 용량으로, 바람직하게는, 75 내지 300 ㎎의 용량으로, 또한 바람직하게는, 에프로사르탄을 300 내지 600 ㎎의 용량으로, 및/또는 적어도 하나의 이뇨제를 0.5 내지 500 ㎎의 용량으로, 바람직하게는, 히드로클로로티아지드 (HCT, HCTZ)를 12.5 내지 25 ㎎의 용량으로, 또한 바람직하게는, 클로르탈리돈을 12.5 ㎎ 내지 50 ㎎의 용량으로, 또한 바람직하게는, 메톨라존을 5 내지 10 ㎎의 용량으로, 또한 바람직하게는, 스피로노락톤을 25 내지 100 ㎎의 용량으로, 또한 바람직하게는, 푸로세미드를 20 내지 80 ㎎의 용량으로, 또한 바람직하게는, 메프루시드를 12.5 ㎎의 용량으로, 또한 바람직하게는, 피레타니드를 3 내지 6 ㎎의 용량으로, 또한 바람직하게는, 인다파미드를 0.5 내지 5 ㎎의 용량으로 포함한다.
특히 바람직한 용량의 조합물로는 20 ㎎, 30 ㎎ 및 60 ㎎의 용량의 니페디핀과 4 ㎎, 8 ㎎, 16 ㎎ 및 32 ㎎의 용량의 칸데사르탄 실렉세틸 및/또는 12.5 ㎎ 및 25 ㎎의 용량의 히드로클로로티아지드 및 12.5 ㎎, 25 ㎎ 및 50 ㎎의 용량의 클로르탈리돈으로부터 선택되는 이뇨제와의 총 87개의 가능한 조합물이 있다.
이러한 가능한 조합물은 하기 표에 제시되어 있다 (양은 모두 ㎎이다):
<표 a)>
<표 b)>
특히 바람직한 용량의 다른 조합물은 20 ㎎, 30 ㎎ 및 60 ㎎의 용량의 니페디핀과 20 ㎎, 40 ㎎, 80 ㎎의 용량의 텔미사르탄 및/또는 12.5 ㎎ 및 25 ㎎의 용량의 히드로클로로티아지드 및 12.5 ㎎, 25 ㎎ 및 50 ㎎의 용량의 클로르탈리돈으로부터 선택되는 이뇨제와의 2-성분 및 3-성분 조합물 모두 가능하다.
바람직하게는, 니페디핀 또는 니솔디핀 활성 성분 전량이 코어에, 바람직하게는, 삼투성 방출 시스템의 코어에 위치하고, 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 이뇨제 활성 성분 전량이 외피 코팅에 위치한다. 외피 코팅에 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및 이뇨제를 포함하는 실시양태에서, 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및 이뇨제는 외피 코팅의 같은 층에 위치할 수 있거나, 또는 외피 코팅의, 연속으로 적용되는 별개의 층에 위치할 수 있다.
적절한 경우, 특히 체중 또는 투여 경로의 유형, 의약에 대한 개체별 거동, 그의 제제의 성질 및 투여가 일어나는 시간 또는 간격의 함수로서 언급된 양을 벗어나는 것이 필요할 수도 있다. 따라서, 일부의 경우에는 상기 언급된 최소량보다 적은 양이 충분할 수도 있는 반면에, 다른 경우에는 언급된 상한선보다 많아야 하는 경우도 있다.
본 발명은 추가로 37℃에서 1% 라우릴 황산나트륨이 첨가된 900 ml의 인산염 완충액 (pH 6.8) 중 분당 회전수 100에서 장치 2 (패들)를 사용하여 USP 방출 방법에 따라 수행하였을 때, (해당 활성 성분의 명시된 총량을 기준으로 하여) 적어도 85%의 니페디핀 또는 니솔디핀이 적어도 4시간 및 최대 24시간의 기간에 걸쳐 방출되고, 바람직하게는, 5 내지 17%의 니페디핀 또는 니솔디핀이 4시간 이내에 방출되고, 43 내지 80%의 니페디핀 또는 니솔디핀이 12시간 이내에 방출되고, 37℃에서 1,000 ml의 적합한 매질, 예를 들어, 인산염 완충액 중 분당 회전수 75에서 장치 2 (패들)를 사용하여 USP 방출 방법에 따라 수행하였을 때, (해당 활성 성분의 명시된 총량을 기준으로 하여) 적어도 70%의 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 이뇨제가 30분 이내에 방출되는 것을 특징으로 하는, 경구적으로 투여되고, 삼투성 방출 시스템에 기초하며 1일 1회 투여될, 니페디핀 또는 니솔디핀과 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 이뇨제와의 활성 성분 조합물을 포함하는 고체 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 37℃에서 1.0% 라우릴 황산나트륨이 첨가된 900 ml의 적합한 매질, 예를 들어, 0.1 N 염산 (pH 1.0) 또는 1.0% 라우릴 황산나트륨이 첨가된 인산염 완충액 (pH 6.8) 중 분당 회전수 75에서 장치 2 (패들)를 사용하여 USP 방출 방법에 따라 수행하였을 때, (해당 활성 성분의 명시된 총량을 기준으로 하여) 적어도 85%의 니페디핀 또는 니솔디핀이 적어도 4시간 및 최대 24시간의 기간에 걸쳐 방출되고, 바람직하게는, 5 내지 17%의 니페디핀 또는 니솔디핀이 4시간 이내에 방출되고, 43 내지 80%, 특히 바람직하게는, 45 내지 75%의 니페디핀 또는 니솔디핀이 12시간 이내에 방출되고, 또한 (해당 활성 성분의 명시된 총량을 기준으로 하여) 적어도 60%, 바람직하게는, 적어도 70%, 특히 바람직하게는, 적어도 80%의 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 이뇨제가 30분 이내에 방출되는 것을 특징으로 하는, 경구적으로 투여되고, 삼투성 방출 시스템에 기초하며 1일 1회 투여될, 니페디핀 또는 니솔디핀과 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 이뇨제와의 활성 성분 조합물을 포함하는 고체 제약 투여 형태를 제공한다.
방출 시험 조건은 활성 성분의 용해도에 맞게 적합화되어야 한다는 것이 당업자에게는 공지되어 있다. 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 제제의 경우, 시험관내 용해도 시험은 예를 들어, 37℃에서 900 ml의 적합한 매질 중 회전수 75에서 장치 2 (패들)를 사용하여 USP 방출 방법에 따라 2개의 활성 성분, 둘 모두에 대해 동시에 수행되며, 여기서 적합한 매질은 0.1 N 염산 (pH 1.0), 0.01 N 염산 (pH 2.0), 아세테이트 완충액 (pH 4.5), 인산염 완충액 (pH 6.5), 인산염 완충액 (pH 6.8) 및 인산염 완충액 (pH 8.0)으로부터 선택되며, 각각의 경우, 0.6-1.0% 라우릴 황산나트륨 또는 0.6-1.0% 폴리소르베이트 20 (트윈 20)이 첨가된 매질인 것이 바람직하다. 1.0% 라우릴 황산나트륨이 첨가된 0.1 N 염산 (pH 1.0)이 특히 바람직하다.
본 발명은 추가로 37℃에서 1.0% 라우릴 황산나트륨이 첨가된 900 ml의 0.1 N 염산 (pH 1.0) 중 분당 회전수 75에서 장치 2 (패들)를 사용하여 USP 방출 방법에 따라 수행하였을 때, (니페디핀의 명시된 총량을 기준으로 하여) 적어도 85%의 니페디핀이 24시간의 기간에 걸쳐 방출되고, 5 내지 17%의 니페디핀이 4시간 이내에 방출되고, 45 내지 75%의 니페디핀이 12시간 이내에 방출되고, 또한 (칸데사르탄 실렉세틸의 명시된 총량을 기준으로 하여) 적어도 70%의 칸데사르탄 실렉세틸이 30분 이내에 방출되는 것을 특징으로 하는, 경구적으로 투여되고, 삼투성 방출 시스템에 기초하며 1일 1회 투여될, 니페디핀과 칸데사르탄 실렉세틸 및 적절할 경우, 이뇨제와의 활성 성분 조합물을 포함하는 고체 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 37℃에서 0.6% 라우릴 황산나트륨이 첨가된 900 ml의 아세테이트 완충액 (pH 4.5) 중 분당 회전수 75에서 장치 2 (패들)를 사용하여 USP 방출 방법에 따라 수행하였을 때, (니페디핀의 명시된 총량을 기준으로 하여) 적어도 85%의 니페디핀이 24시간의 기간에 걸쳐 방출되고, 5 내지 17%의 니페디핀이 4시간 이내에 방출되고, 43 내지 80%의 니페디핀이 12시간 이내에 방출되고, 또한 (텔미사르탄의 명시된 총량을 기준으로 하여) 적어도 60%의 텔미사르탄이 30분 이내에 방출되는 것을 특징으로 하는, 경구적으로 투여되고, 삼투성 방출 시스템에 기초하며 1일 1회 투여될, 니페디핀과 텔미사르탄 및 적절할 경우, 이뇨제와의 활성 성분 조합물을 포함하는 고체 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 니페디핀의 방출 프로파일이 동일한 용량의 아달라트(Adalat)® GITS 제제 중의 니페디핀의 방출 프로파일과 30분 미만, 바람직하게는, 15분 미만만큼, 특히 바람직하게는, 5분 미만만큼 차이가 나고, 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 이뇨제의 방출 프로파일이 활성 성분, 예컨대 아타칸(Atacand)® 또는 브로프레스(Blopress)® 중의 칸데사르탄 실렉세틸 또는 킨잘모노(Kinzalmono)® 또는 미카르디스(Micardis)® 중의 텔미사르탄 또는 에시드릭스(Esidrix)® 중 히드로클로로티아지드에 상응하는, 동일한 용량의 시판용 제제 중의 안지오텐신 Ⅱ 길항제의 방출 프로파일과 10분 미만, 바람직하게는, 5분 미만만큼 차이가 나는 것을 특징으로 하는, 경구적으로 투여되고, 삼투성 방출 시스템에 기초하며 1일 1회 투여될, 니페디핀 또는 니솔디핀과 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 이뇨제와의 활성 성분 조합물을 포함하는 고체 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명에 따른 제약 투여 형태 중의 활성 성분은 결정질 형태로 또는 비-결정질의 무정형 형태로 존재할 수 있거나, 또는 결정질 및 무정형 활성 성분 부분을 갖는 혼합물로 존재할 수 있다. 일부 활성 성분은 다수의 결정이 변형된 형태로 존재할 수 있다. 원리적으로, 본 발명에 따른 제약 투여 형태는 모든 가능한 결정 형태의 활성 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸의 경우, 변형 I형 또는 C형이 일어난 것으로 알려져 있다 (EP 0 459 136 B1 참조). 추가로, 칸데사르탄 실렉세틸에는 다른 결정 변형이 존재하는 것도 알려져 있다 (예를 들어, WO 2008/035360 A 참조). 결정 변형 I가 일어난 칸데사르탄 실렉세틸을 사용하는 것이 바람직하다. 텔미사르탄 역시 다형 결정 변형 B를 갖는 것으로 알려져 있다 (WO 00/43370 A 참조).
활성 성분이 가능한 균일하게 분포할 수 있도록 하기 위해, 본 발명에 따른 투여 형태를 위한 활성 성분은 입자 크기가 가능한 작은 것을 사용한다. 당업자는 입자 크기를 축소시키는 방법을 알고 있다. 이러한 방법들 중 에어 제트 밀을 사용한 미분쇄 방법 (미분화)가 특히 바람직하다. 이러한 분쇄 공정을 사용하면, 전형적으로는 X50 값이 10 ㎛ 또는 그 미만, 및 X90 값이 30 ㎛ 또는 그 미만인 것을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 달성할 수 있다.
본 발명에 따른 투여 형태가 결정질 형태의 활성 성분을 포함할 경우, 본 발명의 바람직한 실시양태에서 활성 성분은 미분화된 형태로, 바람직하게는, 평균 입자 직경이 10 ㎛ 미만, 바람직하게는, 5 ㎛ 미만, 특히 바람직하게는, 3 ㎛ 미만인 미분화된 형태로 사용된다. 여기서, 바람직하게는, 니페디핀 또는 니솔디핀의 평균 입자 크기 X50은 2 내지 6 ㎛이고, X90 값 (90% 부분)은 12 ㎛ 미만이다. 바람직하게는, 칸데사르탄 실렉세틸의 평균 입자 크기 X50은 0.5 내지 8 ㎛, 바람직하게는, 1 내지 5 ㎛이고, X90 값 (90% 부분)은 20 ㎛ 미만, 바람직하게는, 10 ㎛ 미만이다. X50 및 X90 값은 항상, 레이저 회절 분석법에 의해 측정되고, 용적 분포로 표시되는 입자 크기 분포를 지칭한다.
삼투성 단일-챔버 시스템 (기본적 삼투성 펌프) 및 2-챔버 시스템 (풀-푸시 (pull-push) 시스템) 둘 모두 삼투성 활성 성분 방출 시스템에 적합하다.
단일-챔버 시스템 및 2-챔버 시스템, 둘 모두에서 삼투성 활성 성분 방출 시스템의 코트는 내부 코어의 성분에 대해서 불투과성인 수-투과성 물질로 구성된다. 그러한 코트 물질은 대체로 공지되어 있으며, 예를 들어, EP 024 793 B1의 3-4면에 기술되어 있으며, 상기 출원의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다. 셀룰로스 아세테이트 또는 셀룰로스 아세테이트와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물이 본 발명에 따른 코트 물질로서 바람직하게 사용된다.
삼투성 단일-챔버 시스템에서, 내부 코어는 바람직하게는, 5 내지 50% 니페디핀 또는 니솔디핀, 10 내지 50% 크산탄 및 5 내지 40% 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를 포함하며, 여기서 적절할 경우, 추가의 친수성을 띠는 팽윤성 중합체, 삼투적으로 활성인 첨가제 및 제약상 통상의 부형제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 성분을 보충함으로써 100%로 만들어진다. 내부 코어 성분들의 합은 100%이며, % 데이터는 각 경우에 내부 코어의 총 질량을 기준으로 한다.
삼투성 단일-챔버 시스템은 내부 코어의 필수 성분 중 하나로서 친수성을 띠는 수-팽윤성 중합체 크산탄을 포함한다. 이는 예를 들어, 로디겔 (Rhodigel)® (로디아(Rhodia)에 의해서 생산)이라는 상품명으로 상업적으로 입수가능한 음이온성 헤테로폴리사카라이드이다. 이는 내부 코어 성분의 총 질량을 기준으로 하여 10 내지 50%, 바람직하게는, 20 내지 40%의 양으로 존재한다.
내부 코어의 추가의 필수 성분은 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체이다. 이러한 공중합체는 그 자체가 공지되어 있으며, 임의의 원하는 단량체 혼합비로 생산될 수 있다. 바람직하게 사용되는 것으로서, 상업적으로 이용가능한 콜리돈(Kollidon)® VA64 (BASF에 의해서 생산)는 예를 들어, 60:40 공중합체이다. 이는 일반적으로, 광산란 측정에 의해서 측정되는 약 45,000 내지 약 70,000의 중량 평균 분자량 Mw를 갖는다. 내부 코어 중의 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체의 양은 내부 코어 성분의 총 질량을 기준으로 하여 5 내지 40%, 바람직하게는, 15 내지 25%이다.
적절한 경우, 내부 코어 중에 추가로 존재하는 친수성을 띠는 팽윤성 중합체는 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 폴리아크릴산 및 그의 염이다.
적절한 경우, 내부 코어 중에 추가로 존재하는 삼투적으로 활성인 첨가제는 예를 들어, 약전 또는 문헌 (["Hager"] 및 ["Remington Pharmaceutical Science"])에서 언급된 수용성 부형제와 같이 약제학에서 사용 허가받은 모든 수용성 물질이다. 특히, 예컨대 당질, 특히, 당, 당 알콜 또는 아미노산과 같이 높은 수용성을 갖는 무기 또는 유기산 또는 비이온성 유기 물질의 수용성 염을 사용할 수 있다. 예를 들어, 삼투적으로 활성인 첨가제는 무기 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘의 클로라이드, 술페이트, 카르보네이트 및 비카르보네이트, 및 그의 포스페이트, 히드로겐 포스페이트 또는 디히드로겐 포스페이트, 아세테이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 시트레이트 또는 아스코르베이트로부터 선택될 수 있다. 추가로, 펜토스, 예컨대 아라비노스, 리보스, 또는 헥소스, 예컨대 글루코스, 프럭토스, 갈락토스 또는 만노스, 디사카라이드, 예컨대 수크로스, 말토스 또는 락토스, 또는 트리사카라이드, 예컨대 라피노스를 사용할 수도 있다. 수용성 아미노산으로는 글리신, 류신, 알라닌 또는 메티오닌을 포함한다. 염화나트륨이 본 발명에 따라 특히 바람직하게 사용된다. 삼투적으로 활성인 첨가제는 바람직하게는 내부 코어 성분의 총 질량을 기준으로 하여 30% 이하의 양으로 존재한다.
적절한 경우, 내부 코어 중에 추가로 존재하는 제약상 통상의 부형제는, 예를 들어, 완충액 물질, 예컨대 중탄산나트륨, 결합제, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈, 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 습윤제, 예컨대 라우릴 황산나트륨 또는 유동 조절제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소 및 안정화제, 예컨대 항산화제이다.
예를 들어, 니페디핀 또는 니솔디핀을 포함하는 내부 코어의 성분을 혼합하고, 적절할 경우, 이들을 습식 또는 건식, 바람직하게는 습식 과립화한 후, 정제화시키고, 생성된 내부 코어에 코트를 제공하고, 하나 이상의 오리피스를 제공함으로써 삼투성 단일-챔버 시스템을 제조할 수 있다.
삼투성 2-챔버 시스템에서, 내부 코어는 2개의 층으로 구성되는데, 하나는 활성 성분층이고, 다른 하나는 삼투층이다. 이러한 유형의 삼투성 2-챔버 시스템은 예를 들어, DE 34 17 113 C2에 상세히 기술되어 있고, 상기 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
활성 성분층은 바람직하게 5 내지 50% 니페디핀 또는 니솔디핀, 바람직하게는, 10 내지 45%, 추가로 바람직하게는, 10 내지 40%, 추가로 바람직하게는, 10 내지 30%, 추가로 특히 바람직하게는, 15 내지 25%, 특히 바람직하게는, 18 내지 22%, 매우 특히 바람직하게는, 20%, 및 40 내지 95%, 바람직하게는, 50 내지 85%, 추가로 바람직하게는, 55 내지 85%, 추가로 바람직하게는, 60 내지 85%, 추가로 매우 특히 바람직하게는, 65 내지 85%, 특히 바람직하게는, 70 내지 80%의 하나 이상의 삼투적으로 활성인 중합체, 바람직하게는, 중간 정도의 점도 (40 내지 100 mPaㆍs; 5% 농도 수용액, 25℃)를 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 포함하고, 삼투층은 바람직하게 40 내지 90%, 바람직하게는, 50 내지 80%, 추가로 바람직하게는, 55 내지 75%, 추가로 바람직하게는, 55 내지 70%, 특히 60 내지 67%의 하나 이상의 삼투적으로 활성인 중합체, 바람직하게는, 점도가 높은 (5000 내지 8000 mPaㆍs; 1% 농도 수용액, 25℃) 폴리에틸렌 옥시드, 및 5 내지 40%, 바람직하게는, 10 내지 40%, 추가로 바람직하게는, 15 내지 40%, 추가로 바람직하게는, 20 내지 40%, 특히 바람직하게는, 20 내지 35%의 삼투적으로 활성인 첨가제를 포함하며, 여기서 서로와는 독립적으로 각 층에서는 각각의 경우, 제약상 통상의 보조제 형태인 하나 이상의 추가의 성분을 보충함으로써 100%로 만든다. % 데이터는 각각의 경우에 특정의 내부 코어층의 총 질량을 기준으로 한다.
삼투성 2-챔버 시스템의 내부 코어에 사용되는 삼투적으로 활성인 첨가제는 추가로 상기 기술된 단일-챔버 시스템에서의 것과 동일한 것일 수 있다. 이와 관련하여, 염화나트륨이 바람직하다.
삼투성 2-챔버 시스템의 내부 코어에 사용되는 제약상 통상의 부형제는 상기 기술된 단일-챔버 시스템에서의 것과 동일한 것일 수 있다. 이와 관련하여, 결합제, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈, 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 습윤제, 예컨대 라우릴 황산나트륨 또는 유동 조절제, 예컨대 미분화된 이산화규소, 활성 성분층과 삼투층을 식별하기 위해서 2개의 층 중의 하나에서 산화철과 같은 착색용 안료, 및 활성 성분층 중 안정화제/항산화제가 바람직하다.
예를 들어, 니페디핀 또는 니솔디핀을 포함하는 활성 성분층의 성분을 혼합하고, 이들을 습식 또는 건식, 바람직하게는 건식 과립화하고, 삼투층의 성분을 혼합하고 과립화한 후, 2개의 과립 세트 모두를 이중층 정제 프레스 상에서 압착시켜 이중층 정제를 수득함으로써 삼투성 2-챔버 시스템을 제조할 수 있다. 이어서, 생성된 내부 코어에 코트를 제공한다. 활성 성분 측상의 코트에 하나 이상의 오리피스를 제공한다. 별법으로, 상기 공정 단계에서 하나 이상의 오리피스를 제공하는 것을 생략할 수 있다. 이러한 경우, 하나 이상의 추가의 외피 코팅을 사용하여 코팅을 수행한 경우에만, 정제 양측 모두의 각각에 각 경우에서 바깥쪽에서 내부 코어 쪽으로 뻗어 있는, 즉, 외피 코팅과 코트를 가로질러 뻗어 있는 오리피스를 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 활성 성분층의 성분 및 삼투층의 성분, 둘 모두는 삼투성 2-챔버 시스템의 생산시에 각각 특히, 롤러 과립화를 수단으로 하여 과립화될 수 있다.
본 발명에 따라서는 활성 성분 조합물의 물리화학적 특성으로 인하여 활성 성분층 및 삼투층이 예를 들어, 분리되고, 유리하게는 2-층 정제로 제제화된 삼투성 2-챔버 시스템 (푸시-풀 시스템)이 바람직하다. 여기서, 삼투성 단일-챔버 시스템보다 뛰어난 이점은 방출율이 더 장기간에 걸쳐서 더욱 균일하고, 시스템 관련한 과량의 활성 성분의 필요성을 감소시킬 수 있다는 점이다.
본 발명에 따른 투여 형태의 외피 코팅은 적어도 하나의 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 적어도 하나의 이뇨제 및 적어도 하나의 필름-형성 중합체를 포함한다. 필름-형성 중합체는 활성 성분을 신속하게 방출시키는 데 적합한 것이 선택될 수 있다. 외피 코팅 중 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및 이뇨제를 포함하는 실시양태에서, 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및 이뇨제는 같은 코팅층에 위치할 수 있거나, 또는 연속으로 적용된 별개의 코팅층에 위치할 수 있다.
셀룰로스 유도체, 합성 중합체 및 그의 혼합물이 필름-형성 중합체로서 사용하기에 적합하다.
언급될 수 있는 셀룰로스 유도체는 메틸셀룰로스 (MC), 히드록시메틸프로필셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 카르복시메틸-셀룰로스-나트륨 (Na-CMC), 히드록시에틸-셀룰로스 (HEC) 및 그의 혼합물이다.
언급될 수 있는 합성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 (포비돈, PVP), 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 (코포비돈), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리비닐 아세테이트 (PVAc), 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 공중합체 (PVA-co-PEG) 및 그의 혼합물이다.
바람직한 필름-형성제는 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리비닐 아세테이트 (PVAc), 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 공중합체 (PVA-PEG 공중합체) 및 그의 혼합물이다.
바람직한 필름-형성제는 특히 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 알콜이다.
이미 추가로 제약 부형제를 포함하고 있고, 간단하게 물에 용해되는 "마감 코팅제"인 하기와 같은 상업적으로 이용가능한 제제가 특히 추가로 바람직하다.
● 콜리코트(Kollicoat) IR (백색) (백색 안료를 포함하는 BASF PVA-co-PEG계 마감 코팅제) (조성: 콜리코트 IR (PVA-co-PEG), 콜리돈 VA64 (코포비돈), 카올린, 라우릴 황산나트륨, 이산화티탄).
● 세피필름(Sepifilm) IR (무색) (안료를 포함하지 않는 셉픽(SEPPIC) PVA-co-PEG계 마감 코팅제) (조성: 콜리코트 IR (PVA-co-PEG), 폴리덱스트로스, 카올린, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400)).
● 오파드라이 II 85F19250 (투명) (칼라콘 PVA계 마감 코팅제) (조성: 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 알콜, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 3350), 폴리소르베이트 80 (트윈 80)). 상기 마감 코팅제가 특히 바람직하다.
● 오파드라이 II 85F28393 (칼라콘 PVA계 마감 코팅제) (조성: 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 알콜, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 3350), 이산화티탄).
외피 코팅은 또한 개개의 성분들, 예를 들어, 하기의 상업적으로 이용가능한 시료: BASF 콜리코트 IR (PVA-co-PEG), BASF 콜리돈 VA64 (코포비돈), 머크 엠프루브(Merck Emprove) (PVA)로부터 제조할 수 있다.
외피 코팅은 추가로 부형제, 예컨대 습윤제 (예를 들어, 라우릴 황산나트륨, 4급 암모늄 화합물, 레시틴 (특히, 대두 레시틴), 폴리소르베이트 (특히, 폴리소르베이트 80, (동의어인 트윈 80)), 안료 (예를 들어, 이산화티탄, 활석), 착색 안료 (예를 들어, 적색, 황색 또는 검은색 산화철, 또는 그의 혼합물), 이형제 (예를 들어, 카올린, 활석, 미분화된 실리카, 스테아르산마그네슘, 글리세롤 모노스테아레이트), 및/또는 가소화제 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (특히, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 3350), 폴리프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트)를 포함할 수 있다.
외피 코팅에서, 외피 코팅의 건식 중량을 기준으로 하여, 적절한 경우, 이뇨제의 비율과 함께, 안지오텐신 Ⅱ 길항제의 비율은 10 내지 50%, 바람직하게는, 15 내지 40%, 바람직하게는, 10 내지 40%, 특히 바람직하게는, 20 내지 40%, 추가로 바람직하게는, 20 내지 45%, 특히 바람직하게는, 25 내지 45%, 특히 바람직하게는, 30 내지 45%, 매우 특히 바람직하게는, 20, 30, 33, 40% 또는 45%이고, 필름-형성 중합체의 비율은 20 내지 75%, 바람직하게는, 25 내지 60%, 특히 바람직하게는, 약 30 내지 45%이고, 안료의 비율은 0 내지 20%이고, 습윤제의 비율은 0 내지 3%, 바람직하게는, 1 내지 2%이다. 마감 코팅제가 사용되는 경우, 적절한 경우, 이뇨제의 비율과 함께, 안지오텐신 Ⅱ 길항제의 비율은 10 내지 50%, 바람직하게는, 15 내지 40%, 바람직하게는, 10 내지 40%, 특히 바람직하게는, 20 내지 40%, 추가로 바람직하게는, 20 내지 45%, 특히 바람직하게는, 25 내지 45%, 특히 바람직하게는, 30 내지 45%, 매우 특히 바람직하게는, 20, 30, 33, 40% 또는 45%, 특히 바람직하게는, 40%이고, 마감 코팅제의 비율은 50 내지 90%, 바람직하게는, 50 내지 80%, 바람직하게는, 50 내지 75%, 바람직하게는, 55 내지 70%, 바람직하게는, 60, 67, 70 또는 80%, 특히 바람직하게는, 60%이다. 여기서, 외피 코팅에 대한 백분율(%)은 존재할 수도 있는 임의의 착색 코팅을 포함하지 않는 활성 성분 코팅을 지칭한다.
본 발명에 따른 투여 형태 중에 존재할 수도 있는 임의의 착색 코팅을 포함하지 않는 외피 코팅의 비율은 코어 중량을 기준으로 하여, 5 내지 100%, 바람직하게는, 5 내지 80%, 특히 바람직하게는, 10 내지 50%, 추가로 특히 바람직하게는, 예를 들어, 약 10%, 15%, 20%, 30%, 40% 또는 50% 초과이다.
본 발명에 따른 투여 형태 중에 존재할 수도 있는 임의의 착색 코팅을 포함하지 않는 외피 코팅의 비율은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여, 4 내지 50%, 바람직하게는, 5 내지 45%, 특히 바람직하게는, 9 내지 33%, 추가로 특히 바람직하게는, 예를 들어, 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 또는 33% 초과이다.
본 발명에 따른 투여 형태 중 외피 코팅의 중량은 일반적으로 10 내지 300 ㎎, 바람직하게는, 20 내지 300 ㎎, 바람직하게는, 25 내지 250 ㎎, 특히 바람직하게는, 50 내지 200 ㎎, 추가로 특히 바람직하게는, 100 ㎎ 내지 150 ㎎이다. 오직 하나의 활성 성분만이 활성 성분층에 존재할 경우, 본 발명에 따른 투여 형태 중 외피 코팅의 중량은 10 내지 300 ㎎, 바람직하게는, 10 내지 250 ㎎, 바람직하게는, 10 내지 150 ㎎, 특히 바람직하게는, 10 내지 100 ㎎, 추가로 특히 바람직하게는, 10 ㎎ 내지 80 ㎎이다. 2개의 활성 성분이 활성 성분층에 존재할 경우, 본 발명에 따른 투여 형태 중 외피 코팅의 중량은 10 내지 300 ㎎, 바람직하게는, 20 내지 250 ㎎, 바람직하게는, 30 내지 200 ㎎, 특히 바람직하게는, 40 내지 200 ㎎, 추가로 특히 바람직하게는, 40 ㎎ 내지 150 ㎎이다. 여기서, 외피 코팅의 중량은 존재할 수도 있는 임의의 착색 코팅을 포함하지 않는 활성 성분만을 포함한다.
외피 코팅의 두께는 25 내지 1,500 ㎛, 바람직하게는, 50 내지 1,500 ㎛, 특히 바람직하게는, 50 내지 1,200 ㎛, 추가로 특히 바람직하게는, 75 내지 1,200 ㎛, 매우 특히 바람직하게는, 100 내지 1,000 ㎛, 추가로 특히 바람직하게는, 25 ㎛, 50 ㎛, 75 ㎛, 100 ㎛, 150 ㎛, 200 ㎛, 250 ㎛ 초과이다.
본 발명에 따른 투여 형태는 (예를 들어, USP 31, 단위 투여 형태의 균일성(Uniformity of dosage units))에 따른) 함량 균일성에 관한 약전의 요건을 충족시킨다. 여기서, 합격 판정값은 15% 미만이고, 외피 코팅 중 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 이뇨제 함량 비율(%)에서의 표준 편차는 n=10개의 개별 용량에 대하여 6.25% 미만, 바람직하게는, 6% 미만, 특히 바람직하게는, 5% 미만이거나, 또는 n=10개의 개별 용량에 대하여 7.5% 미만, 바람직하게는, 6% 미만, 특히 바람직하게는, 5% 미만이다. 여기서, n=10 또는 n=30개의 개별 측정 함량으로부터 계산된, 외피 코팅 중 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 이뇨제의 평균 함량은 정제의 명시된 함량을 기준으로 하여, 95 내지 105%, 바람직하게는, 97 내지 103%, 특히 바람직하게는, 98.5 내지 101.5%이다.
(예를 들어, USP 31 <1216> 정제 마모도(Tablet Friability))에 따른) 마모 시험에서, 본 발명에 따른 투여 형태는 투여 형태 중량을 기준으로 하여, 0.5% 미만, 바람직하게는, 0.1% 미만, 특히 바람직하게는, 0.01% 미만의 매우 낮은 마모도를 나타내거나, 심지어는 측정불가능한 마모도를 나타낸다.
정제 시험용의 적합한 장치 (예를 들어, 슈로이니거(Schleuniger) 타입 6D 또는 타입 8M (스위스 졸로투른주 소재의 파마트론 아게(Pharmatron AG)의 슈로이니거 박사(Dr. Schleuniger)))를 사용하여 파괴 저항성에 대해 시험하였을 때, 본 발명에 따른 투여 형태는 200 N 초과, 바람직하게는, 300 N 초과의 파괴 저항성을 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태에서, 파괴 저항성에 대하여 시험하는 동안, 외피 코팅에는 어떤 파괴나 플레이킹도 없었지만, 최대로는 449 N 이하의 경미한 가소성 변형을 나타낸다.
37℃에서 매질로서 정제수를 사용하여 수행되는 (예를 들어, USP 31 <701> 붕해(Disintegration)에 따른) 붕해 시험에서, 본 발명에 따른 투여 형태의 외피 코팅은 코어로부터 40분이라는 기간 이내에, 바람직하게는, 25분 이내에, 특히 바람직하게는, 10분 이내에 완전하게 분리될 수 있다.
시험관내 용해 시험에서, 본 발명에 따른 투여 형태는 (해당 활성 성분의 명시된 총량을 기준으로 하여) 적어도 85%의 니페디핀 또는 니솔디핀을 적어도 4시간 및 최대 24시간의 기간에 걸쳐 방출하고, 바람직하게는, 5 내지 17%의 니페디핀 또는 니솔디핀을 4시간 이내에 방출하고, 43 내지 80%, 특히 바람직하게는, 45 내지 75%의 니페디핀 또는 니솔디핀을 12시간 이내에 방출한다. 또한, 시험관내 용해 시험에서, 본 발명에 따른 투여 형태는 (해당 활성 성분의 명시된 총량을 기준으로 하여) 적어도 60%, 바람직하게는, 70%, 특히 바람직하게는, 적어도 80%의 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 이뇨제를 30분의 기간에 걸쳐 방출한다. 시험관내 용해 시험은 37℃에서 900 내지 1,000 ml의 적합한 매질 중 회전수 50 내지 100, 바람직하게는, 회전수 75 또는 100에서 장치 2 (패들)를 사용하여 USP 방출 방법에 따라 수행된다. 활성 성분의 용해도에 따라, 0-1% 라우릴 황산나트륨 또는 0-1% 폴리소르베이트 20 (트윈 20), 바람직하게는, 0.4-1.0% 라우릴 황산나트륨이 첨가된, 0.1 N 염산 (pH 1.0), 0.01 N 염산 (pH 2.0), 아세테이트 완충액 (pH 4.5), 인산염 완충액 (pH 4.5), 인산염 완충액 (pH 6.8) 및 인산염 완충액 (pH 8.0)으로 이루어진 군으로부터 적합한 매질이 선택될 수 있다. 시험관내 용해 시험은 제제 중에 존재하는 모든 활성 성분에 대하여 동일의 매질 중에서 동시에 수행될 수 있거나, 또는 개개의 활성 성분에 대하여 다른 매질 중에서 독립적으로 수행될 수 있다.
본 발명은 추가로, 외피 코팅을 적용시키기 위해, 예를 들어, 800 g의 코어를 정규 용량이 1 ㎏의 공급재인 드럼 코터에 첨가하고, 적어도 하나의 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및/또는 적어도 하나의 이뇨제, 적어도 하나의 필름-형성 중합체, 및 적절한 경우, 추가의 보조제를 포함하는, 예를 들어, 1,600 g의 수성 코팅 현탁액을 그 위에 분무하는 것인, 코어, 바람직하게는, 코어로서의 삼투성 활성 성분 방출 시스템, 및 외피층을 포함하는, 본 발명에 따른 투여 형태를 제조하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 유입 대기량 약 120 m3/h 및 드럼 속도 10 내지 18 rpm, 바람직하게는, 12 내지 15 rpm에서 유입 대기의 온도는 40 내지 70℃, 바람직하게는, 55 내지 65℃, 특히 바람직하게는, 60℃이다. 사용되는 분무 노즐은 예를 들어, 직경이 0.8 내지 1.2 mm인 환형 제트 노즐, 또는 분무기 압력 1.6 내지 2.2 bar에서 작동하는 편평형 제트 노즐일 수 있다. 예를 들어, 4 g/분의 초기 분무율은 분무 공정 동안 연속적으로, 또는 불연속적으로 단계식으로, 예를 들어, 매 10 내지 30분마다, 예를 들어, 각각의 경우에 1 g/분씩, 또는 각각의 경우에 10%의 실제 분무율의 단계식으로 18 g/분 이하까지 증가시킬 수 있다. 분무 공정 종결 후, 예를 들어, 180 내지 240분이 경과한 후, 정제를 어떤 분무 과정도 없이 예를 들어, 5 내지 60분 동안, 바람직하게는, 10 내지 30분 동안, 또는 드럼을 불연속적으로 또는 연속적으로 회전시키면서, 바람직하게는, 드럼 속도를 6 내지 15 rpm으로 하여 연속적으로 회전시키면서 실온으로 완전히 냉각될 때까지 연마시킬 수 있다. 보다 큰거나 작은 드럼 코터에 대해서는 과정 파라미터를 적절히 적합화시킬 수 있다. 각 종 크기의 드럼 코터에 대하여 적합한 공정 파라미터는 실시예 2, 9 및 13에 예시적인 방법으로 기술되어 있다.
바람직하게는, 분무 노즐은, 활성 성분이 최적으로 분무될 수 있도록 하기 위해 분무 공정 동안 조정될 수 있는 분무 아암에 부착되어 있다.
수성 코팅 현탁액은 코팅 현탁액의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는, 약 20 내지 약 30%, 특히 바람직하게는, 25-30%의 고체를 포함한다.
분무 공정의 종결 시점은 다양한 방법으로 결정될 수 있다. 한편, 코팅 현탁액의 분무량은 고정될 수 있고; 여기서, 약 5 내지 20%, 바람직하게는, 10-15%의 전형적인 분무 손실량도 고려하여야 한다. 다른 한편으로, 종결 시점은 또한 공정시 코팅되는 정제를 조절함으로써 결정될 수 있다. 이를 위해 정의된 간격을 두고, 바람직하게는 분무 공정 동안 연속 제조 공정 중에 조절하면서 정제를 제거하고, 코팅층의 층 두께 또는 활성 성분의 함량은 중량을 측정하고/거나, 분광 분석법, 예컨대 NIR, 라만(Raman) 또는 테라헤르츠(terahertz) 분광법에 의해 측정한다. 수득한 제공 공정 중의 조절 값을 기준으로 하여, 특정의 적용량에 도달하게 되는 정확한 시점에 분무 공정을 종결한다. 대체로, 언급된 분광 분석법 또한 연속 제조 공정 중에 조절하는 데 적합하다. 이러한 경우, 분무 공정 동안 각각의 정제를 드럼 코터로부터 제거할 필요없이 연속하여 측정할 수 있도록 분광법 프로브를 드럼 코터로 피팅한다.
필요한 경우, 활성 성분을 포함하지 않는 추가의 코팅, 예를 들어, 광학보호 및/또는 착색 코팅을 본 발명에 따른 투여 형태의 외피 코팅에 적용시킬 수 있다. 이러한 목적에 적합한 부형제는 대체는 외피 코팅에 사용된 것과 동일한 부형제이다. 이러한 목적에 적합한 물질은 특히, 중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스이며, 적절한 경우, 적합한 가소화제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 안료, 예컨대 이산화티탄 또는 산화철과 함께 배합될 수 있다.
이미 추가로 제약 부형제를 포함하고 있고, 간단하게 물에 용해되는 "마감 코팅제"인 하기와 같은 상업적으로 이용가능한 제제, 예컨대 오파드라이 II 85F230009 (오렌지색) (칼라콘 PVA계 마감 코팅제) (조성: 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 알콜, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 3350), 이산화티탄, 적색 산화철, 황색 산화철 및 폴리소르베이트 80 (트윈 80))가 특히 바람직하다.
본 발명은 추가로 1일 1회 복용되고, 본 발명에 따른 투여 형태를 포함하는 경구용 의약을 제공한다.
본 발명은 추가로 심혈관 장애, 예를 들어, 고혈압을 예방, 2차 예방 또는 치료하기 위한 본 발명에 따른 투여 형태의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 심혈관 장애, 예를 들어, 고혈압, 심근경색, 재경색, 협심증, 관상 동맥 심질환, 만성 심부전증, 일과성 허혈성 발작 또는 발작의 예방, 2차 예방, 또는 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 투여 형태의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 투여 형태를 투여함으로써 심혈관 장애를 예방, 2차 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
니페디핀 또는 니솔디핀과 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및 이뇨제와의 조합물은 특히 단일요법 또는 이중 병용 요법을 통해 혈압이 원하는 만큼 강하되지 못한 환자를 치료하는 데 적합하다. 요법에 내성을 띠는 환자는 대개 혈압을 적절히 조절하는 것이는 특히 중요한 경우의 환자이다. 칼슘 길항제 및 이뇨제, 둘 모두 레닌/안지오텐신 시스템과는 상관없이 혈압을 강하시키는 의약에 속하기는 하지만; 이들은 그의 작용 기전에서 차이를 보인다. 칼슘 길항제는 주로 나트륨 이뇨 작용이 약한 혈관확장제인 반면, 나머지 하나는 실제로 이뇨제 (티아지드)이다. 레닌/안지오텐신 시스템이 저해될 경우, 이뇨제의 작용은 칼슘 길항제의 작용에 대한 부가적인 역할을 한다. 놀랍게도, 본 발명자들은 하기 기술된 3가지 성분의 조합물이 심지어는 요법에 내성을 띠는 환자에서도 혈압을 적절히 조절하였다는 것을 알 수 있었다.
본 발명은 하기에서 바람직한 실험 실시예에 의해 설명되지만, 그러나, 본 발명이 이러한 실시예로 제한되는 것은 아니다. 달리 언급되지 않는 한, 주어지는 양은 모두 중량%를 의미한다.
실험부
실시예
1:
삼투성
방출 시스템 (2-
챔버
시스템)
코어 조성 (㎎/코어) (명시된 함량 = 30 ㎎의 니페디핀)
활성
성분층
:
니페디핀 (미분화된 것) 33.0 ㎎
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 8.2 ㎎
폴리에틸렌 옥시드 (분자량 200,000) 122.2 ㎎
스테아르산마그네슘 0.4 ㎎
총합: 163.8 ㎎
삼투층
:
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 4.1 ㎎
염화나트륨 23.9 ㎎
폴리에틸렌 옥시드 (분자량 5,000,000) 52.9 ㎎
적색 산화철 0.8 ㎎
스테아르산마그네슘 0.2 ㎎
총합: 81.9 ㎎
코트
(삼투막)
셀룰로스 아세테이트 32.3 ㎎
폴리에틸렌 글리콜 3350 1.7 ㎎
총합: 34.0 ㎎
제조 방법:
활성 성분층의 성분을 혼합하고, 건식 과립화하였다. 삼투층의 성분 역시 혼합하고, 건식 과립화하였다. 2개의 과립 세트 모두를 이중층 정제 프레스 상에서 압착시켜 이중층 정제를 수득하였다. 정제를 아세톤 중의 셀룰로스 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜 용액으로 코팅하고, 건조시켰다. 이어서, 레이저 빔을 사용하여 각각의 정제의 활성 성분 측상에 직경이 0.9 mm인 오리피스를 제공하였다.
상기 공정 후에 이러한 방식을 통해 수득한 코어의 직경은 8.8 mm이고, 높이는 4.6 mm이고, 중량은 276.6 ㎎ ± 4.8 ㎎이었다.
실시예 1a: 삼투성 방출 시스템 (2-챔버 시스템)
코어 조성 (㎎/코어) (명시된 함량 = 60 ㎎의 니페디핀)
활성
성분층
:
니페디핀 (미분화된 것) 66.0 ㎎
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 16.4 ㎎
폴리에틸렌 옥시드 (분자량 200,000) 244.4 ㎎
스테아르산마그네슘 0.8 ㎎
총합: 327.6 ㎎
삼투층
:
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 8.2 ㎎
염화나트륨 47.8 ㎎
폴리에틸렌 옥시드 (분자량 5,000,000) 105.8 ㎎
적색 산화철 1.6 ㎎
스테아르산마그네슘 0.4 ㎎
총합: 163.8 ㎎
코트 (
삼투막
)
셀룰로스 아세테이트 38.0 ㎎
폴리에틸렌 글리콜 3350 2.0 ㎎
총합: 40.0 ㎎
제조 방법:
실시예
1과 유사
상기 공정 후에 이러한 방식을 통해 수득한 코어의 직경은 10.6 mm이고, 높이는 6.4 mm이고, 중량은 531.0 ㎎ ± 3.9 ㎎이었다.
실시예
1b:
삼투성
방출 시스템 (2-
챔버
시스템)
코어 조성 (㎎/코어) (명시된 함량 = 20 ㎎의 니페디핀)
활성
성분층
:
니페디핀 (미분화된 것) 22.0 ㎎
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 5.5 ㎎
폴리에틸렌 옥시드 (분자량 200,000) 81.5 ㎎
스테아르산마그네슘 0.3 ㎎
총합: 109.3 ㎎
삼투층
:
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 3.6 ㎎
염화나트륨 21.2 ㎎
폴리에틸렌 옥시드 (분자량 5,000,000) 47.0 ㎎
적색 산화철 0.7 ㎎
스테아르산마그네슘 0.2 ㎎
총합: 72.7 ㎎
코트
(
삼투막
)
셀룰로스 아세테이트 33.2 ㎎
폴리에틸렌 글리콜 3350 1.7 ㎎
총합: 34.9 ㎎
제조 방법:
실시예
1과 유사
상기 공정 후에 이러한 방식을 통해 수득한 코어의 직경은 8.3 mm이고, 높이는 4.2 mm이고, 중량은 216.0 ㎎ ± 3.9 ㎎이었다.
실시예
2: 코팅된 코어
제조 방법:
높은 비율의 적색 산화철 입자를 포함하는, 500 g의 마감 코팅제 혼합물 칼라콘 오파드라이 II 85G25457을 제조사의 설명서에 따라 상기 마감 코팅제 혼합물을 프로펠러형 교반기에 의해 2,000 ml의 정제수로 교반한 후, 추가로 45분 동안 교반함으로써 재구성하였다 (코팅 현탁액).
실시예 1에 따른 코어 (명시된 함량 = 30 ㎎ 니페디핀) 810.5 g (2930 아이템에 상응)을 코터 글라트 GC300(Coater Glatt GC300) 내로 도입하고, 유입 공기 온도=60℃, 유입 대기량=120 ㎥/h 및 드럼 속도=10 rpm (분당 회전수)에서 미리 가온시켰다. 파라미터인, 유입 공기 온도 (60℃), 유입 대기량 (120 ㎥/h) 및 드럼 속도 (10 rpm)를 전체 코팅 공정 수행 기간 동안 유지시켰다.
코팅 현탁액을 분무하기 위해 분무기 압력 1.6 bar에서 작동하는 직경 0.8 mm의 라운드형 분무 노즐을 선택하였고, 전체 코팅 공정 수행 기간 동안 이동식 분무 아암은 각각의 경우에서 균질한 분무 패턴을 수득할 수 있도록 조정되었다.
하기 단계를 사용함으로써, 초기에는 6 g/분이고, 최종적으로는 16 g/분인, 코팅 공정이 수행되는 동안 점차적으로 증가하는 분무율을 사용하여 코팅 현탁액을 코어에 적용시켰다:
총 분무 시간은 210분이었다. 이어서, 추가로 분무하지 않고, 드럼 중에서 추가로 10분 동안 정제를 연마하였다.
코팅 공정 이전, 코팅 공정 중의 다양한 시점에, 및 코팅 공정 이후 즉시, 정제 샘플을 취하고, 중량 증가에 대하여 측정하였다.
하기와 같은 결과를 수득하였다:
따라서, 생성된 정제의 중량은 446.1 ㎎ ± 12.2 ㎎이었다. 이는 적용된 코팅 170 ㎎에 상응하는 값이다.
수득한 정제의 직경은 10.3 mm이고, 높이는 6.0 mm였다. 정제의 단편을 광학 현미경으로 관찰하였다. 두께가 약 0.13 mm인 셀룰로스 아세테이트 코팅을 포함하는 이중층 정제로 구성된 GITS 코어를 두께가 약 0.7 mm인 고르게 균일한 적색 층으로 코팅하였다.
수득한 정제를 파괴 저항성 시험용 장치 (예를 들어, 슈로이니거 타입 6D (스위스 졸로투른주 소재의 파마트론 아게의 슈로이니거 박사))를 사용하여 시험하였다. 가능한 최대 힘 449 N에서 정제는 파괴되지 않았고, 오직 필름 코팅에 경미한 가소성 변형만이 있었다.
USP 31 (<1216> 정제 마모도)에 따라, 수득한 정제의 마모에 대해 시험하였다. 어떤 마모도 관찰되지 않았다.
37℃에서 매질로서 정제수를 사용함으로써 USP 31 (<701> 붕해)에 따라, 수득한 정제의 붕해 시간에 대하여 시험하고, 계속하여 모니터링하였다. 최대 25분이 경과한 후, 필름 코팅은 완전하게 분리되었다.
37℃에서 매질로서 1,000 ml의 정제수를 사용하고, 50 rpm (분당 회전수)에서 장치 2 (패들)를 사용함으로써 USP 31 (<711> 용해)에 따라, 수득한 정제의 방출에 대하여 시험하고, 계속하여 모니터링하였다. 최대 25분이 경과한 후, 필름 코팅은 완전하게 분리되었다.
실시예
3:
텔미사르탄
-함유
외피층을
포함하는
삼투성
방출 시스템
(코팅 현탁액의 고체 함량을 기준으로 하여) 30% 텔미사르탄을 폴리비닐 알콜 유도체 기반의 코팅 현탁액 중에 균질하게 현탁시켰다.
실시예 1, 1a 또는 1b에 따른 다수의 코어를 드럼 코터에 도입하여, 코터를 전형적인 배취 크기의 약 75% 만큼 충진시켰다. 실시예 2에 따라, 정제의 총 중량이 코터의 전형적인 배취 크기의 약 125%에 상응하는 값이 될 때까지 텔미사르탄-함유 코팅 현탁액을 이들 코어 상에 적용시켰다.
실시예
4:
칸데사르탄
-함유
외피층을
포함하는
삼투성
방출 시스템
(코팅 현탁액의 고체 함량을 기준으로 하여) 20% 칸데사르탄 실렉세틸을 폴리비닐 알콜 유도체 기반의 코팅 현탁액 중에 균질하게 현탁시켰다.
실시예 1, 1a 또는 1b에 따른 다수의 코어를 드럼 코터에 도입하여, 코터를 전형적인 배취 크기의 약 80% 만큼 충진시켰다. 실시예 2에 따라, 정제의 총 중량이 코터의 전형적인 배취 크기의 약 120%에 상응하는 값이 될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸-함유 코팅 현탁액을 이들 코어 상에 적용시켰다.
실시예
5:
니페디핀
+
텔미사르탄을
포함하는 정제의 조성에 대한 일례
모든 데이터는 ㎎으로 표시되고, 실시예 1, 1a, 1b, 2 및 3에 따른 제조 방법에 따라 수행된 것이며, 양 및 농도에도 적용된다.
실시예
6:
니페디핀
+
칸데사르탄
실렉세틸을
포함하는 정제의 조성에 대한 일례
모든 데이터는 ㎎으로 표시되고, 실시예 1, 1a, 1b, 2 및 4에 따른 제조 방법에 따라 수행된 것이며, 양 및 농도에도 적용된다.
실시예
7:
니페디핀
+
텔미사르탄
+
HCT
를 포함하는 정제의 조성에 대한 일례
모든 데이터는 ㎎으로 표시되고, 실시예 1, 1a, 1b, 2 및 3에 따른 제조 방법에 따라 수행된 것이며, 양 및 농도에도 적용된다.
실시예
8:
니페디핀
+
칸데사르탄
실렉세틸
+
HCT
를 포함하는 정제의 조성에 대한 일례
모든 데이터는 ㎎으로 표시되고, 실시예 1, 1a, 1b, 2 및 4에 따른 제조 방법에 따라 수행된 것이며, 양 및 농도에도 적용된다.
실시예
9: 32 ㎎의
칸데사르탄
실렉세틸
및 착색 코팅을 포함하는
외피층과
함께 60 ㎎의
니페디핀을
포함하는
삼투성
방출 시스템의 제조 방법
코팅 현탁액을 제조하기 위해, 프로펠러형 교반기를 사용함으로써 240 g의 미분화된 칸데사르탄 실렉세틸 (입자 크기 분포는 X50 < 3 ㎛ 및 X90 < 7 ㎛이다)을 1,440 g의 정제수에 현탁시켰다. 360 g의 마감 코팅제 오파드라이 II 85F19250 (투명)을 첨가하고, 추가로 약 45분 동안 교반한 후, 균질한 현탁액을 수득하였다.
연속형의 작은 드럼, 및 2개의 분무 노즐을 포함하는 분무 아암이 장착된 드럼 코터 BFC 5 (L. B. 볼레 마쉬넨(L. B. BOHLE Maschinen) + 페어파렌 GmbH(Verfahren GmbH) (에니게로 D-59320 소재)로부터 입수) 내로 실시예 1a에 따른 코어 3 ㎏을 도입하고, 유입 공기 온도=60℃, 유입 대기량=160 ㎥/h 및 드럼 속도=18 rpm (분당 회전수)에서 미리 가온시켰다. 파라미터인, 유입 공기 온도 (60℃), 유입 대기량 (160 ㎥/h) 및 드럼 속도 (18 rpm)를 전체 코팅 공정 수행 기간 동안 유지시켰다.
코팅 현탁액을 분무하기 위해, 직경이 1.0 mm인 2개의 노즐을 사용하였으며, 0.8 bar의 분무 압력과 0.7 bar의 형성 압력을 사용하여 타원형의 콘 분무 노즐을 수득하였다. 전체 코팅 공정 수행 기간 동안 균질한 분무 패턴을 수득할 수 있도록 분무 아암을 조정하였다.
처음 1시간 동안에는 8 g/분이고, 2시간째는 12 g/분으로, 코팅 공정이 수행되는 동안 점차적으로 증가하는 분무율을 사용하여 코팅 현탁액을 코어에 적용시켰다.
총 분무 시간은 약 150분이었다. 이어서, 추가로 분무하지 않고, 드럼 중에서 드럼 속도=12 rpm에서 추가로 30분 동안 정제를 연마하였다.
코팅 공정 이전, 코팅 공정 중의 다양한 시점에, 및 코팅 공정 이후 즉시, 정제 샘플을 취하고, 중량 증가에 대하여 측정하였다. 분무 공정 종결 시점을 중량 증가에 의해 결정하였다.
하기와 같은 결과를 수득하였다:
따라서, 생성된 정제의 중량은 612.6 ㎎ ± 6.5 ㎎이었다. 이는 이론상 적용된 코팅 약 81.6 ㎎에 상응하는 값이다. 수득한 정제의 직경은 10.9 mm이고, 높이는 7.0 mm였다. 수득한 정제의 표면은 균일하고, 경미한 광택성을 띠었다.
파괴 저항성 시험용 장치 (예를 들어, 슈로이니거 타입 6D (스위스 졸로투른주 소재의 파마트론 아게의 슈로이니거 박사))를 사용하여 수득한 정제의 파괴 저항성을 시험하였다. 400 N 초과의 힘 만이 정제의 파괴를 일으켰다.
USP 31 (<1216> 정제 마모도)에 따라, 수득한 정제의 마모에 대해 시험하였다. 어떤 마모도 관찰되지 않았다.
37℃에서 매질로서 정제수를 사용함으로써 USP 31 (<701> 붕해)에 따라, 수득한 정제의 붕해 시간에 대하여 시험하고, 계속하여 모니터링하였다. 최대 10분이 경과한 후, 필름 코팅은 완전하게 분리되었다.
37℃에서 매질로서, 0.6%의 라우릴 황산나트륨이 첨가된 900 ml의 아세테이트 완충액 (pH 4.5)을 사용하고, 75 rpm (분당 회전수)에서 장치 2 (패들)를 사용함으로써 USP 31 (<711> 용해)에 따라, 수득한 정제의 방출에 대하여 시험하였다. 방출 매질 중 활성 성분의 함량을 UV 검출을 사용하여 HPLC에 의해 측정하였다. 30분 경과 후, 적어도 80%의 칸데사르탄 실렉세틸이 방출되었다 (12개의 개별 값 중 최하값). 4시간 후에는 니페디핀 중 10% (6개의 개별 값의 평균, 개별 값의 범위: 7-12%), 12시간 후에는 52% (45-56%), 그리고 24시간 후에는 98% (91-100%)의 방출이 이루어졌다.
37℃에서 매질로서, 0.6%의 라우릴 황산나트륨이 첨가된 900 ml의 0.1 N 염산 (pH 1.0)을 사용하고, 75 rpm (분당 회전수)에서 장치 2 (패들)를 사용함으로써 USP 31 (<711> 용해)에 따라, 수득한 정제의 방출에 대하여 시험하였다. 방출 매질 중 활성 성분의 함량을 UV 검출을 사용하여 HPLC에 의해 측정하였다. 30분 경과 후, 적어도 88%의 칸데사르탄 실렉세틸이 방출되었다 (6개의 개별 값 중 최하값).
수득한 정제로부터 무작위로 선택되는 10개의 정제 중, 각각의 경우에서 칸데사르탄 실렉세틸의 개별 함량을 UV 검출을 사용하여 HPLC에 의해 측정하였다. 개별 함량의 평균은 32.0 ㎎이고, 평균을 기준으로 하여 표준 편차는 5.0%였다. 함량 균일성에 대한 시험에서, 12.1%의 합격 판정값을 받았다.
추가의 착색 코팅을 적용시키기 위해, 드럼 코터 BFC 5 (L. B. 볼레 마쉬넨 + 페어파렌 GmbH (에니게로 D-59320 소재)로부터 입수) 내로 정제 3.065 ㎏을 도입하고, 유입 공기 온도=60℃, 유입 대기량=160 ㎥/h 및 드럼 속도=18 rpm (분당 회전수)에서 미리 가온시켰다. 파라미터인, 유입 공기 온도 (60℃), 유입 대기량 (160 ㎥/h) 및 드럼 속도 (18 rpm)를 전체 코팅 공정 수행 기간 동안 유지시켰다. 코팅 현탁액을 분무하기 위해, 직경이 1.0 mm인 2개의 노즐을 사용하였으며, 0.8 bar의 분무 압력과 0.7 bar의 형성 압력을 사용하여 타원형의 콘 분무 노즐을 수득하였다. 전체 코팅 공정 수행 기간 동안 균질한 분무 패턴을 수득할 수 있도록 분무 아암을 조정하였다.
165 g의 마감 코팅제 오파드라이 II 85F230009를 495 g의 정제수 중에 분산시켜 코팅 현탁액을 제조하였다. 444 g의 생성된 착색 코팅 현탁액을 8 g/분의 분무율로 정제 상에 적용시켰다. 총 분무 시간은 약 55분이었다. 분무 공정 종결 시점을 분무된 코팅 현탁액의 특정량에 의해 결정하였다. 이어서, 추가로 분무하지 않고, 추가로 15분 동안 정제를 연마하였다.
생성된 코팅된 정제의 중량은 635.7 ㎎ ± 6.7 ㎎이었다. 이는 이론상 적용된 코팅 약 23.1 ㎎에 상응하는 값이다. 수득한 코팅된 정제의 직경은 11.0 mm이고, 높이는 7.1 mm였다. 수득한 코팅된 정제의 표면은 균일하고, 경미한 광택성을 띠었다.
착색 코팅을 포함하지 않는 정제로부터의 방출과 비교하였을 때, 코팅된 정제로부터의 활성 성분의 방출은 5분 미만의 시간 만큼 지연되었다.
실시예
10:
니페디핀
+
칸데사르탄
실렉세틸을
포함하는 정제의 조성
모든 데이터는 ㎎으로 표시되고, 실시예 1, 1a, 1b 및 9에 따른 제조 방법에 따라 수행된 것이며, 양 및 농도에도 적용된다.
실시예
11:
니페디핀
+
칸데사르탄
실렉세틸
+
클로르탈리돈
및
히드로클로로티아지드로
이루어진 군으로부터 선택되는 이뇨제를 포함하며, 여기서 활성 성분은 외피 코팅에 함께 존재하는 것인, 정제의 조성에 대한 일례
모든 데이터는 ㎎으로 표시되고, 실시예 1, 1a, 1b 및 9에 따른 제조 방법에 따라 수행된 것이며, 양 및 농도에도 적용된다.
실시예
12:
니페디핀
+
칸데사르탄
실렉세틸
+
클로르탈리돈
및
히드로클로
로티아지드로 이루어진 군으로부터 선택되는 이뇨제를 포함하며, 여기서 활성 성분은 연속으로 적용된 별개의 층 중 외피 코팅에 함께 존재하는 것인, 정제의 조성에 대한 일례
모든 데이터는 ㎎으로 표시되고, 실시예 1, 1a, 1b 및 9에 따른 제조 방법에 따라 수행된 것이며, 양 및 농도에도 적용된다.
실시예
13: 70 ㎎의
텔미사르탄을
포함하는
외피층과
함께 20 ㎎의
니페디핀을
포함하는
삼투성
방출 시스템의 제조 방법
코팅 현탁액을 제조하기 위해, 프로펠러형 교반기를 사용함으로써 264 g의 미분화된 텔미사르탄 (입자 크기 분포는 X50 < 2 ㎛ 및 X90 < 5 ㎛이다)을 1,584 g의 정제수에 현탁시켰다. 396 g의 마감 코팅제 오파드라이 II 85F19250 (투명)을 첨가하고, 추가로 약 45분 동안 교반한 후, 균질한 현탁액을 수득하였다.
실시예 1c에 따른 코어 (명시된 함량 = 20 ㎎ 니페디핀) 700 g (3240 아이템에 상응)을 코터 글라트 GC300 내로 도입하고, 유입 공기 온도=60℃, 유입 대기량=120 ㎥/h 및 드럼 속도=16 rpm (분당 회전수)에서 미리 가온시켰다. 파라미터인, 유입 공기 온도 (60℃), 유입 대기량 (120 ㎥/h) 및 드럼 속도 (16 rpm)를 전체 코팅 공정 수행 기간 동안 유지시켰다.
코팅 현탁액을 분무하기 위해 분무기 압력 1.6 bar에서 작동하는 직경 0.8 mm의 라운드형 분무 노즐을 선택하였고, 전체 코팅 공정 수행 기간 동안 이동식 분무 아암은 각각의 경우에서 균질한 분무 패턴을 수득할 수 있도록 조정되었다.
처음 1시간 동안에는 3.5 g/분이고, 2시간째는 7 g/분으로, 코팅 공정이 수행되는 동안 점차적으로 증가하는 분무율을 사용하여 코팅 현탁액을 코어에 적용시켰다.
총 분무 시간은 300분이었다. 이어서, 추가로 분무하지 않고, 드럼 중에서 추가로 10분 동안 정제를 연마하였다.
코팅 공정 이전, 코팅 공정 중의 다양한 시점에, 및 코팅 공정 이후 즉시, 정제 샘플을 취하고, 중량 증가에 대하여 측정하였다. 분무 공정 종결 시점을 중량 증가에 의해 결정하였다.
생성된 정제의 중량은 389.5 ㎎ ± 8.1 ㎎이었다. 이는 이론상 적용된 코팅 약 173.5 ㎎에 상응하는 값이다. 수득한 정제의 직경은 9.9 mm이고, 높이는 5.8 mm였다. 수득한 정제의 표면은 균일하였다.
제조 공정을 조절함으로써 하기와 같은 결과를 수득하였다:
파괴 저항성 시험용 장치 (예를 들어, 슈로이니거 타입 6D (스위스 졸로투른주 소재의 파마트론 아게의 슈로이니거 박사))를 사용하여 수득한 정제 중 10개의 파괴 저항성을 시험하였다. 평균 파괴 저항성은 320 N이었고, 개별 측정치는 280 내지 390 N 사이의 값이었다.
USP 31 (<1216> 정제 마모도)에 따라, 수득한 정제의 마모에 대해 시험하였다. 어떤 마모도 관찰되지 않았다.
37℃에서 매질로서 정제수를 사용함으로써 USP 31 (<701> 붕해)에 따라, 수득한 정제의 붕해 시간에 대하여 시험하고, 계속하여 모니터링하였다. 최대 27분이 경과한 후, 필름 코팅은 완전하게 분리되었다.
37℃에서 매질로서, 0.6%의 라우릴 황산나트륨이 첨가된 900 ml의 아세테이트 완충액 (pH 4.5)을 사용하고, 75 rpm (분당 회전수)에서 장치 2 (패들)를 사용함으로써 USP 31 (<711> 용해)에 따라, 수득한 정제의 방출에 대하여 시험하였다. 6개의 정제를 시험하였다. 방출 매질 중 활성 성분의 함량을 UV 검출을 사용하여 HPLC에 의해 측정하였다. 30분 경과 후, 평균 65%의 텔미사르탄이 방출되었고; 60분 후에는 텔미사르탄이 모든 정제로부터 완전히 방출되었다. 4시간 후에는 니페디핀 중 10%, 12시간 후에는 55%, 그리고 24시간 후에는 90%의 방출이 이루어졌다.
수득한 정제로부터 무작위로 선택되는 10개의 정제 중, 각각의 경우에서 텔미사르탄의 개별 함량을 UV 검출을 사용하여 HPLC에 의해 측정하였다. 개별 함량의 평균은 70.0 ㎎이고, 평균을 기준으로 하여 표준 편차는 5.7%였다. 함량 균일성에 대한 시험에서, 13.7%의 합격 판정값을 받았다.
Claims (59)
- 니페디핀 또는 니솔디핀, 및 적어도 하나의 안지오텐신 Ⅱ 길항제 또는 적어도 하나의 이뇨제 또는 적어도 하나의 안지오텐신 II 길항제와 적어도 하나의 이뇨제의 조합물과의 활성 성분 조합물을 포함하며,
니페디핀 또는 니솔디핀이 코어에 위치하고 안지오텐신 Ⅱ 길항제 또는 이뇨제 또는 이의 조합물이 코어 주변의 외피 코팅에 위치하며, 체내에서 니페디핀 또는 니솔디핀이 조절된 (변형된) 방식으로 방출되고 안지오텐신 Ⅱ 길항제 또는 이뇨제 또는 이의 조합물이 신속하게 방출되며, 코어가 삼투성 방출 시스템이며, 장치 2 (패들)를 사용하여 USP 방출 방법에 따라 수행하였을 때, (해당 활성 성분의 명시된 총량을 기준으로 하여) 적어도 85%의 니페디핀 또는 니솔디핀이 적어도 4시간 및 최대 24시간의 기간에 걸쳐 방출되고, (해당 활성 성분의 명시된 총량을 기준으로 하여) 적어도 60%의 안지오텐신 Ⅱ 길항제 또는 이뇨제 또는 이의 조합물이 30분의 기간에 걸쳐 방출되는 것이며, 삼투성 방출 시스템의 코트가 셀룰로스 아세테이트, 또는 셀룰로스 아세테이트와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 구성되는 것이며, 외피 코팅이 활성 성분을 신속하게 방출시키기 위한 적어도 하나의 필름-형성 중합체를 포함하며, 필름-형성 중합체가 메틸셀룰로스 (MC), 히드록시메틸프로필셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 카르복시메틸셀룰로스-나트륨 (Na-CMC), 히드록시에틸셀룰로스 (HEC) 및 그의 혼합물을 포함하는 셀룰로스 유도체로 이루어진 군으로부터, 또는 폴리비닐피롤리돈 (포비돈, PVP), 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 (코포비돈), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리비닐 아세테이트 (PVAc), 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 공중합체 (PVA-co-PEG) 및 그의 혼합물을 포함하는 합성 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약 투여 제형. - 제1항에 있어서, 안지오텐신 Ⅱ 길항제가 칸데사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 엠부르사르탄, 에프로사르탄, 발사르탄 또는 올메사르탄, 또는 이들 안지오텐신 Ⅱ 길항제의 전구약물 중 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 투여 제형.
- 제2항에 있어서, 칸데사르탄이 칸데사르탄 실렉세틸의 형태로 사용되고, 올메사르탄이 올메사르탄 메독소밀의 형태로 사용되는 것인 제약 투여 제형.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 이뇨제가 아세타졸아미드, 디클로펜아미드, 메타졸아미드, 푸로세미드, 토라세미드, 부메타니드, 에타크린산, 피레타니드, 아밀로리드, 트리암테렌, 스피로노락톤, 칸레노산칼륨, 에플레레논, 히드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 지파미드, 메톨라존, 메프루시드 및 인다파미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 투여 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 이뇨제가 클로르탈리돈 및 히드로클로로티아지드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 투여 제형.
- 제3항에 있어서, 이뇨제가 클로르탈리돈 및 히드로클로로티아지드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 투여 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 안지오텐신 II 길항제가 칸데사르탄 실렉세틸인 제약 투여 제형.
- 제5항에 있어서, 안지오텐신 II 길항제가 칸데사르탄 실렉세틸인 제약 투여 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 안지오텐신 II 길항제가 텔미사르탄인 제약 투여 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 니페디핀 또는 니솔디핀이 최소 용량 5 ㎎ 및 최대 용량 90 ㎎으로 사용되고, 안지오텐신 Ⅱ 길항제가 최소 용량 2 ㎎ 및 최대 용량 500 ㎎으로 사용되거나, 이뇨제 또는 이들 양자가 최소 용량 0.5 ㎎ 및 최대 용량 500 ㎎으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제약 투여 제형.
- 제7항에 있어서, 니페디핀 또는 니솔디핀이 최소 용량 5 ㎎ 및 최대 용량 90 ㎎으로 사용되고, 안지오텐신 Ⅱ 길항제가 최소 용량 2 ㎎ 및 최대 용량 500 ㎎으로 사용되거나, 이뇨제 또는 이들 양자가 최소 용량 0.5 ㎎ 및 최대 용량 500 ㎎으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제약 투여 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 필름-형성 중합체가 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리비닐 아세테이트 (PVAc), 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 공중합체 (PVA-PEG 공중합체) 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약 투여 제형.
- 제7항에 있어서, 필름-형성 중합체가 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리비닐 아세테이트 (PVAc), 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 공중합체 (PVA-PEG 공중합체) 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약 투여 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 필름-형성 중합체가 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 알콜인 제약 투여 제형.
- 제7항에 있어서, 필름-형성 중합체가 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 알콜인 제약 투여 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 외피 코팅에서 안지오텐신 Ⅱ 길항제 또는 이뇨제 또는 이의 조합물의 비율이 외피 코팅의 건식 중량을 기준으로 하여 10 내지 50%인 것을 특징으로 하는 제약 투여 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 본 발명에 따른 투여 제형 중 외피 코팅의 중량이 20 내지 300 ㎎인 것을 특징으로 하는 제약 투여 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 외피 코팅의 두께가 50 내지 1,500 ㎛인 것을 특징으로 하는 제약 투여 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 니페디핀의 양이 20 mg이고, 칸데사르탄 실렉세틴의 양이 4 mg인 제약 투여 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 니페디핀의 양이 20 mg이고, 칸데사르탄 실렉세틴의 양이 8 mg인 제약 투여 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 니페디핀의 양이 20 mg이고, 칸데사르탄 실렉세틴의 양이 16 mg인 제약 투여 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 니페디핀의 양이 20 mg이고, 칸데사르탄 실렉세틴의 양이 32 mg인 제약 투여 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 니페디핀의 양이 30 mg이고, 칸데사르탄 실렉세틴의 양이 4 mg인 제약 투여 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 니페디핀의 양이 30 mg이고, 칸데사르탄 실렉세틴의 양이 8 mg인 제약 투여 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 니페디핀의 양이 30 mg이고, 칸데사르탄 실렉세틴의 양이 16 mg인 제약 투여 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 니페디핀의 양이 30 mg이고, 칸데사르탄 실렉세틴의 양이 32 mg인 제약 투여 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 니페디핀의 양이 60 mg이고, 칸데사르탄 실렉세틴의 양이 4 mg인 제약 투여 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 니페디핀의 양이 60 mg이고, 칸데사르탄 실렉세틴의 양이 8 mg인 제약 투여 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 니페디핀의 양이 60 mg이고, 칸데사르탄 실렉세틴의 양이 16 mg인 제약 투여 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 니페디핀의 양이 60 mg이고, 칸데사르탄 실렉세틴의 양이 32 mg인 제약 투여 제형.
- 제15항에 있어서, 니페디핀의 양이 20 mg이고, 칸데사르탄 실렉세틴의 양이 4 mg인 제약 투여 제형.
- 제15항에 있어서, 니페디핀의 양이 20 mg이고, 칸데사르탄 실렉세틴의 양이 8 mg인 제약 투여 제형.
- 제15항에 있어서, 니페디핀의 양이 20 mg이고, 칸데사르탄 실렉세틴의 양이 16 mg인 제약 투여 제형.
- 제15항에 있어서, 니페디핀의 양이 20 mg이고, 칸데사르탄 실렉세틴의 양이 32 mg인 제약 투여 제형.
- 제15항에 있어서, 니페디핀의 양이 30 mg이고, 칸데사르탄 실렉세틴의 양이 4 mg인 제약 투여 제형.
- 제15항에 있어서, 니페디핀의 양이 30 mg이고, 칸데사르탄 실렉세틴의 양이 8 mg인 제약 투여 제형.
- 제15항에 있어서, 니페디핀의 양이 30 mg이고, 칸데사르탄 실렉세틴의 양이 16 mg인 제약 투여 제형.
- 제15항에 있어서, 니페디핀의 양이 30 mg이고, 칸데사르탄 실렉세틴의 양이 32 mg인 제약 투여 제형.
- 제15항에 있어서, 니페디핀의 양이 60 mg이고, 칸데사르탄 실렉세틴의 양이 4 mg인 제약 투여 제형.
- 제15항에 있어서, 니페디핀의 양이 60 mg이고, 칸데사르탄 실렉세틴의 양이 8 mg인 제약 투여 제형.
- 제15항에 있어서, 니페디핀의 양이 60 mg이고, 칸데사르탄 실렉세틴의 양이 16 mg인 제약 투여 제형.
- 제15항에 있어서, 니페디핀의 양이 60 mg이고, 칸데사르탄 실렉세틴의 양이 32 mg인 제약 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 삼투성 방출 시스템이 삼투성 단일-챔버 시스템인 제약 투여 제형.
- 제43항에 있어서, 삼투성 방출 시스템이
5 내지 50%의 활성 성분 니페디핀 또는 니솔디핀,
10 내지 50% 크산탄,
5 내지 40%의 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체
를 포함하는 코어, 및
코어의 성분에 대해서 불투과성이며 적어도 하나의 오리피스를 갖는 수-투과성인 물질로 구성되는 삼투성 막
을 포함하는 단일-챔버 시스템인 제약 투여 제형. - 제1항에 있어서, 삼투성 방출 시스템이 삼투성 2-챔버 시스템인 제약 투여 제형.
- 제15항에 있어서, 삼투성 방출 시스템이 삼투성 2-챔버 시스템인 제약 투여 제형.
- 제45항에 있어서, 2-챔버 시스템이
5 내지 50%의 니페디핀 또는 니솔디핀,
40 내지 95%의 하나 이상의 삼투적으로 활성인 중합체를 포함하는 활성 성분층, 및
40 내지 95%의 하나 이상의 삼투적으로 활성인 중합체,
5 내지 40%의 삼투적으로 활성인 첨가제를 포함하는 삼투층
을 갖는 코어, 및
코어의 성분에 대해서 불투과성이며 적어도 하나의 오리피스를 갖는 수-투과성인 물질로 구성되는 삼투성 막
을 포함하는 것인 제약 투여 제형. - 제46항에 있어서, 2-챔버 시스템이
5 내지 50%의 니페디핀 또는 니솔디핀,
40 내지 95%의 하나 이상의 삼투적으로 활성인 중합체를 포함하는 활성 성분층, 및
40 내지 95%의 하나 이상의 삼투적으로 활성인 중합체,
5 내지 40%의 삼투적으로 활성인 첨가제를 포함하는 삼투층
을 갖는 코어, 및
코어의 성분에 대해서 불투과성이며 적어도 하나의 오리피스를 갖는 수-투과성인 물질로 구성되는 삼투성 막
을 포함하는 것인 제약 투여 제형. - 제1항 또는 제2항에 따른 제약 투여 제형을 포함하는, 심혈관 장애의 예방, 2차 예방 또는 치료용 의약.
- 제15항에 따른 제약 투여 제형을 포함하는, 심혈관 장애의 예방, 2차 예방 또는 치료용 의약.
- 제46항에 따른 제약 투여 제형을 포함하는, 심혈관 장애의 예방, 2차 예방 또는 치료용 의약.
- 제47항에 따른 제약 투여 제형을 포함하는, 심혈관 장애의 예방, 2차 예방 또는 치료용 의약.
- 제48항에 따른 제약 투여 제형을 포함하는, 심혈관 장애의 예방, 2차 예방 또는 치료용 의약.
- 제1항 또는 제2항에 따른 제약 투여 제형을 포함하는, 고혈압의 예방, 2차 예방 또는 치료용 의약.
- 제15항에 따른 제약 투여 제형을 포함하는, 고혈압의 예방, 2차 예방 또는 치료용 의약.
- 제46항에 따른 제약 투여 제형을 포함하는, 고혈압의 예방, 2차 예방 또는 치료용 의약.
- 제47항에 따른 제약 투여 제형을 포함하는, 고혈압의 예방, 2차 예방 또는 치료용 의약.
- 제48항에 따른 제약 투여 제형을 포함하는, 고혈압의 예방, 2차 예방 또는 치료용 의약.
- 적어도 하나의 안지오텐신 Ⅱ 길항제 또는 적어도 하나의 이뇨제 또는 이의 조합물, 적어도 하나의 필름-형성 중합체, 및 적절한 경우 추가의 부형제를 포함하는 수성 코팅 현탁액을 40 내지 70℃의 유입 공기 온도에서 코어 상에 분무하는 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 따른 제약 투여 제형을 제조하는 방법.
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