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KR101381768B1 - 테트랄론-기재 모노아민 재흡수 저해제 - Google Patents

테트랄론-기재 모노아민 재흡수 저해제 Download PDF

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KR101381768B1
KR101381768B1 KR1020087019188A KR20087019188A KR101381768B1 KR 101381768 B1 KR101381768 B1 KR 101381768B1 KR 1020087019188 A KR1020087019188 A KR 1020087019188A KR 20087019188 A KR20087019188 A KR 20087019188A KR 101381768 B1 KR101381768 B1 KR 101381768B1
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리밍 샤오
펭쟝 왕
스코트 크리스토퍼 말코름
미카엘 챨스 히위트
래리 아르 부시
마크 에이. 바니
우나 캠프벨
샤론 래 엥겔
래리 웬델 하디
패트릭 코크
쟝구오 마
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선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 새로운 테트랄론 기재 아민 및 우울증(depression), 주의력결핍 활동항진병(attention deficit hyperctivity disorder)(ADHD) 및 파킨슨병(Parkinson's disease) 등 중추 신경계(central nervous system: CNS) 질환(disorder) 치료에 있어서 이들의 사용에 관한 것이다.
또, 본 발명은 본 발명의 화합물을 함유한 의약 조성물과, 본 발명의 조성물 및 시냅스 간극(synaptic cleft)에서 도파민 및 노르에핀에프린(norepinephrine) 등 하나 또는 그 이상의 모노아민의 재흡수(reuptake)를 저해하는 방법에 관한 것이다.
테트랄론 기재 아민, 우울증, 중추 신경계 질환, 시냅스 간극, 도파민, 노르에핀에프린, 재흡수, 저해.

Description

테트랄론-기재 모노아민 재흡수 저해제{TETRALONE-BASED MONOAMINE REUPTAKE INHIBITORS}
(관련 특허)
이 출원은 미국특허법 35 U.S.C§ 119(e)의 규정에 따라 미국 가 특허출원 60/756,555(2005.1.5자 출원)에 대한 우선권을 주장한 것으로, 참고로 여기서 이 가 특허출원을 편집한다.
이 발명은 중추신경계(CNS) 질환의 치료용 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
정신질환(psychiatric disorders)은 뇌(brain)의 병적상태(pathological conditions)로서, 인식(cognition), 감정(emotion), 기분(mood) 또는 정동(affect)에서 이상성(abnormalities)이 얻어지는 동일성 입증 가능한 증상(identifiable symptoms)에 특징이 있다.
이들의 정신질환은 증상, 지속시간(duration) 및 기능손상의 중증도에 있어서 변화할 수 있다.
정신질환은 전세계에서 수백만 명이 않고 있어 생산성(productivity) 및 의존성 배려(dependent care)의 상실로 인하여 경제적으로 부담이 되었고 사람들에게 심한 고통을 주었다.
지난 수십 년 동안에 걸쳐, 신경과학과 분자생물학 분야에서 연구진보가 크게 높아져 정신질환 치료를 위한 약리제의 사용이 크게 증가되었다.
또, 화학자들은 부작용 효과가 거의 없는 더 효과적인 치료제인 화합물 생성에서 점진적으로 그 화합물을 제조하였으며, 정신질환을 수반하는 생화학적인 교체(alterations)를 교정하는데 그 목적을 두었다.
그러나, 괄목할만한 상당한 진전에도 불구하고, 여러 가지의 정신질환이 치료되지 않은 상태로 있거나, 또는 현행 약제로 부적절하게 치료하였다.
또, 대부분의 현행 약제는 그 정신질환과 관련되지 않은 분자표적물과 상호작용을 한다.
이와 같은 무분별한 결합(indiscriminate binding)은 결과적으로 부작용 효과를 얻게 되어 전반적인 치료결과에 크게 영향을 미칠 수 있다.
일부의 경우, 그 부작용 효과는 너무 극심하여 치료의 불연속(discontinuation)을 필요로 한다.
우울증은 정동성 질환(affective disorder)이며, 그 질환의 발병기전(pathogenesis)은 단순한 원인 또는 이론에 의해 설명할 수 없다.
이 우울증은 환자 주위에서의 지속적으로 낮은 기분(persistently low mood) 또는 관심 감소(diminished interests)에 특징이 있으며, 수종 이상의 다음 증상을 동반한다:
에너지와 유동(motivation)의 감소,
난관집중(difficulty concentrating).
수면(sleep)과 식욕(appetite)의 변조,
때때로 자살 관념작용(suicidal ideation)(참고문헌: American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, ed. 4. Washington, American Psychiatric Association, 1994).
주요한 우울증(major depression)은 높은 비율의 이병률(morbidity)과 사망률(mortality), 10~25%의 자살률(suicide rates)과 연관되어 있다(Kaplan H I, Sadock B J (eds): Synopsis of Psychiatry., Baltimore, Williams & Wilkins, 1998, p. 866).
우울증은 노르아드레날린계(noradrenergic systems) 또는 세로토닌계(serotonergic systems)에서의 기능장애(dysfuncition), 더 구체적으로 말하면 기능적으로 중요한 아드레날린 수용체(adrenergic receptors) 또는 세로토닌 수용체(serotonergic receptors)에서 어느 신경 전달물질(NTs)의 결핍결과에서 오는 것으로 본다.
신경 전달물질은 특정 수용체와 상호작용 결과 효과를 발행한다. 노르에핀에프린(norepinephrine)(NE) 및/또는 세로토닌(5-히드록시 트립타민, 또는 5-HT)를 포함하는 신경 전달물질은 뇌신경 세포(brain neurons) 내에서 합성되어 소포(vesicles) 내에서 저장한다.
신경 임펄스(nerve impulse) 시에 NT(신경 전달물질)가 시냅스 간극(synaptic cleft) 내에 방출되어 여러 가지의 포스트 시냅스 수용체(postsynaptic receptors)와 상호작용을 한다.
5-HT 및/또는 NE의 시냅스 레벨(synaptic levels)에서의 영역결핍(regional deficiencies)은 우울증, 각성(wakefulness) 및 주의력(atrention)의 병인(etiology)에 포함하는 것으로 본다.
노르에핀에프린은 각성(arousal), 몽상(dreaming) 및 기분을 조절하는데 포함한다. 또 노르에핀에프린은 혈관을 압박하여 심장박동수(heart rate)를 증가시켜 혈압의 조절에 기여할 수 있다.
세로토닌(5-HT)은 여러 가지의 질환의 치료 또는 병인에 밀접한 관계가 있다.
가장 폭넓게 연구실험을 한 5-HT의 효과는 CNS에서의 효과이다.
그 5-HT의 기능은 여러 가지가 있으며, 식욕(appetite), 수면(sleep), 기억(memory) 및 학습(learning)의 조절, 온도조절, 기분(mood), 행동(behavior)(성 및 환각 유발성 행동 포함), 심혈관기능(cardiovascular function), 평활근 수축(smooth muscle contraction) 및 내분비 조절(endocrine regulation)을 포함한다.
그 주변에서, 5-HT가 출현하여 혈소판 항상성(platelet homeostasis) 및 GI로(tract)의 운동성(motility)에 있어서 중요한 역할을 하도록 한다.
5-HT의 작용은 3가지의 주요한 메카니즘에 의해 종료한다:
확산(diffusion); 대사(metabolism); 및 재흡수(reuptake).
그 5-HT의 작용이 종료되는 주요한 메카니즘은 시냅스 전막(presynaptic membranes)을 통한 재흡수(reuptake)에 의한 것이다.
5-HT가 여러 가지 시냅스 후 수용체(postsynaptic receptors)에 대하여 작용한 후에, 이것은 시냅스 간극에서 제거되어 다른 생체내 아민(biogenic amines)의 것과 동일하게 하나의 특이적인 막 수송체(membrane transporter)를 포함하는 흡수 메카니즘을 통하여 말단신경 내로 되돌아간다.
이와 같은 흡수를 선택적으로 저해하는 저해제는 그 시냅스 후 수용체에서 5-HT의 농도를 증가시켜, 여러 가지의 정신질환, 특히 우울증을 치료하는데 유용함을 확인하였다.
다년간에 걸쳐 우울증을 치료하는 접근방법에는 NE와 5-HT의 대사(즉, 모노아민옥시다아제 저해제) 또 재흡수[즉, 3환계 항우울제(tricyclic antidepressants) 또는 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(selective serotonin reuptake inhibitors)(SSRIs)]를 저해하여 상기 NE와 5-HT의 레벨을 증가시키는 약제의 사용을 포함한다.
20종 이상의 허가받은 항우울 약제가 미국 내에서 상품으로 이용되고 있다.
현재 상품으로 이용할 수 있는 전형적인 3환계 항우울제(TCA)는 NE의 흡수와 또 흡수정도를 변화하여 5-HT의 흡수를, 이들이 제 2급 아민 또는 제 3급 아민인지의 여부에 따라 주로 차단한다.
이미프라민 및 아미트립틸린(amitriptyline) 등 제 3급 아민은 데시프라민 등 제 2급 아민과 대비하여 카테콜아민의 흡수 보다 5-HT의 흡수가 더 선택적인 저해제이다.
선택적인 세로토닌 재흡수 저해제는 잠재적인 항우울제로서 연구에 의해 조 사된 바 있다.
미국내 시장에서 현재 SSRI의 3가지 예로는 플루옥세틴(Fluoxetine) (PROZAC
Figure 112008056178166-pct00001
), 세르트랄린(sertraline)(ZOLOFT알) 및 파르옥세틴(paroxetine) (PAXIL
Figure 112008056178166-pct00002
)이 있다.
이들의 약제는 TCA 보다 더 효능을 가진 상품으로 나타내지 않았으며, 또 더 신속한 작용발현(faster onset of acation)을 일반적으로 갖지 않았다. 그러나, 이들의 약제는 부작용 효과를 덜 발생하는 이점을 가진다.
이들 3종의 SSRI 중, 파르옥세틴은 5-HT 흡수의 가장 효력이 있는 저해제이다.
세르트랄린은 5-HT 대(vs) NE 흡수에 대하여 선택성이 최대이며, 플루옥세틴은 선택성이 최소이다.
플루옥세틴과 세르트탈린은 활성 대사물을 생성하며, 반면에 파르옥세틴은 불활성 대사물로 대사(metabolization)한다.
일반적으로, 상기 SSRI는 세로토닌의 흡수(uptake)만 영향을 주며, 무스카린 수용체(muscarinic receptor), 아드레날린 수용체(adrenergic receptor), 도파민 및 히스타민 수용체를 포함하는 여러 가지의 수용체계에 대하여 친화성(affinity)을 거의 발휘하지 않거나 친화성을 발휘하지 않는다.
SSRI에 대하여 우울증의 치료 이외에, 수종의 다른 효력 있는 치료 적용을 연구조사한 바 있다.
이들의 치료적용에는 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 공격적 언동(aggressive behavior), 월경전 증후군(premenstrual syndrome), 당뇨병 신경병증(diabetic neuropathy), 만성통증(chronic pain), 피브로미알기아(fibromyalgia) 및 알코올 남용(alcohol abuse)의 치료를 포함한다.
예로서, 플루옥세틴은 강박성 질환(obsessive-compulsive disorder)(OCD) 치료용 허가를 받은 바 있다.
특히 5-HT가 암페타민(amphetamine) 유사약제와 관련된 남용 행동효과를 나타냄이 없이 식사 유발에 따르는 포만(meal-induced satiety) 상태를 증가하여 공복(hunger) 상태를 감소함으로써 식품소비를 감소하는 관찰이 중요하다. 따라서 비만증 치료에서 SSRI의 사용에 관심을 갖게 되었다.
벤라프악신(venlafaxine)(EFFEXOR
Figure 112008056178166-pct00003
)은 하나의 이상성 재흡수(dual-reuptake) 항우울제(antidepressant)로, 전형적인 TCA 및 SSRI와 화학적 및 약리적으로 다르며 5-HT 및 NE 양자 흡수에 대한 효력 있는 저해제로서 작용한다.
벤라프악신 또는 그 주요한 대사물은 아드레날린 알파-1 수용체(adrenergic alpha-1 receptors)에 대한 현저한 친화성(결합력)이 없다.
벤라프악신은 TCA의 효능과 등가인 효능과, SSRI와 유사한 양성(benign) 부작용 효과 프로파일(profile)을 가진다.
도파민은 파킨슨병(Parkinson's disease) 등 정신병(psychosis) 및 신경변성질환(neurodegenerative diseases)에서 중요한 역할을 하는 것으로 추정되어, 여기서 도파민성뉴론(dopaminergic meurons)의 결핍이 병리의 기초(underlying pathology)가 되는 것으로 본다.
도파민은 운동(movement), 정서반응(emotional response) 및 쾌감과 통증을 체험하는 능력을 조절하는 뇌과정(brain processes)에 영향을 준다.
DA의 조절은 정신적 및 육체적 건강에 중요한 역할을 한다.
어느 약제는 DA의 재흡수를 방지하여 시냅스(synapse) 내에 더 많은 DA를 유출시켜 DA 농도를 증가시킨다.
하나의 예로는 치료에 사용되는 메틸페니데이트(RITALIN
Figure 112008056178166-pct00004
)가 있으며, 아동의 운동 과다증(childhood hyperkinesias)과 정신분열증(schizophrenia)의 증상을 치료하는데 사용하였다.
도파민 이상성(dopamine abnormalities)은 급성 정신분열(acute schizophrenics)에서 나타낸 코어 주의 이상성(core attentional abnormalities) 중 일부를 기초로 하는 것으로 본다.
치료지연(therapeutic lag)은 이들의 약제의 사용과 연관되어 있다.
환자들은 임상적으로 유의성 있는 증상경감(완화)을 얻기 전에 3주 또는 그 이상 동안 약제를 복용할 필요가 있다.
더 나아가서, 유의성 있는 다수의 환자들은 현행치료에 전혀 반응하지 않았다.
예로서, 우울증에 대한 임상진단의 경우 30% 이내가 모든 형태의 약제치료에 내성(resistant)이 있는 것으로 현재 추정된다.
본 발명은 새로운(novel) 테트랄론 기재 아민(tetralone-based amines) 및 그 염(salts)에 관한 것이다.
또, 본 발명은 새로운(novel) 의약조성물과, 우울증(depression)[즉, 주요한 우울질환(major depressive disorder), 쌍극성질환(bipolar disorder)], 피브로미알기아(fibromyalgia), 통증(pain)(즉, 신경병증성통증(neuropathic pain)), 수면 무호흡증(sleep apnea), 주의력 결핍질환(attention deficit disorder: ADD), 주의력 결핍 활동 항진질환(attention deficit hyperactivity disorder: ADHD), 하지불안증후군(restless leg syndrome), 정신분열증(schizophrenia), 불안(anxiety), 강박성질환(obsessive compulsive disorder: OCD), 외상후 스트레스장애(posttraumatic stress), 계절성 정동장애(seasonal affective disorder: SAD), 월경전 불괘감증(premenstrual dysphoria) 및 신경변성질환(neurodegenerative disease)(즉, 파킨슨병, 알츠하이머병) 등 중추신경계(CNS) 질환의 치료에서 이들 의약조성물의 사용에 관한 것이다.
따라서, 제 1의 국면에서 본 발명은 아래에 나타낸 일반식 (Ⅰ)에 의한 하나의 구조를 가진 하나의 화합물을 제공한다:
Figure 112008056178166-pct00005
위 일반식 (Ⅰ)에서,
n은 0~2에서 선택한 하나의 정수이다.
D는 CX2, CX-Ar1, CX-(CR1R2)nNR3R4, N-Ar1 및 N-(CR1R2)nNR3R4로 이루어진 그룹에서 하나의 멤버이다.
m은 정수 0~6에서 선택하며, 단 D가 N-AR1 또는 N-(CR1R2)nNR3R4일 때 m은 5 이하이다.
각각의 X는 H, 할로겐, CN, CF3, OR5, SR5, S(O)2R5, NR6R7, NR6S(O)2R5, NR6C(P)R5, 아실, =X1, 치환 또는 비치환 알릴, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹에서 독립하여 선택한 하나의 멤버이다.
X1은 O, S 및 NOR5'(R5'는 H, 치환 또는 비치환 알킬 및 치환 또는 비치환 헤테로알킬로 이루어진 그룹에서 선택한 하나의 멤버이다.)로 이루어진 그룹에서 선택한 하나의 멤버이다.
각각의 R5, R6 및 R7은 H, 아실, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 그룹에서 독립하여 선택한 하나의 멤버이고, 여기서 R6 및 R7은 이들이 결합하는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 3- 내지 7- 멤버링을 형성한다.
일반식(Ⅰ)에서 AR1은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 하나의 축합링계로 이루어진 그룹에서 선택한 하나의 멤버이다.
V 및 W는 H, 할로겐, CF3, CN, OR9, SR9, S(O)2R9, NR10R11, NR10S(O)2R9, NR10C(O)R9, 아실, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹에서 독립하여 선택한 멤버(members)이고, 여기서 V 및 W는 이들이 결합되어 있는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합되어 하나의 5- 내지 7- 멤버링을 형성한다.
각각의 R9, R10 및 R11은 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹에서 독립하여 선택한 하나의 멤버이고, 여기서 R10 및 R11은 이들이 결합하는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 3- 내지 7- 멤버링을 형성한다.
일반식 (Ⅰ)에서, 각각의 R1 및 R2는 H, 할로겐, CN, CF3, OR12, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 이루어진 그룹에서 독립하여 선택한 하나의 멤버이며, 여기서 R12 는 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹에서 선택한 하나의 멤버이다.
R3 및 R4는 H, OR13, 아실, S(O)R14, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹에서 독립하여 선택한 멤버(members)이고, 여기서 R13는 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹에서 선택한 하나의 멤버이고, R14는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹에서 선택한 하나의 멤버이다.
2가지 또는 그 이상의 R1, R2, R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 3- 내지 7- 멤버링을 형성한다.
본 발명의 화합물은 키랄(chiral), 라세미(racemic)로 할 수 있거나, 에난티오머(enantiomerically) 또는 디아스테레오머(diastereomerically) 농축 혼합물 등 하나 이상의 스테레오이이소머(stereoisomer)를 함유하는 하나의 조성물 중에 존재할 수 있다.
제 2 국면에서, 본 발명은 본 발명의 하나의 화합물 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 화합물의 염(salt) 또는 그 용매(solvate) 및 의약적으로 허용할 수 있는 하나의 캐리어(carrier), 비히클(vehicle), 희석제(diluent) 또는 이들의 배합물을 함유하는 하나의 의약조성물을 제공한다.
제 3 국면에서, 본 발명은 중추신경계 질환의 치료방법을 제공한다. 이 방법에는 본 발명의 하나의 화합물 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염 또는 용매의 치료 유효량을 필요할 때 피검자(subject)에 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 시냅스 간극(synaptic cleft)에서 하나 또는 그 이상의 모노아민의 재흡수(reuptake)를 저해하는 방법에 관한 것이다.
그 방법에는 본 발명의 하나의 화합물 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염 또는 그 용매를 하나의 피검 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.
하나의 또 다른 국면에서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 모노아민 수송체(monoamine transporter)을 변조(modulating)하는 방법을 제공한다.
그 방법에는 본 발명의 하나의 화합물, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 화합물의 염 또는 용매(solvate)를 하나의 피검 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.
1. 정의
용어 "알킬" 그 자체 또는 또 다른 치환기의 부분으로서 "알킬"은 특별한 설명이 없을 경우 하나의 직쇄 또는 분기쇄, 또는 시클릭(cyclic) 탄화수소 래디컬, 또는 그 조합을 의미하여, 완전 포화, 모노 또는 다불포화 할 수 있고, 탄소원자 수를 지정한(즉, C1-C10은 탄소원자수 1개 내지 10개를 의미한다.) 디(di) 및 다가 래디컬을 포함한다.
포화탄화수소 래디컬의 예에는 메틸, 에틸,n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸, 예로서 n-부틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 동족체 및 이성체 등의 그룹(기)을 포함하나, 한정되어 있는 것은 아니다.
하나의 불포화 알킬기는 하나 또는 그 이상의 2중 결합 또는 3중 결합을 가진 기(group)이다.
불포화 알칼기의 예에는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3- 프로피닐, 3-부티닐 및 그 고급 동족체 및 이성체를 포함하나, 한정되어 있는 것은 아니다.
상기 용어 "알킬"은 특별하게 설명하지 않을 경우, 또 "헤테로알킬" 등 아래에서 더 구체적으로 정의한 알킬의 유도체를 포함하는 것을 의미한다.
탄화 수소기로 한정된 알킬기를 "호모알킬"로 칭한다.
용어 "알킬렌"은 그 자체 또는 또 다른 치환체의 일부로서, -CH2CH2CH2CH2-에 의해 예시할 때(한정되어 있지 않음) 하나의 알칸에서 유도된 하나의 2가 래디컬을 의미하며, 또, "헤테로알킬렌"과 같이 아래에서 설명한 기들(groups)을 포함한다.
일반적으로, 하나의 알킬(또는 알킬렌)기는 탄소 원자수 1~24개를 가지며, 탄소원자수 10개 또는 그 이하를 갖는 이들의 기들이 본 발명에서는 바람직하다.
하나의 "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 하나의 더 짧은 사슬 알킬 또는 알킬렌기이며, 일반적으로 8개 또는 그 이하의 탄소 원자를 가진다.
용어 "알콕기", "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)는 일반적인 의미로 사용되며, 하나의 산소 원소, 하나의 아미노기 또는 하나의 황 원자를 통해 각각 그 분자의 잔부에 결합되어 있는 알킬기를 말한다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체 또는 또 다른 용어와 결합하여, 특별한 설명이 없는 경우 하나의 안정성 있는 직쇄 또는 분기쇄, 또는 시클릭(cyclic) 탄화수소 래디컬 또는 그 조합을 의미하며, 소정수의 탄소 원자와, O, N, Si 및 S로 이루어진 그룹에서 선택한 1종 이상의 헤테로 원자로 이루어지고, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화할 수 있고 질소 헤테로 원자는 선택적으로 4차원화 할 수 있다.
헤테로 원자 O, N 및 S와 Si는 헤테로 알킬기의 어느 내측 위치에서 또는 알킬기가 그 분자의 잔부에 결합되어 있는 위치에서 설정할 수 있다.
예로는 -CH2-CH2-O-CH3-. -CH2-CH2-NH-CH3-, -CH2--CH2--N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3-, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하나 한정되어 있는 것은 아니다.
2개까지의 헤테로 원자는 예로서 -CH2-NH-OCH3와 -CH2-O-Si(CH3)3 등과 같이 연속적으로 할 수 있다.
동일하게, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체 또는 또 다른 치환기의 일부로서, -CH2--CH2-S-CH2--CH2- 및 -CH2-S--CH2--CH2-NH-CH2- 에 의해 예시할 때(한정되어 있는 것은 아님) 헤테로알킬에서 유도된 하나의 2가 래디컬을 의미한다.
헤테로알킬렌기에 있어서, 헤테로 원자들은 또 사슬 말단 모두 또는 어느 한족 말단을 점유할 수 있다(즉, 알킬렌옥시, 알틸렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등).
또, 알킬렌과 헤테로알킬렌 결합기에 있어서, 그 결합기의 배향(orientation)은 그 결합기의 식(formula)을 기재한 방향에 의해 의미하는 것은 아니다.
예로서, 식 -CO2-R'는 -C(O)OR'와 -OC(O)R' 모두를 나타낸다.
용어 "시클로알킬"과 "헤테로시클로알킬"은 그 자체에 의해 또는 다른 용어와 결합하여, 특별한 설명이 없는 경우 "알킬"과 "헤테로알킬" 각각의 시클릭 버젼(cyclic versions)을 나타낸다.
또, 헤테로시클로알킬에 있어서 하나의 헤테로 원자는 그 분자의 잔부에 헤테로 사이클이 결합되어 있는 위치를 점유할 수 있다.
시클로알킬의 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥실, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등을 포함하나, 한정되어 있는 것은 아니다.
헤테로시클로알킬의 예로는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함하나, 한정되어 있는 것은 아니다.
용어, "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 특별한 설명이 없는 경우 플루오린, 클로린, 브로민, 또는 요오드 원자를 의미한다.
또, "할로알킬" 등의 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다.
예로서, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등 포함하는 것을 의미하며, 한정되어 있는 것은 아니다.
용어 '아릴"은 특별한 설명이 없는 경우, 하나의 다불포화 방향족 치환기를 말하며, 그 치환기는 동시에 축합하거나 공유 결합하는 하나의 단일링(single ring) 또는 다중링(multiple rings)(바람직하게는 1~3개의 링)으로 할 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O, S, Si 및 B에서 선택한 1종 내지 4종의 헤테로 원자를 함유한 아릴기를 말하며, 여기서 질소와 황 원자는 선택적으로 산화하며, 질소 원자는 선택적으로 4차원화 한다.
하나의 헤테로아릴기는 하나의 헤테로 원자를 통하여 그 분자의 잔부에 결합할 수 있다.
아릴 및 헤테로 아릴기의 비한정 예에는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴노옥살리닐, 5-퀴노옥살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴을 포함한다.
상기 아릴 및 헤테로아릴링계 각각의 치환기들은 아래에서 설명한 허용할 수 있는 치환기의 그룹에서 선택한다.
간결하게 하기 위하여, 다른 용어와 결합하여 사용할 때 용어 "아릴"(즉, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)은 위에서 정의한 바와 같이 아릴과 헤테로아릴링 모두를 포함한다.
따라서, 용어 "아릴알킬"은 하나의 탄소 원자(즉, 하나의 메틸렌기)가 예로서, 하나의 산소 원자(즉, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등)에 의해 치환한 이들의 알킬기를 포함하여 아릴기가 알킬기에 결합되어 있는 이들의 래디컬(즉, 펜질, 페네틸, 피리딜메틸 등)을 포함하는 것을 의미한다.
각각의 상기 용어(즉, "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")는 그 표시 래디컬의 치환 또는 비치환 형태 모두를 포함하는 것을 의미한다.
각각의 타입의 래디컬에 대한 바람직한 치환기를 아래에 제공한다.
알킬 및 헤테로알킬 래디컬(알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로아케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐로서 자주 언급되는 이들의 기를 포함함)의 치환기들은 일반적으로 "알킬기 치환기"(alkyl group substituents)라 하며, 이들의 치환기는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, -OR', =O, =NR', =N-OR, -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R'. -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"', -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R'-, -S(O)2NR'R", NRSO2R', -CN 및 NO2[0~(2m'+1)의 범위에 있는 수 임; m'는 이와 같은 래디컬에서 탄소 원자의 총합 계수임]에서 선택한 여러 가지의 기들 중 하나 또는 그 이상으로 할 수 있다.
R', R", R"' 및 R""는 각각 독립하여 수소, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 즉 할로겐 1~3개로 치환한 아릴, 치환 또는 비치환 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시기 또는 아릴알콕기로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 하나의 화합물이 예로서 하나 이상의 R기를 포함할 때 각각의 그 R기는 각각의 R', R", R"' 및 R""기(이들 기 중 하나 이상이 존재할 때)에서 독립하여 선택한다.
R'와 R"가 동일한 질소 원자에 결합할 때, 이들은 그 질소 원자와 결합하여 하나의 5-, 6- 또는 7- 멤버링을 형성한다.
예로서, -NR'R"는 1-피롤리디닐과 4-모르폴리닐을 포함하는 것을 의미한다(한정되어 있는 것은 아님).
치환기에 대한 상기 설명에서, 이 분야의 기술자들은 그 용어 "알킬"이 할로알킬(즉, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실(즉, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등) 등 수소기 이외 기에 결합되어 있는 탄소 원자 포함기들을 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해한다.
그 알킬 래디컬에 대하여 설명한 치환기와 동일하게, 그 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환기들은 일반적으로 "아릴기 치환기"라 한다.
그 치환기들은 예로서, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬,
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Figure 112008056178166-pct00007
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플루오로(C1-C4) 알콕시 및 플루오로(C1-C4)알킬(방향족 링계 상에서 개방 원자가 0~총수의 범위에 걸친 수임)에서 선택한다.
여기서, R', R", R"' 및 R""는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 독립하여 선택하는 것이 바람직하다.
본 발명의 하나의 화합물이 하나 이상의 R기를 포함할 때, 예로서, 그 R기들 중 각각은 이들 기 중 하나 이상이 존재할 때 각각의 R', R", R"' 및 R""에서와 같이 독립하여 선택한다.
그 아릴 또는 헤테로아릴링의 인접 원자 상에서 치환기 2개가 식 -T-C(O)-(CRR')q-U-에서의 치환기와 선택적으로 치환할 수 있다.
위 식에서, T와 U는 독립하여 -NR-, -O-, CRR'- 또는 하나의 단일 결합이며, q는 0~3의 정수이다.
또, 그 아릴 또는 헤테로아릴 링의 인접 원자 상에서 치환기 2개가 식 -A-(CH2)r-D- 에서의 하나의 치환기로 선택 치환할 수 있다. 위 식에서, A와 D는 독립하여 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, -S(O)2NR'-, 또는 하나의 단일 결합이며, r은 1~4의 정수이다.
이와 같이 하여 형성된 새로운 링(ring)의 단일 결합들 중 하나는 하나의 2중 결합으로 선택 치환할 수 있다.
또, 그 아릴 또는 헤테로아릴 링의 인접 원자들 상에서 치환기 중 2개가 식 -(CRR')s-X"-(CR"R"')d- 에서의 하나의 치환기와 선택 치환할 수 있다.
여기서, s 및 d는 독립하여 0~3의 정수이고, X"는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR'- 이다.
치환기 R', R", R"' 및 R""는 수소, 또는 치환 또는 비치환(C1-C6)알킬에서 독립하여 선택하는 것이 바람직하다.
여기서 사용되는 용어 "아실"은 하나의 카르보닐잔기 C(O)R를 함유하는 하나의 치환기로 기재한다.
R에 대한 예의 대표적인 종(species)에는 H, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬을 포함한다.
여기서 사용되는 용어 "축합링계"(fused ring system)는 2종 또는 그 이상의 링(rings)을 의미한다.
여기서 각각의 링은 또 다른 링과 공통적으로 2개 또는 그 이상의 원자들을 가진다.
"축합링계"에는 방향족 링과, 비방향족 링을 포함한다.
"축합링계"의 예에는 나프탈렌, 인돌, 퀴놀린, 크로멘스 등이 있다.
여기서 사용되는 용어 "헤테로 원자"에는 산소(O), 질소(N), 황(S), 실리콘(Si) 및 보론(B)을 포함한다.
기호 "R"은 하나의 일반적인 약어로서, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬기에서 선택한 하나의 기를 나타낸다.
여기서 사용되는 "치료 유효량"(therapeutically effcetive amount)은 어느 약제 치료에 적용할 수 있는 적합한 수익성(benefit)/ 위험성(risk) 비에서 바람직한 치료 효과[즉, 포유동물의 시냅스 간극(synaptic cleft)에서 모노아민의 재흡수를 저해하여 치료 생체에서의 그 경로의 생물학적 결과를 변조함]를 발생하는데 유효한 본 발명의 하나의 화합물 또는 그 화합물을 함유하는 조성물의 양을 의미한다.
본 발명에서 "의약적으로 허용할 수 있는"(pharmaceutically acceptable)이라는 기재 내용은 안정성 있는 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극(irritation), 알레르기성 반응(allergic response), 또는 기타 문제점 또는 합병증 없이 사람과 동물의 사용에 적합하고, 수익성/위험성 비(benefit/risk ratio)에 적합한 화합물, 처리재료, 조성물 및/또는 용량 형태에 관련하여 사용한다.
여기서 사용되는 "의약적으로 허용할 수 있는 캐리어"(pharmaceutically acceptable carrier)는 생체(body)의 하나의 기관(organ) 또는 부분에서 그 생체의 또 다른 기관 또는 부분으로 본 발명의 화합물을 담지(carrying)하거나 운반하는데 포함되어 있는 액상 또는 고상 필러(filler), 희석제, 부형제 또는 용매 캡슐화재 등 하나의 의약적으로 허용할 수 있는 재료, 조성물 도는 비히클(vehicle)을 의미한다.
각각의 캐리어(carrier)는 그 제제의 다른 성분과 혼합할 수 있고 환자에 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"(acceptable)한 것이다.
의약적으로 허용할 수 있는 캐리어로서 사용할 수 있는 재료의 예로는 다음 재료를 포함한다:
(1) 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스 등 당류(sugars);
(2) 옥수수 전분 및 감자 전분 등 전분류(starches);
(3) 소듐카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트 등 셀룰로오스 및 그 유도체;
(4) 분말화 한 트라가칸트(tragacanth);
(5) 맥아(malt);
(6) 젤라틴(gelatin); (7) 활석(talc); (8) 코코아버터 및 좌약 왁스(suppository waxes) 등 부형제; (9) 피너트오일(peanut oil), 면실유, 해바라기오일, 참깨기름, 올리브유, 옥수수기름 및 콩기름 등 오일류(oils); (10) 프로필렌글리콜 등 글리콜류; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌글리콜 등 폴리올류(polyols); (12) 에틸올리에이트 및 에틸라우레이트 및 에스테르류(esters); (13) 한천(agar); (14) 마그네슘 히드록사이드 및 알루미늄 히드록사이드 등 완층제(buffering agents); (15) 알긴산; (16) 피로겐-유리수(pyrogen-free water); (17) 등장식 염수(isotonic saline); (18) 링게르액(Ringer's solution); (19) 에틸알코올; (20) pH 완층 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 폴리안히드라이드; 및 (22) 의약제제에 사용되는 기타 비독성 혼화물질.
위에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물(compounds)의 어느 예에는 아미노 또는 알킬아미노 등 하나의 염기성 작용기를 함유할 수 있어, 의약적으로 허용할 수 있는 산(acids)을 사용하여 "의약적으로 허용할 수 있는 염"(pharmaceutically acceptable salts)을 생성할 수 있다.
여기서 용어 "의약적으로 허용할 수 있는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비독성인 무기 및 유기산 부가염을 말한다.
이들의 염은 투여 비히클(administration vehicle) 또는 용량 형태 제조 프로세스 중에 현장에서(in situ) 제조할 수 있으며, 또는 본 발명의 하나의 정제 화합물을 유리 염기형태로 하여 적당한 유기 또는 무기산과 각각 반응시켜, 형성된 염을 그 다음 처리되는 정제 중에서 분리함으로써 제조할 수 있다.
대표적인 염에는 히드로브로미드, 히드로클로리드, 술페이트, 술파메이트, 비술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 변조에이트, 락테이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 아스코르베이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 히드록시말리에이트, 페닐아세테이트, 글루타메이트, 글루코헵토네이트, 살리시클레이트, 술파닐레이트, 2-아세톡시벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄디술포네이트, 옥살레이트, 이소티오네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등 포함한다.
예로서 다음 참고문헌을 참조할 수 있다(Berge 등(1997), "Pharmaceutical Salts,", J. Pharm. Sci. 66:1-19).
용어 "의약적으로 허용할 수 있는 염"(salts)에는 여기서 설명한 화합물(compounds) 상에서 발견되는 소정의 치환기에 따라, 비교적 비독성 산(acids) 또는 염기(bases)로 제조되는 활성 화합물들(active compounds)의 염류(salts)를 포함한다.
본 발명의 화합물(compounds)이 비교적 산성인 기능을 함유할 경우, 염기 부가염은 중성형태의 상기 화합물과 소정의 염기의 충분한 량을 그대로(neat) 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시켜 얻을 수 있다.
의약적으로 허용할 수 있는 염기 부가염의 예에는 소듐, 포타슘, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘염 또는 하나의 유사염을 포함한다.
본 발명의 화합물들이 비교적 염기성인 기능성을 함유할 경우, 산 부가염은 중성형태의 상기 화합물들과 소정의 산(acid)의 충분한 양을 그대로(neat) 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시켜 얻을 수 있다.
의약적으로 허용할 수 있는 산 부가염의 예에는 히드로클로르산, 히드로보롬산, 질산, 카르본산, 모노히드로겐카르본산, 인산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 황산, 모노히드로겐황산, 히드르요오드산(hydriodic acid), 또는 아인산 등과 같은 무기산에서 유도된 염(salts)과, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 비교적 비독성인 유기산에서 유도된 염(salts)을 포함한다.
또, 아르기네이트 등 아미노산의 염과, 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산 염을 포함한다(참고문헌: 예로서, Berge 등, Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1997) 참조).
본 발명의 어느 특정 화합물(compounds)은 이들의 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전화할 수 있도록 하는 염기성 및 산성 기능성을 모두 포함한다.
상기 화합물(compounds)의 중성형태는 염(salt)을 하나의 염기(base) 또는 산(acid)과 접촉시켜 모(parent) 화합물을 통상의 방법으로 분리시켜 재생성하는 것이 바람직하다.
그 화합물의 모 형태(parent form)는 극성용매 중에서의 용해도 등 물성에 있어서 여러 가지의 염 형태와 다르나, 이와 같이 다른 점에서는 그 염들(salts)이 본 발명의 목적의 화합물의 모 형태(parent form)와 당량이다.
염 형태 이외에, 본 발명은 프로드러그 형태(prodrug form)인 화합물(compounds)을 제공한다.
여기서 설명한 화합물들의 프로드러그(prodrugs)는 생리적 상태하에서 화학적 변화를 용이하게 실시하는 화합물(compounds)로, 본 발명의 화합물을 제공한다.
또, 프로드러그는 생체외(ex vivo) 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전화할 수 있다.
예로서, 프로드러그(prodrugs)는 하나의 경피흡수투여 패치 리서버(transdermal patch reservoir) 내에 설정할 때 하나의 적합한 효소 또는 화학제(chemical agent)를 사용하여 본 발명의 화합물로 서서시 전화할 수 있다.
본 발명의 어느 화합물들은 수화형태(hydrated forms)를 포함하여 미용매화(unsolvated) 형태와 용매화 형태 중에서 존재할 수 있다.
일반적으로, 그 용매화 형태는 미용매화 형태와 당량이며, 본 발명의 범위 내에 포함한다.
본 발명의 어느 화합물들은 다중 결정성 형태 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다.
일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 예측되는 사용에 상당하며, 본 발명의 범위 내에 존재하도록 한다.
"화합물 또는 하나의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 하나의 화합물의 용매 화합물"은 "또는"(or)의 포괄적 의미를 갖도록 하며, 하나의 염 또는 하나의 용매 화합물 모두가 허용되는 하나의 재료를 포함한다.
본 발명의 어느 화합물들은 비대칭 탄소 원자(광중심: optical centers) 또는 2중 결합을 가지며; 라세미 화합물(racemates), 디아스테레오머(diastereomers), 기하 이성질체 및 각각의 이성질체(individual isomers)는 본 발명의 범위 내에 포함한다.
광 활성(R)- 및(S)-이성질체는 비대칭 신톤(chiral synthons) 도는 비대칭 시약(chiral reagents)을 사용하여 제조할 수 있으며, 또는 통상의 기술을 사용하여 분해할 수 있다.
여기서 설명한 화합물들이 올레핀 이중결합 도는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 포함할 때와, 이와 달리 특정되어 있지 않을 경우, 이들의 화합물이 E 및 Z 기하 이성질체 모두를 포함하도록 한다.
동일하게, 또 모든 호변이성질체 형태(tautomeric forms)가 포함하도록 한다.
여기서 사용되는 라세미 화합물(racemic compound), 앰비스칼레미 화합물(ambiscalemic compound) 및 스칼레미 화합물(scalemic compound) 또는 에난티오머 순수 화합물의 그래프 표시(graphic representaitons)는 참고문헌(Maehr, J. Chem. Ed. 62: 114-120 (1985) 참조)에서 채용한 것이다:
실선 웨지(solid wedge)와 파선 웨지(broken wedge)를 사용하여 하나의 비대칭 요소(chiral element)의 절대배치(absolute configuration)를 나타낸다:
웨이브 라인(wavy lines)(물결선)은 나타낸 결합이 형성될 수 있는 그 어떤 입체 화학적인 밀접한 관계를 거부(disavowal)함을 나타낸다;
실선과 파선의 윤곽이 뚜렷한 선은 나타낸 상대배치를 표시하나, 그 어떤 절대 입체 화학적 특성도 의미하지 않은 기하학적인 작도 구성요소(geometric descriptors)이다;
웨지 아우트라인(wedge outlines)과, 점선(dotted lines) 또는 파선(broken lines)은 부정 절대배치(indeterminate absolute configuration)의 에난티오머 순수 화합물을 나타낸다.
용어 "에난티오머 과잉률"(enantiomeric excess) 및 "디아스테레오머 과잉률"(diastereomeric excess)은 여기서 서로 간에 혼용한다.
하나의 단일 스테레오 센터(single stereocenter)를 가진 화합물들을 "에난티오머 과잉률"이 존재하는 것으로 하며, 2개 또는 그 이상의 스테레오 센터를 가진 화합물을 "디아스테레오머 과잉량"이 존재하는 것으로 한다.
또, 본 발명의 화합물들은 상기 화합물들을 구성하는 하나 또는 그 이상의 원자에서 원자 동위 원소의 비자연비(unnatural proportions)를 함유할 수 있다.
예로서, 그 화합물들은 방사성 동위 원소, 예로서 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C) 등으로 방사능 표지를 할 수 있다.
본 발명의 화합물들의 모든 동위 원소 변이는 방사능의 유무에 따라 본 발명의 범위 내에 포함하도록 한다.
용어 "중추신경계 질환"(central nervous system disorder)은 포유동물의 중추신경계의 이상상태(abnormal condition)를 말한다.
중추신경계 질환에는 알츠하이머병 및 파킨슨병 등 신경 변성질환(neurodegenerative diseases), 신경 정신병(즉, 정신분열증), 불안(anxieties), 수면장애(sleep disorders), 우울증, 치매(dementias), 운동장애(movement disorders), 정신병(psychoses), 알코올중독(alcoholism), 외상 후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder) 등을 포함한다.
또, 중추신경계 질환"에는 기억상실 및/또는 인식 상실 등 그 질환과 관련된 어느 상태도 포함한다.
예로서, 신경 변성질환을 치료하는 하나의 방법에는 또 이와 같은 질환의 뉴론(신경세포) 기능 특징 상실을 치료하거나 예방하는 것을 포함한다.
"중추신경계 질환"에는 또 모노아민(즉, 노르에핀에프린) 징후 경로에서 최소 부분적으로 함유하는 어느 질병 또는 상태(즉, 심장혈관병)을 포함한다.
용어 "통증"(pain)은 자극 또는 신경반응에 따라 설명하는 통증, 즉 체세포 통증(somatic pain)(병독자극의 정상신경반응) 및 분명한 병독 수수가 없는 신경병증성 통증(손상 또는 변질감각 경로의 이상 반응)을 포함하는 모든 카테고리의 통증; 일시적으로 카테고리를 구분한 통증, 즉 만성통증 및 급성통증; 통증의 중증도(severity)에 따라 카테고리를 구분하는 통증, 즉 약한 통증(mild), 보통(moderate) 통증, 또는 중한(severe) 통증; 및 하나의 증상 또는 질병상태 또는 증후군(syndrome)의 결과에 따르는 통증, 즉 염증통증, 암통증, AIDS통증, 관절증(arthropathy), 편두통(migraine), 3차 신경통(trigeminal neuralgia), 심장허혈(cardiac ischaemia) 및 신경병성 당뇨병(diabetic neuropathy)을 말한다[참고문헌: 즉, Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98(Wilson 등, eds., 12th ed. 1991); Williams 등, J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999), 각각 여기서 참고로 편집한다].
또, "통증"은 혼합 병인통증(mixed etiology pain), 2중 기전통증(dual mechanism pain), 알로디니아(allodynia), 작열통(causalgia), 중추통증(central pain), 과민증(hyperesthesia), 통각이상 예민증(hyperpathesia), 디세스테시아(dysesthesia) 및 통각 과민증(hyperalgesia)을 포함하는 것을 의미한다.
Ⅱ. 발명의 개요(introduction)
유효한 치료를 개발하기 위한 하나의 전략은 세로토닌(5-HT), 노르에핀에프린(norepinephrine)(NE) 및 도파민(DA) 등 하나 이상의 생원체 아민(biogenic amine)의 재흡수를 동시 저해하는 스펙트럼이 넒은 항 우울제(antidepressants)의 사용에 있다.
이 접근방법의 이론적인 해석(rationale)은 도파민성 기능 결핍이 우울증의 코어증상(core symptom)인 무쾌감증(anhedonia)와 상관이 될 수 있다는 것을 나타낸 임상학적 및 전 임상학적 증거(preclinical evidence)를 기초로 한다.
참고문헌으로 다음 것을 참조할 수 있다:
Baldessarini, R.J., "Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania, in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 431-459(9th ed 1996), Hardman 등, eds.
본 발명의 화합물(compounds) 및 조성물(compositions)에 대한 하나의 이점은 시냅스 간극(synaptic cleft)에서 신경전달 물질의 재흡수를 저해함으로써 3종의 신경전달물질 NE, 5-HT 및 DA의 시냅스 이용율(synaptic availability)을 증가하는 증가능력에 있다.
Skolnick 및 공동 연구자들은 DA, NE 및 5-HT의 시냅스 이용율을 동시에 증가시키는 항우울제(antidepressant)의 치료 프로파일(therapeutic profile)은 NE 및/또는 5-HT만을 저해하는 하나의 화합물과 다르다는 것을 나타내는 생체 상에서 전임상 증거(preclinical evidence)에 대하여 보고한 바 있다.
다음의 참고문헌을 참조할 수 있다: Skolnick, P.; Popik, P.; Janowsky, A.; Beer, B.; Lippa, A. S. "Antidepressant-like actions of DOV-21,947:a "triple" reuptake inhibitor", Eur. J. Pharm. 2003, 461,103.
예로서, Skolnick 및 공동 연구자들은 하나의 화합물, DOV 21,947((+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산)이 그 대응하는 사람 재조합 수송체(각각 12, 23 및 96nM에서의 IC50치)를 발현하는 사람 태아 신장(human embruonic kidney)(HEK 293) 세포에서 세로토닌, 노르에핀에프린 및 도파민의 재흡수를 저해하는 것으로 보고한 바 있다.
다음 참고문헌을 참조할 수 있다: Skolnick, P.; Popick, P.; Janowsky, A.; Beer, B.; Lippa, A.S. :Antidepressnat-like actions of DOV-21,947: a "triple reuptake inhibitor", "Eur. J. Pharm. 2003, 461, 99.
또, DOV 21,947은 강제 수영 시험(forced swim test)[랫(rats)에 있어서]에서 부동성(immobility) 지속시간을 감소하며, 또 테일 현탁시험(tail suspension test)에서 부동성(immobility)의 용량 의존성 감소(dose-dependent reduction)를 발생하였다.
다음 참고문헌을 참조할 수 있다: Skolnick, P.; Popik, P,; Janowsky, A.; Beer, B.; Lippa, A.S., Eur. J. Pharm. 2003, 461,99.
추가 증거에서는 특허문헌 USP 6,372,919에서 DOV 21,947 등 새로운 3중 재흡수 저해제(triple reuptake inhibitors)에 대한 전임상 데이터(preclinical data)에서 발견할 수 있다.
이 특허문헌에서는 DOV 21,947이 라세미 화합물, (±)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 보다 노르에핀에프린 및 세로토닌 흡수 사이트(sites)의 친화성이 상당히 더 큰 것으로 개시되어 있다.
DOV 21,947 등 화합물에 대하여 동시에 함께 나타낸 전임상 데이터(preclinical data)에서는 2중(dual) 또는 3중(triple) 재흡수 저해제가 그 임상시험에서 우울증의 새로운 치료로서 효력을 가질 수 있다는 것을 나타낸다.
Ⅲ. 조성물( compositions )
A. 테트랄론 기재 아민(tetralone based amines)
제 1 국면에서, 본 발명은 아래에 나타낸 일반식 (Ⅰ)에 의한 하나의 구조를 가진 하나의 화합물을 제공한다:
Figure 112008056178166-pct00009
일반식 (Ⅰ)의 각각의 화합물에는 일반식 (Ⅰ)의 b에 결합한 하나 또는 그 이상의 치환기 -Ar1과 아래에 나타낸 하나 또는 그 이상의 질소 함유 치환기를 포함한다.
Figure 112008056178166-pct00010
일반식 (Ⅰ)에서,
n은 0~2에서 선택한 하나의 정수이다.
D는 CX2, CX-Ar1, CX-(CR1R2)nNR3R4, N-Ar1 및 N-(CR1R2)nNR3R4로 이루어진 그룹에서 선택한 하나의 멤버이다.
일반식 (Ⅰ)에서 6-멤버의 비방향족 링(non-aromatic ring) b는 그 링의 각각의 위치에서 모노 치환 또는 2 치환 시킬 수 있다. 여기서 그 링 b는 링 a의 일부(part)가 아니다.
하나의 대표적인 예에서, 링 b에는 6개까지의 치환기 X, 바람직하게는 4개까지의 치환기 X, 더 바람직하게는 2개까지의 치환기 X를 포함하며, 여기서 각각의 X는 독립하여 선택할 수 있다.
따라서, m은 0~6개에서 선택한 하나의 정수이다.
단, D가 N-Ar1 또는 N-(CR1R2)nNR3R4일 경우 m은 5 이하이다.
각각의 X는 H, 할로겐, CN, CF3, OR5, SR5, S(O)2R5, NR6R7, NR6S(O)2R5, NR6C(O)R5, 아실, =X1, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹에서 독립하여 선택한 하나의 멤버이다.
X1은 0, S 및 NOR5'(R5'는 H, 치환 또는 비치환 알킬 및 치환 또는 비치환 헤테로알킬로 이루어진 그룹에서 선택한 하나의 멤버이다.)로 이루어진 그룹에서 선택한 하나의 멤버이다.
각각의 R5, R6 및 R7은 H, 아실, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 그룹에서 독립하여 선택한 하나의 멤버이고, 여기서 R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 3- 내지 7- 멤버링을 형성한다.
위 일반식 (Ⅰ)에서 Ar1은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 하나의 축합링계로 이루어진 그룹에서 선택한 하나의 멤버이다.
V 및 W는 아릴기의 치환기이다.
하나의 대표적인 예에서 V 및 W는 H, 할로겐, CF3, CN, OR9, SR10, S(O)2R9, NR10R11, NR10S(O)2R9, NR10C(O)R9, 아실, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로시크로알킬로 이루어진 그룹에서 독립하여 선택한 멤버(members)이고, 여기서 V 및 W는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 선택 결합하여 하나의 5- 내지 7- 멤버링을 형성한다.
각각의 R9, R10 및 R11은 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹에서 독립하여 선택한 하나의 멤버이고, 여기서 R10 및 R11은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 선택 결합하여 하나의 3- 내지 7-멤버링을 형성한다.
일반식 (Ⅰ)에서, 각각의 R1 및 R2는 H, 할로겐, CN, CF3, OR12, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹에서 독립하여 선택한 하나의 멤버이고, 여기서 R12는 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹에서 선택한 하나의 멤버이다.
R3 및 R4는 H, OR13, 아실, S(O)2R14, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹에서 선택한 멤버(members)이고, 여기서 R13는 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹에서 선택한 하나의 멤버이다.
R14는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹에서 선택한 하나의 멤버이다.
R1, R2, R3 및 R4 중 2종 또는 그 이상은 이들이 결합되어 있는 원자(atoms)와 함께 선택 결합하여 하나의 3- 내지 7- 멤버링을 형성한다.
본 발명의 화합물은 비대칭(chiral), 라세미 화합물로 할 수 있고, 또는 하나 또는 그 이상의 스테레오아이소머(steroisomer)를 포함하는 하나의 조성물 중에 존재할 수 있다.
하나의 대표적인 예에서, 본 발명의 화합물은 하나의 구조를 가지며, 그 구조는 아래에 나타낸 일반식 (Ⅱ), 일반식 (Ⅲ), 일반식 (Ⅳ) 및 일반식 (Ⅴ)에서 선택한 하나의 멤버이다:
Figure 112008056178166-pct00011
위 일반식에서, D는 CX-Ar1 또는 N-Ar1이다.
일반식 (Ⅱ)~(Ⅴ)에서, Ar1, X, V, W, D, R1, R2, R3, R4 및 정수 m 및 n은 위에서 정의한 것과 같다.
하나의 바람직한 예에서, 일반식 (Ⅰ)~(Ⅴ)에서의 Ar1은 치환 또는 비치환 페닐 및 치환 또는 비치환 나프틸에서 선택한 하나의 멤버이다.
Ar1이 아래에 나타낸 구조식을 가진 본 발명의 화합물들이 특히 바람직하다:
Figure 112008056178166-pct00012
위 식에서, Y 및 Z는 아릴기의 치환기이다.
하나의 예에서, Y 및 Z는 H, 할로겐, CF3, CN, OR16, NR17R18, NR17S(O)2R16, NR17C(O)R16, 아실, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로시크로알킬로 이루어진 그룹에서 독립하여 선택한 멤버이며, 여기서 Y 및 Z는 이들이 결합되어 있는 원자(atoms)와 함께 선택 결합하여 하나의 5- 내지 7- 멤버링을 형성한다.
각가의 R16, R17 및 R18은 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹에서 독립하여 선택한 하나의 멤버이며, R17 및 R18은 이들의 결합되어 있는 원자(atoms)와 함께 선택 결합하여 하나의 3- 내지 7- 멤버링을 형성한다.
하나의 대표적인 예에서, Y 및 Z는 H, 할로겐, CN 및 CF3로 이루어진 그룹에서 독립하여 선택한 멤버들이다.
또 다른 대표적인 예에서, Ar1은 아래에 나타낸 구조를 가진 하나의 4,3-치환 페닐 성분이다.
Figure 112008056178166-pct00013
이 예에 의한 대표적인 화합물을 아래와 같이 제공한다:
Figure 112008056178166-pct00014
Figure 112008056178166-pct00015
위 식에서, R1, R2, R3 중 2종 또는 그 이상은 이들이 결합되어 있는 원자(atoms)와 함께 선택 결합하여 하나의 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 또는 N-알킬-피페라진 성분 등 하나의 5- 내지 7- 멤버링을 형성한다.
바람직한 하나의 예에서, Y 및 Z는 H, 할로겐, CN, CF3 및 OR16에서 독립하여 선택한 멤버들이다.
특히 바람직한 하나의 예에서, Y 및 Z는 둘다 할로겐이다.
하나의 대표적인 예에서, 일반식 (Ⅰ)~(Ⅴ)에서 Ar1은 3,4-디클로로페닐이다.
또 다른 바람직한 예에서, 일반식 (Ⅰ)~(Ⅴ)에서 m은 1이고;
X는 H 또는 OR5(즉, OH)이다. 하나의 대표적인 예에서, R3 및 R4는 독립하여 H 또는 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 헤테로알킬 이다.
B. 입체 이성질체 함유 조성물(Compositions Including Stereoisomers)
본 발명의 화합물들은 특히 기하(geomertic) 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다.
본 발명은 cis-및 trans-이성질체(isomers), (-)-및(+)-에난티오머, 디아스테레오머, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 그 라미세 혼합물 및 본 발명의 범위 내에 포함되어 있는 것으로 에난티오머 또는 다아스테레오머 농축 혼합물 등 다른 혼합물을 포함하여 상기 화합물들 모두를 설계하고 계획한 것이다.
추가로 비대칭 탄소 원자들이 하나의 알킬기 등 하나의 치환기 중에 존재할 수 있다. 모든 상기 이성질체와 그 혼합물은 본 발명에 포함하도록 한다.
예로서, 본 발명의 하나의 화합물의 하나의 특정 에난티오머가 바람직할 경우, 비대칭 합성에 의해, 또는 하나의 키랄 보조기(chiral auxiliary group)로 유도체화 시켜 제조할 수 있다.
여기서, 제조결과 얻어진 디아스테레오머 혼합물을 분리시키고 그 보조기를 절단(cleaving)하여 바람직한 순수 에난티오머를 얻는다.
또, 여기서 그 분자가 하나의 아미노기 등 하나의 염기성 작용기 또는 하나의 카르복실기 등 하나의 산성 작용기를 포함할 때 디아스테레오머 염은 하나의 적합한 광활성산 또는 염기로 형성한 다음, 이어서 이와 같이 형성된 디아스테레오머를 이 기술분야에서 공지된 프랙션 결정화 또는 크로마토그래피 수단에 의해 분해(resolution)하고, 그 다음 순수 에난티오머를 회수한다.
또, 에난티오머와 디아스테레오머의 분리는 카랄(chiral) 고정상을 이용하고 선택적으로 화학적인 유도체 처리(즉, 아민에서 카르바메이트의 형성)를 조합하는 크로마토그래피를 사용하여 종종 얻어진다.
여기서 사용되는 용어 "에난티어머 농축"(enantiomerically enriched) 또는 "디아스테레오머 농축"(diastereomerically enriched)은 에난티오머 과잉률(enantiomeric excess)(ee) 또는 디아스테레오머 과잉률(diastereomeric excess)(de) 약 50% 이상, 바람직하게는 약 70% 이상, 더 바람직하게는 약 90% 이사 가진 하나의 화합물을 말한다.
일반적으로, 에난티오머 또는 디아스테레오머 순도 약 90% 이상이 특히 바람직하다. 즉, 약 95% ee 또는 de 이상, 약 97% ee 또는 de 이상, 약 99% ee 또는 de 이상 가진 이들의 조성물이 특히 바람직하다.
용어 "에난티오머 과잉률" 및 "디아스테레오머 과잉률"은 여기서 혼용한다.
하나의 단일 스테레오센터(stereocenter)을 가진 화합물들은 "에난티오머 과잉률"(ee)로 존재하는 것으로, 2개 또는 그 이상의 스테레오센터(stereocenters)를 가진 화합물들은 "디아스테레오머 과잉률"(diastereomeric excess)(de)로 존재하는 것으로 한다.
예로서, 용어 "에난티오머 과잉률"(enantiomeric excess)은 이 기술에서 공지되어 있는 용어로 다음과 같이 정의한다:
Figure 112008056178166-pct00016
용어 "에난티오머 과잉률"(또는 거울 상체 과잉률)은 전 용어(older term) "광학 순도"(optical purity)에 관련되며, 이 광학 순도에서 모두 동일한 현상의 측정치이다.
ee의 값은 0~100에서 하나의 수이며, 0(zero)은 라세미 화합물이고, 100은 에난티오머가 순수한 것을 말한다.
종래에 광학 순도 98%라고 하는 하나의 화합물은 현행 순도에서 더 정밀하게 말하여 96% ee로 하는데 특징이 있다.
90% ee는 본 처리 재에서 하나의 에난티오머 95%와 다른 구성재(others) 5%의 존재를 나타낸 것이다.
따라서, 하나의 예에서, 본 발명은 본 발명의 하나의 화합물의 제 1 입체 이성질체(first stereoisomer)와 하나 또는 그 이상의 추가 입체 이성질체(additional stereoisomer)을 포함하는 하나의 조성물을 제공한다.
상기 제 1 입체 이성질체는 디아스테레오머 또는 에난티오머 과잉률 약 80% 또는 그 이상, 바람직하게는 약 90% 또는 그 이상, 더 바람직하게는 약 95% 또는 그 이상으로 존재할 수 있다.
특히 바람직한 예에서, 사익 제 1 입체 이성질체는 디아스테레오머 과잉률 또는 에난티오머 과잉률 약 96% 또는 그 이상, 약 97% 또는 그 이상, 약 98% 또는 그 이상, 약 99% 또는 그 이상 또는 99.5% 또는 그 이상으로 존재한다.
에난티오머 과잉률 또는 디아스테레오머 과잉률은 정확하게 하나의 다른 입체 이성질체에 대하여 측정할 수 있고, 또는 2종 또는 그 이상의 다른 입체 이성질체의 총합에 대하여 측정할 수 있다.
하나의 대표적인 예에서, 에난티오머 과잉률 또는 디아스테레오머 과잉률은 혼합물 중에 존재하는 검출 가능한 다른 입체 이성질체들 모두에 대하여 측정할 수 있다.
입체 이성질체들은 분석 혼합물 중에서 상기 입체 이성질체의 농도를, 키랄 HPLC 등 통상의 분석 방법을 사용하여 측정할 수 있을 경우 검출할 수 있다.
C. 화합물(Compounds)의 합성
본 발명의 화합물(compounds)은 아래에 나타낸 스킴(schemes) 1~11에 따라 합성할 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 화합물을 합성하기 위하여, 스킴 1~11에서 나타낸 대표적인 시약을 대치하여 적합한 또 다른 시약을 선택하는 것은 이 기술분야의 통상기 기술자의 선택 능력 범위 내에 있다.
또, 필요할 때 합성 스텝을 제거 또는 추가하는 것도 이 분야의 통상의 기술자의 능력 범위 내에 있다.
하나의 비 한정 예로서, 스킴 1~11에서 Ar은, 3,4-디클로로페닐 이다.
대표적인 화합물 수는 3,4-디클로로페닐인 Ar을 기준으로 한다.
스킴(scheme) 1: 본 발명의 화합물(compounds)의 제조에 유용한 대표적인 합성 루트
Figure 112008056178166-pct00017
스킴 1에 대하여 구체적으로 설명하면, 베타-테트랄론 아날로그(beta-tetralone analog) 5는 4개의 스텝에서 알파-테트랄론 1로부터 유도한다.
환원 케톤(화합물 2)을 탈수시켜 얻어진 알켄(화합물 3)을 디올(화합물 4)로 전화한다. 그 디올에서 물을 제거시켜 베타-테트랄론(화합물 5)을 얻는다.
그 다음, 화합물 5를 환원성 아미노화 조건 하에서 암모늄 클로리드로 축합시켜 본 발명의 하나의 화합물인 화합물 6을 얻는다(즉, 하나의 예로서 바람직한 3,4-디클로로페닐을 사용하여, [4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-아민을 얻음).
또, 화합물 5를 동일한 조건 하에서 메틸아민 히드로클로리드로 축합시켜 본 발명의 하나의 화합물, [4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-메틸-아민(화합물 7)을 얻는다.
또, 그 모노메틸아민(화합물 7)은 에쉬베일러-클라크(Eschweiler-Clark) 조건[포름산(HCO2H)과 포름알데히드(HCHO)를 사용함]하에서 더 합성하여 본 발명의 하나의 화합물[4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-디메틸아민(화합물 8)을 얻을 수 있다.
화합물 6, 7 또는 8은 라세미 cis와 trans의 혼합물로 합성할 수 있거나, 또는 분리시켜 그 4종 이성질체 중 하나로서 에난티오머 농축 형태 또는 에난티오머 순수 형태를 얻을 수 있다.
cis 및 trans 배정은 종래 기술에서 공지된 방법들을 사용하여 행할 수 있다(즉, NMR 커플링 패턴을 기초로 함).
예로서 그 절대 배치(absolute configuration)는 공지 배치의 하나의 전구체(precursor)로부터 합성에 의해 또는 그 화합물의 적합한 결정을 사용하는 X-선 결정학적 측정에 의해 결정할 수 있다.
또 다른 대표적인 예에서, 본 발명의 화합물들은 아래의 스킴 2에 의해 합성할 수 있다.
스킴(scheme) 2: 본 발명의 화합물들의 제조에 유용한 대표적인 합성 루트(synthetic routes)
Figure 112008056178166-pct00018
스킴 2에 대하여 자세하게 설명한다.
알파-테트랄론-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온(화합물 1)은 디에틸카르보네이트와 아실화한 다음, 트리에틸실란과 환원하여 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실산 에틸에스테르(화합물 10)를 얻는다.
3-브로모메틸-1-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(화합물 12)으로 환원 및 전화시킨 다음, DMF 중에서 소듐 아지드와 알킬화시켜 3-아지도메틸-1-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(화합물 13)을 얻는다.
화합물 13을 키랄 분리(chiral separation)한 다음, 수소 첨가(hydrogenation)하여 본 발명의 하나의 화합물, C-[4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-메틸아민(화합물 14)을 얻는다.
또, 3-브로모메틸-1-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(화합물 12)으로 환원 및 전화한 다음, 치환 아민으로 알킬화하여 1-페닐-3-아미노알킬-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(화합물 15)를 얻는다.
또 다른 대표적인 예에서, 본 발명의 화합물들은 아래의 스킴 3에 의해 합성할 수 있다:
스킴(scheme) 3: 본 발명의 화합물들의 제조에 유용한 대표적인 합성 루트
Figure 112008056178166-pct00019
스킴 3에 대하여 설명한다.
[4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일]-메타놀(스킴 2에서 화합물 11)을 산화시킨 다음, 알킬 그리냐르 시약(Grignard reagents)을 첨가하고 브로민화(bromination)시켜 치환 3-브로모메틸-1-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3, 4-테트라히드로나프탈렌(호합물 19)을 얻는다.
치환 아민과 대치하여 소정의 알파-치환 아민(화합물 20)을 얻는다.
또, 본 발명의 화합물들은 다음 스킴 4에 의해 합성할 수 있다:
스킴 4: 본 발명의 화합물의 제조에 유효한 대표적인 합성 루트
Figure 112008056178166-pct00020
스킴(scheme) 4에 대하여 설명한다.
화합물 1에서 아미노 알코올의 합성을 개시한다.
브로민(bromine)에 케톤을 노출시켜 브로모 케톤(화합물 21)을 정량 수율로 얻는다.
그 브로모 케톤은 디메틸 아민과 반응시켜 화합물 22을 얻으며, 그 화합물 22는 소듐 보로히드리드와 환원시켜 아미노 알코올의 디아스테레오머의 혼합물(화합물 23)을 얻는다.
하나의 예에서, 실리카겔 및 키랄 컬럼 크로마토그래피의 조합을 사용하여 그 디아스테레오머를 분리한다.
또, 본 발명의 화합물은 다음 스킴 5에 의해 합성할 수 있다:
스킴 5: 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 대표적인 합성 루트(synthetic route)
Figure 112008056178166-pct00021
스킴 5에 대하여 설명한다.
상기 베타-테트랄론 5는 알킬화 하고, 환원시켜 2-(1,3-cis)-1-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-3-일)에탄아민(화합물 25)을 얻는다.
화합물 25의 2종의 디아스테레오머는 예로서 키랄 컬럼을 사용하여 이들의 BOC 유도체와 같이 분리시킬 수 있다.
또 다른 예에서, 본 발명의 화합물은 아래에 나타낸 스킴 6에 의해 합성할 수 있다:
스킴 6: 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 대표적인 합성 루트
Figure 112008056178166-pct00022
스킴 6에 대하여 설명한다.
메톡시벤조페논을 아릴 알데히드와 축합시켜, 그 얻어진 에논(enone)은 PPA의 작용에 의해 사이클화(cyclization)(고리화)한다.
치환 베타-테트랄론 30은 환원성 아민화 조건 하에서 암모늄 클로리드 또는 메틸아민 히드로클로리드와 처리하여 아민 31 및 32을 얻는다.
디메틸 아민 33은 에쉬바일러-클라크 조건(Eschweiler-Clark condition)을 사용하여 메틸 아민의 메틸화에 의해 제조할 수 있다.
또, 본 발명의 화합물은 아래에 나타낸 스킴 7에 의해 합성할 수 있다:
스킴 7: 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 대표적인 합성 루트
Figure 112008056178166-pct00023
스킴 7에 대하여 설명한다.
베타-테트랄론 34는 아릴 브로미드와 축합한다.
이와 같이 하여 생성된 치환 베타-테트랄론을 환원성 아민화 조건 하에서 암모늄 클로리드 또는 메틸 아민 히드로클로리드와 처리하여 아민 36을 얻는다.
디메틸 아민 37은 에쉬바일러-클라크 조건을 사용하여 메틸 아민의 메틸화 에 의해 제조한다.
또, 본 발명의 화합물은 아래에 나타낸 스킴 8에 의해 합성할 수 있다:
스킴(scheme) 8: 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 대표적인 합성 처리 공정
Figure 112008056178166-pct00024
스킴 8에 대하여 설명한다.
알파-테트랄론 38은 아릴 브로미드로 축합한다.
이와 같이 하여 생성된 치환 알파-테트랄론을 환원성 아민화 조건 하에 암모늄 클로리드 또는 메틸 아민 히드로클로리드와 처리하여 아민 40을 얻는다.
그 디메틸 아민 41은 에쉬바일러-클라크 조건을 사용하여 메틸 아민의 메틸화에 의해 제조한다.
또 다른 예에서, 본 발명의 화합물은 아래에 나타낸 스킴 9에 의해 합성할 수 있다:
스킴 9: 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 대표적인 합성 루트
Figure 112008056178166-pct00025
스킴 9에 대하여 설명한다.
알파-테트랄론 아날로그 1은 아세트 알데히드와 축합시켜 치환 알파-테트랄론 42를 생성한다.
그 치환 알파-테트랄론 42는 암모늄 클로리드 또는 메틸 아민 히드로클로리드와 처리한 다음, 환원시켜 아미노-알코올 43 및 44를 얻는다.
벤질 알코올을 제거시켜 불포화 아민 45/46 및 47을 생성한다.
디메틸 아민 48은 에쉬바일러-클라크 조건을 사용하여 메틸 아민의 메틸화에 의해 제조한다.
또, 본 발명의 화합물은 아래에 나타낸 스킴 10에 의해 합성할 수 있다:
스킴(scheme) 10: 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 대표적인 합성 루트
Figure 112008056178166-pct00026
스킴 10에 대하여 설명한다.
제 1급 아민 45 및 46은 Boc-무수물(anhydride)과 축합한다.
그 다음, 2중 결합을 수소 첨가하고 Boc 기를 TFA로 제거시켜 포화 아민 51 및 52를 얻는다.
디메틸 아민 53 및 54는 에쉬바일러-클라크 조건을 사용하여 메틸 아민의 메틸화에 의해 제조한다.
또, 본 발명의 화합물은 아래에 나타낸 스킴 11에 의해 합성할 수 있다:
스킴 11: 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 대표적인 합성 루트
Figure 112008056178166-pct00027
스킴 11에 대하여 설명한다.
알파-테트랄론 1은 프로톤을 제거시키고(deprotonation), 메틸 요오드화물(methyl iodide)과 반응시켜 모노- 및 디-메틸화 케톤 55 및 56을 얻으며, 이들의 메틸화 케톤은 분리할 수 있다.
그 모노-메틸화 케톤 55는 히드록실 아민으로 축합시켜 옥심을 얻는다.
디아스테레오머 분리로 옥심 57(cis-디아스테레오머)과 58(trans-디아스테레오머)을 얻는다.
디-메틸화 케톤 56은 동일하게 처리하여 옥심 60을 얻는다. 그 옥심은 수소로 더 환원시켜 아민 59를 얻는다.
D. 의약 조성물(Pharmaceutical Compositions)
또 다른 국면에서, 본 발명은 본 발명의 하나의 화합물(즉, 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅳ)의 하나의 화합물) 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 화합물의 염 또는 용매 화합물(solvate)과 하나 이상의 의약적으로 허용할 수 있는 캐리어, 첨가제, 비히클(vehicle), 희석제 또는 그 조합을 포함하는 의약 조성물을 제공한다.
아래에서 구체적으로 설명한 바와 같이, 본 발명의 의약 조성물은 경구투여, 즉 정제, 음약(drenches)[액상 또는 비 수용액 또는 현탁액], 비경구투여(정맥내, 근육내), 또는 경막외 주사[예로서 살균용액 또는 현탁액으로서, 또는 지효성 제제(sustained release formulation)]를 포함하여 고상 또는 액상 투여용으로 특정 제제할 수 있다.
또, 본 발명의 의약 조성물은 경피흡수투여용으로 특정 제제할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 경구투여, 피경구투여, 피하투여, 경피흡수투여, 비(nasal)투여 할 수 있고 또는 항문좌약(anal suppository)에 의해 투여할 수 있다.
또, 본 발명의 의약 조성물은 조정투여 디바이스(controlled delivery devices)를 사용하여 투여할 수 있다.
본 발명의 제제에는 경구 및 비경구투여, 특히 근육내, 정맥내 및 피하투여에 적합한 제제를 포함한다.
이들의 제제는 통상적으로 유닛 용량 형태(unit dosage form)로 제공할 수 있으며, 약학기술에서 공지된 어느 방법에 의해 제조할 수 있다.
하나의 캐리어 재료와 배합하여 하나의 단일 용량 형태를 제조할 수 있는 활성성분의 양은 치료하는 숙주(host)와 소정의 투여 모드에 따라 변화한다.
하나의 캐리어 재료와 배합하여 하나의 단일 용량 형태를 제조할 수 있는 활성성분의 양은 일반적으로 환자에 독성이 없는 치료 효과를 나타내는 그 화합물의 양이다.
일반적으로, 이 양은 100% 중에서 활성성분 약 1% 내지 약 99%의 범위이다.
어느 예에서, 본 발명의 하나의 제제는 시클로덱스트린, 리포솜(liposomes), 미셀(micelle) 형성제, 즉 빌산(bile acids), 및 폴리머 캐리어, 즉 폴리에스테르 및 폴리안히드리드로 이루어진 그룹에서 선택한 하나의 부형제와 본 발명의 하나의 화합물을 함유한다.
어느 예에서, 하나의 상기 제제는 본 발명의 하나의 화합물을 경구투여에 의해 생체 내 이용을 하도록 한다.
이들의 제제 또는 조성물의 제조방법에는 본 발명의 하나의 화합물과 캐리어 및 선택적으로 하나 이상의 부수 성분(accessory ingredients)을 배합하는 스텝을 포함한다.
일반적으로 그 제제는 본 발명의 하나의 화합물과 액상 캐리어, 또는 미분쇄 고상, 또는 둘 다를 균일하게 완전 배합한 다음, 필요에 따라 생성물을 성형하여 제조한다.
경구투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐, 카켓(cachets), 필(pills), 정제, 카플렛(caplets), 로진즈(lozenges)(하나의 향미 주성분, 통상적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 사용), 분말, 입제(granules)의 형태로, 또는 하나의 수용액 또는 비수용액에서 하나의 용액 또는 하나의 현탁액으로, 또는 하나의 수중유(o/w) 또는 유중수(w/o)의 액 에멀션으로, 또는 하나의 엘릭서(elixir) 또는 시럽으로, 또는 향정(pastilles)(젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아 등 불활성 기재를 사용함)으로 할 수 있으며, 각각의 하나의 활성성분으로 본 발명의 하나의 화합물로서 소정량을 포함한다.
또, 본 발명의 하나의 화합물은 하나의 볼러스(bolus), 엘렉튜어리(electuary) 또는 페이스트(paste)로 투여할 수 있다.
경구투여용의 본 발명의 고상 용량 형태(캡슐, 정제, 카플렛(caplets), 필(pills), 드레이지(dragees), 분말, 입상(granules) 등)에서, 그 활성성분은 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 등 하나 또는 그 이상의 의약적으로 허용할 수 있는 캐리어 및/또는 다음 것 중 어느 하나와 혼합한다:
(1) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및/또는 규산 등 필러 또는 증량제(extenders);
(2) 예로서 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아(acacia) 등 바인더(binders);
(3) 글리세롤 등 보습제(humectants);
(4) 한천(agar-agar), 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 어느 실리케이트 및 소듐 카르보네이트 등 붕해제(disintegrating agents);
(5) 파라핀 등 용해 지연제(solution retarding agents);
(6) 제 4급 암모늄 화합물 등 흡수 촉진제;
(7) 예로서 세틸알코올, 글리세롤, 모노스테아레이트 및 비이온성 계면활성제 및 습윤제;
(8) 카올린 및 벤토나이트 점토 등 흡수제(absorbents);
(9) 활석(talc), 칼슘 스테아레이트, 마그네슘스테아레이트, 고상 폴리에틸렌글리콜, 소듐 라우릴술페이트 및 이들의 혼합물 등 습윤제(wetting agents); 및
(10) 착색제.
또, 하나의 동일 타입의 고상 조성물은 락토오스 또는 유당(milk sugars) 등 부형제와, 고분자량의 폴리에틸렌글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질-쉘젤라틴 캡슐(shelled gelatin capsules)에서 필러(fillers)로서 사용할 수 있다.
하나의 정제(tablet)는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부수성분(accessory ingredients)과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조할 수 있다.
압축 정제는 바인더(binder)(예로서, 젤라틴 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스), 붕해제(disintegrant)(예로서, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 가교 결합 소듐 카르복시 메틸셀룰로오스), 표면 활성제 또는 분산제를 사용하여 제조할 수 있다.
성형정제(molded tablet)는 하나의 적합한 머신(machine) 내에서 불활성 액상 희석제로 분말 화합물을 가습시킨 혼합물을 모딩(molding)하여 제조할 수 있다.
당의정(dragees), 캡슐, 필(pills) 및 입상(granules) 등, 본 발명의 의약 조성물의 정제와, 다른 고상 용량 형태는 의약 제제 기술에서 공지된 장용코팅(enteric coating) 및 다른 코팅(other coating) 등 코팅 및 쉘(shells)로 선택하여 얻거나 제조할 수 있다.
또, 이들은 소정의 방출 프로파일(release profile), 다른 폴리머 매트릭스, 리포솜(liposmes) 및/또는 중심체(microspheres)을 형성하는 형성비(proportions)를 변동할 때, 예로서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 사용하여, 그 활성성분의 완서방출(slow release) 또는 조정방출을 제공하도록 제제할 수도 있다.
이들은 급속방출(rapid release) 용으로 제제할 수 있다. 즉 동결건조(freeze-dried)할 수 있다.
이들은 예로서 하나의 세균보유 필터(filter)를 통과하는 여과에 의해, 또는 사용직전 살균수 또는 일부 다른 주사할 수 있는 살균 배지 중에 용해할 수 있는 고상 살균 조성물 형태 중에 살균제를 배합시켜 살균시킬 수 있다.
또, 이들의 조성물은 선택적으로 유백화제(opacifying agents)를 함유할 수 있고, 활성성분만을 방출하거나, 또는 바람직하게는 그 활성성분을 위장관의 어느 부분에서 선택적으로 지연시켜 방출하는 조성물로 할 수 있다.
사용할 수 있는 조성물의 매입(embedding) 예에는 폴리머 물질과 왁스를 포함한다. 또 그 활성성분은 적합한 경우 하나 또는 그 이상의 상기 부형제를 가진 마이크로 캡슐화 형태 내에 존재할 수도 있다.
본 발명의 화합물의 경구투여 등 액상 용량 형태에는 의약적으로 허용할 수 있는 에멀션, 마이크로에멀션, 용액(solutions), 현탁액, 시럽 및 엘릭시르(elixirs)를 포함한다.
그 활성성분 이외에, 그 액상 용량 형태에는 예로서 물 또는 다른 용제, 가용화제 및 유화제로서 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수기름, 배종유(germ), 올리브유, 피마자유 및 참깨기름), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물 등의 유화제 등 이 분야에서 통상 사용되는 불활성 희석제를 포함할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 또 경구투여용 조성물에는 습윤제, 유화제 및 현탁제, 가당제(sweetening), 향미료(flavoring), 착색제(coloring), 향료(perfuming) 및 보존제 등 아쥬번트(adjuvants)를 포함할 수 있다.
그 활성 화합물들 이외에, 현탁액에는 예로서 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소브비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질(microcystalline) 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천(agar-agar) 및 트라가칸트(tragacanth) 및 그 혼합물 등 현탁제를 포함할 수 있다.
비경구투여 용으로 적합한 이 발명의 의약 조성물은 본 발명의 하나의 화합물을, 하나 이상의 의약적으로 허용할 수 있는 살균 등장 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 또는 사용 직전에 주사할 수 있는 살균용액 또는 분산액으로 재구성할 수 있고, 당류, 알코올류, 항산화제, 버퍼, 정균제(또는 세균 발육저지제)(bacteriostats), 수열자(recipients)의 혈액과 등장(isotonic)인 그 제제를 제공하는 용질(solutes)을 포함할 수 있는 살균분말 또는 현탁제 또는 시크닝제(thickening agents)와 배합하여 함유한다.
본 발명의 의약 조성물에 사용할 수 있는 적합한 수용성 및 비수용성 캐리어의 예에는 물, 에타놀, 폴리올(글리세롤, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등), 및 적합한 이들의 혼합물, 올리브유 등 식물유, 에틸올리에이트 등 주사할 수 있는 유기 에스테르를 포함한다.
적합한 유동성(fluidity)은 예로서 레시틴 등 코팅재의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요로 하는 입자 사이즈의 유지에 의해, 그리고 계면 활성제의 사용에 의해 유지시킬 수 있다.
또, 이들의 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제 등 아쥬번트(adjuvants)를 함유할 수 있다.
상기 본 발명의 화합물에서의 미생물의 작용은 여러 가지의 항균제 및 항진균제, 예로서 파라벤, 클로로부타놀, 페놀 소르브산 등을 함유시켜 방지할 수 있다.
또, 이 조성물 중에 당류, 소듐 클로리드 등 등장제(isotonic agents)를 함유하는 것이 바람직하다.
또, 알루미늄 모노 스테아레이트 및 젤라틴 등 흡수 지연제를 함유시켜 주사할 수 있는 의약 조성물 형태의 지속성 흡수(prolonged absorption)를 발생할 수 있다.
어느 경우, 하나의 약제의 효과를 지속시키기 위하여, 피하주사 또는 근육내 주사에서 그 약제의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다.
이것은 물 용해도가 빈약한 결정성 또는 무정형재의 액상 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다.
그 다음으로, 그 약제의 흡수 속도는 결정 사이즈와 결정 형태에 좌우되는 용해(분해)속도에 따라 좌우된다.
또, 하나의 비경구투여 약제 형태의 지연 흡수는 오일 비히클(oil vehiche) 중에 약제를 용해 또는 현탁시켜 얻어진다.
주사할 수 있는 데포제(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드 등 생분해성 폴리머 중에서 본 발명의 화합물의 마이크로 캡슐 매트릭스(micro encapsule matrices)를 형성하여 제조한다.
약제와 폴리머의 비(ratio)와 사용한 특정 폴리머의 특성에 따라 약제 방출 속도를 조정할 수 있다.
다른 생분해성 폴리머의 예에는 폴리(오르토에스테르)와 폴리(안히드리드)를 포함한다.
또, 데포제의 주사할 수 있는 제제는 생체조직(body tissue)에 적합한 리포솜 또는 마이크로 에멀션 중에 약제를 포집(entrapping)하여 조제한다.
지속성 작용 정제(prolonged-action tablets) 형태에서 본 발명의 의약 조성물 또는 단위 용량 형태(unit dosage forms)는 소정시간에 걸쳐 투약(medication)할 수 있게 하여 약제 물질을 방출하도록 제제한 압축형 정제(compressed tablets)를 포함한다.
투여 후 일정시간 동안 또는 어느 생리적 상태가 존재할 때까지 약제 물질의 방출을 방지하는 지연 작용 정제를 포함하는 여러 가지의 정제 타입이 있다.
반복작용 정제는 위장액(gastrointestinal fluids)에 약제물질의 완전 용량(complete dose)을 주기적으로 방출하도록 형성할 수 있다.
또, 그 위장액에 함유된 약제물질의 증가량(increments)을 연속적으로 방출하는 확장 방출정제(extended release tablets)를 형성할 수 있다.
또, 본 발명의 화합물은 이 분야의 기술자들에게 공지된 조절 방출수단(controlled release means) 또는 방출 디바이스(delivery devices)에 의해 투여할 수 있다.
예로는 아래의 특허문헌에 기재된 것을 포함하나, 한정되어 있는 것은 아니다: USP 3,845,770; USP 3,916,899; USP 3,536,809; USP 3,598,123; USP 4,008,719; USP 5,674,533;, USP 5,059,595; USP 5,591,767; USP 5,120,548; USP 5,073,543; USP 5,639,476; USP 5,354,556 및 USP 5,733,566, 상기 특허문헌 각각을 참고로 여기서 편집한다.
이와 같은 용량 형태를 사용하여 하나 이상의 활성성분의 느린 방출 또는 조절 방출을 제공할 수 있으며, 예로서 히드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 폴리머 매트릭스, 겔(gels), 투과성막, 삼투압 시스템(osmotic systems), 다층 코팅, 마이크로 파티클, 리포솜, 중심체(microspheres) 또는 이들의 조합을 사용하여 구성비를 변동하면서 소정의 방출 프로파일을 제공한다.
여기서 설명한 제제를 포함하여 이 분야에서 통상의 기술자에 의해 공지된 적합한 조절 발출 제제는 이 발명의 화합물과 함께 사용하는데 용이하게 선택할 수 있다.
이와 같이 본 발명은 조절 방출(controlled-release)에 적합한 정제(tablets), 캡슐(capsules), 젤갭(gelcaps) 및 캡렛(caplets) 등 (한정되어 있는 것은 아님) 경구투여에 적합한 단일 단위 용량 형태를 포함한다.
조절 방출을 하는 의약 조성물 제품 모두가 비조절 방출 의약 조성물 제품에 의해 달성되는 약제치료 이상으로 약제 치료 개선의 공통 목표를 가진다.
선택적으로 설계한 하나의 조절방출 제제에 대한 의료용 치료의 사용은 최저 시간 내에 상태를 치료 또는 조절하는데 사용되는 약제물질의 최저량에 그 특징이 있다.
조정방출 제제의 이점에는 약제 활성의 연장, 용량 빈도(dosage frequency) 감소 및 환자 유순도(또는 응락)(patient compliance)의 증가(향상)를 포함한다.
또, 조절방출 제제는 사용하여 작용 개시 또는 약제의 혈액 농도 등 다른 특성에 영향을 주어 부작용 효과(역효가)의 발생에 영향을 줄 수 있다.
대부분의 조절방출 제제는 소정의 치료효과를 신속하게 발생하는 약제(활성성분)의 양을 초기에 방출하며, 약제의 다른 양은 점진적으로 계속하여 방출하여 치료 또는 예방효과의 레벨을 연장시간에 걸쳐 유지하도록 설계된 것이다.
생체 내에서 일정한 약제 레벨을 유지하기 위하여, 그 약제는 그 생체에서 대사작용을 하여 배출되는 약제의 양을 대치하는 속도에서 그 약제는 그 용량 형태로부터 방출될 필요가 있다.
활성성분의 조절방출은 PH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리적 상태 또는 화합물을 포함하나 한정되지 않은 여러 가지 상태에 의해 자극을 받을 수 있다.
본 발명의 화합물은 또 경피흡수 용량 형태, 국소 용량 형태 및 점액 용량 형태로 제제할 수 있고, 이들의 형태에는 점안액(ophthalmic solutions), 스프레이(sprays), 에어로졸(aerosols), 크림, 로션, 연고, 겔(gels), 용액, 에멀션, 현탁액 또는 이 분야에서 통상의 기술자에 의해 공지된 다른 형태를 포함하나, 한정되어 있는 것은 아니다.
아래의 참고문헌을 참조할 수 있다.
Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA(1980 & 1990); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985).
경피 용량 형태(transdermal dosage forms)에는 "리서버 타입"(reservoir type) 또는 "매트릭스 패치"(matrix patches)를 포함하며, 이들의 패치는 피부에 처리할 수 있고 특정시간 동안 착용할 수 있어 활성성분의 소정량을 침투하도록 한다.
본 발명에 의해 얻어진 경피 용량 형태, 국소 용량 형태 및 점막 용량 형태를 구성시켜 사용할 수 있는 적합한 부형제(즉, 캐리어 및 희석제)와 다른 재료들은 의약 기술분야에서의 통상의 기술자에 의해 공지된 것으로, 하나의 주어진 의약 조성물 또는 용량 형태가 처리되는 특정 조직에 따라 좌우된다.
처리되는 특정 조직에 따라 추가 성분은 본 발명의 활성성분과의 처리 전에, 그 활성성분과의 처리와 함께, 또는 활성성분과의 처리 후에 사용할 수 있다.
예로서, 침투 증강제(enhancers)를 사용하여 그 조직에 활성성분을 송달하는데 협조한다.
의약 조성물 또는 용량 형태의 pH 또는 그 의약 조성물 또는 용량 형태를 처리하는 그 조직의 pH는 조정하여 1종류 이상의 활성성분의 송달(delivery)을 향상할 수 있다.
동일하게, 용매 캐리어의 극성, 그 이온 강도 또는 긴장성(tonicity)을 조정하여 송달을 향상할 수 있다.
또, 스테아레이트 등 화합물들은 의약 조성물 또는 용량 형태에 첨가시켜 1종류 이상의 활성성분의 친수성 또는 친유성을 효과적으로 변성할 수 있어 송달을 향상하도록 한다.
이와 같은 점에서, 스테라레이트는 그 제제의 하나의 지질 용제(lipid vehicle)로서, 하나의 유화제 또는 계면 활성제로서, 그리고 하나의 송달 촉진제(delivery-engancing agent) 또는 침투 증강제(penetration-enhancing agent)로서 사용할 수 있다.
그 활성성분의 서로 다른 염, 수화물(hydrates) 또는 용매 화합물을 사용하여 그 얻어진 조성물의 특성을 조정할 수 있다.
본 발명의 화합물이 사람 또는 동물에 의약품으로 투여할 경우 그 의약품은 그 자체로 투여할 수 있거나, 또는 예로서 활성성분 0.1~99.5%를 포함하며 의약적으로 허용할 수 있는 캐리어와 배합한 의약 조성물로 투여할 수 있다.
본 발명의 제제는 경구 및 비경구투여할 수 있다.
물론, 이들의 제제는 각각의 투여 루트에 적합한 형태로 투여한다. 예로서, 이들의 제제는 정제 또는 캡슐 형태로 투여하며, 주사에 의해 또는 정맥투여에 의해 투여한다.
하나의 예에서 경구투여가 바람직하다.
여기서 사용되는 기재 내용 "비경구투여"(parenteral administration) 또는 "비경구투여 하였다"(administered parenteral)는 통상적으로 주사에 의한 소화관내(enteral)투여 및 국소투여 이외에 투여 모드를 의미하며, 정맥내 투여, 근육내 투여, 동맥내 투여, 수막강내 투여, 낭내 투여(intracapsular administration), 안와 투여(intraorbital administration), 심장내 투여, 피내 투여(intradermal administration), 복강내 투여, 경기관 투여(transtracheal administration), 피하 투여, 표피하 투여(subcuticular administration), 관절내 투여, 피막하 투여(subcapsular administration), 거미막하 투여(subarachnoid adminostration), 척수강(intraspinal) 투여 및 흉골내 주사(intrasternal injection) 및 주입을 포함하며, 한정한 것은 아니다.
그 선택 용량 레벨은 본 발명의 사용한 특정 화합물 또는 그 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 루트, 투여시간, 그 사용한 특정 화합물의 배출 또는 대시량(속도), 치료기간, 다른 약제, 그 사용한 특정 화합물과 배합하여 사용되는 화합물 및/또는 처리재료, 치료환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반건강 및 병력(prior medical history)을 포함하는 여러 가지의 팩터(factors) 및 의료기술에서 공지된 동일한 팩터(factor)에 따라 좌우된다.
이 기술분야에서 통상의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 필요로 하는 의약 조성물의 유효량을 용이하게 결정할 수 있고, 조제할 수 있다.
예로서, 의사 또는 수의사는 소정의 치료 효과를 얻기 위하여 필요로 하는 용량 보다 더 낮은 레벨에서, 그 의약 조성물 중에서 본 발명의 화합물의 사용 용량 조제를 개시하여, 소정의 효과가 얻어질 때까지 그 용량을 점진적으로 높여 조제할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 하나의 화합물의 적합한 일일용량은 치료 효과를 발생하는데 유효한 최저 용량인 화합물의 양으로 한다.
이와 같은 유효 용량은 일반적으로 위에서 설명한 팩터에 따라 좌우한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 환자용 정맥내 용량, 뇌내 뇌실 용량 및 피하 용량은 1일당 체중 1㎏당 약 0.005㎎ ~ 약 5㎎의 범위이다.
용어 "치료"(treatment)(또는 treating)의 의미는 급성 증상의 치료(therapy), 예방(prophylaxis), 재발(relapse) 예방 및 개선(회복)을 포함하는 것으로 한다.
"치료"(treating)은 증상의 개선(회복)과 기초 조건(underlying condition)의 경감 모두 또는 어느 하나를 의미한다.
본 발명의 다수 조건에서, 본 발명의 하나의 화합물 또는 조성물의 투여는 그 질병상태에 직접 작용하지 않으나, 일부 악성 증상(pernicious sympton)에 작용하여, 그 증상의 개선으로 질병상태가 일반적으로 바람직하게 개선(회복) 된다.
이 치료를 받는 환자는 영장류(primates), 특히 사람과, 다른 포유동물[말(equines), 소(cattle), 돼지(swine) 및 양 등] 및 일반적으로 가금(닭)(poultry)과 애완동물(pets)을 포함하며 필요시에 어느 하나의 동물이다.
본 발명의 화합물과 의약 조성물은 다른 약제, 예로서 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드 및 글리코펩티드 등 항균제와 함께 투여할 수 있다.
이와 같이, 결합 치료(conjunctive therapy)에는 그 연속 투여제가 투여될 때 제 1 투여제의 치료 효과가 전부 없어지지 않도록 활성 화합물의 연속, 동시 및 분리 투여를 포함한다.
Ⅳ. 방법(methods)
A. CNS 질환 치료
또 다른 국면에서, 본 발명은 중추 신경계 질환의 치료방법을 제공한다. 그 방법에는 본 발명의 하나의 화합물 또는 조성물, 즉 일반식(Ⅰ)~(Ⅳ)에 의한 하나의 화합물 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염 또는 용매 화합물의 치료 유효량을 필요로 하는 피검자에 투여하는 것을 포함한다.
이 치료방법은 특히 사람과 기타 포유동물에 적합하다.
하나의 대표적인 예에서, 그 중추 신경계 질환은 우울증(depression)(즉, 주요한 우울 질환, 쌍극성 질환),
피브로미알기아(섬유근통증)(fibromyalgia),
통증(pain)(즉, 신경병증성 통증),
정신병 조건에 따라 발생하는 수면장애를 포함하는 수면 관련 질환[즉, 수면 무호흡증(sleep apnea), 불면증(insomnia),기민증(narcolepsy), 탈력 발작 (cataplexy)], 만성피로증후군(chronic fatigue syndrom), 주의력결핍 질환(attention deficit disorder)(ADD), 주의력결핍 활동항진 질환(ADHA), 하지불안증후군, 정신불열증, 불안(anxieties)(즉, 일반 불안장애, 사회적 불안장애, 공황(panic)], 강박성 질환, 외상후 스트레스 장애, 계절성 정동장애(SAD), 월경전 불괘 감증, 폐경후 혈관 운동성 증상[즉, 핫 플래시(hot flashes), 침한(night sweats)], 및 신경변성 질환[즉, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 근위측성 측삭경화증(amyotrophic latera sclerosis), 조성상태(manic conditions), 정서이상 장애(dysthymic disorder) 및 순환기질성 장애(cyclothymic disorder)로 이루어진 그룹에서 선택한 하나의 멤버이다.
중추 신경계 질환에는 노인성 치매, 알츠하이머 타입 치매, 인지, 기억상실증, 건망증/건망증후군, 간질(epilepsy), 의식장애, 혼수(coma), 주의력 저하, 언어장애, 레녹스 증후군(Lennox syndrome), 자폐증(autism) 및 운동 과잉성 증후군을 포함하여(한정되어 있는 것은 아님) 뇌기능 장애를 포함한다.
신경병증성 통증에는 포진 후(또는 대상 포진 후) 신경통(post herpetic(or post-shingles) neuralgia), 반사교감 신경위축증(reflex sympathetic dystrophy)/작열통(causalgia) 또는 신경 외상(nerve trauma), 환지통(phantom limb pain), 팔목터널증후군(carpal tunnel syndrome) 및 말초신경병증(peripheral neuropathy) [당뇨병성신경병증(diabetic neuropathy) 또는 만성 알코올 사용에서 오는 신경병증]을 포함한다(한정되어 있는 것은 아님).
본 발명의 방법을 사용하여 치료할 수 있는 다른 대표적인 질병 및 상태(조건)에는 비만증(obesity); 편두통(migraine or migraine headache); 요실금(urinary incontinence)[요(urine)의 불수의성배뇨(involuntary voiding), 요의 적하(dribbling) 또는 누출(leakage), 스트레스 요실금(stress urinary incontinence)(SUI), 절박요실금(urge incontinence), 운동시 요실금(urinary exertional incontinence), 반사성실금(reflex incontinence), 수동성실금(passive incontinence) 및 일류성실금(overflow incontinence)을 포함하나 한정된 것은 아님]; 성기능장애(남여)[심리 및/생리적 팩터에 의해 발생한 성기능장애, 발기성 기능장애(erectile dysfunction), 조루(premature ejaculation), 질건조(vaginal dryness), 성흥분 결여, 오르가름(orgasm) 취득불능 및 정신 성욕기능장애(성욕억제, 성적 흥분억제, 여성 오름가즘저해, 남성 오르가즘저해, 기능성 이상성감증(functional dyspareunia), 기능성 질경(functional vaginismus)을 포함하나 한정된 것이 아니며, 이형(비정형)(atypical) 정신 성욕 기능장애를 포함하나 한정된 것은 아님]를 포함한다.
B. 모노아민 재흡수의 저해(inhibition)
또 다른 국면에서, 본 발명은 시냅스 간극(synaptic cleft)에서 하나 이상의 모노아민의 재흡수(reuptake)를 저해하는 하나의 방법을 제공한다.
그 방법에서는 본 발명의 하나의 화합물 또는 조성물, 즉 일반식 (Ⅰ)~(Ⅳ)에 의한 하나의 화합물, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염 또는 그 용매 화합물(solvate)의 치료 유효량을 필요할 때 피검자에 투여하는 것을 포함한다.
이 치료방법은 사람과 다른 포유동물에 특히 적합하다.
하나의 대표적인 예에서 그 모노아민은 도파민, 세로토닌, 노르에핀에프린 또는 그 배합물이다.
C. 모노아민 운반체(monoamine transporters)의 변조(modulation)
또 다른 국면에서, 본 발명은 하나 이상의 모노아민 운반체를 변조하는 하나의 방법을 제공한다.
이 방법에서는 본 발명의 하나의 화합물 또는 조성물, 즉 일반식 (Ⅰ)~(Ⅳ)에 대한 하나의 화합물, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염 또는 그 용매 화합물의 치료 유효량을 필요할 때 피검자에 투여하는 것을 포함한다,
이 치료방법은 사람과 다른 포유동물에 특히 적합하다.
하나의 대표적인 예에서, 그 모노아민 운반체는 도파민 운반체(DAT), 세로토닌 운반체(SERT) 또는 노르에핀에프린 운반체(NET)이다.
개요: 절대 입체화학적 특성 측정
이 출원에서 특별한 표시가 없는 경우 상대 입체화학적 특성을 사용한다.
NMR 기술(cis- 및 trans- 배치의 결정, 선택적으로 유사 화합물에 대한 참고문헌의 보고내용 사용함)을 사용하여 상대 입체 화학적 특성의 배치를 얻었다.
선택 화합물의 절대 입체 화학적 특성은 아래에 나타낸 스킴(scheme) 12에서 설명한 바와 같이상품으로 이용할 수 있는 (S)-
Figure 112008056178166-pct00028
-테트랄론에서 주요한 중간체의 합성에 의해 측정하였다.
키랄(chiral) HPLC 분석을 사용하여 상관관계(correlations)를 얻었다.
예로서, 보유시간(retention times)과 구조의 상관관계에 대하여 에난티오머 및/또는 디아스테레오머 혼합물 중에서 표준샘플(authentic samples)을 스파이킹(spiking)하도록 하였다.
스킴 12: 상품(S)-
Figure 112008056178166-pct00029
-테트랄론에서 표준 샘플을 합성
Figure 112008056178166-pct00030
실시예 1: [4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일]-아민(6a-d)의 합성
Figure 112008056178166-pct00031
1.1. 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-올(2)의 합성
Figure 112008056178166-pct00032
알파-테트랄론 4-(3,4-디클로로-페닐)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 1(53 g, 182m㏖)을 메타놀(40mL) 중에 용해한 교반 혼합액에 소듐 보로히드리드(12g)를 조금씩 나누어 첨가하였다.
얻어진 혼합액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다.
물을 첨가시켜 휘발성분들을 진공하에 제거하였다.
수용성 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다.
그 유기상을 분리시켜, 물로 세척하고 건조(Na2SO4)하며 증발 건조시켜 거친 알코올(53g)을 얻었다.
Figure 112008056178166-pct00033
1.2. 1--(3,4-디클로로페닐)-1,2-디히드로나프탈렌(3)의 합성
Figure 112008056178166-pct00034
톨루엔(500mL) 중에 그 거친 알코올 2(53g)을 용해한 용액에 황산(3%, 14g)으로 코팅한 실리카 겔을 첨가하였다.
얻어진 혼합액을 100℃로 가열시키고 TLC(prod Rf(25 EA/hex)=0.58)에 의해 모니터링(monitoring)하였다.
3시간 후에, 그 혼합액을 여과하였다. 얻어진 유기상을 물과 소듐 비카르보네이트 용액으로 세척하고, 건조하며 (NO2SO4), 증발시켜 담갈색 고체로서 알켄 3(42g, 84%)을 얻었다.
TLC Rf(25 EA/hex)=0.58. GC-MS Rt=13.55min, m/z=274(M+)
Figure 112008056178166-pct00035
1.3. 4-(3,4-디클로로페닐)-3.4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온 (5)의 합성
Figure 112008056178166-pct00036
아세톤(40mL) 중에 그 알켄 3(3g, 10.8m㏖)을 용해한 교반용액에 NMO(2g, 1.6당량)와 물(10mL)을 첨가하였다. 그 NMO를 용해시킨 후에 오스뮴 테트로옥사이드(1.3mL, 톨루엔 중에서 0.1M, 5㏖%)을 첨가하여, 얻어진 용액을 실온에서 40분간 교반하였다.
소듐 비술페이트(10mL, 수중에서 10% 용액)를 첨가시켜 얻어진 혼합액을 추가로 30분간 교반하였다.
이 교반시간 이후에 용제를 진공하에 제거시키고, 얻어진 오일상 고체를 MTBE 사이에서, 그 다음 물과 염수 사이에서 분배(partition)하였다.
그 유기상 용제는 증발시켜 갈색 글라스로서 거친 디올(3.6g)을 얻었다.
TLC Rf(50 EA/hex)=0.14. 그 거친 디올 (4)은 그 다음 스텝에서 순도가 충분하게 되어, 1HNMR(4.8, 4.4, 4.2 ppm)에서 식별할 수 있는 3개의 진단 피크(diagnostic peaks)에 의해 확인할 수 있었다.
톨루엔(200mL) 중에 디올 4를 용해하였다. 토스산(tosic acid)(600㎎, 30㏖%)을 첨가하여, 얻어진 용액을 가열시켜 그 디올이 소비될 때까지 딘-스타 크(Dean-Stark) 물 분리기 내에서 환류하였다. 3시간 후에 그 반응 혼합액을 냉각시켜 대부분의 톨루엔을 제거하였다. 그 잔류액을 MTBE 사이에, 그 다음 10% 수용성 KOH 용액, 물 및 식염수 사이에서 분배하였다.
그 유기상을 증발시키고, 거친 그린 오일(crude grean oil)을 실리카 겔 상에서 분리시켜 베타-테트랄론 5(1.46g, 46%)를 담황색 오일로 얻었다.
TLC Rf(50EA/hex)=0.39. GC-MS Rt=13.54min, m/z=290(M+). 1H NMR(CDCl3,
Figure 112008056178166-pct00037
1.4. [4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일]아민(6a-d)의 합성
메타놀(24mL) 중에서 50℃까지 가열시켜 암모늄 클로리드(643㎎, 10당량)을 용해하였다. 이것을 냉각시킨 후, 케톤 5(350㎎, 1.20m㏖)를 THF(18mL) 중에 용해한 용액을 첨가하였다. 그 다음 소듐 시아노보로히드리드(6.0mL, 5당량)를 첨가하였다. 얻어진 혼합액을 50℃ 오일 욕조 중에서 하룻밤 가열하였다. 그 다음 반응물을 냉각하였으며, 소듐 비카르보네이트 수용액으로 급냉하고, MTBE로 추출하였다.
그 합친 유기상을 식염수로 세척하고 증발시켜 갈색-녹색 오일을 얻었다.
이 오일을 실리카겔 상에서 분리시켜 제 1급 아민 6(145㎎, 41%)을 담녹색 오일로 얻었다.
분리할 때 그 아민은 키랄 컬럼을 사용하여 분리할 수 있는 4종의 스테레오 아이소머의 혼합물이었다.
우선, 첫째로 그 혼합액을 키라셀(chiracel) OD 컬럼(90:10:0.1 Hex/IPA/DEA) 상에서 분리시켜 3개의 프랙션을 얻었다: 심키랄(symchiral) trans(11.9min에서 화합물 6a), 라세미 cis(14.7min) 및 심키랄 trans(22.3min에서 화합물 6b).
그 다음 상기 라세미 cis는 키라셀(chiracel) AD 컬럼(95:2:3:0.1 Hex/MeOH/EtOHDEA)에 재처리시켜 심키랄(symchiral) cis(화합물 6c)(11.1min에서)와 심키랄 cis(화합물 6d)(13.9min에서)를 얻었다.
보유시간은 다음의 아래 표 1에서 요약한다.
표 1: 각각의 디아스테레오머의 보유시간[min]
Figure 112008056178166-pct00038
화합물 6a-d에 대한 절대 입체 화학적 특성은 복합한 NMR 기술을 사용하여 측정하였으며(cis- 및 trans- 배치의 측정) 표준 샘플을 사용하여 키랄 HPLC 분석을 실시하여 측정하였다. 그 표준 샘플은 위에서 설명한 바와 같이 상품 (S)-알파-테트랄론에서 제조하였다(또 "일반처리공정"과 대비함).
그 결과 얻어진 절대 입체 화학적 특성을 나타내는 구조를 아래에 나타낸다:
Figure 112008056178166-pct00039
Figure 112008056178166-pct00040
Figure 112008056178166-pct00041
실시예 2: 4-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 (7a-d)의 합성
Figure 112008056178166-pct00042
THF(18mL)와 메타놀(24mL) 중에 케톤 5(350㎎, 1.202m㏖)을 용해한 용액에 메틸아민 히드로클로리드(980㎎, 10당량)을 첨가하였다. 그 고형분을 용해시킨 후, 소듐 시아노보로히드리드(6.0mL, THF 중에서 1M, 5당량)을 조금씩 첨가하였다.
그 얻어진 혼합액을 소듐 비카르보네이트 수용액으로 급냉시켜 MTBE로 추출하기 전에 50℃ 오일 욕조 내에서 가열하였다.
그 합친 유기층을 식염수로 세척하고 증발하여 갈색-녹색 오일을 얻었다. 그 오일을 MTBE 중에서 용해시키고 10% 히드로클로르산 수용액 중에서 추출하였다.
그 수액층을 KOH로 염기성화 시키고 MTBE로 추출하였다.
휘발성 성분들을 진공하에 제거시키고 그 거친 녹색 오일을 실리카겔 상에서 분리시켜 담녹색 오일로서 메틸아민(0.20g, 54%)을 얻었다.
분리시킬 때 그 얻어진 아민은 4개의 스테레오 아이소머 혼합액으로, 그 스테레오 아이소머는 키랄 컬럼 상에서 분리할 수 있었다.
우선, 첫째로, 그 혼합액을 키라셀 OD 컬럼(98:2:0.1 Hex.IPA/DEA) 상에서 분리하여 3개의 프랙션을 얻었다:
심키랄(symchiral) trans(화합물 7b)(29.7min에서), 라세미 cis(15.8 및 17.6min에서) 및 심키랄 trans(화합물 7b)(29.7min에서).
그 다음, 그 라세미 cis는 키라셀 AD 컬럼(18:2:0.1 Hex/IPA/DEA)에 다시 처리시켜 심키랄 cis(화합물 7c)(20.2min에서)와 심키랄 cis(SME 화합물 7d)(27.7min에서)를 얻었다.
보유시간은 다음 아래의 표 2에서 요약한다.
표 2: 각각의 디아스테레오머의 보유시간[min]
Figure 112008056178166-pct00043
화합물 7a-d의 절대 입체화학 특성은 조합한 NMR 기술을 사용하여 측정하였으며(cis- 및 trans- 배치의 측정), 표준샘플을 사용하여 키랄 HPLC 분석을 하였다. 그 표준샘플은 위에서 설명한 바와 같이 상품 (S)-알파-테트랄론에서 제조하였다(또 "일반처리공정"과 대비함).
Figure 112008056178166-pct00044
Figure 112008056178166-pct00045
Figure 112008056178166-pct00046
실시예 3: [4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일]-디메틸아민(8a-d)의 합성
Figure 112008056178166-pct00047
각각의 메틸아민 7(즉, 28.4㎎, 0.0927m㏖)을 96% 포름산(0.5mL)과 37% 포름알데히드 수용액(0.5mL) 중에서 용해시켜 2시간 동안 100℃에서 가열하였다.
냉각시킨 후에, 그 얻어진 용액을 KOH 수용액으로 염기성화시켜 MTBE로 추출 하였다. 얻어진 유기상을 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하며 증발시켜 투명 오일로서 디메틸아민(즉, 27.1㎎, 93%)을 얻었다.
화합물 8a-d의 절대 입체 화학적 특성을 측정하였으며 아래와 같이 나타낸다:
Figure 112008056178166-pct00048
Figure 112008056178166-pct00049
Figure 112008056178166-pct00050
실시예 4: (4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메탄아민(14a-d)의 합성
Figure 112008056178166-pct00051
4.1. 4-(3,4-디클로로페닐)1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 에틸에스테르(9)의 합성
Figure 112008056178166-pct00052
N2하에 THF(80ml) 중에 NaH(광유 중에서 60% 분산액, 1.69g, 42m㏖)를 용해한 교반 현탁액에 실온 하에서 디에틸카르보네이트(4.85ml, 40m㏖)를 적가한 다음, 이어서 THF(20ml) 중에 4-(3',4'-디클로로페닐)-3,4-디히드로-1-(2H)-나프탈렌1(5.82g, 20m㏖)을 적가하였다.
얻어진 혼합액을 48시간 동안 환류시킨 다음에, 0℃로 냉각하였다.
아세트산(10ml)을 적가하여 얻어진 혼합액을 Et2O로 추출하였다. Et2O 추출액을 포화 NaHCO3 용액, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 증발하였다. 그 결과 얻어진 잔류물을 CombiFlash 실리카겔 컬럼(헥산: CH2CH2=50:50)의 크로마 토그래피에 의해 정제하여 투명 오일로서 화합물 9를 얻었다(5.81g, 80%).
Figure 112008056178166-pct00053
4.2. 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테티르히드로-나프탈렌-2-카르복실산에틸에스테르(10)의 합성
Figure 112008056178166-pct00054
TFA(30ml) 중에 화합물 9(2.81g, 7.74m㏖)를 용해한 용액에
Et3SiH(7.42ml, 46.44m㏖)을 0℃에서 적가하였다.
얻어진 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반을 계속하였다.
그 다음, 용제를 증발시켜, 잔류물을 크로마토그래피, CombiFlash 실리카겔 컬럼(헥산/CH2Cl2, CH2Cl2(0%~50%)에 의해 정제하여 투명 오일로서 화합물 10(cis 및 trans 디아스테레오머, 2.63g, 97%)을 얻었다.
Figure 112008056178166-pct00055
Figure 112008056178166-pct00056
4.3. [4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일]메타놀(11)의 합성
THF(20ml) 중에 LiA1H4(0.304g, 8.0m㏖)을 용해한 교반 혼합액에 0℃에서 THF(40ml) 중에 화합물 10(2.55g, 7.3m㏖)을 용해한 용액을 적가하였다.
그 결과 얻어진 현탁액을 실온에서 3시간 교반한 다음, 그 혼합액을 0℃로 냉각하고 물(0.15ml)을 적가시켜, 과잉의 히드리드(hydride)를 파괴하였다.
그 혼합물을 여과시키고, 용제를 진공 증발시켜 무색의 오일을 얻었다.
그 잔류물을 크로마토그래피, CombiFlash 실리카겔 컬럼(MeOH/CH2Cl2, MeOH, 0%~3%)에 의해 정제하여 투명오일로서 화합물 11을 얻었다(Cis 및 Trans 디아스테레오머의 혼합물, 1.80g, 80%).
Figure 112008056178166-pct00057
4.4. 3-브로모메틸-1-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(12)의 합성
Figure 112008056178166-pct00058
CH2Cl2(15ml) 중에 화합물 11(1.25g, 4.07m㏖)과 CBr4(2.33G, 7.04m㏖)을 용해한 용액에 0℃에서 CH2Cl2(15ml) 중에서의 Ph3P(1.82g, 6.92m㏖)을 첨가하였다.
얻어진 반응을 실온으로 하룻밤 가온하도록 한 다음에, 물(40ml)을 주입시켜, CH2Cl2(75ml)로 추출하였으며, Na2SO4 상에서 건조하고, 용제를 증발하였다.
잔류물은 크로마토그래피, CombiFlash 실리카겔 컬럼(EtOAC 헥산, EtoAC, 0%~15%)에 의해 정제시켜 투명 오일로서 화합물 12를 얻었다(cis 및 trans 디아스테레오머의 화합물, 1.50g, 99%).
Figure 112008056178166-pct00059
4.5. 3-아지도메틸-1-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(13)의 합성
Figure 112008056178166-pct00060
DMF(5mL) 중에서 화합물 12(0.293g, 0.79m㏖)와 소듐 아지드(0.154g, 2.38m㏖)를 용해한 혼합액을 24시간 동안 60℃에서 교반하였다.
그 반응 혼합액을 여과하고 진공 증발하였다. 그 잔류물을 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 얻어진 유기층을 분리시켜 물로 세척하고 Na2SO4 상에 건조하고 증발시켜 담황색 오일로서 화합물 13을 얻었다(cis 및 trans 디아스테레오머의 혼합물, 비=1:1.1, 0.18g, 68%).
그 디아스테레오머는 제조용 키랄 HPLC 처리공정(키랄 파크 OD 컬럼; 헥산: MeOH=98:2; μ=8ml/min; λ=225㎚)를 사용하여 분리하여 화합물 13a~13d(각각 보유시간:9.8min, 12.0min, 14.5min 및 20.1min)를 얻었다.
Figure 112008056178166-pct00061
Figure 112008056178166-pct00062
4.6. (4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메탄아민(14a-d)의 합성
EtOH(5ml) 중에서 화합물13a(36㎎, 0.108m㏖)를 용해한 용액에 Pd/C(10%, 13㎎)를 첨가하였다.
수소 밸룸(balloom)을 부착시켜 그 반응 혼합액을 실온에서 15분간 교반하였다. 그 혼합액을 여과시켜 진공 농축하였다.
얻어진 잔류물을 HPLC, AD 컬럼(헥산:IPA:DEA=90:10:0.05)에 의해 정제하였따. 투명 오일로서 화합물 14a를 얻었다(23㎎, 70%).
화합물 14b는 위에서 설명한 처리공정에 의해 화합물 13b(32㎎, 0.096m㏖)에서 제조하여 투명 오일(19㎎, 63%)로 얻었다. LRMS m/z 306.2.
화합물 14c는 위에서 설명한 처리공정에 의해 화합물 13c(33㎎, 0.099m㏖)에서 제조하여 투명 오일(26㎎, 86%)로 얻었다
화합물 14d는 위에서 설명한 처리공정에 따라 화합물 13d(32㎎, 0.096㏖)에서 제조하여 투명 오일(20㎎, 70%)로 얻었다. LRMS m/z 306.2.
화합물 14a-d에 대한 절대 입체 화학적 특성은 조합한 NMR 기술을 사용하여 측정하였으며(cis- 및 trans- 배치의 측정), 표준샘플을 사용하여 키랄 HPLC 분석을 실시하여 측정하였다.
여기서, 표준샘플은 위에서 설명한 바와 같이 상품 (S)-알파-테트랄론에서 제조하였다(또, "일반 처리공정"과 비교함).
그 결과 얻어진 절대 입체 화학적 특성을 나타내는 구조는 아래와 같이 나타낸다:
Figure 112008056178166-pct00063
Figure 112008056178166-pct00064
Figure 112008056178166-pct00065
실시예 5: [4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일메틸]-메틸아민(15a-d)의 합성
Figure 112008056178166-pct00066
밀봉 튜브 내에서 화합물 12(0.342g, 0.92m㏖)와 메틸아민(THF 중에서 2.0M, 4.6ml, 9.24m㏖)의 혼합액을 5시간 동안 100℃에서 가열하였다.
그 반응 혼합액을 진공 증발하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피, CombiFlash 실리카겔 컬럼(MeOH/CH2CH2, MeOH, 0%~5%)에 의해 정제하여 투명 오일로서 화합물 15(cis 및 trans 디아스테레오머, 비=1:1.2, 0.201g, 68%)를 얻었다.
제조용 키랄 HPLC 처리공정(키랄 파크 OD 컬럼; 헥산:IPA:DAE=96:10:0.05; μ=225㎚)을 사용하여 에난티오머 화합물 15(a), 15(b), 15(c) 및 15(d)를 분리하여, 화합물 15a-15d를 얻었다(각각의 보유시간:11.2min, 14.7min, 16.3min 및 21.2min).
화합물 15a-d의 절대 입체 화학적 특성은 조합한 NMR 기술을 사용하여 측정하였으며(cis 및 trans- 배치의 측정), 표준샘플을 사용하여 키랄 HPLC 분석을 실시하여 측정하였다.
여기서, 표준샘플은 위에서 설명한 바와 같이 상품 (S)-알파-테트랄론에서 제조하였다(또, "일반 처리공정"과 대비하였음).
그 결과 얻어진 절대 입체 화학적 특성을 나타낸 구조는 아래와 같이 나타낸다:
Figure 112008056178166-pct00067
Figure 112008056178166-pct00068
Figure 112008056178166-pct00069
실시예 6: [4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일메틸]-디메틸아민(16a, 16b)의 합성
Figure 112008056178166-pct00070
밀봉 튜브 내에서 화합물 12(0.40g, 1.08m㏖)와 디메틸아민(THF 중에서 2.0M, 5.4ml, 10.8m㏖)의 혼합액을 5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 얻어진 반응 혼합액을 진공 증발하였다.
얻어진 잔류물을 크로마토그래피, CombiFlash 실리카겔 컬럼(MeOH/CH2CH2, MeOH, 0%~5%)에 의해 정제시켜 투명 오일로서 화합물 16을 얻었다(cis 및 trans 디아스테레오머의 혼합물, 비=1:1.2, 0.253g, 70%).
제조용 HPLC 처리공정(키랄 파크 OD 컬럼; 헥산: EtOH:MeOH:DAE=96:2:2:0.05; μ=8ml/min; λ=225㎚)을 사용하여 cis- 및 trans- 디아스테레오머를 분리시켜 cis-에난티오머(16a)의 혼합물과 trans-에난티오머(16b)의 혼합물을 얻었다.
Figure 112008056178166-pct00071
Figure 112008056178166-pct00072
실시예 7: 4-(3,4-디클로로페닐)-2-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올(23a-d)의 합성
Figure 112008056178166-pct00073
에테르(30ml)와 클로로포름(10mL) 중에 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온(2g, 6.8m㏖)을 용해한 용액에 브로민(0.4mL, 1.1당량)을 0℃에서 적가하였다.
한시간 후에, 소듐 비술페이트와 포타슘카르보네이트 수용액으로 그 반응을 급냉시켰다. 얻어진 유기층을 분리시켜 증발 전에 식염수로 세척하여 담갈색 오일로서 거친 브로모 케톤 21(2.5g, 100%)을 얻었다.
그 NMR은 trans과 cis 이성질체의 4:1 혼합물의 존재하에서 나타내었다.
그 trans-이성질체는 에테르로부터 반복 결정화 처리에 의해 그 혼합물로부 터 정제할 수 있다.
그 다음, 그 브로모 케톤(150㎎, 0.305m㏖)은 밀봉 튜브 내에서 디메틸아민(800μL, THF 중에서, 2M, 4당량)과 합하여, 실온에서 16시간 동안 교반하였다.
휘발성분은 진공 제거하였으며, 잔류물은 에타놀(1mL) 중에서 용해하였다. 이 용액에 포타슘 카르보네이트(110㎎)를 첨가시켜, 얻어진 혼합액을 10분간 교반하였다.
이와 같이 교반한 후, 더 많은 에타놀과 소듐 브로모히드리드 100㎎을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 소듐 비카르보네이트 수용액으로 그 반응을 급냉시키고, MTBE로 추출하였다.
그 용제를 증발시키고 잔류 오일을 실리카 상에서 분리시켜 2개의 프랙션을 얻었다.
제 1 프랙션에는 한 쌍의 에난티오머를 포함하였으며, 키라셀(chiraacel) OD 컬럼 상에서 분리시켜 화합물 23a 및 23b를 얻었다.
다른 프랙션은 키라셀 OD 상에서 부분 분리시켜 화합물 23c 및 23d를 얻었다. 입체 화학적 특성은 배정하지 않았다.
Figure 112008056178166-pct00074
Figure 112008056178166-pct00075
Figure 112008056178166-pct00076
실시예 8: 2-(1,3-cis)-1-(3,4-디클로로페닐)-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-3-일)에탄아민(25a, 25b)의 합성
Figure 112008056178166-pct00077
8.1 2-(1-(3,4-디클로로페닐)-1,2-디히드로나프탈렌-3-일)아세토니트릴(24)의 합성
Figure 112008056178166-pct00078
THF(2mL) 중에서 디메틸 시아노메틸 포스포네이트 EtO2POCH2CN(0.324mL, 2당 량)을 용해한 교반 용액에 소듐 히드리드(60㎎, 오일 중에서 60%)를 소량씩 첨가하였다.
30분 후에, 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2(1H)-온(베타-테트랄론)(291㎎, 1m㏖)을 THF(3mL) 중에서 용액으로 첨가하였다.
얻어진 혼합액을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 암모늄 클로리드 용액으로 그 반응을 급냉시켜 MTBE로 추출시키고 소듐 술페이트 상에서 건조하였으며 증발하였다.
얻어진 잔류물을 실리카 상에서 분리시켜 담녹색 오일로서 불포화 니트릴을 얻었다(0.24g, 77%). GC-MS Rt=14.59min, m/z=313(M+).
Figure 112008056178166-pct00079
8.2. 2-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세토니트릴의 합성
Figure 112008056178166-pct00080
1% 습윤 메타놀(28mL) 중에서 불포화 니트릴(210㎎, 0.06683m㏖)을 용해한 용액에 5% Pd/C(21㎎)을 첨가하였다.
진공하에 배기시키고 밸룬(balloon)(풍선)으로부터 수소로 재충전하였다. 그 반응을 HPLC에 의해 모니터링 하였으며, 220분 후에 정지시켰다. 여과(셀라이트:Celite)에 의해 그 촉매를 제거시키고 용제를 진공 제거하였다.
그 잔류물을 DCM으로 희석시킨 다음, 아미노프로필 카트리지(cartridge)를 통하여 여과하였다.
그 용제를 스트립핑(stripping)시켜 중간체 물질(201㎎, 95%)을 담황색 오일로 얻었다. TLCRf(50% EA/hex)=0.56. HPLCRt(5-100-8)=11.1min. 1H NMR(CDCl3, δ):
Figure 112008056178166-pct00081
8.3. 2-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)에탄아민(25)의 합성
상기 니트릴(200㎎,0.6324m㏖)과 THF(8mL)을 용해한 교반 용액에 실온에서 보란-THF(4mL, 6당량)를 적가하였다.
5분간 마이크로파(최대 온도 130℃)로 가열시킨 다음에, 그 반응을 냉각시키고, 6N HCl로 급냉시키며 MTBE로 세척하였다. 수액층을 냉각하고 KOH로 염기성화 하였으며, MTBE로 추출하였다.
유기층을 증발시키고 DCM으로 희석시키며 소듐 술페이트 상에서 건조시켰으며, 아미노프로필 카르트리지를 통하여 여과시키고 증발하여 담황색 오일로서 순수 아민(101㎎, 50%)을 얻었다.
LCMS Rt=9.41min, m/z=320(M+1)
Figure 112008056178166-pct00082
8.4. 화합물 25의 에난티오머 분리; tert-부틸 2-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)에틸카르바메이트(26a, 26b)의 합성
Figure 112008056178166-pct00083
에테르(3mL) 중에서 제 1급 아민(100㎎, 0.3122m㏖)를 용해한 용액에 10% KOH(1mL)와 BOC 무수화물(136㎎, 2당량)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 후에 그 얻어진 용액을 MBTE로 추출하였다. 그 유기상을 분리시켜 휘발성분을 진공 제거하 여 과잉의 BOC 무수화물을 가진 1:1 혼합물로서 거친 카르바메이트(208㎎)를 얻었다.
대부분의 그 무수화물은 거친 생성물의 MBTE 용액을 1M HCl로 세척하여 제거하였다. 얻어진 이 재료를 키라셀 OD 세미 프렙 컬럼(semiprep column(90:10:0.1 Hex/IPA/DEA) 상에서 분리시켜 신속하게 이동하는 에난티오머 26a(56.2㎎, 50%)와 천천히 이동하는 에난티오머 26b(55.7㎎, 50%)를 얻었다.
NMR 분석에서는 그 생성된 에난티오머가 cis-배치를 가짐을 나타내었다.
TLC Rf(50% EA/hex)=0.48. LCMS Rt=11.16min.
Figure 112008056178166-pct00084
8.5. cis 및 trans-2-(1-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-3-일)아세토니트릴(25a 및 25b)의 합성
CDCl3 중에 카르바메이트 26a(20㎎, 0.05585m㏖)을 용해한 용액에 HCl(1mL, 디옥산 중에서 4M)를 첨가하였다.
1시간 후에, 그 얻어진 혼합액을 냉각시키고, KOH(1mL, H2O 중에서 5M)로 급냉시켜, MTBE로 추출하고, 증발하였다. 그 원 오일을 DCM 중에서 희석시켜 아미노 프로필 카트리지를 통하여 여과시키고 증발하여 투명 오일로서 순수 제 1급 아민 25a(11.5㎎, 64%)을 얻었다.
제 2 에난티오머는 위에서 설명한 처리공정을 사용하여 화합물 26b로부터 제조하여 투명오일로서 에난티오머 아민 25b(11.1㎎, 62%)를 얻었다.
실시예 9: 4-(3,4-디클로로페닐)-6-메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민(32a.1, 32a.2, 32a.3, 32a.4)의 합성
Figure 112008056178166-pct00085
9.1. (E)-4-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)부트-3-엔-2-온(29a)의 합성
Figure 112008056178166-pct00086
THF(30mL) 중에서 NaH(광유 중에서 40%, 1.0g, 25m㏖)를 용해한 냉각 용액에 에타놀(0.3mL)을 첨가하였다.
5분 후에, 1-(4-메톡시페닐)프로판-2-온(2.0g, 12.2m㏖)을 12mL THF 중에서 용액으로 신속하게 적가하였따.
30분 후에 3,4-디클로로벤즈알데히드(2.4㎏, 13.7m㏖)를24mL의 THF 중에 용액으로 소량씩 적가하였다.
2시간 후에, 그 반응 혼합액을 암모늄 클로리드 수용액으로 급냉시켜 휘발부분을 증발시켰다. 잔류물 수용액을 MTBE로 추출시키고, 실리카겔 상에서 증발하였다.
그 얻어진 고상재료를 레디셉 카트리지(redisep cartidge) 상에 로딩(loading)시키고, 실리카겔 상에서 분리시켜 담황색 오일로서 에논(enone)을 얻었다(32%의 수율).
Figure 112008056178166-pct00087
9.2. 4-(3,4-디클로로페닐)-6-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-2(1H)-온(30a)의 합성
Figure 112008056178166-pct00088
케톤 29a(2.0g, 6.23m㏖)를 키실렌(20mL) 중에서 용해시켜 3-넥 환저 플라스키(three-necked round bottom flask) 내에서 기계식 교반기로 교반하였다.
그 플라스크에는 콘덴서를 장착시켜 165℃로 가열하였다.
그 반응을 가온시킬 때, PPA(40g)을 가끔식 신속하게 주사기로 첨가하였다. 그 다음 얻어진 그 반응 혼합액을 신속하게 교반시키고 HPLC에 의해 모니터링 하였다 3시간 후에, 그 반응을 냉각시키고 키실렌 층을 데칸팅(decanting)하였다.
레디셉 카트리지(redisep cartridge) 상에서 거친 잔류물을 증발 및 분리하여 일부 회수한 출발재 에논(starting enone)(0.34g, 17%)과 투명오일로서 바람직한 테트랄론(0.36g, 18%)을 얻었다.
TLC Rf(25% EA/Hex)=0.25. GCMS Rt=14.26min m/z=320(M+). 1H NMR(CDCl3, δ):
Figure 112008056178166-pct00089
9.3. 4-(3,4-디클로로페닐)-6-메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민(32a)
메타놀 중에서 THF 중의 테트랄론 30a를 용해한 용액에 메틸아민 히드로클로리드를 첨가하였다.
용해(10분)시킨 후, 소듐 시아노보로히드리드를 소량씩 첨가하였다.
얻어진 혼합액을 3시간 동안 50℃에서 교반하였다.
냉각한 후에 그 혼합액을 소듐 비카르보네이트 용액으로 희석시키고 MTBE로 추출하였다.
그 유기층을 증발시켜 4개의 배치 이성질체 혼합물로부터 거친 아민 32a(160㎎)을 얻었다.
이들의 아민을 키라셀 OD(98:2:0.1 Hex/IPA/DEA)와 AD(95:5:0.1 Hex/IPA/DEA) 컬럼의 조합을 사용하여 분리하였다.
용리(elution)의 순서는 상기 두개의 컬럼 사이에서 변경하여 피크, E1, E2, E3 및 E4로서 OD 컬럼 상에서 기준으로 하여 규정하였다.
보유시간은 아래의 표 3에서 요약한다.
표 3: 각각의 디아스테레오머의 보유시간[min]
Figure 112008056178166-pct00090
Figure 112008056178166-pct00091
Figure 112008056178166-pct00092
실시예 10: 4-(3,4-디클로로페닐)-5-메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민(32b.1, 32b.2)의 합성
Figure 112008056178166-pct00093
10.1. (E)-4-(3,4-디클로로페닐)-1-(3-메톡시페닐)부트-3-엔-2-온(29b)의 합성
Figure 112008056178166-pct00094
표제 화합물은 1-(3-메톡시페닐)프로판-2-온 및 3,4-디클로로벤즈알데히드로부터 위 실시예 9.1에서 설명한 처리공정에 따라 실시하여 수율 36%로 제조하였다.
Figure 112008056178166-pct00095
10.2. 4-(3,4-디클로로페닐)-5-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-2(1H)-온(30c)
Figure 112008056178166-pct00096
실시예 9.2에서 설명한 처리공정에 따라 2-메톡시 아릴에논 29b을 시클화(cyclization)하여 테트랄론의 혼합액을 얻었다.
그 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시켜 5-메톡시테트랄론 30c(24%)와, 그 다음 이어서 7-메톡시테트랄론 30b(32%)를 얻었다.
그 분리한 5-메톡시테트랄론 30c는 NMR 타임 스케일(time-scale) 상에서 서서히 전환(interconverting)하는 회전 이성질체 혼합물로 나타내었다.
예로서, 특징적인 비스벤질 프로톤 커플링 패턴은 4.9(dd)와 4.4(t) ppm 모두 나타내었다.
두 피크의 비는 85:15이었다.
Figure 112008056178166-pct00097
10.3 4-(3,4-디클로로페닐)-5-메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민(32b.1, 32b.2)의 합성
상기 표제 화합물은 화합물 30c에서, 실시예 9.3에서 설명한 처리공정에 따라 실시하여 제조하였다.
그 반응에서는 cis 디아스테레오머를 선택적으로 얻었다(cis:trans>10:1).
그 아민 성분은 원 혼합액(crude mixture)에서 역상(reverse-phase) HPLC에 의해 분리하였으며, 그 다음 cis 에난티오머는 1차적으로 키라셀 OD(90:10:0.1 Hex/IPA/DEA) 컬럼을 사용하여 분리한 다음에, 이엇 키라셀 AD(2:3:95:0.1 MeOH/EtOH/Hex/IPA)에 의해 분리하여 에난티오머 32b.1 및 32b.2를 얻었다.
두 에난티오머의 그 보유시간은 아래의 표 4에서 요약한다:
표 4: 각각의 cis-에난티오머의 보유시간[min]
Figure 112008056178166-pct00098
Figure 112008056178166-pct00099
실시예 11: (E)-4-(3,4-디클로로페닐)1-(3,4-디메톡시페닐)부트-3-엔-2-온(29c)의 합성
Figure 112008056178166-pct00100
상기 표제 화합물은 위 실시예 9.1에서 설명한 처리공정에 따라 실시하여 제조하였다(수율 37%).
TLC Rf(10% EA/Hex_=0.19. GCMS Rt=15.06min m/z=350(M+).
Figure 112008056178166-pct00101
실시예 12: 4-(3,4-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민(32c.1, 32c.2, 32c.3, 32c.4)의 합성
Figure 112008056178166-pct00102
12.1. 4-(3,4-디클로로페닐)-7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-2(1H)-온(30b)
Figure 112008056178166-pct00103
상기 실시예 9.1에서 설명한 처리공정에 따라 2-메톡시 아릴 에논 29b를 시클리화(cyclization)하여 테트랄론의 혼합물을 얻었다.
그 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시켜 5-메톡시테트랄론 30c(24%)와, 그 다음 이어서 7-메톡시테트랄론 30b(32%)을 얻었다.
Figure 112008056178166-pct00104
12.2. 4-(3,4-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민(32c.1, 32c.2, 32c.3, 32c.4)의 합성
상기 표제 화합물은 화합물 30b로부터 실시예 9.3에서 설명한 처리공정에 따라 실시하여 제조하였다.
그 아민 성분은 원 혼합물(crude mixture)로부터 역상 HPLC에 의해 분리하였으며, 그 다음 4개의 이성질체 모두를 키라셀 OD(90:10:0.1 Hex/IPA/DEA)와 AD(95:5:0.1 Hex/IPA/DEA) 컬럼의 조합을 사용하여 분리하였다.
이들의 이성질체는 OD 컬럼에서 용리 순서를 기준으로 하여 E1, E2, E3 및 E4로 지정하였다.
그 용리 순서가 AD 컬럼 상에서는 다르다.
그 이성질체의 보유시간을 아래의 표 5에서 요약한다:
표 5: 각각의 이성질체의 보유시간[min]
Figure 112008056178166-pct00105
Figure 112008056178166-pct00106
Figure 112008056178166-pct00107
실시예 13: 4-(3,4-디클로로페닐)-6-메톡시-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민(33a.1, 33a.2, 33a.3, 33a.4)의 합성
Figure 112008056178166-pct00108
포름산(1ml)과 포름 알데히드(1ml) 중에서 각각의 메틸아민 32a(실시예 9)(16㎎)를 용해한 용액을 2시간 동안 100℃에서 교반하였다.
얼음에서 냉각시킨 후에, 이 용액을 소듐 히드록시드 수용액으로 급냉시키고, MTBE로 추출하였다.
용제를 제거시킨 다음, 잔류물을 아미노프로필 카트리지를 통하여 여과시켜 투명오일로서 소정의 디메틸아민을 얻었다(11.5㎎).
Figure 112008056178166-pct00109
Figure 112008056178166-pct00110
실시예 14: 4-(3,4-디클로로페닐)-7-메톡시-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민(33c.1, 33c.2, 33c.3, 33c.4)의 합성
Figure 112008056178166-pct00111
상기 표제 화합물은 각각 화합물 32c.1, 32c.2, 32c.3 및 32c.4로부터 실시예 13에서 설명한 처리공정에 따라 실시하여 제조하였다. 4개의 에난티오머 모두를 얻었다.
Figure 112008056178166-pct00112
Figure 112008056178166-pct00113
실시예 15: 1-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민(36a-d)의 합성
Figure 112008056178166-pct00114
15.1. 1-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2(1H)-온(35)의 합성
Figure 112008056178166-pct00115
베타-테트랄론(34)(1.00g, 6.84m㏖)과 Pd(dba)2(39㎎, 1㏖%)을 톨루엔 중에 서 용해한 교반 용액에 t-Bu3P(228μL, 헥산 중에서 10wt%, 1.1%)를 첨가하였다.
얻어진 용액에, LiHMDS(7.5mL, 헥산 중에서 1M, 1.1당량)를 첨가하고, 이어서 1-브로모-3,4-디클로로벤젠(1ml, 1.1당량)을 첨가하기 전에 냉각하였다(건조-얼음욕조).
그 다음, 그 얻어진 용액을 실온에서 가열하고 5분간(최고 온도 140℃) 고주파 방사선 조사하에 가열하였다.
냉각 후에 그 반응을 암모늄 클로리드 수용액으로 급냉시켜 MTBE로 추출하였다.
그 유기층을 소듐 술페이트로 건조시키고, 셀라이트(Celite)를 통하여 여과시킨 다음, 증발하였다.
원유(crude oil)를 실리카겔 상에서 분리시켜 담갈색 오일로서 표제 화합물(1.45g, 73%)를 얻었다.
이 화합물 재료는 순도 90%로 측정되었다.
TLC Rf(25% EA/HEx)=0.42. GCMS Rt=13.2min m/z=290(M+)
Figure 112008056178166-pct00116
15.2. 1-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민(36a-d)의 합성
THF(10mL)와 메타놀(15mL) 중에서 테트랄론 35(400㎎, 1.374m㏖)을 용해한 용액에 메틸아민 히드로클로리드(1.12g, 10당량)을 첨가하였다.
그 결과 얻어진 혼합액을 50℃에서 교반하였다.
용해시킨 후(10분) 소듐 시아노보로히드리드(6.9mL, THF 중에서 1M, 5당량)를 소량씩 첨가하였다.
20분 후에, 유기층을 증발시키고, 실리카 및 아미노프로필 카트리지를 통하여 여과하였다.
그 다음 원유(crude oil)를 소듐 비카르보네이트 수용액으로 희석하고 MTBE로 추출시켜 4개의 입체 이성질체의 혼합물(1:1:1:1)로서 아민(280㎎, 66%)을 얻었다.
키라셀(chiracel) OD(98:2:0.1 Hex/IPA/DEA) 컬럼을 사용하여 이들의 아민을 분리시켜 3개의 프랙션을 얻었다.
그 첫째 프랙션은 순수 E1이었으며; 둘째 프랙션은 E2와 E3의 혼합물이었고; 셋째 프랙션은 순수 E4이었다.
이 혼합물은 키라셀 OD(2:3:95:0.1 MeOH/EtOH/Hex/DEA) 컬럼을 사용하여 더 분리하였다.
중간 프랙션의 용리 순서는 이들 컬럼 사이에서 변경하며 OD 98:2:0.1 조건을 기준으로 규정하였다.
보유시간은 아래의 표 6에서 요약한다.
표 6: 각각의 이성질체의 보유시간[min]
Figure 112008056178166-pct00117
Figure 112008056178166-pct00118
Figure 112008056178166-pct00119
실시예 16: 1-(3,4-디클로로페닐)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민(37a-d)의 합성
포름산(1mL)과 포름 알데히드(1mL) 중에 각각의 메틸아민 36(20-25㎎)을 용해한 교반 용액을 3시간 동안 100℃에서 교반하였다.
얼음 상에서 냉각시킨 후에, 그 용액을 포화 소듐 히드록시드 수용액(2mL)으로 급냉시켜 MTBE로 추출하였다.
용제를 제거시키고 잔류물을 아미노 프로필 카트리지를 통해 여과시켜 투명오일로서 소정의 디메틸아민을 얻었다.
Figure 112008056178166-pct00121
Figure 112008056178166-pct00122
실시예 17: 2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민(40a, 40b)의 합성
Figure 112008056178166-pct00123
17.1. 2-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온(39)의 합성
Figure 112008056178166-pct00124
톨루엔 중에서 알파-테트란론 38(1.00g, 6.84m㏖)과 Pd(dba)2(39㎎, 1㏖%)를용해한 교반 용액에 t-Bu3P(228μL, 헥산 중에서 10wt%, 1.1%)를 첨가하였다.
그 얻어진 용액을, LiHMDS(7.5mL, 헥산 중에서 1M, 1.1당량)을 첨가하고, 이어서 1-브로모-3,4-디클로로벤젠(1mL, 1.1당량)을 첨가하기 전에 냉각하였다(건조-얼음 욕조).
그 다음 얻어진 용액을 실온에서 가온하도록 하여 5분간(최고 온도 140℃) 고주파 방사선 조사(microwave radiation) 하에서 가열하였다.
냉각 후에 그 반응을 암모늄 클로리드 수용액으로 급냉시키고 MTBE로 추출하였다.
유기층을 소듐 술페이트로 건조시키고 셀라이트(Celite)를 통하여 여과시키며, 그 다음 증발하였다.
원유(crude oil)는 실리카겔 상에서 분리시켜 백색 고체로서 표제 화합물(1.46g, 73%)을 얻었다. TLC Rf(25% EA/Hex)=0.26. GCMS Rt=13.82min m/z=290(M+).
Figure 112008056178166-pct00125
17.2. 2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민(40a, 40b)의 합성
THF(25mL)와 메타놀(40mL) 중에서 테트랄론 39(1.00g, 3.43㏖)을 용해한 용액에 메틸아민 히드로클로리드(2.0g, 10당량)를 첨가하였다.
그 결과 얻어진 혼합액을 50℃에서 교반하였다. 용해시킨 후(10min), 소듐 보로히드리드(2.0g, 15당량)를 2일간에 걸쳐 4등분으로 나누어 조금씩 첨가하였다.
냉각 후에, 그 혼합액을 5% NaOH 수용액으로 희석시켜 1시간 동안 교반하였다. 증발 후에 거친 잔류물을 MTBE와 물 및 식염수 사이에서 분배하였다.
그 유기층을 증발시켜, 출발재, 알코올 및 아민의 혼합액으로서 거친 아민(crude amine)을 얻었다.
그 아민은 역상 HPLC에 의해 정제시켜 표제 화합물(0.33g, 31%)을 얻었다.
그 에난티오머는 키라셀 OD(98:2:0.1 Hex/IPA/DEA) 컬럼을 사용하여 분리하였다.
각각의 이성질체의 보유시간은 다음의 표 7에서 요약한다.
표 7: 두개의 cis-에난티오머의 보유시간[min]
Figure 112008056178166-pct00126
Figure 112008056178166-pct00127
실시예 18: cis-2-(3,4-디클로로페닐)-N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민(41)의 합성
Figure 112008056178166-pct00128
포름산(1mL)과 포름 알데히드(1mL) 중에서 각각의 메틸아민 40(20-25㎎)을 용해한 용액을 3시간 동안 100℃에서 교반하였다.
얼음 상에서 냉각시킨 후, 그 용액을 포화 소듐 히드록시드 수용액(2mL)으로 급냉시켜 MTBE로 추출하였다.
그 용제를 제거시키고 잔류물을 아미노프로필 카트리지를 통하여 여과하여 투명오일로서 소정의 디메틸아민을 얻었다.
Figure 112008056178166-pct00129
실시예 19: 1-(S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)-N-메틸에탄아민(47)의 합성
Figure 112008056178166-pct00130
19.1. (S,E)-4-(3,4-디클로로페닐)-2-에틸리덴-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온(42)의 합성
Figure 112008056178166-pct00131
-78℃에서 THF(50mL) 중에 (S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌- 1(2H)-온 1(3.0g, 10.3m㏖)을 용해한 용액에 LiHMDS(1.0M, 12.4mL, 12.4m㏖)를 첨가하였다.
그 반응 혼합액은 아세트 알데히드(0.55g, 0.70mL, 12.41m㏖)를 첨가하기 전에 20분간 교반하였다.
그 반응 혼합액을 교반시켜, NH4Cl 포화 용액(10mL)으로 급냉하기 전에 2시간에 걸쳐 0℃로 가온하였다.
얻어진 생성물을 에틸아세테이트로 추출시켜 건조하고 농축하였다.
그 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1:7~1:5)에 의해 정제시켜, (S,E)-4-(3,4-디클로로페닐)-2-에틸리덴-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 42를 얻었다(2.9g, 88%).
19.2. (4S)-4-(3,4-디클로로페닐)-2-(1-(메틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올(44)의 합성
Figure 112008056178166-pct00132
실온에서 THF(10mL) 중에 화합물 42(0.80g, 2.52m㏖)를 용해한 용액에 메틸아민 용액(THF 중에서 2.0M, 3.78mL, 7.56m㏖)을 첨가하였다.
NaBH4(0.44g, 11.7mm㏖)를 첨가하기 전에 그 반응 혼합액을 4시간 교반하였 다. NH4Cl 포화 용액(10mL)에 의해 급냉시키기 전에 그 반응 혼합액을 3시간 동안 교반하였다.
얻어진 생성물을 디에틸에테르로 추출시켜, 건조하고 농축하였다.
그 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산/0.1% DEA=1:7~1:5)에 의해 정제하여 (4S)-4-(3,4-디클로로페닐)-2-(1-(메틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올(44)을 얻었다(4.93㎎, 56%).
19.3. 1-((S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)-N-메틸에탄아민(47)의 합성
CH2Cl2(5mL) 중에 화합물 44(480㎎, 1.37m㏖)을 용해한 용액에 TFA(5mL)를 첨가하였다.
그 반응 혼합액을 농축시키기 전에 2시간 동안 교반하였다.
그 잔류물을 키랄 AD 컬럼 크로마토그래피(에타놀/MeOH/헥산/DEA=3:2:93 :0.1)에 처리하여, 하나의 단일 디아스테레오머로서 화합물 47을 얻었다.
그 화합물 47의 측쇄에서 입체 중심(sterocenter)에 대한 입체 화학적 특성은 측정되지 않았다.
제 2 입체 이성질체는 형성되었으나, 순수형태로 분리할 수 없었다.
Figure 112008056178166-pct00133
실시예 20: 1-(S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)-N,N-디메틸에탄아민(48)의 합성
Figure 112008056178166-pct00134
MeOH(5mL) 중에 화합물 47(200㎎, 0.60m㏖)를 용해한 용액에 HCHO(35㎎, 37%, 1.20mml), HCO2H(0.3mL) 및 NaB(CN)H3(75㎎, 1.20m㏖)을 첨가하였다.
그 반응 혼합액을 농축하기 전에 20분간 교반하였다.
그 잔류물을 MeOH(2mL) 중에 용해시켜, 역상 컬럼 크로마토그래피(CH3CN/H2O/0.1% 포름산=5%~100%)로 처리하여 화합물 48(188㎎, 91%)을 얻었다.
Figure 112008056178166-pct00135
실시예 21: 1-(S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)에탄아민(45)의 합성
Figure 112008056178166-pct00136
21.1. (4S)-2-(1-아미노에틸)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올(43)의 합성
Figure 112008056178166-pct00137
실온에서 THF(8mL) 중에 (S,E)-4-(3,4-디클로로페닐)-2-에틸리덴-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온(42)(0.60g, 1.89m㏖)을 용해한 용액에 암모니아 용액(MeOH 중에서 2.0M, 2.83mL, 5.67m㏖)을 첨가하였다.
얻어진 반응 혼합액을 NaBH4(0.14g, 3.78m㏖)를 첨가하기 전에 4시간 동안 교반하였다.
그 반응 혼합액은 NH4Cl 포화 용액(80mL)에 의해 급냉하기 전에 2시간 동안 교반하였다.
얻어진 생성물을 디에틸에테르(300mL×2)로 추출시켜 건조하고 농축하였다.
그 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산/0.1% DEA=1:7~1:5)에 의해 정제하여 (4S)-2-(1-아미노에틸)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올(43)(0.50g, 50%)을 얻었다.
21.2. 화합물 45와 46의 디아스테레오머 혼합물로서 1-(S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)에탄아민(45)의 합성
CH2Cl2(5mL) 중에서 화합물 43(400㎎, 1.19m㏖)을 용해한 용액에 TFA(5mL)를 첨가하였다.
얻어진 반응 혼합액을 농축시키기 전에 2시간 동안 교반하였다.
그 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(CH3CN/H2O/0.1% 포름산=5%~100%)로 처리하여 2개의 디아스테레오머(45와 46)의 혼합물로서 1-(S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)에탄아민(0.31g, 77.5%)을 얻었다.
21.3. tert-부틸-1-(S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)에틸카르바메이트(49a, 49b)의 합성
Figure 112008056178166-pct00138
CH2Cl2(10mL) 중에 (R)- 및 (S)-1-((S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)에탄아민(45, 46)(0.3g, m㏖)의 혼합물을 용해한 용액에 Et3N(140㎎, 0.21mL, 1.42m㏖)과 (BOC)2O(250㎎, 1.13m㏖)을 첨가하였다.
얻어진 반응 혼합액은 NH4Cl 포화 수용액(10.0mL)에 의해 급냉하기 전에 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
얻어진 생성물을 CH2Cl2(2×15mL)로 추출하였다.
합친 추출액을 포화 식염수로 세척시키고, 건조하며 농축하였다.
그 결과 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1:5)에 의해 정제하여 tert-부틸-1-(S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)에틸카르바메이트(339㎎, 86%)의 혼합물을 얻었다.
디아스테레오머는 키랄 AD 컬럼(에타놀/메타놀/헥산/DEA=3:2:95:0.1)을 사용하여 분리시켜 tert-부틸-1-(S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일) 에틸카르바메이트의 48a(신속하게 이동하는 디아스테레오머, 160㎎)와 49b(느리게 이동하는 디아스테레오머, 120㎎)를 얻었다.
21.4. 1-((S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)에탄아민(45)의 합성
CH2Cl2(5mL) 중에 tert-부틸-1-((S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)-에틸카르바메이트 49b(100㎎, 0.24m㏖)를 용해한 용액에 TFA(5mL)을 첨가하였다.
얻어진 반응 혼합액은 농축하기 전에 2시간 동안 교반하였다.
얻어진 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(CH3CN/H2O/0.1% 포름산=5%~100%)에 의해 처리하여 1-((S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)에탄아민 45(65㎎, 85%)을 얻었다.
Figure 112008056178166-pct00139
실시예 22: 1-((S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)에탄아민(46)의 합성
Figure 112008056178166-pct00140
CH2Cl2(2mL) 중에 tert-부틸-1-((S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)-에틸카르바메이트 49a(실시예 21.3)(100㎎, 0.24m㏖)을 용해한 용액에 TFA(2mL)을 첨가하였다.
얻어진 반응 혼합액은 농축하기 전에 1시간 동안 교반하였다.
얻어진 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(CH3CN/H2O/0.1% 포름산=5%~100%)에 의해 처리시켜 화합물 46(66㎎, 86%)을 얻었다.
Figure 112008056178166-pct00141
실시예 23: 1-(2S,4S)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)에탄아민(51)의 합성
23.1. tert-부틸-1-(2S,4S)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)에틸카르바메이트(51b)의 합성
Figure 112008056178166-pct00142
에틸아세테이트(6mL) 중에 tert-부틸-1-((S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)에틸카르바메이트 49b(실시예 21.3)(60㎎, 0.14m㏖)를 용해한 용액에 목탄(charcoal) 상의 팔라튬(30㎎, 5%)를 첨가하였다.
그 다음, 이 혼합액을 1시간 동안 수소 가스 하에(1atm) 교반하였다.
촉매는 셀라이트(Celite) 패드(pad)를 통하여 제거하였다.
여액을 농축하였다. 키랄 AD 컬럼(에타놀/메타놀/헥산/DAE=3:2:95:0.1)에 의해 분리하여 tert-부틸-1-(2S,4S)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)에틸카르바메이트(36㎎, 60%)를 얻었다.
23.2. 1-(2S,4S)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-에탄아민(51)의 합성
CH2Cl2(3mL) 중에 상기 tert-부틸-1-(2S,4S)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)에틸카르바메이트 50b(50㎎, 0.12m㏖)를 용해한 용액에 TFA(2mL)를 첨가하였다.
그 반응 혼합액은 농축하기 전에 1시간 동안 교반하였다.
그 얻어진 잔류물은 역상 컬럼 크로마토그래피(CH3CN/H2O/0.1% 포름산 =5%~100%)로 처리시켜 화합물 51(34㎎, 90%)을 얻었다.
Figure 112008056178166-pct00143
실시예 24: 1-(2S,4S)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-N,N-디메틸에탄아민(53)의 합성
Figure 112008056178166-pct00144
MeOH(4mL) 중에 화합물 50(20㎎, 0.063m㏖)을 용해한 용액에 HCHO(7.5㎎, 0.25m㏖), HCO2H(0.10mL) 및 NaB(CN)H3(19.6㎎, 0.31m㏖)을 첨가하였다.
얻어진 반응 혼합액은 농축시키기 전에 20분간 교반하였다.
얻어진 잔류물을 MeOH(1mL) 중에 용해시켜 역상 컬럼 크로마토그래피(CH3CN/H2O/0.1% 포름산=5%~100%)로 처리하여 화합물 53(18㎎, 85%)을 얻었다.
Figure 112008056178166-pct00145
실시예 25: 1-(2S,4S)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)에탄아민(52)의 합성
Figure 112008056178166-pct00146
25.1. tert-부틸-1-(2S,4S)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)에틸카르바메이트(50a)의 합성
Figure 112008056178166-pct00147
에틸아세테이트(8mL) 중에 tert-부틸(S)-1-(S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)에틸카르바메이트 49a(실시예 21.3)(60㎎, 0.14m㏖)를 용해한 용액에 목탄(charcoal) 상의 팔라튬(30㎎, 5%)을 첨가하였다.
그 다음 그 얻어진 혼합액을 1시간 동안 수소 가스 하에(1atm) 교반하였다.
그 촉매는 셀라이트(Celite)의 패드(pad)를 통해 여과시켜 제거하였다. 그 여액을 농축시켰다.
키랄 AD 컬럼(에타놀/메타놀/헥산/DEA=3:2:95:0.1)에 의해 분리하여 tert-부틸-1-(2S,4S)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)에틸카르바메이트(이성질체 2)(40㎎, 67%)를 얻었다.
25.2. (S)-1-(2S,4S)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)에탄아민(52)의 합성
CH2Cl2(2mL) 중에 상기 tert-부틸-1-((2S,4S)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3, 4-테트라히드로나프탈렌-2-일)에틸카르바메이트 50a(40㎎, 0.096m㏖)을 용해한 용액에 TFA(2mL)를 첨가하였다.
그 얻어진 혼합액은 농축시키기 전에 1시간 동안 교반하였다.
얻어진 그 잔류물은 액상 컬럼 크로마토그래피(CH3CN/H2O/0.1% 포름산=5%~100%)로 처리시켜 화합물 52(32.7㎎, 86%)를 얻었다.
Figure 112008056178166-pct00148
실시예 26: 1-(2S,4S)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-N,N-디메틸에탄아민(54)의 합성
Figure 112008056178166-pct00149
MeOH(3mL) 중에 화합물 52(20㎎, 0.063m㏖)를 용해한 용액에 HCHO(7.5㎎, 37%, 0.25m㏖), HCO2H(0.20mL) 및 NaB(CN)H3(19.6㎎, 0.31m㏖)을 첨가하였다.
그 얻어진 반응 혼합액은 농축시키기 전에 10분간 교반하였다.
그 얻어진 잔류물은 MeOH(1.5mL) 중에 용해시키고 역상 컬럼 크로마토그래피(CH3CN/H2O/0.1% 포름산=5%~100%)에 처리시켜 화합물 54(17㎎, 86%)를 얻었다.
Figure 112008056178166-pct00150
실시예 27: (4S, Z)-4-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심(57 및 58)의 합성
Figure 112008056178166-pct00151
27.1. (4S)-4-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)--온(65)의 합성
Figure 112008056178166-pct00152
-78℃에서 THF(50mL) 중에 (S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온(1)(2.0g, 6.89m㏖)을 용해한 용액에 LiHMDS(THF 중에서 1.0M, 8.27ml, 8.27m㏖)을 첨가하였다.
얻어진 반응 혼합액은 MeI(1.17g, 0.52ml, 8.27m)를 첨가하기 전에 -78℃에서 20분간 교반하였다.
그 반응 혼합액은 NH4Cl 포화수용액(20mL)에 의해 급냉하기 전에 2시간에 걸쳐 교반하면서 0℃로 가온하였다.
그 얻어진 생성물은 에틸아세테이트(100mL×2)로 추출시켜, 건조하고 농축시켰다. 얻어진 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1:7~1:5)에 의해 정제하여 (S)-4-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온(56)(0.33g, 15%)과 (4S)-4-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온(55)(1.25g, 60%)을 얻었다.
27.2 (4S,Z)-4-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심(57 및 58)의 합성
CH2Cl2(30mL)와 MeOH(20mL) 중에 (4S)-4-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-3,4-디 히드로나프탈렌-1(2H)-온(55)(1.2g, 3.92m㏖)을 용해한 용액에, NH2OH·HCl(0.41g, 5.92m㏖)과 Et3N(1.19g, 11.84m㏖)을 첨가하였다.
그 얻어진 반응 혼합액은 환류하면서 가열하였다. 1시간 후에 H2O(10mL)를 첨가하여 얻어진 혼합액을 농축하기 전에 5시간 동안 환류하면서 가열하였다.
얻어진 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1:7~1:5)에 의해 정제하였다.
그 컬럼에서 1차적으로 용리한 옥심 57(0.51g, 41%) 및 그 다음 용리한 옥심 58(0.49, 69%)을 얻었다.
Figure 112008056178166-pct00153
Figure 112008056178166-pct00154
실시예 28: (4S)-4-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나 프탈렌-1-아민(59)의 합성
Figure 112008056178166-pct00155
28.1. (S,Z)-4-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심(60)의 합성
Figure 112008056178166-pct00156
CH2Cl2(20mL)와 MeOH(15mL)-H2O(5mL) 중에 (S)-4-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온(56)(0.8g, 2.51m㏖)을 용해한 용액에, NH2OH·HCl(0.35g, 5.04m㏖)과 Et3N(1.01g, 10.1m㏖)을 첨가하였다.
그 결과 얻어진 혼합액은 농축시키기 전에 5시간 동안 환류하면서 가열하였다.
얻어진 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세에이트/헥산 =1:7~1:5)에 의해 정제하여 (S,Z)-4-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심(60)(0.72g, 84%)을 얻었다.
28.2. (1R,4S)-4-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민(59)의 합성
아세트산(3mL) 중에 화합물 60(30㎎, 0.089m㏖)을 용해한 용액에 목탄 상의 팔라듐(30㎎, 5%)를 첨가하였다.
그 다음, 얻어진 혼합액을 1시간 동안 수소 가스 하에(1atm) 교반하였다. 그 촉매는 셀라이트(Celite)의 패드(pad)를 통해 여과하여 제거하였다. 얻어진 여액은 농축하였다.
그 결과 얻어진 잔류물은 키랄 OD 컬럼(에타놀/메타놀/헥산/DEA=3:2:95:0.1)에 의해 정제하여 화합물 59(12.5㎎, 44%)을 얻었다.
Figure 112008056178166-pct00157
실시예 29: 모노아민 흡수 아세이(monoamine uptake asays)의 실험 조건
본 발명의 화합물들은 랫(rat)의 전체 뇌(brain), 시상 하부(hypothalamus) 또는 선조체(corpus striatum) 각각에서 조제한 시냅토솜(synaptosomes) 내에 5-HT, NE 또는 DA의 기능성 흡수에 대한 화합물들의 저해(inhibition)에 대하여 실험 하였다.
이들의 화합물들은 초기에 10μM에서 중복하여 실험하여, 흡수 저해율이
Figure 112008056178166-pct00158
50%으로 관찰되었을 때 이들의 화합물들은 완전 저해 곡선을 얻기 위하여 서로 다른 10가지의 농도에서 더 중복 실험하였다.
다음 IC50 값(농도 저해 조정 활성율 50%)은 그 저해 커브(곡선)의 비선형 회귀분석(nonlinear regression analysis)에 의해 결정하였으며, 아래의 나타낸 표로 작성하였다.
29.1. 랫(rat)의 재흡수 수송체(reuptake transporter)에 대한 세로토닌 기능성 흡수 아세이
0.32M 수크로오스 버퍼 중에서 위스타 랫(Wistar rat)(숫컷) 피질(cortex)로부터 분리한 시냅토솜을 사용하여 5-HT 흡수의 정량을 실시하였다.
테스트 화합물과 [3H]5-히드록시트립타민(세로토닌;0.1μCi/point)의 존재하에 37℃에서 15분간 하나의 웰(well) 내에서 배양하여 시냅토솜(100㎍의 단백질/지점(point)에 의한 방사능 표지(radiolabelled) 5-HT의 흡수를 하도록 하였다.
시탭토솜과 [3H] 세로토닌은 25mM NaHCO3, 11mM 글루코오스 및 50μM 아스코르브산을 함유하는 pH 7.4의 크레브스 버퍼(Krebs buffer) 중에서 제조하였다.
이 배양 버퍼는 배양 전에 5분간 산소를 첨가하였다.
기초 대조물(basal control)은 어느 흡수라도 회피하기 위하여 4℃에서 15분 간 배양하였다.
이 배양을 한 다음, 그 흡수는 유리 [3H] 세로토닌을 제거하기 위하여 하나의 유니필터(unifilter) 96-웰(wells) GFB 캐카드(Packard) 플레이트를 통한 여과에 의해 정지하였다.
그 다음 그 흡수에 대응하는, 그 유니 필터 상에서 보유한 시냅토솜에 관련된 방사능은 섬광액(scintillation fluid)을 사용하여 마이크로 플레이트 섬광 카운터(scintillation counter)(Topcount, Packard)로 측정하였다.
비특이성 결합(nonspecific binding)은 냉각한 표지하지 않은 과잉의 리간드의 존재하에 측정하였다.
특이성 결합은 전체 결합에서 비특이성 결합을 제거하여 얻었다.
기준 화합물은(reference compound)은 IC50 값을 얻기 위하여 10-11M ~ 10-5M의 범위에 있는 10가지의 농도에서 이미프라민(imipramine) 테스트를 하였다.
다음 참고문헌을 참조할 수 있다:
Perovice 및
Figure 112008056178166-pct00159
, "Pharmacological profile of hypericum extract: effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors", "Arzeim. Forsch./Drug Res., 45:1145-1147(1995).
29.2. 사람의 재흡수 수송체(human reuptake transporter)에 대한 세로토닌 기능성 흡수 아세이(serotonin functional uptake assay)
사람의 세로토닌 재흡수 수송체의 저해는 하나의 공지방법(Gu H, Wall S, Rudnick G. Stable expression of biogenic amine transporters reveals differences in inhibitor sensitivity, kinetics, and ion dependence. J Biol Chem. 269(10):7124-7130, 1994 참조)에 의해 HEK-293 세포 내에서 발현된 재조합 사람의 세로토닌 수송체를 사용하여 그 효력을 검정하였다.
사람의 세로토닌 수송체를 발현하는 그 HEK-293 세포는 그 아세이를 실시하기 전에 도포(plating)하였다.
테스트 화합물 및/또는 비히클(vehicle)은 18~25℃에서 20분간 변성(modified) HEPES 버퍼(pH 7.1 또는 pH 7.4) 중에 세포와 함께 전 배양(preincubation)하였다. 그 다음 65nM [3H] 세로토닌은 추가 배양시간 동안(10~30분) 추가하였다.
[3H] 세로토닌을 삽입한 세포를 세척하였으며, 세포 내에 섭취한 3중 수소의 양은 액상의 섬광 카운터에 의해 카운팅(counting)하여 [3H] 세로토닌 흡수를 결정하였다.
3중 수소(3H)의 비특이성 결합은 10μM 플루옥시틴 함유 조정반응에서 측정하여, 3중 수소의 비특이성 결합에 대하여 정정하는 아세이의 카운트(counts)에서 제거(subtraction)하였다.
저해하지 않은 조절반응에 대한 [3H] 세로토닌 흡수 감소율 50% 또는 그이상(
Figure 112008056178166-pct00160
50%)은 현저한 저해 활성을 나타낸다.
화합물들은 10, 1, 0.1, 0.01 및 0.001μM에서 선택하였다. 그 아세이의 기준 화합물은 플루옥시틴(fluoxetine)이었으며, IC50 값 7.1nM은 하나의 대표적인 실험에서 얻었다.
29.3. 랫(rat)의 재흡수 수송체에 대한 도파민의 기능성 흡수
도파민 흡수의 정량은 위스타 랫(Wistar rat) (
Figure 112008056178166-pct00161
)선조체(striatum)로부터 0.32M 수크로오스 중에서 분리한 시냅토솜을 사용하여 실시하였다.
시냅토솜에 의한 방사능 표지 도파민(20㎍의 단백질/지점)은 시험 화합물과 [3H]-도파민(0.1μCi/지점)의 존재하에 온도 37℃에서 15분간 이들을 배양하여 흡수하도록 하였다.
이 실험을 깊이가 깊은 하나의 겔(well) 중에서 실시하였다.
시냅토솜과 [3H]-도파민은 25mM NaHCO3, 11mM 글루코오스 및 50μM, 아스코르브산을 함유한 크레브스 버퍼(Krebs buffer)(pH 7.4) 중에서 조제하였다.
이 배양 버퍼는 배양 전에 5분간 산소를 공급하였다.
기준 대조물(basalcontrol)은 어느 흡수라도 회피하기 위하여 4℃에서 15분간 배양하였다. 이 배양 다음, 이어서 그 흡수는 유리 [3H]-도파민을 제거하기 위하여 25mM NaHCO3 함유 크레브스 버퍼로 세척하는 하나의 유니필터(unifilter) 96-웰(wells) GFB 패카드(Packard) 플레이트를 통하여 여과시켜 정지하였다.
그 다음, 그 흡수에 대응하는 유니 필터 상에 잔류된 시냅토솜과 관련된 방 사능은 하나의 신틸레이션액(scintillation fluid)을 사용하여 하나의 마이크로 플레이트 신틸레이션 카운터(Topcount, Packard)로 측정하였다.
그 기준 화합물은 IC50 값(value)을 얻기 위하여 10-11M~10-6M의 범위에 있는 8종의 농도에서 테스트한 GRB 12909로 하였다.
아래의 참고문헌을 참조할 수 있다:
Jankowsky 등, "Characterization of sodium-dependent [3H]GBR-12935 binding in brain: a radioligand for selective labeling of the dopamine transport complex," J. Neurochem, 46:1272-1276 (1986).
29.4. 사람의 재흡수 수송체(human reuptake transporter)에 대한 도파민 기능성 흡수 아세이
사람의 도파민 재흡수 수송체의 저해는 하나의 공지방법[Pristupa, Z.B., Wilson, J.M., Hoffman, B.J., Kish, S.J. 및 Niznik, H.B. Pharmacological heterogeneity of the cloned and native human dopamine transporter: disassociation of [3H]GBR 12,935 binding. Mol. Pharmacol. 45:125-135, 1994 참조]을 사용하는 CHO-K1 또는 HEK293 세포(cells)에서 발현한 재조합 인간 도파민 수송체를 사용하여 아세이 하였다.
인간 재조합 도파민 수송체를 발현하는 CHO-K1 도는 HEK293 세포는 상기 아세이 하기 전에 도포(plating) 하였다. 테스트 화합물 및/또는 비히클(vehicle)은 18℃~25℃에서 20분간 변성(modified) 헤페스(HEPES) 버퍼(pH 7.1 또는 pH 7.4) 중에서 세포와 함께 사전 배양하였다. 그 다음, 50nM [3H] 도파민은 추가 배양시간 동안(10~30분간)에 첨가하였다.
그 세포를 세척하여 삽입(편입)되지 않은 [3H] 도파민을 제거한 다음, 이들의 세포를 용해(lysing)하여 용해질(lysate) 중에서 트리튬(tritium)의 양은 하나의 액상 신틸레이션 카운터를 사용하여 측정하여 [3H] 도파민 흡수를 결정하였다.
트리튬의 비특이성 결합은 10μM 노미펜신(nomifensine) 함유 콘트롤 반응(control reaction) 중에서 측정하여, 트리튬의 비특이성 결합에 대하여 보정하기 위하여 아세이용 카운트에서 감산(subtracting) 하였다.
저해하지 않은(uninhibited) 콘트롤 반응에 대한 [3H] 도파민 흡수의 50% 또는 그 이상의 감소는 저해 활성이 현저함을 나타낸다.
화합물들은 10, 1, 0.1, 0.01 및 0.001μM에서 선별하였다.
그 아세이(assay)에 대한 기준 화합물은 노미펜신(nomifensine)으로 하였으며, 11nM의 IC50 값은 하나의 대표적인 실험에서 얻었다.
29.5. 랫 재흡수 소송체(rat reuptake transporter)에 대한 노르에핀에프린 기능성 흡수 아세이
노르에핀에프린 흡수의 정량은 위스타 랫(Wistar rat) 시상 하부(hypothalamus)로부터 0.32M 수크로오스 버퍼 중에서 분리한 시냅토솜을 사용하 여 실시하였다.
시냅토솜에 의한 방사능 표지 노르에핀에프린(norepinephrine)(100㎍의 단백질/지점)은 테스트 화합물과 [3H]-노르에핀에프린(0.1μCi/지점)의 존재하에 37℃에서 20분간 이들을 배양하여 흡수하도록 하였다.
그 실험은 하나의 깊이가 깊은 웰(well) 내에서 실시하였다.
시냅토솜과 [3H]-노르에핀에프린은 25mM NaHCO3, 11mM 글루코오스 및 50μM 아스코르브산을 함유하는 크레브스 버퍼(Krebs buffer)(pH 7.4) 중에서 제조하였다.
이 배양 버퍼에는 배양 전에 5분간 산소를 공급하였다.
기준 대조물(basal control)은 어떤 흡수도 회피하기 위하여 4℃에서 20분간 배양하였다.
이어서 이 배양 후에 그 흡수는, 유리 [3H]-노르에핀에프린을 제거하기 위하여 25mM NaHCO3 함유 크레브스 버퍼로 세척한 하나의 유니 필터(unifilter)-웰(wells)GFB 패카드(Packard) 플레이트를 통하여 여과시켜 정지하였다.
그 다음, 그 흡수에 대응하는 유니 필터 상에 잔류된 시냅토솜에 관련된 방사능을 신틸레이션액을 사용하는 마이크로 플레이트 신틸레이션 카운터(Topcount, Packard)으로 측정하였다.
그 기준 화합물은 프로트립틸린으로, IC50 값을 얻기 위하여 10-11M, 10-5M의 범위에 있는 13종의 농도에서 시험하였다.
아래의 참고문헌을 참조할 수 있다:
Perovics 및 Muller, "Pharmacological, profile of hypericum extract: effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors," Arzeim. Forsch./Drug Res., 45:1145-1148 (1995).
29.6. 사람의 재흡수 수송체에 대한 노르에핀에프린의 기능성 흡수 아세이
사람의 노르에핀에프린 재흡수 수송체의 저해(inhibition)는 하나의 공지방법을 사용하는 HEK293 또는 MDCK 세포에서 발현한 재조합 인간 노르에핀에프린 수송체를 사용하여 아세이 하였다.
상기 공지방법은 아래 문헌을 참조할 수 있다:
Galli A, DeFelice LJ, Duke BJ, Moore KR, Blakely RD. Sodium dependent norepinephrine-induced currents in norepinephrine-transporter-transfected HEK-293 cells blocked by cocaine and antidepressants. J. Exp. Biol. 198:2197-2212, 1995.
이들의 세포는 그 아세이 전에 도포하였다.
테스트 화합물 및/또는 비히클(vehicle)은 18~25℃에서 20분간 pH 7.1 또는 pH 7.4의 변성 HEPES 버퍼 중에서 이들의 세포와 함께 사전 배양하였다.
그 사전 배양을 한 다음에, 추가 배양시간 동안(10~20분) 25nM [3H]노르에핀 에프린을 첨가하였다.
이들 세포를 세척하여 삽입(편입)되지 않은 [3H]노르에핀에프린을 제거한 후, 이들의 세포를 용해하여 그 세포 용해물(cell lysate) 중에서 트리튬의 양은 액상 신틸레이션 카운터를 사용하여 측정하여, [3H]노르에핀에프린 흡수를 결정하였다.
트리튬의 비특이성 결합은 10μM 이미프라민(또는 10M 니소옥세틴)을 함유한 대조반응(control reaction)에서 측정하여, 아세이 카운트(계수)에서 감산함으로써 트리튬의 비특이성 결합에 대하여 보정하였다.
저해하지 않은 대조반응에 대한 [3H]노르에핀에프린의 흡수 50% 또는 그 이상(
Figure 112008056178166-pct00162
50%)의 감소는 저해 활성이 현저함을 나타낸다.
화합물들은 10, 1, 0.1, 0.01 및 0.001μM에서 선별하였다.
그 아세이 기준 화합물들은 데시프라민(desipramine)과 니스옥세틴으로, 대표적인 실험에서 각각 1.9nM과 5.3nM의 IC50 값을 얻었다.
29.7. 결과
모노아민 흡수 아세이의 결과를 다음 표 6에서 요약한다:
표 6: 모노아민 흡수 아세이의 생체의 결과
Figure 112008056178166-pct00163
Figure 112008056178166-pct00164
Figure 112008056178166-pct00165
Figure 112008056178166-pct00166
표 6에서, 화합물 번호는 상기 스킴(schemes)과 실시예에서 사용한 것들과 대응한다.
또, 다음 약어는 표 1에서 사용한 것이다:
SERT는 세로토닌 수송체(serotonin transporter)이고, NET는 노르에핀에프린 수송체(noreponephrine transporter)이며, DAT는 도파민 수송체이다.
이들의 결과에서는 본 발명의 화합물(compounds)이 뉴론(neuron)의 NE, DA 및/또는 5-HT의 흡수에 대한 유효한 저해(potent inhibition)를 나타내며, 여러 가지의 기존의 치료제에서 알 수 있는 효력과 바람직하게 대비할 수 있다.
예로서, 인가받아 시판되는 약제의 보고된 효력(IC50 또는 Ki 값)은 다음과 같다:
플루옥세틴(PROZAC
Figure 112008056178166-pct00167
), 사람의 5-HT 재흡수 수송체의 저해에 대하여 7nM;
메틸페니데이트(RITALIN
Figure 112008056178166-pct00168
), 사람의 도파민과 노르에핀에르핀 재흡수 수송체 각각의 저해에 대하여 193nM 및 38nM;
아미트립틸린(ELAVIL
Figure 112008056178166-pct00169
), 사람의 노르에핀에프린과 세로토닌 재흡수 수송체 각각의 저해에 대하여 13nM 및 3nM;
벤라팍신(EFFEXOR
Figure 112008056178166-pct00170
, 세로토닌 및 노르에핀에프린 제흡수 저해제, 또는 SNRI), 사람의 세로토닌 및 노르에핀에프린 재흡수 수송체 각각의 저해에 대하여 145nM과 1420nM.
본 발명의 화합물(compounds)에 의해 나타낸 뉴론의 NE, DA 및/또는 5-HT의 흡수에 대한 중복 저해(multiple inhibition)는 각각의 약제의 역가를 측정할 필요 없이 동일한 용량 범위에서 동시에 뇌에 여러 가지의 모노아민 농도 레벨을 높혀, 감정장애, 뇌기능장애, 불안장애, 신경병증성 통증 및 편두통을 포함하여(한정한 것은 아님) CNS(중추신경계) 질환을 더 효과적으로 치료할 수 있는 치료 능력을 임상의(clinician)에게 제공한다.
본 발명은 수종의 국면에 대하여 설명한 실시예에서 개시한 특정예에 그 범위가 한정되어 있는 것이 아니며, 기능면에서 균등한 예는 본 발명의 범위 내에 포함한다.
여기서 설명하고 나타낸 구체적 기술 구성 이외에 여러 가지로 변형할 수 있다는 것은 이 분야의 기술자에 의해 알 수 있으며, 첨부된 청구범위 내에 포함한다.

Claims (22)

  1. 다음 일반식 (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)에 의한 하나의 구조를 가진 하나의 화합물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미 혼합물 또는 에난티오머 농축 혼합물:
    Figure 112013074776469-pct00178
    (Ⅱ);
    Figure 112013074776469-pct00179
    (Ⅲ);
    또는
    Figure 112013074776469-pct00180
    (Ⅳ);
    n은 0~2에서 선택한 정수이고;
    D는 CX-Ar1이며;
    m은 1의 정수이며;
    X는 H 또는 OR5이며;
    Ar1은
    Figure 112013074776469-pct00181
    이며;
    각각의 V 및 W는 H 또는 OR9이며;
    각각의 R1 및 R2는 H 또는 C1-C10 알킬이며;
    각각의 R3 및 R4는 H 또는 C1-C10 알킬이며;
    R5는 H이며;
    R9는 C1-C10 알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    다음 일반식 (Ⅱ)를 가진 하나의 화합물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미 혼합물 또는 에난티오머 농축 혼합물:
    Figure 112013074776469-pct00182
    (Ⅱ).
  3. 제 1항에 있어서,
    다음 일반식 (Ⅲ)을 가진 하나의 화합물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미 혼합물 또는 에난티오머 농축 혼합물:
    Figure 112013074776469-pct00183
    (Ⅲ).
  4. 제 1항에 있어서,
    다음 일반식 (Ⅳ)를 가진 하나의 화합물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미 혼합물 또는 에난티오머 농축 혼합물:
    Figure 112013074776469-pct00184
    (Ⅳ).
  5. 제 2항에 있어서,
    상기 일반식 (Ⅱ)의 화합물은 다음의 화학식을 가진 것을 특징으로 하는 하나의 화합물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미 혼합물 또는 에난티오머 농축 혼합물:
    Figure 112013074776469-pct00185
    ,
    Figure 112013074776469-pct00186
    ,
    Figure 112013074776469-pct00187
    또는
    (상기 화학식에서 Y 및 Z는 모두 Cl이다).
  6. 제 3항에 있어서,
    상기 일반식 (Ⅲ)의 화합물은 다음의 화학식을 가진 것을 특징으로 하는 하나의 화합물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미 혼합물 또는 에난티오머 농축 혼합물:
    Figure 112013074776469-pct00189
    또는
    Figure 112013074776469-pct00190
    (상기 화학식에서 Y 및 Z는 모두 Cl이다).
  7. 제 4항에 있어서,
    상기 일반식 (Ⅳ)의 화합물은 다음의 화학식을 가진 것을 특징으로 하는 하나의 화합물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미 혼합물 또는 에난티오머 농축 혼합물:
    Figure 112013074776469-pct00191
    (상기 화학식에서 Y 및 Z는 모두 Cl이다).
  8. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3 및 R4는 각각 H 또는 C1-C4 알킬인 것을 특징으로 하는 하나의 화합물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미 혼합물 또는 에난티오머 농축 혼합물.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 다음의 화학식을 가진 것을 특징으로 하는 하나의 화합물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미 혼합물 또는 에난티오머 농축 혼합물:
    Figure 112013074776469-pct00192
    ,
    Figure 112013074776469-pct00193
    ,
    Figure 112013074776469-pct00194
    ,
    Figure 112013074776469-pct00195
    ,
    Figure 112013074776469-pct00196
    ,
    Figure 112013074776469-pct00197
    ,
    Figure 112013074776469-pct00198
    ,
    Figure 112013074776469-pct00199
    ,
    Figure 112013074776469-pct00200
    ,
    Figure 112013074776469-pct00201
    ,
    Figure 112013074776469-pct00202
    ,
    Figure 112013074776469-pct00203
    ,
    Figure 112013074776469-pct00204
    ,
    Figure 112013074776469-pct00205
    ,
    Figure 112013074776469-pct00206
    ,
    Figure 112013074776469-pct00207
    ,
    Figure 112013074776469-pct00208
    ,
    Figure 112013074776469-pct00209
    ,
    Figure 112013074776469-pct00210
    ,
    Figure 112013074776469-pct00211
    ,
    Figure 112013074776469-pct00212
    ,
    Figure 112013074776469-pct00213
    ,
    Figure 112013074776469-pct00214
    ,
    Figure 112013074776469-pct00215
    ,
    Figure 112013074776469-pct00216
    ,
    Figure 112013074776469-pct00217
    ,
    Figure 112013074776469-pct00218
    ,
    Figure 112013074776469-pct00219
    또는
    Figure 112013074776469-pct00220
    .
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 다음의 화학식을 가진 것을 특징으로 하는 하나의 화합물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미 혼합물 또는 에난티오머 농축 혼합물:
    Figure 112013074776469-pct00221
    ,
    Figure 112013074776469-pct00222
    ,
    Figure 112013074776469-pct00223
    ,
    Figure 112013074776469-pct00224
    ,
    Figure 112013074776469-pct00225
    ,
    Figure 112013074776469-pct00226
    ,
    Figure 112013074776469-pct00227
    ,
    Figure 112013074776469-pct00228
    ,
    Figure 112013074776469-pct00229
    ,
    Figure 112013074776469-pct00230
    ,
    Figure 112013074776469-pct00231
    ,
    Figure 112013074776469-pct00232
    ,
    Figure 112013074776469-pct00233
    ,
    Figure 112013074776469-pct00234
    ,
    Figure 112013074776469-pct00235
    ,
    Figure 112013074776469-pct00236
    ,
    Figure 112013074776469-pct00237
    또는
    Figure 112013074776469-pct00238
    .
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 다음의 화학식을 가진 것을 특징으로 하는 하나의 화합물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미 혼합물 또는 에난티오머 농축 혼합물:
    Figure 112013074776469-pct00239
    ,
    Figure 112013074776469-pct00240
    ,
    Figure 112013074776469-pct00241
    ,
    Figure 112013074776469-pct00242
    ,
    Figure 112013074776469-pct00243
    ,
    Figure 112013074776469-pct00244
    ,
    Figure 112013074776469-pct00245
    또는
    Figure 112013074776469-pct00246
    .
  12. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 다음의 화학식을 가진 것을 특징으로 하는 하나의 화합물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미 혼합물 또는 에난티오머 농축 혼합물:
    Figure 112013074776469-pct00247
    ,
    Figure 112013074776469-pct00248
    ,
    Figure 112013074776469-pct00249
    또는
    Figure 112013074776469-pct00250
    .
  13. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 다음의 화학식을 가진 것을 특징으로 하는 하나의 화합물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미 혼합물 또는 에난티오머 농축 혼합물:
    Figure 112013074776469-pct00251
    ,
    Figure 112013074776469-pct00252
    ,
    Figure 112013074776469-pct00253
    ,
    Figure 112013074776469-pct00254
    또는
    Figure 112013074776469-pct00255
    .
  14. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 다음의 화학식을 가진 것을 특징으로 하는 하나의 화합물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미 혼합물 또는 에난티오머 농축 혼합물:
    Figure 112013074776469-pct00256
    ,
    Figure 112013074776469-pct00257
    ,
    Figure 112013074776469-pct00258
    ,
    Figure 112013074776469-pct00259
    ,
    Figure 112013074776469-pct00260
    또는
    Figure 112013074776469-pct00261
    .
  15. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 비대칭(chiral)인 것을 특징으로 하는 하나의 화합물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미 혼합물 또는 에난티오머 농축 혼합물.
  16. 제 15항에 있어서,
    에난티오머 농축 혼합물인 하나의 화합물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미 혼합물 또는 에난티오머 농축 혼합물.
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