JPWO2003091213A1 - 新規なアミド誘導体又はその塩 - Google Patents

Abstract

グリコーゲン・ホスホリラーゼ阻害剤であり、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、特にインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）、インスリン抵抗性疾患、及び肥満の治療及び予防剤として有用な下記式（Ｉ）の化合物を提供する。インドール環等がアミド結合を介してＡ環（アリール又は芳香族ヘテロ環）と結合し、そのＡ環がヒドロキシエチレン部分を置換基として有することを特徴とするグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤。特に好ましくは、上記Ａ環がジヒドロキシエチレン部分を置換基として有することを特徴とするグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤。（各置換基は請求の範囲１に記載の通り。）

Description

技術分野
本発明は、新規なアミド誘導体又はその塩、特にインドール環又はチエノピロール環がアミド結合を介して、ヒドロキシエチレン部分を置換基として有するアリール又は芳香族ヘテロ環と結合する、新規なアミド誘導体又はその塩に関する。また本発明は、医薬、特にグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤であるアミド誘導体又はその塩に関する。本発明化合物は、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）、インスリン抵抗性疾患、及び肥満の治療及び予防に有用である。
背景技術
世界の糖尿病患者人口は、１億３５００万人（１９９５年）を超え、２０２５年には３億人にまで増加するとの予測がなされており（Ｋｉｎｇ ＨＪ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２１；１４１４−１４３１，１９９８）、本疾患治療の進歩に係る社会的要請は非常に大きい。現在、糖尿病治療の中心は血糖降下剤の適用であり、それらによる血糖コントロールの結果、糖尿病性神経障害、網膜症、腎症といった糖尿病合併症への移行率や、死亡率が低下することが明らかにされている。しかし、より高度な血糖管理が可能な薬剤の創製が切望されており、新たなメカニズムを有する、有用性の高い抗糖尿病治療薬の開発が望まれている。
近年の糖尿病態の解明によると、膵臓β細胞の機能異常や肝臓からの糖放出亢進が、糖尿病の発症やその進展に大きく寄与しているとされている（Ｗｉｔｈｅｒｓ ＤＪ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４１；１９１７−１９２１，２０００）。肝臓からの糖放出は、グルカゴンとインスリンの相対的な調節等により厳密に制御されているが、糖尿病態においては、インスリン量の絶対的不足（１型糖尿病：インスリン依存性糖尿病）、相対的作用不足（２型糖尿病：インスリン非依存性糖尿病）により、肝糖放出が亢進し高血糖状態をもたらす。肝糖放出は、肝グリコーゲンの分解と糖新生の２経路の和として表される。糖尿病態においては、肝のグリコーゲン分解系が亢進していることが報告されている（Ｔａｙｅｋ ＪＡ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７０；Ｅ７０９−Ｅ７１７，１９９６，Ｄｉｒａｉｓｏｎ Ｆ，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ４１；２１２−２２０，１９９８）。また肝グリコーゲン分解を抑制することにより、糖尿病患者における肝糖放出の亢進が正常化することが報告されている（Ｈｅｌｌｅｒｓｔｅｉｎ ＭＫ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００；１３０５−１３１９，１９９７，Ｐｉｍｅｎｔａ Ｗ，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ３７；６９７−７０２，１９９４）。これらのことから、肝グリコーゲン分解の亢進が、糖尿病態に寄与していると考えられている。
肝グリコーゲンは、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＥＣ２．４．１．１）により、加リン酸分解されてグルコース−１−リン酸となり、次いでリン酸転移─脱リン酸反応により、グルコース（血糖）として血中に放出され、血糖を上昇させる。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤は、上記のグリコーゲンの分解反応を阻害し、肝臓からのグルコース放出（糖放出）を抑制する。その結果、ヒトおよび糖尿病動物において、血糖降下作用を示すことが報告されている（Ｔｒｅａｄｗａｙ ＪＬ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５０ Ｓｕｐｐｌ．２；Ａ１３３−Ａ１３４，２００１，Ｍａｒｔｉｎ ＷＨ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５；１７７６−１７８１，１９９８）。
従来、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としては、下記特許文献１〜３に記載された種々の化合物が知られている。
特許文献１には、下記一般式で示される化合物がグリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質として、糖尿病等の治療に用いられることが記載されている。当該化合物の特徴は、チエノピロール環等がアミド結合を介してエチレン部分と結合することにある。

（式中の記号は公報参照）
また、特許文献２には、下記一般式で示される化合物がグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤として、グリコーゲンホスホリラーゼ依存性疾患の治療に用いられることが記載されている。当該化合物の特徴は、インドール環等がアミド結合を介してエチレン部分と結合することにある。

（式中の記号は公報参照）
また、特許文献３には、下記一般式で示される化合物がグリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤として、糖尿病等の治療に用いられることが記載されている。当該化合物の特徴は、インドール環等がアミド結合を介してメチレン部分と結合することにある。

（式中の記号は公報参照）
一方、インドール環等がアミド結合を介して直接アリール部分と結合する化合物（ａ＝０の場合）としては、特許文献４に記載された化合物が知られている。しかし、当該化合物の用途はＰＤＥ ＩＶ（ホスホジエステラーゼＩＶ）阻害剤であり、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としての用途については開示も示唆もない。当該化合物の特徴は、インドール環等がアミド結合を介して直接、又はメチレンを挟んでアリール部分と結合すること、及びインドール環等にアルコキシやアルキレン−アリール等の置換基を有することにある。

（式中の記号は公報参照）
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤は、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）、インスリン抵抗性疾患、及び肥満の優れた治療及び予防剤として期待されている。従って、上記の公知化合物とは化学構造が異なり、更に優れた効果を有するグリコーゲンホスホリラーゼ阻害作用を有する化合物の創製が切望されている。
特許文献１ 特開２００１−１３１１８１号公報
特許文献２ 特表平１１−５００４４５号公報
特許文献３ 特表平１０−５１１６８７号公報
特許文献４ 国際公開第０１／６４６３９号パンフレット
発明の開示
本発明者等は、インドール環又はチエノピロール環等がアミド結合を介してアルキレン（メチレン、エチレン等）部分と結合するグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤が存在する技術水準下、アミドの窒素原子の置換基に着目し、鋭意研究を行った。その結果、インドール環又はチエノピロール環がアミド結合を介して、アルキレン（メチレン、エチレン等）部分と結合するのではなく、Ａ環（アリール又は芳香族ヘテロ環）と結合し、そのＡ環が必ずヒドロキシエチレン部分を置換基として有することを特徴とする、下記一般式（Ｉ）で示される新規なアミド誘導体又はその塩が、更に優れたグリコーゲンホスホリラーゼ阻害作用を有することを見いだし本発明を完成した。すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるアミド誘導体又はその塩、及びそれらを有効成分とするグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、特に糖尿病の治療又は予防剤に関する。
本発明化合物と特許文献１〜４に記載された化合物とは、本発明化合物がヒドロキシエチレン部分を置換基として有するＡ環（アリール又は芳香族ヘテロ環）を有する点等で、特許文献１〜４に記載された化合物とは基本構造を異にするものである。また特許文献４の化合物は、インドール環等にアルコキシやアルキレン−アリール等の置換基を有する点等でも、本発明化合物と基本構造を異にするものである。

（上記式中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
Ａ環：アリール、又はＮ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜４個有する５又は６員芳香族ヘテロ環、
Ｂ環：ベンゼン、又はチオフェン、
Ｒ^１〜Ｒ^９：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−ＣＨ（ＯＨ）−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−ＣＨ（ＯＨ）−アリール、−低級アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ_２−ＮＯ_２−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、−Ｏ−ハロゲン置換低級アルキル、−低級アルキレン−アリール、−Ｏ−低級アルキレン−アリール、−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）_２、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、
Ｒ^１０：水素原子、又は低級アルキル、
Ｒ^１１：水素原子、低級アルキル、又は−低級アルキレン−アリール、
Ｒ^１２〜Ｒ^１５：同一又は異なって、水素原子、−ＯＨ、ハロゲン原子、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、−低級アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−アリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜４個有する５又は６員芳香族ヘテロ環、−低級アルキレン−アリール、−低級アルキレン−ＣＯＯＨ、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−ＣＨ（ＯＨ）−低級アルキル、−ＣＨ（ＯＨ）−アリール、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）_２、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−低級アルキレン−ＯＨ、ハロゲン原子、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＣＮから選択される置換基で置換されていても良いアリール、
但し、Ｒ^１３とＲ^１４は炭素原子と一体となって、＝Ｏ、又はシクロアルキルを形成しても良く、またＲ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は炭素原子と一体となってアリール、又は低級アルキニルを形成しても良い。）
特に好ましくは、Ａ環が、ベンゼン、チアゾール、ピラジン、ピリミジン、又はピリジンである。
更に、一般式（Ｉ）のうち、下記一般式（ＩＩ）で示されるアミド誘導体又はその塩がより好ましい。

（上記式中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
Ａ環：アリール、又はＮ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜４個有する５又は６員芳香族ヘテロ環、
Ｒ^１６〜Ｒ^２４：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−ＣＨ（ＯＨ）−アリール、−低級アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、−Ｏ−ハロゲン置換低級アルキル、−低級アルキレン−アリール、−Ｏ−低級アルキレン−アリール、−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）_２、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、
Ｒ^２５、及びＲ^２６：同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキル、
Ｒ^２７〜Ｒ^２９：同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、−低級アルキレン−ＯＨ、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜４個有する５又は６員芳香族ヘテロ環、−低級アルキレン−アリール、−低級アルキレン−ＣＯＯＨ、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、又は−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）_２）
特に好ましくは、Ａ環が、ベンゼン、チアゾール、ピラジン、ピリミジン、又はピリジンである。Ａ環がベンゼンが最も好ましい。
また、具体的化合物として、５−クロロ−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、５−クロロ−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２，５−ジフルオロフェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、５−クロロ−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、５−クロロ−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、５−クロロ−Ｎ−［５−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド、２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２，６−ジフルオロフェニル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド等が好ましい。
以下、本発明化合物につき詳述する。
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１〜６の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って「低級アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等の直鎖又は分枝状のＣ_１−６アルキルが挙げられる。これらの中では炭素数１〜３のものが好ましく、メチル、エチルが特に好ましい。
「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等の他、分枝を有した低級アルキレンでも良い。メチレン、エチレンが特に好ましい。
「アリール」としては、縮合環を含む芳香族炭化水素環を意味し、炭素数６〜１４のアリールが挙げられる。ベンゼン、ナフタレン、アントラセンが好ましい。
「−低級アルキレン−アリール」は、上記低級アルキレンに上記アリールが結合したものを意味し、具体的には、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。ベンジルが特に好ましい。
「Ｎ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜４個有する５又は６員芳香族ヘテロ環」としては、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子１〜３種を、合計１〜４個有する、５又は６員芳香族ヘテロ環を意味する。具体的には、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン等が挙げられる。チアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリジンが特に好ましい。
また、式中置換基が＝Ｏである場合、ピリジンオキシドやピリミジンオキシドのような、窒素原子が酸化されたヘテロ環を意味することがある。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子が好ましい。
「ハロゲン置換低級アルキル」は、上述した低級アルキルに上述したハロゲン原子が置換したものを意味する。特にフッ素原子で置換した低級アルキルが好ましい。更に好ましくは−ＣＦ_３である。
「シクロアルキル」は炭素数３〜８個のシクロアルキルを意味する。
「低級アルキニル」炭素数２〜６個のものを意味し、好ましくはアセチニルである。
Ｂ環又はＡ環が５員環である場合は、それぞれＲ^５やＲ^９、又はＲ^２４は存在しないことがある。
また、本発明化合物には、互変異性体、光学異性体等の各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。
本発明化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基、リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
更に本発明化合物には、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。なお、当然のことながら、本発明化合物は後記実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される誘導体及びその製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
また、本発明化合物には、生体内において代謝されて前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）に変換される化合物、又はその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて含むものである。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３〜１９８頁に記載されている基が挙げられる。
本発明化合物及びそれらの製薬学的に許容される塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては、例えば水酸基やカルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては、例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ］第２版に記載の保護基を挙げることができる。
（製造法）
以下に本発明化合物の代表的な製造法を説明する。
製造法１

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^１５、Ａ環、Ｂ環は前掲と同じものを、Ｘは水酸基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子のような脱離基又は脱離原子を意味する）
本反応は化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）をそのまま、あるいは溶媒中で反応後、所望により保護基の除去を行い、本発明化合物を得る反応である。溶媒の具体例としては、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メチルエチルケトン、アセトンのようなケトン類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライムのようなエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、種々の反応条件に応じて適宜選択される。
ここで、Ｘが水酸基である場合は上記溶媒中、縮合剤の存在下で反応させる方法が適用できる。縮合剤としてはＮ，Ｎ’−ジシクロカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド等が挙げられる。
Ｘが低級アルコキシ基である場合はそのまま、又は前記溶媒中、加熱下乃至加熱還流下で反応させる方法が適用できる。
Ｘがハロゲン原子である場合は、前記溶媒中、塩基存在下反応させる方法が適用できる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような炭酸水素アルカリ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンのような有機アミン等が挙げられる。
製造法２

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^１５、Ａ環、Ｂ環は前掲と同じものを意味する）
本反応は化合物（ＩＶ）に対しＲ^１２をそのまま、あるいは溶媒中で付加後、所望により保護基の除去を行い、本発明化合物を得る反応である。Ｒ^１２が水素原子の場合は水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、リチウム、ナトリウム、亜鉛等などの還元剤を用いる反応により本発明化合物を得ることができる。また、Ｒ^１２がアルキル基などの場合にはアルキル金属などを用いる反応によって本発明化合物を得ることができる。溶媒の具体例としては、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライムのようなエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、種々の反応条件に応じて適宜選択される。
製造法３

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^１５、Ａ環、Ｂ環は前掲と同じものを意味する）
本反応は化合物（Ｖ）に対して、ＣＲ^１３Ｒ^１４Ｒ^１５をそのまま、あるいは溶媒中で付加後、所望により保護基の除去を行い、本発明化合物を得る反応である。ＣＲ^１３Ｒ^１４Ｒ^１５がアルキル基などの場合には、アルキル金属などを用いる反応によって本発明化合物を得ることができる。溶媒の具体例としては、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライムのようなエーテル類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、種々の反応条件に応じて適宜選択される。
製造法４

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^１５、Ａ環、Ｂ環は前掲と同じものを意味する）
本反応は化合物（ＶＩ）を溶媒中で酸化反応後、所望により保護基の除去を行い、特にＲ^１５が水酸基である本発明化合物を得る反応である。
溶媒の具体例としては、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メチルエチルケトン、アセトンのようなケトン類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライムのようなエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、種々の反応条件に応じて適宜選択される。
ここで、酸化剤としては四酸化オスミウム、過酸化水素、過マンガン酸カリウム等が挙げられ、必要に応じてＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドやトリメチルアミン−Ｎ−オキシドのような共酸化剤を添加することもできる。
（原料化合物の製法）
製法１

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５、Ｒ^１０、Ｘ、Ｂ環は前掲と同じものを意味する）
原料化合物（ＩＩ）は、市販されているか、或いは公知の方法、例えば
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２２２（１９８０）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７１８５（１９６５）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３４（１２），２３４９（１９９２）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ１，２１８９（１９８４）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２１．２１５（１９８４）に記載の方法により合成することができる。
製法２

（式中、Ｒ^６〜Ｒ^９、Ｒ^１１〜Ｒ^１５、Ａ環は前掲と同じものを意味する）
本反応は化合物（ＶＩＩ）に対しＲ^１２をそのまま、あるいは溶媒中で付加後、所望により保護基の除去を行い、原料化合物（ＩＩＩ）を得る反応である。反応条件は化合物（ＩＶ）から本発明化合物を得る反応（製造法２）と同様である。
製法３

（式中、Ｒ^６〜Ｒ^９、Ｒ^１１〜Ｒ^１５、Ａ環は前掲と同じものを意味する）
本反応は化合物（ＶＩＩＩ）に対しＣＲ^１３Ｒ^１４Ｒ^１５をそのまま、あるいは溶媒中で付加後、所望により保護基の除去を行い、原料化合物（ＩＩＩ）を得る反応である。反応条件は化合物（Ｖ）から本発明化合物を得る反応（製造法３）と同様である。
製法４

（式中、Ｒ^６〜Ｒ^９、Ｒ^１１〜Ｒ^１５、Ａ環は前掲と同じものを、Ｙはハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニル基、又はアシル基を意味する）
本反応は中間体（ＩＩＩ）において特にＲ^１５が水酸基である場合の合成法である。
化合物（ＩＸ）においてＹがハロゲン原子、又はトリフルオロメタンスルホニル基の場合はＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２５，５０８（１９８６）やＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０６，４６３０（１９８４）に記載された方法、又はそれに順ずる方法により、対応する化合物（Ｘ）へと変換することができる。化合物（ＩＸ）においてＹがアシル基の場合にはＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，７５１（１９７３）やＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９０，６８１６（１９６８）に記載の方法、又はそれに順ずる方法により化合物（Ｘ）へと変換することができる。この化合物（Ｘ）は前掲の酸化反応によって化合物（ＸＩ）へと導くことができる。更に化合物（ＸＩ）のニトロ基を接触水素添加、金属還元等の還元反応により中間体（ＩＩＩ）へ導くことができる。
製法５

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^１１、Ｒ^１３〜Ｒ^１５、Ａ環、Ｂ環は前掲と同じものを意味する）
本反応は化合物（ＩＩ）に対し化合物（ＶＩＩ）を縮合後、所望により保護基の除去を行い、原料化合物（ＩＶ）を得る反応である。反応条件は化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）から本発明化合物を得る反応（製造法１）と同様である。
製法６

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^１２、Ａ環、Ｂ環は前掲と同じものを意味する）
本反応は化合物（ＩＩ）に対し化合物（ＶＩＩＩ）を縮合後、所望により保護基の除去を行い、原料化合物（Ｖ）を得る反応である。反応条件は化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）から本発明化合物を得る反応（製造法１）と同様である。
製法７

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^１４、Ａ環、Ｂ環は前掲と同じものを意味する）
本反応は化合物（ＩＩ）に対し化合物（ＸＩＩ）を縮合後、所望により保護基の除去を行い、原料化合物（ＶＩ）を得る反応である。反応条件は化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）から本発明化合物を得る反応（製造法１）と同様である。
更に本発明化合物中に含まれるいくつかの化合物は、上記の方法で得られた化合物（Ｉ）から公知のアルキル化、アシル化、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。
この様にして製造された本発明化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈澱、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、再結晶等により単離、精製することができる。
また、本発明化合物が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は適切な塩と再結晶する分別結晶化やカラムクロマトグラフィー等の常法により分割することができる。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害作用を有し、その作用メカニズムより適応する疾病としては、糖尿病（インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、及びインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病））、インスリン抵抗性疾患、及び肥満等が挙げられる。本発明化合物の化合物の優れたグリコーゲンホスホリラーゼ阻害作用は、以下に示す各試験方法により確認された。
１）グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）阻害作用測定試験
ＧＰ活性測定の手順は以下の通りである。反応は９６ウェルプレートを用いて行った。４５ｍＭリン酸カリウム、０．２４％グリコーゲン、１．６ｍＭ塩化マグネシウム、１２０μＭエチレンジアミン四酢酸三ナトリウム、２２．５μＭ β−ＮＡＤＰ，４×１０^−４％ α−グルコース１，６−二リン酸、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ３８５Ｕｎｉｔ／Ｌ、ホスホグルコムターゼ７７Ｕｎｉｔ／Ｌからなる水溶液を混合し、ｐＨを６．８とした（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｃｏｃｋｔａｉｌ）。測定結果は、同一条件である３ウェルの値を平均して算出した。反応に供した各化合物は、ジメチルスルホキシドに溶解し、１ウェルあたり１０μＬずつ添加した。各ウェルに上述した水溶液（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｃｏｃｋｔａｉｌ）を２１６．５μＬずつ加えた後、ヒト肝臓型ＧＰタンパク溶液（ＧＰタンパクを、４０ｍＭ βグリセロリン酸、８０ｍＭシステイン（ｐＨ６．８）にて溶解したもの）を２３．５μＬずつ加え、室温にて反応を行った。ＧＰ酵素反応は、３４０ｎｍの吸光度の増加分により検出した（ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）。被検化合物によるＧＰ阻害活性は、化合物添加の無いウェル（コントロール）における反応に対する割合（％）にて評価し、コントロール反応を５０％阻害する被検化合物濃度（ＩＣ_５０値）を求めた。その結果、本発明化合物は、従来のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤と同等以上の、強いグリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）阻害作用を示した。本発明の代表的化合物のＩＣ_５０値は下記表１の通りである。

２）血糖降下作用測定試験
６週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂマウス（日本クレア社、東京）を１週間の馴化期間の後、実験に用いた。非絶食下において尾静脈より１０μＬ採血し、直ちに０．３３Ｍ過塩素酸水溶液１００μＬと混和／撹拌した後、遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分間）し、上清中の糖濃度（血糖値）をグルコースＣＩＩ−テストワコー試薬（和光純薬工業、大阪）を用いて測定した。その際の体重および血糖値より、マウスを各群（各６例ずつ）均等となるように割り当てた。翌日、割り当てた各群毎に被験化合物をゾンデを用いて経口投与した。経口投与後の一定時間において、上記と同様に採血し血糖値を測定した。被験化合物による血糖降下作用は、溶媒群血糖値に対する被験化合物投与群の血糖値を測定することにより評価した。その結果、本発明化合物は強い血糖降下作用を示した。
従って、本発明化合物は、従来のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤と同等以上の、強いグリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）阻害作用を示し、かつ強い血糖降下作用を有するため、医薬組成物として、殊に糖尿病治療剤として有用である。
本発明化合物や、それらの製薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、通常用いられている製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人１日当たり経口で０．１〜５００ｍｇ、非経口で０．０１〜１００ｍｇであり、これを１回あるいは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
本発明化合物の経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような可溶化剤又は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば、精製水、エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エチルアルコールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（商品名）等がある。
このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶化剤又は溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは、例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらは使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明化合物の実施例を挙げ、本発明化合物の製造方法を具体的に説明する。なお、本発明化合物の原料化合物には新規な化合物も含まれており、これらの製造方法を参考例として記載する。
参考例１
５−クロロインドール−２−カルボン酸７８０ｍｇと２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ブロモアニリン９７６ｍｇをピリジン１５ｍｌに溶解し、−２５℃にてオキシ塩化リン０．４１ｍｌを加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水２０ｍｌを加え不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた固体を乾燥した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ−（４−ブロモ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド８２５ｍｇを得た。
参考例１と同様に、参考例２〜１７の化合物を得た。
参考例１８
５−クロロ−Ｎ−［（４−ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド８００ｍｇをジメチルスルホキシド１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１．４８ｍｌおよび三酸化硫黄ピリジン錯体８４７ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体を濾取し、５−クロロ−Ｎ−［（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド６７１ｍｇを得た。
参考例１９
Ｎ−（４−ブロモ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド２４０ｍｇとビニルトリブチルスズ５４２ｍｇを１，４−ジオキサン３ｍｌに懸濁し、アルゴン雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１３１ｍｇと塩化リチウム７２ｍｇを加え、反応混合物を８時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にヘキサン１０ｍｌを加え、アセトニトリル２０ｍｌで抽出した。溶媒を減圧留去した残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝６：４）に付し、５−クロロ−Ｎ−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド１８０ｍｇを得た。
参考例１９と同様に、参考例２０〜３２の化合物を得た。
参考例３３
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド７．００ｇをテトラヒドロフラン１４０ｍｌに懸濁し、アルゴン雰囲気下、氷冷でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド−テトラヒドロフラン溶液１９．５ｍｌを加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンズアルデヒド５．００ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を反応混合物に氷冷下加え、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に水２００ｍｌを加え、酢酸エチル５００ｍｌで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、３−ベンジルオキシ−４−ニトロスチレン１．６９ｇを得た。
参考例３４
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド２．５５ｇと鉄紛１．７６ｇと塩化アンモニウム０．３４ｇの混合物にエタノール１５０ｍｌと水２５ｍｌを加え、１２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮後、ジメチルホルムアミドを加え、不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄後、乾燥しＮ−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド１．３６ｇを得た。
参考例３４と同様に、参考例３５の化合物を得た。
実施例１
１−（４−アミノフェニル）エタン−１，２−ジオール７６０ｍｇ、５−クロロインドール−２−カルボン酸９７０ｍｇ、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．０９ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール８８０ｍｇの混合物をジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に水８０ｍｌを加え、析出した結晶を水２０ｍｌで洗浄後、乾燥して粗結晶１．７０ｇを得た。得られた粗結晶を酢酸エチルで洗浄し、Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド１．０５ｇを得た。
実施例１と同様に、実施例２〜５６の化合物を得た。
実施例５７
５−クロロ−１Ｈ−インドール（４−アセチルフェニル）−２−カルボキサミド１６７ｍｇをメタノール２０ｍｌ、テトラヒドロフラン２０ｍｌ、ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合溶媒に溶解し水素化ホウ素ナトリウム２６ｍｇを加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に水８０ｍｌを加え、析出した結晶を水で洗浄後、乾燥して粗結晶を得た。得られた粗結晶をクロロホルムで洗浄し、５−クロロ−１Ｈ−インドール［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−カルボキサミド５８ｍｇを得た。
実施例５７と同様に、実施例５８〜５９の化合物を得た。
実施例６０
マグネシウム４３ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに懸濁し、ヨウ素片およびシクロプロピルブロミド０．４６ｍｌのテトラヒドロフラン２．５ｍｌ溶液を加え、反応混合物を室温で２０分撹拌した。５−クロロ−１Ｈ−インドール−（４−ホルミルフェニル）−２−カルボキサミド１７５ｍｇのテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液へ氷冷下反応混合物を加え、室温で１．５時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、２−プロパノールとメタノールの混合溶媒を加え不溶物を瀘別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）で精製し、５−クロロ−１Ｈ−インドール［４−（シクロプロピルヒドロキシメチル）フェニル］−２−カルボキサミド５８ｍｇを得た。
実施例６０と同様に、実施例６１の化合物を得た。
実施例６２
四酸化オスミウム（０．０８Ｍｔ−ブタノール溶液）１．０２ｍｌとＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド１４０ｍｇの混合物をテトラヒドロフラン−水（４：１、２０ｍｌ）に溶解し、５−クロロ−Ｎ−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド１８０ｍｇを加え、室温で２８時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１９：１）に付し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、５−クロロ−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド４３ｍｇを得た。
実施例６２と同様に、実施例６３〜９５の化合物を得た。
実施例９６
Ｎ−［２−ベンジルオキシ−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド１．９６ｇをテトラヒドロフラン８０ｍｌ、ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム活性炭２００ｍｇを加え、水素雰囲気下で１．５時間撹拌した。触媒を濾去し溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルム洗浄後、乾燥しＮ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド１．０３ｇを得た。
実施例９６と同様に、実施例９７〜９９の化合物を得た。
実施例１００
Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド３０４ｍｇを２−ブタノン１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム６００ｍｇ、４−ブロモ酪酸エチル３０５ｍｇを加え、８０℃で７時間撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去後、得られた残渣に水１００ｍｌを加え、酢酸エチル２００ｍｌで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得たれた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し４−｛２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ］−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェノキシ｝酪酸エチル３０８ｍｇを得た。
実施例１００と同様に、実施例１０１〜１０３の化合物を得た。
実施例１０４
４−｛２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ］−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェノキシ｝酪酸エチル２５０ｍｇを１，４−ジオキサン７ｍｌに溶解し、４Ｍ水酸化カリウム３ｍｌを加え、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、１Ｍ塩酸を加え、ｐＨを５に調整し、室温で撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣に水５０ｍｌを加え、析出した結晶を乾燥して４−｛２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ］−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェノキシ｝酪酸２１９ｍｇを得た。実施例１０４と同様に、実施例１０５〜１１０の化合物を得た。
実施例１１１
５−クロロ−Ｎ−［５−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド１００ｍｇをジメチルホルムアミド６ｍｌに懸濁し、７０％ｍ−クロロ過安息香酸１４８ｍｇと塩化メチレン６ｍｌを加え、室温で６．５時間撹拌した。ついで７０％ｍ−クロロ過安息香酸７４ｍｇを加え、室温で１５時間撹拌した後、沈殿物を濾取し、クロロホルム、エタノールで洗浄し、５−クロロ−Ｎ−［５−（１．２−ジヒドロキシエチル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド６２ｍｇを得た。
実施例１１２
４−（（１ＲＳ／２ＲＳ）−２−｛４−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝−１，２−ジヒドロキシエチル）安息香酸メチル６６ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、水素化リチウムアルミニウム１６ｍｌを加え、０℃で３０分間撹拌した後、室温で１．５時間撹拌した。さらに水素化リチウムアルミニウム１６ｍｇを加え、０℃で３０分間撹拌した後、室温で１．５時間撹拌した。さらに水素化リチウムアルミニウム１６ｍｇを加え、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加えた後、酢酸エチル４０ｍｌを加え、１Ｍ塩酸２０ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製した。さらに得られた固体をメタノールで洗浄し、５−クロロ−｛４−［（１ＲＳ／２ＲＳ）−１，２−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド３２ｍｇを得た。
実施例１１３
５−クロロ−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド１２５ｍｇをピリジン５ｍｌに溶解し無水酢酸４０μＭを加え、室温で２２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水２０ｍｌを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、２−（４−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル５３ｍｇを得た。
実施例１１４
ＡＤ−ｍｉｘ−β７００ｍｇをｔ−ブタノール−水（１：１、５ｍｌ）に溶解し、５−クロロ−Ｎ−［（２，３，５，７−テトラフルオロ−４−ビニル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド１８４ｍｇを加え、０℃で２４時間撹拌した。さらに、メタンスルフォンアミド４８ｍｇを加え、０℃で２８時間撹拌した。さらにＡＤ−ｍｉｘ−β１．０５ｇとｔ−ブタノール−水（１：１、５ｍｌ）を加え、０℃で８９時間撹拌した後、ＡＤ−ｍｉｘ−β１．７５ｇを加え、０℃で２３時間撹拌した。最後にＡＤ−ｍｉｘ−β１．７５ｇとｔ−ブタノール−水（１：１、５ｍｌ）を加え、０℃で３時間撹拌した後、亜硫酸ナトリウム５．５ｇを加えた。反応混合物を酢酸エチル１２０ｍｌで抽出した後、有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、５−クロロ−４−｛［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−２，３，５，６−テトラフルオロ｝フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド１２７ｍｇを得た。（７９％ｅ．ｅ．：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ（ＤＡＩＳＥＬ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＩＮＤ．，ＬＴＤ））
実施例１１５
ＡＤ−ｍｉｘ−α７００ｍｇをｔ−ブタノール−水（１：１、５ｍｌ）に溶解し、５−クロロ−Ｎ−［（２，３，５，７−テトラフルオロ−４−ビニル）フェニル］−Ｈ−インドール−２−カルボキサミド１８４ｍｇを加え、０℃で２４時間撹拌した。さらに、メタンスルフォンアミド４８ｍｇを加え、０℃で２８時間撹拌した。さらにＡＤ−ｍｉｘ−α１．０５ｇとｔ−ブタノール−水（１：１、５ｍｌ）を加え、０℃で８９時間撹拌した後、ＡＤ−ｍｉｘ−α１．７５ｇを加え、０℃で２３時間撹拌した。最後にＡＤ−ｍｉｘ−α１．７５ｇとｔ−ブタノール−水（１：１、５ｍｌ）を加え、０℃で４８時間撹拌した後、亜硫酸ナトリウム５．５ｇを加えた。反応混合物を酢酸エチル１２０ｍｌで抽出した後、有機層を１Ｍ塩酸８０ｍｌと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、５−クロロ−４−｛［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−２，３，５，６−テトラフルオロ｝フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド１３６ｍｇを得た。（７０％ｅ．ｅ．：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（ＤＡＩＳＥＬ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＩＮＤ．，ＬＴＤ））
前記参考例化合物、及び実施例化合物の構造式と物理化学的性状を別表２〜３に示す。また、表４に示す化合物は、前記実施例や製造法に記載の方法とほぼ同様にして、あるいはそれらの方法より当業者に自明の若干の変法を適用することにより容易に製造することができる。表中の記号は以下の意味を有する。
Ｒｆ．：参考例番号、Ｅｘ．：実施例番号、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ：構造式、Ｄａｔａ：物性データ、ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳ内部標準）、ＭＳ：質量分析値、Ａｃ：アセチル基

Claims (9)

1. 下記一般式（Ｉ）で示されるアミド誘導体又はその塩。
   

   

   （上記式中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
   Ａ環：アリール、又はＮ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜４個有する５又は６員芳香族ヘテロ環、
   Ｂ環：ベンゼン、又はチオフェン、
   Ｒ^１〜Ｒ^９：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−ＣＨ（ＯＨ）−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−ＣＨ（ＯＨ）−アリール、−低級アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、−Ｏ−ハロゲン置換低級アルキル、−低級アルキレン−アリール、−Ｏ−低級アルキレン−アリール、−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）_２、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、
   Ｒ^１０：水素原子、又は低級アルキル、
   Ｒ^１１：水素原子、低級アルキル、又は−低級アルキレン−アリール、
   Ｒ^１２〜Ｒ^１５：同一又は異なって、水素原子、−ＯＨ、ハロゲン原子、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、−低級アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−アリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜４個有する５又は６員芳香族ヘテロ環、−低級アルキレン−アリール、−低級アルキレン−ＣＯＯＨ、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−ＣＨ（ＯＨ）−低級アルキル、−ＣＨ（ＯＨ）−アリール、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）_２、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−低級アルキレン−ＯＨ、ハロゲン原子、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＣＮから選択される置換基で置換されていても良いアリール、
   但し、Ｒ^１３とＲ^１４は炭素原子と一体となって、＝Ｏ、又はシクロアルキルを形成しても良く、またＲ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は炭素原子と一体となってアリール、又は低級アルキニルを形成しても良い。）
2. Ａ環が、ベンゼン、チアゾール、ピラジン、ピリミジン、又はピリジンである、請求の範囲１記載の化合物。
3. 下記一般式（ＩＩ）で示されるアミド誘導体又はその塩。
   

   

   （上記式中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
   Ａ環：アリール、又はＮ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜４個有する５又は６員芳香族ヘテロ環、
   Ｒ^１６〜Ｒ^２４：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−ＣＨ（ＯＨ）−アリール、−低級アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、−Ｏ−ハロゲン置換低級アルキル、−低級アルキレン−アリール、−Ｏ−低級アルキレン−アリール、−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）_２、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｒ^２５、及びＲ^２６：同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキル、
   Ｒ^２７〜Ｒ^２９：同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、−低級アルキレン−ＯＨ、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜４個有する５又は６員芳香族ヘテロ環、−低級アルキレン−アリール、−低級アルキレン−ＣＯＯＨ、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、又は−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）_２）
4. Ａ環が、ベンゼン、チアゾール、ピラジン、ピリミジン、又はピリジンである、請求の範囲３記載の化合物。
5. Ａ環が、ベンゼンである請求の範囲３記載の化合物。
6. ５−クロロ−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、５−クロロ−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２，５−ジフルオロフェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、５−クロロ−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、５−クロロ−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、５−クロロ−Ｎ−［５−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド、２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２，６−ジフルオロフェニル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミドから選択される請求の範囲１記載の化合物。
7. 請求の範囲１に記載される化合物を有効成分とする医薬組成物。
8. グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤である、請求の範囲７記載の医薬組成物。
9. 糖尿病治療剤である請求の範囲８記載の医薬組成物。