KR101318181B1 - 항균제로서의 퀴놀린 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 마이코박테리아 감염을 제외한 세균 감염 치료용 의약의 제조를 위한 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체 형태 또는 N-옥사이드 형태의 용도에 관한 것이다:

여기에서,

R¹은 수소, 할로, 폴리할로C_1-6알킬, C_1-6알킬, Ar 또는 Het이고;

p는 1 또는 2의 정수이며;

R²는 C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬옥시 또는 C_1-6알킬티오이고;

R³는 Ar, Het 또는 Het¹이며;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬 또는 벤질이거나;

R⁴ 및 R⁵는 그들이 결합되는 N을 포함하여 함께 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모폴리닐 및 티오모폴리닐의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성할 수 있으며, 상기 환은 각각 C_1-6알킬, 할로, 폴리할로C_1-6알킬, 하이드록시, 하이드록시C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬, C_1-6알킬티오C_1-6알킬 또는 피리미디닐로 임의로 치환될 수 있고;

R⁶는 수소, 할로, 폴리할로C_1-6알킬, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬티오이거나;

두 개의 인접한 R6 라디칼은 함께 결합하여 화학식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며;

r은 1 또는 2의 정수이고;

R⁷은 수소, C_1-6알킬, Ar, Het 또는 Het¹이다.

Description

항균제로서의 퀴놀린 유도체{QUINOLINE DERIVATIVES AS ANTIBACTERIAL AGENT}

본 발명은 세균 감염 치료용 의약의 제조를 위한 퀴놀린 유도체의 용도에 관한 것이다.

제 1 선 항균제에 대한 내성이 최근의 문제이다. 일부 주요 예는 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 반코마이신-내성 엔테로코치(enterococci), 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 다-내성 살모넬라(salmonellae)를 포함한다.

항생제에 대한 내성의 결과는 심각하다. 내성 미생물에 의해 야기된 감염은 치료에 대한 대응에 실패하도록 하며, 장기간의 병 및 죽음의 더 큰 위험을 낳는다. 치료 실패는 또한 더 긴 기간의 감염성을 이끌며, 이는 공동체 내에서 이동하는 감염된 사람의 수를 증가시켜 내성 균쥬 감염에 접촉하는 위험성에 일반 인구를 노출시키게된다. 병원은 세계적으로 항미생물 내성 문제의 심각한 주범이다. 매우 감수성있는 환자, 강하고 지속적인 항미생물제의 사용 및 교차 감염의 조합은 매우 내성있는 세균 병원균의로의 감염을 만들어낸다.

항미생물제의 자가 투약(self-medication)은 내성에 공헌하는 또다른 주요 인자이다. 자가 투약된 항바이러스제는 불필요할 수 있으며, 때때로 부적당하게 투약되거나, 활성 약물의 적당한 양을 함유하지 않을 수 있다.

추천된 치료에의 환자의 순응도는 또다른 중요한 문제점이다. 환자는 그들이 좋아였다고 느끼기 시작할 때 투약을 잊어 그들의 치료를 방해하거나 전체 과정을 줄 수 없어, 미생물이 죽기보다는 적응하기에 이상적인 환경을 만들어낸다.

다수의 항생제에 대해 출현하는 내성 때문에, 의사들은 효과적 치료법이 없는 감염에 직면하고 있다. 이환률(morbidity), 사망률, 및 그러한 감염의 재정적인 비용이 전세계적으로 건강 관리 체계에 대해 증가하는 부담을 지우고 있다.

그러므로, 세균 감염을 치료하기 위한, 특히 내성 균주에 의해 야기된 감염의 치료를 위한 새로운 화합물에 대한 필요가 높다.

WO 2004/011436은 마이코박테리아, 특히 마이코박테리움 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 대한 활성을 갖는 치환된 퀴놀린 유도체를 개시한다. 이들 치환된 퀴놀린 유도체의 하나의 특정 화합물은 사이언스(2005), 307. 223-227에 개시되어 있다. 이제 WO 2004/011436에 개시된 퀴놀린 유도체가 마이코박테리아 이외의 다른 박테리아에도 활성을 나타냄이 밝혀졌다.

그러므로, 본 발명은 마이코박테리아 감염을 제외한 세균 감염 치료용 의약의 제조를 위한 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체 형태 또는 N-옥사이드 형태의 용도에 관한 것이다:

여기에서,

R¹은 수소, 할로, 폴리할로C_1-6알킬, C_1-6알킬, Ar 또는 Het이고;

p는 1 또는 2의 정수이며;

R²는 C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬옥시 또는 C_1-6알킬티오이고;

R³는 Ar, Het 또는 Het¹이며;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬 또는 벤질이거나;

R⁴ 및 R⁵는 그들이 결합되는 N을 포함하여 함께 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 피리다지 닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모폴리닐 및 티오모폴리닐의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성할 수 있으며, 상기 환은 각각 C_1-6알킬, 할로, 폴리할로C_1-6알킬, 하이드록시, 하이드록시C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬, C_1-6알킬티오C_1-6알킬 또는 피리미디닐로 임의로 치환될 수 있고;

R⁶는 수소, 할로, 폴리할로C_1-6알킬, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬티오이거나;

두 개의 인접한 R6 라디칼은 함께 결합하여 화학식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며;

r은 1 또는 2의 정수이고;

R⁷은 수소, C_1-6알킬, Ar, Het 또는 Het¹이며;

Ar은 페닐, 나프틸, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸로부터 선택되는 호모사이클이고, 각각의 호모사이클은 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, C_1-6알킬, 폴리할로C_1-6알킬, 하이드록시C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, 폴리할로C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬, 카복실, C_1-6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모폴리닐 및 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐의 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

Het는 N-페놀시피페리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클이며; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클은 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 할로, 하이드록시, C_1-6알킬, 폴리할로C_1-6알킬, 하이드록시C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬 또는 Ar-C(=O)-의 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

Het¹은 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴의 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이며; 각각의 바이사이클릭 헤테로사이클은 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 할로, 하이드록시, C_1-6알킬, 폴리할로C_1-6알킬, 하이드록시C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬 또는 Ar-C(=O)-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 특히 온혈 포유동물, 보다 특히 인간에서의 세균 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

이전 또는 이하에서 사용된, 그룹 또는 그룹의 일부로서의 C_1-6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸 등과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다.

이전 또는 이후에서 사용된, 용어 (=O)는 탄소 원자에 부탁될 때 카보닐 부위를 형성한다.

용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 일반명이다. 이전 또는 이후에서 사용된, 그룹 또는 그룹의 일부로서의 폴리할로C_1-6알킬은 모노- 또는 폴리할로치환된 C_1-6알킬, 예를 들어 하나 이상의 플루오르 원자를 갖는 메틸, 예를 들어 디플루오르메틸 도는 트리플루오르메틸, 1,1-디플루오르-에틸 등이다. 폴리할로C_1-6알킬의 정의 내에서 하나 이사의 할로겐 원자가 알킬 그룹에 결합되는 경우 그들은 동일하거나 상이할 수 있다.

Het 또는 Het¹의 정의에서, 또는 R⁴ 및 R⁵가 함께 결합하는 경우, 그것은 헤테로사이클의 모든 가능한 이성체 형태를 포함하는 것으로, 예를 들어 피롤릴은 1H-피롤릴 및 2H-피롤릴을 포함한다.

이전 또는 이후에서 언급된 화학식 (I)의 화합물의 치환체의 정의에서 나열된 Ar, Het 또는 Het¹은 달리 특정하지 않는다면, 적당한 임의의 환 탄소 또는 헤테로원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 결합할 수 있다. 따라서, 예를 들어 Het가 이미다졸릴일때, 그것은 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다롤릴 등일 수 있다.

치환체로부터 환 시스템 내로 그려진 선은 결합이 임의의 적합한 환 원자에 결합될 수 있음을 나타낸다.

두 개의 인접한 R⁶ 라디칼은 함께 화학식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 라디칼을 형성하며, 이는 두 개의 인접한 R⁶ 라디칼이 그들이 결합된 페닐 원자와 함께 결합하여 나프닐을 형성함을 의미한다.

치료적 목적을 위해, 화학식 (I)의 화합물의 염은 반대이온이 약제학적으로 허용되는 것들이다. 그러나, 비-약제학적으로 허용되는 산 및 염기의 염 또한, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 있어서 용도를 찾을 수 있다. 모든 염은, 약제학적으로 허용되던 아니던간에, 본 발명의 범위 내에 포함된다.

이전 또는 이후에서 언급된, 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산 부가 염 형태를 포함함을 의미한다. 후자는 통상적으로 무기산, 예컨대, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산 등; 황산; 질산; 인산 등; 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로파노산, 2-옥소프로파노산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등과 같은 적당한 산으로 염기 형태를 처리하여 수득할 수 있다. 역으로 염 형태는 알칼리로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

산성 프로톤을 포함하는 화학식 (I)의 화합물은 적당한 유기 및 무기 염기로 처리하여 그의 치료학적 활성인 비독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환할 수 있다. 적당한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염,예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 예컨대, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에타놀아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 하이드라바민 염과 같은 일급, 이급 및 삼급 지방족 밍 방향족 아민과 같은 유기 염기와의 염, 및 예를 들어, 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 반대로, 염 형태는 산으로 처리하여 유리 산 형태로 전환될 수 있다. 용어 부가 산 염은 또한 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 그러한 형태의 예는, 예를 들면, 수화물 및 알콜화물등이다.

본 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 삼급 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것으로 의미된다.

화학식 (I)의 화합물은 3가의 질소 원자를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 것에 대한 당업계에 공지된 과정에 따라 상응하는 N-옥사이드로 전환될 수 있 다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (I)의 시작물질을 적당한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시켜 수행될 수 있다. 적합한 무기 퍼옥사이드는, 예를 들어, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 퍼옥사이드, 예컨대, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하며; 적당한 유기 포옥사이드는 예컨대, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산 또는 할로치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예컨대, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 페록소알카노산, 예컨대, 페록소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예컨대, t-부틸 하이드로-퍼옥사이드와 같은 퍼옥시산을 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알콜, 예컨대, 에탄올 등, 탄화수소, 예컨데, 톨루엔, 케톤, 예컨대, 2-부탄온, 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 디클로로메탄 및 그러한 용매의 혼합물이다.

화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥사이드 또는 부가 염 중 일부는 하나 이상의 키랄 중심을 포함하며, 입체화학적 이성체 형태로 존재할 수 있다.

이전 또는 이후에서 사용되는 용어 "입체화학적 이성질체 형태"는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 부가염 도는 생리학적으로 기능적인 유도체들이 가질 수 있는 가능한 모든 입체이성질체 형태로 정의된다. 다르게 언급 또는 지시하지 않는 한, 화합물의 화학적 명명은 모든 가능한 입체이성질체 형태의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함한다. 특히, 입체중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있고; 2가 사이클릭(부분적으로) 포화 라디칼 상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E 또는 Z-입체 화학을 가질 수 있다. 용어 시스, 트랜스, R, S, E 및 Z는 당업자에게 잘 알려저 있다. 화학식(I)의 화합물의 입체화학적 이성체 형태가 본 발명의 범위내에 포함되는 것은 자명하게 의도된다.

CAS 명명법 규정에 따라 공지된 절대 배위중 두 개의 입체중심이 존재하는 경우 R 또는 S 기술어가(Cahn-Ingold-Prelog 나열 규칙에 기초) 참조 중심인 가장 낮은 번호의 키랄 중심으로 지정된다. 두번째 입체 중심의 배위는 상대적인 기술어[R*, R*] 또는[R*, S*]를 사용하여 표시된다(여기에서, R*는 항상 참조 중심으로서 지정되고 [R*, R*]은 동일한 키랄성을 갖는 중심을 나타내고 [R*, S*]은 상이한 키랄성을 갖는 중심을 나타낸다). 예를 들면,분자내 가장 낮은 번호의 키랄 중심은 S 배위를 ,갖고 두번째 중심은 R이며, 입체 기술어는 S-[R*, S*]로 기술된다. "α" 및"β"가 사용되는 경우, 가장 낮은 환 번호를 갖는 환 시스템중 비대칭 탄소 원자상의 가장 우선의 치환체의 위치는 항상 임의로 상기 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면(mean plane)의 "α" 위치에 존재한다. 참조 원자상의 가장 우선하는 치환체의 위치에 상대하여 환 시스템에서 다른 비대칭 탄소 원자상의 가장 우선의 치환체(화학식(I)의 화합물에서 수소 원자)의 위치는 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 동일 측상에 존재하는 경우 "α" 이거나, 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 다른 측상에 존재하는 경우, "β"로 명명된다.

특이적 입체이성체 형태를 나타낼 때, 이는 상기 형태가 다른 이성체와 실질적으로 관련 없음, 즉, 다른 이성체(들)와 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 보다 바람직하게는 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 또 더욱 바람직하게는 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 이성체와 관련됨을 의미한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 (αR, βS)로서 특정될 때, 이는 화합물이 (αS, βR) 이성체가 실질적으로 없음을 의미한다.

하기 기술하는 공정에서 제조되는 화학식(I)의 화합물은 본 분야에 공지된 분할 과정에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 화학식(I)의 라세미 화합물은 적절한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 디아스테레오머 염 형태는 이어서 예를들어 선택적 또는 분획적 결정화에 의해 분리되고, 에난티오머는 그로부터 알칼리에 의해 방출된다. 화학식(I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 또다른 방법은 키랄 정지상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한 반응이 입체특이적으로 일어난다면 적절한 출발 물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특이적 입체이성체가 원해 진다면, 상기 화합물은 제조의 입체특이적 방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 이용한다.

본 발명은 또한 생체내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 생성하는 약물학적으로 활성인 본 발명의 화합물의 유도체 화합물(일명 "프로-드럭")을 포함한다. 프로드럭은 (항상 그렇지는 아니지만) 그들이 분해되어진 화합물보다 표적 수용체에서 더욱 낮은 유효성을 갖는다. 프로드럭은 특히 원하는 화합물이 그의 투여를 어렵게 하거나 비효과적으로 하는 화학 또는 물리적 성질을 갖는 경우 유용하다. 예 를 들면, 원하는 화합물이 단지 가용성이 아닌 경우, 이는 점막상피세포를 통해 전달되기 어렵거나, 바람직스럽지 못하게 짧은 혈장 반감기를 가질 수 있다. 추가로, 프로드럭에 대한 논의는 [Stella, V. J. et al.,"Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, and Drugs, 1985,29, pp. 455-473]에서 찾을 수 있다.

본 발명에 따른 약물학적 활성인 화합물의 프로드럭 형태는 에스테르화되거나 아미드화 되는 산 그룹을 갖는 일반적으로 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 형태 및 그의 N-옥사이드 형태일 것이다. 화학식-COOR^X(여기에서, R^X는 C_1-6알킬, 페닐, 벤질 또는 하기 그룹

중 하나이다)의 그룹이 상기 에스테르화되는 산 그룹에 포함된다.

아미드화 그룹은 화학식-CONR^YR^Z(여기에서, R^Y는 H, C_1-6알킬, 페닐 또는 벤질 이고 R^Z는 -OH, H, C_1-6알킬, 페닐 또는 벤질이다) 그룹을 포함한다.

아미노 그룹을 갖는 본 발명의 화합물은 케톤 또는 알데히드 예로서 포름알데히드를 사용하여 유도되어 Mannich 염기를 형성할 수 있다. 이 염기는 수용액중 1차 동역학으로 가수분해될 것이다.

여기에서 사용될 때마다, 용어 "화학식 (I)의 화합물"은 그의 N-옥사이드 형태, 그들의 부가염 또는 그들의 입체화학적 이성체 형태를 또한 포함하는 것으로 의미된다. 특별히 관심있는 것은 입체화학적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물들이다.

본 발명의 첫째 관심있는 구체예는 화학식 (I-a)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체 형태 또는 N-옥사이드 형태에 관한 것이다:

본 발명의 두번째 관심있는 구체예는 화학식 (I-b)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체 형태 또는 N-옥사이드 형태에 관한 것이다:

세번째 관심있는 구체예는 R¹이 수소, 할로, C_1-6알킬, Ar 또는 Het; 바람직 하게는 수소, 할로, 임의로 치환된 페닐 또는 Het; 보다 바람직하게는 수소, 할로, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 푸라닐, 또는 피리디닐; 보다 더 바람직하게는 수소, 할로 또는 임의로 치환된 폐닐; 가장 바람직하게는 예를 들어 브로모 또는 클로로와 같은 할로, 특히 브로모를 나타내는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹이다.

네 번째 관심있는 구체예는 R¹이 할로, 폴리할로C_1-6알킬, Ar 또는 Het; 바람직하게는 할로, Ar 또는 Het; 보다 바람직하게는 할로, 임의로 치환된 페닐, 또는 Het; 보다 더 바람직하게는 할로, 페닐, 임의로 치환된 푸라닐, 또는 피리디닐을 나타내는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹이다.

다섯번째 관심있는 구체예는 R²가 C_1-6알킬옥시 또는 C_1-6알킬티오, 특히 메톡시 또는 메틸티오; 바람직하게는 C_1-6알킬옥시; 보다 바람직하게는 메톡시를 나타내는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹이다.

여섯번째 관심있는 구체예는 R³가 Ar 또는 Het 이거나, R³가 Ar 또는 Het¹; 바람직하게는 R³가 Ar; 보다 바람직하게는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 나프틸; 보다 더 바람직하게는 할로 또는 C_1-6알킬옥시로 임의로 치환된 페닐, 또는 할로 또는 C_1-6알킬옥시로 임의로 치환된 나프틸; 가장 바람직하게는 1 또는 2 개의 할로, 특히 플루오로로 임의로 치환된 페닐, 또는 나프틸, 특히 1-나프틸인 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹이다.

일곱번째 관심있는 구체예는 R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬 이거나; R⁴ 및 R⁵가 그들이 결합되는 N을 포함하여 함께 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모폴리닐 및 티오모폴리닐의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성할 수 있으며, 상기 환은 각각 C_1-6알킬, 할로, 폴리할로C_1-6알킬, 하이드록시, 하이드록시C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬, C_1-6알킬티오C_1-6알킬 또는 피리미디닐로 임의로 치환될 수 있고; 보다 바람직하게는 R⁴ 가 C_1-6알킬이고 R⁵가 수소 또는 C_1-6알킬이거나; R⁴ 및 R⁵가 그들이 결합되는 N을 포함하여 함께 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모폴리닐 및 티오모폴리닐 의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성할 수 있으며, 상기 환은 각각 C_1-6알킬, 할로, 폴리할로C_1-6알킬, 하이드록시, 하이드록시C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬, C_1-6알킬티오C_1-6알킬 또는 피리미디닐로 임의로 치환될 수 있으며; 보다 더 바람직하게는 R⁴ 가 C_1-6알킬이고 R⁵가 수소 또는 C_1-6알킬이거나; R⁴ 및 R⁵가 그들이 결합되는 N을 포함하여 함께 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모폴리닐 및 티오모폴리닐의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성할 수 있으며, 상기 환은 각각 C_1-6알킬, 할로, 폴리할로C_1-6알킬, 하이드록시, 하이드록시C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬, C_1-6알킬티오C_1-6알킬 또는 피리미디닐로 임의로 치환될 수 있고; 가장 바람직하게는 R⁴ 가 C_1-6알킬, 특히 메틸 또는 에틸, 보다 특히 메틸이고 R⁵가 수소 또는 C_1-6알킬, 특히 메틸 또는 에틸, 보다 특히 메틸인 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹이다.

여덟번째 관심있는 구체예는 R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬 또는 벤질; 바람직하게는 R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬; 보다 바람직하게는 R⁴ 가 C_1-6알킬이고 R⁵가 수소 또는 C_1-6알킬; 가장 바람직하게는 R⁴ 및 R⁵가 C_1-6알킬, 특히 메틸 또는 에틸, 보다 특히 메틸인 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹이다.

아홉번째 관심있는 구체예는 R⁴ 및 R⁵가 그들이 결합되는 N을 포함하여 함께 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모폴리닐 및 티오모폴리닐의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성할 수 있으며, 상기 환은 각각 C_1-6알킬, 할로, 폴리할로C_1-6알킬, 하이드록시, 하이드록시C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬, C_1-6알킬티오C_1-6알킬 또는 피리미디닐로 임의로 치환될 수 있고; 바람직하게는 R⁴ 및 R⁵가 그들이 결합되는 N을 포함하여 함께 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모폴리닐 및 티오모폴리닐의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성할 수 있으며, 상기 환은 각각 C_1-6알킬, 할로, 폴리할로C_1-6알킬, 하이드록시, 하이드록시C_1-6알 킬, C_1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬, C_1-6알킬티오C_1-6알킬 또는 피리미디닐로 임의로 치환될 수 있으며; 보다 바람직하게는 R⁴ 및 R⁵가 그들이 결합되는 N을 포함하여 함께 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐 및 티오모폴리닐의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성할 수 있으며, 상기 환은 각각 C_1-6알킬, 할로, 폴리할로C_1-6알킬, 하이드록시, 하이드록시C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬, C_1-6알킬티오C_1-6알킬 또는 피리미디닐로 임의로 치환될 수 있고; 보다 더 바람직하게는 R⁴ 및 R⁵가 그들이 결합되는 N을 포함하여 함께 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐 및 티오모폴리닐의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성할 수 있으며, 상기 환은 각각 C_1-6알킬, 할로, 폴리할로C_1-6알킬, 하이드록시, 하이드록시C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬, C_1-6알킬티오C_1-6알킬 또는 피리미디닐로 임의로 치환될 수 있고; 가장 바람직하게는 R⁴ 및 R⁵가 그들이 결합되는 N을 포함하여 함께 이미다졸릴을 형성하는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹이다.

바람직하게는, R⁴ 및 R⁵가 함께 결합된 때 환 상의 치환체는 C_1-6알킬, 할로, 폴리할로C_1-6알킬, 하이드록시, C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬티오 및 피리미디닐로부터 선택되고; 보다 바람직하게는 치환체는 C_1-6알킬 또는 피리미디닐로부터 선택된다.

열번째 관심있는 구체예는 R⁶가 수소, 할로, 폴리할로C_1-6알킬 또는 C_1-6알킬이거나; 두 개의 인접한 R⁶ 라디칼이 함께 결합하여 화학식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 라디칼을 형성하는; 바람직하게는 R⁶가 수소, 할로, 폴리할로C_1-6알킬 또는 C_1-6알킬인; 보다 바람직하게는 R⁶가 수소, 할로 또는 C_1-6알킬인; 보다 더 바람직하게는 R⁶가 수소 또는 할로인; 가장 바람직하게는 R⁶가 수소인 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹이다.

열한번째 관심있는 구체예는 R⁷이 수소인 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹이다.

열두번째 관심있는 구체예는 r이 정수 1인 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹이다.

열세번째 관심있는 구체예는 p가 정수 1인 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹이다.

열네번째 관심있는 구체예는 하나의 R¹이 C_1-6알킬일 때, p가 정수 2이고, 다 른 R¹ 치환체가 할로, 폴리할로C_1-6알킬, C_1-6알킬, Ar 또는 Het로부터 선택되는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹이다.

열다섯번째 관심있는 구체예는 화합물이 (αS,βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염 또는 N-옥사이드 형태 이외의 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹이다.

열여섯번째 관심있는 구체예는 그람-양성 및/또는 그람-음성 세균 감염 치료용 의약의 제조를 위한 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹의 용도이다.

열일곱번째 관심있는 구체예는 그람-양성 세균 감염 치료용 의약의 제조를 위한 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹의 용도이다.

열여덟번째 관심있는 구체예는 그람-음성 세균 감염 치료용 의약의 제조를 위한 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹의 용도이다.

스무번째 관심있는 구체예는 세균 감염 치료용 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물이 적어도 하나의 세균, 특히 그람 양성 세균에 대해 IC₉₀<15㎕/㎖, 바람직하게는 IC₉₀<10㎕/㎖, 보다 바람직하게는 IC₉₀<5㎕/㎖를 갖는 관심있는 구체예로 서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹의 용도이며, IC₉₀ 수치는 하기 기술되는 바와 같이 측정된다.

또한 본 발명의 관심있는 화합물은 하기 정의 중 하나 이상, 바람직하게는 모두가 적용되는 화학식 (I)의 화합물이다:

a) R¹은 수소; C_1-6알킬; 할로, 특히 브로모 또는 클로로; 페닐; 하이드록시C_1-6알킬로 임의로 치환된 푸라닐; 또는 피리딜;

b) R²는 C_1-6알킬옥시, 특히 메톡시 또는 에톡시; C_1-6알킬티오, 특히 메틸티오; 또는 C_1-6알킬옥시C_1-6알킬옥시;

c) R³는 1 또는 2개의 할로, 특히 플루오로로 임의로 치환된 페닐; 1 또는 2 개의 할로 또는 C_1-6알킬옥시로 임의로 치환된 나프틸; 티에닐; Ar-C(=O)로 치환된 피페리디닐; 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐; 벤조[1,3]디옥솔릴; 또는 아세나프닐;

d) R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소; C_1-6알킬; 또는 벤질이거나; R⁴ 및 R⁵는 그들이 결합되는 N을 포함하여 함께 이미다졸릴; C_1-6알킬로 치환된 피라지닐; C_1-6알킬로 치환된 피페라지닐; 피리미디닐로 치환된 피페라지닐; 피페리디닐; 티오모폴리닐; 모폴리닐; 피롤리디닐; 또는 트리아졸릴로부터 선택되는 라디칼을 형성;

e) R⁶는 수소; 할로, 특히 클로로 또는 브로모; C_1-6알킬이거나; 두 개의 인접한 R6 라디칼은 함께 결합하여 화학식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 라디칼을 형성;

f) R⁷은 수소.

본 발명의 가장 바람직한 화합물은 화합물 50, 206, 31, 26, 27, 32, 33, 109, 39, 44, 41, 화합물 A, E 및 F, 그들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염 또는 N-옥사이드 형태이다.

본 발명은 또한 하기로부터 선택되는 화합물, 그들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염 또는 N-옥사이드 형태에 관한 것이다:

본 발명은 또한 하기로부터 선택되는 화합물, 그들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염 또는 N-옥사이드 형태에 관한 것이다:

화학식 (I)의 화합물을 본 발명에서 참고문헌에 속하는, WO 2004/011436에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

일반적으로, 본 발명에 따른 화합물을 각각 숙련자에게 알려진 연속 단계에 의해 제조할 수 있다.

구체적으로, 화학식 (I)에 따른 화합물을, 다음 반응식(1)에 따라, 디이소프로필 아민과 테트라히드로푸란의 혼합물내 BuLi를 이용하여 화학식 (II)의 중간체 화합물을 화학식 (III)의 중간체 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다(모든 변수는 화학식 (I)에서 정의한 것과 같다).

교반하면 반응 속도를 향상시킬 수 있다. 반응은 편리하게도 -20 내지 -70 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.

출발 물질과 화학식 (II) 및 (III)의 중간체 화합물은 상용되거나 일반적으로 본 기술에서 알려진 종래의 반응 과정에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (II-a)의 중간체 화합물은 다음 반응식(2)에 따라 제조될 수 있다(모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같다):

반응식(2)은 적의 치환된 아닐린을 적합한 염기, 이를테면 트리에틸아민 및 적합한 반응-불활성 용매, 이를테면 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 클로라이드의 존재하에, 3-페닐프로피오닐 클로라이드, 3-플루오로벤젠프로피오닐 클로라이드 또는 p-클로로벤젠프로피오닐 클로라이드와 같은 적당한 아실클로라이드와 반응시키는 단계 (a)를 포함한다. 반응은 편리하게도 실온 내지 환류 온도의 범위에서 수 행될 수 있다. 다음 단계 (b)에서 단계 (a)에서 얻어진 부가물을 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 포스포릴 클로라이드(POCl₃)와 반응시킨다(빌즈마이어-학 포르밀화 반응 이어서 고리화 반응). 반응은 편리하게도 실온 내지 환류 온도의 범위에서 수행될 수 있다. 다음 단계 (c)에서 단계 (b)에서 얻어진 중간체화합물을 화합물 H-X-C_1-6알킬(여기서 X는 S 또는 O임)과 반응시켜 특이 R²-그룹(여기서, R²는 예를 들어 C_1-6알킬옥시 또는 C_1-6알킬티오 라디칼임)을 도입한다.

화학식 (II-b)에 따른 중간체 화합물은 다음 반응식 (3)에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 제 1 단계(a)에서 치환된 인돌-2,3-디온을 적합한 염기 이를테면 소듐 히드록사이드의 존재하에 치환된 3-페닐프로피온일알데히드와 반응시키고(Pfitzinger 반응), 그 후 다음 단계 (b)에서 카복실산 화합물을 적합한 반응-불활성 용매 이를테면 디페닐에테르의 존재하에 고온에서 탈카복실화한다.

이전 및 다음 반응에서, 반응 생성물을 반응 매질로부터 분리할 수 있으며, 필요하면 본 기술에서 일반적으로 알려진 방법, 이를테면 추출, 결정화 및 크로마토그래피에 따라 정제할 수 있다는 사실이 명백하다. 또한 하나 이상의 에난시오머 형태로 존재하는 반응 생성물을 공지 기술, 특히 예비 크로마토그래피, 이를테면 예비 HPLC에 의해 그 혼합물로부터 분리할 수 있다는 사실이 명백하다. 전형적으로는, 화학식 (I)의 화합물을 그의 이성체 형태로 분리할 수 있다.

화학식 (III)의 중간체 화합물은 상용되거나 본 기술에서 일 K거으로 알려진 종래의 반응 과정에 따라 제조될 수 있는 화합물이다. 예를 들어, R³가 s 치환체 R¹⁰으로 치환된 Ar인 화학식 (III-a_의 중간체 화합물(여기서, R¹⁰은 각각 독립적으로 히드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, C_1-6알킬, 폴리할로C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, 폴리할로C_1-6알킬옥시, 카복실, C_1-6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모폴리닐 및 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노카보닐의 그룹 중에서 선택되며 s는 0, 1, 2 또는 3의 정수임)을 다음 반응식 (4)에 따라 제조할 수 있다:

반응식(4)은 적의 치환된 Ar, 특히 적의 치환된 페닐을 프리델-크라프트 반응에 의해 적합한 루이스산, 이를테면 예를 들어 AlCl₃, FeCl₃, SnCl₄, TiCl₄ 또는 ZnCl₂ 및 적합한 반응-불활성 용매, 이를테면 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 클로라이드의 존재하에, 적합한 아실클로라이드 이를테면 3-클로로프로피오닐 클로라이드 또는 4-클로로부티릴 클로라이드와 반응시키는 단계 (a)를 포함한다. 반응은 편리하게도 실온 내지 환류 온도의 범위에서 수행될 수 있다. 다음 단계 (b)에서 단계 (a)에서 얻어진 중간체 화합물을 1차 또는 2차 아민과 반응시켜 아미노 그룹(-NR₄R₅)을 도입한다.

일반적으로, 박테리아 병원체는 그람-양성 또는 그람-음성 병원체로 분류될 수 있다. 그람-양성 및 그람-음성 병원체 모두에 대해 활성을 가진 항생제 화합물은 일반적으로 넓은 스펙트럼의 활성을 가진 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물은 그람-양성 및.또는 그람-음성 박테리아 병원체에 대해 활성이 있는 것으로 간주된다. 특히, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 그람-양성 박테리아에 대해, 바람직하게는 일부 그람-양성 박테리아에 대해, 더 바람직하게는 하나 이상의 그람-양성 박테리아 및/또는 하나 이상의 그람-음성 박테리아에 대해 활성이 있다.

본 발명의 화합물은 살균 또는 정균 활성을 가지고 있다.

그람-양성 및 그람-음성 호기성 및 혐기성 박테리아의 일예는 다음을 포함한다: 스타필로콕시, 예를 들어 S. aureus; 엔테로콕시, 예를 들어 E. faecalis; 스트렙토콕시, 예를 들어 S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; 바실리, 예를 들어 Bacillus subtilis; 리스테리아, 예를 들어 Listeria monocytogenes; 해모필루스, 예를 들어 H. influenza; 모락셀라, 예를 들어 M. catarrhalis; 슈도모나스, 예를 들어 Pseudomonas aeruginosa; 및 에스케리치아, 예를 들어 E. coli. 그람-양성 병원체, 예를 들어 스타필로콕시, 엔테로콕시 및 스트렙토콕시는 예를 들어 일단 성립된 병원 환경으로부터 처리하기 어렵고 근절하기 어려운 내성 균주 모두의 발현 때문에 특히 중요하다. 이러한 균주의 일예는 메티실린 내성 Staphylococcus aureus(MRSA), 메티실린 내성 코아굴라제 음성 스타필로콕시(MRCNS), 페니실린 내성 Streptococcus pneumoniae 및 다내성 Enterococcus faecium이다.

본 발명의 화합물은 또한 내성 박테리아 균주에 대해 활성을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 특히 내성 Staphylococcus aureus 이를테면 예를 들어 메티실린 내성 Staphylococcus aureus(MRSA), 및 Streptococcus pneumoniae를 비롯하여, Staphylococcus aureus에 대해 활성이다.

특히, 본 발명의 화합물은 생육성이 F1F0 ATP 신타제(syntase)의 적합한 기능화에 좌우되는 박테리아에 대해 활성이 있다. 이론에 메이지 않고서, 본 발명의 화합물의 활성이 F1F0 ATP 신타제의 억제, 특히 F1F0 ATP 신타제의 F0 컴플렉스의 억제, 더 구체적으로는 F1F0 ATP 신타제의 F0 컴플렉스의 서브유닛 c의 억제에 있으며, 박테리아의 세포내 ATP 수준의 고갈에 의해 박테리아의 사멸을 유도한다고 교시되고 있다.

화합물이 박테리아를 치료할 수 있다는 사실을 이전에 또는 이후에 사용될 때는 언제나, 화합물이 하나 이상의 박테리아 균주를 치료할 수 있다는 것을 의미 한다.

박테리아 감염이 마이코박테리아 감염이 아니라는 사실을 이전에 또는 이후에 사용할 때는 언제나, 박테리아 감염이 하나 이상의 마이코박테리아로서 감염이 아니라는 것을 의미한다.

본 발명의 화합물의 정확한 투여량과 투여 회수는 본 기술의 숙련자에게 잘알려져 있듯이, 개인이 섭취할 수 있는 다른 의약 뿐만 아니라 사용된 화학식 (I)의 특정 화합물, 치료되는 특정 증상, 치료되는 증상의 심각도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이법 투여 시간 및 종합적인 신체 조건, 투여 방식에 좌우된다. 또한, 치료 환자의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 임상의의 평가에 따라 1일 유효량이 낮아지거나 증가될 수 있다.

본 발명의 화합물은 임의로 약제학적으로 허용되는 담체내에서 약제학적으로 허용되는 형태로 투여될 수 있다. 화합물 및 화합물을 포함하는 조성물은 국소, 국부 또는 전신과 같은 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 적용은 신체 조직에 화합물을 도입하는 방법, 예를 들어 경막내, 경막외, 근육내, 경피, 정맥내, 복강내, 피하, 설하, 직장, 및 경구 투여를 포함한다. 치료 기간 외에 투여될 항박테리아제의 특정 투여량은 필요에 따라 조절될 수 있다.

본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 박테리아 감염은 예를 들어 중추긴경계 감염, 외이도 감염, 중이도 감염, 이를테면 급성 중이염, 두개동(crainial sinuses) 감염, 눈 감염, 구강 감염, 이를테면 치아, 치주 및 점막 감염, 상호흡기관 감염, 하호흡기관 감염, 비뇨생식기 감염, 위장 감염, 부인성 감염, 패혈증, 골 관절 감염, 스피 및 피부 구조 감염, 박테리아성 심내막염, 화상, 수술의 항박테리아 예방, 및 면역억제 환자, 이를테면 암 화학요법을 하는 환자, 또는 기관이식 환자의 항박테리아 예방을 포함한다.

화학식 (I)의 화합물이 그람-양성 및/또는 그람-음성 박테리아에 대해 활성이라는 사실이 제시되면, 본 발명의 화합물은 박테리아 감염을 효과적으로 제거하기 위해 다른 항박테리아제와 조합될 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물(a), 및 하나 이상의 다른 항박테리아제(b)의 조합물에 관한 것이며, 단 하나 이상의 다른 항박테리아제는 항마이코박테리아제가 아니다.

본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물(a), 및 하나 이상의 다른 항박테리아제(b)의 조합물에 관한 것이며, 단 하나 이상의 다른 항박테리아제는 항마이코박테리아제가 아니다.

약제학적으로 허용되는담체와 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물(a) 및 하나 이상의 다른 항박테리아제(b)(단, 하나 이상의 다른 항박테리아제는 항마이코박테리아제가 아님)의 치료 유효량을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 본 발명에 의해 포함된다.

본 발명은 또한 박테리아 감염의 치료를 위한 상기에 정의된 조합물 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 투여 목적을 위한 다양한 약제학적 형태로 제제화할 수 있다. 적절한 조성물로서, 언급된 모든 조성물은 일반적으로 전신 투여 약제로 이용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 특정 화합물, 임의 부가적 염 형태의 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체를 밀접한 혼합물로 혼합하며, 상기 담체는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 택할 수 있다. 이런 약제학적 조성물은 특히, 경피 투여 또는 비경구 주사를 위해 적절한 단일 용량 형태가 바람직하다. 예컨대, 경구 투여 형태로 상기 조성물을 제조시에는, 현탁제, 시럽제, 에릭실제, 유제 및 용액제와 같은 경구 액체 제제의 경우에 통상의 어느 약제학적 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 것을 이용할 수 있고; 또한 분말제, 환제, 캡슐제, 정제 등의 경우에 전분, 슈가, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제와 같은 고체 담체를 이용할 수 있다. 쉽게 투여할 수 있기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유용한 경구 용량 단위 형태로 나타나며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 타당하게 적용된다. 비경구적 조성물에 대한, 담체는 일반적으로 비록 다른 성분 예컨대 용해를 돕기 위한 성분이 포함되어 있어도, 적어도 많은 비율의 멸균수를 포함한다. 주사가능한 용액은 예컨대, 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체로 제조할 수 있다. 주사가능한 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용되는 경우 제조할 수 있다. 또한 사용하기 전 즉시 액제 형태의 제제로 전환을 의도하는 고체 형태 제제를 포함한다.

투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 바람직하게 0.05 내지 99중량%, 더욱 바람직하게 0.1 내지 70중량%의 활성 성분, 및 1 내지 99.95중량%, 더욱 바람직하게 30 내지 99.9중량%의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이다(모든 퍼센 트는 전체 조성물에 기초한다).

조합물로서 제공될 때 화학식 (I)의 화합물과 다른 항박테리아제(b)의 중량 대 중량비는 본 기술의 숙련자에 의해 결정될 수 있다. 이 비율과 정확한 복용량과 투여 회수는 본 기술의 숙련자에게 잘 알려져 있듯이, 개인이 섭취할 수 있는 다른 의약 외에, 사용된 특정 화학식 (I)의 화합물과 다른 항박테리아제, 치유되는 특정 증상, 치유되는 증상의 심각도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이법, 투여 시간 및 종합적인 신체 조건, 투여 방식에 따라 달라진다. 또한, 1일 유효량은 치유된 환자의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 임상의의 평가에 따라 낮아지거나 증가될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물과 하나 이상의 다른 항박테리아제가 단일 제제로 조합될 수 있거나 이들이 별도 제제로 배합되어 동시에, 분리하여 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 박테리아 감염의 치료에서 동시, 분리 또는 연속 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 다른 항박테리아제(b)을 함유한 제품에 관한 것이며, 단 하나 이상의 다른 항박테리아제는 항마이코박테리아제가 아니다.

약제학적 조성물은 추가로 본 기술에서 알려진 다양한 다른 성분, 예를 들어, 윤활제, 안정화제, 완충제, 유화제, 점도-조절제, 계면활성제, 방부제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.

본 발명에서 사용된 단위 복용량 형태는 투여의 용이성 및 투여량의 단일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 투여량 단위형으로 제형화하는 것이 특히 이롭다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 투여량 단위형은 단일의 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 혼합된 원하는 치료적 효과를 생성을 위해 계산된 활성 요소의 예정된 양을 포함한다. 그러한 투여량 단위 형태의 예는 정제(스코어 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 액제 또는 현탁제, 티스푼양, 테이블 스푼양 등, 및 이들의 분리된 다중회분이 있다. 물론 본 발명에 따른 화합물의 1일 투여량은 사용하는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료법 및 지정된 박테리아 질환에 따라 달라질 수 있다.

화학식 (I)의 화합물과 조합될 수 있는 다른 항박테리아제는 본 기술에서 알려진 항박테리아제이다. 다른 항박테리아제는 천연 페니실리나, 반합성 페니실린, 천연 세팔로스포린, 반합성 세팔로스포린, 세파마이신, 1-옥사세펨, 클라불란산, 페넴, 카바페넴, 노카르디신, 모노박탐과 같은 β-락탐 그룹의 항생제; 테트라사이클린, 안하이드로테트라사이클린, 안트라사이클린; 아미노글리코시드; N-뉴클레오시드, C-뉴클레오시드, 카보사이클릭 뉴클레오시드, 블라스티시딘 S와 같은 뉴클레오시드; 12-원 환 매크롤라이드, 14-원 환 매크롤라이드, 16-원 환 매크롤라이드와 같은 매크롤라이드; 안사마이신; 블레오마이신, 그라미시딘, 폴리믹신, 바시트라신, 락톤 결합을 함유한 큰 환 펩티드 항생제, 아시노마이신, 암포마이신, 카프레오마이신, 디스타마이신, 엔두라시딘, 미카마이신, 네오카르지노스타틴, 스텐도마이신, 비오마이신, 비르기니아마이신과 같은 펩티드; 사이클로헥스이미드; 시아클로세린; 바리오틴; 사르코마이신 A; 노보비이신; 그리세오풀빈; 클로람페니콜; 미 토마이신; 푸마길린; 모넨신; 피롤니트린; 포스포마이신; 푸시딕산; D-(p-하이드록시페닐)글리신; D-페닐글리신; 에네디인을 포함한다.

본 발명의 화학식 (I) 화합물과 조합될 수 있는 특정 항생제는 예를 들어 벤질페니실린(포타슘, 프로카인, 벤즈아틴), 페녹시메틸페니실린(포타슘), 페네티실린 포타슘, 프로피실린, 카르베니실린(디소듐, 페닐 소듐, 인단일 소듐), 술베니실린, 티카르실린 디소듐, 메티실린 소듐, 옥사실린 소듐, 클록사실린 소듐, 디클록사실린, 플클옥사실린, 암피실린, 메즐로실린, 피페라실린 소듐, 아목실린, 시클라실린, 헥타실린, 술박탐 소듐, 탈람피실린 하이드로클로라이드, 바캄피실린 하이드로클로라이드, 피브메실리남, 세팔렉신, 세파클로르, 세팔로글리신, 세파드록실, 세프라딘, 세프록사딘, 세파피린 소듐, 세팔로틴 소듐, 세파세트릴 소듐, 세프술로딘 소듐, 세팔로리딘, 세파트리진, 세포페라존 소듐, 세파만돌, 베포티암 하이드로클로라이드, 세파졸린 소듐, 세프티족심 소듐, 세포탁심 소듐, 세프메녹심 하이드로클로라이드, 세푸록심, 세프트리악손 소듐, 세프타지딤, 세폭시틴, 세프메타졸, 세포테탄, 라타목세프, 클라불란산, 이미페넴, 아즈트레오남, 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린 하이드로클로라이드, 데메틸클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 메타사이클린, 독시사이클린, 롤리테트라사이클린, 미노사이클린, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신, 아클라루비신, 카나마이신 설페이트, 베카나마이신, 토브라마이신, 젠타마이신 설페이트, 디베카신, 아미카신, 미크로노마이신, 리보스타마이신, 네오마이신 설페이트, 파로모마이신 설페이트, 스트렙토마이신 설페이트, 디하이드로스트렙토마이신, 데스토마이신 A, 히드로마이신 B, 아 프라마이신, 시소미신, 네틸미신 설페이트, 스펙티노마이신 하이드로클로라이드, 아스트로미신 설페이트, 발리다마이신, 카수가마이신, 폴리옥신, 블라스티시딘 S, 에리트로마이신, 에리트로마이신 에스톨레이트, 올레안도마이신 포스페이트, 트라세틸올레안도마이신, 키타사마이신, 조사마이신, 스피라마이신, 틸로신, 이베멕틴, 미데카마이신, 블레오마이신 설페이트, 펩로마이신 설페이트, 그라미시딘 S, 폴리믹신 B, 바시트라신, 콜리스틴 설페이트, 콜리스틴메탄설포네이트 소듐, 엔라마이신, 미카마이신, 비르기니아마이신, 카프레오마이신 설페이트, 비오마이신, 엔비오마이신, 반코마이신, 악티노마이신 D, 네오카르지노스타틴, 베스타틴, 펩스타틴, 모넨신, 라살로시드, 살리노마이신, 암포테리신 B, 니스타틴, 나타마이신, 트리코마이신, 미트라마이신, 린코마이신, 클린다마이신, 클린다마이신 팔미테이트 하이드로클로라이드, 플라보포스폴리폴, 사이클로세린, 페실로신, 그리세오풀빈, 클로르암페니콜, 클로르암페니콜 팔미테이트, 미토마이신 C, 피롤니트린, 포스포마이신, 푸시딕산, 비코자마이신, 티아물린, 시카닌이다.

표 1 내지 4는 본 발명에 따른 화학식 (I) 화합물의 리스트이다.

일부 화합물 중에서 입체원성 탄소 원자의 절대적인 입체화학적 배위는 실험적으로 결정되지 않았다. 이 경우, 실제 입체화학적 형태를 추가로 참고하지 않고 첫번째로 분리된 입체화학적 이성체 형태를 "A", 두번째로 분리된 것을 "B"로 지정하였다. 그러나, "A" 및 "B" 이성체 형태는 공지된 방법, 예를 들면, X-레이 회절법을 사용하여 본 분야의 기술자에 의해 명백하게 특징화될 수 있다.

"A" 및 "B"가 입체이성체 혼합물인 경우, 이들은 실제 입체화학적 형태를 추 가로 참고하지 않고, 분리된 첫번째 분율을 각각 "A1" 및 "B1"로 지정하고, 두번쩨 분율을 "A2" 및 "B2"로서 지정한다. 그러나, "A1, A2" 및 "B1, B2" 이성체 형태는 공지된 방법, 예를 들면, X-레이 회절법을 사용하여 본 분야의 기술자에 의해 명백하게 특징화될 수 있다.

본 발명의 화합물은 WO 2004/011436의 화합물에 따라 번호를 매기며 WO 2004/011435에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 다음 표에서 Ex. Nr.은 화합물이 제조될 수 있는 과정을 기술한 WO 2004/011436에 따른 그의 실시예 번호를 의미한다.

추가 화합물은 문자로 표시되어 있다.

화합물 A, B 및 C는 WO 2004/011436에 기재된 과정에 따라 제조되었다. 하기 반응식은 화합물 A, B 및 C의 합성 경로를 나타낸다. 실시예 번호 A8, A9, B12 및 B13은 WO 2004/011436의 과정과 일치한다.

부분입체이성체(B)인 화합물 C를 다음과 같이 부분입체이성체의 혼합물로부터 분리하였다:

B12의 과정에 따라 얻어진 잔류물(5.4 g)을 실리카겔 위 컬럼 크로마토그래피(용출액: CH₂Cl₂/사이클로헥산: 60/40)에 의해 정제하였다. 2개 유분을 수집하여 용매를 증발시켰다. 제 2 유분을 디이소프로필에테르로부터 결정화하여 화합물 C(부분입체이성체 B) 0.83 g을 얻었다(수율: 13%).

부분입체이성체(B)인 화합물 A, 및 부분입체이성체(A)인 화합물 B를 다음과 같이 부분입체이성체의 혼합물로부터 분리하였다:

B13의 과정에 따라 얻어진 잔류물(1.7 g)을 실리카겔 위 컬럼 크로마토그래피(용출액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH: 98/2/0.1)에 의해 정제하였다. 2개 유분을 수집하여 용매를 증발시켰다. 유분들을 별도로 디이소프로필에테르로부터 결정화하여 화합물 B(부분입체이성체 A) 0.31 g(수율: 27%) 및 화합물 A(부분입체이성체 B) 0.52 g(수율: 45%)을 얻었다.

화합물 D는 WO 2004/011436에 기재된 과정에 따라 제조되었다. 하기 반응식은 화합물 D의 합성 경로를 나타낸다. 실시예 번호 A9, B12 및 B13은 WO 2004/011436의 과정과 일치한다.

부분입체이성체(B)인 화합물 D를 다음과 같이 부분입체이성체의 혼합물로부터 분리하였다:

B13의 과정에 따라 얻어진 잔류물(1.2 g)을 실리카겔 위 컬럼 크로마토그래피(용출액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH: 95/5/0.5)에 의해 정제하였다. 2개 유분을 수집하여 용매를 증발시켰다. 제 2 유분을 디이소프로필에테르로부터 결정화하여 화합물 D(부분입체이성체 B) 0.08 g(수율: 10%)을 얻었다.

WO 2004/011436의 화합물 4(부분입체이성체 B)를 다음 과정에 의해 그의 에난시오머로 분리하여 화합물 E 및 F를 제조하였다:

최종 화합물 4(2.5 g)를 컬럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/에탄올 99.95/0.05; 컬럼: CHIRACEL OD)에 의해 그의 에난시오머로 분리하였다. 2개 순수 유분을 수집하여 그의 용매를 증발시켰다. 수율: 화합물 E(에난시오머 B1) 0.5 g(mp. 180 ℃) 및 화합물 F(에난시오머 B2) 0.12 g(mp. 175 ℃).

화합물 G를 다음과 같이 제조하였다:

디메톡시에탄(4 ml)내 화합물 115(WO 2004/011436의 B15에 따라 제조됨)(0.00028 mol), 피리딘-3-보론산 1,3-프로판디올 사이클릭 에스테르(0.00055 mol), Pd[P(Ph₃)]₄(0.00003 mol) 및 Na₂CO₃ 2M(0.0011 mol)의 혼합물을 90 ℃에서 1.5 시간 교반한 다음, H₂O에 붓고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시켜(MgSO₄), 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 위 컬럼 크로마 토그래피(용출액: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5; 5 ㎛)에 의해 정제하였다. 순수 유분을 모아 용매를 증발시켰다. 수율: 화합물 G 0.09 g(60 %)(mp. 201 ℃)

화합물 H를 다음과 같이 제조하였다:

디메톡시에탄(10 ml)내 화합물 15(WO 2004/011436의 B7에 따라 제조됨)(0.0009 mol), 2-푸란보론산(0.0018 mol), Pd[P(Ph₃)]₄(0.00009 mol) 및 Na₂CO₃ 2M(0.0036 mol)의 혼합물을 90 ℃에서 6 시간 교반한 다음, H₂O에 붓고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시켜(MgSO₄), 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.57 g)을 실리카겔 위 컬럼 크로마토그래피(용출액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 99/1/0.1; 10 ㎛)에 의해 정제하였다. 순수 유분을 모아 용매를 증발시키고, 잔류물 0.23 g을 얻었다. 이 유분을 디이소프로필에테르/아세토니트릴로부터 결정화하였다. 침전물을 걸러내어 건조시켰다. 수율: 화합물 H 0.071 g(15 %)(mp. 215 ℃)

화합물 I는 WO 2004/011436에 기재된 과정에 따라 제조되었다. 하기 반응식은 화합물 J의 합성 경로를 나타낸다. 실시예 번호 A10 및 B1은 WO 2004/011436의 과정과 일치한다.

파라포름알데히드(물에서 37%, 4 ml), HCl/iPrOH(1 ml) 및 에탄올(100 ml)내 상용되는 5-아세틸-1,2-디하이드로아세나프틸렌(0.0407 mol) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드(0.0858 mol)의 혼합물을 교반하고 48 시간 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 H₂O/HCl 3N/CH₂Cl₂에 흡수시켰다. 수성층을 염기화하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시켜(MgSO₄), 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.57 g)을 실리카겔 위 컬럼 크로마토그래피(용출액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0.2; 15-40 ㎛)에 의해 정제하였다. 순수 유분을 모아 용매를 증발시키고, 중간체 J 4.9 g(48 %)을 얻었다.

n-BuLi 1.6M(0.0102 mol)을 테트라히드로푸란(15 ml)내 디이소프로필아민(0.0091 mol) 용액에 N₂ 기류하에 -20 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 -20 ℃에서 20 분간 교반한 다음, -70 ℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란(10 ml)내 중간체 화합물 3(0.0091 mol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 2 시간 교반하였다. 테트라히드로푸란(20 ml)내 중간체 J(0.01 mol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 3 시간 교반하고, 얼음물에 붓과 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리 하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물(6.5 g)을 실리카겔 위 컬럼 크로마토그래피(용출액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 99/1/0.2; 15-40 ㎛)에 의해 정제하였다. 2개 유분을 모으고 용매를 증발시켰다. 수율: F1 0.96 g, F2 0.72 g. F1을 디에틸에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 걸러내고 건조시켰다. 수율: 화합물 J 0.87 g(17 %).

표 1:

표 2:

표 3:

표 4:

분석적 방법

일부 화합물의 질량은 LCMS(액체크로마토그래피 질량분석)으로 기록되었다. 이용된 방법은 하기에서 기술된다. 데이타는 하기 표 5에 모아놓았다.

LCMS-방법

LCMS 분석은 크로마실 C18 컬럼(Interchim, Montlucom, FR; 5㎛, 4.6x150mm) 상에서 1㎖/분의 유속으로 수행되었다(양성 모드, 100 내지 900amu의 스캐닝 모드에서 전자분무 이온화법). 두 개의 이동상(이동상 A: 30% 6.5mM 암모늄 아세테이트 + 40% 아세토니트릴 + 30% 포름산(2ml/l); 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 1분 동안 100% A에서 4분 내에 100% B로, 5분 동안 100 % B에서 3분 내에 100% A로 기울기 조건을 가동시키고, 2분 동안 100% A로 재평형시켰다.

표 5: LCMS parent peak

약물학적 실시예

감수성 시험을 위한 세균 현탁액의 제조

이 연구에서 사용된 세균은 37℃에서 교반시키면서, 멸균 탈-이온화된 물 중에 100ml Mueller-Hinton Broth(Becton Dickinson-카탈로그 번호 275730)를 함유하는 플라스크 내에서 밤새 키웠다. 스톡(0.5ml/튜브)을 사용시까지 -70℃에서 저정했다. 세균 역가 측정은 마이크로타이터 플레이트 중에서 TCID₅₀을 탐지하여 수행하 였으며, 여기에서 TCID₅₀은 접종된 배양액의 50% 로 박테리아 성장이 일어날 수 있는 희석을 말한다. 일반적으로, 대략적인 100 TCID₅₀ 의 접종물 농도는 감수성 시험을 위해 사용된다.

항균 감수성 시험: IC90 측정

마이크로타이터 분석

납작한 바닥의 멸균된 96-웰 플라스틱 마이크로타이터 플레이트를 0.25% BSA가 보충된 180㎕의 멸균 탈이온화된 물로 채웠다. 이어서, 화합물의 스톡 용액(7.8 x 최종 시험 농도)을 컬럼 2에 45㎕ 부피로 가했다. 연속 5배 희석액(180㎕ 중에 45㎕)을 컬럼 2에서 컬럼 11에 이르기까지 마이크로타이터 플레이트 중에 일직선으로 만들었다. 접종물을 갖는(컬럼 1) 그리고 갖지 않는(컬럼 12) 비처리된 대조군 샘플이 각각의 마이크로타이터 플레이트 내에 포함되었다. 세균 종류에 따라, 2.8 x Mueller-Hinton 액체 배지 중에 100 ㎕의 부피로 웰당 대략 10 내지 60 CFU의 박테리아 접종물(100 TCID50)을 컬럼 12를 제외하고, A 내지 H열에 가했다. 접종물이 없는 동일한 부피의 액체 배지를 A 내지 H열 내의 컬럼 12에 가했다. 배양물을 보통의 대기 하에서 24시간 동안 37℃에서 배양했다(열린 공기 밸브가 있고 계속적으로 환기시키는 인큐베이터). 배양의 끝에서,접종 후 하루, 박테리아 성장을 형광분석적으로 정량했다. 그러기위해, 레사주린(resazurin)(0.6mg/ml)를 접종 3시간 후 모든 웰에 20㎕ 의 부피로 가하고, 플레이트를 밤새 재배양시켰다. 푸른 색에서 붉은 색으로의 색의 변화는 박테리아 성장을 나타내었다. 형광은 530nm의 여기 파장 및 590 nm의 방출 파장 에서 컴퓨터-조작 형광계수기(Cytofluor Biosearch)에서 읽었다. 화합물에 의해 달성된 성장 저해 %는 표준 방법에 따라 계산되었다. IC₉₀ (㎍/ml로 표현)은 박테리아 성장에 대한 90% 저해 농도로 정의된다. 결과는 표 6에 나타낸 바와 같다.

아가 희석 방법

MIC₉₉ 수치(박테리아 성장의 99% 저해를 얻기위한 최소 농도)는 NCCLS 표준*에 따른 표준 아가 희석 방법을 수행하여 측정할 수 있으며, 여기에서 사용된 배지는 Mueller-Hinton 아가를 포함한다.

* 임상 연구 표준 연구소(Clinical laboratory strandard institute). 2005. 호기적으로 성장하는 박테리아에 대한 희석 항미생물 감수성 시험을 위한 방법; 개선 표준-6판

타임 킬 에세이(Time kill assays)

화합물의 살균 또는 정균 활성은 액체 배지 미세희석 방법(broth microdilution method)*를 이용한 타임 킬 분석으로 측정할 수 있다. Staphylococcus aureus 및 methicillin resistant S. aureus(MRSA)에 대한 타임 킬 분석에서, S. aurues 및 MRSA의 시작 접종물은 Muller Hinton 액체 배지 중에 10⁶ CFU/ml이다. 항균 화합물은 0.1 내지 10배 MIC(즉, 마이크로타이터 플레이트 분석에서 측정된 IC₉₀)의 농도로 사용되었다. 항균제를 받지 않은 웰은 배양 성장 대조 군으로 구성된다. 미생물 및 시험화합물을 함유하는 플레이트는 37℃에서 배양되었다. 접종 0, 4, 24 및 48 시간 후, 샘플을 멸균 PBS 중에서 연속 희석시킴으로써 생존률 계수를 위해 제거하고, Mueller Hinton agar 상에 플레이팅했다(200㎕). 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 배양하고, 콜로니의 수를 측정했다. 사멸 곡선은 시간에 대한 ml 당 log₁₀CFU를 플로팅하여 구성할 수 있다. 살균 효과는 비처리된 접종물과 비교하여 ml 당 CFU의 수로 3-log₁₀ 감소로서 통상적으로 정의된다. 약물의 잠재적인 이월 효과는 연속적인 희석 및 플레이팅 동안 사용된 가장 높은 희석에서 콜로니를 계수함으로써 제거하였다.

세포의 ATP 수준의 측정

총 세포 ATP 농도에서의 변화를 분석하기 위하여(ATP 생물발광 키트, Roche), S. aureus(ATCC29213) 스톡의 배양물을 100ml Mueller Hinton 플라스크 중에서 키우고, 37℃에서 24시간 도안 교반-배양기(300rpm) 중에서 배양시켜 분석을 수행하였다. OD₄₀₅nm을 측정하고, CFU/ml을 계산했다. 배양물을 1x10⁶ CFU/ml로 희석하고(ATP 측정을 위한 최종 농도: 웰당 1x10⁵ CFU/100㎕), 0.1 내지 10 배 MIC(즉, 마이크로타이터 플레이트 분석에서 측정된 바와 같은 IC₉₀)에서의 화합물을 가했다. 이들 튜브를 300rpm, 37℃에서 0, 30, 60분 동안 배양시켰다. 스냅-캡 튜브로부터 0.6 ml 박테리아 현탁액을 이용하고, 새로운 2ml eppendorf 튜브에 가했다. 0.6 ml의 세포 용해제를 가하고(Roche kit), 최고 속도로 볼텍싱하고, 5분 동안 실 온에서 배양했다. 얼음 상에서 냉각시켰다. 발광측정기(luminometer)를 30℃까지 증온시켰다(주입기가 있는 Luminoskan Ascent Labsystems). 100㎕의 동일한 샘플로 하나의 컬럼을 채웠다(=6웰). 주입기 시스템을 이용하여 각각의 웰에 100㎕의 루시퍼라아제 시약을 가했다. 1초 동안 발광을 측정했다.

표 6: 마이크로타이터 플레이트 분석에 따라 결정된 IC₉₀ 수치(㎍/ml)

BSU43639는 Bacillus substilis (ATCC43639)를 의미하고, ECO 25922는 Escherichia coli(ATCC25922)를 의미하며; EFA 14506은 Enterococcus faecalis (ATCC14506)을 의미하고; EFA 29212는 Enterococcus faecalis (ATCC29212)를 의미하며; PAE 27853은 Pseudomonas aeruginosa(ATCC27853)을 의미하고; SMU 33402는 Streptococcus mutans(ATTC33402)를 의미하고; SPN 6305는 Streptococcus pneunoniae(ATCC6305)를 의미하며; SPY 8668은 Streptococcus pyogene(ATCC8668)을 의미하고; STA 43330은 Staphylococcus aureus(ATTC 4330)을 의미하며; STA 25923은 Staphylococcus aureus(ATTC29213)을 의미하며; STA RMETH는 메티실린 내성 Staphylococcus aureus(MRSA)(Antwerp 대학으로부터의 임상 분리물)을 의미한다. ATCC는 아메리칸 타입 티슈 컬쳐를 의미한다.

Claims (49)

1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체 형태 또는 N-옥사이드 형태를 포함하는, 스타필로콕시, 엔테로콕시 또는 스트렙토콕시로 인한 세균 감염 치료용 약제:

   

   여기에서,

   R¹은 수소, 할로, 폴리할로C_1-6알킬, C_1-6알킬, Ar 또는 Het이고;

   p는 1 또는 2의 정수이며;

   R²는 C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬옥시 또는 C_1-6알킬티오이고;

   R³는 Ar, Het 또는 Het¹이며;

   R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬 또는 벤질이거나;

   R⁴ 및 R⁵는 그들이 결합되는 N을 포함하여 함께 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모폴리닐 및 티오모폴리닐의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성할 수 있으며, 상기 환은 각각 C_1-6알킬, 할로, 폴리할로C_1-6알킬, 하이드록시, 하이드록시C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬, C_1-6알킬티오C_1-6알킬 또는 피리미디닐로 임의로 치환될 수 있고;

   R⁶는 수소, 할로, 폴리할로C_1-6알킬, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬티오이거나;

   두 개의 인접한 R⁶ 라디칼은 함께 결합하여 화학식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며;

   r은 1 또는 2의 정수이고;

   R⁷은 수소, C_1-6알킬, Ar, Het 또는 Het¹이며;

   Ar은 페닐, 나프틸, 아세나프틸 및 테트라하이드로나프틸의 그룹으로부터 선택되는 호모사이클이고, 각각의 호모사이클은 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, C_1-6알킬, 폴리할로C_1-6알킬, 하이드록시C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, 폴리할로C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬, 카복실, C_1-6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모폴리닐 및 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노카보닐의 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

   Het는 N-페놀시피페리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클이며; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클은 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 할로, 하이드록시, C_1-6알킬, 폴리할로C_1-6알킬, 하이드록시C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬 또는 Ar-C(=O)-의 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

   Het¹은 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴의 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이며; 각각의 바이사이클릭 헤테로사이클은 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 할로, 하이드록시, C_1-6알킬, 폴리할로C_1-6알킬, 하이드록시C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬 또는 Ar-C(=O)-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
2. 제1항에 있어서, 화합물이 (αS,βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염 또는 N-옥사이드 형태 이외의 것인 약제.
3. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (I-a)을 갖는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염 또는 N-옥사이드 형태인 약제:

   
4. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (I-b)을 갖는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염 또는 N-옥사이드 형태인 약제:

   
5. 제1항에 있어서, R¹이 수소, 할로, 임의로 치환된 페닐 또는 Het인 약제.
6. 제5항에 있어서, R¹이 수소, 할로 또는 임의로 치환된 페닐인 약제.
7. 제6항에 있어서, R¹이 할로인 약제.
8. 제1항에 있어서, R²가 C_1-6알킬옥시 또는 C_1-6알킬티오인 약제.
9. 제1항에 있어서, R³가 Ar 또는 Het인 약제.
10. 제1항에 있어서, R³가 Ar 또는 Het¹인 약제.
11. 제9항에 있어서, R³가 Ar인 약제.
12. 제11항에 있어서, R³가 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 나프틸인 약제.
13. 제1항에 있어서, R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬 또는 벤질인 약제.
14. 제13항에 있어서, R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬인 약제.
15. 제1항에 있어서, R⁴ 및 R⁵가 그들이 결합되는 N을 포함하여 함께 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모폴리닐 및 티오모폴리닐의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성할 수 있으며, 상기 환은 각각 C_1-6알킬, 할로, 폴리할로C_1-6알킬, 하이드록시, 하이드록시C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬, C_1-6알킬티오C_1-6알킬 또는 피리미디닐로 임의로 치환될 수 있는 약제.
16. 제15항에 있어서, R⁴ 및 R⁵가 그들이 결합되는 N을 포함하여 함께 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모폴리닐 및 티오모폴리닐의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성할 수 있으며, 상기 환은 각각 C_1-6알킬, 할로, 폴리할로C_1-6알킬, 하이드록시, 하이드록시C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬, C_1-6알킬티오C_1-6알킬 또는 피리미디닐로 임의로 치환될 수 있는 약제.
17. 제1항에 있어서, R⁶가 수소, 할로, 폴리할로C_1-6알킬, C_1-6알킬이거나;두 개의 인접한 R⁶ 라디칼이 함께 결합하여 화학식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 라디칼을 형성할 수 있는 약제.
18. 제17항에 있어서, R⁶가 수소 또는 할로인 약제.
19. 제1항에 있어서, R⁷이 수소인 약제.
20. 제1항에 있어서, r이 정수 1인 약제.
21. 제1항에 있어서, p가 정수 1인 약제.
22. 제1항에 있어서, 하나의 R¹이 C_1-6알킬일 때, p가 정수 2이고, 다른 R¹ 치환체가 할로, 폴리할로C_1-6알킬, C_1-6알킬, Ar 또는 Het로부터 선택되는 것인 약제.
23. 제1항에 있어서, 세균 감염이 그람-양성 세균 감염인 약제.
24. 제1항에 있어서, R¹은 수소; C_1-6알킬; 할로; 페닐; 하이드록시C_1-6알킬로 임의로 치환된 푸라닐; 또는 피리딜이고; R²는 C_1-6알킬옥시; C_1-6알킬티오; 또는 C_1-6알킬옥시C_1-6알킬옥시이며; R³는 1 또는 2개의 할로로 임의로 치환된 페닐; 1 또는 2 개의 할로 또는 C_1-6알킬옥시로 임의로 치환된 나프틸; 티에닐; Ar-C(=O)로 치환된 피페리디닐; 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐; 벤조[1,3]디옥솔릴; 또는 아세나프닐이고; R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소; C_1-6알킬; 또는 벤질이거나; R⁴ 및 R⁵는 그들이 결합되는 N을 포함하여 함께 이미다졸릴; C_1-6알킬로 치환된 피라지닐; C_1-6알킬로 치환된 피페라지닐; 피리미디닐로 치환된 피페라지닐; 피페리디닐; 티오모폴리닐; 모폴리닐; 피롤리디닐; 또는 트리아졸릴로부터 선택되는 라디칼을 형성할 수 있으며; R⁶는 수소; 할로; C_1-6알킬이거나; 두 개의 인접한 R⁶ 라디칼은 함께 결합하여 화학식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 라디칼을 형성할 수 있고; R⁷은 수소인 약제.
25. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염 또는 N-옥사이드 형태인 약제:

    
26. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염 또는 N-옥사이드 형태인 약제:

    
27. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염 또는 N-옥사이드 형태인 약제:

    
28. (a) 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 (b) 항마이코박테리아제를 제외한 하나 이상의 다른 항균제를 포함하는, 스타필로콕시, 엔테로콕시 또는 스트렙토콕시로 인한 세균 감염 치료용 배합물.
29. 약제학적으로 허용되는 담체, 및 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 (a) 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 (b) 항마이코박테리아제를 제외한 하나 이상의 다른 항균제를 포함하는, 스타필로콕시, 엔테로콕시 또는 스트렙토콕시로 인한 세균 감염 치료용 약제학적 조성물.
30. 삭제
31. 스타필로콕시, 엔테로콕시 또는 스트렙토콕시로 인한 세균 감염의 치료에서 동시에, 별개로 또는 순차적 사용을 위한 배합 제제로서 (a) 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 (b) 항마이코박테리아제를 제외한 하나 이상의 다른 항균제를 함유하는 제품.
32. 하기로부터 선택되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염 또는 N-옥사이드 형태:

    
33. 삭제
34. 삭제
35. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 세균 감염이 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA), 메티실린 내성 코아굴라제 음성 스타필로콕시(MRCNS), 페니실린 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae) 또는 다내성 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium)에 의한 감염인 약제.
36. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 세균 감염이 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 또는 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae)에 의한 감염인 약제.
37. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 세균 감염이 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 의한 감염인 약제.
38. 삭제
39. 제28항에 있어서, 세균 감염이 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA), 메티실린 내성 코아굴라제 음성 스타필로콕시(MRCNS), 페니실린 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae) 또는 다내성 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium)에 의한 감염인 배합물.
40. 제28항에 있어서, 세균 감염이 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 또는 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae)에 의한 감염인 배합물.
41. 제28항에 있어서, 세균 감염이 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 의한 감염인 배합물.
42. 삭제
43. 제29항에 있어서, 세균 감염이 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA), 메티실린 내성 코아굴라제 음성 스타필로콕시(MRCNS), 페니실린 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae) 또는 다내성 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium)에 의한 감염인 약제학적 조성물.
44. 제29항에 있어서, 세균 감염이 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 또는 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae)에 의한 감염인 약제학적 조성물.
45. 제29항에 있어서, 세균 감염이 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 의한 감염인 약제학적 조성물.
46. 삭제
47. 제31항에 있어서, 세균 감염이 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA), 메티실린 내성 코아굴라제 음성 스타필로콕시(MRCNS), 페니실린 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae) 또는 다내성 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium)에 의한 감염인 제품.
48. 제31항에 있어서, 세균 감염이 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 또는 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae)에 의한 감염인 제품.
49. 제31항에 있어서, 세균 감염이 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 의한 감염인 제품.