KR101299972B1

KR101299972B1 - 수소화붕소나트륨을 이용한 (3Ｓ)-3-(ｔｅｒｔ-부톡시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐-(2Ｓ)-부탄올의 제조방법

Info

Publication number: KR101299972B1
Application number: KR1020110028701A
Authority: KR
Inventors: 김대영; 강영구; 서기형; 권대길
Original assignee: 순천향대학교 산학협력단
Priority date: 2011-03-30
Filing date: 2011-03-30
Publication date: 2013-08-26
Also published as: KR20120110682A

Abstract

(3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐-(2S)-부탄올{(3S)-3-(tert-butoxycarbonyl)amino-1-chloro-4-phenyl-(2S)-butanol}의 제조방법 및 2S,3S)-1,2-에폭시-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐부탄의 제조 방법에 관한 것으로, (a) 하기 화학식(I)의 (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온을 메탄올에 녹이고 온도를 5~10℃로 내리는 단계, (b) 상기 (a) 단계의 용액에 NaBH₄를 넣어 교반하는 단계, (c) 상기 (b) 단계에서의 반응 종료 후 이를 디이소프로필에테르로 결정화하는 단계, (d) 상기 (c) 단계에서 형성된 하기 화학식(Ⅱ)의 (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐-(2S)-부탄올을 KOH와 같이 에탄올에 녹여 고리화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

상기와 같은 제조방법을 이용하는 것에 의해 비용이 저렴하고, 재처리과정 없이 공업적 규모에 적합화될 수 있는 화학식(Ⅲ)의 (2S,3S)-1,2-에폭시-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐부탄을 제조할 수 있다,

Description

수소화붕소나트륨을 이용한 (3Ｓ)-3-(ｔｅｒｔ-부톡시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐-(2Ｓ)-부탄올의 제조방법{Production method of (3S)-3-(tert-butoxycarbonyl)amino-1-chloro-4-phenyl-2-butanol using by sodiumborohydride}

본 발명은 (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐-(2S)-부탄올{(3S)-3-(tert-butoxycarbonyl)amino-1-chloro-4-phenyl-(2S)-butanol}의 제조방법에 관한 것으로서, 좀더 상세히 설명하면, 5~10℃에서 메탄올을 반응용매로 사용하여 (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온{(3S)-3-(tert-butoxycarbonyl)amino-1-chloro-4-phenyl-2-butanone}을 환원제인 수소화붕소나트륨(NaBH₄)과 반응시켜 (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐-(2S)-부탄올을 99%이상의 dr(부분입체이성질체비율(diastereomeric ratio)) 값으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

또한 본 발명은 (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐-(2S)-부탄올의 제조 후, 정제과정 없이 KOH와의 반응으로 쉽게 고리화되어 약제학적으로 유용한 (2S,3S)-1,2-에폭시-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐부탄{(2S,3S)-1,2-epoxy-3-(tert-butoxycarbonyl)amino-4-phenylbutane}을 제조하는 방법에 관한 것이다.

사람의 면역 결핍 바이러스(HIV:Human Immunodeficiency Virus)는 기회성 감염에 수반하는 감수성 및 면역 체계, 구체적으로 CD⁴ ⁺ T-세포의 파괴를 특징으로 하는 질병인 후천성면역결핍증후군(AIDS:Acquired Immune Deficiency Syndrome) 및 지속적인 일반화된 럼프절증, 열병 및 체중 감소와 같은 징후를 특징으로 하는 증후군인 AIDS 관련 전구 증후군(ARC)의 원인이 된다.

하기 화학식 1에서 화학식(Ⅲ)으로 표시되는 (2S,3S)-1,2-에폭시-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐부탄은 AIDS의 치료제로 개발된 프로테아제 억제인자(protease Inhibitor)의 핵심 중간체로써 여러 HIV 프로테아제 억제인자의 변화가 쉽다.

지금까지 알려진 화학식(Ⅲ)의 합성방법은 대표적으로 아스코르브산(ascorbic acid)을 사용하는 방법(J. Org. Chem. (1988), 53, 2598-2602.), 주석산(tartric acid)을 사용하는 방법(J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1992), 273-274.), 페닐알라닌(phenylalanine)을 사용하는 방법(J. Org. Chem. (1994), 59, 3650-3664.), 키랄 보조기를 사용하는 방법(J. Org. Chem. (1997), 62, 6080-6082)으로 나뉜다.

그러나 이러한 방법들은 장단점은 있으나, 전체적으로 반응단계가 길며 수율이 낮아 그 효율성이 떨어지고, 값비싼 원료를 사용함으로 해서 상업적으로 큰 이득이 없다는 문제가 있었다.

또한, 하기 화학식 2에서 키랄 촉매를 사용한 화학식(I)의 환원반응이 알려져 있는데(J. Org. Chem.(2004), 69, 7391.), 다양한 유도체에서 높은 입체선택성으로 2-할로케톤의 환원반응을 하여 높은 입체선택성으로 제품을 합성하였으나, 사용하는 촉매들이 상당히 비싸기 때문에 상업적으로 유용하지 않다.

화학식(I)을 이용하여 여러 가지 방법으로 화학식 (Ⅱ)를 제조하였는데 대표적으로 방법이 하기 화학식 3과 같이, LiAlH(O^tBu)₃, LiAlH₄, Al(O ⁱ Pr)₃를 사용하는 방법이다(J. Org. Chem., (1995), 60, 6697., J. Org. Chem., (2006), 840., US5684176(1997), Org. Syn. (2007) 84, 58.).

그러나, 환원제를 사용하는 반응들은 대부분 -15℃이하의 극저온에서 반응하여 반응조건이 까다롭고 상기 환원제들이 폭발가능성이 있어 상업적으로 위험하기 때문에 상업적으로 유용하지 않다.

또한 하기 화학식 4와 같이, NaBH₄를 사용한 방법도 많이 알려져 있으나 이 역시 -15℃에서 반응을 하여 반응조건이 까다롭다. 또한 입체선택성이 매우 떨어져 재처리를 하여야 한다는 단점이 있으며 수율이 떨어져 상업적으로 유용하지 않다(J. Med. Chem. (1994) 37, 1758., TL(1995) 36, 5453., J. Med. Chem. (1991) 34, 3267. Org. Biomol. Chem. (2004), 2, 2061., CN101037403, J. Org. Chem.,(2001), 66, 5790.).

또한 하기 화학식 5에서와 같이, 화학식(I)에서 할로겐원소가 염소, 아민보호기가 tert-부톡시카르보닐 그룹인 화합물을 이용하여 NaBH₄로 환원시킨 반응도 알려져 있으나(J. Med. Chem. (1991) 34, 3267.) 반응 수율이 매우 떨어지고 입체선택성도 좋지 않다.

본 발명의 목적은 상술한 바와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위해 이루어진 것으로서, 실행이 용이하고, 높은 수율과 입체선택성으로 (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐-(2S)-부탄올을 생성하는 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 비용이 저렴하고, 공업적 규모에 적합화될 수 있는 (2S,3S)-1,2-에폭시-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐부탄의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위해 본 발명에 따른 하기 화학식(Ⅱ)의 (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐-(2S)-부탄올의 제조방법은 (a) 하기 화학식(I)의 (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온을 5 ~ 10℃에서 메탄올로 녹이는 단계, (b) 상기 (a) 단계의 용액에 수소화붕소나트륨(NaBH₄)를 넣어 교반하는 단계, (c) 상기 (b) 단계에서의 반응 종료 후 디이소프로필에테르(diisopropyl ether) 용매로 결정화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

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본 발명에 따르면, 실행이 용이하고, 높은 수율과 입체선택성으로 화학식(Ⅱ)의 (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐-(2S)-부탄올을 생성할 수 있다는 효과가 얻어진다.

또 본 발명에 따르면, 비용이 저렴하고, 재처리과정 없이 공업적 규모에 적합화될 수 있는 화학식(Ⅲ)의 (2S,3S)-1,2-에폭시-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐부탄을 제조할 수 있다는 효과가 얻어진다.

도 1 및 도 2는 각각 화학식(Ⅱ)~화학식(Ⅲ)의 HPLC데이터를 나타내는 도면.
도 3 및 도 4는 화학식 (Ⅱ)와 화학식 (Ⅲ)의 핵자기공명데이터를 나타내는 도면.

본 발명의 상기 및 그 밖의 목적과 새로운 특징은 본 명세서의 실시 예의 설명 부분 및 첨부 도면에 의해 더욱 명확하게 될 것이다.

이하 본 발명의 바람직한 실시 예를 첨부된 상세하게 설명하면 다음과 같다.

[실시 예 1]

본 발명에 따른 실시 예 1은 하기 화학식(Ⅱ)의 (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐-(2S)-부탄올의 제조 방법에 관한 것이다.

먼저 하기 화학식(I)의 (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 2.97g을 용기 내에서 메탄올 45㎖에 녹인 후 교반한다.

그리고 나서 온도를 0℃로 내린다.

다음에 5℃로 교반하면서 NaBH₄를 상기 용기에 천천히 투입한다. 5℃에서 한 시간 교반한다.

계속해서 TLC(thin layer chromatography)로 반응진행상황을 확인하고 반응이 종료가 되면, 0.5N HCl로 중성화시킨 후 여과하여 생성된 B(OH)₃를 제거시켜준다.

그 후, 여액을 농축시킨 후 에틸아세테이트 30㎖와 정제수 30㎖를 넣고 추출해준다. 물 층을 제거하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 잔류한 물을 제거하고 여과한다.

다시, 여액을 농축한 후 디이소프로필에테르(diisopropyl ether)로 결정화하여 96% 수율과 99.4% dr값으로 상기 화학식(Ⅱ)의 (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐-(2S)-부탄올 (2.87g)을 얻었다.

상기 (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐-(2S)-부탄올에 대한 기기분석 데이터는 다음과 같다.

¹H NMR(200Mz, DMSO-d ₆) d 7.27-7.12(m, 5H), 6.71-6.67(d, J=8, 1H), 5.43-5.41(d, J=4, 1H), 3.68-3.43(m, 4H), 3.03-2.96(d, J=14, 1H), 2.61-2.54(m, 1H), 1.25(s, 9H); Rt HPLC(90:10, n-hexane:i-PrOH, 220 nm, 1.0 mL/min), Chiralpak OD column, 7.6 min(minor), 8.7 min(major).

[실시 예 2]

본 발명에 따른 실시 예 2는 하기 화학식(Ⅲ)의 (2S,3S)-1,2-에폭시-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐부탄의 제조 방법에 관한 것이다.

용기 내에 KOH 0.42g을 메탄올 10㎖에 녹인 후 교반한다. 이때 온도는 상온으로 유지한다.

다음에 상기 실시 예 1에 의해 생성된 상기 화학식 (Ⅱ)의 (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐-(2S)-부탄올 2.99g을 상기 용기에 천천히 투입한다.

그리고, 상온에서 3시간 교반한다.

TLC로 반응진행상황을 확인하고 반응이 종료되면, 1N HCl로 중성화시킨 후 에틸아세테이트 50㎖, 물 50㎖로 추출해준다.

다음에 물 층을 제거하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 잔류한 물을 제거하고 여과한다.

여액을 농축한 후 헥산으로 결정화하여 95% 수율로 상기 화학식(Ⅲ)의 (2S,3S)-1,2-에폭시-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐부탄(2.48g)을 얻었다.

상기 (2S,3S)-1,2-에폭시-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐부탄에 대한 기기분석 데이터는 다음과 같다.

¹H NMR(200Mz, CDCl₃) d 7.35-7.20(m, 5H), 4.50-4.47(d, J=6, 1H), 3.71-3.65(m, 1H), 3.02-2.72(m, 5H), 1.37(s, 9H); Rt HPLC(90:10, n-hexane:i-PrOH, 220 nm, 1.0 mL/min), Chiralpak OD column, 6.5 min(minor), 7.2 min(major).

도 1 및 도 2에 도시된 데이터는 Agilent technologies 1200 infinity HPLC(High Pressure Liquid Chromatography) 시스템을 이용하여 측정한 데이터이다.

분석조건 Chiralpak OD (90:10, n-hexane:i-PrOH, 220 nm, 1.0 mL/min)

화학식(Ⅱ)의 (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐-(2S)-부탄올 Rt = 8.7min

화학식(Ⅲ)의 (2S,3S)-1,2-에폭시-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐butane Rt = 7.2min

화학식(Ⅳ)의 (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐-(2R)-부탄올 Rt = 7.6min

화학식(V)의 (2R,3S)-1,2-에폭시-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐butane Rt = 6.5min

도 3 및 도 4에 도시된 데이터는 Bruker AC NMR 200의 장비로 측정한 데이터이다.

이상 본 발명자에 의해서 이루어진 발명을 상기 실시 예에 따라 구체적으로 설명하였지만, 본 발명은 상기 실시 예는 실험을 위해 실행된 것이며, 이에 한정되는 것은 아니고, 그 요지를 이탈하지 않는 범위에서 여러 가지로 변경 가능한 것은 물론이다.

본 발명에 따른 수소화붕소나트륨을 이용한 (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐-(2S)-부탄올의 제조방법은 AIDS의 치료제에 이용된다.

Claims

하기 화학식(Ⅱ)의 (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐-(2S)-부탄올의 제조방법으로서,
(a) 하기 화학식(I)의 (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온을 5 ~ 10℃에서 메탄올로 녹이는 단계,
(b) 상기 (a) 단계의 용액에 수소화붕소나트륨(NaBH₄)를 넣어 교반하는 단계,
(c) 상기 (b) 단계에서의 반응 종료 후 디이소프로필에테르(diisopropyl ether) 용매로 결정화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐-(2S)-부탄올의 제조방법.
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